!HU000006626T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 626
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 200500530 2005. 04. 13. 670647 P 2005. 04. 13.
(73) Jogosult: NEUROSEARCH A/S, 2750 Ballerup (DK)
DK US
(72) Feltalálók: LARSEN, Janus S., DK-2750 Ballerup (DK); TEUBER, Lene, DK-3500 Vaerlose (DK); AHRING, Philip K., DK-2750 Ballerup (DK); NIELSEN, Elsebet ?stergaard, DK-2750 Ballerup (DK); MIRZA, Naheed, DK-2750 Ballerup (DK) (54)
HU 006 626 T2
A61K 31/4184 (2006.01)
(21) Magyar ügyszám: E 06 725630 (22) A bejelentés napja: 2006. 04. 07. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060725630 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1877052 A1 2006. 10. 19. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1877052 B1 2009. 07. 22.
C07D 401/10 (2006.01) C07D 403/10 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) C07D 417/10 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06108800 PCT/EP 06/061417
(74) Képviselõ: dr. Palágyi Tivadar, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Benzimidazolszármazékok és alkalmazásuk a GABAA receptor-komplex szabályozására
A leírás terjedelme 20 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 626 T2
Mûszaki terület Ez a találmány új benzimidazolszármazékokra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek hasznosak a központi idegrendszer betegségeinek és rendellenességeinek a kezelésében, amelyek érzékenyen reagálnak a GABAA receptor-komplex szabályozására, és különösen hasznosak a szorongás és rokon betegségek leküzdésében. A technika állása A GABAA receptor-komplex szabályozó helyei, mint például a benzodiazepin kötõhelye, célpontját képezik a szorongásoldó gyógyszereknek, mint amilyenek a hagyományos szorongásoldó benzodiazepinek. Ezek azonban számos nemkívánatos vonást mutatnak. A GABAA receptor többszörös izoformái léteznek; minden egyes receptor egy pentamer komplex, amely az a1–6¹, b1–3¹, g1–3¹, d¹. e¹ és q¹alegység izoformok közül vett alegységeket tartalmaz. A hagyományos szorongásoldó benzodiazepinek nem mutatnak altípusszelektivitást; azt javasolták, hogy a hagyományos benzodiazepinek hátrányainak (amilyen a szedálás, a függés és a kognitív hanyatlás) egyik kulcseleme a GABAA receptorok a1-alegységével függ össze. Így az várható, hogy azok a vegyületek, amelyek szelektivitása nagyobb az a2- és az a3-alegység miatt, mint az a1-alegység miatt, megjavult mellékhatásprofilt mutatnak. Így még mindig komoly szükség mutatkozik optimalizált farmakológiai profilú vegyületek iránt. Továbbá nagymértékben szükséges olyan hatásos vegyületeket találni, amelyek nem mutatják a régebbi vegyületeknél mutatkozó nemkívánatos mellékhatásokat.
Egy további szempont szerint a találmány egy találmány szerinti vegyület vagy annak N¹oxidja bármelyik izomerje vagy izomerjeinek elegye vagy gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazására vonatkozik egy 5 gyógyászati készítmény elõállításához, amely emlõs, ideértve az embert, betegségének vagy rendellenességének vagy állapotának a kezelésére, megelõzésére vagy könnyítésére szolgál, amely betegség, rendellenesség vagy állapot érzékenyen reagál a központi 10 idegrendszerben a GABAA receptor-komplex modulálására. A bejelentésben kinyilvánítunk egy módszert egy élõ emberi szervezet, ideértve az emberi szervezetet is, betegségének vagy rendellenességének vagy álla15 potának a kezelésére, megelõzésére vagy könnyítésére, amely rendellenesség, betegség vagy állapot érzékenyen reagál a központi idegrendszerben a GABAA receptorkomplex modulálására, amely módszer azt a lépést foglalja magában, hogy az ilyen élõ állati szerve20 zetnek, amely ezt igényli, a találmány szerinti vegyület vagy annak N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerelegye vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatékony mennyiségét adagoljuk. 25
A találmány részletes ismertetése Szubsztituált benzimidazolszármazékok Elsõ szempontja szerint a találmány (I) általános képletû vegyületeket szolgáltat
30
(I) 35
A találmány összefoglalása A találmány elsõ szempontja szerint (I) képletû vegyületeket 40
(I) 45
vagy azok N¹oxidjait, izomerjeit vagy izomerjeinek elegyeit vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit szolgáltatja, ahol Ra, Rb, Rc és Rd jelentése az alábbi meghatározás szerinti. Második szempontja szerint a találmány gyógyászati készítményeket szolgáltat, amelyek a találmány szerinti vegyület vagy annak N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerjeinek elegye vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazzák legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval, segédanyaggal vagy hígítószerrel együtt.
2
50
55
60 2
vagy azok N¹oxidját, bármelyik izomerjét vagy azok bármelyik elegyét vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol Ra, Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, alkenil, alkinil, hidroxi, alkoxi, alkoxi-alkil, aril-alkil, formil, alkil-karbonil vagy alkoxi-alkil-karbonil; Rd jelentése heteroarilcsoport; amely heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van az alábbi csoportból egymástól függetlenül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel: halogén, hidroxi, R’R’’N–, R’R’’N-alkil, ciano, nitro, trifluor-metil, trifluor-metoxi, hidrazino, alkoxi, cikloalkoxi, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, alkenil és alkinil; ahol R’ és R’’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy alkil. Egy megvalósítási mód szerint Ra jelentése hidrogén, alkil vagy aralkil. Egy további megvalósítási mód szerint Ra jelentése hidrogén vagy alkil. Egy különleges megvalósítási mód szerint Ra jelentése hidrogén. Egy további megvalósítási mód szerint Ra jelentése al-
1
HU 006 626 T2
kil, így metil vagy etil. Egy még további megvalósítási mód szerint Ra jelentése aralkil, így fenil-alkil, például benzil. Egy további megvalósítási mód szerint Rb jelentése hidrogén, alkil, alkoxi, aril-alkil, formil vagy alkilkarbonil. Egy még további megvalósítási mód szerint Rb jelentése hidrogén, alkil, formil vagy alkil-karbonil. Egy sajátos megvalósítási mód szerint Rb jelentése hidrogén. Egy további megvalósítási mód szerint Rb jelentése alkil, így metil vagy etil. Egy még további megvalósítási mód szerint Rb jelentése aril-alkil, így fenil-alkil, például benzil. Egy további megvalósítási mód szerint Rb jelentése formil vagy alkil-karbonil, így acetil. Egy még további megvalósítási mód szerint Rb jelentése alkoxi, így metoxi. Egy még további megvalósítási mód szerint Rc jelentése hidrogén vagy alkil. Egy sajátos megvalósítási mód szerint Rc jelentése hidrogén. Egy további megvalósítási mód szerint Rc jelentése alkil, így metil. Egy további megvalósítási mód szerint Rd jelentése heteroarilcsoport a következõk közül választva: tiazolil, piridil, pirimidil és pirazinil; ahol a heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel, amely egymástól függetlenül van választva az alábbi csoportból: halogén, hidrazino és alkoxi. Egy még további megvalósítási mód szerint Rd jelentése adott esetben szubsztituált tiazolil. Egy további megvalósítási mód szerint Rd jelentése tiazolil, így tiazol-2¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint Rd jelentése halogén-tiazolil, így klór-tiazolil, például 5¹klór-tiazol-2¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint Rd jelentése adott esetben szubsztituált piridil. Egy további megvalósítási mód szerint Rd jelentése piridil, így piridin-2¹il vagy piridin-3¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint Rd jelentése halopiridil, így fluoro-piridil, mint például 6¹fluor-piridin-3¹il vagy 2¹fluor-piridin-3¹il. Egy további megvalósítási mód szerint Rd jelentése hidrazino-piridil, így 6¹hidrazino-piridin-3¹il. Egy további megvalósítási mód szerint Rd jelentése alkoxi-piridil, így metoxi-piridil, például 2¹metoxi-piridin-3¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint Rd jelentése adott esetben szubsztituált pirimidil. Egy további megvalósítási mód szerint Rd jelentése pirimidil, így pirimidin-5¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint Rd jelentése dialkoxi-pirimidil, így dimetoxi-pirimidil, így 2,4-dimetoxi-pirimidin-5¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint Rd jelentése adott esetben szubsztituált pirazinil. Egy további megvalósítási mód szerint Rd jelentése pirazinil, így pirazin-2¹il. Egy még további megvalósítási mód szerint Ra, Rb és Rc egymástól függetlenül hidrogént, alkilt, cikloalkilt, cikloalkil-alkilt, alkenilt, alkinilt, hidroxit, alkoxit, alkoxialkilt, formilt, alkil-karbonilt vagy alkoxi-alkil-karbonilt jelent. Egy még további megvalósítási mód szerint Rd jelentése heteroarilcsoport; ez a heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több szubszti-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
tuenssel, amelyek egymástól függetlenül vannak választva az alábbi csoportból: halogén, hidroxi, R’R’’N–, R’R’’N-alkil, ciano, nitro, trifluor-metil, trifluor-metoxi, alkoxi, cikloalkoxi, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, alkenil és alkinil; ahol R’ és R’’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy alkil. Különleges megvalósítás esetén a találmány szerinti kémiai vegyület C¹[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metilamin; C¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metilamin; C¹[1¹(3¹[6¹fluor-piridin-3¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-metil-amin; C¹[1¹(3¹[piridin-2¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metilamin; C¹[1¹(3¹pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metilamin; 1¹[1¹(3¹pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etilamin; 1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etilamin; 1¹{1¹[3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin; 1¹{1¹[3¹(6¹hidrazino-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin; 1¹[1¹(3¹pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etilamin; N¹[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]acetamid; N¹[1¹(3¹piridin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]acetamid; N¹(1¹{1¹(3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid; N¹(1¹{1¹[3¹(2¹metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid; N¹(1¹{1¹[3¹(2,4-dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid; 1¹{1¹[3¹(2,4-dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin; 1¹{1¹[3¹(2¹metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin; 1¹{1¹[3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin; metil-[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-ilmetil]-amin; dimetil-[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; benzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil)-amin; dibenzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil}-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil}-amin; metil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; dimetil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; etil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]amin; dietil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin;
