!HU000004003T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 003
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 9/20
(21) Magyar ügyszám: E 03 775466 (22) A bejelentés napja: 2003. 10. 03. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030775466 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1549298 A1 2004. 04. 15. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1549298 B1 2008. 06. 25.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20020012333 2002. 10. 04.
(73) Jogosult: ETHYPHARM, 78550 Houdan (FR)
FR
(72) Feltalálók: CHENEVIER, Philippe, Montréal, Quebec H3T 1F7 (CA); MARECHAL, Dominique, LAVAL, QUEBEC H7H 2W8 (CA) (54)
A61K 9/50 (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04030657 PCT/FR 03/002909
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Szferoidok, eljárás elõállításukra és gyógyászati készítmények
(57) Kivonat
HU 004 003 T2
A találmány rugalmas és deformálható filmmel bevont gyomornedv-ellenálló szferoidokra, és ezeket a szferoidokat tartalmazó multipartikuláris tablettákra vonatkozik. A találmány szerinti szferoid tartalmaz: – egy, egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magot, amely közvetlenül be van vonva – egy bélben oldódó polimert és a zsírsavjaiban legalább 8 szénatomot tartalmazó telített és/vagy
telítetlen poliglikozilezett gliceridek keverékét tartalmazó rugalmas és deformálható filmmel, – egy, legalább egy szétesést elõsegítõ szert tartalmazó, vízben diszpergálható külsõ réteggel. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen bélben oldódó szferoidok, valamint az ezeket a szferoidokat tartalmazó multipartikuláris tabletták elõállítására.
A leírás terjedelme 10 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 003 T2
A találmány rugalmas és deformálható filmmel bevont gyomornedv-ellenálló szferoidokra, és ezeket a szferoidokat tartalmazó multipartikuláris tablettákra vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen bélben oldódó szferoidok, valamint az ezeket a szferoidokat tartalmazó multipartikuláris tabletták elõállítására. A találmány végül mono¹, di¹ és trigliceridek és polietilénglikol mono- és diészterek keverékének új alkalmazására vonatkozik. Szferoidok alatt olyan gömbölyû egységeket értünk, amelyek mérete 0,1 mm és 2 mm között, elõnyösen 0,1 mm és 2 mm között változhat. A bélben oldódó bevonat lehetõvé teszi, hogy a hatóanyagot tartalmazó mag sértetlen maradjon a gyomorban való tartózkodás ideje alatt, mintegy két órán át egy megközelítõleg 1 és 3 közötti pH¹értékû közegben. Amikor a patkóbélbõl, éhbélbõl és csípõbélbõl álló vékonybélbe jut, a bélben oldódó bevonat gyorsan szolubilizálódik egy olyan közegben, melynek pH¹értéke 4,5-nél nagyobb és fokozatosan növekszik a disztális rész mintegy 7,2¹es pH¹értékéig. A technika állásában számos példa található bevont szemcséket tartalmazó multipartikuláris tablettákra. Ugyanakkor bemutatták, hogy a szemcsék bevonására szokásosan használt filmképzõ anyagok általában nem képesek elnyelni a préselés során alkalmazott mechanikai erõket (International Journal of Pharmaceutics, 143, 13–23, 1996). A bevont szemcsék préselése kényes mûvelet amiatt, hogy repedések megjelenésével vagy töréssel megváltoztatja a bevonófilm szerkezetét, a film tulajdonságainak részleges vagy teljes elvesztéséhez vezethet. A szemcsék megrepesztése visszafordíthatatlanul megváltoztatja a bennük levõ hatóanyag(ok) felszabadulási profilját. A kizárólag bélben oldódó polimerekbõl vagy kopolimerekbõl álló filmek – mint amilyen az Eudragit®L30D – nagyon gyenge mechanikai tulajdonságokkal rendelkeznek, így például nem ellenállóak a préseléssel szemben. Egy másik lehetõség abban állhat, hogy a bélben oldódó filmhez olyan mechanikai tulajdonságokkal rendelkezõ polimereket adnak, amelyek azokat alkalmassá teszik a préselésre. A Drugs made in Germany 37 (2), (1994) 53. oldalán található dokumentumban azt a kitanítást adják, hogy az Eudragit®L30D és az Eudragit®NE30D kombinálható olyan multipartikuláris tabletták elõállítása céljából, amelyek a bevont részecskéket tartalmazzák. Azonban a III. példa azt mutatja, hogy ez a megközelítés nem minden hatóanyagnál mûködik. Ahhoz, hogy megõrizzük a szemcséket bevonó film tulajdonságait a préselés után, egy másik megoldás abban áll, hogy a szemcséket segédanyagokkal hígítják, melyeknek az a feladata, hogy elnyelje a préseléskor fellépõ fizikai erõket (kötõanyagok), és lehetõvé tegyék a tabletta szétesését folyékony közegben, azaz
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
vizes közegben vagy az emésztõnedvben (szétesést elõsegítõ anyagok). A WO 96/01624 (ASTRA-ZENECA) számú nemzetközi bejelentés gyomornedv-ellenálló mikroszemcséket tartalmazó multipartikuláris tablettára vonatkozik, amelynél a szemcsék aránya a tablettákon belül 75 tömeg%-nál kisebb, elõnyösen 60 tömeg%-nál kisebb a tabletta össztömegére vonatkoztatva, ahol a fennmaradó rész egy, a szemcséket védõ hígítószer. A bejelentés példáiban a bélben oldódó szemcsék aránya nem haladja meg a tabletta össztömegére vonatkoztatva a 33%¹ot. Ezeknek a segédanyagoknak a hozzáadása jelentõs mennyiségû dózis esetén kevéssé alkalmassá teszi ezeket a formákat, a keverési lépések hozzzáadásával bonyolultabbá teszi az eljárást, és növeli a készítmény egységköltségét is. A WO 02/19991 (ROHM) számú nemzetközi bejelentés multipartikuláris tablettára