!HU000006554T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 554
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 657019 2003. 09. 05.
(73) Jogosult: Rath, Matthias, Dr. med., 6422 PC Heerlen (NL)
US
(72) Feltalálók: Rath, Matthias, 6422 PC Heerlen (NL); NETKE, Shrirang, Shivaji Nagar, Nagpur, MS 440010 (IN); ROOMI, Waheed, M., Sunnyvale, CA 94086 (US); IVANOV, Vadim, Castro Valley, CA 94552 (US); NIEDZWIECKI, Aleksandra, San Jose, CA 95129 (US) (54)
HU 006 554 T2
A23L 1/302
(21) Magyar ügyszám: E 04 740254 (22) A bejelentés napja: 2004. 06. 24. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040740254 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1662908 A1 2005. 03. 17. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1662908 B1 2009. 07. 15.
(2006.01) A23L 1/304 (2006.01) A23L 1/305 (2006.01) A61K 31/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05023020 PCT/EP 04/006841
(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Készítmény és eljárás csontgyógyulás elõsegítésére
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 554 T2
A jelen találmány általános tárgya csontgyógyulást elõsegítõ táplálékkiegészítõ készítmények és ezek alkalmazása. A csont egy dinamikus élõ szövet, ami folyamatosan megújul a csontmátrix felszívódása és képzõdése által. A csont stabilitása az alapjául szolgáló kötõszövet függvénye. Oxlund H. és társai kimutatták, hogy az optimális szerkezetû kollagén fontosabb a csonterõsség szempontjából, mint a csont tömörsége és kalciumtartalma (Bone 1996; 19: 479–84). A kollagénrostok közötti térhálók koncentrációja 30%-kal kisebb volt a csontritkulás által érintett csontban. Knot és társai kimutatták, hogy a kollagén szerkezete és rosthálózatának térbeli elrendezése kritikus fontosságú a csont tömörsége és az ásványi anyagok beépülése szempontjából, és hogy a kollagén mikrofelépítése határozza meg a csonterõsséget (Bone 1998; 22: 181–7). Savvas M. és társai bebizonyították, hogy a nem megfelelõ táplálkozás által okozott kollagénvesztés jelenti a fõ tényezõt a csonttömegvesztésben (J. Obstetr. Gynecol. 1989; 96: 1392–4). A tanulmányban szereplõ anorexiás nõk a gerincoszlopban 18%-kal, a combcsontban pedig 25%-kal csökkent csontsûrûséget mutatnak. A csonttömeg csökkenése a bõrkollagén 22%¹os csökkenésével van összefüggésben. A csonttörést követõ gyógyulási folyamat egy több fázisból álló szabályos folyamat az alábbiak szerint: i) hematómaképzõdés; ii) rostos porcos hegképzõdés; (iii) csontforradás-képzõdés; és iv) csont átépülése. A gyógyulási folyamat során a pluripotens sejtek a csonttörés közelében oszteoblasztokká és kondrocitákká differenciálódnak. Az oszteoblasztok oszteoid szöveteket alkotnak, és kollagénrostokat építenek. A kondrociták hipertrófiás kondrocitákat eredményeznek, melyek mineralizált mátrix beépítésével meszes porcot képeznek, ami azután kompakt csonttá épül át. Az ortopédiai módszerek fejlõdésének ellenére a csonttörések gyógyulása egy hosszú folyamat, ami gyakran hetekig vagy akár hónapokig tart. A páciens gyakran több hétig is súlyosan akadályozott a mozgásban. A csontgyógyulás és a törés helyreállításának elõsegítése (azaz a gyógyulási idõ csökkentése) nagy segítség lenne a páciens számára. Ez különösen serdülõk esetében kívánatos, mert ez a korcsoport tartja be a legkevésbé az orvos ajánlásait. Ha az orvosok az javasolják, hogy egy kamasz mankót használjon egy bizonyos ideig, õk gyakran a javasoltnál sokkal korábban hagyják el a mankót. A 6 258 778 számú USA szabadalmi leírás angiotenzin és analógjai adagolásából álló módszert ismertet csont- és porcgyógyulás elõsegítésére. Az 5 502 074 számú USA szabadalmi leírás olyan módszerre vonatkozik, amely benzotiofének alkalmazásával elõsegíti a csontgyógyulást. Ezen gyógyszerek alkalmazásának biztonsága nincs megállapítva. Így például az angiotenzinrõl ismert, hogy hatással lehet a szív¹ér rendszerre és a vesére, ezért szív- és veseelégtelenségben szenvedõ páciensek esetében alkalmazása korlátozott lehet.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
A 6 061 597 számú USA szabadalmi leírás rezonanciafrekvencia alkalmazását írja le törés gyógyulásának elõsegítésére. A 6 290 714 számú USA szabadalmi leírás alacsony szintû lézerterápiát ismertet csonttörés kezelésére. Ezen megközelítés hatékonysága nem bizonyított, és költséges orvosi viziteket és/vagy komputerberendezést igényel. Ezen módszerek egyike sincs klinikailag tesztelve. Az 5 232 709 számú USA szabadalmi leírás olyan táplálékkiegészítõre vonatkozik, amely nagy dózisban tartalmaz kalciumot a csontvesztés kezelésére. Ha egy csonttörést szenvedett személynek nagy dózisban kalciumot adagolnak, ez inkább a csontszövet mineralizációját, és nem a csont kollagénpótlását eredményezi. A megnövekedett csontmineralizáció a csont további keményedését idézi elõ. Az érintett csont idõvel törékenyebbé válik, ami hajlamossá teszi a nyílt csonttörésekre és nyomás által elõidézett darabos törésre. Régóta szükség van biztonságos, kényelmes, megfizethetõ és hatékony megoldásra emberek csontgyógyulásának elõsegítésére (azaz a csonttörések gyógyulási idejének csökkentésére). Így a jelen találmány által megoldandó mûszaki probléma az ezen szükségletet kielégítõ eszközök és módszerek biztosítása. Ezt a mûszaki problémát oldják meg az igénypontokban jellemzett megoldások. Ennek megfelelõen, a jelen találmány tárgya lizint, prolint, aszkorbinsavat, rezet és B6-vitamint tartalmazó táplálékkiegészítõ készítmény. A táplálékkiegészítõ készítmény emberi használatra alkalmas, és hatékonyan elõsegíti a csontgyógyulást. A táplálékkiegészítõ készítmény állati felhasználásra is alkalmas. Az állat elõnyösen emlõs, legelõnyösebben kutya, macska vagy ló. A táplálékkiegészítõ készítmény elõnyösen 27–34 tömeg% lizint, 14–15 tömeg% prolint és 42–47 tömeg% aszkorbinsavat tartalmaz. A táplálékkiegészítõ készítményt elõnyösen orálisan adagoljuk. A javasolt mennyiség elõnyösen 1010 mg–8 g lizin, 560 mg–4 g prolin, 1500 mg–9 g aszkorbinsav, 2 mg–6 mg réz és 0,5 mg–10 mg B6-vitamin. Az ajánlott mennyiség elõnyösebben 230 mg–10 g lizin, 120 mg–5 g prolin, 360 mg–15 g aszkorbinsav, 1,5 mg–20 mg réz és 0,2 mg–20 mg B6-vitamin. Legelõnyösebben az ajánlott mennyiség 1,010 mg lizin, 560 mg prolin, 1500 mg aszkorbinsav, 330 mg réz és 10 mg B6-vitamin. A táplálékkiegészítõ készítmény elõnyös napi dózisa (72 kg¹os átlagos testsúlyú emberre számítva) 3,2–139 mg/kg lizin, 1,7–69,4 mg/kg prolin, 5–208,3 mg/kg aszkorbinsav, 0,02–278 mg/kg réz, 2,78–279 mg/kg B6-vitamin. Még elõnyösebben, a táplálékkiegészítõ készítmény napi dózisa 14–111 mg/kg lizin, 7,8–55,6 mg/kg prolin, 20,8–125 mg/kg aszkorbinsav, 0,03–83,3 mg/kg réz és 6,94–139 mg/kg B6-vitamin. A táplálékkiegészítõ készítmény legelõnyösebb napi dózisa 14 mg/kg lizin, 7,8 mg/kg prolin, 20,8 mg/kg aszkorbinsav, 4,6 mg/kg réz, 139 mg/kg B6vitamin.
