!HU000004451T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 451
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A01N 47/34
(21) Magyar ügyszám: E 03 256595 (22) A bejelentés napja: 2003. 10. 20. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030256595 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1413201 A2 2004. 04. 28. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1413201 B1 2008. 08. 20.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20020419887 P 2002. 10. 21.
(73) Jogosult: Wyeth, Madison, New Jersey 07940 (US)
US
(72) Feltalálók: Heaney, Kathleen, Yardley, Pennsylvania 19067 (US); Dunney, Susan Joan, Titusville, New Jersey 08560 (US); Rugg, Douglas, Lebanon, New Jersey 08833 (US) (54)
A61K 31/17 C07C 281/14 C07C 337/00
(2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Nátriumcsatorna-antagonisták és amitráz együttes alkalmazása ektoparaziták irtására homeotermikus állatokban
(57) Kivonat A találmány tárgya egy (Ia) képletû idegsejt nátriumcsatorna-antagonista
vagy annak sztereoizomerje és amitráz alkalmazása gyógyszer elõállítására ektoparazita-fertõzés vagy infesztáció megelõzésére, csökkentésére vagy szabályozására homeotermikus állatban.
HU 004 451 T2
(Ia)
A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 451 T2
A találmány háttere Lényegében valamennyi kereskedelmi és a legtöbb társállat érintett ektoparaziták kártevésében, ami gyakran eredményez klinikai betegséget és szubklinikai állapotokat, amelyek káros hatással vannak az állatokra. Gazdasági szempontból a legfontosabb ektoparaziták közé tartoznak a rovarok, például a Phthiraptera (tetvek) és Diptera (legyek), amelyek rontják az állattenyésztést. Rovarok, például a Siphonaptera (bolha) a társállatok kártevõi. Az Acarina rendbe tartozó kullancsok és atkák súlyosan károsítják mind a tenyésztett, mind a társállatokat. Az ektoparazita-fertõzés és infesztáció súlyosan rontják az állattenyésztés gazdaságosságát, és komoly gondokat okoznak a társállatoknál is. Állandó igény van tehát új gazdaságos eljárásokra és készítményekre ektoparaziták fertõzésének
2
megelõzésére, kezelésére és szabályozására meleg vérû állatokban. A találmány összefoglalása A találmány tárgya ektoparazita-fertõzés vagy infesztáció megelõzése, csökkentése vagy szabályozása állandó hõmérsékletû állatokban, amely abból áll, hogy az állandó hõmérsékletû érintett állatnak megelõzõen, gyógyászatilag vagy gyógyszerészetileg haté10 kony mennyiségû idegsejt nátriumcsatorna-antagonistát és amitrázt adagolunk. A találmány körébe tartozik egy gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyag és egy ektoparazita ellenes szempontból hatékony mennyiségû idegsejt nátriumcsatorna-antagonista és amitráz. 15 A találmány szerint alkalmazott idegsejt nátriumcsatorna-antagonista egy (Ia) általános képletû vegyület, 5
(Ia)
ahol A jelentése CH2; W jelentése O; X jelentése 4–OCF3; Y jelentése 3–CF3; Z jelentése 4–CN; n értéke 0; m, p és g értéke 1; R és R1 jelentése hidrogénatom; és a szaggatott vonal a C=N-ben jelentése kettõs kötés vagy annak sztereoizomerje. A találmány tárgya ektoparazita-fertõzés vagy infesztáció megelõzése, csökkentése vagy szabályozása állandó hõmérsékletû állatokban, amely abból áll, hogy az állandó hõmérsékletû érintett állatnak megelõzõen, gyógyászatilag vagy gyógyszerészetileg hatékony mennyiségû nátriumcsatorna-antagonistát és amitrázt adagolunk. A találmány további tárgya készítmény, amely tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható vivõanyagot és egy ektoparazita pusztító szempontból hatékony mennyiségû idegsejt nátriumcsatorna-antagonistát és amitrázt. A találmány további tárgya ektoparazita-fertõzés vagy infesztáció megelõzése, kezelése vagy szabályozása állatokban és embernél. A találmány további tárgya ektoparazita pusztító készítmény állatokban és emberben történõ alkalmazásra. A találmány további tárgyai, elõnyei és jellemzõi a szakember számára kitûnnek az alábbi részletes leírásból és az igénypontokból.