és gyomornedv-ellenálló mikroszemcsékre vonatkozik, mely mikroszemcsék egy metakrilsav és propilénglikol kopolimerbõl álló, bélben oldódó bevonatot tartalmaznak. A szemcsék aránya a tabletták belsejében 35% és 90%, elõnyösen 40 tömeg% és 70 tömeg% közötti a tabletta össztömegére vonatkoztatva, és a fennmaradó rész kötõanyag. A bejelentõ WO 99/26608 számú nemzetközi bejelentése egy vagy több hatóanyagot tartalmazó, lényeges mennyiségû segédanyag hozzáadása nélkül közvetlenül préselhetõ szferoidokra vonatkozik. Ezek a szferoidok egy, a hatóanyagot tartalmazó magból állnak, amely be van vonva egy, legalább egy hõre lágyuló, mintegy 20 °C hõmérsékleten tésztás-félig szilárd állagú, mintegy 25 °C és mintegy 100 °C közötti olvadási hõmérsékletû vivõanyagot tartalmazó elsõ réteggel, és a kapott szferoid maga be van vonva egy polimer anyagon alapuló rugalmas és deformálható filmmel. Annak ellenére, hogy különösen alkalmasak gyomornedv-ellenálló formák elõállítására, ezeknek a szferoidoknak az a hátrányuk, hogy több, különbözõ összetételû egymást követõ rétegbõl állnak, ami hosszú és nehézkes eljárást von maga után, és a 20 °C¹on tésztás-félig szilárd állagú hõre lágyuló vivõanyagok alkalmazása miatt nem túl kényelmes velük dolgozni. Tehát különösen fontos olyan gyomornedv-ellenálló szferoidokat elõállítani, amelyek mentesek hõre lágyuló vivõanyagokból álló bármiféle védõrétegtõl, de ugyanakkor ellenállóak a préselés során fellépõ erõkkel szemben oly módon, hogy a gyomornedv-ellenálló tulajdonságot meg lehet tartani anélkül, hogy jelentõs mennyiségû segédanyag hozzáadására szükség lenne. A bejelentõ azt találta, hogy a technika állásának kitanításával szemben teljesen lehetséges elegendõ mértékben javítani a bélben oldódó filmek mechanikai tulajdonságait egy ilyen, elegendõ mértékben rugalmas és deformálható filmmel bevont szferoid elõállításához, amely közvetlenül préselhetõ mintegy 5 tömeg%-nál több segédanyag hozzáadása nélkül.
1
HU 004 003 T2
A Gélucire® alkalmazása bélben oldódó polimereken alapuló bevonatokban lehetõvé teszi, hogy meglepõ módon javuljanak ezek mechanikai tulajdonságai oly módon, hogy az ilyen bevonókeverékkel bevont szferoidok azután közvetlenül préselhetõek mintegy 5 tömeg%-nál több segédanyag hozzáadása nélkül. A találmány tárgya közvetlenül préselhetõ gyomornedv-ellenálló szferoid, amelyre jellemzõ, hogy tartalmaz: – egy, egy vagy több hatóanyagot és legalább egy kötõanyagot tartalmazó magot, amely közvetlenül be van vonva – egy bélben oldódó polimert és a zsírsavjaiban legalább 8 szénatomot tartalmazó telített és/vagy telítetlen poliglikozilezett gliceridek keverékét tartalmazó rugalmas és deformálható filmmel, – egy legalább egy szétesést elõsegítõ szert tartalmazó, vízben diszpergálható külsõ réteggel. A „közvetlenül préselhetõ” kifejezés alatt azt értjük, hogy a szferoidokat multipartikuláris tablettákká lehet préselni anélkül, hogy a préseléskor mintegy 5 tömeg%-nál több segédanyag hozzáadására lenne szükség. A mag egy vagy több hatóanyagot tartalmaz az alábbiak közül: gyomor- és bélrendszeri nyugtatók, savlekötõk, fájdalomcsillapító szerek, gyulladásgátló szerek, szívkoszorúér-tágítók, perifériás és agyi értágítók, fertõzés elleni szerek, antibiotikumok, vírusellenes szerek, parazitaellenes szerek, rákellenes szerek, anxiolitikumok, neuroleptikumok, központi idegrendszert stimuláló szerek, antidepresszánsok, antihisztaminok, hasmenés elleni szerek, hashajtók, étrendkiegészítõk, immunszuppresszív szerek, koleszterinszint-csökkentõ szerek, hormonok, enzimek, görcsoldó szerek, antianginás szerek, szívritmust befolyásoló gyógyszerek, artériás magas vérnyomás kezelésére használt gyógyszerek, migrénellenes szerek, véralvadást befolyásoló gyógyszerek, epilepsziaellenes szerek, izomrelaxánsok, cukorbetegség kezelésére használt gyógyszerek, pajzsmirigy-diszfunkciók kezelésére használt gyógyszerek, vizelethajtó szerek, étvágycsökkentõ szerek, asztmaellenes szerek, köptetõszerek, köhögéscsillapítók, nyáktermelést szabályozó szerek, dekongesztánsok, hipnotikumok, hányinger elleni szerek, vérképzõ szerek, húgysavcsökkentõ szerek, növényi kivonatok és kontrasztanyagok. Ebben az alkalmazásban különösen elõnyös hatóanyagok a savas közegben labilis hatóanyagok, amelyek orális beadásához gyomornedv elleni védelemre van szükség, ilyenek például a protonpumpa-inhibitorok, mint amilyen az omeprazol, a lanzoprazol, a pantoprazol, a pariprazol, a leminoprazol és a rabeprazol racém vagy tiszta enantiomer formában, amelyek maguk bázis vagy alkálisók formájában vannak. Más elõnyös hatóanyagok a gyomor nyálkahártyáját irritáló hatóanyagok, amelyek fekélyképzõ hatásai késleltetett beadást tesznek szükségessé, ilyenek például a nemszteroid gyulladásgátlók, például a diklofenak, az antibiotikumok, például az eritromicin és származékai, a doxiciklin. Végül ez a forma különösen ér-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