1
HU 006 554 T2
A táplálékkiegészítõ készítmény elõnyösen tartalmaz még A¹vitamint, D3-vitamint, E¹vitamint, B1-vitamint, B2-vitamint, niacint, folsavat, B12-vitamint, biotint, pantoténsavat, kalciumot, foszfort, magnéziumot, cinket, szelént, mangánt, krómot, molibdént, káliumot, citrushéj-bioflavonoidokat, arginint, ciszteint, inozitot, karnitint, Q10 koenzimet és piknogenolt. A javasolt mennyiség elõnyösen 67 mg–100 mg A¹vitamin, 0,7 mg–50 mg D3-vitamin, 0,7 mg–50 mg E¹vitamin, 1,4 mg–8 mg B1-vitamin, 1,4 mg–8 mg B2-vitamin, 9 mg–250 mg macin, 18 mg–500 mg folsav, 4 mg–100 mg B 12 -vitamin, 13 mg–400 mg biotin, 8 mg–100 mg pantoténsav, 7 mg–40 mg kalcium, 3 mg–300 mg foszfor, 40 mg–200 mg magnézium, 0,5 mg–10 mg cink, 20 mg–300 mg szelén, 0,8 mg–15 mg mangán, 2 mg–200 mg króm, 0,8 mg–100 mg molibdén, 4 mg–300 mg kálium, 20 mg–500 mg citrushéj-bioflavonoid, 10 mg–500 mg arginin, 10 mg–400 mg cisztein, 5 mg–400 mg inozit, 5 mg–400 mg karnitin, 1,6 mg–70 mg Q10 koenzim és 1,6 mg–70 mg piknogenol. Még elõnyösebben, a javasolt mennyiség 166 mg–50 mg A¹vitamin, 1,65 mg–20 mg D3-vitamin, 1,65 mg–20 mg E¹vitamin, 3,5 mg–7 mg B1-vitamin, 3,5 mg–7 mg B2-vitamin, 22,5 mg–100 mg macin, 45 mg–300 mg folsav, 10 mg–50 mg B 12 -vitamin, 32 mg–300 mg biotin, 20 mg–60 mg pantoténsav, 17 mg–35 mg kalcium, 7 mg–100 mg foszfor, 50 mg–100 mg magnézium, 3 mg–8 mg cink, 30 mg–250 mg szelén, 1 mg–3,25 mg mangán, 2 mg–75 mg króm, 2 mg–75 mg molibdén, 8 mg–200 mg kálium, 50 mg–250 mg citrushéj-bioflavonoid, 100 mg–300 mg arginin, 80 mg–200 mg cisztein, 80 mg–200 mg inozit, 80 mg–200 mg karnitin, 3 mg–35 mg Q10 koenzim és 3 mg–35 mg piknogenol. Az ajánlott mennyiség legelõnyösebben 333 mg A¹vitamin, 3,3 mg D3-vitamin, 3,3 mg E¹vitamin, 7 mg B1-vitamin, 7 mg B2-vitamin, 45 mg niacin, 90 mg folsav, 20 mg B12-vitamin, 65 mg biotin, 40 mg pantoténsav, 35 mg kalcium, 15 mg foszfor, 40 mg magnézium, 7 mg cink, 20 mg szelén, 1,3 mg mangán, 10 mg króm, 4 mg molibdén, 20 mg kálium, 100 mg citrushéj-bioflavonoid, 40 mg arginin, 35 mg cisztein, 35 mg inozit, 35 mg karnitin, 7 mg Q10 koenzim és 7 mg piknogenol. A táplálékkiegészítõ készítmény napi dózisa (72 kg átlagos testsúlyú emberre számítva) elõnyösen 0,9–1390 mg/kg A¹vitamin, 0,01–0,694 mg/kg D3-vitamin, 0,01–0,694 mg/kg E¹vitamin, 19,4–111 mg/kg B1vitamin, 19,4–11 mg/kg B2-vitamin, 125–3472 mg/kg niacin, 0,25–6,94 mg/kg folsav, 0,05–1,39 mg/kg B12-vitamin, 0,181–5,56 mg/kg biotin, 111–1390 mg/kg pantoténsav, 97,2–555 mg/kg kalcium, 42–4167 mg/kg foszfor, 555–2778 mg/kg magnézium, 6,9–139 mg/kg cink, 0,28–4,17 mg/kg szelén, 111–208,3 mg/kg mangán, 0,03–2,78 mg/kg króm, 0,01–1,39 mg/kg molibdén, 55,6–4167 mg/kg kálium, 278–6944 mg/kg citrushéjbioflavonoid, 139–6944 mg/kg arginin, 135–5555 mg/kg cisztein, 69–5555 mg/kg inozit, 69–5555 mg/kg karnitin, 22,2–972 mg/kg Q10 koenzim és 22,2–2972 mg/kg piknogenol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
Még elõnyösebben, a táplálékkiegészítõ készítmény napi dózisa (72 kg átlagos testsúlyú emberre számítva) 2,31–694 mg/kg A¹vitamin, 0,023–0,278 mg/kg D3-vitamin, 0,023–0,278 mg/kg E¹vitamin, 48,6–97,2 mg/kg B1vitamin, 48,6–97,2 mg/kg B2-vitamin, 312,5–3190 mg/kg niacin, 0,6–4,17 mg/kg folsav, 0,14–0,69 mg/kg B12-vitamin, 0,444–4,17 mg/kg biotin, 278–833 mg/kg pantoténsav, 236–903 mg/kg kalcium, 97,2–1390 mg/kg foszfor, 694–1390 mg/kg magnézium, 41,7–111 mg/kg cink, 0,42–3,47 mg/kg szelén, 13,9–45,1 mg/kg mangán, 0,07–2,78 mg/kg króm, 0,03–1,04 mg/kg molibdén, 111,1–2778 mg/kg kálium, 694–3472 mg/kg citrushéjbioflavonoid, 1389–4167 mg/kg arginin, 1111–2778 mg/kg cisztein, 1111–2778 mg/kg inozit, 1111–2778 mg/kg karnitin, 41,7–486 mg/kg Q10 koenzim és 41,7–46 mg/kg piknogenol. Legelõnyösebben, a táplálékkiegészítõ készítmény napi dózisa (72 kg átlagos testsúlyú emberre számítva) 4,6 mg/kg A¹vitamin, 0,046 mg/kg D 3 -vitamin, 0,0469 mg/kg E¹vitamin, 97,2 mg/kg B 1 -vitamin, 97,2 mg/kg B2-vitamin, 625 mg/kg niacin, 1,25 mg/kg folsav, 0,27 mg/kg B12-vitamin, 0,9 mg/kg biotin, 555 mg/kg pantoténsav, 486 mg/kg kalcium, 208 mg/kg foszfor, 555 mg/kg magnézium, 97,2 mg/kg cink, 0,78 mg/kg szelén, 18,1 mg/kg mangán, 0,14 mg/kg króm, 0,06 mg/kg molibdén, 277,8 mg/kg kálium, 1389 mg/kg citrushéj-bioflavonoid, 555 mg/kg arginin, 486 mg/kg cisztein, 486 mg/kg inozit, 486 mg/kg karnitin, 97,2 mg/kg Q10 enzim és 97,2 mg/kg piknogenol; elõnyösen 0,01–0,694 mg/kg D3-vitamin, 18,1 mg/kg mangán, 555 mg/kg arginin, 486 mg/kg cisztein, 4,6 mg/kg A¹vitamin, 0,046 mg/kg E¹vitamin, 97,2 mg/kg B1-vitamin, 97,2 mg/kg B2-vitamin, 0,27 mg/kg B12-vitamin, 625 mg/kg niacin, 1,25 mg/kg folsav, 0,9 mg/kg biotin, 555 mg/kg pantoténsav, 486 mg/kg kalcium, 208 mg/kg foszfor, 555 mg/kg magnézium, 97,2 mg/kg cink, 0,78 mg/kg szelén, 0,14 mg/kg króm, 0,06 mg/kg molibdén, 277,8 mg/kg kálium, 1389 mg/kg citrushéj-bioflavonoid, 486 mg/kg inozit, 486 mg/kg karnitin, 97,2 mg/kg Q10 koenzim és 97,2 mg/kg piknogenol. A jelen találmány tárgya eljárás csontgyógyulás elõsegítésére emlõsben oly módon, hogy a rászoruló emlõsnek lizint, prolint, aszkorbinsavat, rezet és B6-vitamint tartalmazó táplálékkiegészítõ készítmény hatékony mennyiségét adagoljuk. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás csontgyógyulás elõsegítésére emlõsben oly módon, hogy a rászoruló emlõsnek további komponensként A¹vitamint, D3-vitamint, E¹vitamint, B1-vitamint, B2-vitamint, niacint, folsavat, B12-vitamint, biotint, pantoténsavat, kalciumot, foszfort, magnéziumot, cinket, szelént, mangánt, krómot, molibdént, káliumot, citrushéj-bioflavonoidokat, arginint, ciszteint, inozitot, karnitint, Q10 koenzimet és piknogenolt tartalmazó táplálékkiegészítõ készítmény hatékony mennyiségét adagoljuk. Az emlõs elõnyösen ember. Elõnyösen a táplálékkiegészítõ készítmény hatékonyan csökkenti a csonttörések gyógyulási idejét. A gyógyulási idõ elõnyösen több mint körülbelül 5%¹kal csökken. Még elõnyösebben, a gyógyulási idõ több mint kö-