30
35
40
45
50
A találmány részletes ismertetése Az ektoparazita-fertõzés és infesztáció állandó problémát jelent az állattartásban és a társállatok gondozásában. Meglepõ módon azt találtuk, hogy az ektoparaziták megelõzhetõk vagy szabályozhatók állandó hõmérsékletû állatokban oly módon, hogy az állatoknak megelõzõ, gyógyászati vagy gyógyszerészetileg hatékony mennyiségû idegsejt nátriumcsatorna-antagonistát adagolunk. A leírásban az „idegsejt nátriumcsatorna antagonista” olyan vegyületet jelöl, amely képes egy idegsejt azon képességét megakadályozni, hogy nátriumionok hatoljanak át a sejtmembránon. Az így megtámadott idegsejt képtelen fellobbanni, bénulás az eredmény, és végül a cél rovar elpusztul. Az idegsejt nátriumcsatorna-antagonisták és hatásmechanizmusok leírása megtalálható az alábbi irodalmi helyen: Pesticide Biochemistry and Physiology, 60:177–185 vagy Archives of Insect Biochemistry and Physiology, 37:91–103. Az idegsejt nátriumcsatorna-antagonisták a szakirodalomból ismertek, ezek közé tartoznak az alábbi dokumentumban ismertetett vegyületek: U. S. 5,543,573; U. S. 5,708,170; U. S. 5,324,837 és U. S. 5,462,938, ezek leírása referenciaként a jelen leírás része. A találmány szerinti ektoparazita-ellenes eljárásban és készítményben használható idegsejt nátriumcsatorna antagonista vegyületek azok a vegyületek, amelyek valamely alábbi szerkezeti képlettel ábrázolhatók:
(I)
2
1
HU 004 451 T2
5
10
(II) 15
20
(III) 25 ahol A jelentése CR4R5 vagy NR6; W jelentése O vagy S; X, Y, Z, X’, Y’ és Z jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, OH; CN; NO2; 1–6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, 1–3 szénatomos alkoxi¹, 1–3 szénatomos halogénalkoxi¹, 3–6 szénatomos cikloalkil¹, 2–6 szénatomos alkenil-oxi- vagy szulfonil-oxi-csoporttal; 1–6 szénatomos alkoxicsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, 1–3 szénatomos alkoxi- vagy 3–6 szénatomos cikloalkilcsoporttal; 1–6 szénatomos alkoxikarbonil¹, 3–6 szénatomos cikloalkil-karbonil-oxicsoport, fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, 1–4 szénatomos alkil- vagy 1–4 szénatomos alkoxicsoporttal; amino-karbonil-oxi-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több 1–3 szénatomos alkilcsoporttal; 1–6 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-csoport; 1–6 szénatomos alkilszulfonil-oxi-csoport; 2–6 szénatomos alkenilcsoport; vagy NR12R13 csoport; m, p és q értéke egymástól függetlenül 1, 2, 3, 4 vagy 5; n értéke 0, 1 vagy 2; r értéke 1 vagy 2; t értéke 1, 2, 3 vagy 4; R, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos halogén-alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi-alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, 1–6 szénatomos halogénalkoxi¹, 2–6 szén-
30
35
40
45
50
55
60 3
2
atomos alkenil¹, 2–6 szénatomos alkinil¹, 1–6 szénatomos alkil-karbonil¹, 1–6 szénatomos alkoxi-karbonil¹, 1–6 szénatomos alkil-tio- vagy 1–6 szénatomos halogén-alkil-tio-csoport; R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; halogénatom; 1–6 szénatomos alkilcsoport; 1–6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoport; vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, CN, NO 2 , 1–6 szénatomos alkil¹, 2–6 szénatomos halogén-alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi- vagy 1–6 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal; R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport; R11 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos halogén-alkil¹, 1–4 szénatomos alkil-karbonil¹, 1–6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 1–6 szénatomos halogén-alkoxi-karbonil-csoport; R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; G