dekes olyan hatóanyagok esetén, amelyek egy adott abszorpciós hellyel rendelkeznek, és késleltetett felszabadulást tesznek szükségessé. A hatóanyago(ka)t egy szacharóz és keményítõ keverékébõl vagy mikrokristályos cellulózból álló semleges mag felületére visszük fel, vagy egy másik eljárás szerint a maganyagában diszpergáljuk száraz¹, nedves- vagy meleggranulálással, vagy extrudálás-szferonizálással. A hatóanyagot, amely kezdetben por vagy mikrokristályos formájú, oldat vagy szuszpenzió formájában használjuk vizes vagy szerves oldószerben a semleges magokra történõ felvitelhez, és általában száraz állapotban a többi esetben. A találmány szerint a magok kötõanyagot is tartalmaznak. A kötõanyagot közelebbrõl az alábbiak közül választjuk: cellulózos polimerek, akrilátpolimerek, povidonok, kopovidonok, polivinil-alkoholok, alginsav, nátrium-alginát, keményítõ, gélesített keményítõ, szacharóz és származékai, guargumi, polietilénglikolok és ezek keverékei. A cellulózos polimerek közül elõnyösen az etil-cellulózt, a hidroxi-propil-cellulózt és a hidroxi-propil-metilcellulózt választjuk önmagukban vagy keverékként. Az akrilátpolimerek közül elõnyösen az ammoniometakrilát kopolimert, az akrilsav és a metakrilsav polimereit és kopolimereit, a poliakrilátokat és a polimetakrilátokat választjuk, és önmagukban vagy keverékként alkalmazzuk. A kötõanyag olyan arányban van jelen, amely a bevonat nélküli magok tömegéhez viszonyítva mintegy 50 tömeg%¹ig, elõnyösen mintegy 20 tömeg%¹ig terjedhet. Az a szerepe, hogy a hatóanyagot anyagveszteség nélkül rögzítse a semleges magokon, vagy hogy a hatóanyagport vagy mikrokristályait és a többi vivõanyagot a hatóanyagra nézve homogén részecskékké „ragassza össze”, amelyek mérete könnyebbé teszi a bevonási mûveletet. A mag adott esetben hígítószert és antisztatikus anyagot is tartalmaz. A hígítószert közelebbrõl az alábbiak közül választhatjuk: cellulózszármazékok, elõnyösen mikrokristályos cellulóz, keményítõk önmagukban véve, laktóz, poliolok, elõnyösen mannit, ásványi anyagok, elõnyösen dikalcium-foszfát. A hígítószer olyan arányban van jelen, amely a bevonat nélküli részecskék tömegéhez viszonyítva mintegy 95 tömeg%¹ig, elõnyösen mintegy 50 tömeg%¹ig terjedhet. Az a szerepe, hogy növelje a bevonandó részecskék össztömegét, és egységes méretû részecskepopulációt biztosítson. Az antisztatikus anyagot közelebbrõl az alábbiak közül választhatjuk: kolloid szilícium-dioxid, amelyet például Aerosil® márkanév alatt árusítanak, elõnyösen kicsapatott szilícium-dioxid, amelyet például Syloid® FP244 márkanév alatt árusítanak, mikronizált vagy nem mikronizált talkum és ezek keverékei.
1
HU 004 003 T2
Az antisztatikus anyag olyan arányban van jelen, amely a bevonat nélküli részecskék tömegéhez viszonyítva mintegy 10 tömeg%¹ig, elõnyösen mintegy 3 tömeg%¹ig terjedhet, és fluidizációs levegõágy használata során fokozza az anyag fluidizálását, különösen porgranulálás esetén. Egy opcionális polimerréteg vihetõ fel a mag és a rugalmas és deformálható polimer film közé az aktív mag polimerrétegtõl való izolálása céljából, ami lehetõvé teszi a hatóanyag gyomornedv elleni védelmének megerõsítését. Ebben az esetben a polimert ugyanazok közül a polimerek közül választjuk, mint a kötõanyagokat. Ez az aktív magban alkalmazott kötõanyaggal megegyezhet vagy különbözhet attól. A polimer alkalmazott mennyisége az aktív magok alkalmazott tömegéhez képest 1% és 10% közötti, elõnyösen 2% és 5% közötti tömegnövekedést jelent. A hatóanyagot tartalmazó magot ezután bevonjuk egy rugalmas és deformálható filmmel, amely lehetõvé teszi a hatóanyag gyomornedv elleni védelmének biztosítását, és amely egy bélben oldódó polimerbõl és legalább egy képlékenyítõszerbõl áll. A bélben oldódó polimert az alábbiak közül választjuk: cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulózftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcinát-ftalát, polivinil-acetát-ftalát, cellulóz-acetát-trimellitát, karboximetil-cellulóz, sellak vagy bármilyen más bélben oldódó polimer, amelyeket önmagukban, keverékként használunk vagy külön kombinálunk. Az elõnyös polimer a metakrilsav kopolimere, amelyet Eudragit®L100 vagy Eudragit®L30D márkanév alatt forgalmaznak. A bevonókeveréket porlasztással visszük fel folytonos film képzése céljából, amely minden részecske teljes felszínét, bármilyen legyen is a felszín állapota, elegendõ mennyiségben beborítja ahhoz, hogy biztosítsa a hatóanyag gyomornedv elleni védelmét. A gyomornedv elleni védelmet egy kétlépéses vizsgálatban határozzuk meg, amely abból áll, hogy mérjük a bevont forma kioldódási profilját, mely szerint amikor azt egy 1,2 pH¹értékû kioldóközegbe helyezzük, a 120 perc után felszabadult hatóanyag százalékos aránya 10 tömeg%-nál kisebb, majd a közeg pH¹értékének 1,2-rõl 6,8¹re történõ megváltoztatása után a felszabadult hatóanyag százalékos mennyisége 60 perc elteltével ezen a pH¹értéken tömegben kifejezve legalább 80%. A bélben oldódó polimer olyan arányban van jelen, amely mintegy 50%¹ig, elõnyösen mintegy 20%¹ig terjedhet az aktív magok tömegéhez viszonyított tömegnövekedésként számolva. A bélben oldódó polimer porlasztásához használt oldószer lehet a víz, egy szerves oldószer, mint például az etanol, az izopropanol, az aceton vagy oldószerek elegye. A polimer ekkor oldat, szuszpenzió vagy kolloid diszperzió formájában van az oldószerben vagy oldószerelegyben. Elõnyösen kolloid diszperzió formájában van vízben.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