1
HU 006 554 T2
rülbelül 15%-kal csökken. Legelõnyösebben, a gyógyulási idõ több mint körülbelül 50%-kal csökken. Elõnyösen a táplálékkiegészítõ készítmény bármilyen korú embernél hatásos. Elõnyösen a táplálékkiegészítõ készítmény alkalmas csontgyógyulás elõsegítésére 31–40 és 41–50 éves felnõtteknél. A táplálékkiegészítõ készítmény a gyógyulási idõt 37, illetve 40%kal csökkenti. Még elõnyösebben, a táplálékkiegészítõ készítmény hatásos 10–20 éves embereknél (azaz serdülõknél), ebben az esetben a gyógyulási idõ 49%kal csökken. A táplálékkiegészítõ készítményt elõnyösen orálisan, intravénásan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Az itt használt „csontgyógyulás” kifejezés a csonttörések gyógyulására vonatkozik. A csontgyógyulás a csont helyreállításának folyamatát is magában foglalja, és nem korlátozódik a véletlen csonttörések gyógyulására. A csontgyógyulás a csontokkal kapcsolatos sebészeti beavatkozásra is vonatkozik, mint például a csontpótlás (például csípõ és térdízület pótlása) és a csontbeültetés (például fogbeültetés). Amikor a csont meggyógyul, helyreáll a mobilitás a törött csont helyén, és megszûnik a törés megnyomásakor és séta közben érzett fájdalom, valamint általában visszatér az érintett láb hatékony és fájdalommentes mûködése a törés helyén. A „gyógyulási idõ” kifejezés a csonttörés bekövetkezése és a csonttörés gyógyulása között eltelt idõre vonatkozik. Az itt leírt tanulmányok során elvégzett kísérletek tekintetében a gyógyulási idõ a törött csont visszahelyezése és a csont gyógyulása között eltelt idõ. A „visszahelyezés” arra a folyamatra utal, amikor a törött csont (például sípcsont) végeit a törés helyén olyan helyzetbe állítjuk, hogy lehetõvé váljon a törött csont végeinek összeforrása. A „serdülõ” kifejezés a 10 és 20 év közötti korú emberre utal. A „hatékony mennyiség” kifejezés a jelen táplálékkiegészítõ készítmény azon mennyiségét jelenti, amely hatékonyan csökkenti a csonttörés gyógyulási idejét. A „gyógyászatilag elfogadható” kifejezés olyan hordozókra, hígítószerekre és segédanyagokra vonatkozik, amelyek kompatibilisek a készítmény egyéb komponenseivel, és nem ártalmasak a befogadó személyre. A „tömeg%” egy specifikus komponensnek a táplálékkiegészítõ készítmény össztömegére vonatkoztatott százalékos arányaként kifejezett %, például a 27 tömeg% lizin azt jelenti, hogy a táplálékkiegészítõ készítmény össztömegének 27%¹a lizin. A jelen táplálékkiegészítõ készítmény emlõsöknél alkalmazható. Az emlõs elõnyösen ember. Emberek különbözõ korcsoportjai esetében a csontgyógyulás sebessége eltérõ lehet. Így például egy idõsebb ember könnyebben szenvedhet csonttörést (a csontritkulás okozta elmésztelenedés miatt), és valószínûleg hosszabb a gyógyulási idõ. A jelen táplálékkiegészítõ készítmény hatásosnak bizonyult a csontgyógyulás elõsegítésére általában az embernél; és nincs egy adott korcsoportra korlátozva. A jelen találmány tárgya táplálékkiegészítõ készítmény emberek, elõnyösen serdülõk csontgyógyulásá-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
nak elõsegítésére oly módon, hogy a kezelésre szoruló embernek a lizint, prolint, aszkorbinsavat, rezet és B6vitamint tartalmazó készítmény hatásos mennyiségét adagoljuk. A táplálékkiegészítõ készítmény elõnyösen 27–34 tömeg% lizint, 42–47 tömeg% aszkorbinsavat és 14–15 tömeg% prolint tartalmaz. A jelen táplálékkiegészítõ készítmény lizint és prolint is tartalmaz. A lizin és a prolin a kollagén és a proteinek alkotóelemei a csontban. A lizin és a prolin elõsegítheti az alkalikus foszfatáz, a nitrogén(II)-oxid, az inzulinszerû I¹es növekedési faktor és az I¹es típusú kollagén oszteoblaszt burjánzását, és lényeges lehet a megfelelõ csontképzéshez. A lizin magában foglalhatja a lizinsókat, például hidroxilizin és hidroxilizinsók. 3,2–139 mg/kg napi lizindózis az ajánlott. Elõnyösen 14–111 mg/kg lizint, és még elõnyösebben 14 mg/kg lizint használunk. Egy átlagos, 72 kg testsúlyú egyén számára a lizin napi ajánlott dózisa 230 mg¹tól 10 g¹ig terjed; elõnyösen 1010 mg–8 g, és még elõnyösebben 1010 mg. A prolin egy nem esszenciális aminosav. Szintézise azonban az emberi testben bizonyos körülmények között korlátozott lehet. Arról számoltak be, hogy a törési stressz csökkenti idõs emberek plazmájában a nem esszenciális aminosavak szintjét. Ilyen esetben a prolin, egy félig esszenciális aminosav elégtelen volta, ha egyáltalán van, kedvezõtlenül befolyásolná a törés gyógyulását, mivel ez az aminosav nagy arányban van jelen a kollagénban. A prolin magában foglalhatja a prolinsókat, például hidroxiprolin és hidroxiprolinsók. 