!HU000007817T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 817
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791080 (22) A bejelentés napja: 2004. 10. 30. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040791080 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1682144 A1 2005. 05. 19. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1682144 B1 2010. 01. 13.
(51) Int. Cl.: A61K 31/495 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05044271 PCT/EP 04/012327
(30) Elsõbbségi adatok: 10351448 2003. 11. 04.
(73) Jogosult: Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen (DE)
DE
(72) Feltalálók: BOSCHÉ , Patrick, 79639 Grenzach-Whylen (DE); BONGAERTS, Sabine, 51379 Leverkusen (DE); KANIKANTI, Venkata-Rangarao, 51381 Leverkusen (DE)
HU 007 817 T2
(54)
(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Jobb gyógyászati tulajdonságokkal rendelkezõ ízesítõanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények
A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 5 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 817 T2
A találmány tárgya jobb gyógyászati tulajdonságokkal rendelkezõ ízanyagtartalmú gyógyászati készítmények, valamint eljárás ezek elõállítására. Az aromaanyagok alkalmazása gyógyászati készítményekben az állatgyógyászati területen egyre nagyobb jelentõségû. Az aromaanyagok szerepe, hogy állatoknál, például kutyáknál vagy macskáknál megkönnyítsék a szilárd gyógyszerformák alkalmazását. A piacon található aromaanyagok, például Trigarol Bayopal P® (Haarmann und Reimer GmbH, Holzminden, Németország) vagy az Artificial Beef Flavor (Pharma Chemie, Syracuse, Nebraska, USA) negatívan befolyásolják a tabletták gyógyászati tulajdonságait. Így például csökken a tabletták keménysége (a tablettakeménység meghatározása megtalálható például Bauer, Kurt H.; Frömming, KarlHeinz; Führer, Claus: Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6. és javított kiadás, 1999 irodalomban), vagy a tabletták stabilitását negatívan befolyásolja a rosszabb felszabadulás vagy a tabletta keménysége. Ezek a változások idézik elõ a gyógyszertermékek minõségének hátrányos tulajdonságait. Botzolakis, Harris és Nesbitt, Pharm. Res. (5, No. 10, Suppl. S253, 1988) és az EP–A–0345787, illetve US 04910023 dokumentumok rossz ízû hatóanyagokat tartalmazó készítményeket írnak le, valamint eljárást ezek elõállítására. Ezen megoldásokban a rossz ízû higroszkopikus hatóanyagokat vízben szuszpendálják, és nagy diszperzitású szilícium-dioxiddal kombinálva szárítják. Így jóízû, kevésbé higroszkopikus tablettákat kapnak. Az állatoknál történõ felhasználásra alkalmas szilárd gyógyszerkészítmények iránt támasztott követelmények sokfélék: – az állatok általi elfogadhatóság, a legjobb esetben önkéntes fogyasztás, – jó tárolási stabilitás, különösen kevés víz felvételére való hajlam, – jó mechanikai tulajdonságok, különösen tablettakeménység, – jó szétesési és felszabadulási tulajdonságok. A jobb elfogadást aroma¹, illetve ízanyagok hozzáadásával lehet elérni. Mindeddig fennállt az a probléma, hogy ezek az aromaanyagok a megfelelõen szilárd készítmények gyógyászati tulajdonságait rontják. Meglepõ módon most azt találtuk, hogy összehasonlíthatóan nagy mennyiségû nagy diszperzitású szilícium-dioxid hozzáadásával csökkenthetõk az íz¹, illetve aromaanyagok hátrányos hatásai, vagy ezek teljesen kiegyenlíthetõk, és olyan szilárd gyógyszerkészítmények állíthatók elõ, amelyek minden fent említett kritériumban jó vagy igen jó tulajdonságokat mutatnak. Említésre méltó továbbá, hogy a nagy diszperzitású szilícium-dioxid az íz¹, illetve aromaanyagok hatását alig befolyásolja, bár a technika állása szerint ezt az anyagot ízmaszkírozásra javasolják. A találmány tehát szilárd gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek gyógyászati hatóanyagot vagy ízanyagot és legalább 1,5 tömeg% nagy diszperzitású szilícium-dioxidot tartalmaznak a kész készítmény össztömegére vonatkoztatva.
2
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények szokás szerint 0,001–90 tömeg% mennyiségben tartalmaznak gyógyászati hatóanyagot. Általában valamennyi, az állatgyógyászat területén 5 szokásos gyógyászati hatóanyag szóba jöhet, példaképpen említhetjük a kinolon antibiotikumokat. A kinolon antibiotikumok többek között a következõ dokumentumokban vannak leírva: US 4 670 444 (Bayer AG), US 4 472 405 (Riker Labs), US 4 730 000 10 (Abbott), US 4 861 779 (Pfizer), US 4 382 892 (Daiichi), US 4 704 459 (Toyama), a kinolon antibiotikumokra konkrét példaként említjük a következõket: ciprofloxacin, enrofloxacin, ibafloxacin, szarafloxacin, difloxacin, binfloxacin, danofloxacin, marbofloxacin, benoflo15 xacin, ofloxacin, orbifloxacin, toszufloxacin, temafloxacin, pipemidsav, norfloxacin, pefloxacin, ofloxacin, fleroxacin. Továbbá megfelelõ kinolon antibiotikumokként említhetjük a WO 97/31001 számú dokumentumban leírt vegyületeket, különösen a pradofloxacint [az alábbi 20 képletû (8¹ciano-1-ciklopropil-7-((1S,6S)-2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-8¹il)-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsavat]
25
30
Az elõnyös kinolon antibiotikumokat általában az (I) és (II) képlet jellemzi
35
(I)
40 (II)
45 ahol A jelentése nitrogénatom vagy =C–R4 csoport, R4 jelentése hidrogén¹, fluor- vagy klóratom, ciano¹, nitro- vagy metilcsoport, 50 B jelentése
55
vagy
és R5 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1–4 szénatomos alkilcsoport, amely adott eset60 2
1
HU 007 817 T2
ben hidroxil- vagy metoxicsoporttal lehet szubsztituálva, R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy fenilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R8 jelentése amino¹, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil- vagy dialkil-amino-csoport, amino-metil¹, 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil- vagy dialkil-amino-metil-csoport, R1 jelentése 1–3 szénatomos alkil¹, ciklopropil¹, 2¹fluor-etil¹, vinil¹, metoxi¹, 4¹fluor-fenil- vagy metilamino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkil¹, valamint ciklohexil¹, benzil¹, 2¹oxo-propil¹, fenacil¹, valamint etoxi-karbonil-metil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, Z jelentése oxigénatom, metil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált nitrogén, valamint –CH2¹, és gyógyászatilag elfogadható sói. Elõnyösek hatóanyagként az (Ia) képletû kinolonkarbonsavak és származékai
B jelentése
5
vagy 10
15 R5 R6 R7 A
20
(Ia) 25
ahol B jelentése 30
35 vagy
40
és A, R2, R5, R6 és R7 jelentése a fenti. Hatóanyagként különösen elõnyösek az (Ia) képletû kinolonkarbonsav és származékai
45
50 (Ia)
55 ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomos alkil¹, valamint benzil¹, 2¹oxo-propil¹, fenacil- vagy etoxikarbonil-metil-csoport,
2
60 3
jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és jelentése a fenti. Különösen elõnyös hatóanyagok a következõ kinolonkarbonsavak és származékai: 1¹ciklopropil-6-fluor1,4-dihidro-4-oxo-7-(1¹piperazinil)-kinolin-3-karbonsav (ciprofloxacin), 1¹ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7(4¹metil-1-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav, 1¹ciklopropil6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4¹etil-1-piperazinil)-kinolin3-karbonsav (enrofloxacin), 1¹etil-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-7-(4¹metil-1-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav, 1¹etil6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1¹piperazinil)-kinolin-3-karbonsav, 1¹etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1¹piperazinil)1,8-naftiridin-3-karbonsav, 9¹fluor-3-metil-10-(4¹metil-1piperazinil)-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2,3¹de]-1,4benzoxazin-6-karbonsav és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, valamint metil- és etil-észterei. Egész különösen elõnyösen enrofloxacint és pradofloxacint, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóit alkalmazzuk. Gyógyászatilag elfogadható sóként megnevezhetõk a fiziológiailag elfogadható savaddíciós sók és a bázisokkal képezett sók. A sók ismertek vagy ismert eljárás analógiájára állíthatók elõ. Savként megnevezhetjük például a sósavat, kénsavat, foszforsavat, szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat, tejsavat, almasavat, fumársavat, citromsavat, aszkorbinsavat, borostyánkõsavat, borkõsavat, malonsavat, maleinsavat és az embonsavat. Elõnyösen említhetjük a sósavat, ecetsavat, tejsavat, embonsavat. Sóként és bázisként az alapkarbonsavak alkáli¹, alkáliföldfém¹, ezüst- és guadiniumsóit említhetjük példaképpen. Megfelelõ bázisként példaképpen a szervetlen bázisokat említjük, például nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, kalcium-hidroxid, ammónia, szerves bázisok, például aminok, például mono¹, di¹ és trialkil-aminok, szubsztituált aminok, például etanol-amin, ciklusos aminok, például morfolin, piperazin, bázisos aminosavak, például arginin, lizin, kolin, N¹metil-glukamin. Elõnyösek a következõ bázisok: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, etanol-amin, lizin, N¹metil-glukamin. Különösen elõnyös bázisként: a nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid.
1
HU 007 817 T2
Alkalmazhatók gyógyászatilag elfogadható szolvátok, különösen a hatóanyagok hidrátjai vagy a sók hidrátjai stb. A hatóanyagok ismertek vagy ismert eljárások analógiájára állíthatók elõ. A találmány szerint alkalmazott íz¹, illetve aromaanyagok esetében fehérjék, zsírok és szénhidrátok olyan keverékeirõl van szó, amelyeket speciálisan dolgozunk fel. Különösen említhetõk a Trigarol Bayopal P®, Haarmann & Reimer cég, valamint Artificial Beef Flavor®, Firma Pharma Chemie (Syracuse, Nebraska, USA). A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az íz¹, illetve aromaanyagokat 1–40 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk a késztermék össztömegére vonatkoztatva, elõnyösen ez a mennyiség 2,5–30 tömeg%, különösen 4–20 tömeg%. A nagy diszperzitású szilícium-dioxid leírása megtalálható például az Európai Pharmacopoe-ban (Ph. Eur., SILICA, COLLOIDAL ANHYDROUS) vagy az Amerikai Gyógyszerkönyvben (USP, kolloid szilikon-dioxid). Kereskedelmi termék például az Aerosil (Degussa), Dissolvurol vagy Entero-Teknosal. A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítmények legalább 1,5 tömeg% nagy diszperzitású szilícium-dioxidot tartalmaznak a késztermék össztömegére vonatkoztatva, ez a mennyiség elõnyösen legalább 2,5 tömeg%, különösen elõnyösen legalább 4 tömeg% nagy diszperzitású szilícium-dioxid a késztermék össztömegére vonatkoztatva. A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítmények rendszerint legfeljebb 15 tömeg%, elõnyösen legfeljebb 10 tömeg% nagy diszperzitású szilíciumdioxidot tartalmaznak. A fent megadott határok keretein belül elõnyösnek mutatkozott, ha a nagy diszperzitású szilícium-dioxidot 1:4–1:1 nagy diszperzitású szilíciumdioxid/aromaanyag tömegarányban dolgozzuk fel. Ezenkívül találtunk egy eljárást a találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítmény elõállítására, melynek során az ízanyagot nagy diszperzitású szilícium-dioxiddal, valamint egy vagy több hatóanyaggal és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal granuláljuk. A találmány szerinti elõállítási eljáráshoz a következõ változatok jöhetnek szóba. – Az ízanyagot és a nagy diszperzitású szilíciumdioxidot utókeveréshez adjuk hozzá (azaz a többi anyagból álló granulátumhoz), a szilárd komponenseket összekeverjük, adott esetben 0,5–2 mm¹es lyukszélességû szitán történõ átszitálás után, megfelelõ edényben 2–30 percig. – Az ízanyagokat a nagy diszperzitású szilícium-dioxiddal nedvesen granuláljuk vízbõl vagy vízbõl és keményítõkbõl (például kukoricakeményítõbõl, rizskeményítõbõl, búzakeményítõbõl, burgonyakeményítõbõl) álló kötõanyagoldatok, módosított keményítõk (elõzetesen elõgélesített keményítõ, hidroxi-etil-keményítõ), zselatin, tragantmézga, cellulózszármazékok (metil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz) vagy poli(vinil-pirrolidon) alkalmazásával, ezt a granulátumot utókeveréshez hozzáadjuk (azaz az egyéb kompo-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
nensekbõl álló granulátumhoz) vagy további granulálásra. – Az ízanyagot a nagy diszperzitású szilícium-dioxiddal alkoholosan (például etanolosan) granuláljuk, ezt a granulátumot utókeveréshez vagy további granuláláshoz hozzáadjuk. – Az ízanyagokat a nagy diszperzitású szilícium-dioxiddal további kötõanyag felhasználása mellett granuláljuk, ezt a granulátumot az utókeveréshez vagy további granuláláshoz hozzáadjuk. – Az ízanyagot a nagy diszperzitású szilícium-dioxiddal a hatóanyag granulálásához adagoljuk, esetleg további segédanyagok, például töltõanyagok, szétesést elõsegítõ anyagok vagy kötõanyagok hozzáadása mellett. A granulálást egy gyorskeverõben nedvesgranulálás formájában (lebontó granulálás), majd ezt követõ szárítással hajthatjuk végre fluid ágyas vagy tálcás szárítóban 40–120 °C¹os hozzávezetett levegõ hõmérsékleten vagy nedvesgranulálásként például egy fluid ágyas granulátorban. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak az állatgyógyászat területén történõ felhasználásra, például állattartásban vagy állattenyésztésben, adagolhatók haszonállatoknak, tenyészállatoknak, állatkerti, laboratóriumi, kísérleti és hobbiállatoknak. A haszon- és tenyészállatok közé tartoznak az emlõsök, például szarvasmarha, ló, juh, sertés, kecske, teve, vízibivaly, szamár, nyúl, dámszarvas, rénszarvas, szõrös állatok, például nerc, csincsilla, továbbá a mosómedve, madarak, például tyúk, liba, pulyka, kacsa, galamb, valamint madárfélék otthoni és állatkerti tartásra. Idetartoznak továbbá a haszon- és díszhalak. A laboratóriumi és kísérleti állatokhoz tartoznak az egerek, patkányok, tengerimalacok, aranyhörcsögök, kutyák és macskák. A hobbiállatokhoz tartozik a kutya és a macska. A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítmények elõnyösen tabletták. Más szilárd készítmények is szóba jöhetnek azonban, ilyenek például a porok, premixek vagy koncentrátumok, granulátumok, pelletek, boluszok, kapszulák, aeroszolok és inhalálókészítmények. A találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítmények további gyógyászatilag elfogadható adalék és segédanyagokat, például hordozókat, valamint az alábbiakban felsorolt segédanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként megnevezhetõk a fiziológiailag elfogadható szilárd inert anyagok, ilyenek például a szervetlen és szerves anyagok. Szervetlen anyagok lehetnek például konyhasó, karbonátok, például kalciumkarbonát, hidrogén-karbonátok, alumínium-oxid, kovasav, agyagok, foszfát. A szerves anyagok lehetnek például cukor, tejcukor, mannit, cellulóz, tápanyag- és takarmányanyag, például tejpor, állati liszt, gabonaliszt és ¹dara, valamint keményítõk. A segédanyagok lehetnek antioxidánsok, például aszkorbinsav, tokoferol, színezékek, melyek engedélyezettek állati felhasználásra, és ezeket oldott vagy szuszpendált állapotban alkalmazhatjuk.
1
HU 007 817 T2
További megfelelõ segédanyagok a kenõ- és csúszást elõsegítõ szerek, például magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, bentonit, szétesést elõsegítõ anyagok, például keményítõ és keményítõszármazékok, kroszkarmellóz-nátrium vagy térhálós poli(vinil-pirrolidon), kötõanyag, például keményítõk (kukoricakeményítõ, rizskeményítõ, búzakeményítõ, burgonyakeményítõ), módosított keményítõk (elõgélesített keményítõ, hidroxi-etil-keményítõ), zselatin, tragantmézga, cellulózszármazékok (metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz) vagy poli(vinil-pirrolidon), valamint száraz kötõanyagok, például mikrokristályos cellulóz. Ábrák Az 1. ábra mutatja be, hogy hogyan függ a szakítószilárdság [N] az alkalmazott nyomóerõtõl [kN] a standarddal összevetésben az 1–4. példákra. A 2. ábra bemutatja a szakítószilárdság [N] függését az alkalmazott nyomóerõtõl [kN] a 2., 5. és 6. példára, valamint a standardra. A 3. ábra a 7–11. példákra a hajlítószilárdságot [N] mutatja be. A 4. ábra bemutatja a 20–23. példákra a vízfelvétel százalékos értékét 7 napos idõtartamra. Az 5. ábra a tablettakeménység százalékos csökkenését mutatja be a 20–23. példákra.
2
A 6. ábra bemutatja, hogy hogyan függ a szakítószilárdság [N] az alkalmazott nyomóerõtõl [kN] a 20., valamint 27–30. példákra. A 7. ábra bemutatja, hogy hogyan függ a szétesési idõ [percben] a szakítószilárdságtól [N] a 20., valamint 27–30. példákra; egy elfogadható szétesési idõ felsõ határát ábrázoljuk. Jóval az Európai Gyógyszerkönyv által megkívánt 15 perces felsõ határ alatt kell lenni ahhoz, hogy garantáljuk, állandóan minden tabletta betartja a szükséges határokat. Emiatt kevesebb mint 10 perc szétesési idõt ítélünk elfogadhatónak. A 8. ábra a 28. és 30. példa szerinti tabletták szétesési kinetikáját mutatja be nedves körülmények között 8 hétig történõ tárolás után. A felszabadult hatóanyag százalékos arányát az idõ függvényében ábrázoljuk. A 9. ábra mutatja a szakítószilárdság [N] függését az alkalmazott nyomóerõtõl [kN] a különbözõképpen elõállított 28. példa szerinti összetételû tabletták esetében. A 10. ábra mutatja, hogy hogyan függ a szakítószilárdság [N] az alkalmazott nyomóerõtõl [kN] a különbözõképpen elõállított 30. példa szerinti összetételû tablettákra.
5
10
15
20
25
Példák I. Enrofloxacintabletták
Enrofloxacin 1. táblázat Vizsgált készítmények Tabletta-összetétel [mg/tabletta] 1. példa
2. példa
3. példa
4. példa
standard
5% Bayopal
10% Bayopal
15% Bayopal
10% mesterséges marhaíz
Enrofloxacin
50,0
50,0
50,0
50,0
50,0
Laktóz
31,0
31,0
31,0
31,0
31,0
Kukoricakeményítõ
27,0
27,0
27,0
27,0
27,0
PVP 25
3,0
3,0
3,0
3,0
3,0
Mikrokristályos cellulóz
8,0
8,0
8,0
8,0
8,0
6,0
12,0
18,0
Anyagok
Bayopal Mesterséges marhaíz
12,0
Nagy diszperzitású szilícium-dioxid
0,2
0,2
0,2
0,2
0,2
Magnézium-sztearát
0,8
0,8
0,8
0,8
0,8
5
1
HU 007 817 T2
Az aromaanyag hozzáadásával a tabletta keménysége növekvõ ízanyagarány mellett csökken az 1. ábrának megfelelõen.
2
Nagy mennyiségû nagy diszperzitású szilícium-dioxid (például Aerosil 200®) hozzáadásával, valamint további segédanyagok hozzáadásával tovább javítható a tabletta keménysége (2. ábra).
2. táblázat 2. példa
5. példa
6. példa
standard
10% Bayopal
10% Bayopal+ 10% Aerosil
kiegészítõ MCC
Enrofloxacin
50,0
50,0
50,0
50,0
Laktóz
31,0
31,0
31,0
31,0
Kukoricakeményítõ
27,0
27,0
27,0
27,0
PVP 25
3,0
3,0
3,0
3,0
Mikrokristályos cellulóz
8,0
Anyag
8,0
8,0
28,0
12,0
12,0
17,5
0,2
0,2
12,2
10,0
0,8
0,8
0,8
0,8
Bayopal® Nagy diszperzitású szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium
7,0
Magnézium-sztearát Az anyagok mennyiségét mg/tablettában adjuk meg.
II. Pradofloxacintabletták
A pradofloxacinhoz (lásd a szerkezeti képletet) különbözõ készítményeket választunk, és vizsgáljuk a
hozzáadott aromaanyagok hatását a tabletták tulajdonságaira.
3. táblázat Mannitalapú készítmények 7. példa
8. példa
9. példa
100
100
100
100
100
20
20
20
20
20
Mannit
157,5
157,5
157,5
157,5
157,5
PVP 25
15
15
15
15
15
Pradofloxacin Mikrokristályos cellulóz
10. példa
Mesterséges marhaíz
15
Bayopal® Kroszkarmellóz-nátrium
6
15
15
15
6
6
6
Nagy diszperzitású szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Hajlítószilárdság és nyomóerõ hányadosa
11. példa
15 1,5 2,13×10–3
1,5 2,00×10–3
Az anyagok mennyiségi adatait mg/tablettában adjuk meg. Tablettaforma: hosszúkás 14×6,5 [mm].
6
1,5 3,03×10–3
3,75 1,5 2,36×10–3
6 15 1,5 2,30×10–3
1
HU 007 817 T2
Bayopal hozzáadásával csökkenthetõ a tabletta keménysége (amely keménységi termelés=hajlítószilárdság/nyomóerõ arányban megadva) csökken. Az aromaanyagtól mentes készítményekkel összevetve a hosszúkás tabletták hajlítószilárdsága csökken. Nagy diszperzitású szilícium-dioxid hozzáadásával jelentõsebben emelkedik a tabletták keménysége, ez mind a szállításnál, mind a csomagolásnál, azaz az elõállításnál, valamint a tabletták alkalmazásánál is elõnyös.
5
10
2
További elõnyök adódnak a nagy diszperzitású szilícium-dioxid-készítményeknél nedves körülmények közötti tárolás folyamán. Egyhetes több mint 80%¹os relatív levegõ-nedvességtartalomnál történõ tárolás után csökken minden aromaanyagot tartalmazó tabletta hajlítószilárdsága, nagy mennyiségû nagy diszperzitású szilícium-dioxid alkalmazása esetén csökkenthetõ ez a visszafelé ható folyamat, mégpedig elfogadható mértékben az alábbi 3. ábrának megfelelõen.
4. táblázat Mikrokristályos cellulóz alapú készítmények 12. példa
13. példa
14. példa
15. példa
16. példa
Pradofloxacin
100
100
100
100
100
Mikrokristályos cellulóz
152,8
152,8
152,8
152,8
152,8
30
30
30
30
30
PVP 25 Mesterséges marhaíz
15
Bayopal Kroszkarmellóz-nátrium
15
15
15
15
15
15
15
Nagy diszperzitású szilícium-dioxid
0,9
0,9
Magnézium-sztearát
1,35
1,35
Nyomószilárdság és nyomóerõ aránya
6,53×10–3
15,9 1,35
4,25×10–3
5,29×10–3
15
4,65
15,9
1,35
1,35
4,68×10–3
6,46×10–3
Az anyagok mennyiségi adatai mg/tablettában. Tablettakészítmény: hosszúkás 14×6,5 [mm].
A tabletta keménységének javítására szolgáló már többszörösen leírt elv érvényes a pradofloxacinkészít- 35 ményekre is, amelyek mikrokristályos cellulóz alapúak. Ezeknél a tablettáknál a fenti táblázat mutatja, hogy az aromaanyagok hozzáadása különösen kedvezõen hat a tabletták keménységére, amit nagy diszperzitású szi40 lícium-dioxid hozzáadásával el kell kerülni. A pradofloxacintabletták laktózzal és mikrokristályos cellulózzal Az alábbi elegy eltérõ nagyságú tablettákká préselhetõ. 45 5. táblázat Pradofloxacin
15,0%
Mikrokristályos cellulóz
35,0%
Tejcukor
24,0%
PVP 25
5,0%
Mesterséges marhaíz
50
Dózis pradofloxacin
Tablettakészítmény
17. példa
15 mg
8×4 r 4,5 [mm]
18. példa
60 mg
14×7 r 6 [mm]
19. példa
120 mg
18×8 r 6 [mm]
Különösen érzékenyek nedvességgel szemben a tabletták. Ha a 17. példa szerinti tablettákat védõcsomagolás nélkül a szabadban tároljuk, akkor megõrzõdik a nagysághoz mért kielégítõ keménység, amit az alábbiakban ábrázolunk, és az elõzõ pradofloxacintabletta-példák alapján az eredményeket megerõsítjük és kiegészítjük. 6. táblázat 15 nap után 85% relatív nedvességtartalom melletti nyitott tárolás után kapott tablettakeménység
10,0%
Kroszkarmellóz-nátrium
7,5%
Nagy diszperzitású szilícium-dioxid
2,5%
Magnézium-sztearát
1,0%
Nyomóerõ [kN]
Tablettakeménység a nyitott tárolás után [N]
9
32
12
34
13,5
36
55
Például lehetségesek a következõ nagyságú és adagokat tartalmazó tabletták: 60 7
1
HU 007 817 T2
2
III. Tanomastattabletták
5
A tanomastatot (szerkezeti képlet) különbözõ ízoptimalizáló tabletták formájában vizsgáltuk.
10
7. táblázat (referenciapéldák) Mesterséges marhaízzel készült készítmények 20. példa*
21. példa*
22. példa*
23. példa*
Tanomastat
200,0
200,0
200,0
200,0
Laktóz
121,20
121,20
121,20
121,20
60,80
60,80
60,80
60,80
Na-lauril-szulfát
2,0
2,0
2,0
2,0
Mesterséges marhaíz
–
40,0
40,0
20,0
12,0
12,0
12,0
12,0
Nagy diszperzitású szilícium-dioxid
–
–
10,0
20,0
Magnézium-sztearát
4,0
4,0
4,0
4,0
Mikrokristályos cellulóz
Kroszkarmellóz-nátrium
Az anyagok mennyiségi mutatói mg/tablettában. A * referenciapéldákat jelent.
A 20. példa összehasonlításképpen ízesítõanyag nélküli készítményt jelenít meg. Ha az ízanyagtartalmú készítményeket nedves körülmények között tároljuk, akkor vizet vesznek fel, ezt a következõ 4. ábrában mutatjuk be a példa szerinti készítményekre. Nagy 35 diszperzitású szilícium-dioxid nagy mennyiségben történõ hozzáadásával ez az anyag csökkenhet.
A tárolás folyamán a tabletták lényegesen veszítenek keménységükbõl, ami a piacon problémákhoz vezethet (vevõi reklamációk). Ezt a problémát is csökkenteni lehet a találmány szerinti intézkedéssel (lásd 5. ábra). A 23. példa szerinti készítményt különbözõ nagyságú tablettákká préselhetjük, például a következõképpen.
8. táblázat (referenciapéldák) 23. példa*
24. példa*
25. példa*
26. példa*
Tanomastat
200,0
50,0
300,0
400,0
Laktóz
121,20
30,3
181,8
242,4
60,80
15,2
91,2
121,6
Nátrium-lauril-szulfát
2,0
0,5
3,0
4,0
Mesterséges marhaíz
20,0
5,0
30,0
40,0
Kroszkarmellóz-nátrium
12,0
3,0
18,0
24,0
Nagy diszperzitású szilícium-dioxid
20,0
5,0
30,0
40,0
Magnézium-sztearát
4,0
1,0
6,0
8,0
Tablettakészítmény
16*6 r 5
9*4 r 4,5
17*7 r 6
18*8 r 6
Mikrokristályos cellulóz
A mennyiségi adatok mg/tablettában; a tablettaformátum mm¹ben van megadva. A * referenciapéldákat jelent. A nedves tárolás során valamennyi készítmény rendelkezik a fent leírt elõnyökkel.
8
1
HU 007 817 T2
2
9. táblázat (referenciapéldák) Bayopal-tartalmú készítmények 20. példa*
27. példa*
28. példa*
29. példa*
30. példa*
Tanomastat
200,0
200,0
200,0
200,0
200,0
Laktóz
121,20
121,20
121,20
121,20
121,20
60,80
60,80
60,80
60,80
60,80
2,0
2,0
2,0
2,0
2,0
Mikrokristályos cellulóz Nátrium-lauril-szulfát Bayopal
–
40,0
40,0
40,0
40,0
12,0
12,0
12,0
12,0
12,0
Nagy diszperzitású szilícium-dioxid
–
–
40,0
20,0
10,0
Magnézium-sztearát
4,0
4,0
4,0
4,0
4,0
Kroszkarmellóz-nátrium
Az anyagok mennyiségi adatait mg/tablettában adjuk meg. A * referenciapéldákat jelent.
Bayopal hozzáadásával a készítmények keménysége csökken. Ezt leírjuk más hatóanyagokra, illetve ízanyagokra is úgy, hogy a nagy diszperzitású szilícium-dioxid hozzáadását el lehet kerülni (lásd 6. ábra). A tablettakeménységre gyakorolt negatív hatás mellett az ízanyag rontja a szétesési és felszabadulási tulajdonságokat is. Az ilyen hatások csökkenthetõk a leírt találmány szerinti intézkedéssel. A nagy diszperzitású szilícium-dioxidot tartalmazó tabletták szétesése a jobb tablettakeménység ellenére gyorsabb, mint a nagy diszperzitású szilícium-dioxid nélküli ízanyagokat tartalmazó tablettáknál (lásd a 7. ábrát). 8 hét tárolás után nedves körülmények között a 28. és 30. példa szerinti 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetételének analógiájára egy jobb felszabadulás érhetõ el, hogyha nagy mennyiségben dolgoztunk bele nagy diszperzitású szilícium-dioxidot (8. ábra). IV. Elfogadási kísérletek kutyáknál A 23. és 24. példának megfelelõ készítményeket 40 kutyán teszteltük, az EP 00345787 számú, illetve US 04910023 számú szabadalmi leírásban leírt ízmaszkírozással ellentétben a vizsgált kutyák 92,5%¹a önként elfogyasztotta a tesztelt készítményeket, ami alátámasztja, hogy a hozzáadott aromaanyag funkcionalitását meglepõ módon nem vesztette el. V. Az elõállítási eljárás hatása Minden leírt készítményre különbözõ elõállítási eljárást lehet választani: – az ízanyag és a nagy diszperzitású szilícium-dioxid hozzáadása utókeverés céljából; – a nagy diszperzitású szilícium-dioxidot tartalmazó ízanyag vizes granulálása és ennek a granulátumnak a vizes granulálása utókeveréshez vagy további granuláláshoz; – a nagy diszperzitású szilícium-dioxid ízanyagának alkoholos (például etanolos) granulálása, és a granulátum hozzáadása utókeverés vagy további granulálás céljából;
20
25
30
35
40
– a nagy diszperzitású ízanyag granulálása további kötõanyag felhasználása során, és ennek a granulátumnak a hozzáadása utókeverés vagy további granulálás céljából, – a nagy diszperzitású szilícium-dioxidot tartalmazó ízanyag hozzáadása a hatóanyag granulálására adott esetben további segédanyagok, például töltõanyagok, szétesést elõsegítõ segédanyagok vagy kötõanyagok hozzáadása mellett. Ezek az elõállítási eljárások azonos tulajdonságú tablettákat eredményeznek. A 9. ábrában ezt a 28. példa szerinti összetételnek megfelelõ tabletták keménységére ábrázoljuk, mely tablettákat különbözõ granulálási eljárásokkal állítottunk elõ. Ha a 30. példa szerinti tablettákhoz különbözõ elõállítási eljárásokat választunk, gyakorlatilag azonos nyomóerõ/keménység profilú tablettákat kapunk. Ezek az adatok azt támasztják alá, hogy a nagy mennyiségû nagy diszperzitású szilícium-dioxid ízanyagtartalmú készítményekbe történõ bedolgozásának elve a tabletták gyógyszerészeti tulajdonságainak javításához vezet a megválasztott granulálási, illetve tablettázási eljárásoktól függetlenül.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 45
50
55
60 9
1. Szilárd gyógyszerkészítmény, amely – gyógyászati hatóanyagként kinolon antibiotikumot tartalmaz, – 4–20 tömeg% mennyiségben a készítmény össztömegére vonatkoztatva tartalmaz aromaanyagot és/vagy ízanyagot, amely aroma¹, illetve ízanyag proteinek, zsírok és szénhidrátok keveréke, és – tartalmaz 1,5–15 tömeg% nagy diszperzitású szilícium-dioxidot a készítmény össztömegére vonatkoztatva, ahol a nagy diszperzitású szilíciumdioxid és az íz¹, illetve aromaanyag tömegaránya 1:4–1:1. 2. Az 1. igénypont szerinti szilárd gyógyszerkészítmény, amely gyógyászati hatóanyagként enrofloxacint,
1
HU 007 817 T2
enrofloxacinsót vagy enrofloxacin hidrátját vagy annak sóját tartalmazza. 3. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyszerkészítmény, amely gyógyászati hatóanyagként pradofloxacint, pradofloxacinsót vagy pradofloxacin-hidrátot vagy annak sóját tartalmazza. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyszerkészítmény, amely legalább 4 tömeg% nagy diszperzitású szilícium-dioxidot tartalmaz a készítmény össztömegére vonatkoztatva. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyszerkészítmény, amely legfeljebb 10 tömeg% nagy diszperzitású szilícium-dioxidot tartalmaz.
2
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti szilárd gyógyszerkészítmény elõállítására, azzal jellemezve, hogy az ízanyagot a nagy diszperzitású szilícium-dioxiddal, valamint egy vagy több hatóanyaggal és gyógyászati5 lag elfogadható adalék és/vagy segédanyaggal együtt granuláljuk. 7. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti szilárd gyógyászati készítmények alkalmazása állatgyógyászatban alkalmazható gyógyszerkészítmények elõállí10 tására. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás gyógyszerek elõállítására kutyák vagy macskák számára.
10
HU 007 817 T2 Int. Cl.: A61K 31/495
11
HU 007 817 T2 Int. Cl.: A61K 31/495
12
HU 007 817 T2 Int. Cl.: A61K 31/495
13
HU 007 817 T2 Int. Cl.: A61K 31/495
14
HU 007 817 T2 Int. Cl.: A61K 31/495
15
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