Ez a polimer adott esetben elegyítve lehet egy második polimerrel vagy kopolimerrel, amely maga lehet oldható vagy oldhatatlan, ez különösen lehet akril- és metakrilsav-észterek semleges kopolimere, amelyet Eudragit®NE30D márkanév alatt forgalmaznak. Egy második polimer hozzáadása a bevonókeverékhez lehetõvé teszi az ebbõl a keverékbõl képzõdött, bélben oldódó film mechanikai tulajdonságainak javítását. Ebben az esetben a második polimert a bélben oldódó polimer száraztömegére vonatkoztatott száraztömegben kifejezve legfeljebb 100% mennyiségben adjuk hozzá, elõnyösen 10% és 30% közötti arányban. A zsírsavjaiban legalább 8 szénatomot tartalmazó telített és/vagy telítetlen poliglikozilezett gliceridek keveréke közelebbrõl mono¹, di¹ és trigliceridek és polietilénglikol (PEG) 200 és 1500 közötti molekulatömegû mono- és diészterei keveréke, és adott esetben glicerin és szabad PEG keveréke. Az említett keveréket például Gélucire® márkanév alatt forgalmazzák. A telített és/vagy telítetlen poliglikozilezett gliceridek keverékének zsírsavjai elõnyösen 8–18 szénatomot tartalmaznak (C8–C18). A C8–C18 alatt olyan keverékeket értünk, amelyek jelentõs és változó arányban kaprilsavat (C8), kaprinsavat (C10), laurinsavat (C12), mirisztinsavat (C14), palmitinsavat (C16) és sztearinsavat (C18) tartalmaznak, ha ezek a savak telítettek, valamint a megfelelõ (C8–C18) telítetlen savakat. Ezeknek a zsírsavaknak az aránya a kiindulási olajtól függõen változhat. A Gélucire®¹ek közül elõnyben részesítjük a Gélucire® 50/13¹at, amely döntõ többségben palmitosztearinsavat (C16–C18) tartalmaz, és amelyre 46,0 °C és 51,0 °C közötti olvadáspont és 13¹as hidrofil/lipofil arány (HLB) jellemzõ. A telített és/vagy telítetlen poliglikozilezett gliceridek keverékének összaránya a polimer száraztömegére vonatkoztatott tömegben kifejezve legfeljebb 40%, elõnyösen 10% és 30% közötti. A telített és/vagy telítetlen poliglikozilezett gliceridek keverékének az a szerepe, hogy csökkentse a film üvegesedési hõmérsékletét, és javítsa a bevonó polimerfilm mechanikai tulajdonságait, különösen hogy rugalmassá és deformálhatóvá tegye. A bevonófilm adott esetben egy alábbiak közül választott képlékenyítõszert is tartalmaz: trietil-citrát, acetilbutiril-citrát, triacetin, tributil-citrát, dietil-ftalát, polietilénglikolok, poliszorbátok, mono- és diacetilezett gliceridek. A képlékenyítõszert a polimer száraztömegére vonatkoztatott tömegben kifejezve legfeljebb 40%, elõnyösen 10 és 30% közötti összarányban használjuk. A képlékenyítõszernek az a szerepe, hogy csökkentse a film üvegesedési hõmérsékletét. A bevonókeverék adott esetben felületaktív anyagot, antisztatikus anyagot, síkosítóanyagot is tartalmaz. A felületaktív anyagot anionos, kationos, nem ionos vagy amfoter felületaktív anyagok közül választjuk. Az antisztatikus anyagot azért használjuk, hogy elkerüljük a sztatikus elektromossággal kapcsolatos
1
HU 004 003 T2
problémákat. Ez a szer a mikronizált vagy nem mikronizált talkum, a kolloid szilícium-dioxid (Aerosil®200), a kezelt szilícium-dioxid (Aerosil®R972) vagy a kicsapott szilícium-dioxid (Syloid® FP244) és ezek keverékei csoportjába tartozik. Az antisztatikus anyagot legfeljebb mintegy 10 tömeg%, elõnyösen 0 tömeg% és 3 tömeg% közötti, elõnyösen mintegy 1 tömeg% alatti mennyiségben használjuk. A síkosítóanyagot magnézium-sztearát, sztearinsav, nátrium-sztearil-fumarát, mikronizált poli(oxi-etilén)glikolok, nátrium-benzoát és ezek keverékei közül választjuk. Ezeknek a szferoidoknak a részecskemérete lehetõvé teszi alkalmazásukat multipartikuláris tabletták elõállításában. A szferoidok elõnyösen 0,1 mm és 2 mm közötti, még elõnyösebben 0,3 mm és 1 mm közötti átmérõjûek. A méretet szokásos módszerekkel határozzuk meg, például kalibrált nyílásméretû szitasorozattal vagy lézerdiffrakcióval. A találmány szerinti szferoidok elõnyösen be vannak vonva egy vízben diszpergálható külsõ réteggel. Ez a réteg biztosítja a préseléskor a szferoidok egymás közötti kohézióját, és így a tabletta keménységét, valamint lehetõvé teszi a kapott tabletta vizes közegben történõ szétmállását. A vízben diszpergálható külsõ réteg legalább egy szétesést elõsegítõ szerbõl áll. A szétesést elõsegítõ szert közelebbrõl az alábbiak közül választjuk: térhálósított karboxi-metil-cellulóznátrium, amit a szaknyelvben kroszkarmellóznak neveznek, kroszpovidon, karboxi-metil-keményítõnátrium és ezek keverékei. Adott esetben tartalmazhat egy kötõanyagot, amit a felvitelnél használtak közül választunk, valamint vízben oldódó segédanyagokat, mint amilyenek a poliolok, különösen a mannit. A találmány tárgya továbbá eljárás közvetlenül préselhetõ gyomornedv-ellenálló szferoidok elõállítására. A találmány szerinti eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza: – elõállítunk egy, egy vagy több hatóanyagot és legalább egy kötõanyagot tartalmazó magot, – az így kapott magokat bevonjuk egy bélben oldódó polimert és a zsírsavjaiban legalább 8 szénatomot, elõnyösen 8–18 szénatomot (C8–C18) tartalmazó telített és/vagy telítetlen poliglikozilezett gliceridek keverékét tartalmazó bevonókeverék porlasztásával, – a gyomornedv-ellenálló szferoidokat bevonjuk egy, legalább egy szétesést elõsegítõ szert tartalmazó vízben diszpergálható külsõ réteggel, és a szferoidokat megszárítjuk. E szerint a megvalósítási mód szerint a lépéseket kivitelezhetjük különbözõ berendezésekben vagy ugyanabban a berendezésben. A hatóanyagot tartalmazó magot elõállíthatjuk granulálással, semleges magra történõ felvitellel, vagy extrudálás-szferonizálással.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