1,7–69,4 mg/kg napi prolindózis az ajánlott. Elõnyösen 7,8–56 mg/kg prolint, még elõnyösebben 7,8 mg/kg prolint használunk. Egy átlagos, 72 kg testsúlyú egyén számára a prolin ajánlott napi dózisa 120 mg¹tól 5 g¹ig terjed; elõnyösen 560 mg–4 g, és még elõnyösebben 560 mg. A jelen táplálékkiegészítõ készítmény aszkorbinsavat tartalmaz. Az aszkorbinsav elõsegítheti az oszteoblaszt fenotípus progresszív fejlõdését, és megkönnyítheti a csontgyógyulást, valamint szükséges az oszteogén és kondrogén sejtek differenciálódásához és burjánzásához. Az aszkorbinsav és a C¹vitamin egymással felcserélhetõen alkalmazható. Az aszkorbinsav kifejezés magában foglalja az aszkorbinsavat és sóit. A jelen találmánnyal összefüggésben elõnyösen alkalmazandó aszkorbinsav a kalcium-aszkorbát, a magnézium-aszkorbát vagy az aszkorbil-palmitát. Az aszkorbinsav ajánlott napi dózisa 5–208 mg/kg. Elõnyösen 20,8–125 mg/kg dózist, és még elõnyösebben 20,8 mg/kg dózist alkalmazunk. Egy átlagos, 72 kg testsúlyú egyén számára az aszkorbinsav ajánlott napi dózisa 360 mg¹tól 15 g¹ig terjed; elõnyösen 1500 mg–9 g, és még elõnyösebben 1500 mg. A jelen találmány további tárgya olyan táplálékkiegészítõ készítmény, amely tartalmaz még ásványi anyagokat és/vagy nyomelemeket. A nyomelemek segíthetik a kötõszövet szerkezetéhez és mûködéséhez szükséges ezen makromolekulák termelésének katalizálását. A jelen találmány szerinti elõnyös nyomelemek
1
HU 006 554 T2
a vas, jód, réz, cink, mangán, kobalt, molibdén, szelén, króm, nikkel, ón, fluor vagy vanádium. A réz, mint a lizil-oxidáz kofaktora, lényeges a kollagénben levõ intra- és intermolekuláris térhálók szempontjából. Kimutatták, hogy a réz hiánya gyengíti a csont mechanikai erõsségét. Feltételezték, hogy viszonylag nagy mennyiségû aszkorbinsav, B6-vitamin, L¹lizin és L¹prolin, a rézzel együtt, jelentõs hatást gyakorolna a csont kollagén egészségére és mûködésére, és ezáltal nagy különbség mutatkozna a törött csontok gyógyulási idejében egy kezelt csoport és egy placebocsoport esetében. A rézvegyületek magukban foglalhatják a réz-glicinátot. A réz ajánlott napi dózisa 0,02–278 mg/kg. Elõnyösen 0,03–83 mg/kg, még elõnyösebben 4,6 mg/kg rezet alkalmazunk. Egy átlagos, 72 kg testsúlyú egyén számára az ajánlott napi dózis 1,5 mg-tól 20 mg¹ig terjed; elõnyösen 2 mg–6 mg, még elõnyösebben 330 mg. A B6-vitaminnak fontos szerepe van a csontgyógyulásban, mert közremûködik a mineralizációhoz szükséges redukáló ekvivalensek biztosításában. A B6-vitamin hiánya a glukóz-6-foszfát-dehidrogenázaktivitás jelentõs csökkenését okozta a perioszteális csontképzésben és a kalluszképzõdésben. Változásokat is okoz a csontban, ami az oszteoblasztok és az oszteoklasztok közötti egyensúlyhiányt jelzi. A B6-vitamin vegyületek magukban foglalhatják a piridoxin-hidrokloridot. A B6-vitamin ajánlott napi dózisa 2,8–279 mg/kg. Elõnyösen 7–139 mg/kg, még elõnyösebben 139 mg/kg B6-vitamint alkalmazunk. Egy átlagos, 72 kg testsúlyú egyén számára a B6-vitamin ajánlott napi dózisa 0,2 mg¹tól 20 mg¹ig terjed; elõnyösen 0,5–10 mg, még elõnyösebben 10 mg. A találmány szerinti táplálékkiegészítõ készítmény bizonyos komponensei nagy mennyiségben vannak jelen. Közelebbrõl, a lizin 27–34 tömeg%-ban (elõnyösen 28–33 tömeg%-ban) van jelen; a prolin 14–16 tömeg%ban (elõnyösen 15–16 tömeg%-ban) van jelen; és az aszkorbinsav 42–47 tömeg%-ban (elõnyösen 43–46 tömeg%-ban) van jelen. Váratlanul azt találtuk a találmány szerint, hogy az itt leírt táplálékkiegészítõ készítmény hatékonyan segíti elõ emberek, különösen serdülõk csonttöréseinél a csontgyógyulást (azaz csökkenti a gyógyulási idõt). Elõnyös módon a találmány szerinti táplálékkiegészítõ készítmény adagolása nem csupán hatékonyan segíti a csontgyógyulást, de javítja az általános közérzetet is, valamint költséghatékony. Az ajánlott napi orális dózis 3,2–139 mg/kg lizint, 1,37–69 mg/kg prolint, 5–208 mg/kg aszkorbinsavat, 2,78–279 mg/kg B6-vitamint és 0,02–278 mg/kg rezet tartalmaz. Az ajánlott napi dózis elõnyösen a következõ: 14–111 mg/kg lizin, 7,8–56 mg/kg prolin, 20,8–125 mg/kg aszkorbinsav, 6,9–139 mg/kg B6-vitamin és 0,03–83 mg/kg réz. Még elõnyösebben, az ajánlott napi dózis 14 mg/kg lizin, 7,8 mg/kg prolin, 20,8 mg/kg aszkorbinsav, 139 mg/kg B 6 -vitamin, 4,6 mg/kg réz. A táplálékkiegészítõ készítménybõl elõnyösen napi 3 tablettát adagolunk (azaz egy tabletta reggel, egy tabletta délután és egy tabletta este).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
Számos egyéb étrendi komponens, például protein, kalcium, magnézium, cink, réz, vas, fluorid és D¹, A¹ és K¹vitamin szükséges a normál csontanyagcseréhez. Mindezen tápanyagok közvetve vagy közvetlenül befolyásolják a törés gyógyulását. A csonttörés által okozott trauma bizonyítottan csökkenti a máj réz¹, mangán- és cinkszintjét, ami azt sugallja, hogy csonttörés után megnõ az ezen ásványi anyagok iránti szükséglet. A jelen táplálékkiegészítõ készítmény tartalmazhat továbbá D3-vitamint, mangánt, arginint, ciszteint, A¹, E¹, B1¹, B2¹, B12-vitamint, niacint, folsavat, biotint, pantoténsavat, kalciumot, foszfort, magnéziumot, cinket, szelént, krómot, molibdént, káliumot, citrushéj-bioflavonoidokat, inozitot, karnitint, Q10 koenzimet és piknogenolt. A jelen táplálékkiegészítõ készítmény csontgyógyulás elõsegítéséhez (azaz a gyógyulási idõ csökkentéséhez) szükséges konkrét dózisa függ az orvosi kezelésre szoruló állapot súlyosságától, az adagolás módjától és a kezelendõ konkrét alanytól. A jelen találmány szerinti táplálékkiegészítõ készítményt számos módon adagolhatjuk, ideértve