jelentése hidrogénatom; 1–6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, 1–4 szénatomos alkoxi¹, 1–6 szénatomos halogén-alkoxi¹, CN, NO2 csoporttal; S(O)uR14, COR15, CO2R16, fenil- vagy 3–6 szénatomos cikloalkilcsoport; 1–6 szénatomos alkoxi¹; 1–6 szénatomos halogén-alkoxi¹; CN; NO2; S(O)uR17; COR18; CO2R19; fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, CN, 1–3 szénatomos halogén-alkilvagy 1–3 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal; 3–6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy fenil-tiocsoport; Q jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több halogénatommal, CN, SCN, NO 2 , S(O) u R 20 , 1–4 szénatomos alkil¹, 1–4 szénatomos halogén-alkil¹, 1–4 szénatomos alkoxi-alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, 1–6 szénatomos halogén-alkoxi- vagy NR21R22 csoporttal; u értéke 0, 1 vagy 2; R14, R15, R16, R16, R19, R21 és R22 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R17 és R20 jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkil- vagy 1–6 szénatomos halogén-alkilcsoport; R33 jelentése CO2R34 csoport; R34 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos halogén-alkil¹, fenil- vagy halogénfenil-csoport; és a C N közötti szaggatott vonal konfiguráció jelentése kettõs kötés vagy vegyértékkötés (vagyis C–N vagy C=N); vagy annak sztereoizomerje. A leírásban és az igénypontokban a halogén-alkilcsoport kifejezés CxH2x+1 alkilcsoportot jelöl, amely 1–2x+1 halogénatomot tartalmaz, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözõek. Hasonlóképpen a halogén-alkenil, halogén-alkinil, halogén-alkoxi, halogén-fenil és hasonló kifejezések mono¹ – perhalogén szubsztitúciót jelölnek, ahol a halogénatomok lehetnek azono-
1
HU 004 451 T2
sak vagy különbözõek. A halogénatom kifejezés a klór¹, bróm¹, jód- vagy fluoratomot jelöli. Különösen elõnyös idegsejt nátriumcsatorna-antagonisták azok az (I) általános képletû vegyületek, ahol a képletben A jelentése CH2; W jelentése oxigénatom; X jelentése 4¹OCF3 csoport; Y jelentése 3–CF3 csoport; Z jelentése 4–CN csoport; n értéke 0; m, p és q értéke 1; R és R1 jelentése hidrogénatom; és a szaggatott vonal a C N közötti konfigurációra kettõs kötést jelöl, vagy annak sztereoizomerét. Ezt a vegyületet (Ia) képlettel jelöljük. Elõnyösen azt találtuk, hogy egy idegsejt nátriumcsatorna-antagonista használható meleg vérû állatok ektoparazitái fertõzése vagy infesztációja szabályozására, megelõzésére vagy javítására. Jelentõs mezõgazdasági és társállatok, például szarvasmarha, juh, ló, kecske, sertés, láma, teve, ázsiai bivaly, szamár, nyúl, szarvas, dámvad, vidra, csincsilla, vadászgörény, mosómedve, csirke, lúd, pulyka, kacsa, kutya, macska, patkány és hasonló állatokat támadnak és fertõznek meg csípéssel és szívással ektoparazita rovarok, például Diptera, Pthiraptera vagy Siphonaptera, és parazita Acarik, például kullancsok és atkák. Különösen a Diptera: Muscidae, például Musca autumnalis, Haemtobia irritans, Stomoxis calcitrans, patalégy, cecelégy, selymes döglégy és hasonlók a szenny táplálói és betegségek terjesztõi, és súlyosan károsítanak olyan állatokat, mint a szarvasmarha, ló és juh. Ezenkívül a Diptera: Hippoboscidae, például a Melophagus ovinus, ami a juh súlyos parazitája, és komoly problémákat jelentenek az állattenyésztésben. Az állat parazitaként ismert Phthiraptera családok közül megemlítjük a következõket: Trichodectidae, például Bovicola bovis, B. ovis vagy B. equi; Haematopinidae, például Haematopinus suis vagy H. asini; Linognathidae, például Linognathus stenopsis vagy L. vituli; és hasonlók. A Siphonaptera