Egy elsõ megvalósítási módban a hatóanyagot tartalmazó magokat granulálással állítjuk elõ az alábbi lépések szerint: – a por vagy mikrokristályos formájú hatóanyagot szárazon keverjük, adott esetben a hígítószerrel és egy antisztatikus anyaggal, – a kapott keveréket a kötõanyagoldatának porlasztásával granuláljuk, – szárítjuk. A granuláláshoz elõnyösen nagy energiájú granulálót, bolygókeverõt vagy fluidizációs levegõágyat használunk. A hatóanyagot tartalmazó magok egy második megvalósítási módjában ezeket semleges magokra történõ felvitellel állítjuk elõ az alábbi lépések szerint: – a semleges magokra a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját porlasztjuk, amely tartalmazza a szolubilizált kötõanyagot és adott esetben egy síkosítóanyagot, egy antisztatikus anyagot, – szárítjuk. A felvivendõ készítmény az esetektõl függõen lehet vizes vagy szerves közegben levõ szuszpenzió formájában, oldatok formájában, emulziók formájában vagy olvadt állapotban. A felviteli eljárás egy elsõ változatában a hatóanyag a felvivendõ készítményben van. A felviteli eljárás egy másik változatában a hatóanyagot behintéssel visszük fel a felvivendõ készítménnyel elõzetesen megnedvesített semleges magokra. A találmánnyal összhangban levõ eljárás minden lépését megvalósíthatjuk egy bevonatkészítõ turbinában, egy perforált turbinában vagy fluidizációs levegõágyban. Egy harmadik megvalósítási mód szerint a hatóanyagokat tartalmazó magokat extrudálás-szferonizálással állítjuk elõ. A hatóanyagot ilyenkor a vivõanyag tömegébe keverjük. A keveréket megfelelõ extrudálás biztosítása céljából nedvesítjük, az így kapott extrudátumokat kalibráljuk és szferonizáljuk. Az így kapott magokat ezután bevonjuk egy filmképzõ bélben oldódó polimert, egy képlékenyítõszert és adott esetben egy felületaktív anyagot, egy antisztatikus anyagot és egy síkosítóanyagot tartalmazó keverék segítségével. A bevonókeveréket a polimer szerves vagy vizes oldószerrel alkotott oldata, szuszpenziója vagy kolloid diszperziója formájában porlasztjuk, majd szárítjuk. A vízben diszpergálható külsõ réteget az elõzõ módszerek egyikével visszük fel, míg az elõnyösen alkalmazott oldószer izopropil-alkohol. A gyomornedv-ellenálló szferoidok elõállítási eljárásának egy elõnyös megvalósítási módjában az aktív mag és a bevonat elõállításának minden lépését fluidizációs levegõágyban hajtjuk végre. A fluidizációs levegõágy egy porlasztófejjel van felszerelve, amelynek a helyzete és a porlasztás iránya megválasztható. A porlasztás módja a szakterületen jártas szakember terminológiája szerint „bottom spray”
1
HU 004 003 T2
(alsó porlasztás), „top spray” (felsõ porlasztás) vagy „tangential spray” (tangenciális porlasztás). A porlasztás módjának megválasztása lehetõvé teszi, hogy szabályozzuk a részecskék növekedésének kinetikáját, és elkerüljük az összeragadás jelenségét, ami a hatóanyag vagy a porlasztott kötõ- vagy bevonókeverék természetével, valamint az eljárás különféle paramétereivel (hõmérséklet, például levegõnyomás, oldat áramlási sebessége) kapcsolatos. A találmány tárgyát képezik továbbá a fentiekben ismertetett, közvetlenül préselhetõ szferoidokat tartalmazó, de összesen legfeljebb 5 tömeg% segédanyagot, például síkosítóanyagot, antisztatikus anyagot és/vagy permeabilizáló anyagot tartalmazó multipartikuláris tabletták. A síkosítóanyagot magnézium-sztearát, sztearinsav, nátrium-sztearil-fumarát, mikronizált poli(oxi-etilén)glikolok, nátrium-benzoát és ezek keverékei közül választjuk. Az antisztatikus anyagot azért használjuk, hogy elkerüljük a sztatikus elektromossággal kapcsolatos problémákat. Ez a szer a mikronizált vagy nem mikronizált talkum, a kolloid szilícium-dioxid (Aerosil®200), a kezelt szilícium-dioxid (Aerosil®R972) vagy a kicsapott szilícium-dioxid (Syloid® FP244) és ezek keverékei csoportjába tartozik. A permeabilizáló szert közelebbrõl az alábbiak közül választjuk: vizes oldószerek felé nagy affinitást mutató szilícium-dioxidok, mint amilyen a Syloid® márkanéven ismert kicsapatott szilícium-dioxid, maltodextrinek, b¹ciklodextrinek és ezek keverékei. A permeabilizáló szer lehetõvé teszi hidrofil hálózat kialakulását, ami így hozzájárul ahhoz, hogy a tabletta jobban szétessen. A találmány szerinti multipartikuláris tabletták oldatban 60 percnél rövidebb idõ alatt esnek szét, és visszaadják az egymástól független szferoidokat olyan módon, hogy a tabletta és az azt alkotó szferoidok felszabadulási profilja gyakorlatilag megegyezik. Tulajdonképpen a találmány szerinti tabletták lehetõvé teszik a szferoidok beadását anélkül, hogy a bennük levõ hatóanyag(ok) felszabadulási profilja megváltozna a préselés hatására. A találmány szerinti tabletták állhatnak kizárólag a találmány szerinti szferoidokból, vagy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó szferoidok és placeboszferoidok – vagyis találmánynak megfelelõ, de hatóanyag nélküli szferoidok – keverékébõl. A találmány szerinti tabletták tárgyát képezhetik egy védõ vagy színezõ végsõ bevonásnak. A találmány tárgya továbbá a szferoidokat tartalmazó multipartikuláris tabletták elõállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárás az alábbi lépésekbõl áll: – a gyomornedv-ellenálló szferoidokat elkeverjük összesen legfeljebb 5 tömeg% mennyiségû egy vagy több segédanyaggal, például síkosítóanyaggal, antisztatikus anyaggal és/vagy permeabilizáló anyaggal, – a keveréket egységforma elõállítása céljából préseljük.
5
10
15
20
25
2
A szferoidok préselését megvalósíthatjuk excentrikus vagy körforgó tablettapréssel. A szferoidokra gyakorolt erõk a préselési lépés során 5 kN és 50 kN között, elõnyösen 5 kN és 15 kN között változhatnak. A tabletták keménysége elõnyösen 1 kp és 10 kp, még elõnyösebben 1 kp és 5 kp közötti az Európai Gyógyszerkönyv (2.9.8) szerinti módszerrel mérve, ahol 1 kp 9,8 N¹nak felel meg. A multipartikuláris tabletta keménységét elõnyösen úgy igazítjuk, hogy az Európai Gyógyszerkönyv szerinti módszerrel mérve 2%¹nál kisebb morzsalékonyságot kapjunk. A tabletták szétesési ideje vizes közegben 37 °C¹on 60 percnél rövidebb. A tabletták átmérõje 6 mm és 17 mm közötti lehet. Formájuk lehet kerek, ovális, hosszúkás, felszínük sima vagy konkáv, és lehetnek rajtuk bevésések vagy barázdák oszthatóság céljából. A találmány szerinti tabletták tömege elõnyösen 0,1 g és 2 g közötti. A találmány jobban megérthetõ a találmány szerinti gyomornedv-ellenálló szferoidok és multipartikuláris tabletták alábbi kiviteli példáiból. Ezek a példák csupán szemléltetõ jellegûek és a találmány elõnyös megvalósítási módjai, és nem jelentenek semmiféle korlátozást.
Analitikai módszerek [USP-724] Gyomornedv-ellenállósági vizsgálat A gyomornedv-ellenálló szferoidok kioldódási profil30 ját az alábbi körülmények között határozzuk meg: – berendezés: USP II típusú, – a lapátok sebessége: 100 fordulat/perc, – térfogat: 750 ml, pH=1,2 és 1000 ml pH=6,8, – hõmérséklet: 37,0 °C±0,5 °C, 35 – detektálás: UV spektrofotométer, közvetlen mérés 272 nm¹en, – kioldódási közeg: 0,1 N HCl (pH=1,2) 120 percen keresztül (t0-tól t120 percig), majd pH=6,8 60 percen keresztül (t=121 perctõl t=180 percig). 40 1. példa A hatóanyag felvitele fluidizációs levegõágyon Egy Würster porlasztófejjel („bottom spray”) felsze45 relt GPCG–3 típusú fluidizációs levegõágyban 318,5 g semleges magra 636,9 g teofillint és kötõanyagként a teofillinhez képest 30 tömeg% PEG400¹at tartalmazó szuszpenziót porlasztunk. Bevonás A fentiekben ismertetett felviteli lépés után kapott szemcsék 1000 g¹ját egy Würster porlasztófejjel felszerelt GLATT GPCG–3 típusú fluidizációs levegõágyban porlasztással bevonjuk egy vizes Eudragit®L30D disz55 perzióval, amely a polimer száraztömegére vonatkoztatva 30 tömeg% trietil-citrátot (TEC) tartalmaz. A teofillines szemcsékre a kiindulási be nem vont szemcsék tömegére vonatkoztatva 30% tömegnövekedésnek megfelelõ összmennyiségû Eudragit®L30D¹t 60 viszünk fel. 50
6
1
HU 004 003 T2
2. táblázat Felszabadult teofillin % (tömeg/tömeg)
A bevonás lépésében kapott G1 bevont szemcsék az alábbi kioldódási profillal rendelkeznek. 1. táblázat Felszabadult teofillin % (tömeg/tömeg) Idõ
Idõ
5
G1
G1/1
pH=1,2 120 perc
7
®pH=6,8
pH=1,2 120 perc
2
7
10
®pH=6,8 135 perc
81
150 perc
81
180 perc
81
Következtetés A szferoidok olyan kioldódási profilt mutatnak, amely megfelel a gyomornedv-ellenállósági vizsgálat elõírásainak. 2. példa Külsõ bevonás Az 1. példában kapott G1 szemcséket egy kötõanyagból álló, de szétesést elõsegítõ szertõl mentes külsõ réteggel vonjuk be. A G1 szemcsékre egy vizes oldatot porlasztunk, amely vagy PEG4000¹et vagy PEG4000 és HPMC 603 20:80 arányú keverékét tartalmazza, és ezenkívül 20 tömeg% mikronizált talkumot tartalmaz a polimer száraz össztömegére vonatkoztatva. A szemcsék minden alcsoportját külön préseljük egy kör alakú, konvex, 10 mm átmérõjû lyukasztóval felszerelt MANESTY F3 présen olyan módon, hogy 2 tömeg%-nál kisebb morzsalékonyságot kapjunk. Az így kapott tabletták 60 perc elteltével nem esnek szét.
135 perc
79
150 perc
79
180 perc
79
Préselés Az elõzõ lépésben kapott G1/1 szemcséket egy kör alakú, konvex, 10 mm átmérõjû lyukasztóval felszerelt MANESTY F3 présen préseljük olyan módon, hogy mintegy 50 mg¹os teofillin egységdózisokat kapjunk. Az így kapott (C1/1) tabletták az alábbi jellemzõkkel 20 rendelkeznek. 15
3. táblázat C1/1
25
Tömeg (mg) Keménység (kP) Morzsalékonyság (%) Szétesés (perc)
30
426 2,7 0,21 50
Felszabadult teofillin % (tömeg/tömeg) pH=1,2 120 perc
51
®pH=6,8
35
135 perc
87
150 perc
88
180 perc
88
Következtetés Az Ac¹Di-Sol®¹t tartalmazó vízben diszpergálható réteg lehetõvé teszi a tabletta szétesését 60 percen belül, de a szemcsék préselése a polimer film törését és a gyomornedv elleni védelem elvesztését váltja ki. A tabletta nem felel meg a gyomornedv-ellenállósá45 gi vizsgálat követelményeinek. 40
Következtetés A szétesést elõsegítõ szertõl mentes diszpergálható külsõ réteg nem teszi lehetõvé az elõírásoknak megfelelõen a tabletta szétesését. 3. példa Külsõ bevonás Az 1. példában kapott G1 szemcséket egy szétesést elõsegítõ szert, Ac¹Di-Sol®¹t tartalmazó vízben diszpergálható réteggel vonjuk be. Az 50:50 arányban mannit 25¹tel elkevert Ac¹DiSol®¹t a G1 szemcsékre behintéssel visszük fel szokásos turbinában, izopropil-alkoholban oldott 10% poli(vinil-pirrolidon) (PVP) K29¹et tartalmazó kötõanyagoldat alkalmazásával. A szemcsékre a kiindulási G1 szemcsék tömegéhez viszonyítva 20 tömeg%-nak megfelelõ mennyiségû Ac¹Di-Sol®¹t viszünk fel. Az így kapott G1/1 szemcsék az alábbi kioldódási profillal rendelkeznek.
4. példa Külsõ bevonás Az 1. példában kapott G1 szemcséket egy szét50 esést elõsegítõ szert, Kollidon®CLM¹et tartalmazó vízben diszpergálható réteggel vonjuk be. Az 50:50 arányban mannit 25¹tel elkevert Kollidon®CLM¹et a G1 szemcsékre behintéssel visszük fel 55 szokásos turbinában, izopropil-alkoholban oldott 10% PVP K29¹et tartalmazó kötõanyagoldat alkalmazásával. A szemcsékre a kiindulási G1 szemcsék tömegéhez viszonyítva 20 tömeg%-nak megfelelõ mennyiségû 60 Kollidon®CLM¹et viszünk fel. 7
1
HU 004 003 T2
Az így kapott szemcsék (G1/2) az alábbi kioldódási profillal rendelkeznek. 4. táblázat Felszabadult teofillin % (tömeg/tömeg) Idõ
G1/2
pH=1,2 120 perc
5
®pH=6,8 135 perc
82
150 perc
82
180 perc
82
Préselés Az elõzõ lépésben kapott szemcséket egy kör alakú, konvex, 10 mm átmérõjû lyukasztóval felszerelt MANESTY F3 présen préseljük olyan módon, hogy mintegy 70 mg¹os teofillin egységdózisokat kapjunk. Az így kapott tabletták (C1/2) az alábbi jellemzõkkel rendelkeznek. 5. táblázat
Bevonás A fentiekben ismertetett felviteli lépés után kapott szemcsék 1000 g¹ját egy Würster porlasztófejjel felszerelt GLATT GPCG–3 típusú fluidizációs levegõágyban 5 porlasztással bevonjuk egy Eudragit®L30D:Gélucire®50/13 75:25 arányú keverék vizes diszperziójával, amely az Eudragit®L30D száraztömegére vonatkoztatva 10 tömeg% trietil-citrátot (TEC) tartalmaz. A szemcsékre a kiindulási be nem vont szemcsék 10 tömegére vonatkoztatva 50% tömegnövekedésnek megfelelõ összmennyiségû Eudragit®L30D:Gélucire®50/13 keveréket viszünk fel. Az így bevont G2 bevont szemcsék az alábbi kioldódási profillal rendelkeznek. 15 6. táblázat Felszabadult teofillin % (tömeg/tömeg) Idõ
20
Keménység (kP) Morzsalékonyság (%) Szétesés (perc)
2,5 0,51 32
Felszabadult teofillin % (tömeg/tömeg) pH=1,2 120 perc
41
®pH=6,8 135 perc
80
150 perc
81
180 perc
82
Következtetés A szétesést elõsegítõ szert tartalmazó vízben diszpergálható réteg lehetõvé teszi a tabletta szétesését 60 percen belül, de a szemcsék préselése a polimer film törését és a gyomornedv elleni védelem elvesztését váltja ki. A tabletta nem felel meg a gyomornedv-ellenállósági vizsgálat követelményeinek. 5. példa A hatóanyag felvitele fluidizációs levegõágyon (RD239) Egy Würster porlasztófejjel felszerelt GLATT GPCG–3 típusú fluidizációs levegõágyban 318,5 g semleges magra 636,9 g teofillint, és kötõanyagként a teofillinhez képest összesen 50 tömeg% PVPK29/Eudragit®RS100 keveréket tartalmazó szuszpenziót porlasztunk.
pH=1,2 3
®pH=6,8
25
409
G2
120 perc
C1/2
Tömeg (mg)
2
135 perc
92
150 perc
109
180 perc
110
Külsõ bevonás Az elõzõ lépésben kapott G2 szemcséket egy Kollidon®CLM¹et tartalmazó vízben diszpergálható réteggel vonjuk be. Az 50:50 arányban mannit 25¹tel elkevert Kollidon®CLM¹et a szemcsékre behintéssel visszük fel szo35 kásos turbinában, izopropil-alkoholban oldott 10% PVP K29¹et tartalmazó kötõanyagoldat alkalmazásával. A szemcsékre a kiindulási G2 szemcsék tömegéhez viszonyítva 20 tömeg%-nak megfelelõ mennyiségû Kollidon®CLM¹et viszünk fel. 40 Préselés Az elõzõ lépésben kapott bevont szemcséket (G2/1) egy kör alakú, konvex, 12 mm átmérõjû lyukasztóval felszerelt MANESTY F3 présen préseljük olyan 45 módon, hogy mintegy 150 mg¹os teofillin egységdózisokat kapjunk. Az így kapott tabletták (C2/1) az alábbi jellemzõkkel rendelkeznek. 30
7. táblázat
50
C2/1
Tömeg (mg)
55
Keménység (kP)
8
6,0
Morzsalékonyság (%)
Nd
Szétesés (perc)
26
Felszabadult teofillin % (tömeg/tömeg)
60
400
pH=1,2
1
HU 004 003 T2
7. táblázat (folytatás) C2/1
120 perc
3
5
®pH=6,8 135 perc
64
150 perc
89
180 perc
92
Következtetés A szferoidok megfelelnek a gyomornedv-ellenállósági vizsgálat elõírásainak. A tabletta megfelel a gyomornedv-ellenállósági és a szétesési vizsgálat követelményeinek.
10
15
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 20 1. Közvetlenül préselhetõ gyomornedv-ellenálló szferoid, azzal jellemezve, hogy tartalmaz: – egy, egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magot, amely közvetlenül be van vonva – egy bélben oldódó polimert és a zsírsavjaiban legalább 8 szénatomot tartalmazó telített és/vagy telítetlen poliglikozilezett gliceridek keverékét tartalmazó rugalmas és deformálható filmmel, – egy, legalább egy szétesést elõsegítõ szert tartalmazó, vízben diszpergálható külsõ réteggel. 2. Az 1. igénypont szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a mag egy vagy több hatóanyagot tartalmaz az alábbiak közül: gyomor- és bélrendszeri nyugtatók, savlekötõk, fájdalomcsillapító szerek, gyulladásgátló szerek, szívkoszorúér-tágítók, perifériás és agyi értágítók, fertõzés elleni szerek, antibiotikumok, vírusellenes szerek, parazitaellenes szerek, rákellenes szerek, anxiolitikumok, neuroleptikumok, központi idegrendszert stimuláló szerek, antidepresszánsok, antihisztaminok, hasmenés elleni szerek, hashajtók, étrend-kiegészítõk, immunszuppresszív szerek, koleszterinszint-csökkentõ szerek, hormonok, enzimek, görcsoldó szerek, antianginás szerek, szívritmust befolyásoló gyógyszerek, artériás magas vérnyomás kezelésére használt gyógyszerek, migrénellenes szerek, véralvadást befolyásoló gyógyszerek, epilepsziaellenes szerek, izomrelaxánsok, cukorbetegség kezelésére használt gyógyszerek, pajzsmirigy-diszfunkciók kezelésére használt gyógyszerek, vizelethajtó szerek, étvágycsökkentõ szerek, asztmaellenes szerek, köptetõszerek, köhögéscsillapítók, nyáktermelést szabályozó szerek, dekongesztánsok, hipnotikumok, hányinger elleni szerek, vérképzõ szerek, húgysavcsökkentõ szerek, növényi kivonatok és kontrasztanyagok. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot az alábbiak közül választjuk: protonpumpa-inhibitorok, elõnyösen omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, pariprazol, leminoprazol és rabeprazol racém vagy tiszta enantiomer formában, amelyek maguk bázis vagy alkálisók formájában van-
25
30
35
40
45
50
55
60 9
2
nak, nemszteroid gyulladásgátlók, elõnyösen diklofenak bázisok vagy sók formájában, antibiotikumok, elõnyösen eritromicin és származékai bázisok vagy sók formájában. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a kötõanyagot az alábbiak közül választjuk: cellulózos polimerek, akrilátpolimerek, povidonok, kopovidonok, polivinil-alkoholok, alginsav, nátrium-alginát, keményítõ, gélesített keményítõ, szacharóz és származékai, guargumi, polietilénglikolok és ezek keverékei. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a mag adott esetben hígítószert, antisztatikus anyagot és/vagy síkosítóanyagot is tartalmaz. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a bélben oldódó polimert az alábbiak közül választjuk: cellulóz-acetát-ftalát, hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulózszukcinát-ftalát, polivinil-acetát-ftalát, cellulóz-acetáttrimellitát, karboxi-metil-cellulóz, sellak, amelyeket önmagukban vagy keverékként használunk. 7. A 6. igénypont szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a bélben oldódó polimer egy metakrilsav-kopolimer. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a telített és/vagy telítetlen poliglikozilezett gliceridek keverékének zsírsavjai 8–18 szénatomot tartalmaznak (C8–C18). 9. A 8. igénypont szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a keverék mono¹, di¹ és trigliceridek és polietilénglikol 200 és 1500 közötti molekulatömegû mono- és diésztereinek keveréke, és adott esetben glicerin és szabad PEG keveréke, és döntõ többségben palmitosztearinsavat tartalmaz, és a keverékre jellemzõ, hogy 46,0 °C és 51,0 °C közötti olvadásponttal és 13¹as hidrofil/lipofil aránnyal (HLB) rendelkezik. 10. A 8. igénypont szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a keverék Gélucire®, elõnyösen Gélucire® 50/13. 11. Az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a rugalmas és deformálható film adott esetben képlékenyítõszert is tartalmaz, amelyet az alábbiak közül választunk: trietil-citrát, acetil-butiril-citrát, triacetin, tributil-citrát, dietil-ftalát, polietilénglikolok, poliszorbátok, mono- és diacetilezett gliceridek, elõnyösen trietil-citrát. 12. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a bevonókeverék adott esetben tartalmaz felületaktív anyagot, antisztatikus anyagot, síkosítóanyagot. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a szétesést elõsegítõ szert az alábbiak közül választjuk: térhálósított karboxi-metilcellulóz-nátrium, amit a szaknyelvben kroszkarmellóznak neveznek, kroszpovidon, karboxi-metil-keményítõnátrium és ezek keverékei. 14. Az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti szferoid, azzal jellemezve, hogy a diszpergálható külsõ réteg adott esetben tartalmaz egy kötõanyagot és egy segédanyagot, különösen mannitot.
1
HU 004 003 T2
15. Eljárás az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti szferoidok elõállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: – elõállítunk egy, egy vagy több hatóanyagot és legalább egy kötõanyagot tartalmazó magot, – az így kapott magot bevonjuk egy bélben oldódó polimert és a zsírsavjaiban legalább 8 szénatomot, elõnyösen 8–18 szénatomot (C8–C18) tartalmazó telített és/vagy telítetlen poliglikozilezett gliceridek keverékét tartalmazó bevonókeverék porlasztásával, – a gyomornedv-ellenálló szferoidokat bevonjuk egy, legalább egy szétesést elõsegítõ szert tartalmazó vízben diszpergálható külsõ réteggel, és – a szferoidokat megszárítjuk. 16. A 15. igénypont szerinti elõállítási eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot tartalmazó magot granulálással, semleges magra történõ felvitellel vagy extrudálás-szferonizálással állítjuk elõ. 17. A 15. és 16. igénypont egyike szerinti elõállítási eljárás, azzal jellemezve, hogy a szferoidokat fluidizációs levegõágyban állítjuk elõ.
2
18. Multipartikuláris tabletta, amely az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti szferoidokat tartalmazza. 19. A 18. igénypont szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy összesen legfeljebb mintegy 5 5 tömeg% mennyiségben egy vagy több segédanyagot tartalmaz. 20. A 18. és 19. igénypont egyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy a segédanyag síkosítóanyag, antisztatikus anyag és/vagy permeabili10 záló anyag. 21. A 18–20. igénypontok bármelyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó szferoidok és placeboszferoidok keverékét tartalmazza. 22. Eljárás a 18–19. igénypontok bármelyike sze15 rinti multipartikuláris tabletták elõállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: – a gyomornedv-ellenálló szferoidokat elkeverjük összesen legfeljebb mintegy 5 tömeg% mennyiségû egy vagy több segédanyaggal, 20 – a keveréket egységforma elõállítása céljából préseljük.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