az intravénás vagy parenterális adagolást. A táplálékkiegészítõ készítmény elõnyösen egységdózis formájú, azaz tabletta vagy kapszula. Így a jelen találmány szerinti készítményt orális tablettakészítményként ajánlott adagolni. Az ajánlott napi dózis (átlagos, 72 kg¹os testsúlyú emberre számítva) tartalmazhat még 0,9–1390 mg/kg A¹vitamint, 0,01–0,694 mg/kg D 3 -vitamint, 0,01–0,694 mg/kg E¹vitamint, 19,4–111 mg/kg B1-vitamint, 19,4–111 mg/kg B2-vitamint, 125–3472 mg/kg niacint, 0,25–6,94 mg/kg folsavat, 0,05–1,39 mg/kg B12-vitamint, 0,181–5,56 mg/kg biotint, 111–1390 mg/kg pantoténsavat, 97,2–555 mg/kg kalciumot, 42–4167 mg/kg foszfort, 555–2778 mg/kg magnéziumot, 6,9–139 mg/kg cinket, 0,28–4,17 mg/kg szelént, 11,1–208,3 mg/kg mangánt, 0,03–2,78 mg/kg krómot, 0,01–1,39 mg/kg molibdént, 55,6–4167 mg/kg káliumot, 278–6944 mg/kg citrushéj-bioflavonoidot, 139–6944 mg/kg arginint, 135–5555 mg/kg ciszteint, 69–5555 mg/kg inozitot, 69–5555 mg/kg karnitint, 22,2–972 mg/kg Q10 koenzimet és 22,2–972 mg/kg piknogenolt. Elõnyösen az ajánlott napi dózis (átlagos, 72 kg¹os testsúlyú emberre számítva) tartalmaz még 2,31–694 mg/kg A¹vitamint, 0,023–0,278 mg/kg D3-vitamint, 0,023–0,278 mg/kg E¹vitamint, 48,6–97,2 mg/kg B1vitamint, 48,6–97,2 mg/kg B2-vitamint, 312,5–3190 mg/kg niacint, 0,6–4,17 mg/kg folsavat, 0,14–0,69 mg/kg B12-vitamint, 0,444–4,17 mg/kg biotint, 278–833 mg/kg pantoténsavat, 236–903 mg/kg kalciumot, 97,2–1390 mg/kg foszfort, 694–1390 mg/kg magnéziumot, 41,7–111 mg/kg cinket, 0,42–3,47 mg/kg szelént, 13,9–45,1 mg/kg mangánt, 0,07–2,78 mg/kg krómot, 0,03–1,04 mg/kg molibdént, 111,1–2778 mg/kg káliumot, 694–3472 mg/kg citrushéj-bioflavonoidokat, 1389–4167 mg/kg arginint, 1111–2778 mg/kg ciszteint, 1111–2778 mg/kg inozitot, 1111–2778 mg/kg karnitint, 41,7–486 mg/kg Q10 koenzimet és 41,7–486 mg/kg piknogenolt. Legelõnyösebben, a táplálékkiegészítõ készítmény napi dózisa (átlagos, 72 kg¹os testsúlyú emberre szá-
1
HU 006 554 T2
mítva) tartalmaz még 4,6 mg/kg A¹vitamint, 0,046 mg/kg D3-vitamint, 0,046 mg/kg E¹vitamint, 97,2 mg/kg B1-vitamint, 97,2 mg/kg B 2 -vitamint, 625 mg/kg niacint, 1,25 mg/kg folsavat, 0,27 mg/kg B12-vitamint, 0,9 mg/kg biotint, 555 mg/kg pantoténsavat, 486 mg/kg kalciumot, 208 mg/kg foszfort, 555 mg/kg magnéziumot, 97,2 mg/kg cinket, 0,78 mg/kg szelént, 18,1 mg/kg mangánt, 0,14 mg/kg krómot, 0,06 mg/kg molibdént, 277,8 mg/kg káliumot, 1389 mg/kg citrushéj-bioflavonoidot, 555 mg/kg arginint, 486 mg/kg ciszteint, 486 mg/kg inozitot, 486 mg/kg karnitint, 97,2 mg/kg Q10 koenzimet és 97,2 mg/kg piknogenolt; elõnyösen 0,01–0,694 mg/kg D3-vitamint, 18,1 mg/kg mangánt, 555 mg/kg arginint, 486 mg/kg ciszteint, 4,6 mg/kg A¹vitamint, 0,046 mg/kg E¹vitamint, 97,2 mg/kg B1-vitamint, 97,2 mg/kg B2-vitamint, 0,27 mg/kg B 12 -vitamint, 625 mg/kg niacint, 1,25 mg/kg folsavat, 0,9 mg/kg biotint, 555 mg/kg pantoténsavat, 486 mg/kg kalciumot, 208 mg/kg foszfort, 555 mg/kg magnéziumot, 97,2 mg/kg cinket, 0,78 mg/kg szelént, 0,14 mg/kg krómot, 0,06 mg/kg molibdént, 277,8 mg/kg káliumot, 1389 mg/kg citrushéj-bioflavonoidot, 486 mg/kg inozitot, 486 mg/kg karnitint, 97,2 mg/kg Q10 koenzimet és 97,2 mg/kg piknogenolt. A jelen táplálékkiegészítõ készítmény tartalmazhat gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítószert vagy segédanyagot. A jelen találmány szerinti táplálékkiegészítõ készítményt az irodalomból ismert módon állíthatjuk elõ. A megfelelõ komponenseket szokásos segédanyagokkal, hígítószerekkel vagy hordozókkal szerelhetjük ki, és tablettákká, kapszulákká, szuszpenziókká, porokká stb. formázhatjuk. A segédanyag, hígítószer és hordozó lehet például i) töltõanyag és extender, például keményítõ, cukor, mannit és kovasav-származé-
2
kok; ii) kötõanyagok, például karboxi-metil-cellulóz és más cellulózszármazékok, alginátok, zselatin és poli(vinil-pirrolidon); (iii) nedvesítõszerek, például glicerin; szétesést elõsegítõ szerek, például kalcium-karbonát 5 és nátrium-hidrogén-karbonát; oldódást késleltetõ szerek, például paraffin; (iv) felszívódást gyorsító szerek, például kvaterner ammóniumvegyületek; v) felületaktív szerek, például acetil-alkohol és glicerin-monosztearát; v) adszorbeáló hordozók, például kaolin és bentonit; és 10 vi) kenõanyagok, például talkum, kalcium- és magnézium-sztearát és szilárd polietil-glikolok. A táplálékkiegészítõ készítményeket a kényelmes orális adagolás érdekében elixírként vagy oldatként is kiszerelhetjük, illetve parenterális adagolásra, például 15 intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas oldatokat is alkalmazhatunk. Ideális esetben a készítmény pirula, tabletta, kapszula, cukorka, folyadék vagy hasonló dózisformájú. A táplálékkiegészítõ készítmények alkalmasak lehetnek késleltetett 20 felszabadulású és egyéb hasonló dózisformákként való kiszerelésre is. Tablettakészítmény Az 1. táblázatban felsorolt komponenseket tablet25 tákká szereljük ki. A tabletták kulcskomponensként 1010 mg lizint, 560 mg prolint, 1500 mg aszkorbinsavat, 330 mg rezet és 10 mg B6-vitamint tartalmaznak. A tabletták további komponensként D3-vitamint, mangánt, arginint, ciszteint, A, E, B1, B2, B12-vitamint, 30 niacint, folsavat, biotint, pantoténsavat, kalciumot, foszfort, magnéziumot, cinket, szelént, krómot, molibdént, káliumot, citrushéj-bioflavonoidokat, inozitot, karnitint, Q10 koenzimet és piknogenolt tartalmaznak.