családról ismert, hogy fertõzi a társállatokat, ilyenek a Pulicidae, például a Archaeopsillinae, Spilopsillinae és hasonlók. Az Acarina rendbõl néhány olyan kullancs és atka, amelyrõl ismert, hogy a tenyész- és társállatok fertõzõi, a következõk: Argas spp., Ornithodoros spp., Dermanyssus gallinae, Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Sarcoptes spp., Cheiletiella spp. és hasonlók. A homeotermikus állatokat az ektoparaziták, különösen a Diptera, Phthiraptera, Siphonaptera vagy Acarina rendhez tartozók ellen úgy védhetjük, hogy megelõzõ, gyógyászatilag vagy gyógyszerészetileg hatékony mennyiségû idegsejt nátriumcsatorna-antagonista vegyületet alkalmazunk vagy adagolunk ezeknek. Homeotermikuson meleg vérû, vagyis homoiotermikus állatot értünk. A találmány gyakorlatában az antagonista vegyületet az állatnak a következõ formákban alkalmazhatjuk: merítés, spray, pour¹on, spot¹on, füljelzõ, nyakörv, medál, applikátorok (backrubber), olajozó, porozózacskó, por, alkoholos folyadék, sampon, parenterális injekció,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
orális adagolás és hasonlók, elõnyösek a helyi alkalmazások, például a pour¹on, a spray, a merítés vagy a spot¹on. A találmány szerinti eljárásban alkalmazandó idegsejt nátriumcsatorna-antagonista vegyületbõl hatékony mennyiség függ az adott alkalmazott vegyülettõl, a felvitel módjától, az irtandó ektoparazita identitásától, a fertõzés fokától, az ektoparazita rovarpopuláció terjedelmétõl, a cél állat fajtájától, az idõjárási körülményektõl és egyéb a szakirodalomból ismert tényezõktõl. A hatékony dózis körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg között változhat, elõnyösen körülbelül 1,0 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg közötti. Természetesen az adott antagonista vegyületbõl a hatékony mennyiségnél nagyobb mennyiség is adagolható, de nem szükséges ahhoz, hogy a cél állatot megvédjük az ektoparazitáktól. A találmány további tárgya készítmény, amely tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyagot és ektoparazita pusztító szempontból hatékony mennyiségû idegsejt nátriumcsatorna-antagonistát. A találmány szerinti készítmény elõnyös megvalósítása például vizes merítõ oldat olyan állatok esetében, mint amilyen a szarvasmarha, juh, kecske és hasonlók, továbbá nedvesíthetõ por, emulgeálható koncentrátum és vizes fújható készítmények, ezek megfelelõ oldószerben diszpergálhatók, és spray formájában vihetõk fel az állatok bundájára vagy bõrére. Az ilyen spray általában körülbelül 0,1 ppm és 5000 ppm közötti, elõnyösen körülbelül 0,5 ppm és körülbelül 1000 ppm közötti hatékony idegsejt nátriumcsatorna-antagonista vegyületet tartalmaz. A találmány egyik másik elõnyös megvalósításánál a nátriumcsatorna-antagonista pour¹on vagy spot¹on készítményként van formálva, ezt a kezelendõ állat, például szarvasmarha, juh vagy társállat hátára visszük fel, hogy megvédjük ezeket az ízeltlábú ektoparazita fertõzéssel szemben. A találmány szerinti pour¹on vagy spot¹on készítményeket célszerûen úgy állítjuk elõ, hogy az antagonista vegyületet megfelelõ nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmazható hígítószerben feloldjuk, abban szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Fontos, hogy a hígítószer kompatibilis legyen az antagonista hatású vegyülettel, és nem irritálhatja vagy károsíthatja az állat bõrét vagy szõrét. Az ilyen hígítószerek közé tartoznak az egy és többértékû alkoholok, növényi olajok, kenõolajok, alifás és aromás szénhidrogének, rövid szénláncú alkil-ketonok, észterek, zsírsavak és egyéb a szakterületen ismert hígítószerek. A találmány szerinti pour¹on vagy spot¹on készítmények egy elõnyös típusa körülbelül 0,5–körülbelül 30 tömeg% idegsejt nátriumcsatorna-antagonistát, körülbelül 0,5–körülbelül 30 tömeg% kenõolajat, körülbelül 30–körülbelül 60 tömeg% alifás vagy aromás szénhidrogént, alkoholt, glikolt, rövid szénláncú alkil-ketont vagy ezek keverékét és 0–körülbelül 20 tömeg% növényi vagy ásványi olajat vagy ezek keverékét tartalmazza. Egy további elõnyös pour¹on vagy spot¹on készítmény körülbelül 45 tömeg% xilolt, körülbelül 25 tömeg% ciklohexanont, körülbelül 15 tömeg% idegsejt nátrium-
1
HU 004 451 T2
csatorna-antagonista vegyületet, 10 tömeg% kukoricaolajat vagy ásványolajat vagy ezek keverékét és körülbelül 5 tömeg% egyéb gyógyszerészetileg alkalmazható hígítószert, így felületaktív anyagot, terülést elõsegítõ szert, habzásgátló szert vagy hasonlót tartalmaz. Az elõnyös terülést elõsegítõ szerek vagy olajok közül, amelyeket a találmány szerinti pour¹on készítményekben használni lehet, megemlítjük a zsírsavakat, zsírsavészereket, triglicerideket és zsíralkoholokat, így az izopropil-mirisztátot, a kapril/kaprinsav-észtereket, amelyek telített (12–16 szénatomos) zsíralkoholok viaszos zsírsav-észterei, izopropil-palmitátot és hasonlókat. A találmány gyakorlatában hasznosítható alkoholok, glikolok és ketonok közül a következõket említjük: etil-alkohol, izopropil-alkohol, propilénglikol, dipropilénglikol, benzil-alkohol, dipropilénglikol-monoetil-éter, ciklohexanon, metil-etil-keton, metilizobutil-keton, N¹butoxi-butiletoxi-etanol és hasonlók. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható növényi olajok közé tartoznak a következõk: kukoricaolaj, olívaolaj, mogyoróolaj, napraforgóolaj, gyapotmagolaj, szójababolaj és hasonlók. A találmány szerinti készítményekben és eljárásokban felhasználható aromás szénhidrogén-oldószerek közé tartoznak a xilol, a toluol és a hasonlók. Egyéb megfelelõ oldószerek közé tartozik például – de nem kizárólag – a hexán, a dimetil-szulfoxid és az izopropilmirisztát, valamint az ezekhez hasonló oldószerek. Oldószer kombinációkat is alkalmazhatunk. A szakterületen jártas szakember könnyen megtalálja az alkalmas oldószerrendszereket. Megfelelõ oldószerek azok, amelyek egy vagy több a készítményt alkotó egyéb komponenst oldanak, nem mérgezik vagy károsítják a kezelendõ állatot, és nem befolyásolják károsan a hatóanyagok hatását. Kívánt esetben a találmány szerinti készítményben felületaktív anyagokat is használhatunk. Ezek közé tartozik bármely a szakterületen ismert felületaktív anyag. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak az idegsejt nátriumcsatorna-antagonistán kívül egy vagy több egyéb hatóanyagot is. Ezek a kiegészítõ komponensek lehetnek a következõk: hatékony mennyiségû rovari növekedésszabályozó (IGR), ezek a szakterületen jól ismertek, ide tartoznak többek között a kitin szintézis inhibitorok, például a benzoil-fenil-karbamidok (például diflubenzuron, flufenoxuron, teflubenzuron, luifenuron, novaluron, fluazuron és hasonlók), és a juvenil hormon analógok, például metoprén, hidroprén, piriproxifén, fenoxikarb és hasonlók. A hatékony mennyiség természetesen függ az ektoparazitától és az adott IGR-tõl, továbbá a készítmény felvitelének módjától és körülményeitõl. A szakember könnyen meghatározza a hatékony mennyiséget minden esetben anélkül, hogy felesleges kísérleteket kelljen végeznie. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak hatékony mennyiségben egy vagy több a szakirodalomból ismert ektoparazita ölõ szert is az idegsejt nátriumcsatorna-antagonistán kívül, beleértve, de nem korlátozva a következõre, amidin inszekticidek/akaricid szerek, mint amilyen az amitráz; piretroid/akaricid inszekticid szerek mint amilyen a permetrin, cipermetrin;