1
HU 006 626 T2
benzil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; dibenzil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; O¹metil-N-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil}-hidroxil-amin; N¹{1¹[3¹tiazol-2-il-fenil]-1H-benzo-imidazol-5-il-metil}formamid; 1¹{1¹[3¹(5¹klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-5¹il}etil-amin; vagy azok N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerelegye vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója. Egy további sajátos megvalósítási mód esetén a találmány szerinti kémiai vegyület 1¹{1¹[3¹(5¹klór-tiazol2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-5¹il}-etanol vagy annak egy N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerelegye vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója. A fentebb leírt egy vagy több megvalósítási mód bármilyen kombinációját a találmány oltalmi körébe esõnek tekintjük. A szubsztituensek meghatározása E találmány szövegében a halogén fluort, klórt, brómot vagy jódot jelent. E találmány szövegében egy alkilcsoport egy egyértékû telített, egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncot jelent. A szénhidrogénlánc elõnyösen 1–6 szénatomot (C1–6-alkil) tartalmaz, ideértve a pentilt, az izopentilt, a neopentilt, a tercier pentilt, a hexilt és az izohexilt. Egy elõnyös megvalósítás esetén az alkil C1–4-alkilcsoportot jelent, ideértve a butilt, az izobutilt, a szekunder butilt és a tercier butilt. A találmány egy másik elõnyös megvalósítása esetén az alkil C 1–3 -alkilcsoportot jelent, amely különösen lehet metil, etil, propil vagy izopropil. A jelen találmány szövegében egy alkenilcsoport egy vagy több kettõs kötést tartalmazó szénláncot jelöl, ideértve a diéneket, a triéneket és poliéneket. Egy elõnyös megvalósítás esetén a találmány szerinti alkenilcsoport kettõtõl hat szénatomot (C2–6-alkenil) ölel fel, ideértve legalább egy kettõs kötést. Legelõnyösebb megvalósítás esetén a találmány szerinti alkenilcsoport etenil; 1¹ vagy 2¹propenil; 1¹, 2¹ vagy 3¹butenil, vagy 1,3-butadienil; 1¹, 2¹, 3¹, 4¹ vagy 5¹hexenil, vagy 1,3hexadienil vagy 1,3,5-hexatrienil. A találmány szövegösszefüggésében egy alkinilcsoport egy vagy több hármas kötést tartalmazó szénláncot jelöl, ideértve a diineket, a triineket és a poliineket. Egy elõnyös megvalósítás esetén a találmány szerinti alkinilcsoport kettõtõl hat szénatomot (C2–6-alkinil) ölel fel, ideértve legalább egy hármas kötést. Legelõnyösebb megvalósítása esetén a találmány szerinti alkinilcsoport etinil; 1¹ vagy 2¹propinil; 1¹, 2¹ vagy 3¹butinil, vagy 1,3-butadiinil; 1¹, 2¹, 3¹ vagy 4¹pentinil, vagy 1,3-pentadiinil; 1¹, 2¹, 3¹, 4¹ vagy 5¹hexinil vagy 1,3-hexadiinil vagy 1,3,5-hexatriinil. E találmány összefüggésében egy cikloalkilcsoport egy gyûrûs alkilcsoportot jelent, amely elõnyösen háromtól hét szénatomot (C3–7-cikloalkil) tartalmaz, ide-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
értve a ciklopropilt, a ciklobutilt, a ciklopentilt, a ciklohexilt és a cikloheptilt. Az alkoxi O¹alkilt jelent, ahol az alkil a fenti meghatározás szerinti. Az alkoxi-alkil a fenti alkoxit és a fenti alkilt jelenti, például metoxi-metilt jelent. A cikloalkoxi O¹cikloalkilt jelent, ahol cikloalkil jelentése a fenti meghatározás szerinti. A cikloalkil-alkil a fenti cikloalkilt és a fenti alkilt jelenti, például ciklopropil-metilt jelent. A találmány szerinti szövegösszefüggésben egy heteroarilcsoport egy aromás mono- vagy biciklusos heterociklusos csoportot jelent, amely gyûrûszerkezetében egy vagy több heteroatomot tartalmaz. Az elõnyös heteroatomok közé tartoznak a nitrogén (N), az oxigén (O) és a kén (S). A találmány szerinti elõnyös monociklusos heteroarilcsoportok felölelik az aromás 5 és 6 tagú heterociklusos monociklusos csoportokat, ideértve például a korlátozás szándéka nélkül az oxazolilt, az izoxazolilt, a tiazolilt, az izotiazolilt, az 1,2,4-oxadiazolilt, az 1,2,4tiadiazolilt, az 1,2,5-oxadiazolilt, az 1,2,5-tiadiazolilt, az imidazolilt, a pirrolilt, a pirazolilt, a furanilt, a tienilt, a piridilt, a pirimidilt, a piridazinilt vagy a pirazinilt. A találmány szerinti elõnyös biciklusos heteroarilcsoportok felölelik például a korlátozás szándéka nélkül az indolizinilt, az indolilt, az izoindolilt, az indazolilt, a benzo-furanilt, a benzo[b]tienilt, a benzimidazolilt, a benzoxazolilt, a benzo-tiazolilt, a benzo[d]izotiazolilt, a purinilt, a kinolinilt, az izokinolinilt, a cinnolinilt, a ftalazinilt, a kinazolinilt, a kinoxalinilt, az 1,8-naftiridinilt, a pteridinilt és az indenilt. Gyógyászatilag elfogadható sók A találmány szerinti vegyületet bármilyen megfelelõ formában lehet adagolni a szándékolt célra. Megfelelõ formák közé tartoznak a gyógyászatilag (vagyis fiziológiailag) elfogadható sók és a találmány szerinti kémiai vegyület pre- vagy prodrugjai. A gyógyászatilag elfogadható addíciós sók példáiként a korlátozás szándéka nélkül említjük a nem toxikus szervetlen és szerves savaddíciós sókat, amilyen a hidroklorid, a hidrobromid, a nitrát, a perklorát, a foszfát, a szulfát, a formiát, az acetát, az akonát, az aszkorbát, a benzolszulfonát, a benzoát, a cinnamát, a citrát, az embonát, az enantát, a fumarát, a glutamát, a glikolát, a laktát, a maleát, a malonát, a mandelát, a metánszulfonát, a naftalin-2-szulfonát-származék, a ftalát, a szalicilát, a szorbát, a sztearát, a szukcinát, a tartarát, a toluol-p-szulfonát és hasonlók. Az ilyen sókat a szakmában jól ismert és leírt eljárásokkal lehet kialakítani. Egyéb savak, így az oxálsav, amelyet nem lehet gyógyászatilag elfogadhatónak tekinteni, hasznosak lehetnek olyan sók elõállításánál, amelyek közbülsõ vegyületekként lehetnek hasznosak a találmány szerinti kémiai vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az elõállításánál. A találmány szerinti kémiai vegyület gyógyászatilag elfogadható kationos sóinak formái felölelik a korlátozás szándéka nélkül a nátrium¹, a kálium¹, a kalcium¹,
1
HU 006 626 T2
a magnézium¹, a cink¹, az alumínium¹, a lítium¹, a kolin¹, a lizinium- és az ammóniumsóját egy anioncsoportot tartalmazó találmány szerinti kémiai vegyületnek. Az ilyen kationos sókat a szakmában jól ismert és leírt eljárásokkal lehet kialakítani. A jelen találmány szövegösszefüggésében az N¹tartalmú vegyületek „óniumsóit” szintén gyógyászatilag elfogadható sóknak tekintjük. Elõnyös „óniumsók” az alkil-ónium-sók, a cikloalkil-ónium-sók és a cikloalkil-alkil-ónium-sók. A találmány szerinti kémiai vegyületek pre- vagy prodrug alakjainak példái felölelik a találmány szerinti anyagok megfelelõ prodrugjainak példáit, ideértve az olyan vegyületeket, amelyek az alapvegyület egy vagy több reakcióképes vagy derivatizálható csoportját módosítva tartalmazzák. Különösen érdekesek a karboxilcsoporton, a hidroxilcsoporton vagy az aminocsoporton módosított vegyületek. A megfelelõ származékok példái az észterek vagy az amidok. A találmány szerinti kémiai vegyület elõállítható oldható vagy oldhatatlan alakban, egy gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, így vízzel, etanollal és hasonlóval együtt. Az oldható formák felölelhetik a hidratált formákat is, amilyen a monohidrát, a dihidrát, a hemihidrát, a trihidrát, a tetrahidrát és hasonlók. Az oldható formákat általában a találmány céljára egyenértékûnek tekintjük az oldhatatlan formákkal. Sztereoizomerek A szakmában jártas személyek meg fogják érteni, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, és az ilyen vegyületek különbözõ sztereoizomer alakokban – ideértve az enantiomereket, a diasztereomereket és a cisz-transz izomereket – létezhetnek. A találmány felöleli az összes ilyen izomert és azok bármilyen elegyek, ideértve a racém elegyeket. A szakmában jártasok számára ismert, az optikai izomerek rezolválására szolgáló módszerek felhasználhatók, és azok nyilvánvalók lesnek a szakmában járatos átlagos szakember számára. Az ilyen módszerek felölelik azokat, amelyeket J. Jacques, A. Collet és S. Wilen tárgyalnak „Enantiomers, Racemates, and Resolutions” c. munkájukban [John Wiley and Sons, New York (1981)]. Az optikailag aktív kiindulási anyagokból optikailag aktív vegyületeket is elõ lehet állítani. N¹Oxidok E találmány szövegösszefüggésében egy N¹oxid egy nitrogéntartalmú vegyület egy oxidszármazékát jelenti, például ilyen N¹oxidok képzésére alkalmas N¹tartalmú heterociklusos vegyületeket és egy vagy több aminocsoportot hordozó vegyületeket jelöl. Például a piridilt tartalmazó vegyületek N¹oxidja lehet 1¹oxi-piridin¹2¹, ¹3¹ vagy ¹4¹il-származék. A találmány szerinti vegyületek N¹oxidjait a megfelelõ nitrogénbázis oxidálásával lehet elõállítani, szokásos oxidálószereket, így például hidrogén-peroxidot használva egy sav, így ecetsav jelenlétében emelt hõ-
5
10
15
20
25
30
2
mérsékleten, vagy egy persav, így perecetsav reagáltatásával megfelelõ oldószerben, például diklór-metánban, etil-acetátban vagy metil-acetátban, vagy kloroformban vagy diklór-metánban 3¹klór-peroxid-benzoesavval. Jelzett vegyületek A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók jelzett vagy jelzetlen alakban. E találmány szövegösszefüggésében a jelzett vegyület egy vagy több olyan atomot tartalmaz, amelyet olyan atom helyettesít, amelynek atomtömege vagy tömegszáma eltér a természetben általánosan talált atomtömegtõl vagy atomszámtól. A jelzés lehetõvé teszi az említett vegyület könnyû mennyiségi kimutatását. A találmány szerinti jelzett vegyületek felhasználhatók diagnosztikai eszközökként, radionyomjelzõkként vagy nyomkövetõ anyagokként különbözõ diagnosztikai módszerekben, valamint in vivo receptor-képalkotóként. A találmány szerinti jelzett izomer elõnyösen legalább egy radionuklidot tartalmaz nyomjelzõként. A pozitronkibocsátó radionuklidok valamennyien jelöltek ilyen használatra. E találmány szövegösszefüggésében a radionuklid elõnyösen az alábbiak közül van választva: 2H (deutérium), 3H (trícium), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I és 18F. A jelen találmány szerinti jelzett izomer kimutatására szolgáló fizikai módszer az alábbiak közül választható: pozícióemissziós tomográfia (PET), egyfotonos képalkotó számítógépes tomográfia (SPECT), mágneses rezonanciaspektroszkópia (MRS), mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és számítógépes axiális röntgensugaras tomográfia (CAT) vagy azok kombinációi.
35 Elõállítási módszerek A találmány szerinti kémiai vegyületek a kémiai szintézis szokásos módszereivel állíthatók elõ, például a kiviteli példákban leírtakkal. A jelen bejelentésben le40 írt eljárások kiindulási anyagai ismertek vagy könnyen elõállíthatók kereskedelmileg elérhetõ vegyi anyagokból a szokásos módszerekkel. Az itt leírt reakciók végtermékeit szokásos technikákkal, például extrahálással, kristályosítással, desztil45 lálással, kromatografálással stb. lehet elkülöníteni. A találmány szerinti vegyületek elõfordulnak mind szolvatálatlan, mind gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal szolvatált alakban. A szolvatált alakokat általában egyenérté50 kûnek tekintjük a szolvatálatlan alakokkal a találmány céljaira. Biológiai aktivitás A találmány szerinti vegyületek képesek modulálni 55 a GABAA receptor-komplexet. Vizsgálhatók arra a képességükre, hogy megtudják¹e kötni a GABAA receptor-komplexet, ideértve annak sajátos alegységeit. A jelen találmány szerinti vegyületek, minthogy ligandumai a GABAA receptorokon a benzodiazepin-kö60 tõhelyeknek, felhasználhatók a központi idegrendszer 5
1
HU 006 626 T2
különbözõ rendellenességeinek kezelésére és/vagy megelõzésére. Így egy további szempont szerint a találmány szerinti vegyületeket hasznosnak tekintjük a központi idegrendszerben a GABAA receptor-komplex modulálásáért felelõs betegség, rendellenesség vagy állapot kezelésére, megelõzésére vagy könnyítésére. Egy sajátos megvalósítási módszer szerint a találmány szerinti vegyületeket hasznosnak tekintjük az alábbiak kezelésére, megelõzésére vagy könnyítésére: – szorongási rendellenességek, így pánikbetegség agorafóbiával vagy a nélkül, ahol a fóbia pánikbetegség elõzmény nélkül, állati és egyéb fóbiák, ideértve a szociális fóbiákat, a mániás-kompulzív rendellenességet és az általános vagy tárgy által elõidézett szorongásos rendellenességet; – stresszbetegségek, ideértve a poszttraumás és az akut stressz-rendellenességeket; – alvási rendellenességek; – memória-rendellenességek; – neurózisok; – konvulziv rendellenességek, például epilepszia, rohamok, konvulziók vagy lázas gyermekbetegségek; – migrén; – kedélybetegségek; – depressziós vagy bipoláris rendellenességek, például depresszió, egyszeri vagy visszatérõ depressziós betegség, disztémiás betegség, bipoláris betegség, I. bipoláris és II. bipoláris mániás betegségek és ciklotémiás rendellenesség; – pszichotikus betegségek, ideértve a skizofréniát; – agyi ischaemiából származó neurodegeneráció; – figyelemhiányból származó hiperaktivitási rendellenesség; – fájdalom és nocicepció, például neuropátiás fájdalom; – hányás, ideértve az akut, késleltetett és megelõzõ hányást, különösen a kemoterápia vagy besugárzás által elõidézett hányást; – mozgási betegség, mûtét utáni hányinger és hányás; – evési rendellenességek, ideértve az anorexia nervosát és a bulimia nervosát; – menstruáció elõtti szindróma; – neuralgia, például trigenimális neuralgia; – izomgörcs vagy görcsös állapot, például paraplégiás pácienseknél; – anyaggal való visszaélés vagy anyagfüggõség hatásai, ideértve az alkoholmegvonást; – kognitív rendellenességek, amilyen az Alzheimer-betegség; és – agyi ischaemia, roham, fejsérülés; – tinnitusz; – a biológiai ritmus rendellenességei, például olyan személyekben, akik az idõeltolódás vagy a mûszakváltós munka hatásaitól szenvednek. A találmány szerinti vegyületeket elõnyösen hasznosnak tekintjük szorongásos betegségek, így agorafóbiával együtt járó vagy a nélküli pánikbetegség, pánikbetegség-elõzmény nélküli agorafóbia, állati és
2
egyéb fóbiák, ideértve a szociális fóbiákat, mániáskompulzív rendellenesség, valamint általános vagy tárgy által elõidézett szorongásos betegség kezelésére, megelõzésére vagy könnyítésére. Továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasznál5 hatók radioligandumokként próbákban, amelyek arra szolgálnak, hogy kimutassunk a humán GABAA receptor megkötésére képes vegyületeket. Jelenleg úgy gondoljuk, hogy az aktív gyógyászati 10 alkotórész (active pharmaceutical ingredient, API) megfelelõ dózisa naponta körülbelül 0,1 mg¹tól körülbelül 1000 mg¹ig, elõnyösebben körülbelül 01 mg¹tól körülbelül 500 mg¹ig, legelõnyösebben körülbelül 30 mg¹tól 100 mg¹ig terjedõ mennyiségû API, a pontos 15 adagolási módtól, az adagolás alakjától, a figyelembe vett indikációtól, az alanytól és különösen a kezelt alany testsúlyától, továbbá a kezelõ orvos vagy állatorvos referenciájától vagy tapasztalatától függõen. A találmány szerinti elõnyös vegyületek szubmikro20 moláris és mikromoláris tartományban, vagyis 1 mM alattitól kb. 100 mM¹ig terjedõ tartományban mutatnak biológiai hatékonyságot.
25
30
35
40
45
50
55
60 6
Gyógyászati készítmények A találmány egy másik szempont szerint új gyógyászati készítményeket szolgáltat, amelyek a találmány szerinti kémiai vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazzák. Bár a gyógyászatban való felhasználásra szolgáló, találmány szerinti kémiai vegyületet a nyers kémiai vegyület alakjában lehet adagolni, elõnyös a hatóanyagot – adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható só alakjában – egy gyógyászati készítményben egy vagy több segédanyaggal, hordozóanyaggal, pufferrel, hígítószerrel és/vagy egyéb szokásos gyógyászati segédanyagokkal együtt adagolni. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a találmány olyan gyógyászati készítményeket szolgáltat, amelyek a találmány szerinti vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy származékát egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben a szakmában ismert és felhasznált egyéb gyógyászati és/vagy profilaktikus komponensekkel együtt tartalmazzák. A hordozó(k)nak „elfogadhatónak” kell lennie abban az értelemben, hogy a készítmény egyéb alkotórészeivel kompatibilis(ek)nek kell lennie/lenniük, és nem lehet(nek) károsak a befogadóra nézve. A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmasak lehetnek orális, rektális, bronchiális, nazális, pulmonális, topikális (ideértve a bukkális és a szublingvális), transzdermális, vaginális vagy parenterális (ideértve a kután, szubkután, intramuszkuláris, intraperitoneális, intravénás, intraartériás, intracerebrális, intraokkuláris injektálást vagy infúziót) adagolásra alkalmasak, vagy alkalmasak lehetnek belégzéssel vagy inszufflálással való adagolásra, ideértve a porokat és a folyékony aeroszolos adagolást, vagy a késleltetett felszabadulású rendszerek útján történõ adagolást. A késleltetett felszabadulású rendszerek megfelelõ pél-
1
HU 006 626 T2
dáiként említjük a találmány szerinti vegyületet tartalmazó szilárd hidrofób polimerek féligáteresztõ matricáit, amelyek lehetnek formázott dolgok, például filmek vagy mikrokapszulák. Így a találmány szerinti kémiai vegyületet egy szokásos anyaggal, hordozóval vagy hígítószerrel együtt a gyógyászati készítmény alakba és annak egységdózisaiba helyezhetjük. Az ilyen formák lehetnek szilárdak, különösen tabletták, töltött kapszulák, porok és golyók, továbbá folyadékok, különösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók, emulziók, elixírek és ugyanazokkal töltött kapszulák, valamennyi orális felhasználásra, szuppozitóriumok rektális adagoláshoz, és steril injektálható oldatok parenterális felhasználásra. Az ilyen gyógyászati készítmények és azok egységdózisai a szokásos arányokban szokásos alkotórészeket foglalhatnak magukban, további hatóanyagokkal vagy azok nélkül, és az ilyen egységdózis alakok tartalmazhatják a hatóanyag bármilyen megfelelõ hatékony mennyiségét, amely összeegyeztethetõ az alkalmazni szándékolt napi dózistartománnyal. A találmány szerinti kémiai vegyületet az orális és parenterális dózisalakok széles változataként adagolhatjuk. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az alábbi dózisformák hatóanyagként egy találmány szerinti kémiai vegyületet vagy pedig annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazhatják. A találmány szerinti kémiai vegyületbõl gyógyászati készítmény elõállításához a gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak. A szilárd alakú készítmények lehetnek porok, tabletták, pirulák, kapszulák, ostyák, szuppozitóriumok és diszpergálható szemcsék. Egy szilárd hordozó lehet egy vagy több anyag, amely hathat hígítószerként, ízesítõanyagként, oldódást elõsegítõ anyagként, csúsztatóanyagként, szuszpendálószerként, kötõanyagként, tartósítószerként, szétesést elõsegítõ anyagként vagy kapszulázószerként. A porokban a hordozóanyag finoman eloszlatott szilárd anyag, amely el van keverve a finoman elosztott hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyag a szükséges kötõképességû hordozóanyaggal megfelelõ arányban van keverve és tömörítve a kívánt alakra és méretre. A porok és a tabletták a hatóanyagot elõnyösen öt–tíz százaléktól hetven százalékig terjedõ mennyiségben tartalmazzák. Megfelelõ hordozóanyagok a magnézium-karbonát, a magnézium-sztearát, a talkum, a cukor, a laktóz, a pektin, a dextrin, a keményítõ, a zselatin, a tragakant, a metil-cellulóz, a nátrium-karboxi-metilcellulóz, az alacsony olvadáspontú viasz, a kókuszolaj és hasonlók. A „készítés” kifejezéssel a hatóanyagnak a kapszulázó anyaggal mint hordozóval való formulázását szándékozunk kifejezni, ahol a kapszulában a hatóanyag, hordozóval vagy a nélkül, körül van véve egy hordozóanyaggal, amely így vele társítva van. Hasonlóan beiktathatók pasztillák és cukorkák. Tabletták, porok, kapszulák, pirulák, pasztillák és cukorkák az orális adagoláshoz megfelelõ szilárd alakban használhatók. Szuppozitóriumok készítéséhez elõször megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, így zsírsav-gli-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
ceridet vagy kakaóvajat, és a hatóanyagot abban keveréssel homogénen diszpergáljuk. A megolvasztott homogén elegyet ezután megfelelõ méretû formákba öntjük, hagyjuk lehûlni és ezáltal megszilárdulni. A vaginális adagoláshoz alkalmas kompozíciók lehetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, pépek, habok vagy permetek, amelyek a hatóanyag mellett a szakmában megfelelõnek ismert hordozóanyagokat tartalmaznak. Folyékony készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók és emulziók, például vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatok. Például a parenterális injekciós folyékony készítmények készíthetõk vizes polietilénglikol-oldattal készített oldatokként. A találmány szerinti kémiai vegyületet tehát formulázhatjuk parenterális adagoláshoz (például injekció, például boluszinjekció vagy folytonos infúzió alakjában), és elõállíthatjuk ampullákban egységdózis alakban, elõretöltött fecskendõkben, kis térfogatú infúzióként vagy sok adagot tartalmazó tartályokban hozzáadott tartósítószerrel. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes hordozóanyagokkal, és tartalmazhatnak formulázóanyagokat, így szuszpendáló¹, stabilizáló- és/vagy diszpergálóanyagokat. Más változatként a hatóanyag lehet por alakban, amelyet úgy kapunk, hogy steril szilárd anyagot aszeptikusan elkülönítünk, vagy oldatból készített liofilizátumot megfelelõ hordozóanyaggal, például steril, baktériummentes vízzel használat elõtt feloldunk. Az orális használathoz megfelelõ vizes oldatokat úgy állíthatjuk elõ, hogy a hatóanyagot vízben feloldjuk, és a kívánt módon hozzáadunk megfelelõ színezõanyagokat, ízesítõanyagokat, stabilizálószereket és sûrítõanyagokat. Az orális használatra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elõ, hogy a finoman elosztott hatóanyag komponenst diszpergáljuk vízben viszkózus anyaggal, így természetes vagy szintetikus gumival, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal vagy egyéb jól ismert szuszpendálószerekkel. Idetartoznak a szilárd alakú készítmények is, amelyek arra vannak szánva, hogy röviddel a használat elõtt orális adagolásra alkalmas folyékony alakú készítményekké alakítsuk õket. Az ilyen folyékony alakok lehetnek oldatok, szuszpenziók és emulziók. Az ilyen készítmények a hatóanyag mellett tartalmazhatnak színezõanyagokat, ízesítõanyagokat, stabilizátorokat, puffereket, mesterséges és természetes édesítõszereket, diszpergálószereket, sûrítõszereket, oldódást elõsegítõ anyagokat és hasonlókat. A bõrön való helyi adagoláshoz a találmány szerinti kémiai vegyületet kenõcsként, krémként vagy transzdermális tapaszként formulázhatjuk. A kenõcsöket és a krémeket például vizes vagy olajos alappal alakíthatjuk ki megfelelõ sûrítõszer és/vagy gélesítõszer hozzáadásával. A testápolókat vizes vagy olajos alappal alakíthatjuk ki, és ezek általában tartalmaznak egy vagy több emulgeálószert, stabilizálószert, diszpergálószert, szuszpendálószert, sûrítõszert és színezõanyagot.
1
HU 006 626 T2
A szájban helyi adagolásra szolgáló készítmények lehetnek a hatóanyagot ízesített alakban, rendszerint szõlõcukorban és akáciában vagy tragakantban tartalmazó pasztillák; a hatóanyagot közömbös alapban, így zselatinban és glicerinben vagy szõlõcukorban és akáciában tartalmazó pasztillák; és a hatóanyagot megfelelõ folyékony hordozóanyagban tartalmazó szájvizek. Az oldatokat vagy szuszpenziókat közvetlenül alkalmazhatjuk az orrüregben szokásos eszközökkel, például csepegtetõvel, pipettával vagy permetezõvel. A készítményeket egyszeri vagy sokszoros dózis alakban állíthatjuk elõ. A légzõszervekbe való adagolást elvégezhetjük olyan aeroszolkészítménnyel is, amelyben a hatóanyag túlnyomás alatt áll megfelelõ hajtóanyaggal, így klór-fluor-karbonnal (CFC), például diklór-difluormetánnal, triklór-fluor-metánnal vagy diklór-tetrafluoretánnal, szén-dioxiddal vagy egyéb megfelelõ gázzal. Az aeroszol célszerûen egy felületaktív anyagot, így lecitint is tartalmazhat. A gyógyszer dózisát fogyasztásmérõvel ellátott szeleppel ellenõrizhetjük. Egy másik változat szerint a hatóanyag száraz por alakjában lehet jelen, például olyan porkeverékként, amely a vegyületet megfelelõ por alapban, így laktózban, keményítõben, keményítõszármazékokban, amilyen a hidroxi-propil-metil-cellulóz és a poli(vinil-pirrolidon) (PVP), tartalmazza. A por hordozó célszerûen gélt képez az orrüregben. A porkompozíciót egységdózis alakban lehet adagolni például zselatinkapszulákban vagy töltényekben vagy hólyagcsomagolásban, amelybõl a port inhalálókészülék segítségével lehet adagolni. A légzõrendszerbe való adagolásra szánt – ideértve az intranazális – készítményekben a vegyület általában kis részecskeméretû, például 5 m vagy kisebb nagyságrendû. Ilyen részecskeméretet a szakmában ismert eszközökkel, például mikronizálással lehet kapni. Kívánt esetben alkalmazni lehet olyan kompozíciókat, amelyekben a hatóanyag hosszan tartó felszabadulása biztosított. A gyógyászati készítmények elõnyösen egységdózis alakban vannak. Az ilyen alakban a készítmény a hatóanyag megfelelõ mennyiségeit tartalmazó egységdózisokra van felosztva. Az egységdózis alak csomagolt készítmény lehet, ahol a csomag a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazza; ilyenek lehetnek a csomagolt tabletták, kapszulák és porok, fiolákban vagy ampullákban. Az egységdózis alak is lehet kapszula, tabletta, cukorka vagy pasztilla, vagy ezeket megfelelõ számban tartalmazhatja csomagolt alakban. Elõnyös készítmények a tabletták vagy kapszulák orális adagoláshoz és folyadékok intravénás adagoláshoz és folytonos infúzióhoz. A formulázási és adagolási technika további részleteit lehet megtalálni a Remington’s Pharmaceutical Sciences legújabb kiadásában (Maack Publishing Co., Easton, PA). Egy gyógyászatilag hatékony dózis a hatóanyagnak arra a mennyiségére vonatkozik, amely javít a tüneteken vagy az állapoton. A gyógyászati hatékonyságot és toxicitást, például az ED50¹et és az LD50¹et sejt-
5
10
15
20
25
30
2
tenyészetekben vagy kísérleti állatokban szabványos farmakológiai eljárásokkal lehet meghatározni. A terápiás és a toxikus hatás közötti dózisarány a terápiás index, és az LD50/ED50 hányadossal lehet kifejezni. Elõnyösek a nagy terápiás indexet mutató készítmények. Az adagolt dózist természetesen gondosan hozzá kell igazítani a kezelendõ személy korához, súlyához és állapotához, valamint természetesen az orvosnak kell meghatároznia az adagolás útját, az adagolási formát és rendet, valamint a kívánt hatást és a pontos dózist. A tényleges dózis a kezelendõ betegség jellegétõl és súlyosságától, valamint az orvos belátásától függ, és a jelen találmány sajátos körülményeihez alkalmazott adagolási változatok szerint állapítható meg a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez. Jelenleg azonban úgy gondoljuk, hogy körülbelül 0,1 mg¹tól körülbelül 500 mg¹ig terjedõ mennyiségû, elõnyösen körülbelül 1 mg¹tól 100 mg¹ig terjedõ mennyiségû és legelõnyösebben körülbelül 1 mg¹tól 10 mg¹ig terjedõ mennyiségû egyéni dózist tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmas gyógyászati kezelésekre. A hatóanyagot naponta egy vagy több dózisban lehet adagolni. Bizonyos körülmények között kielégítõ eredményt lehet kapni 0,1 mg/kg iv. és 1 mg/kg po. alacsony dózissal. Jelenleg úgy gondoljuk, hogy a dózistartomány felsõ határa körülbelül 10 mg/kg iv. és 100 mg/kg po. Az elõnyös tartományok körülbelül 0,1 mg/kg/naptól körülbelül 10 mg/kg/napig terjednek iv. adagolás és körülbelül 1 mg/kg/naptól körülbelül 100 mg/kg/napig terjednek po. adagolás esetén.
Terápiás módszerek Kinyilvánítunk egy érzõ állati test, ideértve az emberi testet is, betegségének vagy rendellenességének vagy 35 állapotának a kezelésére, megelõzésére vagy könnyítésére szolgáló módszert is, amely betegség, rendellenesség vagy állapot érzékenyen reagál a központi idegrendszerben a GABAA receptor-komplex változására, és amely módszer abban áll, hogy egy ilyen rászoruló élõ 40 állati testnek, ideértve az emberi testet is, a találmány szerinti kémiai vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk. Jelenleg úgy gondoljuk, hogy a megfelelõ dózistartományok naponta 0,1–1000 mg, naponta 10–500 mg, és különösen naponta 30–100 mg, amelyek szokás 45 szerint függnek az adagolás pontos módjától, az adagolás adagjától, az indikációtól, amelyre az adagolás irányítva van, a kezelt személytõl és a kezelt személy testsúlyától, továbbá a kezelõ orvos vagy állatorvos megítélésétõl és tapasztalatától. 50 Példák A találmányt tovább szemléltetjük a következõ példákra utalva. Általános megjegyzés: Az összes reakciót, amely 55 levegõre érzékeny reagensek vagy közbensõ termékek felhasználásával jár, nitrogénatmoszférában és vízmentes oldószerekben hajtottuk végre. A feldolgozási eljárásokban szárítóanyagként magnézium-szulfátot vagy nátrium-szulfátot, használtunk, és az oldószere60 ket csökkentett nyomáson pároltuk le. 8
1
HU 006 626 T2
2
1. példa
3-Nitro-4-(3¹tiazol-2-il-fenil-amino)-benzoesav 3-Tiazol-2-il-fenil-amin (14,0 g, 79 mmol) vízmentes NMP-vel készített oldatához 4¹fluor-3-nitro-benzoesavat (15,0 g, 127 mmol) adtunk. Az így kapott elegyet éjjelen át kevertük 90 °C¹on. A lehûlt reakciópogácsát vízben szuszpendáltuk, és a szilárd anyagot leszûrtük,
15 vízzel mostuk és levegõn szárítottuk, hogy megkapjuk a kívánt terméket (22,5 g, 83%).
[3¹Nitro-4-(3¹tiazol-2-il-fenil-amino)-fenil]metanol A fenti terméket feloldottuk vízmentes THF-ben (150 ml) nitrogénatmoszférában. Az oldatot 0 °C¹ra lehûtöttük, és cseppenként keverés közben hozzáadtuk borán-THF komplex 1 M tetrahidrofurános (132 ml) oldatát. A hozzáadás után a reakcióelegyet szobahõmérsékleten éjjelen át kevertettük. Az oldószert vákuum-
ban eltávolítottuk, és a maradékot megosztottuk víz és 35 diklór-metán között. A szerves réteget magnéziumszulfát fölött szárítottuk és szárazra pároltuk, hogy megkapjuk a kívánt terméket (23,3 g, 77%).
[3¹Amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-metanol A fenti termék (17,8 g, 54,0 mmol) THF (100 ml) és etanol (50 ml) elegyével készített oldatához hidrazinhidrátot (11 ml, 217 mmol) és katalitikus mennyiségû Raney-nikkelt adtunk. Az elegyet szobahõmérsékleten kevertük éjjelen át, majd celiten leszûrtük. A szûrletet
55 szárazra pároltuk, hogy megkapjuk a kívánt terméket (15,8 g, 86%).
3-Nitro-4-(3¹bróm-fenil-amino)-benzoesav Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 20 4¹fluor-3-nitro-benzoesavból és 3¹bróm-anilinbõl.
40
[3¹Nitro-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-metanol Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 3¹nitro-4-(3¹bróm-fenil-amino)-benzoesavból.
[3¹Amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-metanol Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk [3¹nitro-460 3-bróm-fenil-amino)-fenil]-metanolból. 9
1
HU 006 626 T2
2
[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]metanol A fenti termék (15,8 g, 53,1 mmol) vízmentes THFfel (100 ml) készített oldatához trietil-ortoformiátot (18 ml, 0,11 mol) és katalitikus mennyiségû p¹toluolszulfonsavat adtunk. A kapott oldatot visszafolyató hûtõ alatt kevertük 3 órán át, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot megosztottuk vizes nátriumkarbonát, valamint etil-acetát és metanol elegye között.
A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A koncentrátumot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással dolgoztuk föl, 15 az eluálást diklór-metán és metanol elegyével végeztük. Így a kívánt terméket kaptuk (6,5 g, 40%).
2-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-izoindol-1,3-dion A fenti termék (6,5 g, 21,1 mmol), ftálimid (3,7 g, 25,4 mmol) és vízmentes THF-hez (150 ml) adott trifenil-foszfin jéggel hûtött elegyéhez cseppenként, keverés közben 15 perc alatt dietil-azodikarboxilátot (4,2 g, 25,4 mmol) adtunk. A keverést 30 percen át folytattuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot etil-acetáttal dörzsöltük, és a kapott csapadékot leszûrtük, etil-acetáttal mostuk és levegõn szárítottuk. Így a kívánt terméket kaptuk (7,5 g, 81%).
2-[1¹(3¹Brómo-fenil)-1H-benzimidazol-5-il-metil]izoindol-1,3-dion 35 Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ [1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzimidazol-5¹il]-metanolból.
C-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]metil-amin A fenti termék (7,5 g, 17,2 mmol) absz. etanollal (100 ml) készített szuszpenziójához hidrazin-hidrátot (3,5 ml, 68,7 mmol) adtunk. Az elegyet egy órán át ke-
vertük visszafolyató hûtõ alatt, majd szobahõmérsékleten éjjelen át állni hagytuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot vízzel dörzsöltük. Az így kapott szilárd anyagot szilikagélen végzett oszlopkro60 matografálással tisztítottuk, eluálószerként diklór-me-
[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzimidazol-5¹il]-metanol Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 20 [3¹amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-metanolból.
2-{1¹[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etil}izoindol-1,3-dion 40 Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzimidazol-5¹il]-etanolból.
10
1
HU 006 626 T2
tán és metanol (9:1 v/v) elegyét használva. Így a kívánt terméket fehér, kristályos szilárd anyagként kaptuk (3,8 g, 71%). Op.: 99,7 °C. C-[1¹(3¹Piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]metil-amin Ezt a terméket hasonló módon kaptuk 2¹[1¹(3¹(piridin-3¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]-izoindol1,3-dionból 26%¹os hozammal. Op: 107–110 °C.
5
2
1-[1¹(3¹Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil-amin Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹[1¹(3¹(pirazin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil]-izoindol-1,3-dionból. LC¹ESI-HRMS: [M+H]+ 316,155 Da. Számított: 316,15622 Da, dev. (eltérés) –3,9 ppm.
1-[1¹(3¹Piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil-amin Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ ¹{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etil}izoindol-1,3-dionból 10%¹os hozammal. LC¹ESI-HRMS: [M+H]+ 315,1604 Da. Számított: 315,160971 Da, dev. 15 –1,8 ppm. 10
C-[1¹(3¹[6¹Fluor-piridin-3¹il]-fenil)-1H-benzoimidazol-5¹il]-metil-amin Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹(3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol-5il-metil]-izoindol-1,3-dionból 25%¹os hozammal. Op.: 141–143 °C. C-[1¹(3¹Piridin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]metil-amin Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹(3¹piridin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]-izoindol-1,3-dionból 18%¹os hozammal. Op.: 224–229 °C. C-[1¹(3¹Pirazin-2¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]metil-amin Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹(3¹(pirazin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]-izoindol-1,3-dionból 22%¹os hozammal. Op. 163–165° C.
N-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-acetamid C-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]metil-amin (0,70 g, 2,3 mmol) diklór-metánnal (30 ml) készített szuszpenziójához cseppenként, keverés közben ecetsavanhidridet (2,4 ml, 2,5 mmol) adtunk. A hozzáadás után a keverést 30 percen át folytattuk, majd a reakcióelegyet kétszer mostuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A koncentrátumot szilikagé-
1-{1¹[3¹(6¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin Ezt a vegyületet hasonló módon állítottuk elõ 20 2¹(1¹{1¹[3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil}-izoindol-1,3-dionból 15%¹os hozammal. LC¹ESI-HRMS: [M+H]+ 333,1501 Da. Számított: 333,151549 Da, dev. –4,3 ppm. Ennek a reakciónak a fõterméke (24%) 125 {1¹[3¹(6¹hidrazino-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin volt. Ezt a terméket hasonló módon állítjuk elõ 2¹{1¹[1¹(3¹pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil}-izoindol-1,3-dionból.
40 len végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia (9:1:0,1 v/v/v) elegyét használva. Így a kívánt terméket kaptuk (0,52 g, 65%). Op. 156,4 °C. 45
N-[1¹(3¹Piridin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-acetamid Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ C¹[1¹(3¹[piridin-2¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]aminból (0,06 g, 54%). LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 50 343,1544 Da. Számított: 343,155886 Da, dev. –4,3 ppm.
2. példa
11
1
HU 006 626 T2
2-[1¹(3¹(Piridin-3¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-izoindol-1,3-dion 2-[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzimidazol-5-il-metil]-izoindol-1,3-dion (1,10 g, 2,54 mmol), 3¹piridin-boronsav (0,47 g, 3,82 mmol), kálium-karbonát (1,06 g, 7,63 mmol), 1,3-propándiol (0,92 ml, 12,72 mmol) és diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II) (0,1 g) dimetoxi-etán (20 ml) és víz (10 ml) elegyével készített elegyét visszafolyató hûtõ alatt kevertük nitrogénatmoszférában 20 percen át. Az így kapott elegyet lehûtöttük, és az illékony anyagot vákuumban eltávolítottuk. A termék kicsapódott a visszamaradó oldószerbõl és leszûrtük, vízzel mostuk és levegõn szárítottuk. Így 0,56 g anyagot kaptunk.
5
2
2-{1¹[1¹(3¹Pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil}-izoindol-1,3-dion Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ ¹{1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etil}-izoindol-1,3-dionból és 5¹pirimidin-boronsavból.
2-[1¹(3¹(6¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il-metil]-izoindol-1,3-dion Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 2¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzimidazol-5-il-metil]-izoindol1,3-dionból és (6¹fluor-3-piridin)-boronsavból.
2-[1¹(3¹(Piridin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-izoindol-1,3-dion 2-[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzimidazol-5-il-metil]-izo10 indol-1,3-dion (1,0 g, 2,31 mmol) vízmentes THF-fel (20 ml) készített oldatához 2¹tributil-sztannil-piridint (0,82 ml, 2,54 mmol) és katalitikus mennyiségû tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t (60 mg) adtunk, és a kapott elegyet visszafolyató hûtõ alatt nitrogénatmosz15 férában kevertük 3 napon át. A reakcióelegyet vizes ammónium-hidroxid-oldattal lehûtöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A koncentrátumot szilikagélen át eluáltuk etil-acetáttal, 20 és így 0,24 g (24%) kívánt terméket kaptunk.
2-{1¹[1¹(3¹Piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil}-izoindol-1,3-dion Ezt a vegyületet analóg módon állítottuk elõ 2¹{1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etil}-izoindol-1,3-dion és 3¹piridin-boronsavból.
2-[1¹(3¹(Pirazin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-izoindol-1,3-dion Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 25 2¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]-izoindol-1,3-dionból és 2¹tributil-sztannil-pirazinból.
2-(1¹{1¹[3¹(6¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-izoindol-1,3-dion Ezt a terméket hasonló módon állítottuk elõ 2¹{1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etil}-izoindol-1,3-dionból és (6¹fluor-3-piridin)-boronsavból.
2-[1¹[1¹(3¹(Pirazin-2¹il)-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil]-izoindol-1,3-dion 30 Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ 2¹{1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etil}-izoindol-1,3-dionból és 2¹tributil-sztannil-pirazinból.
3. példa
1-[4¹(3¹Bróm-fenil-amino)-3-nitro-fenil]-etanon 4-Fluor-3-nitro-acetofenon (165 g, 0,9 mol) NMPvel (350 ml) készített oldatához 3¹bróm-anilint (98 ml, 0,9 mol) és metil-amint (125,4 ml, 0,9 mol) adtunk, és a reakcióelegyet 80 °C¹on 6 órán át kevertük, majd szobahõmérsékleten keverés közben egy éjjelen át állni hagytuk. Az így kapott szuszpenziót jeges vízre öntöttük, és a csapadékot leszûrtük, majd vízzel és ezt kö-
vetõen dietil-éterrel mostuk. Levegõn végzett szárítás 45 után a kívánt terméket kaptuk (262 g, 87%). 1-{¹4-[3¹(5¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil-amino]-3-nitrofenil}-etanon Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ 4¹fluor50 3-nitro-acetofenonból és 3¹tiazol-2-il-fenil-aminból 76%¹os hozammal.
12
1
HU 006 626 T2
1-[3¹Amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]-etanon 1-[4¹(3¹Bróm-fenil-amino)-3-nitro-fenil]-etanont (75 g, 0,22 mol) feloldottunk THF-ben (350 ml), és standard eljárással hidrogéneztük, katalizátorként Raney-nikkelt használva. Így a kívánt diamint kaptuk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk a következõ lépésben. 1-{3¹Amino-4-[3¹(5¹klór-tiazol-2¹il)-fenil-amino]fenil}-etanon Ezt a vegyületet analóg módon állítottuk elõ 1¹{4¹[3¹(5¹klór-tiazol-2¹il)-fenil-amino]-3-nitro-fenil}-etanonból.
1-{1¹[3¹(5¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etanol 1-{1¹[3¹(5¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-5¹il}-etanon (6,3 g, 17,8 mmol) metanollal (75 ml) készített oldatához nátrium-bór-hidridet (0,91 g, 23,9 mmol) adtunk, és a kapott elegyet szobahõmérsékleten 7 napon át kevertük nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet négy térfogat vízzel hígítottuk és etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vizes
5
10
2
1-[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etanon Ezt a vegyületet az 1. példában leírt módon állítottuk elõ 1¹[3¹amino-4-(3¹bróm-fenil-amino)-fenil]etanonból (86,5 g, 0,28 mol) trietil-ortoformiáttal THFben p¹toluolszulfonsav jelenlétében végzett kezeléssel. 1-{1¹[3¹(5¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etanon Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ 1¹{3¹amino-4-[3¹(5¹klór-tiazol-2¹il)-fenil-amino]-fenil}etanonból.
25 konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így a kívánt terméket kaptuk (4,95 g, 78%). LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 356,0635 Da. Számított: 356,062436 Da, dev. 3 ppm. 30 1-[1¹(3¹Brómo-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etanol Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ 1¹[4¹(3¹bróm-fenil-amino)-3-nitro-fenil]-etanonból.
4. példa
13
1
HU 006 626 T2
N-{¹1-[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil}-formamid 1-[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etanon (7,5 g, 23,8 mmol), formamid (9,5 ml, 23,8 mmol) és hangyasav (22,4 ml, 595 mmol) elegyét 7 órán át kevertük 190 °C¹on. A lehûlt elegyet dekantáltuk. A maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban betöményítettük. A koncentrátumot szilikagélen keresztül eluáltuk diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid (9:1:0,1 v/v/v) elegyével. Így a kívánt terméket kaptuk (60%). N-(1¹{¹1-[3¹(2¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid N-{1¹[1¹(3¹Bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etil}formamid (0,2 g, 0,65 mmol), dimetoxi-etán, víz és etanol (4 ml, 7:3:2 v/v/v) elegyével készített oldatához 2¹fluor-piridin-3-boronsavat (0,09 g, 0,65 mmol), bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot (5 mg) és nátriumkarbonátot (0,07 g, 0,65 mmol) adtunk, és az így kapott elegyet mikrohullámú besugárzással 4 perc alatt 160 °C¹ra melegítettük. A lehûlt elegyet etil-acetáttal hígítottuk és vízzel mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és oszlopkromatográfiás feldolgozás után a kívánt terméket kaptuk (150 mg, 67%). LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 361,1451 Da. Számított: 361,146464 Da, dev. –3,8 ppm. N-(1¹{1¹[3¹(2¹Metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ N¹{1¹(1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etil}-formamidból és 2¹metoxi-piridin-3-boronsavból 77%¹os hozammal. LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 373,1666 Da. Számított: 373,166451 Da, dev. 0,4 ppm.
5
2
N-(1¹{1¹[3¹(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1Hbenzo-imidazol-5¹il}-etil)-formamid Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ N¹{1¹[1¹(3¹bróm-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etil}-formamidból és 2,4-dimetoxi-pirimidin-5-boronsavból 81%¹os hozammal. LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 404,1729 Da. Számított: 404,172265 Da, dev. 1,6 ppm.
1-{1¹[3¹(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin N-(1¹{1¹[3¹(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1Hbenzo-imidazol-5¹il}-etil)-formamid (0,53 g, 1,31 mmol) sósavval (2,2 ml, 6 M) készített oldatát 3 órán át kevertük 60 °C¹on. A lehûlt oldathoz etil-ace15 tátot és vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk bázikus reakcióig. A rétegeket elválasztottuk, és a szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A koncentrátumot szilikagélen át eluáltuk diklór-metán, metanol és vizes am20 mónium-hidroxid-oldat (9:1:0,1 v/v/v) elegyével. Így a kívánt terméket kaptuk (0,12 g, 25%). LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 376,1794 Da. Számított: 376,17735 Da, dev. 5,4 ppm. 10
25
1-{1¹[3¹(2¹Metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin Ezt a terméket analóg módon állítottuk elõ N¹(1¹{1¹[3¹(2¹metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-5¹il}-etil)-formamidból 31%¹os hozammal. LC¹ESI30 HRMS [M+H]+ 345,1733 Da. Számított: 345,171536 Da, dev. 5,1 ppm. 1-{1¹[3¹(2¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin 35 Ezt a vegyületet analóg módon állítottuk elõ N¹(1¹{1¹[3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil)-formamidból.
5. példa
5-Klór-2-(3¹nitro-fenil)-tiazol 2-(3¹Nitro-fenil)-tiazol (18,5 g, 89,7 mmol) kloroform (150 ml) és vízmentes DMF (40 ml) elegyével készített kevert oldatához lassan hozzáadtunk szulfuril-kloridot (28,2 ml, 359 mmol). A hozzáadás után a kapott elegyet 3 órán át kevertük visszafolyató hûtõ alatt. A lehûlt
55 elegyet csökkentett nyomáson betöményítettük, és a maradékot megosztottuk vizes kalcium-klorid-oldat (3 M) és etil-acetát között. A szerves réteget vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és szárazra bepároltuk. Így a kívánt ter60 mék maradt vissza 20,6 g (80%) 14
1
HU 006 626 T2
3-Tiazol-2-il-fenil-amin 5-Klór-2-(3¹nitro-fenil)-tiazol (20,0 g, 69,6 mmol) THF-fel (260 ml) készített oldatához hidraazin-monohidrátot (13,5 ml, 278 mmol) és Raney-nikkelt (2 g) adtunk. A kapott elegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, majd celiten át leszûrtük. A szûrletet szárazra
2
pároltuk, és a szûrletet megosztottuk etil-acetát és telített vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban 15 betöményítettük. A koncentrátumot szilikagélen át eluáltuk etil-acetát és ligroin (1:3 v/v) elegyével, és így a kívánt terméket kaptuk (10,6 g, 72%).
6. példa
Általános eljárás Az amin vízmentes DMF-fel (10–20 ml pro g amin) készített oldatához 1,1 ekvivalens trietil-amint és 1,5 ekvivalens megfelelõ alkilezõszert adtunk. A kapott elegyet szobahõmérsékleten addig kevertük, amíg a kiindulási anyag (TLC vagy LC¹MS) teljesen el nem fogyott. Az elegyet négy térfogat vízzel hígítottuk és etilacetáttal extraháltuk. A betöményített extraktum oszlopkromatográfiás feldolgozása a kívánt termékeket adta. Ezzel az eljárással a következõ vegyületeket állítottuk elõ: Metil-[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin és dimetil-[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5il-metil]-amin Op.: 235 °C (hidrokloridként) C¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)1H-benzo-imidazol-5¹il]-metil-aminból és jód-metánból. Benzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil}-amin LC-ESI-HRMS [M+H]+ 405,2069 Da. Számított: 405,207921 Da, dev. –2,5 ppm. és
dibenzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5¹il]-etil}-amin 1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1Hbenzo-imidazol-5¹il]-etil-aminból. 40
Metil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin és dimetil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1Hbenzo-imidazol-5-il-metil]-amin LC-ESI-HRMS [M+H]+ 335,1313 Da. Számított: 335,133042 Da, dev. –5,2 ppm. Elõállítva C¹[1¹(3¹tia45 zol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metil-aminból. Etil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin. Op.: 224 °C (hidrokloridként). és 50 dietil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin Op.: 152 °C (hidrokloridként). Benzil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin LC-ESI-HRMS [M+H]+ 397,1492 Da. Számított: 397,148692 Da, dev. 1,3 ppm. és dibenzil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-560 il-metil]-amin Op.: 126 °C. 55
15
1
HU 006 626 T2
2
7. példa
O-Metil-N-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5¹il]-etil}-hidroxil-amin 1-[1¹(3¹Piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etanon-O¹metil-oxim (elõállítva a WO 96/33191 iratban leírtak szerint) (0,88 g, 2,57 mmol) diklór-metánnal (10 ml) készített oldatához piridin-borán-komplexet (0,87 ml, 8,57 mmol) és jégecetet (2,5 ml) adtunk egymást követõen. A kapott oldatot visszafolyató hûtõ alatt négy napon át kevertük nitrogénatmoszférában. A le-
hûtött oldathoz sósavat (5 ml, 1 M) adtunk, és a keverést 30 percen át folytattuk, majd a kapott elegyet vákuumban betöményítettük. A koncentrátumot megosztottuk etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát20 oldat között. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk és szilikagélen át eluáltuk etil-acetát és metanol (9:1 v/v) elegyével. Így 27 mg kívánt terméket kaptunk. LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 345,1717 Da. Számított: 345,171536 Da, dev. 0,5 ppm.
8. példa
N-{1¹[3¹(Tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil}-formamid C¹[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metil-amin (1,4 g, 4,57 mmol) hangyasavval (20 ml) készített oldatát 3 órán át kevertük visszafolyató hûtõ alatt. Az elegyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot megosztottuk etil-acetát és telített vizes nátrium-karbonát-ol-
dat között. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött 40 szárítottuk és csökkentett nyomáson betöményítettük. A maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán és metanol (9:1 v/v) elegyét használva. Így 0,5 g (33%) kívánt terméket kaptunk. LC¹ESI-HRMS [M+H]+335,095 Da. 45 Számított: 335,096657 Da, dev. –4,9 ppm.
9. példa
16
1
HU 006 626 T2
1-{1¹[3¹(5¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin 1-{1¹[3¹(5¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etanol (1,0 g, 2,80 mmol) vízmentes toluol (60 ml) és THF (10 ml) elegyével készített kevert szuszpenzióját lehûtöttük 10 °C¹ra, és hozzáadtunk egymást követõen 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (0,5 ml, 3,36 mmol) és difenil-foszforil-azidot (0,95 g, 3,36 mmol). A keverést 45 percen át 10 °C¹on át folytattuk, majd a hõmérsékletet emeltük, és az elegyet visszafolyató hûtõ alatt kevertük 2 napon át. A lehûlt elegyet vákuumban betöményítettük, és a koncentrátumot megosztottuk etil-acetát és telített vizes nátrium-
Az optikailag tiszta 1¹(4¹fluor-fenil)-etil-amint ecetsavanhidriddel végzett acetilezéssel és salétromsavval végzett nitrálással védjük. A kapott terméket a megfelelõen formilezett 3¹szubsztituált anilin anionjával reagáltatjuk, és így nitro-anilint kapunk, amit viszont hidrogénezünk, majd gyûrûzárást végzünk vele. Ezzel az eljárással a következõ vegyületeket állítjuk elõ: (R)-Benzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil}-amin és (S)-benzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil}-amin. (R)-1-[1¹(3¹Pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil-amin és (S)-1-[1¹(3¹pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil-amin. (R)-1-[1¹(3¹Piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil-amin és (S)-1-[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil-amin. (R)-1-{1¹[3¹(6¹Hidrazino-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin és (S)-1-{1¹[3¹(6¹hidrazino-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin. (R)-1-{1¹[3¹(6¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin és (S)-1-{1¹[3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin. (R)-1-[1¹(3¹Pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil-amin és
5
10
35
40
45
50
55
60 17
2
karbonát-oldat között. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, csökkentett nyomáson betöményítettük és szilikagélen át eluáltuk diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid (9:1:0,1 v/v/v) elegyével. Így a kívánt terméket kaptuk (0,75 g, 70%). LC¹ESI-HRMS [M+H]+ 355,079 Da. Számított: 355,07842 Da, dev. 1,6 ppm. 10. példa A fenti példákban leírt egyes aminok racém elegyekként léteznek. Az egyes enantiomereket az alábbi általános eljárással lehet elõállítani, a kereskedelmileg kapható (R)¹ és (S)-1-fenil-etil-aminokból kiindulva.
(S)-1-[1¹(3¹pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]etil-amin. (R)-1-{1¹[3¹(5¹Klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin és (S)-1-{1¹[3¹(5¹klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin. (R)-N-(1¹{1¹[3¹(2¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil}-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid és (S)-N-(1¹{1¹[(3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}etil)-formamid. (R)-N-(1¹{1¹[3¹(2¹Metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid és (S)-N-(1¹{1¹[3¹(2¹metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid. (R)-N-(1¹{1¹[3¹(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1Hbenzo-imidazol-5¹il}-etil)-formamid és (S)-N-(1¹{1¹[3¹(2,4-dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1Hbenzo-imidazol-5¹il}-etil)-formamid. (R)-1-{1¹[3¹(2¹Metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin és (S)-1-{1¹[3¹(2¹metoxi-piridin-3¹il)-fenil-1H-benzoimidazol-5¹il]-etil-amin. (R)-1-{1¹{3¹(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1Hbenzo-imidazol-5¹il}-etil-amin és (S)-1-{1¹[3¹(2,4-dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin. (R)-1-{1¹[3¹(2¹Fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin és (S)-1-{1¹[3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin.
1
HU 006 626 T2
Vizsgálati módszerek 1. Vizsgálati módszer 3H-Flunitrazepám (3H–FNM) kötésének in vitro gátlása A GABA felismerési helyet és a benzodiazepin-modulátor egységet szelektíven lehet jelölni 3H-flunitrazepámmal. Szövetkészítés A készítéseket 0–4 °C¹on végezzük, hacsak másként nem jelezzük. Hím Wistar-patkányokból (150–200 g) származó agykérget homogenizálunk 5–10 másodpercig 20 ml Tris-HCl-ben (30 mM, pH 7,4), Ultra-Turrax homogenizátort használva. A szuszpenziót 27 000 x g¹vel centrifugáljuk 15 percig, és a pelletet háromszor mossuk pufferrel (27 000 x g¹vel centrifugálva 10 percig). A kimosott pelletet homogenizáljuk 20 ml pufferben és vízfürdõn (37 °C) inkubáljuk 30 percig az endogén GABA eltávolítása céljából, majd 10 percen át centrifugáljuk 27 000 x g¹vel. Ezután a pelletet pufferben homogenizáljuk és 10 percen át centrifugáljuk 27 000 x g¹vel. A végsõ pelletet újraszuszpendáljuk 30 ml pufferben, és a készítményt megfagyasztjuk és –20 °C¹on tároljuk.
2
A kísérleti vizsgálatok eredményeit a találmány szerinti számos vegyülettel az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be. 5
10
15
1. táblázat Vizsgált vegyület
IC50 (mm) in vitro kötés esetén
C-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5¹il]-metil-amin
0,011
N-[1¹(3¹Tiazol-2-il-fenil)-1H-benzoimidazol-5-il-metil]-acetamid
0,024
N-{1¹[3¹(Tiazol-2¹il)-fenil]-1Hbenzo-imidazol-5-il-metil}-formamid
0,0048
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 20
1. (I) általános képletû vegyület
25 Próba A membránkészítményt felolvasztjuk és 2 °C¹on 10 percen át centrifugáljuk 27 000 x g¹vel. A pelletet kétszer mossuk 20 ml 50 mM 7,1¹es pH¹jú trisz-citráttal, Ultra-Turrax homogenizátort használva, majd 10 percig centrifugáljuk 27 000 x g¹vel. A végsõ pelletet újraszuszpendáljuk 50 mmol 7,1¹es pH¹jú trisz-citrátban (500 ml puffer per g eredeti szövet), és utána felhasználjuk kötési próbákhoz. 0,5 ml szövet aliquotokat adunk 25 ml próbaoldathoz és 25 ml 3H–FNM-hez (1 nM végsõ koncentráció), majd keverjük és 40 percen át 2 °C¹on inkubáljuk. A nemspecifikus kötést klonazepámot (1 mmol végsõ koncentráció) használva határozzuk meg. Inkubálás után a mintákat 5 ml jéghideg pufferhez adjuk és közvetlenül Whatman GF/C üvegrostszûrõkre öntjük szívás alatt és azonnal mossuk 5 ml jéghideg pufferrel. A szûrõn levõ radioaktivitás mennyiségét szokásos folyadékszcintillációs számlálással határozzuk meg. A specifikus kötést úgy kapjuk, hogy a teljes kötésbõl kivonjuk a nemspecifikus kötést. Eredmények Az IC 50 kiszámítása elõtt a specifikus kötés 25–75%¹os gátlását kell kapnunk. A próbaértéket IC50-ként adjuk meg [a vizsgálati anyag azon koncentrációja (mM), amely 50%-kal gátolja a 3H–FNM-specifikus kötést]. IC50=(az alkalmazott 1 vizsgálati anyag koncentrációja, mM)× Co -1 Cx ahol Co a specifikus kötés kontrollvizsgálatokban és Cx a specifikus kötés a próbavizsgálatban. (A számítások normál tömeghatás-kinetikát feltételeznek.)
(I) 30
35
40
45
50
55
60 18
vagy annak N¹oxidja vagy bármelyik izomerje vagy izomerelegye, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója, ahol Ra, Rb és Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogén, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, alkenil, alkinil, hidroxi, alkoxi, alkoxi-alkil, aril-alkil, formil, alkil-karbonil vagy alkoxi-alkil-karbonil; Rb jelentése heteroarilcsoport; amely heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel, amely egymástól függetlenül van választva az alábbi csoportból: halogén, hidroxi, R’R’’N–, R’R’’N-alkil, ciano, nitro, trifluor-metil, trifluor-metoxi, hidrazino, alkoxi, cikloalkoxi, alkil, cikloalkil, cikloalkil-alkil, alkenil és alkinil; ahol R’ és R’’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy alkil. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Ra jelentése hidrogén, alkil vagy aril-alkil. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Rb jelentése hidrogén, alkil, alkoxi, aril-alkil, formil vagy alkil-karbonil. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Rc jelentése hidrogén vagy alkil. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol Rd jelentése az alábbiak közül választott heteroarilcsoport: tiazolil, piridil, pirimidil és pirazinil; amely heteroarilcsoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel, amely egymástól függetlenül van választva az alábbi csoportból: halogén, hidrazino és alkoxi.
1
HU 006 626 T2
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely C¹[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metilamin; C¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metilamin; C¹[1¹(3¹[6¹fluor-piridin-3¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-metil-amin; C¹[1¹(3¹[piridin-2¹il]-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metilamin; C¹[1¹(3¹pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-metilamin; 1¹[1¹(3¹pirazin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etilamin; 1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etilamin; 1¹{1¹[3¹(6¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin; 1¹{1¹[3¹(6¹hidrazino-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin; 1¹[1¹(3¹pirimidin-5-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5¹il]-etilamin; N¹[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]acetamid; N¹[1¹(3¹piridin-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]acetamid; N¹(1¹{1¹[3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil)-formamid; N¹(1¹{1¹[3¹(2¹metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid; N¹(1¹{1¹[3¹(2,4-dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil)-formamid: 1¹{1¹[3¹(2,4-dimetoxi-pirimidin-5¹il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5¹il}-etil-amin; 1¹{1¹[3¹(2¹metoxi-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin; 1¹{1¹[3¹(2¹fluor-piridin-3¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol5¹il}-etil-amin; metil-[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; dimetil-[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; benzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil}-amin; dibenzil-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil}-amin; metil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; dimetil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; etil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-il-metil]amin; dietil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; benzil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; dibenzil-[1¹(3¹tiazol-2-il-fenil)-1H-benzo-imidazol-5-ilmetil]-amin; O¹metil-N-{1¹[1¹(3¹piridin-3-il-fenil)-1H-benzo-imidazol5¹il]-etil}-hidroxil-amin;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
19
2
N¹{1¹[3¹(tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-5-il-metil}formamid; 1¹{1¹[3¹(5¹klór-tiazol-2¹il)-fenil]-1H-benzo-imidazol-5¹il}etil-amin; vagy azok egy N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerelegye, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója. 7. Gyógyászati készítmény, amely az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, annak N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerelegye vagy azok egy gyógyászatilag elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval, segédanyaggal vagy hígítószerrel együtt. 8. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti kémiai vegyület vagy annak egy N¹oxidja, bármelyik izomerje vagy izomerelegye vagy azok gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazása gyógyszer elõállítására. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás egy emlõs, ideértve az embert, betegségének vagy rendellenességének vagy állapotának a kezelésére, megelõzésére vagy könnyítésére szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására, amely betegség, rendellenesség vagy állapot a központi idegrendszerben reagál a GABAA receptor-komplex változásaira. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség, rendellenesség vagy állapot szorongási rendellenesség, pánikbetegség agorafóbiával vagy a nélkül, agorafóbia pánikbetegség-elõzmény nélkül, állati és egyéb fóbiák, ideértve a szociális fóbiákat, a mániáskompulzív rendellenességet és az általános vagy tárgy által elõidézett szorongásos rendellenességet; stresszbetegségek, poszttraumás és akut stressz-rendellenességek, alvási rendellenességek, memória-rendellenességek, neurózisok, konvulziv rendellenességek, epilepszia, rohamok, konvulziók, lázas konvulziók gyermekekben, migrén, kedélybetegségek, depressziós vagy bipoláris rendellenességek, depresszió, egyszeri vagy visszatérõ fõ depressziós betegség, disztémiás betegség, bipoláris betegség, I. bipoláris és II. bipoláris mániás betegségek, ciklotémiás rendellenesség, pszichotikus betegségek, ideértve a skizofréniát, agyi ischaemiából származó neurodegeneráció, figyelemhiányból származó hiperaktivitási rendellenesség, fájdalom, nocicepció, neuropátiás fájdalom, hányás, akut, késleltetett és megelõzõ hányás, különösen a kemoterápia vagy a besugárzás által elõidézett hányás, mozgási betegség, mûtét utáni hányinger és hányás, evési rendellenességek, anorexia nervosa, bulimia nervosa, menstruáció elõtti szindróma, neuralgia, trigenimális neuralgia, izomgörcs, görcsös állapot, például paraplégiás pácienseknél, anyaggal való visszaélés vagy anyagfüggõség hatásai, alkoholmegvonás, kognitív rendellenességek, Alzheimer-betegség, agyi ischaemia, roham, fejsérülés, tinnitusz vagy a biológiai ritmus rendellenességei, például olyan személyeknél, akik az idõeltolódás vagy a mûszakváltós munka hatásaitól szenvednek.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