1. táblázat Adagolási méret – 3 tabletta/nap Kulcskomponensek
Napi dózis
L-lizin (L¹lizin HCl-bõl)
1010 mg (28 tömeg%)
14,0 mg/kg
560 mg (16 tömeg%)
7,8 mg/kg
1500 mg (42,8 tömeg%)
20,8 mg/kg
L-prolin Aszkorbinsav (aszkorbil-palmitát, kalcium-aszkorbát, magnézium-aszkorbát)
Napi dózis/testtömeg
330 mg (<0,01 tömeg%)
Réz (réz-glicinát) B6-vitamin (piridoxin HCl)
10 mg (0,28 tömeg%)
4,58 mg/kg 139,mg/kg
További komponensek A-vitamin [7,5% betatén (Henkel)]
333,mg
4,6 mg/kg
D3-vitamin (kolekalciferol)
3,3 mg
0,046 mg/kg
E-vitamin (vegyes kovitol)
3,3 mg
0,046 mg/kg
B1-vitamin (tiamin-mononitrát)
7,mg
97,2 mg/kg
B2-vitamin (riboflavin)
7,mg
97,2 mg/kg
Niacin (niacinamid)
45,mg
Folsav
90,mg
625,mg/kg 1,25 mg/kg
B12-vitamin (cianokobalamin)
20,mg
0,27 mg/kg
Biotin
65,mg
0,90 mg/kg
Pantoténsav (D¹kalcium-pantotenát)
40,mg
6
555,mg/kg
1
HU 006 554 T2
2
1. táblázat (folytatás) Kalcium (glicinát, aszkorbát)
35,mg
486,mg/kg
Foszfor (dikalcium-foszfát)
15,mg
208,mg/kg
Magnézium (magnézium-glicinát, magnézium-aszkorbát)
40,mg
555,mg/kg
Cink (cink-glicinát)
97,2 mg/kg
7,mg
Szelén (L¹szelenometionin)
0,78 mg/kg
20,mg
Mangán (aminosav-kelát)
18,1 mg/kg
1,3 mg
Króm (króm-glicinát)
10,mg
0,14 mg/kg
4,mg
0,06 mg/kg
Molibdén (molibdén-glicinát)
277,8 mg/kg
Kálium (kálium-proteinát)
20,mg
Citrushéj-bioflavonoidok
100,mg
1389,mg/kg
L-arginin (L¹arginin HCl)
40,mg
555,mg/kg
L-cisztein (L¹cisztein-monohidrát HCl)
35,mg
486,mg/kg
Inozit
35,mg
486,mg/kg
L-karnitin (L¹karnitin-tartarát)
35,mg
486,mg/kg
Q10 koenzim
7,mg
97,2 mg/kg
Piknogenol
7,mg
97,2 mg/kg
Összesen
3,5 g
48,6 mg/kg
A testtömeg egy átlagos, 72 kg¹os testsúlyú emberre vonatkozik
Klinikai kísérletek Páciens kiválasztása: Randomizált dupla vak, placebóval kontrollált kísérletet végeztünk. A klinikai kísérletet a Helsinki Nyilatkozat ajánlásai, módosítása és az AMG szerint végeztük. A páciensek kísérletbe történõ bevonásának kritériumai a következõk voltak: (i) a sípcsont testének egyoldalú, elmozdult, zárt vagy I¹es fokozatú nyílt törése; és (ii) 10 év feletti életkor. A kísérletbõl való kizárás kritériumai a következõk: (i) olyan páciensek, akiknek más komoly sérülései voltak, (ii) kardiopulmonáris, reumatológiai, neurológiai vagy anyagcsere-betegségekben szenvedõ páciensek, (iii) olyan páciensek, akiknek korábbi sérülései befolyásolták általános állapotukat, (iv) olyan páciensek, akiknek törése a sípcsonti érdesség alatt 5 cm¹en belül vagy a bokaízület felett 5 cm¹en belül található. A kísérletbe bevont páciensek vagy standard kezelést és placebót, vagy pedig standard kezelést és kiegé-
30
35
40
45
szítésként lizint, prolint, aszkorbinsavat, rezet és B6-vitamint tartalmazó táplálékkiegészítõt kaptak. Az alkalmas pácienseket a kísérletbe történõ befogadáskor klinikailag megvizsgáltuk, az érintett végtagokról röntgenfelvételt készítettünk, a töréseket érzéstelenítés alatt rögzítettük és a térd felett gipszkötést alkalmaztunk. Igyekeztünk biztosítani, hogy a két csoportban egyenlõen legyenek elosztva a korcsoportok és töréstípusok. A páciensek számára a kísérlet 2001 februárjától 2002 decemberéig tartott. Összesen 113, a sípcsont testének egyoldalú, elmozdult, zárt vagy I¹es fokozatú nyílt törését elszenvedett pácienst vizsgáltunk. A befogadott páciensek megfelelõ tájékozottság birtokában adták beleegyezésüket. A résztvevõket tájékoztattuk, hogy a kísérletek során szerzett adatokat közzétesszük. 54 páciens került a kiegészítést kapó csoportba, 59 páciens pedig a placebocsoportba. A 2. táblázatban összegezzük az összesen 113 páciens kor szerinti eloszlását.
2. táblázat Páciensek korcsoportok szerinti eloszlása Kor
10–20 év
21–30 év
31–40 év
41–50 év
50 év felett
Összesen
Kezelt csoport
2 (9,5%)*
7 (33,3%)
6 (28,6%)
3 (14,3%)
3 (14,3%)
21 (100%)
Placebocsoport
8 (22,2%)
10 (27,8%)
10 (27,8%)
4 (11,1%)
4 (11,1%)
36 (100%)
*A zárójelben szereplõ értékek egy adott korcsoportban az összes páciens százalékát reprezentálják.
Klinikai protokoll: Valamennyi törést érzéstelenítés alatt helyretettünk (zárt visszahelyezés), és a térd felett gipszkötést alkalmaztunk. A törött végtagokat rutinszerûen megröntge-
neztük a visszahelyezés elõtt és után. A kezelt pácienscsoportnak az 1. táblázatban megadott táplálékkiegészítõ készítményt, a placebocsoportnak pedig pla60 cebotablettákat tartalmazó üvegeket adtunk. Az 1. táb7
1
HU 006 554 T2
lázatban szereplõ táplálékkiegészítõ készítményt abból a célból vizsgáltuk, hogy kiértékeljük, hogy a javasolt kívánt pótlások biztosítani tudják¹e a tápanyagok kielégítõ voltát a törés gyógyulásának elõsegítésére. A placebotabletták orvosilag jelentéktelen anyagokat, például cellulózt, fruktózt stb. tartalmaztak, de fizikailag nem voltak megkülönböztethetõk a tápanyagtablettáktól. Valamennyi pácienst arra kértünk, hogy napi 3×1 tablettát vegyen be (reggel, délután és este). A páciensektõl vizeletmintát vettünk alapvonali aszkorbinsavszintjeik kiértékelésére. Vérmintát is vettünk az alapvonali kalciumszintek megállapítására (3. ábra). A pácienseket ezután elbocsátottuk a kórházból, és arra kértük õket, hogy négyhetente térjenek vissza kontrollvizsgálatra, egészen addig, amíg a kezelõ ortopédus a törést gyógyultnak nem nyilvánítja. Minden ellenõrzõ vizsgálaton megröntgeneztük a sípcsonttöréseket, és a pácienseket klinikailag megvizsgáltuk, valamint megmértük a vizelet C¹vitamin- és a vér kalciumszintjeit. A radiológiai vizsgálatot azért végeztük, hogy megerõsítsük, hogy a törési fragmensek az összeillesztett helyzetben maradtak, valamint, hogy a kalluszképzõdés folyamata sikeres. A vizelet aszkorbinsavtartalmát spektrofotometriával, a vér kalciumtartalmát pedig kereskedelmi kit segítségével határoztuk meg. Gyógyulásként jellemeztük a törés helyén az abnormális mozgás klinikai hiányát, valamint járáskor a törés nyomására kialakuló fájdalom hiányát. A kalluszképzõdés röntgen általi kimutatását a gyógyulást alátámasztó bizonyítékként alkalmaztuk (a röntgenre példaként lásd az 1. és 2. ábrát). A 20 hetet meghaladó, sebészeti beavatkozás nélküli gyógyulási periódust elhúzódó gyógyulásnak tekintettük. Statisztikai analízis Az eredményeket átlag ±standard hibaként fejeztük ki a csoportokra. A különbözõ csoportoknál a törés gyógyulására vonatkozóan a Wilcoxon-tesztet végeztük el. A statisztikai szignifikanciát P<0,05¹re állítottuk.