5
10
15
20
25
30
2
és alfa-cipermetrin; fenil-pirazol inszekticid/akaricid szerek, mint amilyen a fipronil; szerves foszfor inszekticid szerek, mint amilyen a klórfenvinfosz, diazinon, lalation és terbufosz; imidakloprid; nitepirám; karbamát inszekticidek és hasonlók. Az inszekticid szer hatékony mennyisége természetesen függ a cél parazitától és az adott inszekticid/akaricid szertõl, továbbá a készítmény felvitelének módjától és körülményeitõl. A szakterületen jártas szakember könnyen meghatározza az egyes esetekben a hatékony mennyiséget felesleges kísérletek elvégzése nélkül. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak hatékony mennyiségben egy vagy több ismert makrociklusos lakton (ML) parazitaölõ szert is az idegsejt nátriumcsatorna-antagonistán kívül, beleértve, de nem korlátozva a következõkre: avermektinek, például abamektin, doramektin, ivermektin, eprinomektin, szelamektin, avermektin és hasonlók, és milbemicinek, például moxidektin, milbemicin-oxim és hasonlók. A hatás eléréséhez szükséges ML mennyisége természetesen függ a cél parazitától és az adott ML¹tõl, valamint a készítmény felvitelének módjától és körülményeitõl. A szakember könnyen meghatározza az adott esetben szükséges hatékony mennyiséget felesleges kísérletek nélkül. A találmány szerinti módszerek közé tartozik a találmány szerinti készítmények felvitele, beleértve azon készítményeket is, amelyek egynél több hatóanyagot, például inszekticideket és/vagy IGR-eket tartalmaznak. A találmány jobb megértése érdekében az alábbiakban példákat mutatunk be.
1. példa Idegsejt nátriumcsatorna-antagonista selymes döglégy elleni hatékonyságának összehasonlító értékelése 35 Ebben a vizsgálatban szûrõpapír lemezeket kezelünk a vizsgálandó vegyület acetonos oldatával, majd azt hagyjuk megszáradni. Szarvasmarhaszérumot és selymes döglégy, Lucilia sericata frissen kikelt lárvát adunk a 40 kezelt szûrõpapírhoz, és 24 óra és 48 óra elteltével meghatározzuk a mortalitást, valamint a halálos koncentrációkat (LC50 és LC99 értékeket) számítjuk a POLO-PCben ismertetett regressziós analízis felhasználásával. A POLO¹PC egy felhasználói útmutató a probit vagy logit 45 analízishez (LeOra Software, Berkeley, CA, 1987). Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. I. táblázat Vizsgálandó vegyület
50
55
1
60 5
24 óra
48 óra
LC50 (mg/ml)
LC99 (mg/ml)
LC50 (mg/ml)
LC99 (mg/ml)
A vegyület1
0,40
1,27
0,27
0,71
Standard vegyület2
0,10
0,40
0,07
0,30
A vegyület=az alábbi képletû idegsejt nátriumcsatorna-antagonista 2 Standard=fipronil
1
HU 004 451 T2
(Ia)
2. példa Idegi nátriumcsatorna-antagonista hatékonyságának összehasonlító vizsgálata felnõtt bolhák ellen Ebben a vizsgálatban tizenkét vadászkopót megfertõzünk egyenként 100 éhezõ felnõtt bolhával. Az egyes kutyák bolha visszatartó képességét a fertõzés
2
után 24 órával végzett fésûs számlálással határozzuk meg. A kutyákat bezárjuk a bolhaszámlálással, és véletlenszerûen beosztjuk négy kezelt csoport valamelyikébe. A vizsgálandó vegyületeket teljes test spray for5 mában alkalmazzuk, amely 0,40 tömeg/térf.%¹os oldata a vizsgálandó vegyületnek 1% migliolt tartalmazó N¹metil-2-pirrolidinon elegyében. A kezelés elõtt egy nappal mindegyik kutyát megfertõzzük 100 bolhával, és a kezelés után egy nappal a kutyákat fésûvel szám10 láljuk, a pusztítás hatékonyságának meghatározása céljából. Ezután a kutyákat újra megfertõzzük bolhákkal, és 24 órával késõbb újra elvégezzük a fésûs számlálást. Ezt hetenként ismételjük. Az adatokból átlagot számolunk, és azt a II. táblázatban tüntetjük fel.
II. táblázat A vegyületet tartalmazó topikális készítménnyel kezelt vadászkopókra kapott százalékos hatékonyság a kezeletlen összehasonlítóhoz viszonyítva %¹os hatékonyság Kezelés
1
A vegyület1 (20 mg/kg testtömeg)
100
Standard2 (14,5 mg/kg testtömeg)
test
100
Placebo (üres keverék)
oldószer
100
Kontroll (kezelés nélkül) 1 2
0
7
14
99,7 100
99,6 100
21
28
35
100
100
100
100
100
100
56,0
28,2
27,1
0
0
0
0,0 0
42
99,5 100
49
97,8 100
17,9
12,2
40,0
0
0
0
56
62
92,6
64,2
100
99,5
0,8
0,0
0
0
A vegyület=az alábbi képletû idegsejt nátriumcsatorna-antagonista standard=fipronil
(Ia)
3. példa Nátriumcsatorna-antagonista és egy másik hatóanyag kombinációjának felnõtt bolhák elleni hatékonyságának összehasonlító értékelése Négy készítményt vizsgáltunk és hasonlítottunk egyéb készítményekhez, amelyek az 1. példában ismertetett A vegyületként jelölt nátriumcsatorna-inhibitort tartalmazták, és három közülük egy további hatóanyagot is tartalmazott. Az eredményeket a III. táblázatban adjuk meg.
35
40
45
III. táblázat Bolha szám geometriai átlaga és százalékos hatékonysága (vastagítva) kezeletlen kontrollhoz viszonyítva amitrázzal vagy permetrinnel kombinált A vegyületet tartalmazó helyileg alkalmazandó készítményekkel kezelt vadászkopók esetén Kezelés (mg/kg testtömeg) a 0. napon
A vegyület 20 tömeg/térf.% (40), amitráz 10 tömeg/térf.% (20), IPM 20 tömeg/térf.%, cineol 10 tömeg/térf.% DEET-ben
Napok száma kezelés után 1
7
14
21
28
1,4
0,0
0,3
0,3
0,0
99,7
99,7
98,2
100
6
100
1
HU 004 451 T2
2
III. táblázat (folytatás) Kezelés (mg/kg testtömeg) a 0. napon
A vegyület 20 tömeg/térf.% (40), amitráz 10 tömeg/térf.% (20), IPM-ben A vegyület 20 tömeg/térf.% (40), permetrin 20 tömeg/térf.% (40), DEET-ben A vegyület 20 tömeg/térf.% (40) DEET-ben Permetrin 20 tömeg/térf.% (40) DEET-ben Advantage® (10 tömeg/térf.% 10 mg/kg testtömeg imidakloprid) Frontline® (10 tömeg/térf.% 6,7 mg/kg testtömeg fipronil) Kezeletlen kontroll
Napok száma kezelés után 1
7
14
21
28
0,3
0,3
0,6
0,4
1,2
99,7
99,7
99,3
99,4
98,5
6,0
0,0
0,0
0,0
0,0
92,4
100
100
100
100
19,3
1,1
0,7
0,3
2,1
75,8
98,6
99,1
99,7
97,3
6,7
0,3
0,0
0,0
0,9
91,6
99,7
0,0
0,0
100
100
1,5
0,3
98,2
99,7
79,8
77,6
100
100
98,8
1,1
0,8
13,2
98,6
98,9
82,8
0,0
0,0
0,0
100 79,6
100 75,8
100 76,8
IPM=izopropil-mirisztát; DEET=dietil-toluamid
4. példa Egy idegsejt nátriumcsatorna-antagonista és egy másik hatóanyag kombinációja hatékonyságának összehasonlító vizsgálata kullanccsal szemben A 3. példában alkalmazott készítményeket használjuk kullancsok ellen, az eredményeket a IV. táblázatban adjuk meg.
25
30
IV. táblázat Kullancs szám geometriai átlaga és százalékos hatékonyság (vastagítva) kezeletlen kontrollhoz viszonyítva A vegyület és amitráz vagy permetrin kombinációját tartalmazó helyileg felviendõ készítményekkel kezelt vadászkopóknál Kezelés (mg/kg testtömeg) a 0. napon
A vegyület 20 tömeg/térf.% (40), amitráz 10 tömeg/térf.% (20), IPM 20 tömeg/térf.%, cineol 10 tömeg/térf.% DEET-ben A vegyület 20 tömeg/térf.% (40), amitráz 10 tömeg/térf.% (20), IPM-ben A vegyület 20 tömeg/térf.% (40), permetrin 20 tömeg/térf.% (40), DEET-ben A vegyület 20 tömeg/térf.% (40) DEET-ben Permetrin 20 tömeg/térf.% (40) DEET-ben Advantage® (10 tömeg/térf.% 10 mg/kg testtömeg imidakloprid) Frontline® (10 tömeg/térf.% 6,7 mg/kg testtömeg fipronil) Kezeletlen kontroll
Kezelés után eltelt napok száma 1
7
14
21
28
1,2
0,0
0,4
0,4
0,4
98,3
98,3
98,4
96,2
100
2,5
0,3
0,8
0,8
3,8
91,9
99,2
96,9
96,9
86,3
7,0
2,5
2,5
5,9
12,4
77,7
92,1
90,6
77,3
54,8
10,1
6,5
6,5
12,8
9,7
66,8
79,1
75,3
50,7
64,7
5,5
1,1
1,3
2,6
8,2
82,2
96,5
95,1
90,2
70,1
3,2
3,3
6,0
9,2
11,9
89,7
89,3
77,4
64,9
56,8
3,6
0,4
0,8
0,6
1,7
88,3
98,6
96,9
97,7
93,8
30,6
31,0
26,3
26,1
27,5
IPM=izopropil-mirisztát; DEET=dietil-toluamid
7
1
HU 004 451 T2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Egy (Ia) képletû idegsejt nátriumcsatorna-antagonista
(Ia)
vagy annak sztereoizomerje és amitráz alkalmazása gyógyszer elõállítására ektoparazita-fertõzés vagy infesztáció megelõzésére, csökkentésére vagy szabályozására homeotermikus állatban. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ektoparazitát a következõk közül választjuk: bolha, tetû, selymes döglégy, Musca autumnalis, Haemtobia irritans; atkák és kullancsok. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az ektoparazita bolha vagy kullancs. 4. A bármely elõzõ igénypont szerinti alkalmazás, ahol a homeotermikus állatot a következõk közül választjuk: szarvasmarha, juh, ló, kecske, sertés, teve, ázsiai bivaly, szamár, nyúl, szarvas, dámvad, vidra, csincsilla, mosómedve, csirke, lúd, pulyka, kacsa, kutya, macska.
2
5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a homeotermikus állatot a következõk közül választjuk: szarvasmarha, juh, ló, kutya és macska. 6. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz egy 5 gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot és egy ektoparazitaölõ szempontból hatékony mennyiségû 1. igénypont szerinti (Ia) képletû nátriumcsatornaantagonistát és amitrázt. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely dietil10 toluamidot is tartalmaz. 8. Ektoparazitaölõ készítmény, amely tartalmaz egy gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagot és 20 tömeg/térf.% (Ia) képletû idegsejt nátriumcsatornaantagonistát, 15
(Ia) 20
valamint 10 tömeg/térf.% amitrázt izopropil-mirisztátban. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amely dietil25 toluamidot is tartalmaz.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