2
A páciensek gyógyulási idejét a 4. táblázat tartalmazza. A páciensek átlagos gyógyulási ideje a kezelt csoportban 14,0±1,1 hét volt. A placebocsoport pácienseinek átlagos gyógyulási ideje 16,9±1,2 hét volt. Ezek 5 az adatok azt mutatják, hogy az átlagos gyógyulási idõ a kezelt csoportban körülbelül 3 héttel rövidebb volt, mint a placebocsoportban (azaz 17,2%). Ez a különbség statisztikai szignifikanciát valósít meg t=1,07-nél, p=0,288-nál. Az adatok százalékos osztályozása azt jelzi, hogy a 10 kezelt csoportban a törések 75%-ban 17 héten belül, míg a placebocsoportban 19 hét alatt gyógyultak (3. táblázat). 15
3. táblázat Étrend-kiegészítés hatása a csonttörés gyógyulási idejére Kritériumok
Kezelt csoport
Placebocsoport
Páciensek száma
21
36
Kortartomány (év)
20
25
15–65
12–75
Átlagos életkor (év)
35
32
Gyógyulási idõ (hét)
14,0±1,1
16,9±1,2
Gyógyulási periódus 75%-ban (hét)
17
19
A korai törésgyógyulást (10 hét vagy rövidebb idõ 30 alatt) tapasztaló páciensek aránya 33,3%-kal tért el a kezelt csoportban, és 11,1%-kal a placebocsoportban (Chi-négyzet analízis=2,853, p=0,091). Az elhúzódó gyógyulást (több mint 20 hét) tapasztaló páciensek aránya 9,5% volt a kezelt csoportban, és 19,4% a pla35 cebocsoportban (4. táblázat). 4. táblázat Páciensek megoszlása (aránya) a törés gyógyulási ideje szerint 40
Eredmények: A kezelt csoportból 29 páciens, a placebocsoportból pedig 42 páciens jelent meg a rendszeres ellenõrzõ vizsgálatokon, amíg a törések meg nem gyógyultak. Összességében, a vizelet aszkorbinsavtartalma a kezelt csoportban magasabb volt, mint a placebocsoportban (3. ábra). Alacsony vizeletaszkorbinsav-értékeket (kevesebb mint 5 ml/100 ml vizelet) találtunk 8 kezelt páciensnél, és magas aszkorbinsavértékeket (több mint 5 mg/100 ml vizelet) 6 placebós páciensnél az ellenõrzõ vizsgálatok során. Ezeket a pácienseket kizártuk az értékelésbõl. Ezért a kezelt csoportból csak 21 páciens, és a placebocsoportból csak 36 páciens maradt a kísérlet befejezéséhez. A kísérletben részt vevõ valamennyi páciens vérkalciumszintje normál keretek között maradt. A páciensek kor szerinti megoszlását a 2. táblázatban részletezzük. A páciensek kora a kezelt csoportban 15 és 65 év között volt, átlagosan 35 év. A páciensek kora a placebocsoportban 12 és 75 év között volt, átlagosan 32 év.
Gyógyulási idõ
45
Kezelt csoport
Placebocsoport
10 hét vagy kevesebb
33,3%
11,1%
11–15 hét
33,3%
52,8%
16–20 hét
23,8%
16,7%
9,5%
19,4%
Több mint 20 hét
A különbözõ korú páciensek csonttörésének gyó50 gyulási ideje a 6. táblázatban szerepel. A 10–20 év közötti pácienseknél a gyógyulási idõ 17,6 hétrõl 9 hétre csökkent (49%¹os csökkenés). A 31–40 év közötti pácienseknél a gyógyulási idõ 17,1 hétrõl 10,7 hétre csökkent (37%¹os csökkenés). A 41–50 év közötti pá55 cienseknél a gyógyulási idõ 21,2 hétrõl 12,7 hétre csökkent (40%¹os csökkenés). Az 50 év feletti pácienseknél a gyógyulási idõ 16 hétrõl 15,7 hétre csökkent (1,8%¹os csökkenés). Összességében, a kezelt csoportban a gyógyulási idõ, kivéve a 21–30 év közötti 60 korcsoportot – csökkent (5. táblázat). 8
1
HU 006 554 T2
2
5. táblázat Gyógyulási idõ (hét) a különbözõ korcsoportokban Korcsoportok
10–20 év
21–30 év
31–40 év
41–50 év
50 év felett
18,3
10,7
12,7
15,7
11–14
14–19
17,1
21,2
16
11–39
13–30
10–20
Kezelt csoport gyógyulási ideje Átlag (hetekben)
9
Tartomány (hetekben)
9
9–26
6–16
Placebocsoport gyógyulási ideje Átlag (hetekben) Tartomány (hetekben)
17,6
14,6
9–30
Az adatok azt jelzik, hogy a jelen táplálékkiegészítõ készítménynek a csonttörésben szenvedõ pácienseknek a megadott dózisokban történõ adagolása a páciensek 75%-ában hatékonyan csökkenti a gyógyulási idõt legalább két héttel. A kezelt csoportba tartozó páciensek arról is beszámoltak, hogy a kísérlet folyamán általános egészségi állapotuk is javult. A legerõsebb hatások a serdülõkorúak csoportjában láthatók (azaz 10–20 év között), akiknek gyógyulási ideje 49%-kal csökkent. A 41–50 és 31–40 év közötti páciensek gyógyulási ideje is jelentõsen csökkent (azaz 40, illetve 37%-kal). Valószínûsíthetõ, hogy az egyéb korcsoportokba tartozó pácienseknél is ugyanilyen kedvezõ hatás mutatkozhat, ha a táplálékkiegészítés dózisát optimalizálják. Nem volt szignifikáns eltérés a vér kalciumszintjeiben a kezelt csoportnál a placebocsoporthoz képest. Valamennyi páciensnél a vér kalciumszintje a normál tartományon belül maradt. Úgy hisszük, hogy a gyógyulási idõ csökkenése a kulcskomponensek, mégpedig a lizin, prolin, aszkorbinsav, réz és B6-vitamin, valamint a jelen kísérletben alkalmazott kiegészítõ komponensek pótlásának tulajdonítható. A jelen adatok bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a csonttörésben szenvedõ páciensek esetében a táplálékkiegészítés elõsegítheti a gyógyulást (azaz csökkenti a gyógyulási idõt). A jelen táplálékkiegészítõ készítményeknek csonttörést szenvedett pácienseknek történõ adagolása pozitív hatással lehet a korai funkcionális felgyógyulásra, a jobb közérzetre, a csökkent orvosi költségekre és csökkent üzleti költségre. Az ábrák leírása: Az 1. ábra sípcsonti test törésének röntgenfelvétele közvetlenül a visszahelyezés elõtt. A 2. ábra sípcsonti test törésének röntgenfelvétele a gyógyulás 12. hetében. A 3. ábra az aszkorbinsavszinteket (vizeletvizsgálat) mutatja a kezelt (1–29. számú páciens) és a placebót kapott (30–70. számú páciens) csoportokban. A 4. ábra a páciensek eloszlását (százalékos arányát) mutatja a sípcsonti törés gyógyulási idejét illetõen.
9–30
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Lizint, prolint, aszkorbinsavat, rezet és B6-vita20 mint tartalmazó táplálékkiegészítõ készítmény, ahol a táplálékkiegészítõ készítmény 27–34 tömeg% lizint, 14–16 tömeg% prolint és 42–47 tömeg% aszkorbinsavat tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti táplálékkiegészítõ készít25 mény, ahol a táplálékkiegészítõ készítmény 28–33 tömeg% lizint, 15–16 tömeg% prolint és 43–46 tömeg% aszkorbinsavat tartalmaz. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti táplálékkiegészítõ készítmény, ahol a táplálékkiegészítõ készít30 mény a) 230 mg–10 g lizinbõl, 120 mg–5 g prolinból, 360 mg–15 g aszkorbinsavból, 1,5 mg–20 mg rézbõl és 0,2 mg–20 mg B6-vitaminból; b) 1010 mg–8 g lizinbõl, 560 mg–4 g prolinból, 35 1500 mg–9 g aszkorbinsavból, 2 mg–6 mg rézbõl és 0,5 mg–10 mg B6-vitaminból; vagy c) 1010 mg lizinbõl, 560 mg prolinból, 1500 mg aszkorbinsavból, 330 mg rézbõl és 10 mg B6-vitaminból álló napi dózist biztosít. 40 4. Az elõzõ igénypontok egyike szerinti táplálékkiegészítõ készítmény, ahol a készítmény a) 3,2–139 mg/kg lizinbõl, 1,7–69,4 mg/kg prolinból, 5–208,3 mg/kg aszkorbinsavból, 0,02–278 mg/kg rézbõl, 2,78–279 mg/kg B6-vitaminból; 45 b) 14–111 mg/kg lizinbõl, 7,8–55,6 mg/kg prolinból, 20,8–125 mg/kg aszkorbinsavból, 0,03–83,3 mg/kg rézbõl és 6,94–139 mg/kg B6-vitaminból, vagy c) 14 mg/kg lizinbõl, 7,8 mg/kg prolinból, 20,8 mg/kg aszkorbinsavból, 4,6 mg/kg rézbõl, 139 mg/kg B6-vita50 minból álló napi dózist biztosít testsúly kg¹onként. 5. Az elõzõ igénypontok egyike szerinti táplálékkiegészítõ készítmény, ahol a táplálékkiegészítõ készítmény tartalmaz még A¹vitamint, D3-vitamint, E¹vita55 mint, B1-vitamint, B2-vitamint, niacint, folsavat, B12-vitamint, biotint, pantoténsavat, kalciumot, foszfort, magnéziumot, cinket, szelént, mangánt, krómot, molibdént, káliumot, citrushéj-bioflavonoidokat, arginint, ciszteint, inozitot, karnitint, Q10 koenzimet és piknoge60 nolt. 9
1
HU 006 554 T2
6. Az 5. igénypont szerinti táplálékkiegészítõ készítmény, ahol a táplálékkiegészítõ készítmény napi dózisa a következõ: a) 67 mg–100 mg A¹vitamin, 0,7 mg–50 mg D3-vitamin, 0,7 mg–50 mg E¹vitamin, 1,4 mg–8 mg B1-vitamin, 1,4 mg–8 mg B 2 -vitamin, 9 mg–250 mg niacin, 18 mg–500 mg folsav, 4 mg–100 mg B 12 -vitamin, 13 mg–400 mg biotin, 8 mg–100 mg pantoténsav, 7 mg–40 mg kalcium, 3 mg–300 mg foszfor, 40 mg–200 mg magnézium, 0,5 mg–10 mg cink, 20 mg–300 mg szelén, 0,8 mg–15 mg mangán, 2 mg–200 mg króm, 0,8 mg–100 mg molibdén, 4 mg–300 mg kálium, 20 mg–500 mg citrushéj-bioflavonoid, 10 mg–500 mg arginin, 10 mg–400 mg cisztein, 5 mg–400 mg inozit, 5 mg–400 mg karnitin, 1,6 mg–70 mg Q10 koenzim és 1,6 mg–70 mg piknogenol; b) 166 mg–50 mg A¹vitamin, 1,65 mg–20 mg D3-vitamin, 1,65 mg–20 mg E¹vitamin, 3,5 mg–7 mg B1-vitamin, 3,5 mg–7 mg B2-vitamin, 22,5 mg–100 mg niacin, 45 mg–300 mg folsav, 10 mg–50 mg B 12 -vitamin, 32 mg–300 mg biotin, 20 mg–60 mg pantoténsav, 17 mg–35 mg kalcium, 7 mg–100 mg foszfor, 50 mg–100 mg magnézium, 3 mg–8 mg cink, 30 mg–250 mg szelén, 1 mg–3,25 mg mangán, 2 mg–75 mg króm, 2 mg–75 mg molibdén, 8 mg–200 mg kálium, 50 mg–250 mg citrushéj-bioflavonoid, 100 mg–300 mg arginin, 80 mg–200 mg cisztein, 80 mg–200 mg inozit, 80 mg–200 mg karnitin, 3 mg–35 mg Q10 koenzim és 3 mg–35 mg piknogenol; vagy c) 333 mg A¹vitamin, 3,3 mg D3-vitamin, 3,3 mg E¹vitamin, 7 mg B1-vitamin, 7 mg B2-vitamin, 45 mg niacin, 90 mg folsav, 20 mg B12-vitamin, 65 mg biotin, 40 mg pantoténsav, 35 mg kalcium, 15 mg foszfor, 40 mg magnézium, 7 mg cink, 20 mg szelén, 1,3 mg mangán, 10 mg króm, 4 mg molibdén, 20 mg kálium, 100 mg citrushéj-bioflavonoid, 40 mg arginin, 35 mg cisztein, 35 mg inozit, 35 mg karnitin, 7 mg Q10 koenzim és 7 mg piknogenol. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti táplálékkiegészítõ készítmény, ahol a táplálékkiegészítõ készítmény testsúlyra számított napi dózisa továbbá a következõ: a) 0,9–1390 mg/kg A¹vitamin, 0,01–0,694 mg/kg D3vitamin, 0,01–0,694 mg/kg E¹vitamin, 19,4–111 mg/kg B1-vitamin, 19,4–111 mg/kg B2-vitamin, 125–3472 mg/kg niacin, 0,25–6,94 mg/kg folsav, 0,05–1,39 mg/kg B12-vi-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
10
2
tamin, 0,181–5,56 mg/kg biotin, 111–1390 mg/kg pantoténsav, 97,2–555 mg/kg kalcium, 42–4167 mg/kg foszfor, 555–2778 mg/kg magnézium, 6,9–139 mg/kg cink, 0,28–4,17 mg/kg szelén, 11,1–208,3 mg/kg mangán, 0,03–2,78 mg/kg króm, 0,01–1,39 mg/kg molibdén, 55,6–4167 mg/kg kálium, 278–6944 mg/kg citrushéj-bioflavonoid, 139–6944 mg/kg arginin, 135–5555 mg/kg cisztein, 69–5555 mg/kg inozit, 69–5555 mg/kg karnitin, 22,2–972 mg/kg Q10 koenzim és 22,2–972 mg/kg piknogenol; b) 2,31–694 mg/kg A¹vitamin, 0,023–0,278 mg/kg D 3 -vitamin, 0,023–0,278 mg/kg E¹vitamin, 48,6–97,2 mg/kg B1-vitamin, 48,6–97,2 mg/kg B2-vitamin, 312,5–3190 mg/kg niacin, 0,6–4,17 mg/kg folsav, 0,14–0,69 mg/kg B12-vitamin, 0,444–4,17 mg/kg biotin, 278–833 mg/kg pantoténsav, 236–903 mg/kg kalcium, 97,2–1390 mg/kg foszfor, 694–1390 mg/kg magnézium, 41,7–111 mg/kg cink, 0,42–3,47 mg/kg szelén, 13,9–45,1 mg/kg mangán, 0,07–2,78 mg/kg króm, 0,03–1,04 mg/kg molibdén, 111,1–2778 mg/kg kálium, 694–3472 mg/kg citrushéj-bioflavonoid, 1389–4167 mg/kg arginin, 1111–2778 mg/kg cisztein, 1111–2778 mg/kg inozit, 1111–2778 mg/kg karnitin, 41,7–486 mg/kg Q10 koenzim és 41,7–486 mg/kg piknogenol; vagy c) 4,6 mg/kg A¹vitamin, 0,046 mg/kg D3-vitamin, 0,046 mg/kg E¹vitamin, 97,2 mg/kg B 1 -vitamin, 97,2 mg/kg B2-vitamin, 625 mg/kg niacin, 1,25 mg/kg folsav, 0,27 mg/kg B12-vitamin, 0,9 mg/kg biotin, 555 mg/kg pantoténsav, 486 mg/kg kalcium, 208 mg/kg foszfor, 555 mg/kg magnézium, 97,2 mg/kg cink, 0,78 mg/kg szelén, 18,1 mg/kg mangán, 0,14 mg/kg króm, 0,06 mg/kg molibdén, 277,8 mg/kg kálium, 1389 mg/kg citrushéj-bioflavonoid, 555 mg/kg arginin, 486 mg/kg cisztein, 486 mg/kg inozit, 486 mg/kg karnitin, 97,2 mg/kg Q10 koenzim és 97,2 mg/kg piknogenol. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti táplálékkiegészítõ készítmény alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására. 9. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti táplálékkiegészítõ készítmény alkalmazása emlõsök csontgyógyulásának elõsegítésére szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az emlõs ember. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítményt orálisan, intravénásan vagy parenterálisan adagoljuk.
HU 006 554 T2 Int. Cl.: A23L 1/302
11
HU 006 554 T2 Int. Cl.: A23L 1/302
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest