!HU000008330T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 008 330
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 731998 (22) A bejelentés napja: 2006. 04. 17. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060731998 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1870409 A1 2006. 10. 26. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1870409 B1 2010. 05. 12.
(30) Elsõbbségi adatok: 2005117643 2005. 04. 15. 20050675848 P 2005. 04. 29.
JP US
(72) Feltalálók: MIYAZAWA, Shuhei Tsukuba Res. Lab. Eisai Co. Ltd., Ibaraki 300-2635 (JP); SHINODA, Masanobu Tsukuba Res. Lab. Eisai Co. Ltd., Ibaraki 300-2635 (JP); KAWAHARA, Tetsuya Tsukuba Res. Lab. Eisai Co. Ltd., Ibaraki 300-2635 (JP); WATANABE, Nobuhisa Tsukuba Res. Lab. Eisai Co. Lt, Ibaraki 300-2635 (JP); HARADA, Hitoshi Tsukuba Res. Lab. Eisai Co. Ltd., Ibaraki 300-2635 (JP); IIDA, Daisukec/o Tsukuba Research Laboratories, Tsukuba-shi, Ibaraki 300-2635 (JP); TERAUCHI, Hirokic/o Tsukuba Research Lab., Tsukuba-shi, Ibaraki 300-2635 (JP);
HU 008 330 T2
(54)
(51) Int. Cl.:
C07D 405/14
(2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61P 1/02 (2006.01) A61P 1/04 (2006.01) A61P 1/14 (2006.01) C07D 493/10 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P 27/16 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06112442 PCT/JP 06/308069
NAGAKAWA, Junichic/o Tsukuba Research Lab., Tsukuba-shi, Ibaraki 300-2635 (JP); FUJISAKI, Hideakic/o Tsukuba Research Lab., Tsukuba-shi, Ibaraki 300-2635 (JP); KUBOTA, Atsuhikoc/o Tsukuba Research Lab., Tsukuba-shi, Ibaraki 300-2635 (JP); UEDA, Masatoc/o Tsukuba Research Laboratories, Tsukuba-shi, Ibaraki 300-2635 (JP)
(73) Jogosult: Eisai R&D Management Co., Ltd., Tokyo 1128088 (JP) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Benzimidazolvegyületek
A leírás terjedelme 104 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.
1
HU 008 330 T2
A találmány szakterülete A találmány gyomorsav-szekréciót gátló szerként hasznos benzimidazolvegyületre vagy sójára, vagy ezek szolvátjára vonatkozik. A találmány továbbá olyan benzimidazolvegyületre vagy sójára, vagy ezek szolvátjára vonatkozik, amely savval kapcsolatos betegségek vagy tünetek (különösen gyomor-nyelõcsõ refluxbetegségek, szimptomatikus gyomor-nyelõcsõ refluxbetegségek, gyomorfekélyek és nyombélfekélyek) terápiás szereként vagy megelõzõ szereként hasznos. A találmány háttere A peptikus fekélyeket, így a gyomorfekélyt és a nyombélfekélyt feltehetõen a támadó hatású tényezõk, például sav és pepszin, és a védekezõ tényezõk, mint például nyálkahártya és véráram közötti egyensúly felbomlása okozza, ami önemésztéshez vezet. A peptikus fekélyt elsõdlegesen orvosi ellátással kezelik, így számos gyógyszeres terápiát kipróbáltak orvosi ellátásként. Közelebbrõl az utóbbi években kifejlesztettek és klinikai alkalmazásban használtak egy olyan gyógyszert, amely specifikusan képes gátolni a H+/K+-ATPáz¹t, mely enzim jelen van a fali sejtekben és felelõs a gyomorsav-szekréció végsõ fázisáért, ezáltal elnyomja a gyomorsav-szekréciót és gátolja az önemésztést. Az ilyen gyógyszerekre példák az omeprazol, az ezomeprazol, a pantoprazol, a lanzoprazol és a rabeprazol. Ezeknek a gyógyszereknek kitûnõ terápiás hatásuk van; azonban még mindig szükséges lenne kifejleszteni egy olyan gyógyszert, amely még tartósabban gátolja a gyomorsav-szekréciót, biztonságosabb és fizikaikémiai stabilitása megfelelõ. Közelebbrõl az is felmerült, hogy a gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség gyógyulásai aránya javítható lenne a gyomorban levõ pH hosszú ideig magas értéken történõ tartásával (1. nem szabadalmi dokumentum). A jelen találmány szempontjából különösen releváns vegyületeket ismertetnek az 1. és 2. szabadalmi dokumentumban. Azonban az ezekben a szabadalmi dokumentumokban ismertetett vegyületek kémiai szerkezete különbözik a találmányban konkrétan ismertetett vegyületekétõl. 1. szabadalmi dokumentum: WO 91/19712 2. szabadalmi dokumentum: JP–A–59–181277 1. nem szabadalmi dokumentum: Digestion 1992; 51 (suppl 1): 59–67
A probléma megoldásának eszköze A feltalálók alapos vizsgálatokat végeztek abból a célból, hogy elérjék a fent említett célokat. Ennek eredményeképpen azt találták, hogy egy benzimidazolve5 gyület, amely egy új kémiai szerkezettel rendelkezik, kitûnõ gátlóhatással rendelkezik gyomorsav-szekrécióval szemben, kitûnõ a gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás fenntartásában, ezáltal a gyomorbeli pH¹t magas értéken tartja hosszú ideig és különösen hasznos 10 terápiás vagy megelõzõ szerként gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, szimptomatikus gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, gyomorfekély és nyombélfekély esetén. Ezen megfigyelés alapján jött létre ez a találmány. Még közelebbrõl a találmány egy alábbi (I) képletû 15 vegyületre vagy sójára, vagy ezek szolvátjára vonatkozik. (I) képletû vegyület
20
25
30
35
40
45
50 A találmány leírása A találmánnyal megoldandó probléma A találmány egyik célja olyan új vegyület rendelkezésre bocsátása, amely kitûnõ gátlóhatással rendelkezik gyomorsav-szekréció ellen, terápiás vagy megelõzõ szerként hasznos savval kapcsolatos betegségeknél vagy tüneteknél és kitûnõ a gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás fenntartásában, ezáltal magas gyomorbeli pH¹t fenntartva hosszú ideig.
2
55
60 2
(I) A találmány továbbá olyan gyógyszerre vonatkozik, amely egy fenti (I) képletû vegyületet, ennek sóját vagy ezek szolvátját tartalmazza. A találmány tárgyát képezi továbbá egy gyomorsavszekréciót gátló szer, amely egy fenti (I) képletû vegyületet, annak sóját vagy ezek szolvátját tartalmazza. A találmány tárgyát képezi továbbá egy gyógyászati készítmény, amely egy fenti (I) képletû vegyületet, annak sóját vagy azok szolvátját tartalmazza, vagy pedig egy fenti (I) képletû vegyület vagy ennek sója vagy ezek szolvátjai alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására. Ezenkívül a találmány savval kapcsolatos betegségek vagy tünetek, így gyomorfekély, nyombélfekély, anastomosis fekély, gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség (ideértve az ismétlõdõ visszaesésekkel és kiújulásokkal járó gyomor-nyelõcsõ refluxbetegséget is), Zollinger–Ellison-szindróma, szimptomatikus gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, endoszkópiásan negatív gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, nem erozív gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, gyomor-nyelõcsõ regurgitáció, NUD (nem fekélyes diszpepszia), rendellenes érzés a torokban, Barrett-nyelõcsõ, NSAID-által indukált fekély, gyomorhurut, gyomorvérzés, vérzéses gyomorhurut, gasztrointesztinális vérzés, peptikus fekély, vérzõ fekély, stresszfekély, a gyomor túlzott savtermelése, diszpepszia, gastroparesis, idõskori fekély, makacs fekély, akut gyomornyálkahártya-sérülés, gyomorégés, savas felböfögés alvási apnoe szindrómában, fogcsikorgatás, gyomorfájás, nehézérzés a gyomorban, émelygés, hányinger, halánték-álkapocsi ízületi gyulladás vagy erozív gyomorhurut terápiás szerére vagy megelõzõ szerére vonatkozik, amely tartalmaz egy fenti (1) általános képletû vegyületet vagy sóját vagy ezek szolvátját.
1
HU 008 330 T2
A savval kapcsolatos betegségekre vagy tünetekre elõnyös példák közé tartozhat a gyomorfekély, a nyombélfekély, az anastomosis fekély, a gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, a Zollinger–Ellison-szindróma, a szimptomatikus gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, az endoszkópiásan negatív gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, a nem erozív gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, és az akut gyomornyálkahártya sérülés. A még elõnyösebb példák közé tartozhat a gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, a szimptomatikus gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, a gyomorfekély és a nyombélfekély. További még elõnyösebb példák közé tartozhat az (1) gyomornyelõcsõ refluxbetegség vagy szimptomatikus gyomornyelõcsõ refluxbetegség és (2) gyomorfekély, vagy nyombélfekély. A találmány másrészt egy baktericid hatóanyagra vagy baktericid segédanyagra vonatkozik, Helicobacter
5
10
15
2
pylori ellen, amely egy fenti (I) képletû vegyületet vagy annak sóját vagy azok szolvátját tartalmazza. Megjegyezzük, hogy a fentiekben említett „megelõzõszer” magában foglal egy betegség vagy tünet kialakulása elõtt beadott megelõzõszeren kívül egy fenntartó terápiás szert és egy, a gyógyulás utáni visszaesést megelõzõszert. Továbbá a fentiekben említett „kiegészítõ baktericid szer” olyan hatóanyagra vonatkozik, amely egy savas körülmények között nehezen mûködõ baktericid hatóanyag mûködési környezetét szabályozza a hatás elérése céljából. Az (1) képletben R1 és R3 lehet azonos vagy különbözõ és jelentésük hidrogénatom vagy C1–C6 alkilcsoport; és R2 egy (2) képletû csoportot jelent, amely 1–4 csoporttal rendelkezhet az alábbi A1 csoportból választva.
(2) képletrajz
Az A1 csoport a következõkbõl álló csoport: halogénatom, C1–C6 alkilcsoport, C1–C6 alkoxicsoport, 50 C1–C6 haloalkil-csoport, (C1–C6 alkoxi)-(C1–C6 alkil)csoport és hidroxilcsoport. R4, R5, R6 és R7 lehet egyforma vagy különbözõ és mindegyikük jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, C1–C6 alkilcsoport, C1–C6 haloalkil- 55 csoport, C1–C6 alkoxicsoport vagy C1–C6 haloalkoxicsoport, vagy R5 és R6 együttes jelentése metiléndioxi-csoport vagy etilén-dioxi-csoport, és W1 jelentése egyes kötés vagy 1–8 szénatomos egyenes vagy el60 ágazó láncú alkiléncsoport. 3
W2 jelentése hidrogénatom, C1–C6 alkilcsoport vagy halogénatom (azzal a megkötéssel, hogy a W2 1–3-szor fordulhat elõ a benzolgyûrûn, és lehet egyforma vagy egymástól különbözõ); n1 jelentése 1–5, n2 jelentése 1–4, és n3 jelentése 1–6. A „C1–C6 alkilcsoport” jelentése a leírásban egyenes vagy elágazó láncú 1–6 szénatomos alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, n¹propil-csoport, izopropilcsoport, n¹butil-csoport, izobutilcsoport, s¹butilcsoport, t¹butil-csoport, n¹pentilcsoport, izopentilcsoport, 2¹metil-butil-csoport, neopentilcsoport, 1¹etil-pro-
1
HU 008 330 T2
pil-csoport, n¹hexilcsoport, izohexilcsoport, 3¹metilpentil-csoport, 2¹metil-pentil-csoport, 1¹metil-pentilcsoport, 3,3-dimetil-butil-csoport, 2,2-dimetil-butilcsoport, 1,1-dimetil-butil-csoport, 1,2-dimetil-butilcsoport, 1,3-dimetil-butil-csoport, 2,3-dimetil-butilcsoport, 1¹etil-butil-csoport vagy 2¹etil-butil-csoport. A „halogénatom” jelentése a leírásban fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. A „C1–C6 alkoxicsoport” jelentése a leírásban egyenes vagy elágazó láncú 1–6 szénatomos alkoxicsoport, mint például metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, s¹butoxicsoport, t¹butoxicsoport, pentoxicsoport, izopentoxicsoport, 2¹metil-butoxi-csoport, neopentoxicsoport, hexil-oxi-csoport, 4¹metil-pentoxicsoport, 3¹metil-pentoxi-csoport, 2¹metil-pentoxicsoport, 3,3-dimetil-butoxi-csoport, 2,2-dimetil-butoxicsoport, 1,1-dimetil-butoxi-csoport, 1,2-dimetil-butoxicsoport, 1,3-dimetil-butoxi-csoport vagy 2,3-dimetilbutoxi-csoport. A „C1–C6 haloalkilcsoport” jelentése a leírásban 1–5 fentiekben említett halogénatom szubsztituenst hordozó C1–C6 alkilcsoport, például többek között monofluor-metil-csoport, monoklór-metil-csoport, monobróm-metil-csoport, monojód-metil-csoport, difluor-metil-csoport, diklór-metil-csoport, dibróm-metilcsoport, dijód-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, triklór-metil-csoport, tribróm-metil-csoport, trijód-metilcsoport, 1¹fluor-etil-csoport, 2¹fluor-etil-csoport, 2,2,2trifluor-etil-csoport, 1¹klór-etil-csoport, 2¹klór-etil-csoport, 2,2,2-triklór-etil-csoport, 1¹fluor-propil-csoport, 2¹bróm-propil-csoport, 1¹bróm-butil-csoport, 1¹klórpentil-csoport és 1¹fluor-hexil-csoport. A „C1–C6 haloalkoxicsoport” jelentése a leírásban 1–5 fentiekben említett halogénatom szubsztituenst hordozó C1–C6 alkoxicsoport, például többek között monofluor-metil-oxi-csoport, monoklór-metil-oxicsoport, monobróm-metil-oxi-csoport, monojód-metiloxi-csoport, difluor-metil-oxi-csoport, diklór-metil-oxicsoport, dibróm-metil-oxi-csoport, dijód-metil-oxicsoport, trifluor-metil-oxi-csoport, triklór-metil-oxicsoport, tribróm-metil-oxi-csoport, trijód-metil-oxicsoport, 1¹fluor-etil-oxi-csoport, 2¹fluor-etil-oxi-csoport, 2,2,2-trifluor-etil-oxi-csoport, 1¹klór-etil-oxi-csoport, 2¹klór-etil-oxi-csoport, 2,2,2-triklór-etil-oxi-csoport, 1¹fluor-propil-oxi-csoport, 2¹bróm-propil-oxi-csoport, 1¹bróm-butil-oxi-csoport, 1¹klór-pentil-oxi-csoport és 1¹fluor-hexil-oxi-csoport. A „(C1–C6 alkoxi)-(C1–C6 alkil)-csoport” jelentése a leírásban egyetlen, a fentiekben említett C1–C6 alkoxicsoport szubsztituenst hordozó C1–C6 alkilcsoport, például, többek között metoxi-metil-csoport, etoxi-metilcsoport, propoxi-metil-csoport, 2¹metoxi-etil-csoport, 2¹etoxi-etil-csoport, 1¹metoxi-etil-csoport, 3¹metoxi-propil-csoport, 3¹etoxi-propil-csoport, 4¹metoxibutil-csoport, 4¹etoxibutil-csoport, 4¹propoxibutil-csoport, 5¹metoxipentil-csoport, 5¹etoxi-pentil-csoport, 5¹propoxi-pentilcsoport, 6¹metoxi-hexil-csoport és 6¹etoxi-hexil-csoport. A „C1–C8 egyenes láncú és elágazó láncú alkilén lánc” jelentése a leírásban metilén, etilén, trimetilén,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
tetrametilén, pentametilén, hexametilén, propilén(1¹metil-etilén), 1¹metil-trimetilén, vagy 2¹metil-trimetilén. Az R 1 helyettesítõre a fentiekben említett „C1–C6 alkilcsoport” elõnyösen metilcsoport. Az R3 helyettesítõre a fentiekben említett „C1–C6 alkilcsoport” elõnyösen metilcsoport. Az R4, R5, R6 és R7 helyettesítõkre a fentiekben említett „halogénatom” elõnyösen fluor- vagy klóratom, és még elõnyösebben fluoratom. Az R4, R5, R6 és R7 helyettesítõkre a fentiekben említett „C1–C6 alkilcsoport” elõnyösen metilcsoport vagy etilcsoport, és még elõnyösebben metilcsoport. Az R4, R5, R6 és R7 helyettesítõkre a fentiekben említett „C1–C6 haloalkilcsoport” elõnyösen monofluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport vagy trifluor-metilcsoport, és még elõnyösebben monofluor-metil-csoport. Az R4, R5, R6 és R7 helyettesítõkre a fentiekben említett „C1–C6 alkoxicsoport” elõnyösen metoxicsoport vagy etoxicsoport, és még elõnyösebben metoxicsoport. Az R4, R5, R6 és R7 helyettesítõkre a fentiekben említett „C1–C6 haloalkoxicsoport” elõnyösen monofluor-metil-oxi-csoport, monoklór-metil-oxicsoport, difluor-metil-oxi-csoport, diklór-metil-oxicsoport, trifluor-metil-oxi-csoport vagy triklór-metil-oxicsoport, és még elõnyösebben monofluor-metil-oxicsoport vagy difluor-metil-oxi-csoport. Az A1 csoportnál a „halogénatom” elõnyösen fluoratom. Az A1 csoportnál a fentiekben említett „C1–C6 alkilcsoport” elõnyösen metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport, elõnyösebben metilcsoport vagy etilcsoport, és legelõnyösebben metilcsoport. Az A1 csoportnál a fentiekben említett „C1–C6 alkoxicsoport” elõnyösen metoxicsoport vagy etoxicsoport, és még elõnyösebben metoxicsoport. Az A1 csoportnál a fentiekben említett „C1–C6 haloalkilcsoport” elõnyösen fluor-metil-csoport vagy difluor-metil-csoport, és még elõnyösebben fluormetil-csoport. Az A1 csoportnál a fentiekben említett „(C1–C6 alkoxi)-(C1–C6 alkil)-csoport” elõnyösen metoxi-metilcsoport vagy etoxi-metil-csoport. A fentiekben említett W1 elõnyösen egyes kötés, metiléncsoport vagy etiléncsoport, és még elõnyösebben metiléncsoport. A W2¹re a fentiekben említett „C1–C6 alkilcsoport” elõnyösen metilcsoport. A W2¹re a fentiekben említett „halogénatom” elõnyösen fluoratom vagy klóratom, és még elõnyösebben fluoratom. A W2¹re a fentiekben említett benzolgyûrûn a jelen lévõ szubsztituensek száma elõnyösen egy. A fentiekben említett W2 elõnyösen hidrogénatom. A fentiekben említett n1 elõnyösen 1–3, és még elõnyösebben 1 vagy 2. A fentiekben említett n2 elõnyösen 1 vagy 2, és még elõnyösebben 1. A fentiekben említett n3 elõnyösen 1–4, és még elõnyösebben 1 vagy 2.
1
HU 008 330 T2
A leírásban egy vegyület szerkezete néha kényelmességi okokból egy bizonyos izomert mutat be; azonban a találmány körébe tartozik minden szerkezetbõl adódó izomer, mint például geometriai izomerek, optikai izomerek, rotációs izomerek, sztereoizomerek, tautomerek és ezek keverékei, és így egy szemléltetõ jellegû képlet nem korlátozza. Bármelyik izomer vagy izomerkeverék elfogadható. Ezért egy találmány szerinti vegyület néha rendelkezhet egy optikailag aktív anyaggal és egy racém formával, amelyek nem korlátozzák a találmányt, és mindkettõ a találmány körébe tartozik. Egy vegyület rendelkezhet kristályos polimorfizmussal, ami nem korlátozza a találmányt. Elfogadható egy egyetlen kristályos anyag, valamint kristályos anyagok keveréke is. Továbbá egy találmány szerinti vegyületre a példák magukban foglalhatnak vízmentes és szolvát (különösen hidrát) formákat. Továbbá egy találmány szerinti (1) képletû vegyület in vivo degragálódásával képzõdõ úgynevezett metabolit is a találmány körébe tartozhat. Ezenkívül a találmány körébe tartoznak olyan vegyületek (úgynevezett prodrogok), amelyekbõl a találmány szerinti (1) képletû vegyület képzõdik in vivo metabolizmussal, oxidáció, redukció, hidrolízis, konjugáció stb. során. Egy fentiekben említett (1) képlettel jelölt találmány szerinti vegyületben egy só képzõdik a benzimidazol váz 1¹es vagy 3¹as helyzeteiben levõ NH¹csoportján.
5
10
15
20
25
2
A „só” nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy gyógyászatilag elfogadható. Az ilyen sókra példák közé tartoznak szervetlen bázissal alkotott sók és szerves bázissal alkotott sók. A szervetlen bázissal alkotott sókra elõnyös példák közé tartoznak az alkálifémsók, mint például nátriumsó, káliumsó és lítiumsó; az alkáliföldfémsók, mint például kalciumsó és magnéziumsó; az átmenetifémsók, például cinksó; az alumíniumsó és az ammóniumsó. A szerves sókra elõnyös példák közé tartozik a dietilaminsó, a dietanol-aminsó, a megluminsó és az N,N’dibenzil-etilén-diamin¹só. A találmány szerinti „szolvát” nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy gyógyászatilag elfogadható. Az ilyen szolvátokra példák közé tartozik a hidrát, az etanol szolvát és az aceton szolvát. Egy elõnyös példa a hidrát. A találmány szerinti (1) képlettel jellemzett vegyületek közül az elõnyös vegyületek közé tartoznak a következõk: (2) olyan vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport vagy annak sója, vagy ezek szolvátja; (3) olyan vegyület, amelyben R1 jelentése metilcsoport, vagy annak sója, vagy ezek szolvátja; (4) olyan vegyület, ahol R2 jelentése egy következõ képlettel jellemzett csoport
(3) képletrajz
vagy ahol W 2 jelentése hidrogénatom, C1–C6 alkilcsoport vagy halogénatom (azzal a megkötéssel, hogy a W2 1–3-szor fordulhat elõ a benzolgyûrûn, és lehet azonos vagy egymástól különbözõ); n1 jelentése 60 1–5, n2 jelentése 1–4; és n3 jelentése 1–6, 5
és a csoport adott esetben 1 vagy 2 csoporttal rendelkezik az A2 csoportból, amely fluoratomból, metilcsoportból, etilcsoportból, propilcsoportból, metoxicsoportból és monofluor-metil-csoportból áll; vagy sója, vagy ezek szolvátja;
1
HU 008 330 T2
2
(5) egy olyan vegyület, amelyben R2 jelentése (4) képletrajz
vagy
vagy sója, vagy ezek szolvátja; (6) egy olyan vegyület, amelyben R2 jelentése 40 (5) képletrajz
vagy
vagy sója vagy ezek szolvátjai; (7) egy olyan vegyület, ahol R3 jelentése hidrogén- 55 atom vagy metilcsoport, vagy sója vagy ezek szolvátja; (8) egy olyan vegyület, ahol R3 jelentése metilcsoport, vagy sója vagy ezek szolvátja; (9) egy olyan vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxi- 60 6
csoport, etoxicsoport vagy a fluoratom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (10) egy olyan vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (11) egy olyan vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatom, vagy sója vagy ezek szolvátja;
1
HU 008 330 T2
(12) egy olyan vegyület, ahol R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, vagy a fluoratom vagy sója vagy ezek szolvátja; (13) egy olyan vegyület, ahol R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (14) egy olyan vegyület, ahol R5 jelentése hidrogénatom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (15) egy olyan vegyület, ahol R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy fluoratom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (16) egy olyan vegyület, ahol R6 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (17) egy olyan vegyület, ahol R6 jelentése hidrogénatom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (18) egy olyan vegyület, ahol R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy fluoratom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (19) egy olyan vegyület, ahol R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (20) egy olyan vegyület, ahol R7 jelentése hidrogénatom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (21) egy olyan vegyület, ahol W1 egy egyes kötés, metiléncsoport vagy etiléncsoport, vagy sója vagy ezek szolvátja; (22) egy olyan vegyület, ahol W1 jelentése metiléncsoport, vagy sója vagy ezek szolvátja; (23) egy olyan vegyület, ahol W2 jelentése hidrogénatom, vagy sója vagy ezek szolvátja; (24) egy olyan vegyület, ahol n1 jelentése 1–3, vagy sója vagy ezek szolvátja; (25) egy olyan vegyület, ahol n1 jelentése 1 vagy 2, vagy sója vagy ezek szolvátja; (26) egy olyan vegyület, ahol n2 jelentése 1 vagy 2, vagy sója vagy ezek szolvátja; (27) egy olyan vegyület, ahol n3 jelentése 1–4, vagy sója vagy ezek szolvátja; és (28) egy olyan vegyület, ahol n3 jelentése 1 vagy 2, vagy sója vagy ezek szolvátja. Továbbá hasznos lehet egy olyan vegyület vagy sója vagy ezek szolvátja, amely megfelel az alábbi feltételeknek bármilyen kombinációban: R1 jelentése (2) vagy (3) közül választott; R2 jelentése (4) vagy (6) közül választott; R3 jelentése (7) vagy (8) közül választott; R4 jelentése (9)–(11) közül választott; R5 jelentése (12)-(14) közül választott; R6 jelentése (15)–(17) közül választott; R7 jelentése (18)-(20) közül választott; és W1 jelentése (21) vagy (22) közül választott, W2 jelentése (23), n1 jelentése (24) vagy (25) közül választott, n2 jelentése (26), n3 jelentése (27) vagy (28) közül választott. A konkrét vegyületek, sóik vagy szolvátjaik közül az alkalmas találmány szerinti vegyületek közé tartoznak a következõk: 2¹(((4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2
2¹(((4¹(5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol; 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5,5]undec3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol; 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol; 2¹(((3¹metil-4-(2¹(8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4,5]dec-8¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol; 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-il-oxi)-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol; 2¹(((4¹(2¹(8¹etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4,5]dec-8¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol; 2¹(((4¹(1,3-dioxolán-4-il-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol; 2¹(((4¹((2,2-bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol; 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-il-oxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol; 2¹(((4¹((2¹metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol; 2¹(((3¹metil-4-((8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4,5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol; 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3,5]non-7-il-metoxi)-piridin2¹il)-metil)-szulfinil-1H-benzimidazol; vagy 2¹(((4¹((5,5-difluor-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol; vagy sóik vagy ezek szolvátjai (különösen vízmentes nátriumsóik vagy a nátriumsóik hidrátjai). További alkalmas találmány szerinti vegyületek közé tartoznak a következõk: 2¹(((4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol; 2¹(((4¹(5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol; 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5,5]undec3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol; vagy 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol; vagy sóik vagy ezek szolvátjai (különösen vízmentes nátriumsóik vagy a nátriumsóik hidrátjai). A fentiekben említett vegyületek optikai izomerei (jelen esetben léteznek) közül elõnyösen olyan vegyületet használunk, amely jobb gátlóhatást mutat gyomorsav-szekrécióval szemben, vagy olyan vegyületet, amely tartósabb gátlóhatást mutat gyomorsav-szekrécióval szemben.
55 A találmány elõnyei A találmány szerinti vegyület kitûnõ gátlóhatást mutat gyomorsav-szekrécióval szemben, a gyomorsav-szekrécióval szembeni gátlóhatása tartósabb, a 60 gyomorbeli pH¹t magas értéken tartja hosszú ideig, és 7
1
HU 008 330 T2
biztonságosabb és megfelelõbb fizikai-kémiai stabilitással rendelkezik. Ezért a találmány hasznos gyógyszerként, különösen savval kapcsolatos betegségek vagy tünetek terápiás szereként vagy megelõzõszereként, valamint Helicobacter pylorival szemben baktericid hatóanyagként vagy kiegészítõ baktericid anyagként.
5
2
A találmány legjobb megvalósítási módja A találmány szerinti vegyület elõállítható az alábbiakban ismertetett eljárások bármelyikével; azonban a találmány szerinti vegyületek elõállítási eljárása nem korlátozódik ezekre. Egy találmány szerinti (1) képletû vegyület elõállítható az alábbi A eljárással.
(6) képletrajz A eljárás
(3)
(2)
(3a)
(4)
(1)
ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és W1 jelentése a 50 fentiek szerint megadott és X2 jelentése távozócsoport. Az X2 távozócsoportra példák többek között a szulfonil-oxi-csoportok, mint például a metánszulfonil-oxi¹, p¹toluolszulfonil-oxi- és trifluor-metánszulfonil-oxicsoport, halogéncsoportok, mint például klór, bróm és 55 jód, az acil-oxi-csoportok, mint például acetil-oxi¹, trifluor-acetil-oxi- és propionil-oxi-csoport, és elõnyösen metánszulfonil-oxi- és p¹toluolszulfonil-oxi-csoportot, klórt vagy acetil-oxi-csoportot használunk. Az A eljárás 60 egyes lépéseit az alábbiakban részletezzük. 8
(A¹1 lépés) Távozócsoport beépítése vagy halogénezés (1) Reakció távozócsoport beépítésére Ebben a lépésben egy (3) képletû vegyületet reagáltatunk egy távozócsoport bevitelére alkalmas vegyülettel oldószer távollétében vagy inert oldószerben és bázis jelenlétében, így egy (3a) képletû vegyületet vagy annak sóját kapjuk. Az itt használt oldószer nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy bizonyos mértékig képes feloldani a kiindulási anyagot és nem gátolja a reakciót. Az ilyen
1
HU 008 330 T2
oldószerekre példák többek között a halogénezett szénhidrogének, mint például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán és szén-tetraklorid; aromás szénhidrogének, mint például benzol, toluol és benzo-trifluorid; éterek, mint például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és dietilénglikoldimetil-éter; amidok, mint például formamid, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, hexametil-foszfortriamid; és piridin; és ezek oldószerkeverékei. Elõnyösek a halogénezett szénhidrogének, éterek, vagy éterek és aromás szénhidrogének oldószerkeverékei, és még elõnyösebb a diklór-metán, a tetrahidrofurán, vagy a tetrahidrofurán és a toluol oldószerkeveréke. A használt távozócsoport beépítésére alkalmas vegyületekre példák többek között a szulfonilezõszerek, mint például metánszulfonil-klorid, p¹toluolszulfonil-klorid, trifluor-metánszulfonil-klorid és az N¹fenil-bisz(trifluor-metánszulfonimid). Elõnyösen metánszulfonil-kloridot vagy p¹toluolszulfonil-kloridot, és legelõnyösebben metánszulfonil-kloridot használunk. Az itt alkalmazott bázisokra példák többek között a tercier alkil-aminok, mint például a trimetil-amin és a trietil-amin; a piridin, a kálium-karbonát, a nátrium-karbonát, a nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid. Elõnyösen trietil-amint vagy nátrium-hidroxidot, és legelõnyösebben trietil-amint használunk. A reakció hõmérséklete függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl, a távozócsoport beépítésére alkalmas vegyülettõl és a bázistól. A reakció hõmérséklete általában –50 °C¹tól 100 °C¹ig terjed, és elõnyösen –20 °C¹tól 40 °C¹ig terjed. A reakcióidõ függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl, a távozócsoport beépítésére alkalmas vegyülettõl, a bázistól és a reakció hõmérsékletétõl. A reakcióidõ általában 15 perctõl 12 óráig terjed, és még elõnyösebben 30 perctõl 2 óráig terjed. Az ebben a lépésben kapott vegyületet nem szükséges elkülöníteni és közvetlenül felhasználható a következõ lépésben.
5
10
15
20
25
30
35
40 (2) Halogénezés (konkrét példaként a klórozást vesszük) Ebben a lépésben egy (3) képletû vegyületet reagáltatunk egy klórozószerrel oldószer távollétében vagy inert oldószerben és bázis jelenlétében vagy távollétében, így egy (3a) képletû vegyületet kapunk. Az itt használt oldószer nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy bizonyos mértékig oldja a kiindulási anyagot és nem gátolja a reakciót. Az ilyen oldószerekre példák többek között a halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform, a diklór-metán, az 1,2-diklór-etán és a szén-tetraklorid; az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, a toluol és a benzotrifluorid; és az éterek, mint például a dietil-éter, a diizopropiléter, a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán és a dietilénglikol-dimetil-éter. Elõnyösen halogénezett szénhidrogént vagy aromás szénhidrogént, és legelõnyösebben diklór-metánt, kloroformot vagy toluolt használunk. Az itt használt klórozószerre példák többek között a metánszulfonil-klorid, az oxalil-klorid, a tio-
45
50
55
60 9
2
nil-klorid, a foszfor-oxi-klorid, a foszfor-triklorid, a foszfor-pentaklorid és a sósav; és elõnyösen tionil-kloridot vagy sósavat használunk. Az itt használt bázisokra példák többek között a tercier alkil-aminok, mint például a trimetil-amin és a trietil-amin; és a piridin; stb. Elõnyösen trietil-amint használunk. A reakció hõmérséklete függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl és a klórozószertõl. A reakció hõmérséklete általában –20 °C¹tól 30 °C¹ig terjed, és elõnyösen 0 °C¹tól 10 °C¹ig terjed. A reakcióidõ függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl, a klórozószertõl és a reakció hõmérsékletétõl. A reakcióidõ általában, 10 perctõl 6 óráig terjed, és elõnyösen 10 perctõl 2 óráig terjed. Az ebben a lépésben kapott vegyületet nem szükséges elkülöníteni és közvetlenül felhasználható a következõ lépésben. A brómozást olyan reagens alkalmazásával végezzük, mint például bróm/vörösfoszfor, foszfor-tribromid és foszfor-pentabromid. A jódozást olyan reagens alkalmazásával végezzük, mint például jód/vörösfoszfor. Egy bromid vagy jodid elõállítható úgy is, hogy egy reagenst, például nátrium-bromidot, illetve nátrium-jodidot reagáltatjuk az A¹1 lépésben elõállított távozócsoporttal. (A¹2 lépés) Tioéterképzés Ebben a lépésben egy (2) képletû vegyületet reagáltatunk egy (3a) képletû vegyülettel vagy annak sójával (különösen hidroklorid sójával) oldószer távollétében vagy inert oldószerben és bázis jelenlétében vagy távollétében, így egy (4) képletû vegyületet kapunk. Az itt használt oldószer nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy bizonyos mértékig oldja a kiindulási anyagot és nem gátolja a reakciót. Az ilyen oldószerekre példák többek között a alkoholok, mint például metanol, etanol, n¹propanol, izopropanol, n¹butanol, izobutanol, t¹butanol, izoamil-alkohol, dietilénglikol, glicerin, oktanol, ciklohexanol és metil-celloszolv; a halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform, diklórmetán, 1,2-diklór-etán és szén-tetraklorid; az éterek, mint például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán és dietilénglikol-dimetil-éter; aromás szénhidrogének, mint például a benzol és a toluol; az N,N-dimetil-formamid; a dimetil-szulfoxid; a víz; és ezek oldószerkeverékei. Elõnyösen diklór-metánt, alkoholt, éter vagy éter és toluol oldószerkeverékét használjuk, és legelõnyösebben metanolt, tetrahidrofuránt vagy tetrahidrofurán és toluol oldószerkeverékét használjuk. Az itt használt bázisokra példák többek között szervetlen bázisok, mint például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, lítium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid; szerves bázisok, mint például N¹metil-morfolin, trietilamin, tripropil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, diciklohexil-amin, N¹metil-piperidin, piridin, 4¹pirrolidino-piridin, pikolin, 4¹(N,N-dimetil-amino)piridin, 2,6di(t¹butil)-4-metil-piridin, kinolin, N,N-dimetil-anilin, N,Ndietil-anilin, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5¹én (DBN),
1
HU 008 330 T2
1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán (DABCO) és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7¹én (DBU). Elõnyösen egy szervetlen bázist, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet, lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, vagy kálium-hidroxidot, vagy pedig trietil-amint használunk, és legelõnyösebben nátrium-hidroxidot vagy trietil-amint használunk. A reakció hõmérséklete függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl és a bázistól; és általában 0 °C¹tól 100 °C¹ig, és elõnyösen 10 °C¹tól 50 °C¹ig terjed. A reakcióidõ függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl, a bázistól és a reakció hõmérsékletétõl; és általában 30 perctõl 3 napig terjed. (A¹3 lépés) Oxidáció Ebben a lépésben egy (4) képletû vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatunk oldószer jelenlétében vagy távollétében, így egy (1) képletû vegyületet kapunk. Az itt használt oldószer nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy bizonyos mértékig oldja a kiindulási anyagot és nem gátolja a reakciót. Az ilyen oldószerekre példák többek között az alkoholok, mint például a metanol, etanol, n¹propanol, izopropanol, n¹butanol, izobutanol, t¹butanol, izoamil-alkohol, dietilénglikol, glicerin, oktanol, ciklohexanol és metil-celloszolv; aromás szénhidrogének, mint például benzol és toluol; a halogénezett szénhidrogének, mint például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán és szén-tetraklorid; az amidok, mint például formamid, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid és hexametil-foszfor-triamid; a nitrilek, mint például az acetonitril. Elõnyösen aromás szénhidrogént, alkoholt, halogénezett szénhidrogént vagy ezek oldószerkeverékét használjuk, és legelõnyösebben toluolt, toluol és metanol oldószerkeverékét vagy diklór-metánt használunk. Az itt használt oxidálószerre példák többek között a hidrogén-peroxid, a t¹butil-hidroperoxid, a kumén-hidroperoxid, a nátrium-perjodát, a perecetsav, a perbenzoesav, a 3¹klór-perbenzoesav, a karbamid-hidrogénperoxid addíciós vegyület [(NH2)2CO·H2O2]. Elõnyösen 3¹klór-perbenzoesavat vagy kumén-hidroperoxidot használunk. Megjegyezzük, hogy az aszimmetrikus oxidációt végrehajthatjuk a következõ dokumentumokban ismertetett eljárások szerint: WO96/02535, WO2001/83473, WO2004/087702, WO2004/052881, WO2004/052882, Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19–31., Chem. Rev. 2003, 103, 3651–3705., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9249–9252, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4225–4228. és Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 407–410. Még közelebbrõl aszimmetrikus oxidációt hajtunk végre úgy, hogy egy (4) képletû vegyületet és egy oxidálószert reagáltatunk egy aszimmetriát indukáló vegyület vagy egy aszimmetriát indukáló katalizátor jelenlétében. Az oxidálószerre példák többek között a peroxidok, mint például hidrogén-peroxid, a terc-butil-hidroperoxid, a karbamid-hidroperoxid és a kumén-hidroper-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 10
2
oxid. Közelebbrõl, ha egy aszimmetriát indukáló vegyület vagy aszimmetriát indukáló katalizátor titánt, cikróniumot vagy hafniumot tartalmaz, akkor kumén-hidroxiperoxidot használunk. Ha pedig vanádiumot tartalmaz, akkor hidrogén-peroxidot használunk. Az itt használt oxidálószer jelen lehet a (4) vegyületet meghaladó mennyiségben, elõnyösen 1,01–10 ekvimoláris mennyiségben. Közelebbrõl ha egy aszimmetriát indukáló vegyület vagy aszimmetriát indukáló katalizátor titánt tartalmaz, akkor 1,05 ekvivalens oxidálószert használunk. Ha egy aszimmetriát indukáló vegyület vagy aszimmetriát indukáló katalizátor cirkóniumot vagy hafniumot tartalmaz, akkor 1,2 ekvivalens oxidálószert használunk. Ha vanádiumot tartalmaz, akkor 1,1 ekvivalens oxidálószert használunk általában. Az ilyen aszimmetriát indukáló vegyületekre vagy aszimmetriát indukáló katalizátorokra példák többek között a következõk: (1) optikailag aktív titánkomplexek, mint például egy optikailag aktív diol és titán(IV)-alkoxid és víz vagy egy alkohol komplexei; (2) optikailag aktív cirkónium komplexek, mint például egy optikailag aktív diol és cirkónium(IV)-alkoxid komplexei (víz jelen lehet vagy nincs jelen); (3) optikailag aktív hafniumkomplexek, mint például egy optikailag aktív diol és hafnium(IV)-alkoxid komplexei; (4) optikailag aktív vanádiumkomplex, mint például egy optikailag aktív Schiff-bázis és vanadil-acetil-aceton komplexei; (5) optikailag aktív vaskomplexek, mint például egy optikailag aktív Schiff-bázis és vas(III)-acetil-acetonát komplexei; (6) optikailag aktív mangán-komplexek (például, salenmangán-komplex), mint például optikailag aktív Schiff-bázis és mangánkomplexei; és (7) optikailag aktív volfrámkomplexek, mint például egy optikailag aktív Cinchona-alkaloid és volfrám(III) komplexei. Az optikailag aktív diolokra példák többek között: (1) alkildiolok, mint például borkõsav-észterek, például, (+) vagy (–) dimetil-tartarát, dietil-tartarát, diizopropil-tartarát és dibutil-tartarát; és tartáramid, mint például tetrametil-tartáramid; és (2) aromás diol, mint például (R)¹ vagy (S)-binaftol. Az optikailag aktív Schiff-bázisra példák többek között a szubsztituált szalicilaldehidekbõl származó Schiff-bázisok, mint például (S)¹(–)-2¹(3,5-di-terc-butilszalicilidén-amino)-3,3-dimetil-1-butanol és (1R,2S)-1((2¹hidroxi-3,5-di-terc-butil-benzilidén)-amino)-indán2¹ol és salen típusú Schiff-bázisok. Ha szimmetrikus oxidációt hajtunk végre, szükség esetén bázist adhatunk hozzá. Az alkalmazott bázis nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy nem gátolja a reakciót és a példák közé tartoznak szervetlen bázisok és szerves bázisok, elõnyösen tercier-aminok, mint például diizopropil-etil-amin és trietil-amin, és legelõnyösebben diizopropil-etil-amin. A bázist általában a (4) képletû vegyülethez képest 0,1–1 ekvivalens mennyiségben adjuk hozzá.
1
HU 008 330 T2
Megjegyezzük, hogy ha egy vanádiumot tartalmazó aszimmetriát indukáló vegyületet vagy aszimmetriát indukáló katalizátort használunk, akkor általában nem használunk bázist. Az aszimmetrikus oxidációban használt oldószerekre példák többek között az aromás szénhidrogének, mint például a toluol, a benzol és a xilol; halogénezett szénhidrogének, mint például a diklór-metán és a kloroform; és az észterek, mint például az etil-acetát. Közelebbrõl, ha titánt, cirkóniumot vagy hafniumot tartalmazó aszimmetriát indukáló vegyületet vagy aszimmetriát indukáló katalizátort használunk, akkor toluolt vagy tercbutil-metil-étert használunk. Ha egy vanádiumot tartalmazó aszimmetriát indukáló vegyületet vagy aszimmetriát indukáló katalizátort használunk, akkor elõnyösen acetonitrilt vagy diklór-metánt használunk. Ha egy titánt tartalmazó aszimmetriát indukáló katalizátort használunk, akkor víz hozzáadása hatékony. A víz mennyisége, beleértve egy oldószerben levõ vizet is, a reaktív vegyület mennyisége (kizárva az oxidálószert) és a szubsztrát mennyisége elõnyösen a 0,1–0,33 ekvivalens tartományba esik a (4) képletû vegyülethez képest és legelõnyösebben 0,13–0,25 ekvivalens. A víztartalom 3A molekulaszitákkal szabályozható. Ha egy titán(IV)-alkoxid és egy alkohol komplexet szintetizálunk, akkor izopropanol hatékonyan használható alkoholként, általában a titánhoz képest 1,2 ekvivalens mennyiségben. A reakció hõmérséklete függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl és az oxidálószertõl; és általában –100 °C¹tól 100 °C¹ig, és elõnyösen –70 °C¹tól 70 °C¹ig terjed. A reakcióidõ függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl, az oxidálószertõl és a reakció hõmérsékletétõl; és általában 15 perctõl 72 óráig, és még elõnyösebben 30 perctõl 24 óráig terjed.
5
10
15
20
25
30
35
2
A fentiekben kapott vegyületet szokásos eljárással sóvá alakíthatjuk. Közelebbrõl, egy (1) képletû vegyületet egy bázissal reagáltatunk oldószer jelenlétében vagy távollétében. Oldószerként használhatunk acetonitrilt; egy alkoholt, így például metanolt vagy etanolt; vizet vagy egy ezekbõl készült oldószerkeveréket, és elõnyösen etanol és víz oldószerkeverékét használjuk. Bázisként használhatunk egy alkálifém-hidroxidot, mint például lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy káliumhidroxidot; egy alkáliföldfém-hidroxidot, mint például magnézium-hidroxidot; és egy alkoxidot, például nátrium-metoxidot, nátrium-t-butoxidot, nátrium-t-pentoxidot vagy magnézium-metoxidot. Elõnyösen nátrium-hidroxid vizes oldatát használjuk. A reakció hõmérséklete általában –50-tõl 50 °C¹ig terjed, és elõnyösen 10¹tõl 40 °C¹ig terjed. A reakcióidõ általában 1 perctõl 2 óráig terjed és elõnyösen 1 perctõl 1 óráig terjed. Egy másik lehetõség szerint egy alkálifémsót, például egy nátriumsót vagy káliumsót alávethetjük egy sócserés reakciónak, egy fémkloriddal vagy fémszulfáttal, például bárium-kloriddal, magnézium-kloriddal, magnézium-szulfáttal vagy cink-szulfáttal, oldószer jelenlétében vagy távollétében, így azt a megfelelõ fémsóval, például báriumsóvá, magnéziumsóvá, illetve cinksóvá alakítjuk. A (4) képletû vegyület oxidációja után egy (1) képletû vegyületet alávethetünk egy sóvá történõ átalakításnak anélkül, hogy izolálási lépést alkalmaznánk egy fémsó elõállítása céljából. (2) képletû vegyületként és (3) képletû vegyületként, amelyek az A eljárás köztitermékei, használhatunk kereskedelmi forgalomban kapható vegyületeket, vagy kereskedelmi forgalomban kapható vegyületekbõl a szakember által szokásosan alkalmazott eljárással könnyen elõállítható vegyületeket. Közelebbrõl egy (3) képletû vegyületet elõállíthatjuk az alábbi B eljárás szerint.
(7) képletrajz B eljárás
(5)
(7)
(8)
(6)
(3) 11
1
HU 008 330 T2
A képletrajzon R1, R2, R3 és W1 jelentése a fentiekben megadott; és X1 jelentése halogénatom, elõnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom, és még elõnyösebben klóratom. A B eljárás egyes lépéseit az alábbiakban részletezzük. (B¹1 lépés) Halogénezés (konkrét példaként a klórozást vesszük) Ebben a lépésben egy (5) képletû vegyületet klórozószerrel reagáltatunk oldószer távollétében vagy inert oldószerben (6) képletû vegyület elõállítása céljából. Ebben a lépésben a reakciót kívánt módon a klórozószerben hajtjuk végre általában oldószer alkalmazása nélkül. Azonban, ha oldószert használunk, az oldószer nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy bizonyos mértékig oldja a kiindulási anyagot és nem gátolja a reakciót. Az ilyen oldószerekre példák többek között a halogénezett szénhidrogének, mint például kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán és szén-tetraklorid; és az éterek, mint például a dietil-éter, a diizopropiléter, a tetrahidrofurán, a dioxán és a dimetoxi-etán, valamint a dietilénglikol-dimetil-éter. Az itt alkalmazott klórozószerekre példák többek között az acetil-klorid, az oxalil-klorid, a tionil-klorid, a foszfor-oxi-klorid, a foszfor-triklorid és a foszfor-pentaklorid, és elõnyösen acetil-kloridot használunk. A reakció hõmérséklete függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl és klórozószertõl; és általában –50 °C¹tól 30 °C¹ig, és elõnyösen –30 °C¹tól 10 °C¹ig terjed. A reakcióidõ függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl, a klórozószertõl és a reakció hõmérsékletétõl és általában 30 perctõl 8 óráig és még elõnyösebben 1 órától 5 óráig terjed. Ha brómozást hajtunk végre, akkor egy olyan reagenst használunk, mint például acetil-bromid, hidrogén-bromid, bróm/vörösfoszfor, foszfor-tribromid és foszfor-pentabromid. Ha jódozást hajtunk végre, akkor egy olyan reagenst használunk, mint a jód/vörösfoszfor vagy pedig brómozást hajtunk végre és ezután nátrium-jodiddal végzünk reakciót. (B¹2 lépés) R2–W1–O–csoport beépítési reakció Ebben a lépésben egy (6) képletû vegyületet reagáltatunk egy (7) képletû alkohollal, vagyis R2–W1–OH–csoporttal (ahol R2 és W1 jelentése a fentiekben megadott) oldószer távollétében vagy inert oldószerben és bázis jelenlétében, így egy (8) képletû vegyületet kapunk. Az itt használt oldószer nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy bizonyos mértékig oldja a kiindulási anyagot és nem gátolja a reakciót. Az ilyen oldószerekre példák többek között az alifás szénhidrogének, mint például a hexán, a heptán, a ligroin és petróleum-éter; a halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform, a diklór-metán, az 1,2-diklór-etán és a szén-tetraklorid; aromás szénhidrogének, mint például a benzol és a toluol; az éterek, mint például a dietil-éter, a diizopropil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2
etán és a dietilénglikol-dimetil-éter; az amidok, mint például a formamid, N,N-dimetil-formamid, az N,Ndimetil-acetamid, a hexametil-foszfor-triamid és az N¹metil-pirrolidon; dimetil-szulfoxid; víz; és ezek oldószerkeverékei. Elõnyösen dimetil-szulfoxidot, egy étert vagy egy amidot, és legelõnyösebben dimetilszulfoxidot használunk. Az itt használt bázisokra példák többek között az alkálifém-karbonátok, mint például a lítium-karbonát, a nátrium-karbonát és a kálium-karbonát; az alkálifémhidroxidok, mint például a lítium-hidroxid, a nátriumhidroxid és a kálium-hidroxid; a fém-alkoxidok, mint például a lítium-metoxid, a nátrium-metoxid, a nátriumetoxid és a kálium-t-butoxid; alkálifém hidridek, mint például a lítium-hidrid, a nátrium-hidrid és a kálium-hidrid; egy alkálifémmel elõállított alkálifém-alkoxidok; n¹butil-lítium; és lítium-diizopropil-amid. Elõnyösen alkálifém-hidridet, és még elõnyösebben nátrium-hidridet használunk. A reakció hõmérséklete függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl és a bázistól; és általában 0 °C¹tól 100 °C¹ig, és elõnyösen 10 °C¹tól 100 °C¹ig terjed abban az esetben, ha abban az esetben, ha a (7) képletû alkohol, vagyis az R2–W1–OH jelentése primer alkohol; és 50¹tõl 100 °C¹ig terjed abban az esetben, ha az alkohol egy szekunder alkohol. A reakcióidõ függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl, a bázistól és a reakció hõmérsékletétõl; és általában 15 perctõl 48 óráig, és még elõnyösebben 30 perctõl 12 óráig tart. (B¹3 lépés) Átrendezõdés ecetsav-észterré Ebben a reakciólépésben egy (8) képletû vegyületet ecetsavanhidriddel reagáltatunk oldószer távollétében és bázis jelenlétében vagy távollétében, egy (3) képletû vegyület elõállítása céljából. Az itt használt bázisokra példák többek között a tercier aminok, mint például a trimetil-amin, a diizopropiletil-amin és a trietil-amin; és a piridin; stb. Elõnyösen trietil-amint használunk. A reakció hõmérséklete függ a kiindulási anyagtól és az oldószertõl és általában 20 °C¹tól 150 °C¹ig terjed, és elõnyösen 20 °C¹tól 60 °C¹ig terjed bázis jelenlétében, és 50¹tõl 100 °C¹ig terjed bázis távollétében. A reakcióidõ függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl és a reakció hõmérsékletétõl; és általában 10 perctõl 6 óráig, és még elõnyösebben 30 perctõl 5 óráig terjed. A reakció után az ecetsavanhidrid desztillálásával kapott maradékot általában közvetlenül alávetjük a következõ lépésnek. Egy másik lehetõség szerint az acetátot az A eljárás A¹2 lépésének vetjük alá (4) képletû vegyület elõállítása céljából.
(B¹4 lépés) Hidrolízis reakció Ebben a lépésben a B¹3 lépésben kapott vegyületet bázissal reagáltatjuk oldószer jelenlétében vagy távollétében, így egy (3) képletû vegyületet kapunk. Az itt használt oldószer nem különösebben korláto60 zott, feltéve, hogy bizonyos mértékig oldja a kiindulási 55
12
1
HU 008 330 T2
anyagot és nem gátolja a reakciót. Az ilyen oldószerekre példák többek között a víz; az alkoholok, mint például a metanol, az etanol, az n¹propanol, az izopropanol, az n¹butanol, az izobutanol, a t¹butanol, az izoamilalkohol, a dietilénglikol, a glicerin, az oktanol, a ciklohexanol és a metil-celloszolv; az alifás szénhidrogének, mint például a hexán, a heptán, a ligroin és a petróleum-éter; az éterek, mint például a dietil-éter, a diizopropil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetoxi-etán és a dietilénglikol-dimetil-éter; a halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform, a diklór-metán, az 1,2-diklór-etán és a szén-tetraklorid; az amidok, mint például a formamid, az N,N-dimetil-formamid; az N,Ndimetil-acetamid és a hexametil-foszfor-triamid; és ezek oldószerkeverékei. Elõnyösen egy alkoholt vagy egy alkohol és víz oldószerkeverékét, és legelõnyösebben metanol és víz oldószerkeverékét használjuk. Az itt használt bázisokra példák többek között az alkálifém-karbonátok, mint például a lítium-karbonát, a nátrium-karbonát és a kálium-karbonát; az alkálifém hidroxidok, mint például a lítium-hidroxid, a nátriumhidroxid és a kálium-hidroxid; fém alkoxidok, mint például a lítium-metoxid, a nátrium-metoxid, a nátriumetoxid és a kálium-t-butoxid; és az ammónia különbözõ formái, mint például vizes ammónia és tömény ammónia-metanol stb. Elõnyösen egy alkálifém hidroxidot, és legelõnyösebben nátrium-hidroxidot használunk. A reakció hõmérséklete függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl és a bázistól; és általában 0 °C¹tól 60 °C¹ig, és elõnyösen 10 °C¹tól 40 °C¹ig terjed. A reakcióidõ függ a kiindulási anyagtól, az oldószertõl, a bázistól és a reakció hõmérsékletétõl; és általában 10 perctõl 6 óráig terjed. A reakciók mindegyikénél az egyes reakciólépések befejezése után egy célvegyület kinyerhetõ a reakcióelegybõl szokásos eljárások szerint. Például abban az esetben, ha egy egész reakcióelegy egy oldat, akkor egy célvegyületet kinyerhetünk úgy, hogy a reakcióelegy hõmérsékletét szükség esetén szobahõmérsékletre hûtjük, vagy a reakcióelegyet jégen hûtjük, egy savat, lúgot, oxidálószert vagy redukálószert semlegesítünk és vizet és egy vízzel nem elegyedõ és a célvegyülettel nem reagáló szerves oldószert, például etil-acetátot adunk hozzá, így elválasztunk egy réteget, amely a célvegyületet tartalmazza, és ezután a kapott réteggel nem elegyedõ, és a célvegyülettel nem reagáló oldószert adunk hozzá, a célvegyületet tartalmazó réteget mossuk, és a réteget elválasztjuk. Ezenkívül, ha a kapott réteg egy szerves réteg, akkor a kívánt vegyület kinyerhetõ úgy, hogy a szerves réteget szárítjuk vízmentesítõ szer, például kálium-karbonát, vízmentes magnézium-szulfát vagy vízmentes nátrium-szulfát alkalmazásával, és az oldószert ledesztilláljuk. Másrészt, ha a kapott réteg egy vizes réteg, akkor a kívánt vegyületet kinyerhetjük úgy, hogy a réteget elektromosan sómentesítjük és fagyasztva szárítjuk. Egy másik lehetõség szerint, ha az egész reakcióelegy egy oldat, és ha ez lehetséges, egy célvegyület kinyerhetõ úgy, hogy a többi vegyületet (például oldó-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
2
szert, reagenst) normálnyomáson vagy csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezenkívül, ha csak egy célvegyület csapódik ki szilárd anyagként, vagy ha az egész reakcióelegy folyékony és csak egy célvegyület csapódik ki egy visszanyerési eljárás során, akkor a célvegyületet kinyerhetjük szûréssel, a szûrt célvegyület megfelelõ oldószerrel történõ mosásával és szárítással. Ezenkívül a célvegyület kinyerhetõ a szûrletbõl ugyanilyen módon, mint abban az esetben, amikor az egész reakcióelegy egy oldat. Ezenkívül, ha egy reagens vagy egy katalizátor van csak jelen szilárd anyagként a reakcióelegyben, vagy abban az esetben, ha az egész reakcióelegy oldat, és csak egy reagens vagy egy katalizátor csapódik ki szilárd anyagként egy visszanyerési eljárás során és a célvegyület oldva van az oldószerben, akkor a célvegyületet kinyerhetjük úgy, hogy a reagens(eke)t vagy a katalizátort kiszûrjük, a szûrt reagens(eke)t vagy katalizátort megfelelõ szerves vagy szervetlen oldószerrel mossuk, a mosófolyadékot és a szûrletet egyesítjük, az elegyet ugyanilyen módon kezeljük, mint abban az esetben, amikor az egész reakcióelegy egy oldat. Ezenkívül abban az esetben, ha a reakcióelegyben a célvegyület mellett jelen levõ más vegyületek nem gátolják a következõ lépés reakcióját, az elegyet közvetlenül felhasználhatjuk a következõ lépésben a célvegyület izolálása nélkül. A fentiekben említett lépésben kapott célvegyület tisztításának javítása céljából egy átkristályosítási eljárást, különféle kromatográfiás eljárásokat és desztillációs eljárást megfelelõen alkalmazhatunk. Ha a kapott célvegyület szilárd, akkor a célvegyület tisztaságát általában átkristályosítási eljárással javítjuk. Az átkristályosítási eljárásban egyetlen oldószert vagy több oldószerbõl álló oldószerkeveréket használhatunk, amely nem reagál a célvegyülettel. Még közelebbrõl egy célvegyület átkristályosítható úgy, hogy elõször a célvegyületet feloldjuk egy egyetlen oldószerben vagy több oldószerbõl álló oldószerkeverékben, szobahõmérsékleten vagy melegítés közben, és ezután a kapott oldatot jeges vízen stb. hûtjük, keverjük vagy állni hagyjuk szobahõmérsékleten, vagy hozzáadunk egy olyan oldószert, amelyben a célvegyület rosszul oldódik, így kinyerjük a kikristályosodott célvegyületet az oldatból. Egy célvegyület tisztasága javítható különbözõ kromatográfiás eljárásokkal. Általában használhatunk szilikagél oszlopkromatográfiát, gyengén savas szilikagélekkel, mint például szilikagél 60 (70–230 mesh vagy 340–400 mesh) gyártó cég: Merck Ltd., BW¹300 (300 mesh) gyártó cég: Fuji Silysia Chemical Ltd., vagy eldobható szilikagél patronokat közepes nyomású folyadékkromatográfiához (High Frash oszlop), gyártó cég: Yamazen Corporation. Ha egy célvegyület bázikus és túlzott mértékben abszorbeálódik a fentiekben említett szilikagélekre, használhatunk propil-amin borítású szilikagélt (200–350 mesh) gyártó cég: Fuji Silysia Chemical Ltd., vagy NH szilikagélt, amelyet eldobható szilikagél oszlop patronokban használnak közepes
1
HU 008 330 T2
nyomású folyadékkromatográfiához (High Frash, Amino) gyártó cég: Yamazen Corporation. Ezenkívül, ha egy célvegyületet bipoláris vagy nagyon poláris oldószerrel, például metanollal kell eluálni, NAM-200H¹t vagy NAM-300H¹t (gyártó cég: NAM Laboratory) használhatunk. Ha egy célvegyületet e szilikagélek egyike és egy a célvegyülettel nem reagáló egyetlen oldószer vagy több oldószer oldószerkeveréke alkalmazásával eluálunk és az oldószert eltávolítjuk, akkor javított tisztaságú célvegyületet kapunk. Ha a kapott célvegyület folyékony, akkor a célvegyület tisztaságát javíthatjuk desztillációs eljárással. A desztillációs eljárásban egy célvegyületet normálnyomáson vagy csökkentett nyomáson, szobahõmérsékleten vagy melegítés közben desztillálhatunk. Az elõzõekben részleteztük egy (1) képletû vegyület egy jellegzetes elõállítási eljárását. Egy találmány szerinti vegyület elõállításánál használt kiindulási anyagok és reagensek lehetnek sók vagy szolvátok, például hidrátok és ez függ az alkalmazni kívánt kiindulás anyagtól és oldószertõl, és ezek nem különösebben korlátozottak, feltéve, hogy nem korlátozzák a reakciót. Mondani se kell, hogy az alkalmazott oldószer függ a kiindulási anyagoktól és a reagensektõl és nem különösebben korlátozott, feltéve, hogy nem gátolja a reakciót és bizonyos mértékben képes feloldani a kiindulási anyagot. Ha egy találmány szerinti (1) képletû vegyületet szabad formában állíthatunk elõ, akkor ez átalakítható egy olyan sóvá vagy szolváttá, amellyé az (1) képletû vegyület átalakítható, szokásos eljárások szerint. Ha egy találmány szerinti (1) képletû vegyületet, az (1) képletû vegyület sója vagy szolvátja formájában kapjuk, akkor a sót vagy szolvátot átalakíthatjuk az (1) képletû vegyület szabad formájává szokásos eljárások szerint. Ezenkívül egy találmány szerinti (1) képletû vegyület különbözõ izomereit (például geometriai izomerek, optikai izomerek, rotációs izomerek, sztereoizomerek és tautomerek) szokásos elválasztási módszerekkel, például átkristályosítási eljárással, diasztereomer sóképzési eljárással, enzimatikus elválasztási eljárással, különféle kromatográfiás eljárásokkal (pld vékonyréteg-kromatográfia, oszlopkromatográfia és gázkromatográfia) tisztítjuk és izoláljuk. Ha a találmány szerinti vegyületet gyógyszerként használjuk, akkor a vegyületet általában megfelelõ segédanyagokkal elegyítjük egy készítmény elõállítása céljából, amelyet használunk. Azonban nem zárjuk ki azt a esetet, amikor a találmány szerinti vegyületet közvetlenül használjuk gyógyszerként. Az ilyen segédanyagokra példák többek között egy hordozó, kötõanyag, síkosítóanyag, szétesést elõsegítõ anyag, színezék, íz¹ és szagjavító szer, emulgeálószer, felületaktív anyag, szolubilizálószer, szuszpendálószer, izotonicitást biztosító szer, puffer, tartósítószer, antioxidáns, stabilizálószer és abszorpciógyorsító, amelyeket a gyógyászatban szokásosan használnak. Kívánt esetben ezeket kombinációban használhatjuk.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 14
2
A hordozóra példák többek között a laktóz, a fehér cukor, a glükóz, a kukoricakeményítõk, a mannit, a szorbit, a keményítõ, az a¹keményítõ, a dextrin, a kristályos cellulóz, a könnyû vízmentes szilícium-dioxid, az alumínium-szilikát, a kalcium-szilikát, a magnéziumaluminometaszilikát és a kalcium-hidrogén-foszfát. A kötõanyagra példák többek között a poli(vinil-alkohol), a metil-cellulóz, az etil-cellulóz, a gumiarábikum, a tragakant, a zselatin, a sellak, a hidroxi-propilmetil-cellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz, a nátriumkarboxi-metil-cellulóz, a poli(vinil-pirrolidon) és a makrogol. A síkosítóanyagokra példák többek között a magnézium-sztearát, a kalcium-sztearát, a nátrium-sztearilfumarát, a talkum, a polietilénglikol és a kolloid szilícium-dioxid. A szétesést elõsegítõ szerekre példák a kristályos cellulóz, az agar, a zselatin, a kalcium-karbonát, a nátrium-hidrogén-karbonát, a kalcium-citrát, a dextrin, a pektin, az alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propilcellulóz, a karboxi-metil-cellulóz, a kalcium-karboximetil-cellulóz, a kroszkarmellóz-nátrium, a karboxi-metil-keményítõ és a nátrium-karboxi-metil-keményítõ. A színezékekre példák többek között a gyógyászatilag elfogadható színezékek, mint például vas szeszkvioxid, sárga vas szeszkvioxid, a karmin, a karamella, a b¹karotin, a titán-oxid, a talkum, a riboflavin-nátriumfoszfát és a sárga alumínium-festéklakk. Az íz¹ és szagjavítókra példák többek között a kakaópor, a mentol, az empasma, a mentololaj, a Borneo-kámfor és a fahéjpor. Az emulgeálószerre vagy felületaktív anyagra példák többek között a sztearil-trietanol-amin, a nátriumlauril-szulfát, a lauril-amino-propionsav, a lecitin, a glicerin-monosztearát, a szacharóz-zsírsav-észter, és a glicerin-zsírsav-észter. A szolubilizálószerre példák többek között a polietilénglikol, a propilénglikol, a benzil-benzoát, az etanol, a koleszterin, a trietanol-amin, a nátrium-karbonát, a nátrium-citrát, a poliszorbát 80 és a nikotinamid. A szuszpendálószerre példák többek között a fentiekben említett felületaktív anyagokon kívül a hidrofil polimerek, mint például poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), a metil-cellulóz, a hidroxi-metil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz és a hidroxi-propil-cellulóz. Az izotonicitást biztosító szerre példák többek között a glükóz, a nátrium-klorid, a mannit és a szorbit. A pufferre példák többek között a foszfát, acetát, karbonát és citrát pufferoldatok. A tartósítószerekre példák többek között a metilparabén, a propil-parabén, a klór-butanol, a benzil-alkohol, a fenetil-alkohol, a dehidroecetsav és szorbinsav. Az antioxidánsokra példák többek között a szulfit, az aszkorbát és a¹tokoferol. A stabilizálószerre példaként említhetjük azokat, amelyeket a gyógyászatban általánosan használnak. Az abszorpciót gyorsító szerre példaként említhetjük azokat, amelyeket a gyógyászatban általánosan használnak.
1
HU 008 330 T2
A készítményre példák közé tartoznak a szájon át bevehetõ szerek, például tabletta, por, granulátum, kapszula, szirup, pasztilla és inhalálószer; a külsõ készítmények, mint például kúp, kenõcs, szemcskenõcs, tapasz, szemcsepp, orrcsepp, fülcsepp, borogatás és lemosószer; valamint az injekciók. A fentiekben említett, szájon át bevehetõ szereket úgy állítjuk elõ, hogy megfelelõen elegyítjük a találmány szerinti vegyületet a fentiekben említett adalék anyagokkal. Megjegyezzük, hogy szükség esetén a készítmény felületét bevonhatjuk. A külsõ készítményeket úgy állítjuk elõ, hogy a találmány szerinti vegyületet megfelelõen elegyítjük a fentiekben említett adalékokkal, különösen hordozóval, kötõanyaggal, íz¹ vagy szagjavítóval, emulgeálószerrel, felületaktív anyaggal, szolubilizálószerrel, szuszpendálószerrel, izotonicitást biztosító szerrel, tartósítószerrel, antioxidánssal, stabilizátorral és abszorpciót gyorsító szerrel. Az injekciókat úgy állítjuk elõ, hogy a találmány szerinti vegyületet megfelelõen elegyítjük a fentiekben említett adalék anyagokkal, különösen emulgeálószerrel, felületaktív anyaggal, szolubilizálószerrel, szuszpendálószerrel, izotonicitást biztosító szerrel, pufferrel, tartósítószerrel, antioxidánssal, stabilizátorral és abszorpciógyorsító szerrel. Ha a találmány szerinti vegyületet gyógyszerként használjuk, a dózis függ a tünettõl és az életkortól, azonban általában 0,15–5000 mg (elõnyösen 0,5–1500 mg) perorális készítmény esetén, 0,5–1500 mg (elõnyösen 1,5–500 mg) külsõ készítmény esetén, és 0,3–5000 mg (elõnyösen 1–500 mg) injekció esetén. A dózis mennyiséget beadhatjuk egyetlen idõpontban vagy naponta 2–6 részre elosztva. Megjegyezzük, hogy perorális szer és injekció esetében a dózis a látszólag beadott mennyiség, míg a külsõ készítménynél a dózis az élõ testen látszólag abszorbeálódott mennyiséget jelenti. Egy találmány szerinti (1) képletû vegyületet elõállíthatunk az alábbi példákban bemutatott eljárással. A vegyület hatását igazolhatjuk a vizsgálati példákban (alább) ismertetett eljárással. Ezeket a példákat példaként írjuk le és nem korlátozzák semmilyen módon a találmányt. A példákban használt kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagok és reagensek neveit és gyártóit az alábbiakban megadjuk. A gyártó oszlopában bemutatott dokumentumok nevei azt jelzik, hogy a vegyület az abban a dokumentumban ismertetett eljárás szerint készült.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50 Benzil-oxi-acetaldehid (Aldrich), 2,2-dimetil-1,3-propándiol (Kanto Chemical Co., Inc.), p-toluolszulfonsav-monohidrát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 20% palládium-hidroxid (Aldrich), nátrium-hidrid, olajban (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), aceton (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 4-klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxid (a Sanyo Fine Co., Ltd. cégtõl szereztük be; azonban ez egy ismert vegyü-
55
60 15
2
let, amelyet leírnak a J. Med. Chem. 1998, 41, 1777–1788 szakirodalmi helyen), ecetsavanhidrid (Kanto Chemical Co., Inc.), 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldat (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), trietil-amin (Kanto Chemical Co., Inc., vagy Wako Pure Chemical Industries Ltd.), metánszulfonil-klorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 2-merkapto-benzimidazol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 3-klór-perbenzoesav (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1,1-bisz(hidroxi-metil)-ciklopropán (Aldrich), etil-3-oxo-hexanoát (ACROS), etilénglikol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), lítium-alumínum-hidrid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 1,3-dibenzil-oxi-2-propanol (Aldrich), kén-trioxid-piridin komplex (Aldrich), trietil-ortoformiát (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), trimetil-ortoformiát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), metil-propionilacetát (Aldrich), hidroxi-aceton (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), benzoil-klorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), D¹(–)-dietil-tartarát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), toluol (víztelenített) (Kanto Chemical Co., Inc.), titán-(IV) izopropoxid (Kanto Chemical Co., Inc. vagy Aldrich), N,N-diizopropil-etil-amin (Aldrich vagy Nakarai Tesque), kumén-hidroperoxid (Nakarai Tesque, Inc. vagy Aldrich), L¹(+)-dietil-tartarát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. vagy Aldrich), 2-(hidroxi-metil)-1,3-propándiol (E¹MERCK vagy Aldrich), tetrahidrofurán (víztelenített) (Kanto Chemical Co., Inc.), 1,3-difluor-aceton (SYNQUEST), 1,3-propándiol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), ((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-metanol (Aldrich), 2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹on (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), benzil-bromid (E¹MERCK), tetrabutil-ammónium-jodid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), DOWEX(R) 50W¹X8 (Muromachi Kagaku Kogyo Kaisha, Ltd.), ciklobutanon (AVOCADO), tetrahidro-4H-pirán-4¹on (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), diklór-metán (víztelenített) (Kanto Chemical Co., Inc.), 70% perklórsav (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 2,3,5-kollidin (ACROS), kénsav (Junsei Chemical Co., Ltd.), salétromsav, füstölgõ (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), acetil-klorid (Junsei Chemical Co., Ltd.), N,N-dimetil-formamid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.),
1
HU 008 330 T2
0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), nátrium-hidroxid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), p-toluolszulfonil-klorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), tionil-klorid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), kálium-t-butoxid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), pentaeritrit (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), trietil-ortoacetát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), trietil-ortopropionát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 3-pentanon (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), ciklopentanon (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), ciklohexanon (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1,4-ciklohexándion-monoetilén-ketál (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), ciklopropánkarbonitril (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), ciklobután-karbonitril (AVOCADO), benzil-oxi-acetaldehid (Aldrich), 1-benzil-oxi-2-propanon (Aldrich), pikolinsav (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1,3-pentándiol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 2,2-dimetil-1,3-propándiol (Kanto Chemical Co., Inc.), etil-aceto-acetát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), metil-4-metoxi-aceto-acetát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), etil-jodid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), tionil-klorid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), diizopropil-amin (Aldrich), n-butil-lítium (Kanto Chemical Co., Inc.), lítium-alumínum-hidrid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), nátrium-borohidrid (Kanto Chemical Co., Inc.), 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), hidrogéngáz (TOMOE SHOKAI Co., LTD), sósavgáz (TOMOE SHOKAI Co., LTD), etil-3-oxopentanoát (Aldrich), 1-bróm-bután-2¹on (Trans World Chemicals, Inc.), kálium-acetát (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), kálium-karbonát (Kanto Chemical Co., Inc.), metil-4-metoxi-aceto-acetát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), dihidroxi-aceton (E¹MERCK), piridin (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), benzoil-klorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7¹én (Aldrich), nonafluor-1-bután-szulfonil-fluorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), nátrium-benzoát (Kanto Chemical Co., Inc.), (dietil-amino)-kén-trifluorid (FLUKA), 28%¹os metanolos nátrium-metoxid-oldat (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), benzil-oxi-acetaldehid (Aldrich), 3-hidroxi-2-metil-piridin (Aldrich), N-fenil-trifluor-metánszulfonimid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), (trimetil-szilil)-acetilén (Aldrich), bisz(trifenil-foszfin)-palládium (Il)-klorid (N. E. CHEMCAT), réz(I)-jodid (Kanto Chemical Co., Inc.),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 16
2
tetrabutil-ammónium-fluorid (1 N tetrahidrofurános oldat) (Aldrich), 10% palládium/szén (N. E. CHEMCAT), 3,4-diamino-1-fluor-benzol (Lancaster), szén-diszulfid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), formaldehid-dimetil-acetál (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), lítium-bromid (Aldrich), p-toluolszulfonsav-monohidrát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 2-metil-6-nitroanilin (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 4-nitro-2-pikolin-N-oxid (Lancaster), 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), nátrium-hidroxid (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), p-toluolszulfonil-klorid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), kálium-t-butoxid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-etanol (Aldrich), glicerin-formal (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 2-hidroxi-metil-1,4-benzo-dioxán (Aldrich), 2-(allil-oxi)-etanol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), jód (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 18-korona¹6 (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), cirkónium(IV)- izopropoxid/izopropanol komplex (Aldrich), (–)-tetrametil¹(D)-tartáramid (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), hafnium-tetrabutoxid (Aldrich), vanadil-acetil-aceton (Aldrich), (S)¹(–)-2¹(3,5-di-terc-butil-szalicilidén-amino)-3,3-dimetil-1-butanol (Aldrich), 30%¹os hidrogén-peroxid (Kanto Chemical Co., Inc.), 3-amino-4-nitrotoluol (Aldrich), 2-metoxi-6-nitroanilin [J. Chem. Soc. (1954) 2977–2978], 4-amino-3-nitro-benzo-trifluorid (ACROS), 4-(2¹hidroxi-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán (Aldrich), DL-a-O-benzil-glicerin (SIGMA), 3-pentanon (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 1-benzil-oxi-2-propanon (Aldrich), (+)-1,4-dioxaspiro[4.5]dekán-2-metanol (Aldrich), 4-benzil-oxi-2-butanon (FLUKA), (R)¹(+)-1,2,4-bután-triol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), (S)¹(–)-1,2,4-bután-triol (Wako Pure Chemical Industries Ltd.), metil-aceto-acetát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), 6,7-dihidro-1H¹[1,4]dioxino[2’,3’:4,5]benzo[D]imidazol2-tiol (MAYBRIDGE), 5-nitro-1,3-benzo-dioxol (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), tetrametil-ammónium-nitrát (Aldrich), trifluor-metánszulfonsav-anhidrid (Aldrich), etil-2-ciklopentanon-karboxilát (Aldrich), 1,4-ciklohexándion-mono-2,2-dimetil-trimetilén-ketál (Aldrich), etil-4-ciklohexanon-karboxilát (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), glikol-aldehid-dietil-acetál (Lancaster), dietil-1,1-ciklobután-dikarboxilát (Lancaster).
1
HU 008 330 T2
[Példák] A példákban bemutatott kémiai képletekben a *¹gal jelölt atom aszimmetrikus atom. 1. példa: 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (8) képlet
2
(1c) 4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-2,3dimetil-piridin-1-oxid (11) képlet 5
10
15 (1a) 2¹((Benzil-oxi)-metil)-5,5-dimetil-1,3-dioxán (9) képlet 20
Benzil-oxi-acetaldehid (5 g, 33,3 mmol), 2,2-dimetil1,3-propándiol (4,16 g, 40 mmol) és toluol (70 ml) elegyéhez p¹toluolszulfonsav-monohidrátot (287 mg, 1,51 mmol) adtunk és visszafolyatás közben forraltuk 4 órán át, miközben a vizet egy Dean–Stark-berendezéssel eltávolítottuk. Miután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtöttük, trietil-amint (4 ml) adtunk a reakcióelegyhez, és az oldószert elpárologtatással eltávolítottuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 200 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/9), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (7,6 g, hozam: 96,6%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,73 (3H, s), 1,19 3 (3H, s), 3,46 (2H, d, J=10 Hz), 3,55 (2H, d, J=4 Hz), 3,64 (2H, d, J=10 Hz), 4,60 (2H, s), 4,66 (1H, t, J=4 Hz), 7,26–7,35 (5H, m).
25
30
35
Az (1b) lépésben kapott (5,5-dimetil-1,3-dioxán2¹il)-metanolt (2 g, 13,7 mmol) olajos nátrium-hidriddel (822 mg, 20,6 mmol, mivel az összetételt 60%-osnak tekintettük) és dimetil-szulfoxiddal (20 ml) elegyítettük. Az elegyet szobahõmérsékleten kevertük 30 percen át. A reakcióelegyhez 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (2,16 g, 13,7 mmol) adtunk és 50 °C¹on egy éjszakán át kevertük, és szobahõmérsékleten további 1 napig állni hagytuk. Miután a dimetil-szulfoxidot kidesztilláltuk, metanolt és NH szilikagélt adtunk a maradékhoz és a metanolt kidesztilláltuk. A reakcióelegy és NH szilikagél elegyét oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 200 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/1–4/1®metanol/etil-acetát=1/9), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,1 g, hozam: 84,6%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,70 (3H, s), 6 1,12 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,49 (2H, d, J=11 Hz), 3,59 (2H, d, J=11 Hz), 4,06 (2H, d, J=4 Hz), 4,82 (1H, t, J=4 Hz), 6,96 (1H, d, J=7 Hz), 8,05 (1H, d, J=7 Hz). (1d) (4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metanol (12) képlet
40 (1b) (5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metanol (10) képlet
45
Az (1a) lépésben kapott 2¹((benzil-oxi)-metil)-5,5dimetil-1,3-dioxánt (7,6 g, 32,2 mmol) 20% palládiumhidroxiddal (700 mg) és etil-acetáttal (70 ml) elegyítettük. Az elegyet egy éjszakán át hidrogénatmoszféra alatt kevertük. A reakcióelegyet további 5 napon át ugyanazon hidrogénatmoszféra alatt állni hagytuk. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük, a katalizátort kiszûrtük, és az oldószert kidesztilláltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (4 g, hozam: 85%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,75 (3H, s), 1,20 3 (3H, s), 1,88–1,95 (1H, széles), 3,47 (2H, d, J=10 Hz), 3,63–3,66 (4H, m), 4,54 (1H, t, J=4 Hz).
50
55
60 17
Az (1c) lépésben kapott 4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán2¹il)-metoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (3,1 g, 11,6 mmol) ecetsavanhidriddel (9,87 ml, 104 mmol) elegyítettük. Az elegyet 85 °C¹on 45 percig kevertük, majd az ecetsavanhidridet eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk metanolban (40 ml) és 5 N vizes nátriumhidroxid-oldatot (5,1 ml, 25,5 mmol) adtunk az elegyhez jeges hûtés közben. Az elegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük. A metanolt kidesztilláltuk és jeges vizet adtunk a maradékhoz, amit etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Miután az oldószert kidesztilláltuk, a kapott elegyet szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 120 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/4–4/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,23 g, hozam: 39,7%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,77 (3H, s), 1,23 3 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,52 (2H, d, J=12 Hz), 3,69
1
HU 008 330 T2
(2H, d, J=12 Hz), 4,12 (2H, d, J=4 Hz), 4,65 (2H, s), 4,85 (1H, t, J=4 Hz), 6,73 (1H, d, J=6 Hz), 8,30 (1H, d, J=6 Hz). (1e) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (13) képlet
Az (1d) lépésben kapott (4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán2¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanolt (500 mg, 1,87 mmol) trietil-aminnal (1,04 ml, 7,48 mmol) és tetrahidrofuránnal (15 ml) elegyítettük. Az elegyet –19 °C¹ra hûtöttük és metánszulfonil-kloridot (217 ml, 2,81 mmol) adtunk hozzá, majd –19 °C¹on 30 percig kevertük. Ugyanilyen körülmények között 2¹merkaptobenzimidazolt (309 mg, 2,06 mmol) adtunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd metanolt és NH szilikagélt adtunk az elegyhez, és ezután az oldószert kidesztilláltuk. A reakcióelegy és NH szilikagél elegyét oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 80 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/1–4/1®metanol/etil-acetát=1/9), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (599 mg, hozam: 80,2%) halványpiros hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,71 (3H, s), 6 1,13 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,50 (2H, d, J=11 Hz), 3,59 (2H, d, J=11 Hz), 4,09 (2H, d, J=4 Hz), 4,69 (2H, s), 4,84 (1H, t, J=4 Hz), 6,98 (1H, d, J=6 Hz), 7,11 (2H, dd, J=3,6 Hz), 7,36–7,51 (2H, széles), 8,22 (1H, d, J=6 Hz). (1f) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (14) képlet
Az (1e) lépésben kapott 2¹(((4¹((5,5-dimetil-1,3dioxán-2¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazolt (599 mg, 1,5 mmol) metanollal (5 ml) és toluollal (15 ml) elegyítettük, és az elegyet –50 °C¹ra hûtöttük. Az elegyhez lassan, cseppenként 3¹klór-perbenzoesavat (358 mg, 1,35 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) adtunk metanol és toluol oldószerelegyében, és –47 °C és –70 °C közötti hõmérsékleten kevertük 3 órán át. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután etil-acetáttal extraháltuk.
2
A szerves fázist telített sóoldattal mostuk, kálium-karbonát fölött szárítottuk, és az oldószert kidesztilláltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 40 g, elúciós oldószer: diklór5 metán/heptán=7/3®metanol/diklór-metán=3/97–1/9). A kapott termékhez heptánt (20 ml) és dietil-étert (2 ml) adtunk, a csapadékot szûréssel kinyertük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet (475 mg, hozam: 76,2%) kaptuk világos narancssárga szilárd anyag 10 formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,71 (3H, s), 6 1,12 (3H, s), 2,14 (3H, s), 3,49 (2H, d, J=11 Hz), 3,59 (2H, d, J=11 Hz), 4,09 (2H, d, J=4 Hz), 4,70 (1H, d, J=13 Hz), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 4,84 (1H, t, J=4 Hz), 6,98 (1H, d, J=6 Hz), 7,25–7,32 (2H, m), 15 7,60–7,66 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=6 Hz).
20
(1g) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (15) képlet
25
30 Az (1f) lépésben kapott 2¹(((4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazolt (475 mg, 1,14 mmol) etanollal (15 ml) elegyítettük. Az elegyhez 1 N vizes nátrium-hidroxid-ol35 datot (1,14 ml, 1,14 mmol) adtunk és az oldószert kidesztilláltuk. A maradékhoz etanolt adtunk, feloldottuk és kidesztilláltuk. Ezt a mûveletet kétszer megismételtük. A maradékhoz dietil-étert adtunk és a kapott elegyet ultrahanggal kezeltük. A csapadékot szûréssel 40 nyertük ki és szívással szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (445 mg, hozam: 89,2%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,70 (3H, s), 6 1,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,50 (2H, d, J=11 Hz), 3,59 (2H, d, J=11 Hz), 4,08 (2H, d, J=4 Hz), 4,39 45 (1H, d, J=13 Hz), 4,76 (1H, d, J=13 Hz), 4,84 (1H, t, J=4 Hz), 6,85 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,95 (1H, d, J=6 Hz), 7,43 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27 (1H, d, J=6 Hz). 50 (2. példa) 2¹(((4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (16) képlet 55
60 18
1
HU 008 330 T2
(2a) 6¹((Benzil-oxi)-metil)-5,7-dioxasprio[2.5]oktán (17) képlet
Benzil-oxi-acetaldehid (5 g, 33,3 mmol), 1,1bisz(hidroxi-metil)-ciklopropán (4,08 g, 40 mmol), p¹toluolszulfonsav-monohidrát (287 mg, 1,51 mmol) és toluol (70 ml) elegyét visszafolyatás közben forraltuk 2 órán át, miközben a vizet Dean–Stark-berendezéssel eltávolítottuk. Miután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtöttük, trietil-amint (4 ml) adtunk a reakcióelegyhez és az oldószert kidesztilláltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 200 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=5/95–1/9), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (6,1 g, hozam: 78,2%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,31–0,35 (2H, m), 3 0,67–0,71 (2H, m), 3,26 (2H, d, J=12 Hz), 3,57 (2H, d, J=4 Hz), 4,14 (2H, d, J=12 Hz), 4,60 (2H, s), 4,82 (1H, t, J=4 Hz), 7,27–7,34 (5H, m). (2b) 5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metanol (18) képlet
A (2a) lépésben kapott 6¹((benzil-oxi)-metil)-5,7dioxasprio[2.5]oktánt (6,1 g, 26 mmol) 20% palládiumhidroxiddal (800 mg) és etil-acetáttal (70 ml) elegyítettük és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt 24 órán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a katalizátort kiszûrtük, majd az oldószert kidesztilláltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,7 g, hozam: 98,7%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,33–0,37 (2H, m), 3 0,68–0,72 (2H, m), 3,28 (2H, d, J=12 Hz), 3,68 (2H, d, J=4 Hz), 4,16 (2H, d, J=12 Hz), 4,73 (1H, t, J=4 Hz). (2c) 4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-2,3dimetil-piridin-1-oxid (19) képlet
A (2b) lépésben kapott 5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-ilmetanolt (1,7 g, 11,8 mmol) olajos nátrium-hidriddel (708 mg, 17,7 mmol, mivel az összetételt 60%-osnak tekintettük) és dimetil-szulfoxiddal (20 ml) elegyítettük, és az elegyet szobahõmérsékleten 30 percen át kevertük. A reakcióelegyhez 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1oxidot (1,86 g, 11,8 mmol) adtunk és 50 °C¹on egy éj-
2
szakán át kevertük. A dimetil-szulfoxidot kidesztilláltuk, majd metanolt és NH szilikagélt adtunk a maradékhoz és metanolt kidesztilláltuk. A reakcióelegy és NH szilikagél elegyét oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH 5 szilikagél: 200 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/1–4/1®metanol/etil-acetát=1/9–1/4), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,8 g, hozam: 57,5%) piros olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,36–0,40 (2H, m), 3 0,69–0,74 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,30 10 (2H, d, J=12 Hz), 4,11 (2H, d, J=4 Hz), 4,19 (2H, d, J=12 Hz), 5,00 (1H t, J=4 Hz), 6,68 (1H, d, J=7 Hz), 8,13 (1H, d, J=7 Hz). 15
(2d) (4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metanol (20) képlet
20
A (2c) lépésben kapott 4¹(5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-il25 metoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (1,8 g, 6,78 mmol) ecetsavanhidriddel (5,77 ml, 61 mmol) elegyítettük. Az elegyet 85 °C¹on 45 percen át kevertük, majd az ecetsavanhidridet kidesztilláltuk. A maradékot jégen hûtöttük és metanolban feloldottuk. Ehhez 5 N vizes nátrium30 hidroxid-oldatot (2,98 ml, 14,9 mmol) adtunk jeges hûtés közben és az elegyet szobahõmérsékleten 2 órán át kevertük. A metanolt kidesztilláltuk és vizet adtunk a maradékhoz, amelyet ezután etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített sóoldattal mostuk és vízmentes 35 magnézium-szulfáton szárítottuk, és ezután az oldószert kidesztilláltuk. Szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítást végeztünk (szilikagél: 100 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/4–4/1). A tisztított termékhez heptánt (15 ml) adtunk, és az elegyet visszafolyatás közben 40 forraltuk. Miután megbizonyosodtunk arról, hogy az oldat homogén állapotot ért el, fokozatosan lehûtöttük. A kicsapódott terméket szûréssel kinyertük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet (520 mg, hozam: 28,9%) kaptuk fehér szilárd anyag formájában. 45 1H–NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm; 0,36–0,40 (2H, m), 0,70–0,74 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,30 (2H, d, J=11 Hz), 4,14 (2H, d, J=4 Hz), 4,20 (2H, d, J=11 Hz), 4,64 (2H, s), 4,86 (1H, széles s), 5,02 (1H, t, J=4 Hz), 6,73 (1H, d, J=6 Hz), 8,29 (1H, d, J=6 Hz). 50 (2e) 2¹(((4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (21) képlet 55
60 19
1
HU 008 330 T2
A (2d) lépésben kapott (4¹(5,7-dioxaspiro[2.5]okt6-il-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanolt (520 mg, 1,96 mmol) trietil-aminnal (1,09 ml, 7,84 mmol) és tetrahidrofuránnal (10 ml) elegyítettük és kapott elegyet –19 °C¹ra hûtöttük. Az elegyhez metánszulfonil-kloridot (228 ml, 2,94 mmol) adtunk, majd –19 °C¹on 30 percig kevertük. Ugyanilyen körülmények között 2¹merkapto-benzimidazolt (324 mg, 2,16 mmol) adtunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 napon át kevertük, majd metanolt és NH szilikagélt adtunk az elegyhez, és az oldószert kidesztilláltuk. A reakcióelegy és NH szilikagél elegyét oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 80 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=4/6–7/3®metanol /etil-acetát=1/9), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (629 mg, hozam: 80,7%) színtelen hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,31–0,36 (2H, 6 m), 0,56–0,61 (2H, m), 2,21 (3H, s), 3,26 (2H, d, J=12 Hz), 4,10–4,13 (4H, m), 4,69 (2H, s), 5,02 (1H, t, J=5 Hz), 6,99 (1H, d, J=6 Hz), 7,11 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,39–7,49 (2H, széles), 8,23 (1H, d, J=6 Hz). (2f) 2¹(((4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (22) képlet
(2g) 2¹(((4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (23) képlet 5
10
15
20
25
30
35 A (2e) lépésben kapott 2¹(((4¹(5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)1H-benzimidazolt (629 mg, 1,58 mmol) metanollal (5 ml) és toluollal (15 ml) elegyítettük és az elegyet –50 °C¹ra hûtöttük. Ezután az elegyhez lassan, cseppenként metanol és toluol oldószerkeverékében feloldott 3¹klór-perbenzoesavat (378 mg, 1,42 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) adtunk, és –47 °C és –70 °C közötti hõmérsékleten kevertük 4 órán át. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített sóoldattal mostuk, kálium-karbonáton szárítottuk, és az oldószert kidesztilláltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 40 g, elúciós oldószer: diklór-metán/heptán=7/3®metanol/diklór-metán=3/97–1/9), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (623 mg, hozam: 95,4%) színtelen hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,31–0,36 (2H, 6 m), 0,56–0,61 (2H, m), 2,14 (3H, s), 3,26 (2H, d, J=11 Hz), 4,11–4,13 (4H, m), 4,70 (1H, d, J=14 Hz), 4,79 (1H, d, J=14 Hz), 5,02 (1H, t, J=4 Hz), 6,99 (1H, d, J=6 Hz), 7,29 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,59–7,67 (2H, széles), 8,21 (1H, d, J=6 Hz).
2
A (2f) lépésben kapott 2¹(((4¹(5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolt (623 mg, 1,51 mmol) etanollal (15 ml) elegyítettük. Az elegyhez 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,51 ml, 1,51 mmol) adtunk és az oldószert kidesztilláltuk. A maradékhoz etanolt adtunk és kidesztilláltuk. Ezt a mûveletet kétszer megismételtük. A maradékhoz dietil-étert adtunk és a kapott elegyet ultrahanggal kezeltük. A csapadékot szûréssel kinyertük és szívással szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (553 mg, hozam: 84,1%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,31–0,35 (2H, 6 m), 0,57–0,61 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,26 (2H, d, J=11 Hz), 4,10 (2H, d, J=5 Hz), 4,12 (2H, d, J=11 Hz), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,82 (1H, d, J=13 Hz), 5,02 (1H, t, J=5 Hz), 6,84 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,95 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27 (1H, d, J=6 Hz). (3. példa) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxolán2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (24) képlet
40
45
(3a) Etil-(2¹propil-1,3-dioxolán-2¹il)-acetát (25) képlet
50 Etil-3-oxo-hexanoát (5 g, 31,6 mmol), etilénglikol (3,92 g, 63,2 mmol) és trietil-ortoformiát (4,68 g, 31,6 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (544 mg, 2,86 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 29 óra és 55 10 percen át kevertük. A reakcióelegyhez vizet adtunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (6,2 g, 60 97%) színtelen olaj formájában. 20
1
HU 008 330 T2
(400 MHz, CDCl 3 ) d ppm; 0,93 (3H, t, J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,39–1,48 (2H, m), 1,78 (2H, t, J=8 Hz), 2,64 (2H, s), 3,94–4,02 (4H, m), 4,15 (2H, q, J=7 H).
1 H–NMR
2
2,14–2,20 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,53 (3H, s), 3,92–4,01 (4H, m), 4,10 (2H, t, J=7 Hz), 6,64 (1H, d, J=7 Hz), 8,13 (1H, d, J=7 Hz). 5
(3b) 2¹(2¹Propil-1,3-dioxolán-2¹il)-etanol (26) képlet
(3d) (3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxolán-2¹il)-etoxi)piridin-2¹il)-metil-acetát (28) képlet
10 Lítium-alumínium-hidrid (1,17 g, 30,7 mmol) tetrahidrofuránnal (100 ml) készült szuszpenziójához jeges hûtés közben a (3a) lépésben kapott etil-(2¹propil-1,3dioxolán-2¹il)-acetát (6,2 g, 30,7 mmol) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült oldatát adtuk. Az elegyet jeges hûtés közben 30 percen át kevertük és egymás után vizet (1,17 ml) és a 15%¹os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,17 ml) és vizet (3,51 ml) adtunk hozzá és 10 percig kevertük. Az elegyhez nátrium-szulfátot adtunk, kevertük és szilikagél- szûrésnek vetettük alá. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk és a maradékot feloldottuk egy n¹heptánt és etil-acetátot 2:1 arányban tartalmazó oldószerkeverékben, és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=2/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,82 g, 77,7%) színtelen olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,93 (3H, t, 3 J=8 Hz), 1,33–1,43 (2H, m), 1,60–1,65 (2H, m), 1,92 (2H, t, J=6 Hz), 2,83 (1H, t, J=6 Hz), 3,74 (2H, q, J=6 Hz), 3,95–4,03 (4H, m). (3c) 2,3-Dimetil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxolán-2¹il)etoxi)-piridin-1-oxid (27) képlet
15 A (3c) lépésben kapott 2,3-dimetil-4-(2¹(2¹propil1,3-dioxolán-2¹il)-etoxi)-piridin-1-oxidot (1,53 g, 5,44 mmol) ecetsavanhidriddel (30 ml) elegyítettük és 20 az elegyet 80 °C¹on egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk és a maradékot etil-acetátban feloldottuk, majd szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=1/1), így a cím szerinti vegyületet 25 kaptuk (1,19 g, 67,6%) halványsárga olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,94 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,39–1,49 (2H, m), 1,64–1,69 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,16–2,20 (2H, m), 2,18 (3H, s), 3,93–4,00 (4H, m), 4,12 (2H, t, J=7 Hz), 5,20 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=6 Hz), 8,31 (1H, d, J=6 Hz). 30 (3e) (3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxolán-2¹il)-etoxi)piridin-2¹il)-metanol (29) képlet 35
40
A (3b) lépésben kapott 2¹(2¹propil-1,3-dioxolán2¹il)etanol (1,5 g, 9,35 mmol) dimetil-szulfoxiddal (22,5 ml) készült oldatéhoz nitrogénáramban olajos nátrium-hidridet (561 mg, 14 mmol, mivel az összetételt 60%-osnak tekintettük) és 4¹klór-2,3-dimetil-piridin1-oxidot (1,33 g, 8,42 mmol) adtunk, és 60 °C¹on 2 órán át kevertük. Az elegyet szobahõmérsékleten 3 napig állni hagytuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot tetrahidrofuránban szuszpendáltuk. A kapott elegyhez NH szilikagélt adtunk, majd szárazra pároltuk, és NH szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát/metanol=1/1/0®0/1/0®0/10/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,53 g, hozam: 58,2%) halványbarna olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,94 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,38–1,49 (2H, m), 1,62–1,67 (2H, m),
45
50
55
60 21
A (3d) lépésben kapott (3¹metil-4-(2¹(2¹propil-1,3dioxolán-2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil-acetátot (1,19 g, 3,68 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal (5 ml) és metanollal (10 ml) elegyítettük. Az elegyet szobahõmérsékleten 3 órán át kevertük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot tetrahidrofuránban szuszpendáltuk és a szuszpenzióhoz nátrium-szulfátot adtunk, és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot heptánt és etil-acetátot 2:1 arányban tartalmazó oldószerkeverékben feloldottuk és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=2/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (0,88 g, 85%) színtelen olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,94 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,39–1,49 (2H, m), 1,64–1,69 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,18 (2H, t, J=7 Hz), 3,93–4,01 (4H, m), 4,14 (2H, t, J=7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,89 (1H, széles s), 6,73 (1H, d, J=6 Hz), 8,29 (1H, d, J=6 Hz).
1
HU 008 330 T2
(3f) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxolán-2¹il)etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (30) képlet
A (3e) lépésben kapott (3¹metil-4-(2¹(2¹propil-1,3dioxolán-2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metanolt (450 mg, 1,6 mmol) tetrahidrofuránnal (10 ml) elegyítettük. Az elegyet nitrogénatmoszférában jégen hûtöttük. Ehhez trietil-amint (0,446 ml, 3,2 mmol) és metánszulfonil-kloridot (0,186 ml, 2,4 mmol) adtunk és jeges hûtés közben 50 percig kevertük. A reakcióelegyhez 2¹merkapto-benzimidazolt (240 mg, 1,6 mmol) adtunk és szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot etil-acetátban feloldottuk. Ezután az oldathoz szilikagélt adtunk, majd az oldatot bepároltunk. A szárított maradékot szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etilacetát=1/1®0/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (528 mg, 79,8%) színtelen viszkózus olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,94 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,39–1,50 (2H, m), 1,63–1,68 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=7 Hz), 2,26 (3H, s), 3,93–4,01 (4H, m), 4,16 (2H, t, J=7 Hz), 4,37 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=6 Hz), 7,16–7,20 (2H, m), 7,50–7,59 (2H, m), 8,35 (1H, d, J=6 Hz). (3g) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxolán-2¹il)etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (31) képlet
A (3f) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4-(2¹(2¹propil1,3-dioxolán-2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazolt (482 mg, 1,17 mmol) toluol (30 ml) és metanol (3 ml) oldószerkeverékében feloldottuk. Az elegyet nitrogénatmoszférában hûtöttük. Ehhez az elegyhez 3¹klór-perbenzoesav (311 mg, 1,17 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) metanollal készült oldatát (1,3 ml) adtuk –70 °C alatti belsõ hõmérsékleten és –60 °C alatti hõmérsékleten 2 órán át kevertük. A reakcióelegyhez vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adtunk. A szer-
2
ves fázist elválasztottuk és telített sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot metilén-kloridban feloldottuk és szilikagél osz5 lopkromatográfiának vetettük alá NH szilikagél alkalmazásával (elúciós oldószer: metilén-klorid/metanol=1/0®100/1®100/5), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (323 mg, hozam: 64,3%). 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ); 0,85 (3H, t, J=7 Hz), 6 1,28–1,39 (2H, m), 1,55–1,60 (2H, m), 2,04 (2H, t, 10 J=7 Hz), 2,10 (3H, s), 3,89–3,90 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=7 Hz), 4,68 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (1H, d, J=13 Hz), 6,95 (1H, d, J=6 Hz), 7,26–7,32 (2H, m), 7,59–7,67 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=6 Hz). 15 (3h) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxo]án-2¹il)etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (32) képlet 20
25
A (3g) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4-(2¹(2¹propil30 1,3-dioxolán-2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazolt (323 mg, 0,752 mmol) etanollal (15 ml) elegyítettük és 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,752 ml, 0,752 mmol) adtunk hozzá és az elegyet szobahõmérsékleten 10 percen át kevertük. Az oldó35 szert kidesztilláltuk és a kapott maradékot etanolban feloldottuk és az oldószert ismét kidesztilláltuk. A maradékhoz dietil-éter-etanol-n-heptánt adtunk, szobahõmérsékleten kevertük, majd szûrtük, így szilárd anyagot kaptunk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 40 (315 mg, 92,8%) kaptuk világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ); 0,85 (3H, t, J=7 Hz), 6 1,29–1,39 (2H, m), 1,56–1,63 (2H, m), 2,05 (2H, t, J=7 Hz), 2,15 (3H, s), 3,83–3,91 (4H, m), 4,07 (2H, t, J=7 Hz), 4,40 (1H, d, J=13 Hz), 4,76 (1H, d, 45 J=13 Hz), 6,84–6,90 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=5 Hz), 7,41–7,47 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=5 Hz).
50
55
60 22
(4. példa) 2¹(((4¹(2¹(8¹Etil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (33) képlet
1
HU 008 330 T2
(4a) 1,3-Bisz(benzil-oxi)-aceton (34) képlet
5 1,3-Dibenzil-oxi-2-propanol (52 g, 191 mmol), trietilamin (130 ml, 933 mmol) és dimetil-szulfoxid (65 ml, 916 mmol) diklór-metánnal (200 ml) készült oldatához kén-trioxid-piridin komplexet (131 g, 823 mmol) adtunk 0 °C¹on, és 0 °C¹tól szobahõmérsékletig terjedõ hõmérsékleten 2 órán át kevertük. Az elegyhez vizet és etil-acetátot adtunk. A szerves fázist 2 N sósavval, vízzel és vizes sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Így a cím szerinti vegyületet (52,01 g, kvantitatív hozam) kaptuk barna olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 4,26 (4H, s), 6 4,49 (4H, s), 7,25–7,38 (10H, m). (4b) 2,2-Bisz((benzil-oxi)-metil)-1,3-dioxolán (35) képlet
A (4a) lépésben kapott 1,3-bisz(benzil-oxi)-acetont (30 g, 111 mmol) etilénglikollal (64 ml, 1,148 mmol), trietil-ortoformiáttal (19 ml, 114 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidráttal (591 mg, 3,11 mmol) elegyítettük. Az elegyet 50 °C¹on 14 órán át kevertük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etilacetátot adtunk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etilacetát=1/0–4/1 gradiens) és a kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (28,46 g, hozam: 81,6%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 3,45 (4H, s), 6 3,88 (4H, s), 4,50 (4H, s), 7,22–7,35 (10H, m). (4c) 1,3-Dioxolán-2,2-diil-dimetanol (36) képlet
A (4b) lépésben kapott 2,2-bisz((benzil-oxi)-metil)1,3-dioxolán (28,5 g, 90,7 mmol) etil-acetáttal (300 ml) készült oldatához palládium-hidroxidot [20 tömeg% Pd (száraz tömeget számolva) szénhordozón, nedves (víz max. 50%)] (2,5 g) adtunk és szobahõmérsékleten hidrogénatmoszférában 29 órán át kevertük. A reakcióelegyen nitrogént fúvattunk át, majd a katalizátort kiszûrtük a reakcióelegybõl és etil-acetáttal mostuk. A szûrletet bepároltuk. A kapott maradékhoz etil-acetátot (300 ml) és palládium-hidroxidot [20 tömeg% Pd (száraz tömeget számolva) szénhordozón, nedves (víz
10
2
max. 50%)] (2,5 g) adtunk és szobahõmérsékleten hidrogénatmoszférában 26 órán át kevertük. A reakcióelegyen nitrogént fúvattunk át, majd a katalizátort kiszûrtük és etil-acetáttal mostuk. A szûrletet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (11,97 g, hozam: 98,4%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 3,32 (4H, d, 6 J=6 Hz), 3,85 (4H, s), 4,63 (2H, t, J=6 Hz). (4d) Metil-(8¹etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)acetát (37) képlet
15
A (4a)–(4c) lépésekben ismertetett módon egy má20 sik alkalommal elõállított 1,3-dioxolán-2,2-diil-dimetanolt (4 g, 29,8 mmol) metil-propionil-acetáttal (5,6 ml, 44,6 mmol), trietil-ortoformiáttal (5,2 ml, 31,3 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidráttal (163 mg, 0,856 mmol) elegyítettük. Az elegyet szobahõmérsékleten 3 órán át 25 kevertük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot és etil-acetátot adtunk. A szerves fázist vízzel kétszer és vizes sóoldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiá30 san tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/0–3/1–1/1 gradiens) és a kívánt frakció(ka)t bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,63 g, hozam: 35,8%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,84 (3H, t, 6 J=7 Hz), 1,75 (2H, q, J=7 Hz), 2,76 (2H, s), 3,56 35 (3H, s), 3,58 (2H, d, J=12 Hz), 3,68 (2H, d, J=12 Hz), 3,80–3,89 (4H, m).
40
(4e) 2¹(8¹Etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)etanol (38) képlet
45
A (4d) lépésben kapott metil-(8¹etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-acetát (2,63 g, 10,7 mmol) THF50 fel (40 ml) készült oldatához lítium-alumínum-hidridet (487 mg, 12,8 mmol) adtunk 0 °C¹on, és 0 °C¹tól szobahõmérsékletig terjedõ hõmérsékleten 4 órán át kevertük. Egymás után vizet (0,5 ml), 2 N vizes nátriumhidroxid-oldatot (0,5 ml) és vizet (1,5 ml) adtunk hozzá 55 a reakció leállításához. Ezután vízmentes nátriumszulfátot és celitet adtunk az elegyhez, a kapott elegyet üvegszûrõn szûrtük és etil-acetáttal mostuk. A szûrletet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,34 g, kvantitatív hozam) színtelen olaj for60 májában. 23
1
HU 008 330 T2
(400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 0,79 (3H, t, J=7 Hz), 1,62 (2H, q, J=7 Hz), 1,81 (2H, t, J=8 Hz), 3,41 (2H, dt, J=6, 8 Hz), 3,57 (4H, s), 3,83 (4H, s), 4,29 (1H, t, J=6 Hz).
1H–NMR
(4f) 4¹(2¹(8¹Etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)etoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxid (39) képlet
szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: etil-acetát/metanol=1/0–4/1 gradiens) és a kívánt frakció(ka)t bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet 5 kaptuk (564 mg, hozam: 59,6%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,84 (3H, t, 6 J=7 Hz), 1,74 (2H, q, J=7 Hz), 2,08 (3H, s), 2,14 (2H, t, J=6 Hz), 3,63 (4H, s), 3,78–3,89 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=6 Hz), 4,50 (2H, d, J=6 Hz), 4,96 (1H, 10 t, J=6 Hz), 6,90 (1H, d, J=6 Hz), 8,20 (1H, d, J=6 Hz).
15 A (4e) lépésben kapott 2¹(8¹etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etanol (1,34 g, 6,14 mmol) dimetilszulfoxiddal (20 ml) készült oldatához olajos nátriumhidridet (295 mg, 7,37 mmol, mivel az összetételt 60%osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten nitrogénatmoszférában. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percen át kevertük. A reakcióelegyhez 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (1,06 g, 6,75 mmol) adtunk szobahõmérsékleten és a kapott elegyet 60 °C¹on 5,5 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: heptán, etil-acetát/metanol=1/0–4/1 gradiens) és a kívánt frakció(ka)t bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (948 mg, hozam: 45,5%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,83 (3H, t, 6 J=7 Hz), 1,73 (2H, q, J=7 Hz), 2,09 (3H, s), 2,12 (2H, t, J=6 Hz), 2,32 (3H, s), 3,62 (4H, s), 3,80–3,88 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=6 Hz), 6,89 (1H, d, J=8 Hz), 8,05 (1H, d, J=8 Hz). (4g) (4¹(2¹(8¹Etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol (40) képlet
(4h) 2¹(((4¹(2¹(8¹Etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec8¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazol (41) képlet
20
25
30
35
40
45
A (4f) lépésben kapott 4¹(2¹(8¹etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (947 mg, 2,79 mmol) ecetsavanhidriddel (10 ml) elegyítettük. Az elegyhez trietil-amint (0,6 ml, 4,3 mmol) adtunk és 50 °C¹on 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékhoz metanolt (10 ml), majd ezután 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (7 ml) adtunk és szobahõmérsékleten egy órán át kevertük. Az elegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot (7 ml) adtunk és a kapott oldat pH¹értékét mintegy 10¹re állítottuk be. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk és a szerves fázist 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton
2
A (4g) lépésben kapott (4¹(2¹(8¹etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol (560 mg, 1,65 mmol) THF-fel (10 ml) készült oldatához trietil-amint (0,48 ml, 3,44 mmol) adtunk szobahõmérsékleten és ezután metánszulfonil-kloridot (0,19 ml, 2,45 mmol) adtunk hozzá, miközben sós-jeges fürdõben hûtöttük és ugyanilyen körülmények között 30 percig kevertük. Miután a jeges-sós fürdõt eltávolítottuk, 2¹merkapto-benzimidazolt (248 mg, 1‚65 mmol) adtunk hozzá és szobahõmérsékleten 22 órán át kevertük. Miután a reakcióelegyet bepároltuk, NH szilikagélt adtunk a maradékhoz és szárítottuk. A nyers anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/0, 1/1–0/1 gradiens) és a kívánt frakció(ka)t bepároltuk. A kapott habos terméket kloroformban feloldottuk és dietil-étert adtunk hozzá. A kapott szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (410 mg, hozam: 52,7%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,84 (3H, t, 6 J=7 Hz), 1,75 (2H, q, J=7 Hz), 2,15 (2H, t, J=6 Hz), 2,18 (3H, s), 3,63 (4H, s), 3,80–3,90 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=6 Hz), 4,67 (2H, s), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,07–7,13 (2H, m), 7,35–7,51 (2H, m), 8,22 (1H, d, J=6 Hz), 12,60 (1H, széles s).
50 (4i) 2¹(((4¹(2¹(8¹Etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec8¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (42) képlet 55
60 24
1
HU 008 330 T2
A (4h) lépésben kapott 2¹(((4¹(2¹(8¹etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (380 mg, 0,81 mmol) toluollal (10,8 ml) és metanollal (1,2 ml) készült oldatához cseppenként, –70 és –60 °C közötti hõmérsékleten, 10 perc alatt nitrogénatmoszférában 3¹klór-perbenzoesav (192 mg, 0,73 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluollal (2,7 ml) és metanollal (0,3 ml) készült oldatát adtuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között egy órán át kevertük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (15 ml) hozzáadásával állítottuk le ugyanezen a hõmérsékleten. Az elegyet kloroformmal (50 ml) kétszer extraháltuk és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: elúciós oldószer: etil-acetát/metanol=1/0–4/1 gradiens) és a kívánt frakciókat bepároltuk. A kapott habos terméket kloroformmal és dietil-éterrel újra kicsaptuk és szûrtük. A mûveletet négyszer megismételtük és a kapott szilárd anyagot dietil-éterrel mostuk, majd szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (188 mg, 47,9% hozam) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,83 (3H, t, 6 J=7 Hz), 1,74 (2H, q, J=7 Hz), 2,10 (3H, s), 2,14 (2H, t, J=6 Hz), 3,63 (4H, s), 3,79–3,90 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=6 Hz), 4,68 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (1H, d, J=13 Hz), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,23–7,32 (2H, m), 7,54–7,68 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=6 Hz). (4j) 2¹(((4¹(2¹(8¹Etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec8¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (43) képlet
J=13 Hz), 6,78–6,88 (2H, m), 6,89 (1H, d, J=5 Hz), 7,36–7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=5 Hz).
5
(5. példa) 2¹(((3¹Metil-4-((8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (44) képlet
10
15 (5a) 2¹Oxo-propil-benzoát (45) képlet
20
Hidroxi-aceton (5 g, 67,5 mmol) piridinnel (25 ml) és THF-fel (10 ml) készült oldatához benzoil-kloridot 25 (12 ml, 103 mmol) adtunk cseppenként 0 °C¹on nitrogénatmoszférában és az elegyet 43 órán át szobahõmérsékleten kevertük. A reakcióelegyhez jeget adtunk, majd etil-acetáttal hígítottuk. A szerves fázist mostuk 1 N sósavval, vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes 30 nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/ etil-acetát=1/0–1/1 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (10,56 g, 87,8% hozam) halványsár35 ga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,14 (3H, s), 6 5,01 (2H, s), 7,51–7,58 (2H, m), 7,65–7,70 (1H, m), 7,95–8,00 (2H, m). 40
A (4i) lépésben kapott 2¹(((4¹(2¹(8¹etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil) szulfinil)-1H-benzimidazol (188 mg, 0,39 mmol) etanollal készült (2 ml) oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxidoldatot (386 ml, 0,39 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet 10 percen át kevertük, majd bepároltuk. A maradékhoz metanolt adtunk és bepárlást hajtottunk végre. Ezt a mûveletet megismételtük, majd a maradékhoz dietil-étert adtunk és a kapott szuszpenziót állni hagytuk. A felülúszó folyadékot eltávolítottuk, majd a maradékot vákuumpumpával szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (190 mg, 96,6% hozam) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,84 (3H, t, 6 J=8 Hz), 1,75 (2H, q, J=8 Hz), 2,09–2,20 (5H, m), 3,63 (4H, s), 3,80–3,90 (4H, m), 4,08 (2H, t, J=6 Hz), 4,36 (1H, d, J=13 Hz), 4,79 (1H, d,
2
(5b) (8¹Metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)metil-benzoát (46) képlet
45
Az (5a) lépésben kapott 2¹oxopropil-benzoátot (4g, 50 22,4 mmol) a (4c) lépésben kapott 1,3-dioxolán-2,2diil-dimetanollal (3g, 22,4 mmol), trietil-ortoformiáttal (3,8 ml, 22,8 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidráttal (200 mg, 1,05 mmol) elegyítettük. Az elegyet szobahõmérsékleten 13,5 órán át kevertük. Az elegyhez telí55 tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etilacetátot adtunk. A szerves fázist vízzel kétszer és sóoldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldó60 szer: heptán/etil-acetát=1/0–1/1 gradiens) és a kívánt 25
1
HU 008 330 T2
frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,92 g, 29,1% hozam) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,41 (3H, s), 6 3,64–3,76 (4H, m), 3,80–3,88 (4H, m), 4,33 (2H, s), 7,50–7,57 (2H, m), 7,64–7,70 (1H, m), 7,92–8,00 (2H, m). (5c) (8¹Metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)metanol (47) képlet
2
(400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,42 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,65–3,75 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,07 (2H, s), 7,00 (1H, d, J=7 Hz), 8,07 (1H, d, J=7 Hz).
1H–NMR
5 (5e) (3¹Metil-4-((8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metanol (49) képlet 10
15 Az (5b) lépésben kapott (8¹metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metil-benzoát (1,92 g, 6,52 mmol) THF-fel (10 ml) és metanollal (5 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml, 10 mmol) adtunk és szobahõmérsékleten egy órán át kevertük. A reakcióelegyet diklór-metánnal (50 ml) négyszer extraháltuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/1–0/1 gradiens) és a kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,12 g, 90,0% hozam) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,24 (3H, s), 6 3,33 (2H, d, J=6 Hz), 3,60 (4H, s), 3,80–3,85 (4H, m), 4,81 (1H, t, J=6 Hz). (5d) 2,3-Dimetil-4-((8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-1-oxid (48) képlet
20
25
30
35
40
45 Az (5c) lépésben kapott (8¹metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metanol (1,11 g, 5,82 mmol) dimetilszulfoxiddal (15 ml) készült oldatához olajos nátriumhidridet (326 mg, 8,15 mmol, mivel az összetételt 60%osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten nitrogénatmoszférában. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percen át kevertük. A reakcióelegyhez 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (917 mg, 5,82 mmol) adtunk szobahõmérsékleten és a reakcióelegyet 70 °C¹on 4,5 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: etil-acetát/metanol=1/0–5/2 gradiens) és a kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,20 g, 66,1% hozam) barna olaj formájában.
Az (5d) lépésben kapott 2,3-dimetil-4-((8¹metil1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-1-oxidot (1,20 g, 3,84 mmol) ecetsavanhidriddel (10 ml) elegyítettük. Az elegyhez trietil-amint (0,8 ml, 5,74 mmol) adtunk, és az elegyet 50 °C¹on 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és metanolt (10 ml) adtunk a maradékhoz. Ezután 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (7 ml) adtunk az elegyhez és szobahõmérsékleten 30 percen át kevertük. A kapott elegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot (7 ml) adtunk és a pH¹t mintegy 10¹re állítottuk be. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk, és a szerves fázist 2 N vizes nátrium-hidroxidoldattal, vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: etil-acetát/metanol=1/0–4/1 gradiens) és a kívánt frakció(ka)t bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (312 mg, 26,1% hozam) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,44 (3H, s), 6 2,11 (3H, s), 3,65–3,75 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,08 (2H, s), 4,51 (2H, d, J=5 Hz), 4,97 (1H, t, J=5 Hz), 6,99 (1H, d, J=6 Hz), 8,20 (1H, d, J=6 Hz). (5f) 2¹(((3¹Metil-4-((8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metil)-tio)-1H-benzimidazol (50) képlet
50
Az (5e) lépésben kapott (3¹metil-4-((8¹metil-1,4,7,955 tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)-metanol (312 mg, 1,00 mmol) THF-fel (7 ml) készült oldatához trietil-amint (0,30 ml, 2,15 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, majd metánszulfonil-kloridot (0,12 ml, 1,55 mmol) adtunk hozzá jeges sós fürdõben történõ 60 hûtés közben és 30 percen át ugyanilyen körülmények 26
1
HU 008 330 T2
2
(5h) 2¹(((3¹Metil-4-((8¹metil-1,4,7,9között kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátriumtetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adtunk. A vimetil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó zes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat (52) képlet egyesítettük, vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott mara- 5 dékot etanolban (6 ml) feloldottuk. A kapott oldathoz 2¹merkapto-benzimidazolt (150 mg, 1,00 mmol) és nátrium-hidroxidot (160 mg, 4,00 mmol) adtunk és szobahõmérsékleten 16,5 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékhoz NH szilikagélt adtunk és 10 az elegyet szárítottuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/0, 1/1–0/1 gradiens) és a kívánt Az (5g) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4-((8¹metilfrakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kap1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)tuk (377 mg, 85,0% hozam) fehér hab formájában. 15 metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (147 mg, 0,32 mmol) 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,43 (3H, s), etanollal (4 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hid6 roxid-oldatot (320 ml, 0,32 mmol) adtunk szobahõmér2,21 (3H, s), 3,66–3,76 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,09 sékleten és 10 percen át kevertük, majd ezután az ele(2H, s), 4,68 (2H, s), 7,02 (1H, d, J=6 Hz), gyet bepároltuk. A maradékhoz etanolt adtunk és be7,07–7,14 (2H, m), 7,37–7,50 (2H, m), 8,22 (1H, d, J=6 Hz), 12,59 (1H, széles s). 20 pároltuk. Ezt a mûveletet kétszer megismételtük, majd dietil-étert adtunk hozzá, és a kapott szuszpenziót állni (5g) 2¹(((3¹Metil-4-((8¹metil-1,4,7,9hagytuk. A felülúszó folyadékot leöntöttük, majd a matetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)radékot vákuumpumpával szárítottuk, így a cím szerinti metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol vegyületet kaptuk (147 mg, 95,4% hozam) fehér szilárd (51) képlet 25 anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,43 (3H, s), 6 2,18 (3H, s), 3,66–3,76 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,07 (2H, s), 4,36 (1H, d, J=13 Hz), 4,81 (1H, d, J=13 Hz), 6,78–6,88 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,46 (2H, m), 8,27 (1H, d, J=6 Hz). 30
Az (5f) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4-((8¹metil1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metil)-tio)-1H-benzimidazol (372 mg, 0,84 mmol) toluollal (8,1 ml) és metanollal (0,9 ml) készült oldatához cseppenként, –55 °C és –50 °C közötti hõmérsékleten, 10 perc alatt, nitrogénatmoszférában 3¹klór-perbenzoesav (200 mg, 0,76 mmol, mivel az összetételt 65%osnak tekintettük) toluollal (2,7 ml) és metanollal (0,3 ml) készült oldatát adtuk. Az elegyet –60 °C és –50 °C közötti hõmérsékleten 1,5 órán át kevertük. A reakciót 12 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk ugyanezen a hõmérsékleten. Az elegyet 50 ml kloroformmal kétszer extraháltuk, majd a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol=1/0–4/1 gradiens) és a kívánt frakciókat bepároltuk. A kapott fehér habot kloroformmal és dietil-éterrel újra kicsaptuk és szûrtük. A mûveletet kétszer megismételtük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (148 mg, 38,4% hozam) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,43 (3H, s), 6 2,14 (3H, s), 3,65–3,77 (4H, m), 3,85 (4H, s), 4,09 (2H, s), 4,69 (1H, d, J=14 Hz), 4,78 (1H, d, J=14 Hz), 7,02 (1H, d, J=6 Hz), 7,20–7,32 (2H, m), 7,53–7,70 (2H, m), 8‚20 (1H, d, J=6 Hz).
35
(6. példa) 2¹(((4¹((2¹Metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (53) képlet
40 (6a) (2¹Metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metanol (54) képlet
45 2-(Hidroxi-metil)-1,3-propándiol (1,7 g, 16 mmol), trimetil-ortoformiát (7 ml, 64,1 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (275 mg, 1,6 mmol) elegyét szobahõ50 mérsékleten 22 órán át kevertük. A reakcióelegyhez trietil-amint (447 ml) adtunk, és az elegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,4 g, 59,1% hozam), amely cisz 55 és transz (1:1) keverék, halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,85–1,92 (0,5H, 3 m), 1,93–2,04 (0,5H, m), 3,34 (1,5H, s), 3,41 (1,5H, s), 3,62–3,84 (3H, m), 3,90 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,03 (1H, dd, J=6, 12 Hz), 4,27 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 5,22 (0,5H, s), 5,25 (0,5H, s). 60 27
1
HU 008 330 T2
2
(2H, s), 4,86 (1H, széles s), 5,28 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,73 (0,5H, d, J=8 Hz), 6,76 (0,5H, d, J=8 Hz), 8,31 (0,5H, d, J=8 Hz), 8,32 (0,5H, d, J=8 Hz).
(6b) 4¹((2¹Metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-2,3dimetil-piridin-1-oxid (55) képlet 5
(6d) 2¹(((4¹((2¹Metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (57) képlet A (6a) lépésben ismertetett módon elõállított (2¹metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metanol (2,0 g, 13,5 mmol) dimetilszulfoxiddal (10 ml) készült oldatához olajos nátriumhidridet (770 mg, 14,9 mmol, mivel az összetételt 55%osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyhez 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (2,13 g, 13,5 mmol) adtunk, és az elegyet 60 °C¹on 2,5 órán át kevertük. Miután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtöttük, bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,8 g, 49,5% hozam), amely cisz és transz (1:1) keverék, sárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 2,12–2,30 (1H, m), 3 2,20 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,41 (1,5H, s), 3,45 (1,5H, s), 3,77 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,01 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,08–4,26 (3H, m), 4,39 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 5,28 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,65 (0,5H, d, J=8 Hz), 6,69 (0,5H, d, J=8 Hz), 8,15 (0,5H, d, J=8 Hz), 8,16 (0,5H, d, J=8 Hz).
10
15
20
25
30 (6c) (4¹((2¹Metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metanol (56) képlet 35
A (6b) lépésben kapott 4¹((2¹metoxi-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (1,8 g, 6,68 ml) ecetsavanhidriddel (8 ml) elegyítettük. Az elegyet 100 °C¹on 2 órán át kevertük. Miután szobahõmérsékletre hûtöttük, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz metanolt (10 ml) és 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (5 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 15 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot telített sóoldattal és etil-acetáttal elválasztottuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük, bepároltuk és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát, etilacetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (0,41 g, hozam: 22,8%), amely cisz és transz (1:1) keverék, sárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 2,04 (3H, s), 3 2,12–2,22 (0,5H, m), 2,24–2,32 (0,5H, m), 3,41 (1,5H, s), 3,44 (1,5H, s), 3,79 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,01 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,10–4,20 (2H, m), 4,23 (1H, d, J=8 Hz), 4,38 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,66
40
A (6c) lépésben kapott (4¹((2¹metoxi-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol (0,41 g, 1,52 mmol) és trietil-amin (1,06 ml, 7,61 mmol) tetrahidrofuránnal (víztelenített) (10 ml) készült oldatához metánszulfonil-kloridot (176 ml, 2,27 mmol) adtunk cseppenként jeges hûtés közben nitrogénatmoszférában. Az elegyet 1,5 órán át ugyanilyen körülmények között kevertük. Az elegyhez 2¹merkapto-benzimidazolt (228 mg, 1,52 mmol) adtunk és szobahõmérsékleten 20 órán át kevertük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (324 mg, 53,1% hozam), amely cisz és transz (1:1) keverék, halványsárga hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 2,12–2,24 (1H, m), 3 2,27 (3H, s), 3,41 (1,5H, s), 3,44 (1,5H, s), 3,79 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,02 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,12–4,20 (2H, m), 4,27 (1H, d, J=8 Hz), 4,38 (2H, s), 4,36–4,44 (1H, m), 5,27 (0,5H, s), 5,29 (0,5H, s), 6,78 (0,5H, d, J=8 Hz), 6,82 (0,5H, d, J=8 Hz), 7,15–7,24 (2H, m), 7,43–7,50 (1H, m), 7,58–7,67 (1H, m), 8,35–8,44 (1H, m). (6e) 2¹(((4¹((2¹Metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (58) képlet
45
50 A (6d) lépésben kapott 2¹(((4¹((2¹metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (324 mg, 807 mmol) toluol/metanol (10:1) (20 ml) eleggyel készült oldatához cseppenként, 55 –50 °C és –60 °C közötti hõmérsékleten, 5 perc alatt, nitrogénatmoszférában 3¹klór-perbenzoesav (528 mg, 1,99 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol/metanol (10:1) (5 ml) elegyével készült oldatát adtuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 60 2 órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nát28
1
HU 008 330 T2
rium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (337 mg, 65,9% hozam), amely cisz és transz (1:1) keverék, halványsárga hab formájában. MS m/e (ESI) 418 (MH)+, 440 (MNa)+. (60 2¹(((4¹((2¹Metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (59) képlet
2
2-(Hidroxi-metil)-1,3-propándiol (2,2 g, 20,7 mmol), 1,3-difluor-aceton (3,89 g, 41,4 mmol), trimetilortoformiát (3,44 ml, 20,7 mmol) és p¹toluolszulfonsavmonohidrát (356 mg, 2,07 mmol) elegyét 60 °C¹on 5 10 órán át kevertük. A reakció befejezõdése után trietilamint (577 ml) adtunk a reakcióelegyhez, majd bepároltunk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,6 g, hozam: 43,4%) 10 halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,97–2,10 (1H, m), 3 3,72–3,82 (2H, m), 3,87 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,10 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,46 (2H, dd, J=2, 48 Hz), 4,57 (2H, dd, J=2, 48 Hz). 15 (7b) 4¹((2,2-Bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxid (62) képlet 20
A (6e) lépésben kapott 2¹(((4¹((2¹metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (222 mg, 532 mmol) etanollal (10 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (532 ml, 532 mmol) adtunk szobahõmérsékleten és egy órán át keverünk. Az elegyet bepároltuk és a maradékot etanolban feloldottuk. Ezután dietil-étert adtunk az elegyhez és az elegyet ultrahanggal kezeltük. A kapott szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szûréssel összegyûjtöttük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (234 mg, hozam: 83,4%), amely cisz és transz (1:1) keverék, világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,14–2,21 (1H, 6 m), 2,18 (3H, s), 3,66–3,74 (1H, m), 3,27 (1,5H, s), 3,28 (1,5H, s), 3,66–3,76 (1H, m), 3,88–4,04 (2H, m), 4,09 (1H, dd, J=4, 12 Hz), 4,16–4,23 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=13 Hz), 4,82 (1H, d, J=13 Hz), 5,24 (0,5H, s), 5,27 (0,5H, s), 6,83 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,41 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). MS m/e (ESI) 440 (MNa)+ (7. példa) 2¹(((4¹((2,2-Bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (60) képlet
25 A (7a) lépésben kapott (2,2-bisz(fluor-metil)-1,3dioxán-5¹il)-metanol (1,6 g, 8,98 mmol) dimetilszulfoxiddal (10 ml) készült oldatához olajos nátriumhidridet (431 mg, 9,88 mmol, mivel az összetételt 55%30 osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyhez 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (1,42 g, 8,98 mmol) adtunk, és az elegyet 60 °C¹on 2 órán át kevertük. Miután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtöttük, csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradé35 kot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,63 g, hozam: 60,6%) sárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 2,19 (3H, s), 3 2,26–2,36 (1H, m), 2,54 (3H, s), 3,99 (2H, dd, J=4, 40 12 Hz), 4,13 (2H, d, J=8 Hz), 4,21 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,45 (2H, dd, J=2, 48 Hz), 4,62 (2H, dd, J=2, 48 Hz), 6,64 (1H, d, J=8 Hz), 8,14 (1H, d, J=8 Hz). 45 (7c) (4¹((2,2-Bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol (63) képlet 50
(7a) (2,2-Bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán-5¹il)-metanol (61) képlet
A (7b) lépésben kapott 4¹((2,2-bisz(fluor-metil)-1,3dioxán-5¹il)-metoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (1,63 g, 5,37 mmol) ecetsavanhidriddel (8 ml) elegyítettük. Az elegyet 100 °C¹on 2 órán át kevertük, szobahõmérsékletre hûtöttük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. 60 A maradékhoz metanolt (10 ml) és 5 N vizes nátrium55
29
1
HU 008 330 T2
hidroxid-oldatot (5 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 3 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot telített sóoldat és etil-acetát között megosztottuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük, bepároltuk és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát, etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (385 mg, hozam: 23,6%) sárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 2,04 (3H, s), 3 2,32–2,40 (1H, m), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,16 (2H, d, J=8 Hz), 4,21 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,48 (2H, dd, J=2, 48 Hz), 4,62 (2H, dd, J=2, 48 Hz), 4,66 (2H, s), 4,84 (1H, széles s), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 8,31 (1H, d, J=8 Hz). (7d) 2¹(((4¹((2,2-Bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazol (64) képlet
2
A (7d) lépésben kapott 2¹(((4¹((2,2-bisz(fluor-metil)1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)1H-benzimidazol (305 mg, 700 mmol) toluol/metanol (10:1) eleggyel (20 ml) készült oldatához cseppenként, 5 –50 °C és –60 °C között, 5 perc alatt, nitrogénatmoszférában 3¹klór-perbenzoesav (167 mg, 630 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol/metanol (10:1) eleggyel (5 ml) készült oldatát adtuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 2 órán át kevertük. 10 A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, és a kapott elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilika15 gél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (215 mg, hozam: 68%) halványsárga hab formájában. MS m/e (ESI) 452 (MH)+, 474 (MNa)+ 20
(7f) 2¹(((4¹((2,2-Bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (66) képlet
25 A (7c) lépésben kapott (4¹((2,2-bisz(fluor-metil)-1,3dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol (385 mg, 1,27 mmol) és trietil-amin (885 ml, 6,35 mmol) tetrahidrofuránnal (víztelenített) (20 ml) készült oldatához metánszulfonil-kloridot (177 ml, 2,29 mmol) adtunk cseppenként jeges hûtés közben nitrogénatmoszférában. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 1,0 órán át kevertük. A reakcióelegyhez 2¹merkaptobenzimidazolt (191 mg, 1,27 mmol) adtunk és szobahõmérsékleten 10 órán át kevertük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (305 mg, hozam: 55,1%) halványsárga hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 2,26 (3H, s), 3 2,30–2,38 (1H, m), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,18 (2H, d, J=8 Hz), 4,22 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,38 (2H, s), 4,46 (2H, dd, J=2, 48 Hz), 4,62 (2H, dd, J=2, 48 Hz), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,15–7,23 (2H, m), 7,42–7,50 (1H, m), 7,56–7,66 (1H, m), 8,37 (1H, d, J=8 Hz). (7e) 2¹(((4¹((2,2-Bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (65) képlet
30
50
A (7e) lépésben kapott 2¹(((4¹((2,2-bisz(fluor-metil)1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (215 mg, 476 mmol) etanollal (10 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (476 ml, 476 mmol) adtunk szobahõmérsékleten és egy órán át keverünk. Miután az elegyet bepároltuk és a maradékot etanolban feloldottuk, dietil-étert adtunk az elegyhez. Az elegyet ultrahanggal kezeltük, és a kapott szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szûréssel összegyûjtöttük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (193 mg, hozam: 85,6%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,17 (3H, s), 6 2,18–2,28 (1H, m), 3,84–3,94 (2H, m), 4,06–4,18 (2H, m), 4,12 (2H, d, J=8 Hz), 4,37 (1H, d, J=12 Hz), 4,50 (2H, d, J=47 Hz), 4,58 (2H, d, J=47 Hz), 4,81 (1H, d, J=12 Hz), 6,80–6,90 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 7,38–7,48 (2H, m), 8,27 (1H, d, J=8 Hz).
55
(8. példa) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxán2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (67) képlet
35
40
45
60 30
1
HU 008 330 T2
(8a) Etil-(2¹propil-1,3-dioxán-2¹il)-acetát (68) képlet
Etil-3-oxohexanoát (5 g, 31,6 mmol), 1,3-propándiol (3,61 g, 47,4 mmol), trimetil-ortoformiát (5,78 ml, 34,8 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (272 mg, 1,58 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 22 órán át kevertük. A reakció befejezõdése után trietil-amint (881 ml, 6,32 mmol) adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután bepároltunk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etilacetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (5,5 g, hozam: 80,5%) halványsárga olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,94 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,40–1,54 (2H, m), 1,55–1,68 (2H, m), 1,74–1,90 (2H, m), 2,82 (2H, s), 3,87–4,06 (4H, m), 4,15 (2H, q, J=7 Hz).
2
dimetil-piridin-1-oxidot (3,19 g, 20,2 mmol) adtunk, és az elegyet 60 °C¹on 1,5 órán át kevertük. Az elegyet szobahõmérsékletre hûtöttük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkro5 matográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát, etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,9 g, hozam: 52,2%) halványsárga olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,96 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,34–1,48 (2H, m), 1,76–1,88 (2H, m), 10 2,14–2,26 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,82–3,90 (2H, m), 3,92–4,04 (2H, m), 4,17 (2H, t, J=7 Hz), 6,69 (1H, d, J=8 Hz), 8,14 (1H, d, J=8 Hz). 15
(8d) (3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxán-2¹il)-etoxi)piridin-2¹il)-metanol (71) képlet
20
(8b) 2¹(2¹Propil-1,3-dioxán-2¹il)-etanol (69) képlet 25
A (8a) lépésben kapott etil-(2¹propil-1,3-dioxán2¹il)-acetát (5,5 g, 25,4 mmol) tetrahidrofuránnal (víztelenített) (30 ml) készült oldatához részletekben, jeges hûtés közben lítium-alumínum-hidridet (578 mg, 15,2 mmol) adtunk, és jeges hûtés közben egy órán át keverünk. A reakcióelegyhez egymás után vizet (0,6 ml), 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,6 ml) és vizet adtunk (1,8 ml), majd celiten szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (4,4 g, hozam: 99,4%), amely egy nyerstermék, halványsárga olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,97 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,22–1,42 (4H, m), 1,82–2,00 (4H, m), 3,78–3,96 (4H, m), 3,96–4,08 (2H, m). (8c) 2,3-Dimetil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxán-2¹il)etoxi)-piridin-1-oxid (70) képlet
30
35
40
45
50
A (8c) lépésben kapott 2,3-dimetil-4-(2¹(2¹propil1,3-dioxán-2¹il)-etoxi)-piridin-1-oxidot (3,9 g, 13,2 mmol) ecetsavanhidriddel (16 ml) elegyítettük. Az elegyet 90 °C¹on 2 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz metanolt (20 ml) és 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot telített sóoldat és etil-acetát alkalmazásával megosztottuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát, etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,69 g, hozam: 43,3%) sárga olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,96 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,35–1,48 (2H, m), 1,52–1,66 (2H, m), 1,72–1,88 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,22 (2H, t, J=7 Hz), 3,82–4,04 (4H, m), 4,19 (2H, t, J=7 Hz), 4,65 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8 Hz), 8,29 (1H, d, J=8 Hz). (8e) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxán-2¹il)etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (72) képlet
55 A (8b) lépésben kapott (2¹(2¹propil-1,3-dioxán-2¹il)etanol (4,4 g, 25,3 mmol) dimetil-szulfoxiddal (20 ml) készült oldatához olajos nátrium-hidridet (1,1 g, 25,3 mmol, mivel az összetételt 55%-osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyhez 4¹klór-2,3-
A (8d) lépésben kapott (3¹metil-4-(2¹(2¹propil-1,360 dioxán-2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metanol (445 ml, 31
1
HU 008 330 T2
1,51 mmol) és trietil-amin (1,05 ml, 7,55 mmol) tetrahidrofuránnal (víztelenített) (30 ml) készült oldatához metánszulfonil-kloridot (210 ml, 2,72 mmol) adtunk cseppenként jeges hûtés közben nitrogénatmoszférában, és az elegyet egy órán át ugyanilyen körülmények között kevertük. A reakcióelegyhez 2¹merkapto-benzimidazolt (227 mg, 1,51 mmol) adtunk és szobahõmérsékleten 3 napon át kevertük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát, etilacetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (417 mg, hozam: 64,6%) halványsárga hab formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,96 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,35–1,47 (2H, m), 1,76–1,88 (4H, m), 2,22 (2H, t, J=7 Hz), 2,25 (3H, s), 3,82–3,91 (2H, m), 3,92–4,00 (2H, m), 4,22 (2H, t, J=7 Hz), 4,37 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7,14–7,24 (2H, m), 7,50–7,62 (2H, m), 8,35 (1H, d, J=8 Hz). (8f) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹propiI-1,3-dioxán2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (73) képlet
(8g) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxán-2¹il)etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (74) képlet 5
10
15
20
25
30
35 A (8e) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4-(2¹(2¹propil1,3-dioxán-2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (417 mg, 975 mmol) toluol/metanol (10:1) eleggyel (30 ml) készült oldatához cseppenként –50 °C és –60 °C közötti hõmérsékleten, 5 perc alatt, nitrogénatmoszférában 3¹klór-perbenzoesav (233 mg, 878 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol/metanol (10:1) eleggyel (5 ml) készült oldatát adtuk. A reakcióelegyet ugyanilyen körülmények között 2 órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist bepároltuk, majd a visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etilacetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (311 mg, hozam: 71,9%), halványsárga hab formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,95 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,34–1,47 (2H, m), 1,70–1,88 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,20 (2H, t, J=7 Hz), 3,82–3,92 (2H, m), 3,92–4,00 (2H, m), 4,17 (2H, t, J=7 Hz), 4,65 (1H, d, J=14 Hz), 4,82 (1H, d, J=14 Hz), 6,78 (1H, d, J=8 Hz), 7,28–7,38 (2H, m), 7,30–7,62 (2H, m), 8,30 (1H, d, J=8 Hz).
2
A (8f) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4-(2¹(2¹propil1,3-dioxán-2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (311 mg, 701 mmol) etanollal (6 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (701 ml, 701 mmol) adtunk szobahõmérsékleten és egy órán át kevertük. A elegyet bepároltuk és a maradékot etanolban feloldottuk. Az oldathoz dietil-étert adtunk, majd az oldatot ultrahanggal kezeltük. A képzõdött szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szûréssel összegyûjtöttük, és a szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (283 mg, hozam: 86,7%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,87 (3H, t, 6 J=7 Hz), 1,26–1,38 (2H, m), 1,48–1,64 (2H, m), 1,67–1,74 (2H, m), 2,12–2,20 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,81 (4H, t, J=7 Hz), 4,07 (2H, t, J=7 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,79 (1H, d, J=13 Hz), 6,82–6,90 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=8 Hz), 7,36–7,50 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=8 Hz). MS m/e (ESI) 466 (MNa)+. (9. példa) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (75) képlet
40
45 (9a) 2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5-ol (76) képlet 50
55 2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹on (15 g, 0,115 mol) dietiléterrel (150 ml) készült oldatához lítium-alumínum-hidridet (4,38 g, 0,115 mol) adtunk 0–8 °C¹on egy óra alatt nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyhez egymás 60 után vizet (4,2 ml), 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot 32
1
HU 008 330 T2
(4,2 ml) és vizet (12,8 ml) adtunk cseppenként 0–10 °C¹on. Az elegyet vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (14,2 g, 93,4%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,44 (3H, s), 1,46 3 (3H, s), 2,75–2,95 (1H, széles), 3,51–3,55 (1H, m), 3,74–3,79 (2H, m), 4,05–4,10 (2H, m). (9b) 5¹(Benzil-oxi)-2,2-dimetil-1,3-dioxán (77) képlet
A (9a) lépésben kapott 2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹ol (7,1 g, 0,054 mol) N,N-dimetil-formamiddal (200 ml) készült oldatához olajos nátrium-hidridet (2,81 g, 0,064 mol, mivel az összetételt 55%-osnak tekintettük) adtunk 0 °C¹on és kevertük. Ugyanezen a hõmérsékleten a reakcióelegyhez benzil-bromidot (12,9 ml, 0,108 mol) és tetrabutil-ammónium-jodidot (220 mg, 0,001 mol) adtunk, majd az elegyet szobahõmérsékleten 1,5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez vizet adtunk, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel ötször és telített sóoldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. NH szilikagélt adtunk hozzá, majd a kapott elegyet bepároltuk és szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=9/1, 4/1, etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (6,5 g, 54,5%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,40 (3H, s), 1,45 3 (3H, s), 3,50–3,56 (1H, m), 3,77 (2H, dd, J=7, 12 Hz), 3,95 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,58 (2H, s), 7,28–7,38 (5H, m). (9c) 2¹(Benzil-oxi)-propán-1,3-diol (78) képlet
A (9b) lépésben kapott 5¹(benzil-oxi)-2,2-dimetil1,3-dioxán (6,5 g, 29,2 mmol) metanollal (50 ml) készült oldatához DOWEX(R) 50W-X8¹at (5 g) adtunk és szobahõmérsékleten kevertük. 2 óra elteltével a reakcióelegyet szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (5,0 g, 93,8%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 3,60–3,65 (1H, m), 3 3,74 (2H, dd, J=5, 12 Hz), 3,82 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,67 (2H, s), 7,29–7,40 (5H, m).
2
(9d) 7¹(Benzil-oxi)-5,9-dioxaspiro[3.5]nonán (79) képlet
5
Egy a (9c) lépésében kapott 2¹(benzil-oxi)-propán10 1,3-diol (5,0 g, 27,4 mmol), ciklobutanon (2,33 ml, 30,6 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (100 mg, 0,53 mmol) benzollal (50 ml) készült oldatát tartalmazó gömblombikhoz egy Dean–Stark-vízleválasztóval felszerelt visszafolyó hûtõcsövet csatlakoztattunk. Az ele15 gyet visszafolyatás közben két órán át forraltuk. A kapott elegyhez trietil-amint (0,4 ml, 0,72 mmol) adtunk, és az elegyet bepároltuk, így egy nyersterméket kaptunk. A nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: heptán, hep20 tán/etil-acetát=5/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (6,3 g, hozam: 98,2%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,70–1,79 (2H, m), 3 2,20–2,29 (4H, m), 3,44–3,50 (1H, m), 3,64–3,69 (2H, m), 3,92 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,58 (2H, s), 7,27–7,39 (5H, m). 25 (9e) 5,9-Dioxaspiro[3.5]nonán-7-ol (80) képlet 30
35 A (9d) lépésben kapott 7¹(benzil-oxi)-5,9-dioxaspiro[3.5]nonán (6,3 g, 26,9 mmol) metanollal (269 ml) készült oldatához, 20% palládium-hidroxidot (630 mg) adtunk és hidrogénatmoszférában 13 órán át kevertük. 40 A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és az oldhatatlan anyagot szûréssel eltávolítottuk. A szûrletet bepároltuk, így egy nyersterméket kaptunk. A nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-ace45 tát=5/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,42 g, hozam: 88,2%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,72–1,82 (2H, m), 3 2,21–2,31 (4H, m), 2,71–2,88 (1H, széles), 3,50–3,56 (1H, m), 3,71–3,76 (2H, m), 3,93–3,98 (2H, m). 50 (9f) 4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-2,3-dimetilpiridin-1-oxid (81) képlet 55
60 33
1
HU 008 330 T2
A (9e) lépésben kapott 5,9-dioxaspiro[3.5]nonán7¹ol (1,68 g, 11,7 mmol) dimetil-formamiddal (30 ml) készült oldatához olajos nátrium-hidridet (587 mg, 13,5 mmol, mivel az összetételt 55%-osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyet szobahõmérsékleten 50 percen át kevertük. 4¹klór-2,3-dimetilpiridin-1-oxidot (1,84 g, 11,7 mmol) adtunk hozzá, majd az elegyet 80 °C¹on 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és dimetil-szulfoxidot (30 ml) adtunk hozzá és 80 °C¹on kevertük. 12 óra elteltével olajos nátrium-hidridet (587 mg, 13,5 mmol, mivel az összetételt 55%-osnak tekintettük) adtunk a reakcióelegyhez és 80 °C¹on kevertük. Egy óra elteltével a reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát, etil-acetát/metanol=9/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,00 g, hozam: 64,4%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,76–1,82 (2H, m), 3 2,24 (3H, s), 2,27–2,32 (4H, m), 2,54 (3H, s), 3,85 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,07 (2H, dd, J=3, 12 Hz), 4,24–4,30 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=7 Hz), 8,16 (1H, d, J=7 Hz). (9g) (4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metanol (82) képlet
m), 4,68 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=6 Hz), 8,31 (1H, d, J=6 Hz).
5
(9h) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (83) képlet
10
15
20
25
30
35 A (9f) lépésben kapott 4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7il-oxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (1,25 g, 4,71 mmol) ecetsavanhidriddel (4,45 ml, 47,1 mmol) elegyítettük. Az elegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, majd 0 °C¹ra hûtöttük. Trietil-amint (656 ml, 4,71 mmol) adtunk hozzá, majd az elegyet egy órán át kevertük, majd szobahõmérsékleten további egy órán át kevertük. A reakcióelegyet 50 °C¹on 2 órán át kevertük, majd bepároltuk és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/3). A kapott termékhez metanolt (30 ml) és 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (2,24 ml, 11,2 mmol) adtunk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk, hogy az oldat pH¹értékét mintegy 9¹re állítsuk be, és ezután bepároltuk. A kapott maradékot etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (630 mg, hozam: 49,6%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,77–1,85 (2H, m), 3 2,08 (3H, s), 2,26–2,35 (4H, m), 3,85 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,11 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,38–4,44 (1H,
2
40
A (9g) lépésben kapott (4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7il-oxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol (630 mg, 2,37 mmol) és trietil-amin (0,66 ml, 4,74 mmol) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült oldatát –10 °C¹on kevertük. 10 perc elteltével metánszulfonil-kloridot (275 ml, 3,56 mmol) adtunk hozzá ugyanezen a hõmérsékleten, és a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percen át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot öntöttünk. A reakcióelegyet etilacetáttal kétszer extraháltuk és a szerves fázisokat egyesítettük, telített sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékhoz diklór-metánt (30 ml) adtunk a oldatot képezve, és ezután 2¹merkapto-benzimidazolt (354 mg, 2,36 mmol) adtunk hozzá szobahõmérsékleten. Továbbá trietil-amint (0,493 ml, 3,54 mmol) adtunk hozzá, és ezenkívül metanolt adtunk hozzá addig, amíg a 2¹merkapto-benzimidazol feloldódott. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 órán át kevertük, majd NH szilikagélt adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután bepároltunk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/1, etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (690 mg, hozam: 73,6%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,61–1,70 (2H, 6 m), 2,13–2,25 (4H, m), 2,22 (3H, s), 3,77 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,02 (2H, dd, J=2, 12 Hz), 4,44–4,48 (1H, m), 4,68 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,07–7,13 (2H, m), 7,37–7,50 (2H, m), 8,21 (1H, d, J=6 Hz).
45 (9i) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (84) képlet 50
55 A (9h) lépésben kapott 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazol (290 mg, 0,73 mmol) toluol (30 ml)/metanol (3 ml) eleggyel készült oldatához –70 °C¹on nitro60 génatmoszférában 3¹klór-perbenzoesav (174 mg, 34
1
HU 008 330 T2
0,65 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol/metanol (10:1) eleggyel készült oldatát adtuk. Az elegyet –50 °C¹on egy órán át kevertük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá. Az elegyet szobahõmérsékletre melegítettük, majd etilacetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát, etil-acetát/metanol=9/1). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetát alkalmazásával gyûjtöttük és bepároltuk. A maradékhoz dietil-étert adtunk, majd az oldószert kidesztilláltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (230 mg, hozam: 76,2%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,60–1,70 (2H, 6 m), 2,15 (3H, s), 2,12–2,25 (4H, m), 3,73–3,81 (2H, m), 3,98–4,06 (2H, m), 4,44–4,49 (1H, m), 4,70 (1H, d, J=14 Hz), 4,78 (1H, d, J=14 Hz), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,25–7,32 (2H, m), 7,56–7,70 (2H, m), 8,19 (1H, d, J=6 Hz). (9j) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (85) képlet
2
(10a) 1,5,9-Trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metanol (87) képlet
5
2-(Hidroxi-metil)-1,3-propándiol (3,3 g, 31,1 mmol), tetrahidro-4H-pirán-4¹on (3,12 g, 31,2 mmol), p¹toluolszulfonsav-monohidrát (268 mg, 1,41 mmol) és benzol (68,3 ml) elegyét egy hûtõcsõvel és Dean–Stark¹feltéttel ellátott gömblombikban visszafolyatás közben for15 raltuk 6 órán át. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után trietil-amint (1 ml) adtunk a reakcióelegyhez és az elegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 200 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=1/1, 1/3), így a cím 20 szerinti vegyületet kaptuk (3,80 g, hozam: 64,9%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,67–1,82 (5H, 6 m), 3,35–3,42 (2H, m), 3,49–3,57 (4H, m), 3,65 (2H, dd, J=7, 12 Hz), 3,86 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,56 (1H, t, J=5 Hz). 25 10
(10b) 2,3-Dimetil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3il-metoxi)-piridin-1-oxid (88) képlet 30
A (9i) lépésben kapott 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)1H-benzimidazol (230 mg, 0,56 mmol) etanollal (20 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,56 ml, 0,56 mmol) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyet egy órán át kevertük, majd bepároltuk. A maradékot etanollal kétszer azeotrop desztillációnak vetettük alá, majd dietil-éterben szuszpendáltuk, és a kapott szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (190 mg, hozam: 91%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,60–1,70 (2H, 6 m), 2,13–2,27 (4H, m), 2,22 (3H, s), 3,74–3,81 (2H, m), 3,99–4,06 (2H, m), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,42–4,50 (1H, m), 4,85 (1H, d, J=13 Hz), 6,82–6,88 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=6 Hz), 7,40–7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). (10. példa) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (86) képlet
35
A (10a) lépésben kapott 1,5,9-trioxaspiro[5.5]un40 dec-3-il-metanol (3,80 g, 20,2 mmol) dimetilszulfoxiddal (30 ml) készült oldatához, olajos nátriumhidridet (770 mg, 19,3 mmol, mivel az összetételt 60%-osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyet szobahõmérsékleten nitrogénatmoszférá45 ban 30 percen át kevertük. Az elegyhez 4¹klór-2,3dimetil-piridin-1-oxidot (2,6 g, 16,5 mmol) adtunk, majd az elegyet 60 °C¹on 2,5 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiá50 san tisztítottuk (NH szilikagél: 200 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=1/1, 1/3, etil-acetát, etilacetát/metanol=10/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,38 g, hozam: 66,2%) halványsárga gumi formájában. 55 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,78 (2H, t, J=5 Hz), 1,85 (2H, t, J=5 Hz), 2,07–2,20 (1H, m), 2,13 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,52–3,60 (4H, m), 3,80 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,04 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 6,97 (1H, d, J=7 Hz), 8,08 (1H, d, J=7 Hz). 60 35
1
HU 008 330 T2
(10c) (3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metanol (89) képlet
A (10b) lépésben kapott 2,3-dimetil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-1-oxidot (3,31 g, 10,7 mmol) ecetsavanhidriddel (30 ml, 331 mmol) elegyítettük. Az elegyet 85 °C¹on 1 óra 55 percen át kevertük. Miután szobahõmérsékletre hûlt, a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékhoz metanolt (50 ml) és 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (30 ml, 150 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztottuk. A szerves fázist kétszer mostuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,97 g, hozam: 59,5%) barna olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,78 (2H, t, 6 J=5 Hz), 1,85 (2H, t, J=5 Hz), 2,09–2,20 (1H, m), 2,12 (3H, s), 3,50–3,62 (4H, m), 3,82 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,05 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,14 (2H, d, J=7 Hz), 4,53 (2H, d, J=6 Hz), 4,99 (1H, t, J=6 Hz), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 8,24 (1H, d, J=6 Hz).
kaptuk. A keveréket szilikagél oszlopkromatográfiával tovább tisztítottuk (szilikagél: 15 g, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=50/50, 25/75, etil-acetát, etil-acetát/metanol=10/1). A kapott olajat hexánban szuszpen5 dáltuk, bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (994 mg, hozam; 56,8%) színtelen hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,78 (2H, t, 6 J=5 Hz), 1,85 (2H, t, J=5 Hz), 2,10–2,20 (1H, m), 2,22 (3H, s), 3,52–3,60 (4H, m), 3,82 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,05 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,15 (2H, d, 10 J=7 Hz), 4,70 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=6 Hz), 7,09–7,16 (2H, m), 7,38–7,53 (2H, széles), 8,25 (1H, d, J=6 Hz), 12,62 (1H széles s). 15
(10e) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (91) képlet
20
50
A (10d) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazol (974 mg, 2,21 mmol) toluol (30 ml) és metanol (3 ml) elegyével készült oldatához cseppenként –65 °C¹on 5 perc alatt nitrogénatmoszférában 3¹klórperbenzoesav (528 mg, 1,99 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol (1 ml) és metanol (1 ml) elegyével készült oldatát adtuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 55 percen át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 20 g, elúciós oldószer: diklór-metán, diklór-metán/metanol=10/1). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal gyûjtöttük és bepároltuk. A maradékhoz dietil-étert adtunk, majd az oldószert kidesztilláltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (725 mg, hozam: 71,7%) halvány szürkés szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,78 (2H, t, 6 J=5 Hz), 1,85 (2H, t, J=5 Hz), 2,05–2,21 (1H, m), 2,14 (3H, s), 3,48–3,62 (4H, m), 3,81 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 4,05 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,15 (2H, d, J=7 Hz), 4,71 (1H, d, J=14 Hz), 4,80 (1H, d, J=14 Hz), 6,99 (1H, d, J=6 Hz), 7,26–7,36 (2H, m), 7,58–7,72 (2H, széles), 8,23 (1H, d, J=6 Hz).
55
(10f) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (92) képlet
25
30 (10d) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (90) képlet 35
A (10c) lépésben kapott (3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metanol (1,26 g, 4,07 mmol) és trietil-amin (1,13 ml, 8,14 mmol) diklórmetánnal (víztelenített) (20 ml) készült oldatához metánszulfonil-kloridot (473 ml, 6,11 mmol) adtunk cseppenként, 1 °C és 4 °C közötti hõmérsékleten, 20 perc alatt nitrogénatmoszférában. Az elegyet 40 percen át ugyanilyen körülmények között kevertük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot 2¹merkapto-benzimidazollal (595 mg, 3,96 mmol) elegyítettük. Az elegyet metanolban (15 ml) szobahõmérsékleten 17 óra 45 percen át kevertük. NH szilikagélt (10 g) adtunk a reakcióelegyhez és az elegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (szilikagél: 15 g, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=50/50, 25/75, etil-acetát, etil-acetát/metanol=10/1) arányú elegyének alkalmazásával, így a cím szerinti vegyület és 2¹merkapto-benzimidazol keverékét
2
40
45
60 36
1
HU 008 330 T2
A (10e) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (708 mg, 1,55 mmol) etanollal (15 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,54 ml, 1,55 mmol mivel a koncentrációt 1,004 M¹nak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet bepároltuk. A maradékot etanollal kétszer azeotrop desztillációnak vetettük alá. A maradékot dietil-éterben szuszpendáltuk, ultrahanggal kezeltük és állni hagytuk, majd a felülúszó folyadékot eltávolítottuk. Ezt a mosási eljárást még kétszer megismételtük. A maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (635 mg, hozam: 85,4%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,79 (2H, t, 6 J=5 Hz), 1,85 (2H, t, J=5 Hz), 2,10–2,23 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,50–3,62 (4H, m), 3,78–3,87 (2H, m), 4,05 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,14 (2H, d, J=7 Hz), 4,40 (1H, d, J=13 Hz), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 6,82–6,90 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=6 Hz), 7,42–7,48 (2H, m), 8,29 (1H, d, J=6 Hz). (11. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (93) képlet
2
2,3,5-Kollidin (11,0 g, 90,8 mmol) diklór-metánnal (víztelenített) (150 ml) készült oldatához 3¹klór-perbenzoesavat (24,8 g, 93,4 mmol, mivel az összetételt 65%osnak tekintettük) adtunk 1 °C¹on nitrogénatmoszférá5 ban. Az elegyet 13,5 órán át kevertük és eközben a hõmérsékletet fokozatosan szobahõmérsékletre növeltük. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 200 g, elúciós oldószer: heptán/etil-ace10 tát=50/50, etil-acetát, etil-acetát/metanol=20/1), így a cím szerinti vegyület nyerstermékét kaptuk halványsárga olaj formájában. A nyersterméket etil-acetáttal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítottuk, majd az elegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél 15 oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 300 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=50/50, etil-acetát, etil-acetát/metanol=20/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (11,0 g, hozam: 88,3%) fehér szilárd anyag formájában. 20 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 2,15 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 6,97 (1H, s), 7,99 (1H, s). (11c) 2,3,5-Trimetil-4-nitropiridin-1-oxid (96) képlet 25
30
(11a) (2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metanol (94) képlet
2-(Hidroxi-metil)-1,3-propándiol (4,09 g, 38,5 mmol), aceton (130 ml, 1768 mmol) és 70%¹os perklórsav (1,37 g, 9,55 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 21 órán át kevertük. A reakcióelegy pH¹értékét tömény vizes ammónia oldattal 9¹re állítottuk be, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 100 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=1/3), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (4,83 g, hozam: 85,8%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,29 (3H, s), 6 1,30 (3H, s), 1,64–1,74 (1H, m), 3,35–3,41 (2H, m), 3,61 (2H, dd, J=7, 12 Hz), 3,82 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,54 (1H, t, J=5 Hz). (11b) 2,3,5-Trimetil-piridin-1-oxid (95) képlet
A (11b) lépésben kapott 2,3,5-trimetil-piridin-1oxidot (11,0 g, 80,2 mmol) kénsavval (34,1 g, 348 mmol) elegyítettük. Ehhez az elegyhez füstölgõ 35 salétromsavat (5,50 ml, 133 mmol) adtunk cseppenként szobahõmérsékleten, majd az elegyet 80 °C¹on 9 órán át kevertük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtöttük és ezután jégbe öntöttük. A kapott vizes oldatot kloroformmal háromszor extraháltuk. A szerves 40 fázisokat egyesítettük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (13,6 g, hozam: 93,1%) sárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,16 (3H, s), 6 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 8,35 (1H, s). 45 (11d) 4¹Klór-2,3,5-trimetil-piridin-1-oxid (97) képlet 50
A (11c) lépésben kapott 2,3,5-trimetil-4-nitropiridin1-oxidhoz (13,4 g, 73,6 mmol) acetil-kloridot (80 ml, 1,125 mmol) adtunk –30 °C¹on nitrogénatmoszférában. Az elegyet 4 óra 20 percen át kevertük –30 °C¹tól szobahõmérsékletig terjedõ hõmérsékleten. A reakcióele60 gyet bepároltuk, majd, a maradékot szilikagél oszlop55
37
1
HU 008 330 T2
kromatográfiának vetettük alá (NH szilikagél: 300 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=50/50, etilacetát, etil-acetát/metanol=10/1) arányú elegyének alkalmazásával, így a cím szerinti vegyület tiszta termékét tartalmazó frakciókat és a cím szerinti vegyület nyerstermékét tartalmazó frakciókat kaptunk. A cím szerinti vegyület nyerstermékét tartalmazó frakciókat bepároltuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáltuk és a képzõdött csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, etil-acetáttal és dietil-éterrel mostuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (A adag, 1,58 g) fehér szilárd anyag formájában. A szûrletet bepároltuk. A maradékot kloroformban feloldottuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot dietil-éterben szuszpendáltuk. A kapott csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, dietil-éterrel mostuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (B adag, 2,69 g) halványbarna szilárd anyag formájában. A cím szerinti vegyület tiszta termékét tartalmazó frakciókat bepároltuk, a maradékot kloroformban feloldottuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (C adag, 6,56 g) sápadtfehér szilárd anyag formájában. A kapott cím szerinti vegyült 3 adagjára a hozam összesen: 85,7%. A adag: 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 8,25 (1H, s). B adag: 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 8,25 (1H, s). C adag: 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 2,24 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,39 (3H, s), 8,25 (1H, s). (11e) 4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-2,3,5trimetil-piridin-1-oxid (98) képlet
2
(400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05–2,13 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,77–3,86 (4H, m), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 8,07 (1H, s).
1H–NMR
5 (11f) (4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metanol (99) képlet 10
15 A (11e) lépésben kapott 4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-2,3,5-trimetil-piridin-1-oxidot (5,06 g, 18 mmol) ecetsavanhidriddel (50 ml, 529 mmol) elegyítettük és az elegyet 85 °C¹on 1,5 órán át kevertük. Szo20 bahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékhoz metanolt (50 ml) és 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (50 ml, 250 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 30 percen át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot víz és 25 etil-acetát között megosztottuk. A szerves fázist 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,02 g, hozam: 59,6%) barna olaj formájában. 30 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,33 (3H, s), 1,37 (3H, s), 2,05–2,16 (1H, m), 2,20 (6H, s), 3,82 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J=8 Hz), 4,02 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,51 (2H, d, J=6 Hz), 4,98 (1H, t, J=6 Hz), 8,16 (1H, s). 35 (11g) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (100) képlet 40
A (11a) lépésben kapott (2,2-dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metanol (4,78 g, 32,7 mmol) dimetil-szulfoxiddal (50 ml) készült oldatához olajos nátrium-hidridet (1,26 g, 31,5 mmol, mivel az összetételt 60%-osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyet szobahõmérsékleten nitrogénatmoszférában 15 percen át kevertük. Az elegyhez a (11d) lépésben kapott 4¹klór2,3,5-trimetil-piridin-1-oxidot (C adag, 4,50 g, 26,2 mmol) adtunk, és az elegyet 60 °C¹on 8 óra 10 percen át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 300 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=1/1, 1/3, etil-acetát, etil-acetát/metanol=10/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (5,06 g, hozam: 68,6%) sárga olaj formájában.
45 A (11f) lépésben kapott (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metanol (504 mg, 1,79 mmol) és trietil-amin (500 ml, 3,58 mmol) tetrahid50 rofuránnal (15 ml) készült oldatához metánszulfonilkloridot (208 ml, 2,69 mmol) adtunk cseppenként 1 °C és 3 °C közötti hõmérsékleten 15 perc alatt nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyet 1 óra 25 percen át kevertük ugyanilyen körülmények között. Az elegyhez 55 2¹merkapto-benzimidazolt (271 mg, 1,8 mmol) adtunk, majd az elegyet szobahõmérsékleten kevertük 64 óra 20 percen át. A reakcióelegyet etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztottuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton 60 szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilika38
1
HU 008 330 T2
gél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 30 g, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=42/58, 22/78, etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (442 mg, hozam: 59,7%) színtelen hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,05–2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,87 (2H, d, J=7 Hz), 4,02 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,69 (2H, s), 7,09–7,16 (2H, m), 7,41–7,50 (2H, m), 8,18 (1H, s). (11h) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (101) képlet
A (11h) lépésben kapott 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (274 mg, 0,638 mmol) etanollal (10 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-ol5 datot (635 ml, 0,638 mmol mivel a koncentrációt 1,004 M¹nak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet bepároltuk. A maradékot etanollal kétszer azeotrop desztillációnak vetettük alá. A maradékot dietil-éterben szuszpendáltuk, majd az elegyet ultra10 hanggal kezeltük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (260 mg, hozam: 90,3%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,03–2,14 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,76–3,87 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J=4, 15 11 Hz), 4,39 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (1H, d, J=13 Hz), 6,81–6,91 (2H, m), 7,40–7,48 (2H, m), 8,23 (1H, s). 20
A (11g) lépésben kapott 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazol (424 mg, 1,03 mmol) toluol (20 ml)-metanol (2 ml) eleggyel készült oldatához cseppenként, –65 °C¹on 5 perc alatt nitrogénatmoszférában 3¹klórperbenzoesav (246 mg, 0,927 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol (1 ml)-metanol (1 ml) eleggyel készült oldatát adtuk. Az elegyet 45 percen át ugyanilyen körülmények között kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 20 g, elúciós oldószer: diklór-metán, diklór-metán/metanol=10/1). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal gyûjtöttük és bepároltuk. A maradékhoz dietil-étert adtunk. A kapott csapadékot szûréssel összegyûjtöttük és dietil-éterrel mostuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (274 mg, hozam: 61,9%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,32 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,02–2,13 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,74–3,84 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,70 (1H, d, J=14 Hz), 4,79 (1H, d, J=14 Hz), 7,26–7,33 (2H, m), 7,60–7,70 (2H, m), 8,18 (1H, s).
2
(12. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (103) képlet
25
30 (12a) 4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-2,3dimetil-piridin-1-oxid (104) képlet 35
40
45
50 (11i) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (102) képlet 55
60 39
A (11a) lépésben ismertetettel megegyezõ módon, de egy másik alkalommal kapott (2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metanol (3,27 g, 22,4 mmol) dimetilszulfoxiddal (30 ml) készült oldatához olajos nátriumhidridet (837 mg, 20,9 mmol, mivel az összetételt 60%osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyet szobahõmérsékleten 15 perc alatt nitrogénatmoszférában kevertük. Az elegyhez 4¹klór-2,3-dimetilpiridin-1-oxidot (3,03 g, 19,2 mmol) adtunk, és az elegyet 60 °C¹on kevertük 3 óra 20 percen át. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 250 g, elúciós oldószer: etilacetát, etil-acetát/metanol=10/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,84 g, hozam: 74,8%) halványbarna szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,31 (3H, s), 6 1,35 (3H, s), 2,00–2,12 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,74 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,97 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,08 (2H, d, J=7 Hz), 6,94 (1H d, J=7 Hz), 8,05 (1H, d, J=7 Hz).
1
HU 008 330 T2
(12b) (4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metanol (105) képlet
A (12a) lépésben kapott 4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (3,84 g, 14,4 mmol) ecetsavanhidriddel (50 ml, 530 mmol) elegyítettük. Az elegyet 85 °C¹on 1,5 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékhoz metanolt (50 ml) és 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (20 ml, 100 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 2,5 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztottuk. A szerves fázist 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,97 g, hozam: 77,2%) barna szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,31 (3H, s), 6 1,34 (3H, s), 2,03–2,14 (1H, m), 2,10 (3H, s), 3,76 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,10 (2H, d, J=7 Hz), 4,51 (2H, d, J=5 Hz), 4,97 (1H, t, J=5 Hz), 6,95 (1H, d, J=6 Hz), 8,22 (1H, d, J=6 Hz).
lopkromatográfiával tovább tisztítottuk (szilikagél: 30 g, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=50/50, 25/75, etilacetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (771 mg, hozam: 50,1%) színtelen hab formájában. 5 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,31 (3H, s), 1,34 (3H, s), 2,03–2,15 (1H, m), 2,20 (3H, s), 3,76 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,68 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,06–7,14 (2H, m), 7,35–7,51 (2H, széles), 8,23 (1H, d, J=6 Hz), 12,60 (1H, széles s). 10 (12d) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (107) képlet 15
20
25
30 (12c) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (106) képlet 35
A (12b) lépésben kapott (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol (1,03 g, 3,85 mmol) és trietil-amin (1,07 ml, 7,7 mmol) diklórmetánnal (víztelenített) (20 ml) készült oldatához metánszulfonil-kloridot (447 ni, 5,78 mmol) adtunk cseppenként, 1 °C és 4 °C közötti hõmérsékleten 10 perc alatt nitrogénatmoszférában. Az elegyet egy óra 25 percen át ugyanilyen körülmények között kevertük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot 2¹merkapto-benzimidazollal (586 mg, 3,9 mmol) elegyítettük és az elegyet metanolban (20 ml) szobahõmérsékleten 2 óra 40 percen át kevertük. NH szilikagélt (15 g) adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezután bepároltunk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (NH szilikagél: 20 g, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/1, 1/3, etilacetát), így a cím szerinti vegyület és 2¹merkapto-benzimidazol keverékét kaptuk. A keveréket szilikagél osz-
2
40
45
50
A (12c) lépésben kapott 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (766 mg, 1,92 mmol) toluol (45 ml)-metanol (5 ml) eleggyel készült oldatához cseppenként –65 °C¹on 5 perc alatt nitrogénatmoszférában 3¹klórperbenzoesav (459 mg, 1,73 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol (0,5 ml)-metanol (0,5 ml) eleggyel készült oldatát adtuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között egy óra 20 percen át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk. A vizes fázist etil-acetáttal és kloroformmal extraháltuk (háromszor). A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 30 g, elúciós oldószer: diklór-metán, diklór-metán/metanol=20/1). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyûjtöttük, bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (688 mg, hozam: 86,2%) halványbarna hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,31 (3H, s), 6 1,34 (3H, s), 2,03–2,12 (1H, m), 2,12 (3H, s), 3,75 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,69 (1H, d, J=14 Hz), 4,78 (1H, d, J=14 Hz), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,24–7,34 (2H, m), 7,57–7,70 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=6 Hz). (12e) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (108) képlet
55
A (12d) lépésben kapott 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfi60 nil)-1H-benzimidazol (688 mg, 1,66 mmol) etanollal 40
1
HU 008 330 T2
(10 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxidoldatot (1‚65 ml, 1‚66 mmol mivel a koncentrációt 1,004 M¹nak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet bepároltuk. A maradékot etanollal kétszer azeotrop desztillációnak vetettük alá. A maradékot dietil-éterben szuszpendáltuk, majd az elegyet ultrahanggal kezeltük és állni hagytuk. Ezután a felülúszó anyagot eltávolítottuk. Ezt a mosási eljárást még kétszer megismételtük és a maradékot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (701 mg, hozam: 96,5%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,32 (3H, s), 6 1,34 (3H, s), 2,04–2,13 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,72–3,81 (2H, m), 3,98 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,10 (2H, d, J=7 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,76 (1H, d, J=13 Hz), 6,80–6,89 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=5 Hz), 7,39–7,47 (2H, m), 8,28 (1H, d, J=5 Hz). (13. példa) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (109) képlet
2
(13b) 4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)-2,3,5trimetil-piridin-1-oxid (111) képlet 5
10
15
20
25
30
A (13a) lépésben kapott 5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-ilmetanol (2,20 g, 13,9 mmol) dimetil-szulfoxiddal (20 ml) készült oldatához olajos nátrium-hidridet (524 mg, 13,1 mmol, mivel az összetételt 60%-osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyet szobahõmérsékleten nitrogénatmoszférában 45 percen át kevertük. Az elegyhez a 11. példa (11d) lépésében kapott 4¹klór-2,3,5-trimetil-piridin-1-oxidot (C adag, 1,94 g, 11,3 mmol) adtunk, majd az elegyet 60 °C¹on 2 óra 50 percen át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 100 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etilacetát=1/1, etil-acetát, etil-acetát/metanol=20/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,97 g, hozam: 59,4%) barna olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,60–1,71 (2H, 6 m), 2,07–2,22 (5H, m), 2,12 (3H, s), 2,16 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,74 (2H, dd, J=7, 12 Hz), 3,78 (2H, d, J=7 Hz), 3,94 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 8,05 (1H, s). (13c) (4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metanol (112) képlet
(13a) 5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-metanol (110) képlet 35
40 2-(¹Hidroxi-metil)-1,3-propándiol (5,58 g, 52,6 mmol), ciklobutanon (3,69 g, 52,6 mmol), p¹toluolszulfonsav-monohidrát (550 mg, 2,89 mmol) és benzol (92,9 ml) elegyét egy hûtõcsõvel és Dean–Stark-feltéttel ellátott gömblombikban visszafolyatás közben forraltuk 8 óra 35 percen át. Miután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtöttük, trietilamint (1 ml) adtunk a reakcióelegyhez és az elegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 300 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=1/1). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal gyûjtöttük és bepároltuk. A maradékot feloldottuk dietil-éterben, majd az elegyet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (6,08 g, hozam: 73,1%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,58–1,68 (2H, 6 m), 1,68–1,77 (1H, m), 2,07–2,16 (4H, m), 3,32–3,39 (2H, m), 3,52 (2H, dd, J=7, 12 Hz), 3,78 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,56 (1H, t, J=5 Hz).
45
50
55
60 41
A (13b) lépésben kapott 4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non7-il-metoxi)-2,3,5-trimetil-piridin-1-oxidot (1,97 g, 6,72 mmol) ecetsavanhidriddel (20 ml, 212 mmol) elegyítettük. Az elegyet 85 °C¹on 1,5 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékhoz metanolt (20 ml) és 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (20 ml, 100 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 45 percen át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztottuk. A szerves fázist 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,69 g, hozam: 85,7%) barna olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,60–1,70 (2H, 6 m), 2,08–2,25 (5H, m), 2,18 (6H, s), 3,75 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,83 (2H, d, J=7 Hz), 3,95 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,50 (2H, d, J=5 Hz), 4,97 (1H, t, J=5 Hz), 8,14 (1H, s).
1
HU 008 330 T2
(13d) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (113) képlet
A (13c) lépésben kapott (4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non7-il-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metanol (450 mg, 1,53 mmol) és trietil-amin (427 ml, 3,06 mmol) diklórmetánnal (víztelenített) (15 ml) és tetrahidrofuránnal (5 ml) készült oldatához metánszulfonil-kloridot (178 ml, 2,3 mmol) adtunk cseppenként 1 °C és 4 °C közötti hõmérsékleten 10 perc alatt nitrogénatmoszférában. Az elegyet 50 percen át ugyanilyen körülmények között kevertük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük. A vizes fázist diklórmetánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot 2¹merkapto-benzimidazollal elegyítettük (235 mg, 1,56 mmol) és az elegyet metanolban (20 ml) szobahõmérsékleten 2 óra 30 percen át kevertük. A reakcióelegyhez NH szilikagélt (15 g) adtunk, amelyet ezután bepároltunk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (szilikagél: 30 g, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=42/58, 22/78, etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (507 mg, hozam: 77,9%) színtelen hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,60–1,71 (2H, 6 m), 2,08–2,22 (5H, m), 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,76 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,84 (2H, d, J=7 Hz), 3,95 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,69 (2H, s), 7,06–7,19 (2H, m), 7,37–7,56 (2H, széles), 8,18 (1H, s), 12,60 (1H, széles s). (13e) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (114) képlet
tuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 20 g, elúciós oldószer: diklór-metán, diklór-metán/me5 tanol=20/1). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal gyûjtöttük és bepároltuk. A maradékhoz dietil-étert adtunk, majd az elegyet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (445 mg, hozam: 86,1%) színtelen hab formájában. 10 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,60–1,70 (2H, m), 2,06–2,23 (5H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,67–3,82 (4H, m), 3,93 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,70 (1H, d, J=14 Hz), 4,78 (1H, d, J=14 Hz), 7,25–7,34 (2H, m), 7,58–7,70 (2H, m), 8,18 (1H, s). 15 (13f) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (115) képlet 20
25 A (13e) lépésben kapott 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol (445 mg, 1,01 mmol) etanollal (10 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid30 oldatot (1,01 ml, 1,01 mmol mivel a koncentrációt 1,004 M¹nak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet bepároltuk. A maradékot etanollal kétszer azeotrop desztillációnak vetettük alá. Miután a maradékot dietil-éterben szuszpendáltuk, az elegyet 35 ultrahanggal kezeltük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (420 mg, hozam: 89,7%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,58–1,70 (2H, 6 m), 2,07–2,25 (5H, m), 2,19 (6H, s), 3,68–3,82 (4H, m), 3,94 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,34–4,41 (1H, m), 40 4,70–4,77 (1H, m), 6,82–6,89 (2H, m), 7,41–7,47 (2H, m), 8,22 (1H, s).
45
A (13d) lépésben kapott 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)tio)-1H-benzimidazol (499 mg, 1,17 mmol) toluol (20 ml)-metanol (2 ml) eleggyel készült oldatához cseppenként –65 °C¹on 5 per alatt nitrogénatmoszférában 3¹klór-perbenzoesav (280 mg, 1,05 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol (1 ml)-metanol (1 ml) eleggyel készült oldatát adtuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 55 percen át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk. Az elegyet etil-acetáttal extrahál-
2
(14. példa) 2¹(((4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (116) képlet
50
55
60 42
(14a) 4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxid (117) képlet
1
HU 008 330 T2
((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-metanol (4,87 g, 39,7 mmol) dimetil-szulfoxiddal (48 ml) készült oldatához olajos nátrium-hidridet (1,73 g, 39,6 mmol, mivel az összetételt 55%-osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyhez 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1oxidot (4,8 g, 30,5 mmol) adtunk, az elegyet 60 °C¹on 2 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (10,5 g, hozam: 136%) sárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,40 (3H, s), 1,45 3 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,93 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,01 (1H, dd, J=5, 10 Hz), 4,07 (1H, dd, J=5, 10 Hz), 4,17 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,48 (1H, kvint, J=6 Hz), 6,65 (1H, d, J=8 Hz), 8,15 (1H, d, J=8 Hz). (14b) (4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol (118) képlet
5
10
15
20
25
A (14a) lépésben kapott 4¹(((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-metoxi)-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (10,5 g, 41,5 mmol) ecetsavanhidriddel (20 ml) elegyítettük. Az elegyet 80 °C¹on egy órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz metanolt (40 ml) és 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (20 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten kevertük 1,5 órán át. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot telített sóoldat és etil-acetát között megosztottuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,77 g, hozam: 41,9%) sárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,41 (3H, s), 1,46 3 (3H, s), 2,05 (3H, s), 3,95 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,03 (1H, dd, J=5, 10 Hz), 4,11 (1H, dd, J=5, 10 Hz), 4,18 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,49 (1H, kvint, J=6 Hz), 4,65 (2H, s), 4,84 (1H, széles s), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 8,29 (1H, d, J=8 Hz). (14c) 2¹(((4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazol (119) képlet
(3,77 g, 14,9 mmol) és trietil-amin (4,15 ml, 29,8 mmol) tetrahidrofuránnal (víztelenített), (50 ml) készült oldatához metánszulfonil-kloridot (1,73 ml, 22,4 mmol) adtunk cseppenként jeges hûtés közben nitrogénatmoszférában, és az elegyet 1,5 órán át ugyanilyen körülmények között kevertük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és az oldószert kidesztilláltuk. A kapott maradékból (3,8 g, a nyerstermék hozama: 77%), egy 1,2 g¹os (3,62 mmol) részt vetünk és etanolban (20 ml) feloldottunk, és 2¹merkapto-benzimidazolt (598 mg, 3,98 mmol) adtunk hozzá, és az elegyet szobahõmérsékleten 14 órán át kevertük. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (580 mg, hozam: 41,6%) halványsárga hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d ppm; 1,37 (3H, s), 3 1,39 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,19 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,32 (1H, dd, J=5, 11 Hz), 4,40 (1H, dd, J=4, 11 Hz), 4,52–4,60 (1H, m), 4,75 (2H, s), 7,25 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,39 (1H, d, J=8 Hz), 7,53 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,47 (1H, d, J=8 Hz).
30 (14d) 2¹(((4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (120) képlet 35
40
45
50
55
A (14b) lépésben kapott (4¹(((4R)-2,2-dimetil-1,3dioxolán-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol
2
60 43
A (14c) lépésben kapott 2¹(((4¹(((4R)-2,2-dimetil1,3-dioxolán-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)1H-benzimidazol (580 mg, 1,5 mmol), toluol/metanol (10:1) (22 ml) eleggyel készült oldatához cseppenként, –50 °C és –60 °C közötti hõmérsékleten 5 perc alatt nitrogénatmoszférában, 3¹klór-perbenzoesav (353 mg, 1,33 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol/metanol (10:1) eleggyel (11 ml) készült oldatát adtuk. Az elegyet ugyanilyen körülmények között 3 órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist bepároltuk és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (330 mg, hozam: 54,8%) halványsárga hab formájában. Ezt a vegyületet az alábbi eljárás szerint nátriumsóvá alakítottuk és szerkezetét igazoltuk.
1
HU 008 330 T2
Ezt a vegyületet az alábbi lépés szerint nátriumsóvá alakítottuk és szerkezetét igazoltuk.
(14e) 2¹(((4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (121) képlet 5
A (14d) lépésben kapott 2¹(((4¹(((4R)-2,2-dimetil1,3-dioxolán-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol (330 mg, 822 mmol) etanollal (6 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (822 ml, 822 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet 30 percen át kevertük. Az elegyet bepároltuk és a maradékhoz dietil-étert adtunk, majd az elegyet ultrahanggal kezeltük. A képzõdött szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szûréssel összegyûjtöttük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (314 mg, hozam: 90,2%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,30 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,02–4,14 (3H, m), 4,37 (1H, d, J=14 Hz), 4,43 (1H, kvint, J=6 Hz), 4,79 (1H, d, J=14 Hz), 6,83 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,36 (1H, d, J=6 Hz). (14f) 2¹(((4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (rövid retenciós idejû) (122) képlet
A (14c) lépésben kapott 2¹(((4¹(((4R)-2,2-dimetil1,3-dioxolán-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)1H-benzimidazol (84 mg, 218 mmol) toluollal (víztelenített) (0,5 ml) és vízzel (1,73 ml, 95,9 mmol) készült kevert oldatához L(+)-dietil-tartarátot (32,9 ml, 192 mmol) adtunk és 50 °C¹on 15 per alatt nitrogénatmoszférában kevertük. A reakcióelegyhez titán-(IV)izopropoxidot (28,3 ml, 95,9 mmol) adtunk és további egy órán át kevertük. A reakcióelegyet jégen hûtöttük, majd N,N-diizopropil-etil-amint (33,4 ml, 192 mmol) adtunk hozzá és kumén-hidroperoxidot (121 ml, 654 mmol, mivel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk hozzá cseppenként nitrogénatmoszférában, és 17 órán át kevertük 0 °C és szobahõmérséklet közötti hõmérsékleten. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etilacetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (45 mg, hozam: 51,4%) halványsárga hab formájában.
2
(14g) 2¹(((4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (123) képlet
10
A (14f) lépésben kapott 2¹(((4¹(((4R)-2,2-dimetil15 1,3-dioxolán-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) etanollal (3 ml) készült oldatához (45 mg, 112 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (112 ml, 112 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet 20 30 percen át kevertük. Az elegyet bepároltuk és a maradékhoz dietil-étert adtunk, majd az elegyet ultrahanggal kezeltük. A képzõdött szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szûréssel összegyûjtöttük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím 25 szerinti vegyületet kaptuk (22 mg, hozam: 46,4%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,30 (3H, s), 6 1,35 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,02–4,14 (3H, m), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,42 (1H, kvint, J=5 Hz), 4,79 (1H, d, J=13 Hz), 6,83 (2H, dd, 30 J=3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALCEL OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 35 0,3 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 31,6 perc, diasztereomer felesleg: 92% de 40
(14h) 2¹(((4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (hosszú retenciós idejû) (124) képlet
45
A (14c) lépésben kapott 2¹(((4¹(((4R)-2,2-dimetil1,3-dioxolán-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)1H-benzimidazol (170 mg, 441 mmol) toluollal (víztelenített) (1,0 ml) és vízzel (3,5 ml, 194 mmol) készült oldatához D¹(–)-dietil-tartarátot (66,6 ml, 389 mmol) adtunk 55 és 50 °C¹on 15 percen át kevertük nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyhez titán-(IV)izopropoxidot (57,3 ml, 194 mmol) adtunk és további egy órán át kevertük. A reakcióelegyet jégen hûtöttük, majd N,N-diizopropiletil-amint (67,6 ml, 389 mmol) adtunk a reakcióelegyhez 60 és ehhez kumén-hidroperoxidot (245 ml, 1,32 mmol, mi50
44
1
HU 008 330 T2
vel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk cseppenként nitrogénatmoszférában, és az elegyet 0 °C¹tól szobahõmérsékletig terjedõ hõmérsékleten 17 órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (104 mg, hozam: 58,7%) halványsárga hab formájában. Ezt a vegyületet az alábbi lépés szerint nátriumsóvá alakítottuk és szerkezetét igazoltuk. (14i) 2¹(((4¹(((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) nátriumsója (125) képlet
5
15
25
30
35
40
45
50 (15. példa) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) nátriumsója (126) képlet
(15a) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán2¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (hosszú retenciós idejû) (127) képlet
10
20
A (14h) lépésben kapott 2¹(((4¹(((4R)-2,2-dimetil1,3-dioxolán-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol (104 mg, 259 mmol) optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) etanollal (3 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (259 ml, 259 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet 30 percen át kevertük. Az elegyet bepároltuk és a maradékhoz dietil-étert adtunk, majd az elegyet ultrahanggal kezeltük. A képzõdött szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szûréssel összegyûjtöttük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (99 mg, hozam: 90%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,30 (3H, s), 6 1,35 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,02–4,14 (3H, m), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,42 (1H, kvint, J=5 Hz), 4,79 (1H, d, J=13 Hz), 6,82–6,88 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALCEL OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,3 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 35,9 perc, diasztereomer felesleg: 89% de
2
55
60 45
Az 1. példa (1a)–(1e) lépéseiben ismertetettel megegyezõ módon kapott 2¹(((4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán2¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (250 mg, 0,626 mmol) és D¹(–)-dietil-tartarát (47 ml, 0,275 mmol) toluol (víztelenített) (2,8 ml)–víz (1,4 ml, 0,0777 mmol) eleggyel készült szuszpenzióját 50 °C¹on kevertük 30 per alatt nitrogénatmoszférában. Az elegyhez további toluolt (víztelenített) (1,2 ml) adtunk, majd 30 percen át ugyanilyen körülmények között kevertük. Titán-(IV)izopropoxidot (37 ml, 0,125 mmol) adtunk hozzá, és a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között egy órán át kevertük. Miután szobahõmérsékletre hûtöttük, N,N-diizopropil-etilamint (35 ml, 0,201 mmol) adtunk az elegyhez és a kapott elegyet 10 percen át kevertük jeges hûtés közben. Ezután kumén-hidroperoxidot (360 ml, 1,95 mmol, mivel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk hozzá cseppenként 0 °C–2 °C belsõ hõmérsékleten 5 perc alatt, és az elegyet 0 °C–3 °C belsõ hõmérsékleten kevertük 4 órán át. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk, majd etil-acetátot és vizet adtunk hozzá. A vizes fázist elválasztottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel, telített sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol=1/0–4/1 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (203 mg, tisztaság: 88,9%, hozam: 69,4%) halványbarna hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,69 (3H, s), 6 1,11 (3H, s), 2,13 (3H, s), 3,48 (2H, d, J=11 Hz), 3,58 (2H, d, J=11 Hz), 4,08 (2H, d, J=4 Hz), 4,69 (1H, d, J=14 Hz), 4,77 (1H, d, J=14 Hz), 4,83 (1H, t, J=4 Hz), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,24–7,32 (2H, m), 7,58–7,67 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALCEL OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 18,9 perc, enantiomer felesleg: 87% ee
1
HU 008 330 T2
(15b) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) nátriumsója (128) képlet
5
10 A (15a) lépésben kapott 2¹(((4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (200 mg, tisztaság: 88,9%, 0,428 mmol) optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) etanollal (3 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (428 ml, 0,428 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet ugyanilyen körülmények között 10 percen át kevertük. Az elegyet bepároltuk és a maradékhoz etanolt adtunk, majd az elegyet azeotrop desztillációnak vetettük alá és dietil-éterben szuszpendáltuk. A szuszpenziót ultrahanggal kezeltük és állni hagytuk. A felülúszó anyagot eltávolítottuk, majd a maradékot szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (145 mg, 77,4% hozam) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,68 (3H, s), 6 1,11 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,48 (2H, d, J=11 Hz), 3,58 (2H, d, J=11 Hz), 4,06 (2H, d, J=4 Hz), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,80 (1H, d, J=13 Hz), 4,83 (1H, t, J=4 Hz), 6,81–6,88 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,39–7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALCEL OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 18,4 perc, enantiomer felesleg: 87,4% ee, optikai forgatóképesség: a2D5,5=–123,83 (c=0,5, EtOH)
15
20
25
30
35
40 (16. példa) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (129) képlet
45
2
Az 1. példa (1a)–(1e) lépéseiben ismertetettel megegyezõ módon kapott 2¹(((4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán2¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (250 mg, 0,626 mmol) és L¹(+)-dietil-tartarát (47 ml, 0,274 mmol) toluol (víztelenített) (4,0 ml)–víz (1,4 ml, 0,0777 mmol) eleggyel készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában 50 °C¹on 10 percen át kevertük. Títán-(IV)izopropoxidot (37 ml, 0,125 mmol) adtunk hozzá, és a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között egy órán át kevertük. Miután szobahõmérsékletre hûtöttük, N,N-diizopropil-etil-amint (35 ml, 0,201 mmol) adtunk az elegyhez és a kapott elegyet 15 percen át kevertük jeges hûtés közben. Kumén-hidroperoxidot (360 ml, 1,95 mmol, mivel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk hozzá cseppenként 0 °C–2 °C belsõ hõmérsékleten 5 perc alatt, majd az elegyet 0 °C–3 °C belsõ hõmérsékleten 4 órán át kevertük. A reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, etil-acetátot és vizet adtunk hozzá. Az elválasztott vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és telített sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol=1/0–4/1 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (208 mg, tisztaság: 90,9%, hozam: 72,7%) halványbarna hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,69 (3H, s), 6 1,11 (3H, s), 2,13 (3H, s), 3,48 (2H, d, J=11 Hz), 3,58 (2H, d, J=11 Hz), 4,08 (2H, d, J=4 Hz), 4,68 (1H, d, J=14 Hz), 4,77 (1H, d, J=14 Hz), 4,83 (1H, t, J=4 Hz), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,22–7,32 (2H, m), 7,57–7,68 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALCEL OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 15,2 perc, enantiomer felesleg: 84,2% ee (16b) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (131) képlet
50 (16a) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomere (rövid retenciós idejû) (130) képlet
A (16a) lépésben kapott 2¹(((4¹((5,5-dimetil-1,3-dio55 xán-2¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol (206 mg, tisztaság: 90,9%, 0,451 mmol) optikai izomerének (rövid retenciós idejû) etanollal (3 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (451 ml, 0,451 mmol) adtunk szobahõmérsékle60 ten, és az elegyet ugyanilyen körülmények között ke46
1
HU 008 330 T2
vertük 15 percen át. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékhoz etanolt adtunk, majd ez elegyet azeotrop desztillációnak vetettük alá és dietil-éterben szuszpendáltuk. A szuszpenziót ultrahanggal kezeltük és állni hagytuk. A felülúszó folyadékot eltávolítottuk, majd a maradékot szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (126 mg, 63,9% hozam) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,69 (3H, s), 6 1,11 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,48 (2H, d, J=11 Hz), 3,58 (2H, d, J=11 Hz), 4,06 (2H, d, J=4 Hz), 4,36 (1H, d, J=13 Hz), 4,81 (1H, d, J=13 Hz), 4,83 (1H, t, J=4 Hz), 6,79–6,87 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,37–7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALCEL OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 15,8 perc, enantiomer felesleg: 85,0% ee, optikai forgatóképesség: a2D6,3=+116. 94 (c=0,5, EtOH) (17. példa) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (132) képlet
2
adtunk hozzá, és ezután kumén-hidroperoxidot (376 ml, 2,04 mmol, mivel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk hozzá cseppenként nitrogénatmoszférában, majd az elegyet 5,5 órán át kevertük 0 °C¹tól szobahõ5 mérsékletig terjedõ hõmérsékleten. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlop10 kromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (256 mg, hozam: 82,4%) halványsárga hab formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,85 (2H, t, 3 J=5 Hz), 2,01 (2H, t, J=5 Hz), 2,12–2,21 (1H, m), 15 2,21 (3H, s), 3,66–3,78 (4H, m), 3,86 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,06–4,24 (4H, m), 4,64 (1H, d, J=14 Hz), 4,83 (1H, d, J=14 Hz), 6,77 (1H, d, J=6 Hz), 7,26–7,40 (2H, m), 7,50–7,80 (2H, széles), 8,32 (1H, d, J=6 Hz). 20
25
(17b) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (134) képlet
30
35
(17a) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (rövid retenciós idejû) (133) képlet
40
45
A 10. példa (10a–10b) lépéseiben ismertetettel megegyezõ módon, de egy másik alkalommal kapott 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (300 mg, 679 mmol) toluol (víztelenített) (1,5 ml) és víz (1,47 ml, 81,5 mmol) elegyével készült oldatához L¹(+)-dietil-tartarátot (51,2 ml, 299 mmol) adtunk, és az elegyet 50 °C¹on 5 percen át kevertük nitrogénatmoszférában. Titán-(IV) izopropoxidot (40,1 ml, 136 mmol) adtunk hozzá, és a kapott elegyet további egy órán át kevertük. Jégen hûtöttük és N,N-diizopropil-etil-amint (37,8 ml, 217 mmol)
50
55
60 47
A (17a) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (256 mg, 599 mmol) optikai izomerének (rövid retenciós idejû) etanollal (10 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (559 ml, 559 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, majd 30 percen át kevertük. Az elegyet bepároltuk és a maradékhoz dietil-étert adtunk, majd az elegyet ultrahanggal kezeltük. A képzõdött szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szûréssel összegyûjtöttük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (147 mg, hozam: 54,8%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,74–1,86 (4H, 6 m), 2,08–2,23 (1H, m), 2,18 (3H, s), 3,50–3,62 (4H, m), 3,76–3,84 (2H, m), 4,02 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,81 (1H, d, J=13 Hz), 6,80–6,92 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,48 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALCEL OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 29,6 perc, enantiomer felesleg: 85,8% ee,
1
HU 008 330 T2
(18. példa) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) nátriumsója (135) képlet
5
2
(18b) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) nátriumsója (137) képlet
10
(18a) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (hosszú retenciós idejû) (136) képlet
15
20
25
A 10. példa (10a)–(10d) lépésében ismertetett eljárással megegyezõ módon egy másik alkalommal kapott 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (150 mg, 340 mmol) toluol (víztelenített) (1,5 ml)-víz (1,35 ml, 74,8 mmol) elegyével készült oldatához D¹(–)-dietil-tartarátot (51,2 ml, 299 mmol) adtunk, és az elegyet 50 °C¹on 5 percen át kevertük nitrogénatmoszférában. Titán(IV)izopropoxidot (44,2 ml, 150 mmol) adtunk hozzá, és a kapott elegyet további egy órán át kevertük. Az elegyet jégen hûtöttük, N,N-diizopropil-etil-amint (39,1 ml, 224 mmol) adtunk hozzá, majd kumén-hidroperoxidot (188 ml, 1,02 mmol, mivel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk hozzá cseppenként nitrogénatmoszférában, és ezután az elegyet 7 órán át kevertük 0 °C¹tól szobahõmérsékletig terjedõ hõmérsékleten. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (68 mg, hozam: 43,7%) halványsárga hab formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm: 1,85 (2H, t, 3 J=5 Hz), 2,01 (2H, t, J=5 Hz), 2,12–2,22 (1H, m), 2,21 (3H, s), 3,66–3,78 (4H, m), 3,89 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,06–4,26 (4H, m), 4,65 (1H, d, J=14 Hz), 4,83 (1H, d, J=14 Hz), 6,79 (1H, d, J=6 Hz), 7,28–7,42 (2H, m), 7,50–7,80 (2H, széles), 8,33 (1H, d, J=6 Hz).
30
35
40
A (18a) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)1H-benzimidazol (68 mg, 149 mmol) optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) etanollal (10 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (149 ml, 149 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, majd 30 percen át kevertük. Az elegyet bepároltuk és a maradékhoz dietil-étert adtunk, majd az elegyet ultrahanggal kezeltük. A kapott szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szûréssel összegyûjtöttük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (36 mg, hozam: 54,8%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,77 (2H, t, 6 J=6 Hz), 1,83 (2H, t, J=6 Hz), 2,08–2,23 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,50–3,60 (4H, m), 3,76–3,86 (2H, m), 4,02 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,81 (1H, d, J=13 Hz), 6,85 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (1H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALCEL OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 36,7 perc, enantiomer felesleg: 36% ee. (19. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) nátriumsója (138) képlet
45
50
55
60 48
(19a) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (hosszú retenciós idejû) (139) képlet
1
HU 008 330 T2
A 11. példa (11a)–(11g) lépésében ismertetettel megegyezõ módon egy másik alkalommal kapott 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (444 mg, 1,07 mmol) és D¹(–)-dietil-tartarát (80,6 ml, 0,471 mmol) toluol (víztelenített) (2,22 ml)–víz (2,3 ml, 0,128 mmol) eleggyel készült oldatát 50 °C¹on kevertük 10 per alatt nitrogénatmoszférában. Títán-(IV)izopropoxidot (63,2 ml, 0,214 mmol) adtunk hozzá, és a kapott elegyet további egy órán át kevertük ugyanilyen körülmények között. Az elegyet szobahõmérsékletre hûtöttük és N,N-diizopropil-etil-amint (59,6 ml, 0,342 mmol) adtunk hozzá, majd a kapott elegyet 0 °C¹ra hûtöttük. Kumén-hidroperoxidot (611 ml, 3,31 mmol, mivel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk hozzá cseppenként 5 perc alatt 0 °C–2 °C hõmérsékleten, majd az elegyet 0 °C–7 °C¹on 3 óra 35 percen át kevertük nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 20 g, elúciós oldószer: diklór-metán, diklór-metán/metanol=20/1). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal gyûjtöttük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (388 mg, hozam: 84,4%) színtelen hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,32 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,02–2,13 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,74–3,85 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,70 (1H, d, J=14 Hz), 4,79 (1H, d, J=14 Hz), 7,26–7,34 (2H, m), 7,59–7,70 (2H, m), 8,18 (1H, s). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK AD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=1/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 17,8 perc, enantiomer felesleg: 94,4% ee. (19b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) nátriumsója (140) képlet
A (19a) lépésben kapott 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)1H-benzimidazol (379 mg, 0,882 mmol) optikai izomerének (hosszú retenciós idejû) etanollal (10 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (878 ml, 0,882 mmol mivel a koncentrációt 1,004 M¹nak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet be-
2
pároltuk. A maradékot etanollal azeotrop desztillációnak vetettük alá. A maradékot dietil-éterben szuszpendáltuk, ultrahanggal kezeltük, bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (365 mg, hozam: 91,7%) fe5 hér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,03–2,13 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,76–3,88 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (1H, d, J=13 Hz), 6,81–6,90 (2H, m), 7,40–7,47 (2H, m), 10 8,23 (1H, s). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK AD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=1/1 (v/v), áramlási sebesség: 15 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 17,0 perc, enantiomer felesleg: 94,9% ee, optikai forgatóképesség: a2D7,4=–76,29 (c=0,5, EtOH). 20 (20. példa) 2¹(((4¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (141) képlet 25
30
35
(20a) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (rövid retenciós idejû) (142) képlet
40
A 11. példa (11a)–(11g) lépésében ismertettel meg45 egyezõ módon egy másik alkalommal kapott 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (591 mg, 1,43 mmol) és L¹(+)-dietil-tartarát (108 ml, 0,629 mmol) toluol (víztelenített) (2,96 ml)-víz (3,09 ml, 0,172 mmol) 50 eleggyel készült oldatát 50 °C¹on 5 percen át nitrogénatmoszférában kevertük. Titán-(IV)izopropoxidot (84,4 ml, 0,286 mmol) adtunk hozzá, és a kapott elegyet egy órán át ugyanilyen körülmények között kevertük. Az elegyet szobahõmérsékletre hûtöttük és N,N55 diizopropil-etil-amint (79,7 ml, 0,458 mmol) adtunk hozzá, majd a kapott elegyet 0 °C¹ra hûtöttük. Kumén-hidroperoxidot (816 ml, 4,42 mmol, mivel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk hozzá cseppenként 10 perc alatt 0 °C–1 °C¹on, majd az elegyet 3 óra 60 10 percen át kevertük ugyanilyen körülmények között. 49
1
HU 008 330 T2
A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 20 g, elúciós oldószer: diklór-metán, diklór-metán/metanol=20/1). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal gyûjtöttük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (498 mg, hozam: 81,1%) színtelen hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,32 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,02–2,12 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,74–3,84 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,70 (1H, d, J=14 Hz), 4,79 (1H, d, J=14 Hz), 7,26–7,34 (2H, m), 7,58–7,70 (2H, m), 8,18 (1H, s). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK AD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=1/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 14,6 perc, enantiomer felesleg: 95,4% ee. (20b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (143) képlet
2
(21. példa) 2¹(((4¹(6,10-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (144) képlet 5
10 (21a) 6,10-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il-metanol (145) képlet
15 Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 9. példa (9d) lépésében, 2¹(hidroxi-metil)-1,3-propándiol és ciklopentanon alkalmazásával, így a cím szerinti ve20 gyületet kaptuk (2,8 g, hozam: 87%) sárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,51–1,55 (1H, m), 3 1,62–1,72 (4H, m), 1,83–1,94 (4H, m), 3,73–3,80 (4H, m), 3,99 (2H, dd, J=4, 12 Hz). 25 (21b) 2¹(((4¹(6,10-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il-metoxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (146) képlet 30
35 A (20a) lépésben kapott 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (480 mg, 1,12 mmol) optikai izomerének (rövid retenciós idejû) etanollal (10 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,12 ml, 1,12 mmol mivel a koncentrációt 1,004 M¹nak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet bepároltuk. A maradékot etanollal azeotrop desztillációnak vetettük alá. A maradékot dietil-éterben szuszpendáltuk, a szuszpenziót ultrahanggal kezeltük, bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (447 mg, hozam: 88,4%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,03–2,14 (1H, m), 2,21 (6H, s), 3,76–3,87 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,39 (1H, d, J=13 Hz), 4,74 (1H, d, J=13 Hz), 6,82–6,90 (2H, m), 7,40–7,48 (2H, m), 8,23 (1H, s). HPLC: (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK AD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=1/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények): retenciós idõ: 14,4 perc, enantiomer felesleg: 95,4% ee.
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (2 la) lépésében kapott 6,10-dioxaspiro[4.5]dec-8-il-metanol alkalmazásá40 val, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (180 mg, teljes hozam: 8,1%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,52–1,62 (4H, 6 m), 1,75–1,86 (4H, m), 2,08–2,16 (1H, m), 2,17 (3H, s), 3,72–3,82 (2H, m), 3,92–4,02 (2H, m), 4,09 (2H, d, J=7 Hz), 4,36 (1H, d, J=13 Hz), 4,80 (1H, d, 45 J=13 Hz), 6,83 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27 (1H, d, J=6 Hz). 50
55
60 50
(22. példa) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (147) képlet
1
HU 008 330 T2
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint 21. példa (21a) és (21b) lépésében, 2¹(hidroxi-metil)-1,3-propándiol és ciklobutanon alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (265 mg, teljes hozam: 6,2%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,58–1,70 (2H, 6 m), 2,06–2,22 (5H, m), 2,17 (3H, s), 3,66–3,76 (2H, m), 3,86–3,96 (2H, m), 4,07 (2H, d, J=6 Hz), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,79 (1H, d, J=13 Hz), 6,85 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,44 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). (23. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dietil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (148) képlet
5
2
(24. példa) 2¹(((3¹Metil-4-((1¹metil2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (151) képlet
10 (24a) (1¹Metil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)metanol (152) képlet 15
Pentaeritrit (15 g, 110 mmol), trietil-ortoacetát (20,2 ml, 110 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (947 mg, 5,5 mmol) elegyét 100 °C¹on kevertük 30 percen át. A elegy hõmérsékletét tovább növeltük 130 °C¹ra és az elegyet 30 percen át kevertük. A reak25 cióelegyhez trietil-amint (1,53 ml, 11 mmol) adtunk és a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (8,5 g, hozam: 48,2%) világossárga szilárd anyag for30 májában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,47 (3H, s), 3,46 3 (2H, d, J=4 Hz), 4,02 (6H, s). 20
(23a) (2,2-Dietil-1,3-dioxán-5¹il)-metanol (149) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 9. példa (9d) lépésében, 2¹(hidroxi-metil)-1,3-propándiol és 3¹pentanon alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,5 g, hozam: 46%) halványsárga olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,87 (3H, t, 3 J=7 Hz), 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,46–1,51 (1H, m), 1,70 (2H, q, J=7 Hz), 1,78 (2H, q, J=7 Hz), 3,70–3,88 (4H, m), 3,96–4,10 (2H, m). (23b) 2¹(((4¹((2,2-Dietil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (150) képlet
35
40
A (24a) lépésben kapott (1¹metil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metanol (4,5 g, 28,1 mmol) dimetilszulfoxiddal készült oldatához (30 ml) olajos nátriumhidridet (1,29 g, 29,5 mmol, mivel az összetételt 55%osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az 50 elegyhez 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxidot (3,99 g, 25,3 mmol) adtunk, majd 60 °C¹on 3 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós 55 oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (7,46 g, hozam: 81%) sárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,50 (3H, s), 2,20 3 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,15 (6H, s), 6,53 (1H, d, J=6 Hz), 8,14 (1H, d, J=6 Hz). 60 45
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (23a) lépésben kapott (2,2-dietil-1,3-dioxán-5¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (164 mg, teljes hozam: 9,7%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,80 (6H, t, 6 J=7 Hz), 1,63 (2H, q, J=7 Hz), 1,70 (2H, q, J=7 Hz), 2,01–2,12 (1H, m), 2,18 (3H, s), 3,50–3,80 (2H, m), 3,94–4,20 (2H, m), 4,12 (2H, d, J=7 Hz), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,81 (1H, d, J=13 Hz), 6,84 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,92 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz).
(24b) 2,3-Dimetil-4-((1¹metil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)piridin-1-oxid (153) képlet
51
1
HU 008 330 T2
(24c) (3¹Metil-4-((1¹metil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metanol (154) képlet
2
(24e) 2¹(((3¹Metil-4-((1¹metil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (156) képlet 5
A (24b) lépésben kapott 2,3-dimetil-4-((1¹metil2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-piridin-1-oxid (6,4 g, 22,8 mmol) és ecetsavanhidrid (20 ml) elegyét 80 °C¹on egy órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz metanolt (30 ml) és 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 15 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk és etil-acetátot adtunk a maradékhoz. Az elegyet telített sóoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékot (szilárd anyag) dietil-éterrel mostuk és szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,5 g, hozam: 28,7%) sárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,50 (3H, s), 2,04 3 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,15 (6H, s), 4,65 (2H, s), 4,77 (1H, széles s), 6,60 (1H, d, J=6 Hz), 8,29 (1H, d, J=6 Hz). (24d) 2¹(((3¹Metil-4-((1¹metil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metil)-tio)-1H-benzimidazol (155) képlet
A (24d) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4-((1¹metil10 2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metil)-tio)-1H-benzimidazol (230 mg, 556 mmol) toluol/metanol (10:1) eleggyel készült oldatához (20 ml) cseppenként, nitrogénatmoszférában, –50 °C és –60 °C közötti hõmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtuk 15 3¹klór-perbenzoesav (133 mg, 0,5 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) toluol/metanol (10:1) eleggyel készült oldatát (5 ml), és az elegyet ugyanilyen körülmények között 3,5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-kar20 bonát-oldatot adtunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyü25 letet kaptuk (143 mg, hozam: 59,9%) világossárga hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,50 (3H, s), 2,17 3 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,12 (6H, s), 4,63 (1H, d, J=14 Hz), 4,79 (1H, d, J=14 Hz), 6,60 (1H, d, J=6 Hz), 7,30–7,38 (2H, m), 7,47–7,56 (1H, m), 30 7,76–7,86 (1H, m), 8,30 (1H, d, J=6 Hz), 11,05 (1H, széles s).
35
(24f) 2¹(((3¹Metil-4-((1¹metil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (157) képlet
40 A (21c) lépésben kapott (3¹metil-4-((1¹metil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)-metanol (0,37 g, 1,32 mmol) és trietil-amin (0,368 ml, 2,64 mmol) tetrahidrofuránnal (víztelenített, 20 ml) készült oldatához metánszulfonil-kloridot (153 ml, 1,98 mmol) adtunk cseppenként nitrogénatmoszférában 1 °C–4 °C hõmérsékleten. A kapott elegyet ugyanilyen körülmények között 1,5 órán át kevertük. Ezután 2¹merkapto-benzimidazolt (204 mg, 1,52 mmol) adtunk az elegyhez és szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: etil-acetát/metanol), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (230 mg, hozam: 40,9%) halványsárga hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,50 (3H, s), 2,27 3 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,15 (6H, s), 4,38 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=6 Hz), 7,15–7,21 (2H, m), 7,36–7,68 (2H, m), 8,35 (1H, d, J=6 Hz).
A (24e) lépésben kapott 2¹(((3¹metil-4-((1¹metil45 2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (143 mg, 333 mmol) etanollal (5 ml) készült oldatához 1 N vizes nátriumhidroxid-oldatot (333 ml, 333 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet 0,5 órán át kevertük. Az 50 elegyet bepároltuk és a maradékot etanolban feloldottuk. Ezután az oldathoz dietil-étert adtunk, és ultrahanggal kezeltük. A képzõdött szilárd anyagot nitrogénatmoszférában szûrtük és csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk 55 (150 mg, hozam: 100%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 2,19 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,04 (6H, s), 4,35 (1H, d, J=15 Hz), 4,82 (1H, d, J=15 Hz), 6,82–6,87 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). 60 52
1
HU 008 330 T2
(25. példa) 2¹(((4¹(1,5-Dioxaspiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (158) képlet 5
2
2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹ol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (530 mg, teljes hozam: 18%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,34 (3H, s), 6 1,40 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,79 (2H, dd, J=3, 12 Hz), 4,12 (2H, dd, J=3, 12 Hz), 4,39 (1H, d, J=13 Hz), 4,46–4,54 (1H, m), 4,82 (1H, d, J=13 Hz), 6,86–6,94 (3H, m), 7,42–7,48 (2H, m), 8,23 (1H, d, J=6 Hz).
10 (27. példa) 2¹(((4¹(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il-oxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (162) képlet
(25a) 1,5-Dioxaspiro[5.5]undec-3-il-metanol (159) képlet
15
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 1. példa (Ia) lépésében, 2¹(hidroxi-metil)-1,3-propándiol és ciklohexanon alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,26 g, hozam: 65%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,37–1,46 (2H, m), 3 1,47–1,57 (4H, m), 1,68–1,76 (2H, m), 1,77–1,90 (3H, m), 3,74–3,81 (4H, m), 4,02 (2H, dd, J=4, 12 Hz). (25b) 2¹(((4¹(1,5-Dioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (160) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (25a) lépésben kapott 1,5-dioxaspiro[5.5]undec-3-il-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (125 mg, teljes hozam: 8,4%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,30–1,48 (6H, 6 m), 1,64–1,76 (4H, m), 2,06–2,15 (1H, m), 2,18 (3H, s), 3,73–3,82 (2H, m), 3,96–4,03 (2H, m), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,44 (1H, d, J=13 Hz), 4,81 (1H, d, J=13 Hz), 6,90–6,98 (3H, m), 7,47 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J=6 Hz).
20
(27a) 1,4-Dioxaspiro[4.5]dekán-8-ol (163) képlet 25
Ugyanazt a módszert ismételtük meg, mint a (9a) példában, 1,4-ciklohexándion-monoetilén-ketál alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,6 g, hozam: 79%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,53–1,71 (4H, m), 3 1,77–1,93 (4H, m), 3,75–3,85 (1H, m), 3,93–3,96 35 (4H, m). 30
40
(27b) 2¹(((4¹(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il-oxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (164) képlet
45
50 (26. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-oxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (161) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (9a) lépésben kapott
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (27a) lépés szerint kapott 1,4-dioxaspiro[4.5]dekán-8¹ol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (230 mg, teljes ho55 zam: 7,3%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,57–1,94 (8H, 6 m), 2,17 (3H, s), 3,87 (4H, s), 4,35 (1H, d, J=13 Hz), 4,62–4,68 (1H, m), 4,79 (1H, d, J=13 Hz), 6,84 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,43 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,23 (1H, d, J=6 Hz). 60 53
1
HU 008 330 T2
2
(29. példa) 2¹(((4¹((1¹Etil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (168) képlet
(28. példa) 2¹(((4¹(2¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (165) képlet 5
10
(29a) (1¹Etil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)metanol (169) képlet
(28a) 2¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-etanol (166) képlet 15
A J. Med. Chem., 30(9), 1636–1642 (1987) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint elõállított 2¹(hidroxi-metil)-bután-1,4-diol (3,4 g, 28,3 mmol) acetonnal (30 ml) készült oldatához p¹toluolszulfonsavmonohidrátot (244 mg, 2,83 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet 15 órán át kevertük. A reakcióelegyhez trietil-amint (394 ml, 2,83 mmol) adtunk, és az elegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,0 g, hozam: 22%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,42 (6H, s), 3 1,54–1,62 (2H, m), 1,90–2,02 (1H, m), 3,58–3,76 (4H, m), 3,94 (2H, dd, J=4, 12 Hz). (28b) 2¹(((4¹(2¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-etoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (167) képlet
Ugyanazt a módszert ismételtük meg, mint a 24. példában, trietil-ortopropionát (15 g, 110 mmol) alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (14 g, hozam: 73%) halványsárga olaj formájában. 20 1 H–NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d ppm; 0,96 (3H, t, J=7 Hz), 1,71 (2H, q, J=7 Hz), 3,47 (2H, d, J=4 Hz), 4,02 (6H, s).
25
30
Ugyanazt a módszert ismételtük meg, mint a 24. példában, a (29a) lépésben kapott (1¹etil-2,6,7-trioxabi35 ciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (145 mg, teljes hozam: 1,7%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,86 (3H, t, 6 J=7 Hz), 1,59 (2H, q, J=7 Hz), 2,19 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,04 (6H, s), 4,35 (1H, d, J=13 Hz), 4,82 40 (1H, d, J=13 Hz), 6,80–6,90 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz).
45
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (28a) lépésben kapott 2¹(2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (58 mg, teljes hozam: 2,0%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,28 (3H, s), 6 1,34 (3H, s), 1,64–1,72 (2H, m), 1,83–1,92 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,54–3,63 (2H, m), 3,83 (2H, dd, J=4, 16 Hz), 4,06 (2H, t, J=6 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (1H, d, J=13 Hz), 6,85 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,43 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz).
(29b) 2¹(((4¹((1¹Etil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (170) képlet
(30. példa) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹metil-1,3-dioxán2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (171) képlet
50
(30a) 2¹(2¹Metil-1,3-dioxán-2¹il)-etanol (172) képlet 55
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 8. pél60 da (8a) és (8b) lépésében, etil-aceto-acetát alkalmazá54
1
HU 008 330 T2
sával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (5,4 g, teljes hozam: 49%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,49 (3H, s), 1,91 3 (2H, t, J=6 Hz), 1,90–2,40 (2H, m), 3,00 (1H, t, J=6 Hz), 3,80–4,06 (6H, m). (30b) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹metil-1,3-dioxán-2¹il)etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (173) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 8. példa (8c)–(8g) lépésében, a (30a) lépésben kapott 2¹(2¹metil-1,3-dioxán-2¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (113 mg, teljes hozam: 2,5%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,39 (3H, s), 6 1,46–1,70 (2H, m), 2,12–2,19 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,76–3,90 (4H, m), 4,11 (2H, t, J=7 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,79 (1H, d, J=13 Hz), 6,82–6,92 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,48 (2H, m), 8,24 (1H, d, J=6 Hz). (31. példa) 2¹(((4¹(2¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (174) képlet
Ugyanazt a módszert ismételtük meg, mint 28. példában, ciklobutanon alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (80 mg, teljes hozam: 0,8%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,57–1,67 (4H, 6 m), 1,86–1,96 (1H, m), 2,05–2,18 (4H, m), 2,16 (3H, s), 3,40–3,50 (2H, m), 3,82 (2H, dd, J=4, 11 Hz), 4,06 (2H, t, J=7 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 6,85 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,90 (1H, d, J=6 Hz), 7,43 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). (32. példa) 2¹(((4¹(1,3-Dioxán-2-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (175) képlet
2
(32a) 2¹((Benzil-oxi)-metil)-1,3-dioxán (176) képlet
5 Benzil-oxi-acetaldehid (3,6 g, 24 mmol), 1,3-propándiol (5,2 ml, 72 mmol), trietil-ortoformiát (4 ml, 24 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (414 mg, 2,45 mmol) 10 elegyét szobahõmérsékleten 17 órán át kevertük. A reakcióelegyhez trietil-amint (669 ml, 4,8 mmol) adtunk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk 15 (2,9 g, hozam: 58%) halványsárga olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,22 (1H, t, 3 J=7 Hz), 2,04–2,20 (1H, m), 3,49 (2H, d, J=4 Hz), 3,80 (2H, dt, J=2, 12 Hz), 4,14 (2H, dd, J=5, 11 Hz), 4,59 (2H, s), 4,76 (1H, t, J=4 Hz), 7,20–7,42 (5H, m). 20 (32b) 1,3-Dioxán-2-il-metanol (177) képlet 25
A (32a) lépésben kapott 2¹((benzil-oxi)-metil)-1,3dioxán (2,9 g, 13,9 mmol) metanollal (50 ml) készült ol30 datához 10%¹os szénhordozós palládiumot (760 mg) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten hidrogénatmoszférában 2 napon át kevertük. A reakcióelegyet celiten szûrtük és etil-acetáttal mostuk. Ezután a szûrlet oldószerét csökkentett nyomáson kidesztilláltuk, így a 35 cím szerinti vegyület nyerstermékét kaptuk (860 mg, hozam: 52,4%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,34–1,44 (1H, m), 3 1,86 (1H, t, J=5 Hz), 2,04–2,20 (1H, m), 3,60 (2H, dd, J=4, 6 Hz), 3,82 (2H, dt, J=2, 12 Hz), 4,15 (2H, dd, J=5, 11 Hz), 4,66 (1H, t, J=5 Hz). 40 (32c) 2¹(((4¹(1,3-Dioxán-2-il-metoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (178) képlet 45
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (32b) lépésben kapott 1,3-dioxán-2-il-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (148 mg, teljes hozam: 10%) világossárga szilárd anyag formájában. 55 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,33–1,42 (1H, m), 1,84–1,98 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,74–3,84 (2H, m), 3,98–4,08 (4H, m), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,80 (1H, d, J=13 Hz), 4,92 (1H, t, J=4 Hz), 6,84 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). 60 50
55
1
HU 008 330 T2
(33. példa) 2¹(((3¹Metil-4-((2¹metil-1,3-dioxán-2¹il)metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (179) képlet 5
(33a) (2¹Metil-1,3-dioxán-2¹il)-metanol (180) képlet
2
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 8. példa (8a) és (8b) lépésében, etil-aceto-acetát és 2,2dimetil-1,3-propándiol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (7,3 g, teljes hozam: 55%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,81 (3H, s), 1,16 3 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,93 (2H, t, J=6 Hz), 3,06 (1H, t, J=6 Hz), 3,42 (2H, d, J=12 Hz), 3,68 (2H, d, J=12 Hz), 3,82–3,92 (2H, m).
10 (34b) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2,5,5-trimetil-1,3-dioxán2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (184) képlet 15
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 32. példa (32a) és (32b) lépésében kapott 1¹benzil-oxi-2-propanon alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,51 g, teljes hozam: 37%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,43 (3H, s), 3 1,92–2,20 (2H, m), 3,53 (2H, d, J=6 Hz), 3,86–4,06 (4H, m). (33b) 2¹(((3¹Metil-4-((2¹metil-1,3-dioxán-2¹il)metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (181) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (33a) lépésben kapott (2¹metil-1,3-dioxán-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (220 mg, teljes hozam: 8,6%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,45 (3H, s), 6 1,57–1,67 (2H, m), 2,19 (3H, s), 3,88 (4H, t, J=6 Hz), 4,09 (2H, s), 4,36 (1H, d, J=13 Hz), 4,80 (1H, d, J=13 Hz), 6,84 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,98 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). (34. példa) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2,5,5-trimetil-1,3dioxán-2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (182) képlet
(34a) 2¹(2,5,5-Trimetil-1,3-dioxán-2¹il)-etanol (183) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (34a) lépésben kapott 2¹(2,5,5-trimetil-1,3-dioxán-2¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (196 mg, teljes hozam: 7,2%) világossárga szilárd anyag formá25 jában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,83 (3H, s), 6 0,94 (3H, s), 1,38 (3H, s), 2,12–2,20 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,39 (2H, d, J=11 Hz), 3,51 (2H, d, J=11 Hz), 4,13 (2H, t, J=3 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 6,84 (2H, dd, J=3, 30 6 Hz), 6,88 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). 20
35
(35. példa) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(6¹metil-5,7dioxaspiro[2.5]okt-6¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (185) képlet
40
45
(35a) 2¹(6¹Metil-5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6¹il)-etanol (186) képlet
50 Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 8. példa (8a) és (8b) lépésében, etil-aceto-acetát és 1,1bisz(hidroxi-metil-ciklopropán) alkalmazásával, így a 55 cím szerinti vegyületet kaptuk (2,9 g, teljes hozam: 36%) halványsárga olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,38 (2H, t, 3 J=6 Hz), 0,62 (2H, t, J=6 Hz), 1,54 (3H, s), 1,96 (2H, t, J=6 Hz), 3,04 (1H, t, J=6 Hz), 3,16 (2H, d, J=12 Hz), 3,84–3,92 (2H, m), 4,20 (2H, d, J=12 Hz). 60 56
1
HU 008 330 T2
(35b) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(6¹metil-5,7dioxaspiro[2.5]okt-6¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (187) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (35a) lépésben kapott 2¹(6¹metil-5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (163 mg, teljes hozam: 5,5%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,34–0,50 (4H, 6 m), 1,46 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,22 (2H, t, J=6 Hz), 3,45 (2H, d, J=11 Hz), 3,76 (2H, d, J=11 Hz), 4,16 (2H, t, J=7 Hz), 4,39 (1H, d, J=13 Hz), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 6,86 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,43 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). (36. példa) 2¹(((4¹(2¹(2¹(Metoxi-metil)-1,3-dioxán2¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (188) képlet
(36a) 2¹(2¹(Metoxi-metil)-1,3-dioxán-2¹il)-etanol (189) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 8. példa (8a) és (8b) lépésében, metil-4-metoxi-aceto-acetát alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (4,5 g, teljes hozam: 34%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,58–1,70 (1H, m), 3 1,80–1,96 (1H, m), 2,03 (2H, t, J=6 Hz), 2,86 (1H, t, J=6 Hz), 3,43 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,76–3,84 (2H, m), 3,90–4,04 (4H, m). (36b) 2¹(((4¹(2¹(2¹(Metoxi-metil)-1,3-dioxán-2¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (190) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a (36a) lépésben kapott
2
2¹(2¹(metoxi-metil)-1,3-dioxán-2¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (304 mg, teljes hozam: 7,0%) világossárga szilárd anyag formájában. 5 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,50–1,70 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,20 (2H, t, J=7 Hz), 3,29 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,80–3,90 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=7 Hz), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 6,83 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 6,87 (1H, d, J=6 Hz), 7,41 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,25 (1H, d, 10 J=6 Hz).
15
(37. példa) 2¹(((4¹((1¹Ciklopropil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.21okt-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (191) képlet
20 (37a) Metil-ciklopropánkarboxiimidát-hidroklorid (192) képlet 25
Ciklopropán-karbonitril (15 g, 224 mmol), dietil-éter 30 (200 ml) és metanol (10 ml) oldószerkeverékéhez hidrogén-kloridot injektáltunk jeges hûtés közben, és az elegyet szobahõmérsékleten 17 órán át kevertük. A reakcióelegy oldószerét csökkentett nyomáson kidesztilláltuk, majd a maradékhoz dietil-étert adtunk és 35 a képzõdött szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük nitrogénatmoszférában, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (29 g, hozam: 95,5%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,10–1,24 (4H, 6 m), 2,06–2,38 (1H, m), 3,99 (3H, s), 10,8 (1H, szé40 les s), 12,1 (1H, széles s). (37b) (Trimetoxi-metil)-ciklopropán (193) képlet 45
A (37a) lépésben kapott metil-ciklopropánkarboxiimidát-hidroklorid (17,4 g, 128 mmol) n¹hexánnal (75 ml) készült oldatához metanolt (25,9 ml, 640 mml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 3,5 napon át kevertük. A kicsapódott ammónium-klori55 dot szûréssel eltávolítottuk, és a szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyület nyerstermékét kaptuk (7,5 g, hozam: 40%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,47–0,56 (2H, m), 3 0,58–0,67 (2H, m), 0,84–0,94 (1H, m), 3,29 (9H, s). 60 50
57
1
HU 008 330 T2
(400 MHz, CDCl3) d ppm; 1,70–2,30 (7H, m), 3,47 (2H, s), 4,03 (6H, s).
1H–NMR
(37c) (1¹Ciklopropil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt4¹il)-metanol (194) képlet 5
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint 24. példa (24a) lépésében, a (37b) lépésben kapott (trimetoximetil)-ciklopropán (9,8 g, 67,2 mmol) alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (11,9 g, hozam: 95%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,42–0,52 (2H, m), 3 0,58–0,68 (2H, m), 0,86–0,96 (1H, m), 3,46 (2H, s), 4,02 (6H, s). (37d) 2¹(((4¹((1¹Ciklopropil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (195) képlet
(38. példa) 2¹(((4¹((1¹Ciklobutil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (196) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 24. példa (24b)–(24f) lépésében, a fenti (38a) lépésben kapott 15 (1¹ciklobutil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (56 mg, 2,3%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,60–1,86 (4H, 6 m), 1,94–2,07 (3H, m), 2,19 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,05 (6H, s), 4,33 (1H, d, J=13 Hz), 4,83 (1H, d, 20 J=13 Hz), 6,78–6,90 (3H, m), 7,38–7,48 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz).
35 (39a) Etil-(2¹etil-1,3-dioxolán-2¹il)-acetát (200) képlet
40
50
55 Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 37. példa (37a)–(37c) lépésében, ciklobután-karbonitril alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (15 g, teljes hozam: 51%) halványsárga olaj formájában.
(39. példa) 2¹(((4¹(2¹(2¹Etil-1,3-dioxolán-2¹il)-etoxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (199) képlet
30
45
(38a) (1¹Ciklobutil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)metanol (197) képlet
(38b) 2¹(((4¹((1¹Ciklobutil-2,6,7trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (198) képlet
10
25 Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 24. példa (24b)–(24f) lépésében, a fenti (37c) lépésben kapott (1¹ciklopropil-2,6,7-trioxabiciklo[2.2.2]okt-4¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (147 mg, teljes hozam: 3,2%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,35–0,54 (4H, 6 m), 1,06–1,18 (1H, m), 2,19 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,04 (6H, s), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,80 (1H, d, J=13 Hz), 6,82–6,94 (3H, m), 7,44 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,27 (1H, d, J=6 Hz).
2
60 58
Etil-3-oxopentanoát (5 g, 34,7 mmol), etilénglikol (10,8 g, 174 mmol), trietil-ortoformiát (5,14 g, 34,7 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (598 mg, 3,14 mmol) elegyét szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyhez heptánt és etil-acetátot adtunk az oldat hígítása céljából, majd vízzel mostuk. A szerves fázist telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és a szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot heptánban feloldottuk és NH szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=1/0®10/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,85 g, hozam: 58,9%) színtelen olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,94 (3H, t, 3 J=8 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,83 (2H, q, J=8 Hz), 2,65 (2H, s), 3,89–4,03 (4H, m), 4,15 (2H, q, J=7 Hz).
1
HU 008 330 T2
2
(40a) 2¹Oxo-butil-acetát (204) képlet
(39b) 2¹(2¹Etil-1,3-dioxolán-2¹il)-etanol (201) képlet
5 Lítium-alumínum-hidrid (800 mg, 21,1 mmol) tetrahidrofuránnal (50 ml) készült szuszpenziójához etil(2¹etil-1,3-dioxolán-2¹il)-acetátot (3,85 g, 20,5 mmol) adtunk jeges hûtés közben. Az elegyet szobahõmérsékleten egy óra 30 percen át kevertük és jégen hûtöttük. Ezután jeges hûtés közben egymás után vizet (0,8 ml), 15%¹os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,8 ml) és vizet (2,4 ml) adtunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyhez magnézium-szulfátot adtunk és szilikagélen keresztül szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,76 g, 92,1%) olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,92 (3H, t, 3 J=8 Hz), 1,68 (2H, q, J=8 Hz), 1,93 (2H, t, J=5 Hz), 2,82 (1H, t, J=5 Hz), 3,76 (2H, q, J=5 Hz), 3,96–4,05 (4H, m). (39c) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹propil-1,3-dioxolán-2¹il)etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (202) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 3. példa (3c)–(3h) lépésében, 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1oxid és 2¹(2¹etil-1,3-dioxolán-2¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (422 mg, 6 lépésre: 25%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,87 (3H, t, 6 J=8 Hz), 1,64 (2H, q, J=8 Hz), 2,07 (2H, t, J=7 Hz), 2,17 (3H, s), 3,85–3,94 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=7 Hz), 4,40 (1H, d, J=13 Hz), 4,80 (1H, d, J=13 Hz), 6,83–6,90 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=6 Hz), 7,41–7,49 (2H, m), 8,27 (1H, d, J=6 Hz). (40. példa) 2¹(((4¹((2¹Etil-1,3-dioxolán-2¹il)-metoxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (203) képlet
1-bróm-bután-2¹on (10 g, 66,2 mmol), kálium-acetát (7,8 g, 79,4 mmol) és N,N-dimetil-formamid (50 ml) 10 elegyét szobahõmérsékleten 5 napon át kevertük. Vizet adtunk a reakcióelegyhez és dietil-éterrel kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, 15 így a cím szerinti vegyületet kaptuk (8,24 g) N,N-dimetil-formamiddal alkotott keverék formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,10 (3H, t, 3 J=7 Hz), 2,14 (3H, s), 2,45 (2H, q, J=7 Hz), 4,66 (2H, s). 20 (40b) (2¹Etil-1,3-dioxolán-2¹il)-metil-acetát (205) képlet
25
A (40a) lépésben kapott 2¹oxo-butil-acetát (4 g), etilénglikol (7,82 g, 126 mmol), trietil-ortoformiát (3,73 g, 30 25,2 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (479 mg, 2,52 mmol) elegyét szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adtunk és megosztottuk. A vizes fázist etil-acetáttal ismét extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, magné35 zium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot heptán és etil-acetát elegyében feloldottuk és NH szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=20/1®5/1), így a cím szerinti ve40 gyületet kaptuk (1,4 g, hozam a 2 lépésre: 25%). 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,93 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,73 (2H, q, J=7 Hz), 2,09 (3H, s), 3,96–4,03 (4H, m), 4,03 (2H, s). 45
(40c) (2¹Etil-1,3-dioxolán-2¹il)-metanol (206) képlet
50 Metil-(2¹etil-1,3-dioxolán-2¹il)-acetát (1,39 g, 7,94 mmol), kálium-karbonát (2,19 g, 15,9 mmol), tetrahidrofurán (20 ml) és víz (10 ml) elegyét szobahõmér55 sékleten 6 óra 50 percen át kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékhoz etilacetátot adtunk, majd NH szilikagélen szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (0,75 g, 71,5%) színtelen olaj 60 formájában. 59
1
HU 008 330 T2
(400 MHz, CDCl 3 ) d ppm; 0,93 (3H, t, J=8 Hz), 1,71 (2H, q, J=8 Hz), 1,95–2,03 (1H, széles), 3,53 (2H, d, J=4 Hz), 3,96–4,06 (4H, m).
1 H–NMR
(40d) 2¹(((4¹((2¹Etil-1,3-dioxolán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (207) képlet
2
(42. példa) 2¹(((4¹((2¹Etil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (209) képlet 5
10 (42a) 2¹Oxo-butil-benzoát (210) képlet 15
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 3. példa (3c)–(3h) lépésében, 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1oxid és (2¹etil-1,3-dioxolán-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (355 mg, 6 lépésre: 9,6%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,87 (3H, t, 6 J=8 Hz), 1,74 (2H, q, J=8 Hz), 2,17 (3H, s), 3,87–4,00 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,39 (1H, d, J=13 Hz), 4,80 (1H, d, J=13 Hz), 6,84–6,91 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=6 Hz), 7,41–7,47 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). (41. példa) 2¹(((4¹(2¹(2¹Etil-1,3-dioxolán-2¹il)-etoxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-4-metil-1Hbenzimidazol-nátriumsó (208) képlet
1-Bróm-bután-2¹on (7,2 g, 47,7 mmol), nátriumbenzoát (7,56 g, 52,4 mmol) és N,N-dimetil-formamid (72 ml) elegyét szobahõmérsékleten 3 óra 45 percen át kevertük. A reakcióelegyhez dietil-étert adtunk és az elegyet vízzel és telített sóoldattal mostuk, magné25 zium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (9,5 g, kvantitatívan) világosbarna olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,13 (3H, t, 3 J=7 Hz), 2,54 (2H, q, J=7 Hz), 4,89 (2H, s), 30 7,43–7,49 (2H, m), 7,57–7,62 (1H, m), 8,08–8,12 (2H, m). 20
35
(42b) (2¹Etil-1,3-dioxán-2¹il)-metil-benzoát (211) képlet
40
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a (39c) lépésben, 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxid és 2¹(2¹etil-1,3-dioxolán-2¹il)-etanol alkalmazásával, azzal a különbséggel, hogy a 39. példa (39c) lépésében alkalmazott 2¹merkapto-benzimidazol helyett az 54. példa (54a) lépésében kapott 4¹metil-1Hbenzimidazol-2-tiolt használtuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (490 mg, 6 lépésre: 27%) fehér por formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,85 (3H, t, 6 J=8 Hz), 1,62 (2H, q, J=8 Hz), 2,05 (2H, t, J=7 Hz), 2,17 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,83–3,92 (4H, m), 4,07 (2H, t, J=7 Hz), 4,42 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (1H, d, J=13 Hz), 6,63 (1H, d, J=7 Hz), 6,73 (1H, t, J=7 Hz), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,24 (1H, d, J=8 Hz), 8,25 (1H, d, J=6 Hz).
45
50
55
60 60
2-Oxo-butil-benzoát (5 g, 26 mmol), 1,3-propándiol (5,94 g, 78 mmol), trietil-ortoformiát (3,85 g, 26 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (448 mg, 2,36 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 3 óra 30 percen át kevertük. A reakcióelegyhez etil-acetátot és dietil-étert adtunk és az elegyet vízzel és telített sóoldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot feloldottuk heptán/etil-acetát (12/1) arányú elegyében és NH szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=12/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (4,33 g, 65,5%) színtelen viszkózus olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,98 (3H, t, 3 J=8 Hz), 1,63–1,87 (2H, m), 1,89 (2H, q, J=8 Hz), 3,90–4,06 (4H, m), 4,52 (2H, s), 7,42–7,48 (2H, m), 7,54–7,60 (1H, m), 8,06–8,09 (2H, m).
1
HU 008 330 T2
2
(43a) 2¹(2¹(Metoxi-metil)-1,3-dioxolán-2¹il)-etanol (215) képlet
(42c) (2¹Etil-1,3-dioxán-2¹il)-metanol (212) képlet
5 (2¹Etil-1,3-dioxán-2¹il)-metil-benzoát (4,33 g, 17,3 mmol), kálium-karbonát (4,95 g, 35,9 mmol), tetrahidrofurán (50 ml) és víz (20 ml) elegyét szobahõmérsékleten 11 órán át kevertük. Az elegyhez 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (2 ml) adtunk, majd szobahõmérsékleten 7 órán át kevertük, majd metanolt (50 ml) adtunk hozzá, majd szobahõmérsékleten kevertük 4 órán át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz etil-acetátot adtunk és az oldhatatlan anyagot szûréssel eltávolítottuk. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot heptán/etil-acetát elegyben feloldottuk és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=2/1®1/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,35 g, 92,9%) színtelen olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,89 (3H, t, 3 J=8 Hz), 1,52–1,60 (1H, m), 1,83–1,95 (4H, m), 3,58 (2H, d, J=6 Hz), 3,86–4,01 (4H, m).
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 39. példa (39a) és (39b) lépésében, metil-4-metoxiaceto-acetát 10 alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (5,3 g, 2 lépésre: 50%) színtelen olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 2,01 (2H, t, 3 J=5 Hz), 2,74–2,80 (1H, széles), 3,38 (2H, s), 3,42 (3H, s), 3,74–3,80 (2H, széles), 4,01–4,06 (4H, m). 15 (43b) 2¹(((4¹(2¹(2¹(Metoxi-metil)-1,3-dioxolán-2¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (216) képlet 20
25 (42d) 2¹(((4¹((2¹Etil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (213) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 3. példa (3c)–(3h) lépésében, 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1oxid és (2¹etil-1,3-dioxán-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (305 mg, 6 lépésre: 9,6%) szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,83 (3H, t, 6 J=8 Hz), 1,51–1,71 (2H, m), 1,83 (2H, q, J=8 Hz), 2,15 (3H, s), 3,79–3,94 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,45 (1H, d, J=13 Hz), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 6,93–7,00 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=5 Hz), 7,45–7,52 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=5 Hz). (43. példa) 2¹(((4¹(2¹(2¹(Metoxi-metil)-1,3-dioxolán2¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (214) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 5. példa (5d)–(5h) lépésében, 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxid 30 és 2¹(2¹(metoxi-metil)-1,3-dioxolán-2¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (312 mg, 5 lépésre 3,9%) halványsárga hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,10 (2H, t, 6 J=7 Hz), 2,15 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,30 (2H, s), 3,86–3,91 (4H, m), 4,09 (2H, t, J=7 Hz), 4,38 (1H, 35 d, J=13 Hz), 4,76 (1H, d, J=13 Hz), 6,81–6,88 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=6 Hz), 7,40–7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). 40
(44. példa) 2¹(((4¹((2¹(Fluor-metil)-1,3-dioxán-2¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (217) képlet
45
50
55
60 61
(44a) (2¹(Hidroxi-metil)-1,3-dioxán-2¹il)-metilbenzoát (218) képlet
1
HU 008 330 T2
Dihidroxi-aceton (20 g, 222 mmol) piridinnel (200 ml) készült oldatához benzoil-kloridot (25,8 ml, 222 mmol) adtunk jeges hûtés közben, majd szobahõmérsékleten 4 órán át kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk és etil-acetátot és vizet adtunk hozzá, hogy feloldjuk. A szerves fázist eltávolítottuk és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot n¹heptán/etil-acetát (1/1) arányú elegyében szuszpendáltuk és az oldhatatlan anyagot szûréssel eltávolítottuk. A szûrletet bepároltuk és etil-acetátban feloldottuk. A kapott oldathoz szilikagélt adtunk, majd bepároltuk, és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=3/1–2/1–1/1–0/1), így egy 3¹hidroxi-2-oxopropilbenzoátot tartalmazó keveréket (16,5 g) kaptunk, fehér szilárd anyag formájában. A 3¹hidroxi-2-oxopropil-benzoátot tartalmazó keverék (0,5 g), 1,3-propándiol (0,932 ml, 12,9 mmol), trietilortoformiát (0,428 ml, 2,58 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (44,5 mg, 0,234 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 4 napon át kevertük. Egy 3¹hidroxi-2oxopropil-benzoátot tartalmazó keverék (4 g), 1,3-propándiol (7,46 ml, 12,9 mmol), trietil-ortoformiát (3,42 ml, 20,6 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (356 mg, 1,87 mmol) egy másik elegyét 40 °C¹on kevertük egy éjszakán át. A két reakcióelegyet egyesítettük, vizet és etil-acetátot adtunk hozzá, és a szerves fázist eltávolítottuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot n¹heptán/etil-acetát (2/1) és toluol elegyében feloldottuk, és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=3/2), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (4,2 g). 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,58–2,04 (2H, m), 3 3,72 (2H, s), 3,92–3,99 (2H, m), 4,05–4,13 (2H, m), 4,66 (2H, s), 7,41–7,48 (2H, m), 7,56–7,60 (1H, m), 8,02–8,07 (2H, m). (44b) (2¹(Fluor-metil)-1,3-dioxán-2¹il)metil-benzoát (219) képlet
etil-acetát hozzáadásával extraháltuk. A szerves fázist telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szilikagélen keresztül szûrtük, majd a szûrletet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromato5 gráfiának vetettük alá kétszer (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=4/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,22 g, hozam: 46,4%). 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,63–1,74 (1H, m), 3 1,89–2,01 (1H, m), 3,93–4,01 (2H, m), 4,05–4,13 (2H, m), 4,56 (2H, d, J=47 Hz), 4,66 (2H, d, 10 J=2 Hz), 7,42–7,48 (2H, m), 7,54–7,61 (1H, m), 8,03–8,08 (2H, m).
15
(44c) (2¹(Fluor-metil)-1,3-dioxán-2¹il)-metanol (220) képlet
20 (2¹(Fluor-metil)-1,3-dioxán-2¹il)-metil-benzoát (2,22 g, 8,73 mmol), metanol (20 ml) és 1 N¹vizes nátrium-hidroxid-oldat (13,1 ml) elegyét szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyhez am25 mónium-kloridot adtunk, majd bepároltuk. A maradékot tetrahidrofuránban és etil-acetátban szuszpendáltuk, majd magnézium-szulfátot adtunk hozzá, és az elegyet 5 percen át kevertük. NH szilikagél szûrést hajtottunk végre, majd a szûrletet bepároltuk, így a cím szerinti 30 vegyületet kaptuk (1,17 g, 89,3%) színtelen folyadék formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,65–1,75 (1H, m), 3 1,85–1,96 (1H, m), 3,71 (2H, d, J=3 Hz), 3,94–4,05 (4H, m), 4,57 (2H, d, J=47 Hz). 35 (44d) 2¹(((4¹((2¹(Fluor-metil)-1,3-dioxán-2¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (221) képlet 40
45
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 1. példa (1c)–(1g) lépésében, 4¹klór-2,3,5-trimetil-piridin-1oxid és (2¹(fluor-metil)-1,3-dioxán-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (331 mg, 5 lépésre: 12%) sárga szilárd anyag formájá55 ban. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,61–1,74 (2H, 6 m), 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,86–3,95 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,41 (1H, t, J=13 Hz), 4,64 (2H, d, J=47 Hz), 4,75 (1H, d, J=13 Hz), 6,81–6,88 (2H, m), 7,39–7,46 (2H, m), 8,21 (1H, s). 60 50
(2¹(Hidroxi-metil)-1,3-dioxán-2¹il)-metil-benzoát (4,76 g, 18,8 mmol) toluollal (100 ml) készült oldatához 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (8,43 ml, 56,4 mmol) adtunk, jégen hûtöttük és nonafluor-1-butánszulfonil-kloridot (5,06 ml, 28,2 mmol) adtunk hozzá. Az elegyet jeges hûtés közben 15 percen át, és 40 °C¹on 20 órán át kevertük, majd szobahõmérsékleten még 8 napon át kevertük. A reakcióelegyet víz és
2
62
1
HU 008 330 T2
2
(46a) 2,2-Difluor-propán-1,3-diil-diacetát (226) képlet
(45. példa) 2¹(((4¹((2¹(Fluor-metil)-1,3-dioxolán2¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (222) képlet 5
(45a) (2¹(Fluor-metil)-1,3-dioxolán-2¹il)-metanol (223) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a (44a)–(44c) lépésekben, dihidroxiaceton alkalmazásával, azzal a különbséggel, hogy a 44. példában használt 1,3-propándiol helyett etilénglikolt használtunk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (543 mg, teljes hozam: 13,8%). 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,70–1,82 (1H, 3 széles), 3,66 (2H, d, J=2 Hz), 4,06 (4H, s), 4,37 (2H, d, J=47 Hz). (45b) 2¹(((4¹((2¹(Fluor-metil)-1,3-dioxolán-2¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (224) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 3. példa (3c)–(3h) lépésében, 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1oxid és (2¹(fluor-metil)-1,3-dioxolán-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (140 mg, 6 lépésre 8,2%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,20 (3H, s), 6 3,95–4,05 (4H, m), 4,10 (2H, d, J=2 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,48 (2H, d, J=47 Hz), 4,83 (1H, d, J=13 Hz), 6,81–6,88 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=6 Hz), 7,39–7,46 (2H, m), 8,27 (1H, d, J=6 Hz). (46. példa) 2¹(((4¹((5,5-Difluor-1,3-dioxán-2¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (225) képlet
2-Oxo-propán-1,3-diil-diacetát (10,6 g, 60,8 mmol) és dietil-amino-kén-trifluorid (24,2 ml, 182 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 4 napon át kevertük. A reak10 cióelegyet etil-acetáttal hígítottuk, majd jégen hûtöttük, és ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk hozzá, és a szerves fázist eltávolítottuk. A szerves fázist vízzel kétszer mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomá15 son bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (10,92 g, 91,6%). 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 2,13 (6H, s), 4,35 3 (4H, t, J=12 Hz). 20
(46b) 2,2-Difluor-propán-1,3-diol (227) képlet
2,2-Difluor-propán-1,3-diil-diacetát (10,9 g, 55,7 mmol), metanol (300 ml) és 28%¹os metanolos nátrium-metoxid-oldat (32,2 g, 167 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 2 órán át kevertük. A reakcióelegyhez DOWEX 50W-X8¹at (100–200 mesh, H forma) ad30 tunk abból a célból, hogy a pH¹t 5¹re állítsuk be. Az elegyet szûrtük és a szûrletet bepároltuk. A maradékhoz tetrahidrofuránt és etil-acetátot adtunk, hogy feloldjuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítottuk és szûrtük, és ezután a szûrletet bepároltuk. A maradékot etil-ace35 tátban feloldottuk és üvegszálas szûrõpapíron szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (5,3 g, 84,9%). 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 2,07–2,20 (2H, 3 széles), 3,92 (4H, dt, J=1, 12 Hz). 40 (46c) 2¹((Benzil-oxi)-metil)-5,5-difluor-1,3-dioxán (228) képlet 25
45
2,2-Difluor-propán-1,3-diol (1 g, 8,9 mmol), benzil50 oxi-acetaldehid (1,34 g, 8,9 mmol), p¹toluolszulfonsavmonohidrát (154 mg, 0,81 mmol) és toluol (20 ml) elegyét egy Dean–Stark-berendezéssel felszerelt hûtõ alkalmazásával visszafolyatás közben egy órán át forraltuk. A kapott elegyet szobahõmérsékleten egy éjsza55 kán át kevertük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot etil-acetátban feloldottuk és szilikagélt adtunk hozzá. A kapott elegyet szárazra pároltuk és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=10/1), 60 így a cím szerinti vegyületet kaptuk (930 mg, 42,8%). 63
1
HU 008 330 T2
(400 MHz, CDCl3) d ppm; 3,61 (2H, d, J=5 Hz), 3,75–3,88 (2H, m), 4,13–4,22 (2H, m), 4,61 (2H, s), 4,76 (1H, t, J=5 Hz), 7,21–7,40 (5H, m).
1 H–NMR
(46d) (5,5-Difluor-1,3-dioxán-2¹il)-metanol (229) képlet
2-((Benzil-oxi)-metil)-5,5-difluor-1,3-dioxán (930 mg, 3,81 mmol), 20% palládium-hidroxid (353 mg), és etil-acetát (30 ml) elegyét hidrogénatmoszférában szobahõmérsékleten 4 óra 25 percen át kevertük. A reakcióelegyet szûrtük és a szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (572 mg, 97,4%) színtelen olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 3,72 (2H, d, 3 J=5 Hz), 3,78–3,90 (2H, m), 4,16–4,23 (2H, m), 4,69 (1H, t, J=4 Hz). (46e) 2¹(((4¹((5,5-Difluor-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (230) képlet
Elõször 3¹amino-4-nitrotoluolt (6,3 g, 41,4 mmol) és 10%¹os szénhordozós palládiumot (900 mg) szuszpendáltunk metanolban (70 ml) és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt 3 órán át kevertük. A reakcióedényt nit5 rogénnel átöblítettük és a katalizátort szûréssel eltávolítottuk és etanollal mostuk. A reakcióelegyhez szén-diszulfidot (20 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 5 napon át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékhoz dietil-étert adtunk. A képzõdött szi10 lárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (6,1 g, hozam: 89,7%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,33 (3H, s), 6 6,90–6,93 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=8 Hz). 15 (47b) 2¹(((4¹(2¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-etoxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5-metil-1Hbenzimidazol-nátriumsó (233) képlet 20
25
30
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 1. példa (1c)–(1g) lépésében, 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1oxid és (5,5-difluor-1,3-dioxán-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (375 mg, 5 lépésre: 22,7%) fehér por formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,19 (3H, s), 6 4,00–4,25 (6H, m), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,83 (1H, d, J=13 Hz), 5,17 (1H, t, J=4 Hz), 6,81–6,87 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=6 Hz), 7,39–7,45 (2H, m), 8,27 (1H, d, J=6 Hz). (47. példa) 2¹(((4¹(2¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5-metil1H-benzimidazol-nátriumsó (231) képlet
35
40
45
50
(47a) 5¹Metil-1H-benzimidazol-2-tiol (232) képlet
2
55
60 64
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 1. példa (1e)–(1g) lépésében, a (47a) lépésben kapott 5¹metil-1H-benzimidazol-2-tiol (309 mg, 1,88 mmol) és (4¹(2¹(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-etoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metanol (501 mg, 1,88 mmol) alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (118 mg) fehér szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy a cím szerinti anyag szilárdítására vonatkozó mûveletet a következõképpen végeztük. A maradékhoz étert adtunk, és a kapott elegyet ultrahanghullámmal kezeltük. A kapott szuszpenziós oldatot állni hagytuk, majd a felülúszót eltávolítottuk. Ezeket a mûveleteket kétszer megismételtük. A kapott csapadékot szívással szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,27 (3H, s), 6 1,33 (3H, s), 1,96–2,04 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,59 (1H, t, J=8 Hz), 4,04–4,14 (3H, m), 4,21–4,26 (1H, m), 4,37 (1H, dd, J=4, 13 Hz), 4,80 (1H, dd, J=2, 13 Hz), 6,69 (1H, d, J=8 Hz), 6,92 (1H, d, J=6 Hz), 7,22 (1H, s), 7,31 (1H, d, J=8 Hz), 8,28 (1H, d, J=6 Hz). (48. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-4metoxi-1H-benzimidazol-nátriumsó (234) képlet
1
HU 008 330 T2
2
(49a) 5¹(Trifluor-metil)-1H-benzimidazol-2-tiol (238) képlet
(48a) 4¹Metoxi-1H-benzimidazol-2-tiol (235) képlet
5
2-Metoxi-6-nitroanilin (1 g, 5,95 mmol), 10% szénhordozós palládium (300 mg) és metanol (25 ml) elegyét hidrogénatmoszférában 4 órán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a katalizátort szûréssel eltávolítottuk. A reakcióelegyhez szén-diszulfidot (15 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyhez trietil-amint (1 ml) adtunk, majd 50 °C¹on 3 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékhoz metanolt (2 ml) és dietil-étert (20 ml) adtunk. A képzõdött szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (950 mg, hozam: 88,6%) világos narancssárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 3,86 (3H, s), 6 6,74 (1H, d, J=8 Hz), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 7,05 (1H, t, J=8 Hz). (48b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-4-metoxi-1Hbenzimidazol-nátriumsó (236) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 1. példa (1e)–(1g) lépésében, a (48a) lépés szerinti eljárással kapott 4¹metoxi-1H-benzimidazol-2-tiol (260 mg, 1,44 mmol) és (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3-metil-piridin-2¹il)-metanol (350 mg, 1,31 mmol) alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (326 mg) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, t, J=6 Hz), 2,06–2,14 (1H, m), 2,20 (3H, s), 3,75–3,80 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,97–4,01 (2H, m), 4,10 (2H, d, J=7 Hz), 4,35 (1H, d, J=13 Hz), 4,83 (1H, d, J=13 Hz), 6,33 (1H, d, J=8 Hz), 6,74 (1H, t, J=8 Hz), 6,94 (1H, d, J=6 Hz), 7,05 (1H, d, J=8 Hz), 8,27 (1H, d, J=6 Hz). (49. példa) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5(trifluor-metil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (237) képlet
4-Amino-3-nitrobenztrifluorid (7 g, 34 mmol), 10% szénhordozós palládium (1,3 g) és metanol (70 ml) elegyét hidrogénatmoszférában 5 órán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a katalizátort szûréssel eltávolítottuk. A reakcióelegyhez szén-di15 szulfidot (30 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük, és ezután a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékhoz metanolt (60 ml), széndiszulfidot (20 ml) és trietil-amint (15 ml) adtunk, és az elegyet 50 °C¹on egy éjszakán át kevertük. A reakció20 elegyet bepároltuk, majd a visszamaradt anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél 200 g, elúciós oldószer: etil-acetát/ heptán=1/3–7/3. Amikor az etil-acetát/heptán arány 7/3 volt, kis mennyiségû metanolt adtunk az elúciós oldószerhez), így a 25 cím szerinti vegyületet kaptuk (5,3 g, hozam: 71,4%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 7,29 (1H, d, 6 J=8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=8 Hz), 12,86 (1H, széles s). 30 (49b) 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5-(trifluormetil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (239) képlet 35 10
40
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 1. 45 példa (1e)–(1g) lépésében, a (49a) lépés szerinti eljárással kapott 5¹(trifluor-metil)-1H-benzimidazol-2tiol (137 mg, 0,626 mmol) és (4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metanol (176 mg, 0,626 mmol) alkalmazásával, így a cím sze50 rinti vegyületet kaptuk (104 mg) világossárga szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy amikor a cím szerinti vegyület megszilárdult, heptánt (10 ml) és dietil-étert (2 ml) adtunk hozzá és ultrahanggal kezeltük. 55 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 0,70 (3H, s), 1,10 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,48 (2H, d, J=11 Hz), 3,57 (2H, d, J=11 Hz), 3,82 (2H, d, J=4 Hz), 4,76 (1H, t, J=4 Hz), 7,14 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7,59 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (1H, s), 8,21 (1H, s). 60 65
1
HU 008 330 T2
(50. példa) 2¹(((4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (240) képlet
2
(51b) 2¹Metil-3-((trimetil-szilil)-etinil)-piridin (243) képlet
5
Elõször 2¹metil-piridin-3-il-trifluor-metánszulfonátot (34,3 g, 142 mmol), trimetil-szilil-acetilént (30 ml, 212 mmol), bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot (10,0 g, 14,2 mmol), és réz(I)-jodidot (2,75 g, 14,4 mmol) feloldottunk N,N-dimetil-formamidban (150 ml). Ezután 15 trietil-amint (43 ml, 309 mmol) adtunk a reakcióelegyhez nitrogénatmoszférában szobahõmérsékleten. Az elegyet ezután 3 órán át kevertük (exoterm reakció játszódott le). A reakcióelegyet etil-acetát és telített vizes ammónium-klorid-oldat között megosztottuk és az oldhatat20 lan anyagot szûréssel eltávolítottuk. A szûrlet szerves fázisát telített vizes ammónium-klorid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (22,6 g, hozam: 84,1%) barna olaj formájában. 25 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 0,25 (9H, s), 2,57 (3H, s), 7,22 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7,79 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8,43 (1H, dd, J=2, 5 Hz). 10
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 10. példa (10d)–(10f) lépésében, 2¹merkapto-benzimidazol (291 mg, 1,94 mmol) és (4¹(5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metanol (443 mg, 1,76 mmol) alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (300 mg) fehér szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy egy ugyanilyen lépésben, mint a (10d) lépés, 2¹merkapto-benzimidazolt adtunk a reakcióelegyhez és további 2 ekvivalens trietil-amint adtunk hozzá. Az elegyet szobahõmérsékleten 2 napon át kevertük. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,30–0,34 (2H, 6 m), 0,56–0,60 (2H, m), 3,24 (2H, d, J=12 Hz), 3,99 (2H, t, J=4 Hz), 4,08 (2H, d, J=12 Hz), 4,94 (1H, t, J=4 Hz), 6,85–6,88 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J=3, 6 Hz), 7,45 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,37 (1H, d, J=6 Hz). (51. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-etil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (241) képlet
30
35
(51a) 2¹Metil-piridin-3-il-trifluor-metánszulfonát (242) képlet
40
45 Elõször 3¹hidroxi-2-metil-piridint (16,2 g, 148 mmol) és N¹fenil-trifluor-metánszulfonimidet (53,2 g, 149 mmol) feloldottunk diklór-metánban (víztelenített) (450 ml). Az elegyhez trietil-amint (31 ml, 222 mmol) adtunk nitrogénatmoszférában 1–3 °C¹on. Az elegyet 13 óra 20 percen át kevertük, miközben a hõmérsékletet szobahõmérsékletre növeltük. A reakcióelegyet 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (34,3 g, hozam: 96,1%) barna olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,54 (3H, s), 6 7,44–7,52 (1H, m), 7,90–7,96 (1H, m), 8,56–8,60 (1H, m).
50
55
60 66
(51c) 3¹Etil-2-metil-piridin (244) képlet
Elõször 2¹metil-3-((trimetil-szilil)-etinil)-piridint (22,6 g, 119 mmol) feloldottunk tetrahidrofuránban (víztelenített) (200 ml). Az elegyhez tetrabutil-ammóniumfluoridot (1 N tetrahidrofurános oldat) (150 ml, 150 mmol) adtunk. Az elegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük. A reakcióelegyet etil-acetát és a telített vizes ammónium-klorid-oldat között megosztottuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és telített vizes ammónium-klorid-oldattal kétszer mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és forgóbepárlókészülék alkalmazásával desztilláltuk. A kapott frakcióhoz 10%¹os szénhordozós palládiumot (900 mg) adtunk és hidrogénatmoszférában szobahõmérsékleten 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfáton és celiten keresztül szûrtük. A szûrlethez 10%¹os szénhordozós palládiumot (810 mg) adtunk, és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt szobahõmérsékleten 4 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízmentes magnéziumszulfáton és celiten keresztül szûrtük és ezután a szûrletet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (7,25 g, hozam: 51,1%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,16 (3H, t, 6 J=8 Hz), 2,45 (3H, s), 2,60 (2H, q, J=8 Hz), 7,14 (1H, dd, J=5, 7 Hz), 7,51 (1H, dd, J=1, 7 Hz), 8,26 (1H, dd, J=1, 5 Hz).
1
HU 008 330 T2
(51d) 3¹Etil-2-metil-piridin-1-oxid (245) képlet
Elõször 3¹etil-2-metil-piridint (7,25 g, 59,8 mmol) feloldottuk diklór-metánban (víztelenített) (100 ml) és 3¹klór-perbenzoesavat (19,0 g, 71,6 mmol, mivel az összetételt 65%-osnak tekintettük) adtunk hozzá nitrogénatmoszférában, jeges hûtés hõmérsékletén. Az elegyet szobahõmérsékleten 90 órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adtunk. A vizes fázist diklór-metánnal kétszer és kloroformmal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 100 g, elúciós oldószer: heptán, etilacetát/metanol=10/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (7,35 g, hozam: 89,6%) pirosas színû szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,14 (3H, t, 6 J=8 Hz), 2,35 (3H, s), 2,64 (2H, q, J=8 Hz), 7,12–7,24 (2H, m), 8,10–8,16 (1H, m). (51e) 3¹Etil-2-metil-4-nitropiridin-1-oxid (246) képlet
2
nitrogénatmoszférában –30 °C¹on. Az elegyet –30-tól 0 °C¹ig terjedõ hõmérsékleten 3 órán át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékot kloroform és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 5 között megosztottuk. Az oldhatatlan anyagot szûréssel eltávolítottak, a vizes fázist kloroformmal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan 10 tisztítottuk (NH szilikagél: 100 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=50/50), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,10 g, hozam: 66,1%) sárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,10 (3H, t, 6 J=8 Hz), 2,42 (3H, s), 2,77 (2H, q, J=8 Hz), 7,41 15 (1H, d, J=7 Hz), 8,16 (1H, d, J=7 Hz).
20
(51 g) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-etil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (248) képlet
25
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 10. pél30 da (10b) lépésében és a 11. példa (11f)–(11i) lépésében, 4¹klór-3-etil-2-metil-piridin-1-oxid, szolketál és 2¹merkapto-benzimidazol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (122 mg, hozam: 5,6%) fehér szilárd anyag formájában. 35 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,30 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,60–2,83 (2H, m), 3,81 (1H, t, J=7 Hz), 4,01–4,18 (3H, m), 4,32–4,47 (2H, m), 4,67–4,77 (1H, m), 6,79–6,89 (2H, m), 6,95 (1H, d, J=5H), 7,38–7,49 (2H, m), 8,29 (1H, d, J=5 Hz). 40
3-Etil-2-metil-piridin-1-oxid (7,35 g, 53,6 mmol) és kénsav (22,7 g, 231 mmol) elegyéhez jeges fürdõben történõ hûtés közben füstölgõ salétromsavat (3,64 ml, 87,9 mmol) adtunk cseppenként, majd 80 °C¹on 8 órán át kevertük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtöttük, majd jégre öntöttük. A kapott vizes oldatot kloroformmal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk 45 (3,37 g, hozam: 34,5%) sárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,21 (3H, t, 6 J=7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,80 (2H, q, J=7 Hz), 7,88 (1H, d, J=7 Hz), 8,36 (1H, d, J=7 Hz). 50 (51f) 4¹Klór-3-etil-2-metil-piridin-1-oxid (247) képlet
(52. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5-fluor1H-benzimidazol-nátriumsó (249) képlet
(52a) 5¹Fluor-1H-benzimidazol-2-tiol (250) képlet
55
Elõször 3¹etil-2-metil-4-nitropiridin-1-oxidot (3,37 g, 18,5 mmol) adtunk acetil-kloridhoz (20 ml, 281 mmol)
3,4-Diamino-1-fluor-benzol (10 g, 79,3 mmol), 60 szén-diszulfid (70 ml, 1164 mmol) és metanol (100 ml) 67
1
HU 008 330 T2
elegyét szobahõmérsékleten 86 óra 50 percen át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékot hexánban szuszpendáltuk. A kapott csapadékot szûréssel összegyûjtöttük és hexánnal mostuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (13,1 g, hozam: 98,2%) barna szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 6,90–6,99 (2H, 6 m), 7,06–7,13 (1H, m), 12,58 (1H, s), 12,61 (1H, s). (52b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-metoxi)3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5-fluor-1Hbenzimidazol-nátriumsó (251) képlet
5
10
2
(szilikagél: 100 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etilacetát=1/1, 1/3), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,37 g, hozam: 40,3%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,76–1,86 (1H, 6 m), 3,36 (2H, t, J=6 Hz), 3,57 (2H, dd, J=8, 11 Hz), 3,90 (2H, dd, J=4, 8 Hz), 4,58 (1H, t, J=6 Hz), 4,63 (1H, d, J=6 Hz), 4,79 (1H, d, J=6 Hz). (53b) 2¹(((4¹(1,3-Dioxán-5-il-metoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (254) képlet
15
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 10. példa (10b) lépésében és a 11. példa (11f)–(11i) lépésében, 1,3-dioxán-5-il-metanol, 4¹klór-2,3-dimetil-piridin1-oxid és 2¹merkapto-benzimidazol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (927 mg, hozam: 25 24,2%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,15–2,27 (1H, 6 m), 2,19 (3H, s), 3,73–3,85 (2H, m), 3,98–4,06 (2H, m), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,40 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (1H, d, J=6 Hz), 4,77 (1H, d, J=13 Hz), 4,83 (1H, d, J=6 Hz), 6,80–6,91 (2H, m), 6,96 (1H, d, 30 J=6 Hz), 7,40–7,51 (2H, m), 8,30 (1H, d, J=6 Hz). 20
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint 10. példa (10b) lépésében és a 14. példa (14b) lépésében, az 5. példa (5f) lépésében és a 11. példa (11h) és (11i) lépésében, szolketál, 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxid és 5¹fluor-1H-benzimidazol-2-tiol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (210 mg, hozam: 14,1%) fehér szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy oldószerként etanol helyett metanolt használtunk az (5f) lépés szerinti eljárásban. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,29 (3H, s), 6 1,30–1,40 (3H, m), 2,17 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,00–4,16 (3H, m), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,42 (1H, kvint, J=6 Hz), 4,70–4,79 (1H, m), 6,62–6,73 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=5 Hz), 7,08–7,16 (1H, m), 7,33–7,43 (1H, m), 8,27 (1H, d, J=5 Hz). (53. példa) 2¹(((4¹(1,3-Dioxán-5-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (252) képlet
35
(54. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-4-metil1H-benzimidazol-nátriumsó (255) képlet
40
45
(54a) 4¹Metil-1H-benzimidazol-2-tiol (256) képlet
(53a) 1,3-Dioxán-5-il-metanol (253) képlet 50
2-(Hidroxi-metil)-1,3-propándiol (3,06 g, 28,8 mmol), formaldehid-dimetil-acetál (9 ml, 102 mmol), lítium-bromid (488 mg, 5,62 mmol), p¹toluolszulfonsav-monohidrát (491 mg, 2,58 mmol) és diklór-metán (víztelenített) (15 ml) elegyét 7 napon át kevertük. Trietil-amint (1 ml) adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk
Elõször 2¹metil-6-nitroanilint (7 g, 46 mmol) és 10% szénhordozós palládiumot (900 mg) szuszpendáltunk 55 metanolban (70 ml), majd hidrogénatmoszférában 5 órán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a katalizátort szûréssel eltávolítottuk. A reakcióelegyhez szén-diszulfidot (30 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten kevertük egy éjszakán át. 60 Miután az oldószert csökkentett nyomáson kidesztillál68
1
HU 008 330 T2
tuk, a maradékhoz dietil-étert adtunk. A képzõdött szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (6,9 g, hozam: 92,7%) világoskék szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,37 (3H, s), 6 6,91 (1H, t, J=8 Hz), 6,94 (1H, d, J=8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8 Hz). (54b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-4-metil-1Hbenzimidazol-nátriumsó (257) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 11. példa (11g)–(11i) lépésében, 4¹metil-1H-benzimidazol-2tiol és (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (327 mg, hozam: 36,5%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,05–2,14 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,75–3,82 (2H, m), 3,97–4,02 (2H, m), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,44 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (1H d, J=13 Hz), 6,65 (1H, d, J=7 Hz), 6,75 (1H, dd, J=7, 8 Hz), 6,95 (1H, d, J=6 Hz), 7,26 (1H, d, J=8 Hz), 8,29 (1H, d, J=6 Hz). (55. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5-metil1H-benzimidazol-nátriumsó (258) képlet
2
(56. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5fluor-1H-benzimidazol-nátriumsó (259) képlet 5
10 Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 11. példa (11g)–(11i) lépésében, 5¹fluor-1H-benzimidazol-2tiol és (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,515 dimetil-piridin-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (169 mg, hozam: 33,7%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,03–2,13 (1H, m), 2,20 (6H, s), 3,76–3,87 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J=4, 11 Hz), 4,38 20 (1H, d, J=13 Hz), 4,74 (1H, d, J=13 Hz), 6,65–6,74 (1H, m), 7,10–7,17 (1H, m), 7,36–7,43 (1H, m), 8,22 (1H, s). 25
(57. példa) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (260) képlet
30
35 (57a) 4¹Klór-2-metil-piridin-1-oxid (261) képlet 40
45
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 11. példa (11g)–(11i) lépésében, 5¹metil-1H-benzimidazol-2tiol és (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (330 mg, hozam: 35,6%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,06–2,15 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,75–3,82 (2H, m), 3,97–4,02 (2H, m), 4,11 (2H, d, J=7 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (1H, d, J=13 Hz), 6,69 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 6,95 (1H, d, J=6 Hz), 7,23 (1H, d, J=2 Hz), 7,32 (1H, d, J=8 Hz), 8,29 (1H, d, J=6 Hz).
Acetil-kloridhoz (120 ml, 1688 mmol) 4¹nitro-2-pikolin-N-oxidot (20 g, 130 mmol) adtunk nitrogénatmoszférában –25 °C¹on. Az elegyet –30 és 5 °C közötti hõmérsékleten 4 óra 15 percen át kevertük. A reakcióele50 gyet etil-acetáttal (mintegy 150 ml) és kloroformmal (mintegy 100 ml) hígítottuk, majd az elegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 200 g, elúciós oldószer: heptán, heptán/etil-acetát=75/25, 50/50, 25/75, etil-acetát, 55 etil-acetát/metanol=20/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,14 g) barna olaj formájában. Ezzel egy idõben egy nyersterméket (mintegy 17 g) kaptunk. A kapott nyersterméket tovább tisztítottuk szilikagél oszlopkromatográfiával (NH szilikagél: 300 g, elúciós oldó60 szer: heptán, heptán/etil-acetát=75/25, 40/60, 25/75, 69
1
HU 008 330 T2
etil-acetát), így egy külön adag cím szerinti vegyületet kaptuk (5,39 g) barna olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,33 (3H, s), 6 7,41 (1H, dd, J=3, 7 Hz), 7,68 (1H, d, J=3 Hz), 8,25 (1H, d, J=7 Hz). (57b) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (262) képlet
2
(400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,52–1,63 (4H, m), 1,73–1,86 (4H, m), 1,88–1,98 (1H, m), 3,52–3,66 (3H, m), 3,78–3,88 (3H, m), 4,45 (1H, d, J=12 Hz), 4,59 (1H, d, J=12 Hz), 6,60 (1H, d, J=3 Hz), 6,82 (1H, dd, J=3, 6 Hz), 6,84–6,91 (2H, m), 7,42–7,49 (2H, m), 8,32 (1H, d, J=6 Hz).
1H–NMR
5
10
(59. példa) 2¹(((4¹((2,2-Bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (264) képlet
15
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 10. példa (10b) lépésében és a 11. példa (11f)–(11i) lépésében, 4¹klór-2-metil-piridin-1-oxid, a (13a) lépés szerinti eljárással kapott 5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-il-metanol és 2¹merkapto-benzimidazol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (274 mg, hozam: 11‚4%) fehér szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy a (11g) lépés szerinti mûveletben a 2¹merkapto-benzimidazol reakcióelegyhez történõ hozzáadása után az elegyet szobahõmérsékleten egy napon át kevertük, és az alkoholra vonatkoztatva további 2 ekvivalens trietilamint adtunk hozzá, és 50 °C¹on 8 óra 35 percen át és szobahõmérsékleten 84 óra 40 percen át kevertük. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,64 (2H, kvint, 6 J=8 Hz), 1,88–1,97 (1H, m), 2,13 (2H, t, J=8 Hz), 2,15 (2H, t, J=8 Hz), 3,47–3,62 (3H, m), 3,75–3,85 (3H, m), 4,45 (1H, d, J=12 Hz), 4,90 (1H, d, J=12 Hz), 6,58 (1H, d, J=2 Hz), 6,82 (1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,84–6,91 (2H, m), 7,42–7,48 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=6 Hz). (58. példa) 2¹(((4¹(6,10-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (263) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 10. példa (10b) lépésében és a 11. példa (11f)–(11i) lépésében, a (7a) lépés szerinti eljárással megegyezõ módon kapott 4¹klór-2-metil-piridin-1-oxid, (2,2-bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán-5¹il)-metanol és 2¹merkapto-benzimida25 zol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (326 mg, hozam: 12,5%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,02–2,12 (1H, 6 m), 3,68–3,78 (3H, m), 3,90 (1H, dd, J=7, 10 Hz), 3,97–4,06 (2H, m), 4,40–4,65 (6H, m), 6,66 (1H, d, 30 J=2 Hz), 6,83–6,92 (3H, m), 7,43–7,50 (2H, m), 8,34 (1H, d, J=6 Hz). 20
35
(60. példa) 2¹(((4¹(1,5,9-Trioxaspiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (265) képlet
40
45
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 10. példa (10b) lépésében és a 11. példa (11f)–(11i) lépésében, a (21a) lépés szerinti eljárással megegyezõ módon kapott 4¹klór-2-metil-piridin-1-oxid, 6,10-dioxaspiro[4.5]dec-8-il-metanol és 2¹merkapto-benzimidazol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (427 mg, hozam: 15,6%) fehér szilárd anyag formájában.
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 10. példa (10b) lépésében és a 11. példa (11f)–(11i) lépésében, a (10a) lépés szerinti eljárással megegyezõ mó50 don kapott 4¹klór-2-metil-piridin-1-oxid, 1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metanol és 2¹merkapto-benzimidazol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (313 mg, hozam: 7,1%) fehér szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy a (11g) lépés szerinti eljárás55 ban, miután 2¹merkapto-benzimidazolt adtunk a reakcióelegyhez, az elegyet szobahõmérsékleten 86 óra 30 percen át kevertük és az alkoholhoz viszonyítva további 2 ekvivalens trietil-amint adtunk hozzá, és 50 °C¹on 10 órán át és szobahõmérsékleten 14 óra 60 30 percen át kevertük. 70
1
HU 008 330 T2
(400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,76 (2H, t, J=5 Hz), 1,81 (2H, t, J=5 Hz), 1,91–2,02 (1H, m), 3,55 (4H, t, J=5 Hz), 3,58–3,75 (3H, m), 3,83–3,96 (3H, m), 4,44 (1H, d, J=12 Hz), 4,58 (1H, d, J=12 Hz), 6,64 (1H, d, J=2 Hz), 6,82–6,91 (3H, m), 7,43–7,49 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=6 Hz).
1H–NMR
(61. példa) 2¹(((4¹(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (266) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 8. példa (8c)–(8g) lépésében, 2¹hidroxi-metil-1,4-benzodioxán alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (141 mg, teljes hozam: 3%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,20 (3H, s), 6 4,19 (1H, dd, J=7, 12 Hz), 4,30–4,34 (2H, m), 4,38 (1H, dd, J=5, 13 Hz), 4,46 (1H, dd, J=2, 12 Hz), 4,61–4,63 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J=5, 13 Hz), 6,82–6,93 (6H, m), 6,98 (1H, d, J=6 Hz), 7,43 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,29 (1H, d, J=6 Hz).
2
(62b) 2¹Hidroxi-metil-1,4-dioxán (269) képlet
5
A (62a) lépésben kapott 2¹jód-metil-1,4-dioxánhoz 10 (15 g, 65,8 mmol) kálium-acetátot (64,6 g, 658 mmol), 18¹korona-6¹ot (1,74 g, 6,58 mmol) és N,N-dimetilformamidot (220 ml) adtunk és 80 °C¹on 24 órán át kevertük. A reakcióelegyhez vizet adtunk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és vízzel 15 és telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, így egy acetoxi vegyület (5 g) kaptunk. Az acetoxi vegyület metanolban (60 ml) feloldottuk és cseppenként sósavat (1 ml) adtunk hozzá. Az elegyet szobahõmérsékleten egy órán át és 40 °C¹on egy órán át 20 kevertük, majd trietil-amin hozzáadásával semlegesítettük. Az elegyet bepároltuk és a maradékot éterrel extraháltuk. Az oldhatatlan anyagot kiszûrtük, és a szûrletet bepároltuk, és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 500 ml, elúciós 25 oldószer: heptán/etil-acetát=3/2, 1/1, 0/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,15 g, hozam: 27%) színtelen folyadék formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 3,44–3,89 (9H, m). 3 30
(62. példa) 2¹(((4¹(1,4-Dioxán-2-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (267) képlet
(62c) 4¹(1,4-Dioxán-2-il-metoxi)-2,3-dimetil-piridin1-oxid (270) képlet
35
40 (62a) 2¹Jód-metil-1,4-dioxán (268) képlet 45
2-(Allil-oxi)-etanol (14 g, 137 mmol) acetonitrillel (420 ml) készült oldatához nátrium-hidrogén-karbonátot (34,6 g, 410 mmol) és jódot (104 g, 410 mmol) adtunk és szobahõmérsékleten 20 órán át kevertük. A reakcióelegyhez vizet adtunk és etil-acetáttal extraháltuk. Ezután a szerves fázist vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szilikagél szûrõoszlopon szûrtük és a szûrletet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (26,5 g, hozam: 85%) sárga folyadék formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 3,10 (2H, d, 3 J=8 Hz), 3,34 (1H, dd, J=8, 13 Hz), 3,66–3,98 (6H, m).
50
55
60 71
A (62b) lépésben kapott 2¹hidroxi-metil-1,4-dioxán (2,24 g, 19 mmol) és 4¹klór-2,3-dimetil-piridin-1-oxid (2,5 g, 15,8 mmol) toluollal készült oldatát 140 °C¹on melegítettük. Az oldathoz KOH¹t (2 g, 34,8 mmol) adtunk kétszer, és a kapott elegyet visszafolyatás közben ugyanezen a hõmérsékleten melegítettük 3 órán át, miközben a reakcióelegybõl a vizet egy Dean–Starkberendezéssel eltávolítottuk. A reakcióelegyhez NH szilikagélt adtunk és az oldószert eltávolítottuk. A nyers reakciótermék és az NH szilikagél keverékét tisztításnak vetettük alá szilikagél oszlopkromatográfiával (NH szilikagél, elúciós oldószer: etil-acetát/metanol=9/1–4/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,9 g, hozam: 77%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,11 (3H, s), 6 2,32 (3H, s), 3,37–3,50 (2H, m), 3,58–3,88 (5H, m), 4,01–4,02 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=7 Hz), 8,06 (1H, d, J=7 Hz).
1
HU 008 330 T2
(62d) 2¹(((4¹(1,4-Dioxán-2-il-metoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (271) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 8. példa (8d)–(8g) lépésében, a (62c) lépésben kapott 4¹(4¹(1,4-dioxán-2-il-metoxi))-2,3-dimetil-piridin-1-oxid alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (385 mg, teljes hozam: 24%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,17 (3H, s), 6 3,35–3,51 (2H, m), 3,59–3,90 (5H, m), 4,02 (2H, széles s), 4,36 (1H, d, J=12 Hz), 4,80 (1H, d, J=12 Hz), 6,83 (2H, dd, J=4, 6 Hz), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,42 (2H, dd, J=4, 6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). (63. példa) 2¹(((4¹(1,4-Dioxán-2-il-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (272) képlet
2
hajtottuk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben), 4¹(2¹hidroxi-etil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (412 mg, teljes hozam: 8,7%) világossárga szilárd 5 anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,25 (3H, s), 6 1,31 (3H, s), 1,90–2,04 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,57 (1H, t, J=8 Hz), 3,98–4,26 (4H, m), 4,36 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,37 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J=13 Hz), 6,79–6,87 (2H, 10 m), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,37–7,47 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz).
15
(65. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dietil-1,3-dioxolán-4¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (274) képlet
20
25
(65a) 4¹((Benzil-oxi)-metil)-2,2-dietil-1,3-dioxolán (275) képlet
30
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint 62. példa (62a)–(62d) lépésében 4¹klór-2,3,5-trimetil-piridin-1oxid alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (355 mg, teljes hozam: 18%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,18 (3H, s), 6 2,21 (3H, d, J=2 Hz), 3,29–3,82 (9H, m), 4,36 (1H, dd, J=2, 13 Hz), 4,75 (1H, dd, J=2, 13 Hz), 6,82 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 7,41 (2H, dd, J=3, 6 Hz), 8,19 (1H, s). (64. példa) 2¹(((4¹(2¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (273) képlet
Û
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. példa (4f)–(4j) lépésében (az újbóli kicsapási lépést nem
DL-a-O-Benzil-glicerin (3 g, 16,5 mmol) tetrahidrofuránnal (30 ml) készült oldatához 3¹pentanont (17,5 ml, 165 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrá35 tot (300 mg, 1,58 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, és az elegyet ugyanezen a hõmérsékleten 22 órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (5 ml) adtunk a pH¹érték 8¹ra történõ beállítása céljából. A képzõdött csapadékot 40 szûréssel eltávolítottuk és a szûrletet bepároltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etilacetát=1/0–3/1 gradiens). A kívánt frakciót bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,77 g, 67,1% ho45 zam) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,75–0,83 (6H, 6 m), 1,46–1,58 (4H, m), 3,41–3,50 (2H, m), 3,52–3,58 (1H, m), 3,96–4,02 (1H, m), 4,15–4,23 (1H, m), 4,49 (2H, s), 7,24–7,36 (5H, m). 50 (65b) (2,2-Dietil-1,3-dioxolán-4¹il)-metanol (276) képlet
55
A fenti (65a) lépésben kapott 4¹((benzil-oxi)-metil)60 2,2-dietil-1,3-dioxolán (2,77 g, 11,1 mmol) metanollal 72
1
HU 008 330 T2
(40 ml) készült oldatához palládium-hidroxidot [20 tömeg% Pd (száraz tömeget számolva) szénhordozón, nedves (víz max. 50%)] (400 mg) adtunk, és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt szobahõmérsékleten 16 órán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a katalizátort celiten keresztül történõ szûréssel eltávolítottuk, majd metanollal mostuk. A szûrletet bepároltuk és csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,593 g, 89,6% hozam) színtelen olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,91 (3H, t, 3 J=7 Hz), 0,93 (3H, t, J=7 Hz), 1,60–1,72 (4H, m), 1,86 (1H, t, J=6 Hz), 3,55–3,64 (1H, m), 3,67–3,84 (2H, m), 4,01–4,08 (1H, m), 4,20–4,28 (1H, m).
2
(344 mg, 1,8 mmol) és toluol (15 ml) elegyét 140 °C¹on 2 órán át kevertük, majd 150 °C¹on további 3 órán át kevertük. Jégen hûtöttük, majd 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és etil-acetát adtunk a reakcióelegyhez. 5 A szerves fázist elválasztottuk, vízzel (háromszor) és a telített sóoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-ace10 tát=1/0–9/1 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,01 g, 77,5% hozam) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 3,45 (2H, d, 6 J=4 Hz), 3,74–3,92 (4H, m), 4,51 (2H, s), 4,98 (1H, t, J=4 Hz), 7,24–7,38 (5H, m). 15
(65c) 2¹(((4¹((2,2-Dietil-1,3-dioxolán-4¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (277) képlet
(66b) 1,3-Dioxolán-2-il-metanol (280) képlet 20
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. példa (4f)–(4j) lépésében (az újbóli kicsapási lépést nem hajtottuk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben), a fenti (65b) lépésben kapott (2,2-dietil-1,3dioxolán-4¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (418 mg, a hozam összesen 14,3%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,78–0,88 (6H, 6 m), 1,51–1,66 (4H, m), 2,18 (1,5H, s), 2,18 (1,5H, s), 3,76 (1H, t, J=8 Hz), 4,02–4,20 (3H, m), 4,32–4,48 (2H, m), 4,76 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J=13 Hz), 6,78–6,88 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=6 Hz), 7,37–7,47 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz).
A fenti (66a) lépésben kapott 2¹((benzil-oxi)-metil)1,3-dioxolán (3,01 g, 15,5 mmol) metanollal (100 ml) 25 készült oldatához palládium-hidroxidot [20 tömeg% Pd (száraz tömeget számolva) szénhordozón, nedves (víz max. 50%)] (300 mg) adtunk, és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt szobahõmérsékleten 15 órán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a kata30 lizátort celiten keresztül történõ szûréssel eltávolítottuk, majd metanollal mostuk. A szûrletet bepároltuk és csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,57 g, 97,3% hozam) halványsárga olaj formájában. 35 1H–NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm; 1,89 (1H, széles s), 3,66–3,72 (2H, m), 3,88–4,08 (4H, m), 5,01 (1H, t, J=3 Hz).
40 (66. példa) 2¹(((4¹(1,3-Dioxolán-2-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹íl)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (278) képlet
(66c) 2¹(((4¹(1,3-Dioxolán-2-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (281) képlet
45
(66a) 2¹(Benzil-oxi)-metil)-1,3-dioxolán (279) képlet
Benzil-oxi-acetaldehid (3 g, 20 mmol), etilénglikol (1,23 ml, 22 mmol), p¹toluolszulfonsav-monohidrát
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. pél50 da (4f)–(4j) lépésében (az újbóli kicsapási lépést nem hajtottuk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben), a fenti (66b) lépésben kapott 1,3-dioxolán-2il-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (411 mg, a hozam összesen 17,2%) fehér szi55 lárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,17 (3H, s), 6 3,80–4,00 (4H, m), 4,07 (2H, d, J=4 Hz), 4,39 (1H, d, J=13 Hz), 4,79 (1H, d, J=13 Hz), 5,24 (1H, t, J=4 Hz), 6,80–6,89 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). 60 73
1
HU 008 330 T2
(67. példa) 2¹(((3¹Metil-4-((2¹metil-1,3-dioxolán2¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (282) képlet
2
(67c) 2¹(((3¹Metil-4-((2¹metil-1,3-dioxolán-2¹il)metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (285) képlet 5
10
(67a) 2¹((Benzil-oxi)-metil)-2-metil1,3-dioxolán (283) képlet
1-Benzil-oxi-2-propanon (4,94 g, 30,1 mmol), etilénglikol (20 ml, 359 mmol), trietil-ortoformiát (5 ml, 30,1 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (130 mg, 0,683 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 61,5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (20 ml) adtunk és az elegyet kloroformmal (50 ml) kétszer extraháltuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/0–4/1 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (5,67 g, 90,5% hozam) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,26 (3H, s), 6 3,34 (2H, s), 3,85 (4H, s), 4,51 (2H, s), 7,22–7,38 (5H, m). (67b) (2¹Metil-1,3-dioxolán-2¹il)-metanol (284) képlet
A fenti (67a) lépésben kapott 2¹((benzil-oxi)-metil)2-metil-1,3-dioxolán (5,66 g, 27,2 mmol) metanollal (100 ml) készült oldatához palládium-hidroxidot (20 tömeg% Pd (száraz tömeget számolva) szénhordozón, nedves (víz max. 50%)) (500 mg) adtunk, és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt szobahõmérsékleten 17 órán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a katalizátort celiten keresztül történõ szûréssel eltávolítottuk, majd metanollal mostuk. A szûrletet bepároltuk és csökkentett nyomáson szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,96 g, 92,1% hozam) világoszöld olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,35 (3H, s), 3 1,82–1,90 (1H, széles), 3,54 (2H, d, J=6 Hz), 4,01 (4H, s).
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. példa (4f)–(4j) lépésében (az újbóli kicsapási lépést nem hajtottuk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben), a fenti (67b) lépésben kapott (2¹metil-1,3-dio15 xolán-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (263 mg, a hozam összesen 12,9%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,39 (3H, s), 6 2,19 (3H, s), 3,88–4,00 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,79 (1H, d, J=13 Hz), 6,78–6,88 20 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=6 Hz), 7,37–7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz).
25
(68. példa) 2¹(((4¹((2S)-1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-2-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (286) képlet
30
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. példa (4f)–(4j) lépésében (az újbóli kicsapási lépést nem hajtottuk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben), (+)-1,4-dioxaspiro[4.5]dekán-2-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk 40 (500 mg, a hozam összesen 16,8%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,24–1,63 (10H, 6 m), 2,18 (3H, s), 3,76–3,84 (1H, m), 4,01–4,14 (3H, m), 4,37 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,38 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,38–4,46 (1H, m), 4,77 (0,5H, d, 45 J=13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J=13 Hz), 6,79–6,87 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=6 Hz), 7,37–7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). 35
50
55
60 74
(69. példa) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹metil-1,3-dioxolán2¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (287) képlet
1
HU 008 330 T2
(69a) 2¹(2¹(Benzil-oxi)-etil)-2-metil-1,3-dioxolán (288) képlet
4-Benzil-oxi-2-butanon (10 g, 56,1 mmol), etilénglikol (40 ml, 718 mmol), trietil-ortoformiát (9,3 ml, 55,9 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (290 mg, 1,52 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 13,5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (40 ml) adtunk és az elegyet kloroformmal (50 ml) háromszor extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/0–4/1 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (10,08 g, 80,8% hozam) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,23 (3H, s), 6 1,86 (2H, t, J=7 Hz), 3,48 (2H, t, J=7 Hz), 3,75–3,86 (4H, m), 4,42 (2H, s), 7,22–7,36 (5H, m). (69b) 2¹(2¹Metil-1,3-dioxolán-2¹il)-etanol (289) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. példa (4f)–(4j) lépésében (az újbóli kicsapási lépést nem hajtottuk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben), a (69b) lépésben kapott 2¹(2¹metil-1,3-dioxo5 lán-2¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (410 mg, a hozam összesen 14,4%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,31 (3H, s), 6 2,08 (2H, t, J=7 Hz), 2,15 (3H, s), 3,87 (4H, s), 4,10 (2H, t, J=7 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (1H, d, 10 J=13 Hz), 6,77–6,89 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=6 Hz), 7,35–7,49 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz).
15
(69c) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(2¹metil-1,3-dioxolán-2¹il)etoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (290) képlet
(70. példa) 2¹(((3¹Metil-4-((2¹metil-1,3-dioxolán2¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének nátriumsója (291) képlet
20
25
30 A (69a) lépésben kapott 2¹(2¹(benzil-oxi)-etil)-2-metil-1,3-dioxolán (10,1 g, 45,4 mmol) metanollal (150 ml) készült oldatához palládium-hidroxidot [20 tömeg% Pd (száraz tömeget számolva) szénhordozón, nedves (víz max. 50%)] (900 mg) adtunk, és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt szobahõmérsékleten 16 órán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a katalizátort celiten keresztül történõ szûréssel eltávolítottuk, majd metanollal mostuk. A szûrletet bepároltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/0®1/1–0/1 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,5 g, 58,3% hozam) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,21 (3H, s), 6 1,73 (2H, t, J=7 Hz), 3,40–3,50 (2H, m), 3,75–3,86 (4H, m), 4,30 (1H, t, J=5 Hz).
2
35
40
45
50
55
60 75
A (67a)–(67c) lépésben ismertetettel megegyezõ módon kapott 2¹(((3¹metil-4-((2¹metil-1,3-dioxolán2¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsót (racemát) (185 mg) vízben feloldottuk. Az oldathoz diklór-metánt és a telített vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk. A vizes fázist diklór-metánnal tovább extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott szabad formához kis mennyiségû dietilamint adtunk és az elegyet HPLC-vel elválasztottuk (oszlop: CHIRALCEL OD¹H 2 cmf×25 cm (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.), mozgó fázis: hexán/etanol/dietil-amin=80/20/0,1 (v/v/v), áramlási sebesség: 9 ml/perc, detektálás: 254 nm). Ezenkívül elõre vizes nátrium-hidroxid-oldatot (100 ml) helyeztünk mindegyik kémcsõbe. Egy rövid retenciós idejû optikai izomer frakciót és egy hosszú retenciós idejû optikai izomer frakciót külön-külön bepároltunk és a maradékokat külön-külön vízben feloldottuk. Az oldatokhoz diklór-metánt és telített vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk. A vizes fázisokat külön-külön diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat külön-külön egyesítettük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A fentiekben említett módon egy rövid retenciós idõvel rendelkezõ optikai izomer szabad formáját (59 mg) és egy hosszú retenciós idõvel rendelkezõ optikai izomer szabad formáját (56 mg) kaptuk, mindkettõt világosszürke hab formájában. Az optikai izomer szabad formák mindegyikét a (4j) lépésben (nátriumsó képzés) ismertetettel megegyezõ mûveletnek vetettük alá nátriumsó elõállítása céljából, így a rövid retenciós idejû optikai izomer nátriumsóját (58 mg) és a hosszú retenciós idejû optikai izomer nátriumsóját (53 mg) kaptuk, mindkettõt világossárga szilárd anyag formájában.
1
HU 008 330 T2
(400 MHz, DMSO-d6) d ppm; Mindkét izomer adatai megegyeznek a 2¹(((3¹metil-4-((2¹metil-1,3dioxolán-2¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)1H-benzimidazol-nátriumsó (racemát) adataival. HPLC; (Körülmények) oszlop: CHIRALCEL OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV 254 nm). (Analitikai eredmények) a rövid retenciós idõvel rendelkezõ optikai izomer nátriumsójának retenciós ideje: 16 perc, enantiomer felesleg: 100% ee; és a hosszú retenciós idejû optikai izomer nátriumsójának retenciós ideje: 22 perc, enantiomer felesleg: 100% ee.
1H–NMR
(71. példa) 2¹(((4¹(2¹((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán4¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (292) képlet
2
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. példa (4f)–(4j) lépésében, (a pikolil-alkohol elõállítására irányuló lépésben heptánnal végeztünk átkristályosítást; és újbóli kicsapási lépést nem hajtottunk végre a 5 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben), a (71a) lépésben kapott 2¹((4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (320 mg, a hozam összesen 8,5%) világossárga szilárd anyag formájában. 10 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,26 (3H, s), 1,32 (3H, s), 1,91–2,04 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,57 (1H, t, J=7 Hz), 3,98–4,28 (4H, m), 4,36 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,37 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,80 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,80 (0,5H, d, J=13 Hz), 6,78–6,87 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,36–7,46 (2H, m), 8,25 15 (1H, d, J=6 Hz).
20
(72. példa) 2¹(((4¹(2¹((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán4¹il)-etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (295) képlet
25
(71a) 2¹((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-etanol (293) képlet 30
(R)¹(+)-1,2,4-Bután-triol (30 g, 283 mmol), aceton (200 ml, 2724 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (1,4 g, 7,36 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 16,5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez trietil-amin adtunk, és az elegyet bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/0®1/1®1/3 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (29,9 g, 72,3% hozam) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,37 (3H, s), 1,43 3 (3H, s), 1,78–1,95 (3H, m), 3,60 (1H, t, J=8 Hz), 3,76–3,85 (2H, m), 4,09 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,27 (1H, kvint, J=6 Hz). (71b) 2¹(((4¹(2¹((4R)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (294) képlet
(72a) 2¹((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-etanol (296) képlet
35 (S)¹(–)-1,2,4-Bután-triolhoz (30 g, 283 mmol), acetont (200 ml) és p¹toluolszulfonsav-monohidrátot (1,4 g, 7,36 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyhez 40 trietil-amint (4 ml) adtunk, és az elegyet bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél 350 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=18/82®6/4), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (30,2 g, hozam: 73%) színtelen olaj formájában. 45 1H–NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm; 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,83 (2H, q, J=6 Hz), 2,20 (1H, t, J=6 Hz), 3,60 (1H, t, J=8 Hz), 3,80 (2H, q, J=6 Hz), 4,09 (1H, dd, J=6, 8 Hz), 4,27 (1H, kvint, J=6 Hz) 50
55
60 76
(72b) 2¹(((4¹(2¹((4S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (297) képlet
1
HU 008 330 T2
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. példa (4f)–(4j) lépésében (a pikolil-alkohol elõállítására irányuló lépésben heptánnal végeztünk átkristályosítást; és újbóli kicsapási lépést nem hajtottunk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben) a fenti (72a) lépésben kapott 2¹((4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán4¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (386 mg, a hozam összesen 10,1%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,25 (3H, s), 6 1,31 (3H, s), 1,90–2,05 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,57 (1H, t, J=8 Hz), 4,00–4,27 (4H, m), 4,37 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,37 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J=13 Hz), 4,78 (0,5H, d, J=13 Hz), 6,79–6,87 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). (73. példa) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (298) képlet
2
(73b) 2¹(8¹Metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)etanol (300) képlet 5
A (73a) lépésben kapott metil-(8¹metil-1,4,7,9-tet10 raoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-acetát (3,46 g, 14,9 mmol) THF-fel (40 ml) készült oldatához lítium-alumínum-hidridet (679 mg, 17,9 mmol) adtunk 0 °C¹on és az elegyet 3 órán át kevertük 0 °C¹tól szobahõmérsékletig terjedõ hõmérsékleten. A reakciót víz (0,68 ml), 2 N vizes nát15 rium-hidroxid-oldat (0,68 ml) és víz (2 ml) egymás utáni hozzáadásával leállítottuk, majd vízmentes nátriumszulfátot és celitet adtunk hozzá. Az elegyet üvegszûrõn keresztül szûrtük. A csapadékot etil-acetáttal mostuk és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk 20 (2,96 g, 97,3% hozam) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,27 (3H, s), 6 1,81 (2H, t, J=7 Hz), 3,44 (2H, dt, J=6, 7 Hz), 3,55 (2H, d, J=12 Hz), 3,60 (2H, d, J=12 Hz), 3,72–3,89 (4H, m), 4,31 (1H, t, J=6 Hz). 25 (73c) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (301) képlet 30
(73a) Metil-(8¹metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec8¹il)-acetát (299) képlet 35
A (4a)–(4c) lépésében ismertetettel megegyezõ módon egy másik alkalommal kapott 1,3-dioxolán-2,2diil-dimetanol (4 g, 29,8 mmol), metil-aceto-acetát (4,9 ml, 45,4 mmol), trietil-ortoformiát (5,2 ml, 31,3 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (163 mg, 0,856 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 3 órán át kevertük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adtunk. A szerves fázist vízzel kétszer és telített sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/0–3/1–1/1 gradiens). A kívánt frakciót bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,46 g, 50,0% hozam) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d , d ppm; 1,41 (3H, s), 6 2,75 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,60 (2H, d, J=12 Hz), 3,65 (2H, d, J=12 Hz), 3,84 (4H, s).
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. példa (4f)–(4j) lépésében, a fenti (73b) lépésben kapott 40 2¹(8¹metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (298 mg, a hozam összesen 15,1%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,38 (3H, s), 6 2,11–2,20 (5H, m), 3,62 (2H, d, J=12 Hz), 3,66 (2H, 45 d, J=12 Hz), 3,79–3,90 (4H, m), 4,11 (2H, t, J=7 Hz), 4,37 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (1H, d, J=13 Hz), 6,80–6,87 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,45 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). 50 (74. példa) 5¹Metil-2-(((3¹metil-4-(2¹(8¹metil1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (302) képlet 55
60 77
1
HU 008 330 T2
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 4. példa (4f)–(4j) lépésében, a fenti (73b) lépésben kapott 2¹(8¹metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etanol és a (47a) lépésben kapott 5¹metil-1H-benzimidazol-2-tiol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (188 mg, a hozam összesen 12,4%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,38 (3H, s), 6 2,09–2,20 (5H, m), 2,34 (3H, s), 3,62 (2H, d, J=12 Hz), 3,66 (2H, d, J=12 Hz), 3,77–3,92 (4H, m), 4,10 (2H, t, J=6 Hz), 4,35 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (1H, d, J=13 Hz), 6,67 (1H, d, J=8 Hz), 6,89 (1H, d, J=6 Hz), 7,20 (1H, s), 7,29 (1H, d, J=8 Hz), 8,25 (1H, d, J=6 Hz).
2
73,9 mmol), 1,3-propándiol (54 ml, 747 mmol), trietil-ortoformiát (13 ml, 78,2 mmol) és p¹toluolszulfonsav-monohidrát (394 mg, 2,07 mmol) elegyét 50 °C¹on 14,5 órán át kevertük. Az elegyhez telített vizes nát5 rium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adtunk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-ace10 tát=1/0–3/1 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (17,46 g, 71,9% hozam) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,60 (2H, kvint, 6 J=6 Hz), 3,60 (4H, s), 3,82 (4H, t, J=6 Hz), 4,49 (4H, s), 7,22–7,35 (10H, m). 15
(75. példa) 2¹(((4¹(2¹(8¹Metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (303) képlet
(76b) 1,3-Dioxán-2,2-diil-dimetanol (306) képlet 20
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 5. példa (5d)–(5h) lépésében (újbóli kicsapási lépést nem hajtottunk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben), a fenti (73b) lépésben kapott 2¹(8¹metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etanol és az (57a) lépésben kapott 4¹klór-2-metil-piridin-1-oxid alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (860 mg, a hozam összesen 20,2%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,31 (3H, s), 6 2,05 (2H, t, J=7 Hz), 3,59 (2H, d, J=12 Hz), 3,64 (2H, d, J=12 Hz), 3,78–4,03 (6H, m), 4,45 (1H, d, J=12 Hz), 4,54 (1H, d, J=12 Hz), 6,71–6,90 (4H, m), 7,37–7,48 (2H, m), 8,32 (1H, d, J=6 Hz).
A fenti (76a) lépésben kapott 2,2-bisz((benzil-oxi)metil)-1,3-dioxán (17,46 g, 53,2 mmol) etil-acetáttal ké25 szült oldatához palládium-hidroxidot (20 tömeg% Pd (száraz tömeget számolva) szénhordozón, nedves (víz max. 50%)) (1,7 g) adtunk, és az elegyet hidrogénatmoszféra alatt szobahõmérsékleten 46 órán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a kata30 lizátort szûréssel eltávolítottuk, majd etil-acetáttal mosást hajtottunk végre. A szûrletet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (7,67 g, 97,3% hozam) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,58 (2H, kvint, 6 J=6 Hz), 3,47 (4H, d, J=6 Hz), 3,80 (4H, t, J=6 Hz), 35 4,43 (2H, t, J=6 Hz).
40
(76c) Metil-(9¹metil-1,5,8,10tetraoxaspiro[5.5]undec-9¹il)-acetát (307) képlet
(76. példa) 2¹(((4¹(2¹(9¹Metil-1,5,8,10tetraoxaspiro[5.5]undec-9¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (304) képlet 45
(76a) 2,2-Bisz((benzil-oxi)-metil)-1,3-dioxán (305) képlet
A fenti (4a) lépésben ismertetettel megegyezõ módon kapott 1,3-bisz(benzil-oxi)-aceton (20 g,
A fenti (76b) lépésben kapott 1,3-dioxán-2,2-diil-dimetanol (4 g, 27 mmol), metil-aceto-acetát (4,4 ml, 40,8 mmol), trietil-ortoformiát (4,6 ml, 27,7 mmol) és 50 p¹toluolszulfonsav-monohidrát (160 mg, 0,843 mmol) elegyét szobahõmérsékleten 4,5 órán át kevertük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetátot adtunk. A szerves fázist vízzel kétszer és sóoldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium55 szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=1/0–4/1–1/1 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,60 g, 24,1% 60 hozam) színtelen olaj formájában. 78
1
HU 008 330 T2
(400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,39 (3H, s), 1,53–1,63 (2H, m), 2,72 (2H, s), 3,56 (3H, s), 3,70–3,86 (8H, m).
1H–NMR
(76d) 2¹(9¹Metil-1,5,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undec9¹il)-etanol (308) képlet
5
2
(77. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-6,7dihidro-1H¹[1,4]dioxino[2,3¹f]benzimidazolnátriumsó (310) képlet
10
A (76c) lépésben kapott metil-(9¹metil-1,5,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undec-9¹il)-acetát (1,6 g, 6,5 mmol) THF-fel (20 ml) készült oldatához lítium-alumínum-hidridet (300 mg, 7,9 mmol) adtunk 0 °C¹on, és az elegyet egy órán át kevertük 0 °C¹tól szobahõmérsékletig terjedõ hõmérsékleten. A reakciót víz (0,3 ml), 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldat (0,3 ml) és víz (0,9 ml) egymás utáni hozzáadásával leállítottuk, majd vízmentes nátrium-szulfátot és celitet adtunk hozzá. Az elegyet üvegszûrõn keresztül szûrtük. A csapadékot etil-acetáttal mostuk és bepároltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél, elúciós oldószer: heptán/etil-acetát=3/1–1/4 gradiens). A kívánt frakciókat bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (950 mg, 67,0% hozam) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,24 (3H, s), 6 1,53–1,63 (2H, m), 1,78 (2H, t, J=7 Hz), 3,43 (2H, dt, J=6, 7 Hz), 3,67–3,85 (8H, m), 4,30 (1H, t, J=6 Hz). (76e) 2¹(((4¹(2¹(9¹Metil¹1,5,8,10tetraoxaspiro[5.5]undec-9¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (309) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a fenti (5f)–(5h) lépésekben (újbóli kicsapási lépést nem hajtottunk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lé15 pésben), a (12b) lépésben kapott (4¹((2,2-dimetil-1,3dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)rnetanol és 6,7dihidro-1H¹[1,4]dioxino[2’,3’:4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (137 mg, a hozam összesen 25,8%) világossárga szi20 lárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,32 (3H, s), 6 1,35 (3H, s), 2,03–2,14 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,70–3,82 (2H, m), 3,92–4,02 (2H, m), 4,09 (2H, d, J=7 Hz), 4,14 (4H, s), 4,32 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (1H, d, J=13 Hz), 6,83 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=6 Hz), 25 8,26 (1H, d, J=6 Hz).
30
(78. példa) 6¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)5H¹[1,3]dioxolo[4,5¹f]benzimidazol-nátriumsó (311) képlet
35
40
(78a) 5,6-Dinitro-1,3-benzo-dioxol (312) képlet
45
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 5. példa (5d)–(5h) lépésben (újbóli kicsapási lépést nem hajtottunk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben), a fenti (76d) lépésben kapott 2¹(9¹metil1,5,8,10-tetraoxaspiro[5.5]undec-9¹il)-etanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (228 mg, a hozam összesen 11,4%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,28 (3H, s), 6 1,53–1,64 (2H, m), 2,02 (2H, t, J=7 Hz), 3,68–4,00 (10H, m), 4,46 (1H, d, J=12 Hz), 4,54 (1H, d, J=12 Hz), 6,72–6,90 (4H, m), 7,36–7,47 (2H, m), 8,32 (1H, d, J=6 Hz).
5-Nitro-1,3-benzo-dioxol (10 g, 59,8 mmol), tetrametil-ammónium-nitrát (10,6 g, 77,7 mmol) és diklór-metán (100 ml) elegyét jeges hûtés közben kever50 tük, majd cseppenként trifluor-metánszulfonsavanhidridet (13,1 ml, 77,7 mmol) adtunk hozzá 7 °C alatti hõmérsékleten. Az elegyet szobahõmérsékleten 30 percen át kevertük és visszafolyatás közben egy éjszakán át melegítettük. A reakcióelegyet jeges hûtés 55 közben kevertük és tetrametil-ammónium-nitrátot (4,07 g, 29,9 mmol) és trifluor-metánszulfonsavanhidridet (5,03 ml, 29,9 mmol) adtunk hozzá. A kapott elegyet 50 °C¹on 6 órán át kevertük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtöttük és telített vizes nátrium60 hidrogén-karbonát-oldatot és jeget adtunk hozzá. Az 79
1
HU 008 330 T2
elegyet kevertük és a szerves fázist eltávolítottuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, nátrium-szulfáton, magnézium-szulfáton szárítottuk és szilikagélen szûrtük. A szûrletet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (7,4 g, 58,3%) sárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 6,27 (2H, s), 7,31 3 (2H, s). (78b) 1,3-Benzo-dioxol-5,6-diamin (313) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 5. példa (5f)–(5h) lépésében, a fenti (12b) lépésben kapott (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metil-piridin2¹il)-metanol és a fenti (78c) lépésben kapott 5 5H¹[1,3]dioxolo[4,5¹f]benzimidazol-6-tiol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (347 mg, a hozam összesen 51,9%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,32 (3H, s), 6 1,34 (3H, s), 2,03–2,13 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,71–3,81 (2H, m), 3,93–4,02 (2H, m), 4,09 (2H, d, 10 J=7 Hz), 4,30 (1H, d, J=13 Hz), 4,80 (1H, d, J=13 Hz), 5,82 (2H, s), 6,89 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). 15
A fenti (78a) lépésben kapott 5,6-dinitro-1,3-benzodioxol (7,4 g, 34,9 mmol) és 10% szénhordozós palládium (50% vizet tartalmaz, 1‚09 g), metanol (200 ml) és tetrahidrofurán (50 ml) elegyét hidrogénatmoszférában 3 napon át kevertük. A reakcióelegyet szûrtük és a szûrletet bepároltuk, így egy cím szerinti vegyületet tartalmazó keveréket kaptunk (6,48 g) sárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 4,10 (4H, szé6 les s), 5,67 (2H, s), 6,23 (2H, s).
2
(79. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-6,7-dihidro1H¹[1,4]dioxino[2,3¹f]benzimidazol-nátriumsó (316) képlet
20
25 (79a) 4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)¹N,Ndiizopropil-piridin-2-karboxamid (317) képlet
(78c) 5H¹[1,3]Dioxolo[4,5¹f]benzimidazol-6-tiol (314) képlet 30
A fenti (78b) lépésben kapott, 1,3-benzo-dioxol-5,6diamint tartalmazó keveréket (6,48 g) metanolban (100 ml) feloldottuk. Az elegyhez szén-diszulfidot (30 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten egy napon át kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A szilárd maradékhoz etil-acetátot adtunk és szûrést hajtottunk végre. A szilárd anyagot tetrahidrofurán, etil-acetát és híg sósav hozzáadásával mostuk és az oldhatatlan anyagot szûréssel összegyûjtöttük, egy exszikkátorban csökkentett nyomáson szobahõmérsékleten 2 órán át szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,8 g, 56,1% az 5,6-dinitro-1,3benzo-dioxolra számolva) barna szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 5,99 (2H, s), 6 6,74 (2H, s), 12,36 (2H, széles s). (78d) 6¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)5H¹[1,3]dioxolo[4,5¹f]benzimidazol-nátriumsó (315) képlet
35
40
45
50
55
60 80
A fenti (92a) lépésben ismertetettel megegyezõ módon kapott 4¹klór¹N,N-diizopropil-piridin-2-karboxamid (5 g, 20,8 mmol), a (11a) lépésben ismertetettel megyegyezõ módon kapott (2,2-dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metanol (3,34 g, 22,8 mmol), kálium-hidroxid (2,57 g, 45,8 mmol) és toluol (50 ml) elegyét visszafolyatás közben melegítettük egy Dean–Stark-berendezésben 7 órán át, és szobahõmérsékleten 3 napon át kevertük. A reakcióelegyet vízzel és telített sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk és a maradékot toluol/heptán/etil-acetát elegyben feloldottuk és NH szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=2/1®1/1). A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároltuk és a szilárd maradékot heptánnal mostuk és szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (5,39 g, 73,9%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,09 (6H, d, 6 J=7 Hz), 1,23 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,43 (6H, d, J=6 Hz), 2,02–2,10 (1H, m), 3,51–3,65 (2H, m), 3,74 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,16 (2H, d, J=7 Hz), 6,95–7,00 (2H, m), 8,33 (1H, d, J=6 Hz).
1
HU 008 330 T2
(79b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-6,7-dihidro1H¹[1,4]dioxino[2,3¹f]benzimidazol-nátriumsó (318) képlet
2
(80b) 1,4-Dioxaspiro[4.4]non-6-il-metanol (321) képlet
5
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a (92d) és (5f)–(5h) lépésben (újbóli kicsapási lépést nem hajtottunk végre a 3¹klór-perbenzoesavas oxidációs lépésben) a (79a) lépésben kapott 4¹((2,2-dimetil-1,3dioxán-5¹il)-metoxi)¹N,N-diizopropil-piridin-2-karboxamid és 6,7-dihidro-1H¹[1,4]dioxino[2’,3’:4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (373 m, a hozam összesen 40,8%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,30 (3H, s), 6 1,33 (3H, s), 1,82–1,95 (1H, m), 3,53–3,73 (3H, m), 3,79–3,91 (3H, m), 4,14 (4H, s), 4,38 (1H, d, J=12 Hz), 4,54 (1H, d, J=12 Hz), 6,55–6,63 (1H, m), 6,74–6,86 (1H, m), 6,83 (2H, s), 8,28 (1H, d, J=6 Hz).
Lítium-alumínum-hidrid (630 mg, 16,6 mmol) dietiléterrel (30 ml) készült szuszpenziójához a fenti (80a) lépéssel kapott, metil-1,4-dioxaspiro[4.4]nonán-6-karboxi10 látot (3,1 g, 16,6 mmol) adtunk 0 °C¹on. Az elegyet szobahõmérsékleten 3 órán át kevertük. Egymás után vizet (0,6 ml), 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,6 ml) és vizet (1,8 ml) adtunk hozzá 0 °C¹on, és az elegyet szûrtük. Ezután a szûrlethez vizet adtunk, és a szerves fázist el15 választottuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháltuk, a kapott extraktumot nátrium-szulfáton szárítottuk, csökkentett nyomáson bepároltuk, és szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk (elúciós oldószer: etilacetát/ heptán=1/4, 1/1), így a cím szerinti vegyületet 20 kaptuk (1,9 g, hozam: 72,4%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,51–1,92 (6H, m), 3 2,11–2,18 (1H, m), 2,53–2,69 (1H, széles), 3,58–3,73 (2H, m), 3,88–4,02 (4H, m). 25
(80. példa) 2¹(((4¹(1,4-Dioxaspiro[4.4]non-6-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (319) képlet
(80c) 2¹(((4¹(1,4-Dioxaspiro[4.4]non-6-il-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (322) képlet
30
35
(80a) Metil-1,4-dioxaspiro[4.4]nonán-6-karboxilát (320) képlet
Egy Dean–Stark-vízleválasztóval felszerelt visszafolyó hûtõt egy metil-2-ciklopentanonkarboxilátot (2 ml, 16,2 mmol), etilénglikolt (994 ml, 17,8 mmol), p¹toluolszulfonsav-monohidrátot (139 mg, 0,73 mmol) és benzolt (30 ml) tartalmazó gömblombikhoz csatlakoztattunk. Az elegyet visszafolyatás közben 2 órán át melegítettük. A reakcióelegyhez trietil-amint (0,22 ml) adtunk, és az elegyet bepároltuk és szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk (elúciós oldószer: etilacetát/heptán=1/9, 1/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,12 g, hozam: 70,3%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,59–1,72 (1H, m), 3 1,77–1,98 (4H, m), 2,06–2,18 (1H, m), 2,93 (1H, t, J=8 Hz), 3,70 (3H, s), 3,86–4,06 (4H, m).
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 14. példa (14a)–(14e) lépésében, a fenti (80b) lépésben kapott 1,4-dioxaspiro[4.4]non-6-il-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (383 mg, a teljes hozam 40 5 lépésre: 14,6%) világossárga szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy a (14c) lépés szerinti eljárásban oldószerként etanol helyett metanolt használtunk. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,42–1,80 (5H, 6 m), 1,86–2,01 (1H, m), 2,15 (3H, d, J=7 Hz), 2,28–2,41 (1H, m), 3,70–3,93 (5H, m), 4,02–4,13 45 (1H, m), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (1H, d, J=13 Hz), 6,79–6,87 (2H, m), 6,89 (1H, dd, J=2, 6 Hz), 7,37–7,46 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). 50
55
60 81
(81. példa) 2¹(((4¹((3,3-Dimetil-1,5dioxaspiro[5.5]undec-9¹il)-oxi)-3-metil-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (323) képlet
1
HU 008 330 T2
2
(82. példa) 2¹(((4¹(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (326) képlet
(81a) 3,3-Dimetil-1,5-dioxaspiro[5.5]undekán9-ol (324) képlet 5
10 Lítium-alumínum-hidrid (748 mg, 19,7 mmol) tetrahidrofuránnal (40 ml) készült szuszpenziójához 1,4-ciklohexándion-mono-2,2-dimetil-trimetilén-ketál (3,9 g, 19,7 mmol) tetrahidrofuránnal készült oldatát adtuk 0 °C¹on. Az elegyet szobahõmérsékleten 3 órán át kevertük. Az elegyhez egymás után vizet (0,7 ml), 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,7 ml) és vizet (2,1 ml) adtunk 0 °C¹on. Az elegyet nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük, csökkentett nyomáson bepároltuk és szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk (elúciós oldószer: etil-acetát/ heptán=1/2, 1/1, 2/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,6 g, hozam: 91,2%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,97 (6H, s), 3 1,51–1,60 (4H, m), 1,74–1,86 (2H, m), 2,04–2,14 (2H, m), 3,50 (4H, d, J=4 Hz), 3,74–3,84 (1H, m). (81b) 2¹(((4¹((3,3-Dimetil-1,5-dioxaspiro[5.5]undec9¹il)-oxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (325) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 14. példa (14a)–(14e) lépésében, a fenti (81a) lépésben kapott 3,3-dimetil-1,5-dioxaspiro[5.5]undekán-9¹ol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (275 mg, a teljes hozam 5 lépésre: 3,3%) fehér szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy a (14b) lépés szerinti eljárásban az ecetsavanhidrid hozzáadása után a piridin-1-oxid-származékhoz képest 2 ekvivalens trietil-amint adtunk hozzá a reakció végrehajtásához. A (14c) lépés szerinti eljárásban tetrahidrofuránt használtunk oldószerként etanol helyett. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,90 (6H, s), 6 1,62–1,94 (8H, m), 2,18 (3H, s), 3,45 (4H, d, J=6 Hz), 4,35 (1H, d, J=13 Hz), 4,70–4,78 (1H, széles), 4,81 (1H, d, J=13 Hz), 6,81–6,88 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=6 Hz), 7,39–7,46 (2H, m), 8,23 (1H, d, J=6 Hz).
(82a) 1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il-metanol (327) képlet 15
Egy Dean–Stark-vízleválasztóval felszerelt vissza20 folyó hûtõt csatlakoztattunk egy etil-4-ciklohexanonkarboxilátot (5 ml, 31,4 mmol), etilénglikolt (1,93 ml, 34,5 mmol), p¹toluolszulfonsav-monohidrátot (200 mg, 1,05 mmol) és benzolt (30 ml) tartalmazó gömblombikhoz. Az elegyet visszafolyatás közben 3 órán át mele25 gítettük. A reakcióelegyhez trietil-amint (181 ml, 1,3 mmol) adtunk, és az elegyet bepároltuk. A kapott nyers anyag tetrahidrofurános oldatát lítium-alumínumhidrid (1,31 g, 34,5 mmol) tetrahidrofuránnal (30 ml) készült szuszpenziójához adtuk 0 °C¹on. Az elegyet szo30 bahõmérsékleten 7 órán át kevertük, majd egymás után vizet (1,3 ml), 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,3 ml) és vizet (3,9 ml) adtunk az elegyhez 0 °C¹on. Nátrium-szulfáton szárítottuk, majd az elegyet szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk és szili35 kagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk (elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/2, 1/1, 2/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (4,6 g, hozam: 85,1%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,20–1,33 (3H, m), 3 1,48–1,61 (2H, m), 1,74–1,82 (4H, m), 3,49 (2H, t, 40 J=6 Hz), 3,92–3,96 (4H, m).
45
(82b) 2¹(((4¹(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (328) képlet
50
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 14. pél55 da (14a)–(14b) lépésében, és a 7. példa (7d)–(7f) lépésében, a fenti (82a) lépésben kapott 1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (115 mg, a teljes hozam 5 lépésre: 7,3%) fehér szilárd anyag formájában. Megjegyez60 zük, hogy a (14b) lépés szerinti eljárásban az ecetsav82
1
HU 008 330 T2
anhidrid hozzáadása után a piridin-1-oxid származékhoz képest 2 ekvivalens mennyiségû trietil-amint adtunk hozzá a reakció végrehajtása céljából. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,23–1,55 (4H, 6 m), 1,65–1,89 (5H, m), 2,19 (3H, s), 3,81–3,95 (6H, m), 4,36 (1H, d, J=13 Hz), 4,83 (1H, d, J=13 Hz), 6,79–6,88 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,46 (2H, m), 8,24 (1H, d, J=6 Hz). (83. példa) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (329) képlet
2
4,85 mmol) tetrahidrofuránnal (60 ml) készült oldatához lítium-alumínum-hidridet (552 mg, 14,5 mmol) adtunk –6 és –5 °C közötti hõmérsékleten, majd az elegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük. Az 5 elegyhez egymást követõen vizet (0,55 ml), 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,55 ml) és vizet (1,65 ml) adtunk. Az elegyet nátrium-szulfáton szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, és szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán, 10 etil-acetát/heptán=1/1, etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (560 mg, hozam: 45,9%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,65 (2H, kvint, 6 J=8 Hz), 2,14 (2H, t, J=8 Hz), 2,23 (2H, t, J=8 Hz), 3,77 (2H, dd, J=3, 13 Hz), 3,99–4,06 (2H, m), 15 4,44–4,49 (3H, m), 6,82 (1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,96 (1H, d, J=2 Hz), 8,25 (1H, d, J=6 Hz).
20
(83c) 2¹(((4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsó (332) képlet
(83a) 4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)¹N,Ndiizopropil-piridin-2-karboxamid (330) képlet 25
30
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 92. példa (92c) lépésében, a 9. példa (9a)–(9e) lépései szerinti eljárással egy másik alkalommal kapott 5,9-dioxaspiro[3.5]nonán-7¹ol és a 92. példa (92a) lépésében kapott 4¹klór¹N,N-diizopropil-piridin-2-karboxamid alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,69 g, hozam: 97%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,12–1,31 (6H, d, 3 J=6 Hz), 1,74–1,82 (2H, m), 2,24–2,34 (4H, m), 3,45–3,63 (1H, m), 3,72–3,87 (1H, m), 3,90 (2H, dd, J=5, 12 Hz), 4,05–4,15 (2H, m), 4,36–4,44 (1H, m), 6,88 (1H, dd, J=2, 6 Hz), 6,95 (1H, d, J=2 Hz), 8,40 (1H, d, J=6 Hz). (A 6H jele hiányzott, mivel átfedett a H2O-tartalom csúcsával 1,4–1,7 ppm-nél.) (83b) (4¹(5,9-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-piridin2¹il)-metanol (331) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 9. példa (9h)–(9j) lépésében, a fenti (83b) lépésben kapott (4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-piridin-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kap35 tuk (100 mg, a teljes hozam 3 lépésre: 50%) fehér szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy a (9h) lépés szerinti reakcióban 2¹merkapto-benzimidazolt adtunk a reakcióelegyhez és szobahõmérsékleten 25 órán át kevertük, majd ezután az alkoholhoz ké40 pest 3 ekvivalens kálium-hidroxidot adtunk hozzá. Az elegyet szobahõmérsékleten 6 órán át hagytuk reagálni. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1‚56–1,70 (2H, 6 m), 2,04–2,24 (4H, m), 3,44–3,53 (1H, m), 3,60–3,72 (2H, m), 3,80 (1H, dd, J=2, 13 Hz), 3,96 45 (1H, t, J=2 Hz), 4,41 (1H, d, J=12 Hz), 4,57 (1H, d, J=12 Hz), 6,55 (1H, d, J=3 Hz), 6,81–6,91 (3H, m), 7,40–7,48 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=6 Hz). 50
55
A (83a) lépésben kapott 4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non7-il-oxi)¹N,N-diizopropil-piridin-2-karboxamid (1,69 g,
60 83
(84. példa) 2¹(((4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5-fluor-1Hbenzimidazol-nátriumsó (333) képlet
1
HU 008 330 T2
2
(84c) 5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metanol (336) képlet
(84a) 2,2-Dietoxi-etil-benzoát (334) képlet
5
Glikol-aldehid-diacetál (19,8 g, 148 mmol) piridinnel (30 ml) készült oldatához benzoil-kloridot (51,7 ml, 444 mmol) adtunk cseppenként –20 és 30 °C közötti hõmérsékleten. Az elegyet szobahõmérsékleten 167 óra 50 percen át kevertük. Az elegyhez metanolt és vizet adtunk, majd etil-acetáttal extrahálást végeztünk. A kapott szerves fázist telített vizes ammóniumklorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, és telített sóoldattal mostuk. Az elegyet vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk és szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán, etil-acetát/heptán=1/9). Ezután ismét szilikagél oszlopkromatográfiás tisztítást hajtottunk végre (elúciós oldószer: heptán, etil-acetát/heptán=1/100, 1/30, 1/10), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (34 g, hozam: 96,4%) világoszöld olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,24 (6H, t, 3 J=7 Hz), 3,58–3,68 (2H, m), 3,72–3,82 (2H, m), 4,34 (2H, d, J=6 Hz), 4,83 (1H, t, J=6 Hz), 7,42–7,48 (2H, m), 7,54–7,60 (1H, m), 8,02–8,09 (2H, m).
10
15
20
25
30
(84b) 5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metil-benzoát (335) képlet
A fenti (84b) lépésben kapott 5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metil-benzoát (25,1 g, 101 mmol) és metanol (150 ml) elegyéhez 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (55,6 ml, 111 mmol) adtunk 0–4 °C belsõ hõmérsékleten. Az elegyet szobahõmérsékleten 3 órán át kevertük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk az elegyhez a pH¹érték mintegy 9¹re történõ beállításához. Az elegyet csökkentett nyomáson töményítettük körülbelül a metanol mennyiségének megfelelõ mértékben. A maradékhoz etil-acetátot adtunk és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, majd a kapott vizes fázishoz nátrium-kloridot adtunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük és telített sóoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítottuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (10 g, hozam: 68,6%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,33–0,37 (2H, m), 3 0,68–0,72 (2H, m), 1,87 (1H, t, J=6 Hz), 3,28 (2H, d, J=11 Hz), 3,68 (2H, dd, J=4, 6 Hz), 4,16 (2H, d, J=11 Hz), 4,73 (1H, t, J=4 Hz). (84d) 2¹(((4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-5-fluor-1H-benzimidazolnátriumsó (337) képlet
35
40 Egy, a fenti (84a) lépésben kapott 2,2-dietoxi-etilbenzoátot, (33 g, 139 mmol) 1,1-bisz(hidroxi-metil)-ciklopropánt (15,6 g, 153 mmol), p¹toluolszulfonsav-monohidrátot (2,64 g, 13,9 mmol) és toluolt (100 ml) tartalmazó gömblombikhoz egy Dean–Stark-vízleválasztóval felszerelt visszafolyó hûtõt csatlakoztattunk. Az elegyet visszafolyatás közben melegítettük 2 órán át és szobahõmérsékletre hûtöttük. A reakcióelegyhez trietilamint (10 ml), etil-acetátot (100 ml) és szilikagélt (50 g) adtunk. Az elegyet bepároltuk és szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítottuk (elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/30, 1/10), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (25,5 g, hozam: 73,9%) halványsárga olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 0,32–0,39 (2H, m), 3 0,68–0,76 (2H, m), 3,29 (2H, d, J=12 Hz), 4,16 (2H, d, J=12 Hz), 4,41 (2H, d, J=5 Hz), 4,98 (1H, t, J=5 Hz), 7,40–7,46 (2H, m), 7,52–7,58 (1H, m), 8,04–8,09 (2H, m).
45
50
55
60 84
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 79. példa (79a) lépésében, a 92. példa (92d) lépésében, az 5. példa (5f) lépésében és a 9. példa (9i)–(9j) lépésében, a fenti (84c) lépésben kapott 5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (298 mg, a teljes hozam 5 lépésre: 14,1%) fehér szilárd anyag formájában. Megjegyezzük, hogy a (92d) lépés szerinti mûveletben metanol helyett etanolt használtunk. Az (5f) lépés szerinti mûveletben 2¹merkapto-benzimidazol helyett az 52. példa (52a) lépésében kapott 5¹fluor-1H-benzimidazol-2-tiolt használtuk. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,33 (2H, dd, 6 J=7, 8 Hz), 0,59 (2H, dd, J=7, 8 Hz), 3,24 (2H, d, J=12 Hz), 3,92–4,04 (2H, m), 4,09 (2H, d, J=12 Hz), 4,43 (1H, d, J=12 Hz), 4,50 (1H, d, J=12 Hz), 4,94 (1H, t, J=4 Hz), 6,64–6,78 (1H, m), 6,80–6,98 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J=2, 10 Hz), 7,42 (1H, d, J=5, 8 Hz), 8,37 (1H, d, J=6 Hz).
1
HU 008 330 T2
2
(85c) 6,8-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-metanol (341) képlet
(85. példa) 2¹(((4¹(6,8-Dioxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (338) képlet 5
(85a) Ciklobután-1,1-diil-dimetanol (339) képlet
Dietil-1,1-ciklobután-dikarboxilát (4,97 g, 24,8 mmol) tetrahidrofuránnal készült oldatát jeges hûtéssel hûtöttük. Az oldathoz lítium-alumínum-hidridet (1,6 g, 42,2 mmol) adtunk. A reakcióelegyet 0 °C¹on 10 percen át, továbbá szobahõmérsékleten 15 percen át kevertük. A reakciót leállítottuk úgy, hogy a reakcióelegyhez dietil-éter-víz elegyet adtunk. A kicsapódott szervetlen vegyületeket tartalmazó oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,88 g, 100%) színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,77–1,82 (4H, m), 3 1,90–1,96 (2H, m), 2,38 (2H, széles s), 3,75 (4H, s). (85b) 7¹((Benzil-oxi)-metil)-6,8dioxaspiro[3.5]nonán (340) képlet
A fenti (85a) lépésben kapott ciklobután-1,1-diil-dimetanol (2,88 g, 24,8 mmol), benzil-oxi-acetaldehid (3,72 g, 24,8 mmol), p¹toluolszulfonsav-monohidrát (214 mg, 1,13 mmol) és toluol (70 ml) elegyét visszafolyatás közben egy órán át melegítettük, miközben a vizet Dean–Stark-berendezéssel eltávolítottuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtöttük és trietil-amint (3 ml) adtunk hozzá, ezután az oldószert kidesztilláltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél: 200 g, elúciós oldószer: etil-acetát/heptán=1/50®1/9), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (3,8 g, hozam: 48,7%) fehér szilárd anyag formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,54 (2H, t, 3 J=8 Hz), 1,90 (2H, kvint, J=8 Hz), 2,10 (2H, t, J=8 Hz), 3,49 (2H, d, J=4 Hz), 3,52 (2H, d, J=11 Hz), 4,00 (2H, d, J=11 Hz), 4,57 (2H, s), 4,67 (1H, t, J=4 Hz), 7,25–7,33 (5H, m).
A fenti (85b) lépésben kapott 7¹((benzil-oxi)-metil)6,8-dioxaspiro[3.5]nonán (3,8 g, 15,3 mmol), 20% pal10 ládium-hidroxid (800 mg) és etil-acetát (70 ml) elegyét hidrogénatmoszférában egy éjszakán át kevertük. A reakcióedényt nitrogénnel átöblítettük és a katalizátort szûréssel eltávolítottuk. A szûrletet bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,0 g, hozam: 82,6%) 15 fehér szilárd anyag formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,56 (2H, t, 3 J=8 Hz), 1,83 (1H, t, J=4 Hz), 1,92 (2H, kvint, J=8 Hz), 2,10 (2H, t, J=8 Hz), 3,54 (2H, d, J=11 Hz), 3,60 (2H, t, J=5 Hz), 4,02 (2H, d, J=11 Hz), 4,56 (1H, t, J=4 Hz). 20
25
(85d) 2¹(((4¹(6,8-Dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (342) képlet
30
Ugyanazt a módszert ismételtük meg, mint (62c) és (8d)–(8g) lépésben, a fenti (85c) lépésben kapott alko35 hol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (198 mg, teljes hozam: 13,6%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,51 (2H, t, 6 J=8 Hz), 1,85 (2H, kvint, J=8 Hz), 1,98 (2H, t, J=8 Hz), 2,16 (3H, s), 3,54 (2H, d, J=10 Hz), 3,97 40 (2H, d, J=10 Hz), 4,01 (2H, d, J=4 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,76 (1H, d, J=13 Hz), 4,86 (1H, t, J=4 Hz), 6,83–6,85 (2H, m), 6,92 (1H, d J=6 Hz), 7,41–7,43 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz). 45 (86. példa) 2¹(((4¹(2¹(5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (343) képlet 50
55
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 1. példa (1c)–(1g) lépésében, 5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-eta60 nol (1,00 g, 6,24 mmol) alkalmazásával, így a cím sze85
1
HU 008 330 T2
rinti vegyületet kaptuk (138 mg, 0,31 mmol) bézs színû szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 0,68 (3H, s), 6 1,09 (3H, s), 1,96–2,07 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,41 (2H, d, J=11 Hz), 3,53 (2H, d, J=11 Hz), 4,10 (2H, t, J=6 Hz), 4,38 (1H, d, J=13 Hz), 4,65 (1H, t, J=5 Hz), 4,74 (1H, d, J=13 Hz), 6,79–6,88 (2H, m), 6,90 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,47 (2H, m), 8,25 (1H, d, J=6 Hz).
5
10 (87. példa) 2¹(((4¹(1,3-Dioxolán-4-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (344) képlet 15
20 Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az 1. példa (1c)–(1g) lépésében, glicerin-formal (1,76 ml, 20,3 mmol) alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (87 mg, 0,22 mmol) bézs színû szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 2,18 (3H, s), 6 3,68–3,74 (1H, m), 4,01 (1H, t, J=8 Hz), 4,06–4,17 (2H, m), 4,33–4,43 (2H, m), 4,78 (1H, d, J=13 Hz), 4,85 (1H, s), 4,94 (1H, s), 6,78–6,88 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,36–7,46 (2H, m), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). (88. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (345) képlet
25
30
35
2
2-(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (500 mg, 1,21 mmol), cirkónium(IV) izopropoxid-izopropanol komplex (295 mg, 0,76 mmol) és N,N,N’,N’¹(–)tetrametil¹(D)-tartáramid (396 mg, 1,94 mmol) toluollal (4 ml) készült oldatát nitrogénatmoszférában 40 °C¹on egy órán át kevertük. Az oldatot szobahõmérsékletre hûtöttük, majd N,N-diizopropil-etil-amint (91 ml, 0,52 mmol) adtunk hozzá és ezt követõen kumén-hidroperoxidot (243 ml, 1,32 mmol, mivel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk cseppenként az elegyhez, majd az elegyet szobahõmérsékleten 22 órán át kevertük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot és telített vizes nátrium-tioszulfát-oldat adtunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 30 g, elúciós oldószer: etil-acetát, etil-acetát/metanol 7:3, 1;1 gradiens). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal gyûjtöttük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (328 mg, hozam: 63%) színtelen hab formájában. HPLC (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK IA (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=3/2 (v/v), áramlási sebesség: 0,5 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények) Retenciós idõ: 17,5 perc, enantiomer felesleg: 99% ee. (88b) 2-(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (347) képlet
40
45 A 20. példa szerinti vegyületre egy másik elõállítási eljárást ismertetünk az alábbiakban. (88a) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (rövid retenciós idejû) (346) képlet
A nátriumsó képzéséhez ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a (20b) példában, így a cím szerinti ve50 gyületet kaptuk (299 mg, hozam: 88%) fehér szilárd anyag formájában. HPLC (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK IA (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), 55 eluens: hexán/etanol=3/2 (v/v), áramlási sebesség: 0,5 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények) Retenciós idõ: 18,0 perc, enantiomer felesleg: 99% ee. 60 Optikai forgatóképesség: a2D2,4=+78,51 (c=0,5, EtOH). 86
1
HU 008 330 T2
(89. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (348) képlet
5
2
(89b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (350) képlet
10
A 20. példa szerinti vegyületre egy másik elõállítási eljárást ismertetünk az alábbiakban. (89a) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (rövid retenciós idejû) (349) képlet
A nátriumsó képzéséhez ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a (20b) példában, így a cím szerinti ve15 gyületet kaptuk (182 mg, hozam: 84%) fehér szilárd anyag formájában. HPLC (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK IA (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmf×25 cm) eluens: hexán/etanol=3/2 (v/v), áramlási sebesség: 20 0,5 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények) Retenciós idõ: 18,1 perc, enantiomer felesleg: 89% ee. 25
2-(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (500 mg, 1,21 mmol) és N,N,N’,N’¹(–)-tetrametil¹(D)tartáramid (396 mg, 1,94 mmol) toluollal (4 ml) készült elegyét nitrogénatmoszférában 40 °C¹on 10 percig tartó melegítéssel feloldottuk. Az elegyhez hafnium-tetrabutoxidot (315 mL, 0,78 mmol) adtunk és ugyanezen a hõmérsékleten egy órán át kevertük. Az oldatot szobahõmérsékletre hûtöttük, majd N,N-diizopropil-etil-amint (91 ml, 0,52 mmol) adtunk hozzá és ezt követõen kumén-hidroperoxidot (267 ml, 1‚46 mmol, mivel az összetételt 80%-osnak tekintettük) adtunk cseppenként az elegyhez, majd az elegyet szobahõmérsékleten 22 órán át kevertük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és telített vizes nátrium-tioszulfát-oldat adtunk, majd az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél: 30 g, elúciós oldószer: etil-acetát, etil-acetát/metanol 7:3, 1;1 gradiens). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal gyûjtöttük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (206 mg, hozam: 40%) színtelen hab formájában. HPLC (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK IA (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=3/2 (v/v), áramlási sebesség: 0,5 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények) Retenciós idõ: 17,2 perc, enantiomer felesleg: 90% ee.
(90. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomere (rövid retenciós idejû) (351) képlet
30
35
40
45
50
55
60 87
A 20. példa szerinti vegyületre egy másik elõállítási eljárást ismertetünk az alábbiakban. Egy lombikba bemértünk (S)¹(–)-2¹(3,5-di-terc-butilszalicilidén-amino)-3,3-dimetil-1-butanolt (115 mg, 0,35 mmol), vanadil-acetilacetont (64 mg, 0,24 mmol) és acetonitrilt (0,8 ml), és az elegyet szobahõmérsékleten 30 percen át kevertük. Az elegyet egy másik lombikban készített 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (500 mg, 1,21 mmol) diklór-metánnal (3 ml) készült oldatához adtuk, és a kapott elegyet szobahõmérsékleten 30 percen át kevertük. Vizes hidrogén-peroxid-oldatot (150 ml) adtunk hozzá úgy, hogy az oldat mennyiségét 15 részre osztottuk (egyszerre 10 ml) és 20 óra alatt adtuk hozzá, és az elegyet további 24 órán át kevertük. 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (3 ml) adtunk hozzá, és az elegyet 48 órán át kevertük, majd az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és telített vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adtunk, és ezután az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél 30 g, elúciós oldószer: etil-acetát, etil-acetát/metanol 7:3, 1;1 gradiens).
1
HU 008 330 T2
A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat etil-acetáttal gyûjtöttük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (76 mg, hozam: 15%) színtelen hab formájában. HPLC (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK IA (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=3/2 (v/v), áramlási sebesség: 0,5 ml/perc, detektálás: UV (254 nm). (Analitikai eredmények) Retenciós idõ: 19,9 perc, enantiomer felesleg: 45% ee. (91. példa) 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének nátriumsója (352) képlet
2-(((3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (192 mg) nátriumsójából (racemát) (192 mg) etanolos oldatot készítettünk és HPLC-vel elválasztottuk (oszlop: CHIRALCEL OD¹H 2 cmf×25 cm (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.), mozgó fázis: etanol/n¹hexán=3/2, áramlási sebesség: 3,0 ml/perc, detektálás hullámhossza: 254 nm). Közvetlenül azután, hogy a frakciókat megkaptuk, 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1 ml) adtunk mindegyik frakcióhoz. A rövid és hosszú retenciós idejû izomereket tartalmazó frakciókat rendre gyûjtöttük és etil-acetáttal és telített vizes ammónium-klorid-oldattal elválasztottuk. Az egyes frakciók szerves fázisát vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk és dietil-éterrel azeotrop desztillációnak vetettük alá. A rövid retenciós idejû optikai izomer maradékát alávetettük a fentiekben említettel megegyezõ HPLC frakcionálási, elválasztási, szárítási és bepárlási mûveletnek. A kapott maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (NH szilikagél 20 g, elúciós oldószer: diklór-metán, diklór-metán/metanol=10/1). Ezután végrehajtottuk ugyanazt a HPLC frakcionálási, elválasztási, szárítási, bepárlás és dietil-éterrel végzett azeotrop desztillációs mûveletet, mint a fentiekben, így a rövid retenciós idejû optikai izomer szabad formáját (20 mg) kaptuk színtelen szilárd anyag formájában. A hosszú retenciós idejû optikai izomer maradékát alávetettük ugyanannak a HPLC frakcionálási, elválasztási, szárítási, bepárlási és dietil-éterrel végzett azeotrop desztillációs lépésnek, mint a fentiekben, így a hosszú retenciós idejû optikai izomer szabad formáját kaptuk (14 mg) színtelen szilárd anyag formájában. Mindkét szabad optikai izomert alávetettük egy nátriumsóvá történõ átalakítási mûveletnek ugyanilyen
2
módon, mint a 11. példa (11i) lépésében, így a rövid retenciós idejû optikai izomer nátriumsóját (18 mg) és a hosszú retenciós idejû optikai izomer nátriumsóját (14 mg) kaptuk, mindkettõt színtelen szilárd anyag for5 májában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ). 6 Mindkét optikai izomer nátriumsójára ugyanazokat az adatokat kaptuk, mint a 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-il-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)10 1H-benzimidazol nátriumsó (racemát) esetén. HPLC (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK OD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=4/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,5 ml/perc, detektálás: UV: (280 nm). 15 (Analitikai eredmények) A rövid retenciós idejû optikai izomer nátriumsóját illetõen: 20 Retenciós idõ: 36 perc, enantiomer felesleg: >98,0% ee. Optikai forgatóképesség: a2D5,5=+107,73 (c=0,32, EtOH). A hosszú retenciós idejû optikai izomer nátriumsóját illetõen: Retenciós idõ: 44 perc, enantiomer felesleg: >98,0% ee. 25 Optikai forgatóképesség: a2D5,0=–115,85 (c=0,19, EtOH).
30
(92. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-etil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol-nátriumsó (353) képlet
35 (92a) 4¹Klór¹N,N-diizopropil-piridin-2-karboxamid (354) képlet
40
Tionil-kloridot (60 ml, 823 mmol) toluollal (100 ml) 45 hígítottunk, és 45 °C¹on melegítettük. Az elegyhez N,Ndimetil-formamidot (16 ml, 207 mmol) adtunk és a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között egy órán át kevertük. Az elegyhez pikolinsavat (25 g, 203 mmol) adtunk és a kapott elegyet 80 °C¹on egy óra 20 percen át 50 kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékhoz diizopropil-amint (185 ml, 807 mmol) és acetonitrilt (500 ml) adtunk, majd az elegyet szobahõmérsékleten 21 óra 30 percen át kevertük. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosz55 tottuk. A szerves fázist telített sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (31,1 g, hozam: 63,6%) 60 halványbarna szilárd anyag formájában. 88
1
HU 008 330 T2
(400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,11 (6H, d, J=7 Hz), 1,43 (6H, d, J=6 Hz), 3,54–3,66 (2H, m), 7,56–7,62 (2H, m), 8,51–8,56 (1H, m).
1H–NMR
(92b) 4¹Klór-3-etil¹N,N-diizopropil-piridin-2karboxamid (355) képlet
5
10
Diizopropil-amin (1,35 g, 13,3 mmol) tetrahidrofuránnal (víztelenített) (50 ml) készült oldatához n¹butil-lítiumot (1,6 M hexános oldat, 6,75 ml, 10,8 mmol) adtunk cseppenként jeges hûtés közben nitrogénatmoszférában és a kapott elegyet ugyanilyen körülmények között 30 percen át kevertük. A reakcióelegyet –70 °C¹ra hûtöttük, majd a fenti (92a) lépésben kapott 4¹klór¹N,N-diizopropil-piridin-2-karboxamid (2 g, 8,31 mmol) tetrahidrofuránnal készült oldatát adtuk az elegyhez, és a kapott elegyet –70 °C¹on 1,5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez etil-jodidot (798 ml, 10 mmol) adtunk és a kapott elegyet 3 órán át kevertük –70 °C¹tól 0 °C¹ ig terjedõ hõmérsékleten. A reakcióelegyhez telített vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: heptán/etil-acetát), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,9 g, hozam: 85,1%) világossárga szilárd anyag formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,15 (6H, d, 3 J=7 Hz), 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,58 (6H, d, J=7 Hz), 2,70–2,84 (2H, m), 3,42–3,60 (2H, m), 7,26 (1H, d, J=6 Hz), 8,28 (1H, d, J=6 Hz). (92c) 4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3etil¹N,N-diizopropil-piridin-2-karboxamid (356) képlet
A fenti (92b) lépésben kapott 4¹klór-3-etil¹N,N-diizopropil-piridin-2-karboxamid (1 g, 3,72 mmol) dimetilszulfoxiddal (20 ml) készült oldatához olajos nátriumhidridet (195 mg, 4,46 mmol, mivel az összetételt 55%osnak tekintettük) adtunk szobahõmérsékleten. Az elegyhez a (11a) példában kapott (2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metanolt (598 mg, 4,09 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 16,5 órán át kevertük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adtunk. Az elegyet telített sóoldattal kétszer mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel mostuk, így a cím sze-
2
rinti vegyületet kaptuk (520 mg, hozam: 36,9%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,10–1,22 (9H, m), 3 1,44 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,58 (6H, d, J=7 Hz), 2,14–2,22 (1H, m), 2,55–2,66 (2H, m), 3,46–3,60 (2H, m), 3,86–3,98 (2H, m), 4,10–4,26 (4H, m), 6,77 (1H, d, J=6 Hz), 8,32 (1H, d, J=6 Hz). (92d) (4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-etilpiridin-2¹il)-metanol (357) képlet
15
40
A fenti (92c) lépésben kapott 4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-etil¹N,N-diizopropil-piridin-2-karboxamid (520 mg, 1,37 mmol) tetrahidrofuránnal (10 ml) készült oldatához lítium-alumínum-hidridet (156 mg, 4,11 mmol) adtunk jeges hûtés közben, és az elegyet jeges hûtés közben egy órán át kevertük. A reakcióelegyhez egymás után vizet (0,2 ml), 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,2 ml) és vizet (0,6 ml) adtunk. Ezután az elegyet celiten keresztül szûrtük, és az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláltuk a szûrletbõl. A maradék metanollal (20 ml) készült oldatához nátrium-borohidridet (51,8 mg, 1,37 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük. A reakcióelegyhez telített sóoldatot adtunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, szûrtük és bepároltuk, így a cím szerinti vegyület nyerstermékét kaptuk (456 mg, hozam: 118%) világossárga szilárd anyag formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ) d ppm; 1,09 (3H, t, 3 J=7 Hz), 1,43 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,14–2,22 (1H, m), 2,52 (2H, q, J=7 Hz), 3,90 (2H, dd, J=5, 12 Hz), 4,08–4,22 (4H, m), 4,71 (2H, s), 6,76 (1H, d, J=6 Hz), 8,31 (1H, d, J=6 Hz).
45
(92e) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3etil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátriumsó (358) képlet
20
25
30
35
50 Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint a 6. példa (6d), (6e) és (6f) lépésében, a fenti (92d) lépésben kapott (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-etil-piridin-2¹il)-metanol alkalmazásával, így a cím szerinti 55 vegyületet kaptuk (159 mg, a hozam összesen: 25%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,07 (3H, t, 6 J=7 Hz), 1,33 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,06–2,16 (1H, m), 2,62–2,82 (2H, m), 3,78 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,98 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,09 (2H, d, J=10 Hz), 60 89
1
HU 008 330 T2
4,36 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (1H, d, J=13 Hz), 6,80–6,98 (2H, m), 6,93 (1H, d, J=6 Hz), 7,38–7,48 (2H, m), 8,28 (1H, d, J=6 Hz). (93. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-6,7dihidro-1H¹[1,4]dioxino[2,3¹f]benzimidazolnátriumsó (359) képlet
5
2
(95. példa) 2¹(((4¹(5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-ilmetoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-6,7dihidro-1H¹[1,4]dioxino[2,3¹f]benzimidazolnátriumsó (361) képlet
10
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az (5f)–(5h) lépésben (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metanol alkalmazásával, amelyet úgy kaptunk, hogy a 96(5) példában ismertetettel megegyezõ módon kapott (4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metanol-monohidrátot toluollal azeotrop desztillációnak vetettünk alá, továbbá 6,7-dihidro-1H¹[1,4]dioxino[2’,3’:4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (395 mg, a hozam összesen 61,7%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,32 (3H, s), 6 1,35 (3H, s), 2,00–2,13 (1H, m), 2,18 (6H, s), 3,69–3,86 (4H, m), 3,91–4,03 (2H, m), 4,14 (4H, s), 4,31 (1H, d, J=12 Hz), 4,70 (1H, d, J=12 Hz), 6,82 (2H, s), 8,19 (1H, s). (94. példa) 2¹(((3¹Metil-4-(2¹(8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-6,7-dihidro1H¹[1,4|dioxino[2,3¹f]benzimidazol-nátriumsó (360) képlet
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az (5d)–(5h) lépésben, 2¹(8¹metil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etanol és a (73b) példában kapott 6,7dihidro-1H¹[1,4]dioxino[2’,3’:4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (110 mg, tisztaság: 93,5%, a hozam összesen 9,2%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,39 (3H, s), 6 2,05–2,23 (5H, m), 3,56–3,72 (4H, m), 3,75–3,93 (4H, m), 4,02–4,22 (6H, m), 4,31 (1H, d, J=13 Hz), 4,75 (1H, d, J=13 Hz), 6,82 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=5 Hz), 8,24 (1H, d, J=5 Hz).
Ugyanazt az eljárást ismételtük meg, mint az (5f)–(5h) lépésben, a (2d) példában kapott (4¹(5,7-di15 oxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metanol és 6,7-dihidro-1H¹[1,4]dioxino[2’,3’:4,5]benzo[d]imidazol-2-tiol alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (364 mg, a hozam összesen 55,6%) halvány rózsaszínû szilárd anyag formájában. 20 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 0,26–0,40 (2H, m), 0,50–0,66 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,26 (2H, d, J=12 Hz), 4,09 (2H, d, J=4 Hz), 4,12 (2H, d, J=12 Hz), 4,15 (4H, s), 4,33 (1H, d, J=13 Hz), 4,76 (1H, d, J=13 Hz), 5,02 (1H, t, J=4 Hz), 6,83 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=6 Hz), 8,26 (1H, d, J=6 Hz). 25
30
(96. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (362) képlet
35
(1) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,540 dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol (429 mg, 1 mmol) optikai izomerét (rövid retenciós idejû) etanolban (0,85 ml) feloldottuk és 1 N vizes nátriumhidroxid-oldatot (1 ml, 1 mmol) adtunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, majd etanolt 45 (0,85 ml) adtunk hozzá, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. Tetrahidrofuránt (0,85 ml) adtunk hozzá, majd terc-butil-metil-étert (8 ml) adtunk hozzá, így az elegy zavarossá vált (fehér zavarosság). Az elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át állni hagy50 tuk, majd a képzõdött csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (191 mg, hozam: 42%) (A adag) fehér szilárd anyag formájában. (2) A 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol 55 (490 mg, 1,14 mmol, enantiomer felesleg: 98% ee) optikai izomerét (rövid retenciós idejû) etanolban (0,98 ml) feloldottuk és 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,14 ml, 1,14 mmol) adtunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk és etanolt (0,98 ml) 60 adtunk hozzá, majd az elegyet csökkentett nyomáson 90
1
HU 008 330 T2
bepároltuk. Ezt a mûveletet kétszer megismételtük. Etil-acetátot (6 ml) adtunk hozzá, majd az (1) lépés cím szerinti vegyületét (A adag) adtuk hozzá az elegy beoltásához. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. Etil-acetátot (8 ml) adtunk hozzá, majd az (1) lépés cím szerinti vegyületét (A adag) adtunk hozzá a reakcióelegy beoltásához és az elegyet szobahõmérsékleten egy óra 13 percen át állni hagytuk. További etil-acetátot (2 ml) adtunk az elegyhez, majd az elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át állni hagytuk. A képzõdött csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (309 mg, hozam: 60%) (B adag) fehér kristály formájában. (3) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) (4 g, 9,31 mmol) etanollal (8 ml) készült oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (9,31 mmol, 9,31 mmol) adtunk. A reakcióelegyet ugyanilyen körülmények között 2 órán át kevertük, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláltuk. A maradékhoz etanolt (8 ml) adtunk és csökkentett nyomáson desztilláltuk. Ezt a mûveletet kétszer megismételtük, majd a maradékhoz etilacetátot (80 ml) és oltókristályként a (2) lépésben kapott cím szerinti vegyületet (B adag) adtuk, és a kapott elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át állni hagytuk. 4 °C¹on még egy éjszakán át állni hagytuk, majd a képzõdött csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,1 g, hozam: 25,9%) (C adag) világossárga kristály formájában. Az így kapott szûrlet oldószerének egy részét csökkentett nyomáson kidesztilláltuk. A kapott kristályt szobahõmérsékleten 2 órán át állni hagytuk, majd szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,5 g, hozam: 59,5%) (D adag) kaptuk világossárga kristály formájában. (4) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) (200 mg, 0,466 mmol, enantiomer felesleg: 77,1% ee) etanollal (10 ml) készült oldatához, 1 N vizes nátrium-hidroxidoldatot (466 ml, 0,466 mmol) adtunk szobahõmérsékleten, majd ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. Etanolt (10 ml) adtunk hozzá, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. Ezt a mûveletet kétszer megismételtük. A maradékhoz etil-acetátot (40 ml) adtunk, és a kapott szuszpenziót etanolban feloldottuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk és etilacetátban (4 ml) és etanolban (2 ml) feloldottuk. Ezután a (3) lépésben kapott cím szerinti vegyületet (D adag) adtuk hozzá oltókristályként és az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 2¹propanolban (0,4 ml) és etil-acetátban (4 ml) feloldottuk, majd a (3) lépésben kapott cím szerinti vegyületet (D adag) adtuk hozzá oltókristályként. Szobahõmérsékleten állni hagytuk, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott elegyet etanolban (0,2 ml) és etil-acetátban (3 ml) feloldottuk, és a (3) lépésben kapott cím szerinti vegyületet (D adag) adtunk hozzá szobahõmérsékleten oltókristályként keverés közben.
2
Mintegy 10 percen belül csapadék jelent meg. Mintegy további 10 percen át kevertük, majd a képzõdött csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (44 mg, hozam: 21%) (E adag) fehér 5 kristály formájában. (5) A 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerét (rövid retenciós idejû) (340 mg, 0,792 mmol, enantiomer felesleg, 47% ee) etanolban 10 (4,5 ml) szobahõmérsékleten feloldottuk és cseppenként 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (792 mL, 0,792 mmol) adtunk hozzá. Az elegyet 40 °C¹on csökkentett nyomáson bepároltuk. Etanolt (0,9 ml) adtunk hozzá, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepárol15 tuk. Ezt a mûveletet kétszer megismételtük a víz azeotrop eltávolítása céljából. Az elegyhez etil-acetátot adtunk, majd az elegyet szobahõmérsékleten kevertük, szûrtük és etil-acetáttal mostuk (4,5 ml), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (F adag) (230 mg, hozam: 20 64,3%) világossárga szilárd anyag formájában. A szûrletet ugyanennek a mûveletnek vetettük alá, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (G adag) (47 mg, hozam: 13,1%) világossárga szilárd anyag formájában. 25
HPLC (Körülmények) oszlop: CHIRALPAK AD¹H (gyártó: Daicel Chemical Industries, Ltd.) (0,46 cmf×25 cm), eluens: hexán/etanol=1/1 (v/v), áramlási sebesség: 0,6 ml/perc, detektálás: UV 254 nm).
30 (Analitikai eredmények) B adag: retenciós idõ: 16,7 100% ee; C adag: retenciós idõ: 17,2 100% ee; 35 D adag: retenciós idõ: 16,8 100% ee; E adag: retenciós idõ: 18,0 100% ee; 40 F adag: retenciós idõ: 17,1 39% ee; G adag: retenciós idõ: 17,1 62% ee. 45
perc, enantiomer felesleg: perc, enantiomer felesleg: perc, enantiomer felesleg: perc, enantiomer felesleg: perc, enantiomer felesleg: perc, enantiomer felesleg:
(97. példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nátriumsója (1) 2,3,5-Trimetil-piridin-1-oxid
50 (363) képlet
55 Ecetsavhoz (1,43 kg, 23,83 mol) 2,3,5-trimetilpiridint (1,43 kg, 11,80 mol) adtunk 15 perc alatt. 15 perc elteltével cseppenként, 30 perc alatt 35%¹os 60 hidrogén-peroxid-oldatot (1,38 kg, 14,2 mol) adtunk 91
1
HU 008 330 T2
hozzá, majd az elegyet 90 °C–95 °C¹on egy éjszakán át kevertük. A reakcióelegyhez nátrium-szulfitot (220 g) adtunk. A reakcióelegyet nátrium-karbonát (2,5 kg) és víz (12 L) elegyébe öntöttük és az elegyet kloroformmal (3,0 L×4) extraháltuk. A kapott szerves fázist addig töményítettük, amíg kristály csapódott ki. A csapadékhoz n¹hexánt (2,5 L) adtunk. A kapott elegyet jeges hûtés közben egy éjszakán át kevertük. A kapott kristályokat szûrtük, így a kívánt vegyületet kaptuk (1,53 kg). (2) 2,3,5-Trimetil-4-nitropiridin-1-oxid (364) képlet
98%¹os kénsavhoz (4,93 kg, 49,3 mol), 2,3,5-trimetil-piridin-1-oxidot (1,38 kg, 10,1 mol) adtunk. Cseppenként, 50 perc alatt 97%¹os salétromsavat (1,44 kg) adtunk hozzá, majd az elegyet 85 °C¹on 4 órán át melegítettük. A reakcióelegyet ammónium-hidrogén-karbonát (10,6 kg) és víz (9,0 L) elegyéhez öntöttük. Az elegyet etil-acetáttal (3,0 L×3) extraháltuk. A kapott szerves fázist bepároltuk és egy éjszakán át vákuum alatt szárítottuk, így a kívánt terméket kaptuk (1,50 kg). (3) 4¹Klór-2,3,5-trimetil-piridin-1-oxid (365) képlet
4-Klór-2,3,5-trimetil-piridin-1-oxid (840 g), (2,2dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metanol (688 g) és toluol (2,52 L) elegyét visszafolyatás közben melegítettük, miközben a víztartalmat eltávolítottuk. Az azeotrop de5 hidratálás közben kálium-hidroxidot (0,58 kg) adtunk a reakcióelegyhez 3 óra 45 perc alatt, és az azeotrop dehidratálást 2,5 órán át folytattuk. Az elegyet 30 °C¹ra vagy az alá hûtöttük, és az elegyhez etil-acetátot (2,5 L) és 17%¹os sóoldatot (3,5 L) adtunk, majd az 10 elegyet egy éjszakán át állni hagytuk. Az etil-acetátos fázist elválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal (1,0 L×3) extraháltuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, celiten keresztül szûrtük és csökkentett nyomáson bepároltuk, így a kívánt terméket kaptuk 15 (1,20 kg).
20
(5) (4¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metanolmonohidrát (367) képlet
25
30
35 2,3,5-Trimetil-4-nitropiridin-1-oxidhoz (850 g, 4,67 mol), vizet (400 g) és 36%¹os tömény sósavat (1,69 kg) adtunk és az elegyet 70 °C¹on melegítettük. Az elegyhez N,N-dimetil-formamidot (115 ml) adtunk, majd a kapott elegyet 100 °C¹ra melegítettük. A reakció befejezõdése után a reakcióelegyet 20 °C¹ra hûtöttük és kálium-karbonát (1,40 kg) és víz (7 L) elegyébe öntöttük. Az elegyet kloroformmal extraháltuk (1,0 L×3), a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott nyersterméket diizopropil-éter (500 ml) és n¹hexán (1,0 L) elegyében 2 órán át kevertük, és ezután szívószûrést hajtottunk végre. A kapott nedves terméket vákuum alatt szárítottuk egy éjszakán át, így a kívánt terméket kaptuk (666,4 g).
2
40
45
50
(4) 4¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5-il-metoxi)-2,3,5trimetil-piridin-1-oxid (366) képlet 55
60 92
4¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-2,3,5-trimetilpiridin N¹oxid (1,20 kg) és nátrium-acetát (0,18 kg) 50 °C–60 °C¹ra melegített elegyéhez ecetsavanhidridet (1,10 kg) adtunk cseppenként 1,5 órán alatt. 0,5 óra elteltével az elegyet 80 °C¹on melegítettük 4,5 órán át és 30 °C alatti belsõ hõmérsékletre hûtöttük, állni hagytuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott maradékot metanolban (1,0 L) feloldottuk és az oldatot 48%¹os vizes nátrium-hidroxid-oldat (0,71 kg) és hideg víz (2,85 L) elegyéhez adtuk egy óra alatt. Szobahõmérsékleten 5 óra 45 percen át kevertük, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így betöményített maradékhoz vizet (3,0 L) adtunk és az elegyet toluollal (2,3 L×4) extraháltuk. A toluolos fázisokat egyesítettük, és vízzel (1,2 L) mostuk. A kapott szerves fázist celiten keresztül szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékhoz diizopropil-étert (1,15 L) adtunk szobahõmérsékleten, továbbá meleg vizet (45 °C, 74 ml) adtunk hozzá. A kristályok kicsapódásának igazolása után az elegyet 25 °C¹on egy órán át kevertük. Heptánt (3,6 L) öntöttünk hozzá, majd az elegyet egy éjszakán át kevertük. Az elegyet tovább kevertük jeges hûtés közben 5 órán át, majd szûrtük, így sárga kristályt kaptunk. A kapott sárga kristályhoz diizopropil-étert (3,5 L) adtunk és az elegyet 50 °C¹on feloldottuk. Az oldhatatlan anyagot szûréssel eltávolítottuk, majd az elegyet fokozatosan hûtöttük és 5 °C¹on egy éjszakán át állni hagytuk. A kapott kristályt szûrtük és heptánnal (0,5 L) mostuk és levegõn szárítottuk, így a kívánt terméket kaptuk (0,69 kg).
1
HU 008 330 T2
(6) 2¹(((4¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (368) képlet 5
10
(4¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metanol-monohidráthoz (690 g), toluolt adtunk azeotrop vízmentesítés végrehajtása céljából (2,1 L×5, 1,75 L×1). A kapott betöményített termékhez toluolt (393 ml) adtunk, így (4¹(2,2-dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metanol toluolos oldatát kaptuk (921 g). A (4¹(2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metanol toluolos oldatához (845,7 g, összetétel: 61,7%, mennyiség: 521,8 g, 1,855 mol), tetrahidrofuránt (2609 ml), toluolt (669 ml) és trietil-amint (375,3 g, 3,709 mol) adtunk egymás után nitrogénatmoszférában. Az elegyet szárazjeges/etanolos hûtés közben kevertük. A hûtés megkezdése után 30 perccel cseppenként metánszulfonil-kloridot (254,9 g, 2,226 mol) adtunk hozzá 42 perc alatt. A cseppenkénti hozzáadás befejezõdése után az elegyet jeges fürdõn történõ hûtés közben kevertük. Mintegy 1,5 óra elteltével 2¹merkapto-benzimidazol (334,28 g, 2,226 mol) tetrahidrofuránnal (3653 ml) készült oldatát öntöttük az elegyhez 2 perc alatt, és az elegyet szobahõmérsékleten mintegy 18 órán át kevertük. A reakcióelegyhez toluolt (3653 ml) öntöttünk és 20 tömeg%¹os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1852,4 g) továbbá vizet (2322 ml) adtunk hozzá. Ilyen módon extrakciót és elválasztást hajtottunk végre. A szerves fázist kétszer mostuk 20 tömeg%¹os vizes ammónium-klorid-oldattal (4174 g) és tovább mostuk vízzel (4174 ml). A kapott szerves fázist csökkentett nyomáson bepároltuk (40 °C), így barna olajos anyagot kaptunk (2,40 kg, 1446 ml toluolt, 168 ml tetrahidrofuránt tartalmaz, 1H–NMR-spektrumból számolva). Az így kapott barna olajat egy kristályosító tartályba vittük át, toluollal (119 ml) bemostuk, és az elegyet szobahõmérsékleten kevertük. 10 perc elteltével terc-butilmetil-étert (134 ml) öntöttünk hozzá és az elegyet szobahõmérsékleten folyamatosan kevertük. 20 perc elteltével további terc-butil-metil-étert (127 ml) adtunk hozzá és az elegyet szobahõmérsékleten folyamatosan kevertük. 30 perc elteltével további terc-butil-metil-étert (266 ml) adtunk hozzá cseppenként 20 perc alatt, és az elegyet szobahõmérsékleten folyamatosan kevertük. Egy perc elteltével további terc-butil-metil-éter (522 ml) cseppenkénti hozzáadását kezdtük meg. 8 perc elteltével kristály kicsapódását igazoltuk. A cseppenkénti hozzáadást 1 óra 20 perc múlva fejeztük be. A kapott elegyet szobahõmérsékleten 40 percig kevertük, majd heptánt (2348 ml) adtunk hozzá cseppenként egy óra
15
20
25
30
2
17 perc alatt és az elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A heptán cseppenkénti hozzáadása után mintegy 15,5 órával a kicsapódott kristályt szívószûrésnek vetettük alá, toluol/terc-butil-metil-éter/heptán (587 ml/391 ml/587 ml) eleggyel öblítettük és vákuumban szárítottuk. Az így kapott nedves kristályt levegõn szárítottuk (50 °C), így a kívánt terméket kaptuk. Hozam: 619,0 g, tisztaság: 96,5%, mennyiség: 597,3 g, hozam: 77,8% (alap mennyiségre), HPLC tisztaság: 98,0%. HPLC elemzés körülményei (a reakció ellenõrzése, HPLC tisztasági mérés és mennyiségi meghatározás). Oszlop: YMC-Pack Pro C18 AS¹302 (5 mm, 4,6 mm×150 mm I.D.). Eluens: A oldat [MeCN/20 mM AcONH4 aq.=100/900 (v/v)], B oldat [MeCN/20 mM AcONH4 aq.=800/200 (v/v)]. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: UV 254 nm. Oszloptermosztát hõmérséklete: 25 °C. Minta hõmérséklete: 25 °C. Gradiens adatok (idõ/B oldat koncentrációja): 0,01 perc/0%®25 perc/100%®30 perc/100%®30,0 1 perc/0%®40 perc/stop. RT=18,4 perc. (7) 2¹(((4¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) nyers nátriumsója (369) képlet
35
40
45
50
55
60 93
A 2¹(((4¹(2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol, toluol, dietil-L¹(+)-tartarát és N,N-diizopropil-etil-amin reakciójában felhasznált víz mennyiséget Karl–Fischer-módszerrel mértük (összmennyiség: 0,885 g). 2-(((4¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazolt (580,3 g, tisztaság: 96,5%, mennyiség: 560,0 g, 1,354 mol), toluolt (3864 ml), és vizet (2,81 g, 0,156 mol) adagoltunk egymás után nitrogénatmoszférában és az elegyet 60 °C¹on történõ melegítés közben kevertük. 6 perc elteltével dietil-L¹(+)-tartarátot (122,9 g, 0,596 mol) adtunk hozzá toluollal (560 ml) a kapott szuszpenzióhoz, és a reagens üvegét bemostuk. 30 perc elteltével a feloldódást igazoltuk. 8 perc elteltével titán-(IV)-tetraizopropoxidot (77,0 g, 0,271 mol) adtunk hozzá és a reagens üvegét toluollal (56 ml) bemostuk. A kapott elegyet ugyanilyen hõmérsékleten történõ melegítés köz-
1
HU 008 330 T2
ben mintegy egy órán át kevertük. Az elegyet 8 °C¹ra hûtöttük és N,N-diizopropil-etil-amint (56,01 g, 0,742 mol) adtunk hozzá toluollal (280 ml), majd ezután a reagens üvegét bemostuk. 10 perc elteltével kumén-hidroperoxid (259,2 g, 1,422 mol) toluollal (840 ml) készült oldatát adtuk hozzá cseppenként 45 perc alatt, és az elegyet 8 °C¹on mintegy 18,5 órán át kevertük. 30 tömeg%¹os vizes nátrium-tioszulfát-oldatot (2240 g) hûtöttünk és az elegyhez öntöttünk és 12 percig kevertük, majd a vizes fázist eltávolítottuk. A szerves fázishoz 4 tömeg%¹os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (2240 g) öntöttünk, és az elegyet kevertük és állni hagytuk. A vizes fázist elválasztottuk, így a 2¹(((4¹(2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) a vizes nátrium-hidroxid-oldattal extrahált vizes oldatát kaptuk barnássárga szuszpenzió formájában. A 2¹(((4¹(2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) a vizes nátrium-hidroxid-oldattal extrahált oldatát (2,98 kg) toluolhoz (7840 ml) öntöttük, és az elegyet kevertük. Az elegyhez keverés közben egymás után 20 tömeg%¹os vizes ecetsavoldatot (400 ml), 8%¹os vizes NaOH-oldatot (50 ml), és 20 tömeg%¹os vizes ecetsavoldatot (8 ml) adtunk és a pH¹t 8,64¹re állítottuk be. Az elegyet állni hagytuk és elválasztottuk, és a vizes fázist eltávolítottuk. A szerves fázist 5 tömeg%¹os vizes sóoldattal (2240 g) mostuk, elválasztottuk, így a 2¹(((4¹(2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) toluollal extrahált oldatát kaptuk (7,31 kg) (ebben a vegyület mennyisége: 567,7 g, 1,322 mol) barnássárga oldat formájában. A kapott toluolos extrakciós oldathoz 28,3%¹os, metanollal készült nátrium-metoxid-oldatot (245,6 g, 1,286 mol) adtunk egy perc alatt keverés közben szobahõmérsékleten. Ezután az oldat után terc-butil-metilétert (1120 ml) adtunk hozzá cseppenként 3 perc alatt, és az elegyet szobahõmérsékleten kevertük. 6 perc elteltével igazoltuk, hogy kristály csapódott ki. Az elegyet mintegy 30 percen át folyamatosan kevertük. Ezenkívül terc-butil-metil-étert (7840 ml) adtunk hozzá cseppenként 2 óra 40 perc alatt és szobahõmérsékleten egy éjszakán át folyamatosan kevertük. A terc-butil-metil-éter cseppenkénti hozzáadása után mintegy 13 órával a kicsapódott kristályt szívószûrésnek vetettük alá, toluol/terc-butil-metil-éter (1047 ml/1193 ml) eleggyel öblítettük és vákuum alatt szárítottuk 15 percen át. Az így kapott nedves kristályt csökkentett nyomáson (40 °C) szárítottuk, így a kívánt terméket kaptuk. Hozam: 546,8 g, tisztaság: 101,7%, mennyiség: 546,8 g (mivel a tisztaságot 100%-nak tekintettük), hozam: 90,9% (alap mennyiségre), HPLC tisztaság: 98,2%, enantiomer felesleg: 100%; HPLC elemzés körülményei (a reakció ellenõrzése, HPLC tisztasági mérés és mennyiségi meghatározás)> Oszlop: YMC-Pack Pro C18 AS¹302 (5 mm, 4,6 mm×150 mm I. D.).
2
Eluens: A oldat [MeCN/20 mM AcONH4 aq.=100/900 (v/v)], B oldat [MeCN/20 mM AcONH4 aq.=800/200 (v/v)]. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. 5 Detektálás: UV 254 nm. Oszloptermosztát hõmérséklete: 25 °C. Minta hõmérséklete: 25 °C. Gradiens adatok (idõ/B oldat koncentrációja): 0,01 perc/0%®25 perc/100%®30 perc/100%®30, 01 perc/0%®40 perc/stop. 10 RT=14,1 perc. HPLC elemzés körülményei (enantiomer felesleg). Oszlop: DAICEL CHIRALPAK IA (4,6 mm×250 mm I. D.). 15 Eluens: EtOH/MTBE=150/850 (v/v). Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: UV 284 nm. Oszloptermosztát hõmérséklete: 25 °C. Minta hõmérséklete: 25 °C. 20 (8) 2¹(((4¹(2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol optikai izomerének (rövid retenciós idejû) tisztított nátriumsója (370) képlet 25
30
A 2¹(((4¹(2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi-3,535 dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazolnátrium nyers optikai izomeréhez (rövid retenciós idejû) (536,8 g, 1,189 mol) etanolt (1074 ml) adtunk. A nyers izomert etanolban szobahõmérsékleten feloldottuk. Az oldathoz terc-butil-metil-étert (1074 ml) ad40 tunk. Az így kapott oldatot szívószûrésnek vetettük alá Hyflo Super-Cel ágyon [107,4 g, egymás után etanol/terc-butil-metil-éter (1074 ml/1074 ml) eleggyel és terc-butil-metil-éterrel (537 ml) mostuk], és etanol/tercbutil-metil-éter (215 ml/215 ml) eleggyel öblítettük. A kapott szûrletet egy kristályosító tartályba vittük 45 át és etanol/terc-butil-metil-éter (54 ml/54 ml) eleggyel bemostuk a teljes átvitel eléréséhez, és szobahõmérsékleten keverni kezdtük. Ezután cseppenként 6 perc alatt terc-butil-metil-étert (1610 ml) adtunk hozzá, és az 50 elegyet szobahõmérsékleten folyamatosan kevertük. 11 perc elteltével cseppenként, 2 perc alatt terc-butilmetil-étert (268 ml) adtunk hozzá és az elegyet folyamatosan kevertük. 1 perc elteltével kristály kicsapódást igazoltunk. Az elegyet 31 percen át folyamatosan ke55 vertük és terc-butil-metil-étert (268 ml) adtunk hozzá cseppenként 9 perc alatt. Az elegyet szobahõmérsékleten 8 percen át kevertük, majd további terc-butil-metil-étert (8589 ml) adtunk hozzá cseppenként egy óra 10 perc alatt, és az elegyet szobahõmérsékleten folya60 matosan kevertük. 94
1
HU 008 330 T2
A terc-butil-metil-éter cseppenkénti hozzáadásának befejezõdése után mintegy 22 órával a kicsapódott kristályt szívószûrésnek vetettük alá nitrogén befújása mellett, majd egymás után etanol/terc-butil-metil-éter (107 ml/966 ml) eleggyel és terc-butil-metil-éterrel (1074 ml) mostuk, és vákuum alatt 8 percig szárítottuk. A kapott nedves kristályokból (584,54 g) a nedves kristályt (531,10 g) csökkentett nyomáson (50 °C) szárítottuk, így a kívánt terméket kaptuk. Hozam: 419,6 g, HPLC tisztaság: 99,4%. HPLC elemzés körülményei (HPLC tisztasági mérés és mennyiségi meghatározás) Oszlop: YMC-Pack Pro C18 AS¹302 (5 mm, 4,6 mm×150 mm I.D.). Eluens: A oldat [MeCN/20 mM AcONH4 aq.=100/900 (v/v)], B oldat [MeCN/20 mM AcONH4 aq.=800/200 (v/v)]. Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc. Detektálás: UV 254 nm. Oszloptermosztát hõmérséklete: 25 °C. Minta hõmérséklete: 25 °C. Gradiens adatok (idõ/B oldat koncentrációja): 0,01 perc/0%®25 perc/100%®30 perc/100%®30, 01 perc/0%®40 perc/stop. RT=14,1 perc. (1. elõállítási példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazol (371) képlet
cióelegyet 13 percen át ugyanilyen körülmények között kevertük, etil-acetáttal hígítottuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sóoldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítot5 tuk és szilikagélen keresztül szûrtük és a szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (2,8 g, 93,3%) világos narancssárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,37 (3H, s), 2,07–2,15 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,26 10 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,89 (2H, d, J=7 Hz), 4,0 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,29 (2H, s), 8,24 (1H, s). 15
25
30
40
45
50 (4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metanolt (2,5 g, 8,35 mmol, mivel a víztartalmat 7,28%-nak tekintettük) toluolban feloldottuk és az elegyet kétszer azeotrop víztelenítésnek vetettük alá. A maradékot tetrahidrofuránban (30 ml) feloldottuk. Az oldathoz trietil-amint (2,33 ml, 16,7 mmol) adtunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában jeges hûtés közben kevertük. Ezután metánszulfonil-kloridot (0,766 ml, 10 mmol) adtunk cseppenként hozzá 11,5 °C alatti belsõ hõmérsékleten 2 perc alatt. A reak-
(1b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (373) képlet
20
35
(1a) (4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil-metánszulfonát (372) képlet
2
55
60 95
(4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metil-metánszulfonát (500 mg, 1,39 mmol), 2¹merkapto-benzimidazol (209 mg, 1,39 mmol) és tetrahidrofurán (5 ml) elegyéhez trietil-amint (0,387 ml, 2,78 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 14 óra 25 percen át kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékhoz toluolt és 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk és az oldhatatlan anyagot szûréssel eltávolítottuk. A szerves fázist eltávolítottuk és a vizes fázist toluollal ismét extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített sóoldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot feloldottuk n¹heptán/etil-acetát (1/1) elegyében és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=1/1®0/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (549 mg, 95,5%) színtelen viszkózus olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,05–2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,80 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68 (2H, s), 7,08–7,14 (2H, m), 7,38–7,50 (2H, m), 8,17 (1H, s). (2. elõállítási példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazol (374) képlet
1
HU 008 330 T2
5
(400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05–2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,80 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68 (2H, s), 7,08–7,14 (2H, m), 7,38–7,50 (2H, m), 8,17 (1H, s).
10
(3. elõállítási példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazol (377) képlet
1H–NMR
(2a) (4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil-4-metil-benzolszulfonát (375) képlet
(4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metanol (738 mg, 2,61 mmol) tetrahidrofuránnal (30 ml) készült oldatához elporított nátrium-hidroxidot (313 mg, 7,84 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 35 percen át kevertük. Az elegyet további 10 percen át kevertük jeges hûtés közben és apránként p¹toluolszulfonil-kloridot (1,09 g, 5,74 mmol) adtunk hozzá 1 perc alatt. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 17 óra 40 percen át kevertük és tetrahidrofuránnal hígítottuk, majd az oldhatatlan anyagot szûréssel eltávolítottuk. A szûrlethez szilikagélt adtunk, és az elegyet bepároltuk és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúcíós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=1/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (1,00 g, 88%) fehér szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,37 (3H, s), 2,03–2,11 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,76–3,81 (4H, m), 4,00 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,13 (2H, s), 7,42 (2H, d, J=8 Hz), 7,73 (2H, d, J=8 Hz), 8,14 (1H, s). (2b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (376) képlet
(4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetilpiridin-2¹il)-metil-4-metil-benzolszulfonát (457 mg, 1,05 mmol), 2¹merkapto-benzimidazol (158 mg, 1,05 mmol) és tetrahidrofurán (5 ml) elegyéhez trietilamint (0,293 ml, 2,1 mmol) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 15 óra 30 percen át kevertük. A reakcióelegyhez toluolt és híg vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk és a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist toluollal ismét extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és telített sóoldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot feloldottuk n¹heptán/etil-acetát (1/1) arányú elegyében és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=1/1®0/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (419 mg, 96,5%) színtelen viszkózus olaj formájában.
2
15
20
(3a) 2¹(Klór-metil)-(4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3,5-dimetil-piridin (378) képlet
25
(4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil30 piridin-2¹il)-metanol (800 mg, 2,85 mmol) toluollal (16 ml) készült oldatához trietil-amint (0,397 ml, 2,85 mmol) adtunk, és az elegyet nitrogénatmoszféra alatt jeges hûtés közben kevertük. Tionil-kloridot (0,208 ml, 2,85 mmol) adtunk hozzá cseppenként 35 2 perc alatt 7,7 °C alatti belsõ hõmérsékleten, és az elegyet szobahõmérsékleten 20 percen át kevertük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítottuk jeges hûtés közben és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mostuk. A szerves fázist nátrium40 szulfáton szárítottuk, és szilikagéllel szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (0,837 g, 98%) világosbarna olajos anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,37 (3H, s), 2,05–2,16 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,28 45 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,88 (2H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,76 (2H, s), 8,19 (1H, s). 50
(3b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (379) képlet
55
2-(Klór-metil)-(4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-meto60 xi)-3,5-dimetil-piridin (837 mg, 2,79 mmol), 2¹merkapto96
1
HU 008 330 T2
benzimidazol (419 mg, 2,79 mmol) és nátrium-hidroxid (223 mg, 5,58 mmol) elegyéhez metanolt (20 ml) adtunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 12 óra 55 percen át kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz toluolt és 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, és az oldhatatlan anyagot szûréssel eltávolítottuk, majd a szerves fázist eltávolítottuk. A vizes fázist toluollal ismét extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és telített sóoldattal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot feloldottuk n¹heptán/etil-acetát (1/1) arányú elegyében és szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=1/1®0/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (980 mg, 84,9%) fehér hab formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,33 (3H, s), 6 1,36 (3H, s), 2,05–2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,81 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68 (2H, s), 7,08–7,14 (2H, m), 7,38–7,50 (2H, m), 8,17 (1H, s). (4. elõállítási példa) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1Hbenzimidazo] (380) képlet
(4a) (4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil-acetát (381) képlet
4-((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-2,3,5-trimetil-piridin-1-oxidot (10,5 g, 37,4 mmol) feloldottuk ecetsavanhidridben (100 ml) és az oldatot 85 °C¹on 1,5 órán át kevertük A reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetár=1/1®0/1) és a kívánt frakciót bepároltuk, így a cím szerinti vegyületet kaptuk (6,1 g, 50,4%) világossárga szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d ppm; 1,31 (3H, s), 6 1,35 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,05–2,13 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,79 (2H, dd, J=6,12 Hz), 3,85 (2H, d, J=7 Hz), 400 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 5,09 (1H, s), 8,17 (1H, s).
2
(4b) 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-tio)-1H-benzimidazol (382) képlet 5
10 Kálium-t-butoxid (262 mg, 2,33 mmol) és 2¹merkapto-benzimidazol (349 mg, 2,33 mmol) dimetilszulfoxiddal (10 ml) készült oldatához (4¹((2,2-dimetil1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil15 acetátot (500 mg, 1,55 mmol) adtunk, és az elegyet nitrogénatmoszféra alatt 150 °C¹on 3 óra 10 percen át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakcióelegyet toluollal hígítottuk és híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített sóoldattal mostuk, nátrium-szul20 fáton szárítottuk és szûrtük. A szûrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot kétszer szilikagél oszlopkromatográfiának vetettük alá (elúciós oldószer: n¹heptán/etil-acetát=1/1), így a cím szerinti vegyületet kaptuk (441 mg, 68,8%) fehér hab formájában. 25 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm; 1,33 (3H, s), 1,36 (3H, s), 2,05–2,16 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,80 (2H, dd, J=6, 12 Hz), 3,86 (2H, d, J=7 Hz), 4,01 (2H, dd, J=4, 12 Hz), 4,68 (2H, s), 7,08–7,14 (2H, m), 7,38–7,50 (2H, m), 8,17 (1H, s). 30 (1. kísérleti példa) Gyomorsavszekréció-gátló hatás krónikus gyomorsipollyal rendelkezõ kutyában (1) Eljárás A példák szerinti vegyületeket vizsgáltuk a gyomor35 sav-szekréció elleni gátlóhatásuk szempontjából és a gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás fennmaradása szempontjából krónikus gyomorsipollyal rendelkezõ nagy testû kutyák (testtömeg mintegy 14–19 kg) alkal40 mazásával. Egy kísérletet két napig végeztünk. Az elsõ napon hisztamint (50 vagy 75 mg/kg/h) adtunk intravénásan folyamatosan 3 órán át. A hisztamin adása során a gyomornedvet 20 percenként gyûjtöttük. A hisztamin adása megkezdése után 1 órával egy vizsgálandó 45 vegyületet (amely egy a példákban elõállított vegyület) adtunk be 0,5% metil-cellulóz-oldatban szuszpendálva vagy oldva 0,1 ml/kg térfogatban egy belsõ katéteren keresztül a nyombélben. A vizsgálandó vegyület gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatását a beadás utáni 50 2 órában ellenõriztük. A második napon (vagyis a vizsgálandó vegyület beadása után 24 óra elteltével) hisztamint adtunk intravénásan 2 órán át folyamatosan. A hisztamin adása során a gyomorsavat 20 percenként gyûjtöttük és ellenõriztük a gyomorsav-szekréció elleni 55 gátlóhatás tartósságát. Miután a gyomornedv mennyiségét megmértük, a gyomornedvbõl egy 0,5 ml¹es mintát 7,0 pH¹értékre titráltunk 0,04 mol/l¹es nátrium-hidroxid-oldattal. Ilyen módon mértük a gyomornedv savtartalmát. A gyomorsavtermelést (kiválasztás mennyisé60 ge) úgy számoltuk, hogy a gyomorsav mennyiségét 97
1
HU 008 330 T2
megszoroztuk a savtartalommal. A gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatást az elsõ napon mért gyomorsavszekréció gátlási aránya (%) alapján értékeltük. A gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatást (%) az alábbi egyenlet szerint kaptuk. Ha az állatok száma 2 vagy több volt, egy átlagos értéket kaptunk. A gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás (%)= (A–B)/A×100 [A]: A gyomorsavtermelés (kiválasztott mennyiség) 20 perc alatt a hisztamin adás megkezdése utáni 40. perctõl az elsõ óráig. [B]: A gyomorsavtermelés 20 perc alatt a vizsgálandó vegyület beadása utáni 1 óra 40. perctõl a második óráig.
2
A gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás tartósságát a második napon mért gyomorsav-szekréció gátlási aránya (%) alapján értékeltük. A gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás tartósságát (%) az alábbi egyenlet 5 szerint kaptuk. A gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás tartóssága (%)=(C–D)/C×100 [C]: A gyomorsavtermelés összmennyisége a hisztamin beadásának kezdetétõl (az elsõ napon az elsõ 10 óra végéig). [D]: A gyomorsavtermelés összmennyisége a hisztamin beadásának kezdetétõl (a második napon az elsõ óra végéig).
(2) Eredmények 1. táblázat Vegyület
Dózis (mg/kg, id.)
Állatok száma
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás (%)
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás tartóssága (%)
1. példa
0,4
2
94
76
1. példa
0,8
2
100
90
2. példa
0,2
3
83
52
2. példa
0,4
3
100
90
2. példa
0,8
2
100
96
3. példa
0,8
1
100
86
4. példa
0,8
1
100
93
5. példa
0,8
2
100
89
5. példa
0,4
2
54
61
2. táblázat Vegyület
Dózis (mg/kg, id.)
Állatok száma
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás (%)
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás tartóssága (%)
6. példa
0,8
1
100
89
7. példa
0,8
1
99
90
8. példa
0,8
1
100
88
9. példa
0,8
2
100
90
10. példa
0,8
2
98
90
10. példa
1,6
1
100
87
11. példa
0,4
3
79
65
11. példa
0,8
3
100
89
12. példa
0,8
1
100
86
13. példa
0,8
2
100
74
19. példa
0,4
4
13
¹4
19. példa
0,8
4
82
56
20. példa
0,1
4
8
6
20. példa
0,2
4
65
46
20. példa
0,4
10
97
77
20. példa
0,8
8
100
89
21. példa
1,6
1
100
94
98
HU 008 330 T2
2. táblázat (folytatás) Vegyület
Dózis (mg/kg, id.)
Állatok száma
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás (%)
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás tartóssága (%)
22. példa
1,6
1
100
97
23. példa
1,6
1
100
92
24. példa
1,6
1
88
80
26. példa
1,6
1
100
80
27. példa
1,6
1
100
92
28. példa
1,6
1
94
77
29. példa
1,6
1
100
87
30. példa
1,6
1
100
95
30. példa
0,8
1
100
63
31. példa
1,6
1
100
97
32. példa
1,6
1
100
83
33. példa
1,6
1
100
84
34. példa
1,6
1
100
78
36. példa
1,6
1
100
90
39. példa
1,6
1
100
86
3. táblázat Vegyület
Dózis (mg/kg, id.)
Állatok száma
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás (%)
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás tartóssága (%)
40. példa
1,6
1
100
92
40. példa
0,8
1
99
66
41. példa
1,6
1
100
85
42. példa
0,8
1
60
72
46. példa
0,8
1
100
95
47. példa
1,6
1
100
87
50. példa
0,8
1
79
80
51. példa
1,6
1
100
83
52. példa
1,6
1
100
87
53. példa
0,8
1
99
87
55. példa
0,8
1
83
75
56. példa
0,8
1
84
74
57. példa
0,8
2
98
83
58. példa
0,8
2
95
77
59. példa
0,8
1
89
77
60. példa
0,8
1
89
74
61. példa
1,6
2
100
90
64. példa
0,8
2
100
78
65. példa
1,6
1
100
91
66. példa
1,6
1
100
79
67. példa
1,6
1
100
83
69. példa
1,6
1
100
78
70. példa
1,6
1
100
77
70. példa
1,6
1
100
64
99
1
HU 008 330 T2
2
3. táblázat (folytatás) Vegyület
Dózis (mg/kg, id.)
Állatok száma
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás (%)
Gyomorsav-szekréció elleni gátlóhatás tartóssága (%)
73. példa
0,8
1
100
94
75. példa
0,8
1
85
75
81. példa
0,8
1
96
70
83. példa
0,8
1
71
94
85. példa
0,8
1
100
86
86. példa
0,8
1
100
75
87. példa
0,8
1
100
92
(1. készítménypélda) Kapszula 30,0 g 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5-5¹il)-metoxi)-3,5-dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol-nátriumsót (az alábbiakban „A vegyület” néven említjük), 8,1 g etil-cellulóz (kereskedelmi név: Etcel, gyártó cég: Dow Chemical Co.) és 16,2 g hidroxi-propil-cellulóz (kereskedelmi név: HPC¹L, gyártó cég: Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) feloldottunk 489 g vízmentesített etanolban. Ezt az oldatot 500,1 g Nonpareil 108 (kereskedelmi név, gyártó cég: Freund Corporation) magra vittük fel Wurster-típusú fluid ágyas bevonó-granuláló berendezés alkalmazásával (kereskedelmi név: Multiplex, Pawlek) és szárítottuk, így granulákat kaptunk. Ezután 48,6 g etil-cellulózt (kereskedelmi név: Etcel, Dow Chemical Co.) és 291,9 g hidroxi-propil-cellulózt (kereskedelmi név: HPC¹L, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) feloldottunk víztelenített etanolban (6860 g). Továbbá 136,8 g magnézium-sztearátot (gyártó cég: Marin Klot) diszpegáltunk ebben az oldatban egy bevonóoldat elõállítása céljából. A fentiekben elõállított granulákat (554,4 g) bevontuk a bevonóoldattal és szárítottuk, így egy köztes réteggel rendelkezõ bevont granulákat kaptunk. Ezenkívül, 460,2 g hidroxi-propil-metil-cellulózftalátot (kereskedelmi név: HP¹55S, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) és 45,3 g diacetilezett monogliceridet (kereskedelmi név: Mybassett, gyártó cég: Quest International) feloldottunk 80%¹os vizes etanol oldatban (11045 g). Továbbá 42,3 g talkumot (kereskedelmi név: Talc, gyártó cég: Matsumura Industry) és 24,3 g titán-oxidot (kereskedelmi név: Titán-(IV)oxid, gyártó cég: Merck) diszpergáltunk a fentiekben kapott etanolos oldatban. A köztes réteggel rendelkezõ bevont granulákat (1031,7 g) bevontuk a diszperziós oldattal és szárítottuk, így enterikus bevonatú granulákat kaptunk. Az enterikus bevonatú granulákhoz (1603,8 g), 15,0 g könnyû vízmentes kovasavat [kereskedelmi név: AEROSIL–200 (Japanese Pharmacopoeia), gyártó cég: Nippon Aerosil], és 15,0 g talkumot (kereskedelmi név, Hi¹filler#17, gyártó cég: Matsumura Industry) adtunk és ezeket egy edény típusú keverõben kevertük (kereskedelmi név: 2/5 L vessel-type mixer, gyártó cég: Toyo Packing), így 1 mg/kapszula
mennyiségben kapszulákba töltött A vegyületet kaptunk.
20
(2. készítménypélda) Kapszula Granulákat készítettünk az alábbi összetétel alapján ugyanilyen módon, mint az 1. készítménypéldában. Az A vegyületet 10 mg/kapszula mennyiségben töltöttük kapszulákba. 4. táblázat
25
Összetevõ
Nonpareil 108
30
35
Fõ összetevõ réteg A vegyület
500,0
Etil-cellulóz
135,0
HPC-L
270,0
Középsõ réteg Etil-cellulóz
40
40,0
HPC-L
240,0
Magnézium-sztearát
112,5
Külsõ réteg HP-55S
45
465,0
380,0
Mybassett
37,5
Talkum
35,0
Titán-oxid
20,0
AEROSIL–200
30,0
Talkum
30,0
Egység: g
50
55
60 100
Nonpareil 103 (kereskedelmi név, gyártó cég: Freund Corporation) Ipari alkalmazhatóság A találmány szerinti vegyületek nagymértékben gátolják a gyomorsav-szekréciót, a gyomorsav-szekréciót tartósan gátolják, biztonságosabbak és fizikai-kémiai stabilitásuk megfelelõ, így gyógyszerként hasznosak különösen savval kapcsolatos betegségek vagy tünetek terápiás gyógyszereként vagy megelõzõ gyógyszereként.
1
HU 008 330 T2
2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Egy (1) képletû vegyület, (1) képlet
5
10
(1) ahol R1 és R3 lehet egyforma vagy különbözõ és mindegyik jelentése hidrogénatom vagy C1–C6 alkilcsoport; R2 jelentése egy alábbi képletû csoport (2) képletrajz
15
20
vagy
ahol W2 jelentése hidrogénatom, C1–C6 alkilcsoport vagy halogénatom (azzal a megkötéssel, hogy a W2 1–3-szor fordulhat elõ a benzolgyûrûn, és lehet egyfor- 50 ma vagy egymástól különbözõ); n1 jelentése 1–5, n2 jelentése 1–4, és n3 jelentése 1–6; mely csoport adott esetben 1–4 csoporttal rendelkezik a következõkbõl álló A1 csoportból választva: halogén- 55 atom, C1–C6 alkilcsoport, C1–C6 alkoxicsoport, C1–C6 haloalkilcsoport, (C1–C6 alkoxi)-(C1–C6 alkil)csoport és hidroxilcsoport, R4, R5, R6, és R7 lehet egyforma vagy különbözõ és mindegyikük jelentése hidrogénatom, hidroxilcso- 60 101
,
port, halogénatom, C1–C6 alkilcsoport, C1–C6 haloalkilcsoport, C1–C6 alkoxicsoport vagy C1–C6 haloalkoxicsoport, vagy R5 és R6 együttes jelentése metiléndioxi-csoport vagy etilén-dioxi-csoport, és W1 jelentése egyes kötés vagy 1–8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, vagy sója vagy ezek szolvátja. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R1 jelentése metilcsoport. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R2 jelentése egy
1
HU 008 330 T2
2
(3) képletrajz
vagy
ahol W2 jelentése hidrogénatom, C1–C6 alkilcsoport vagy halogénatom (azzal a megkötéssel, hogy a W2 1–3-szor fordulhat elõ a benzolgyûrûn, és lehet egyfor35 ma vagy egymástól különbözõ); n1 jelentése 1–5, n2 jelentése 1–4, és n3 jelentése 1–6; (4) képletrajz
102
,
mely adott esetben 1 vagy 2 csoporttal rendelkezik az A2 csoportból, amely fluoratomból, metilcsoportból, etilcsoportból, propilcsoportból, metoxicsoportból és monofluor-metil-csoportból áll. 5. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R2 jelentése egy alábbi (4) képletû csoport
1
HU 008 330 T2
2
.
vagy
6. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R2 jelentése egy alábbi képletû csoport 15 (5) képletrajz
vagy
7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy a metilcsoport. 8. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R3 jelentése metilcsoport. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy fluoratom. 10. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom. 11. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R4 jelentése hidrogénatom. 12. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy fluoratom. 13. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom. 14. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R5 jelentése hidrogénatom. 15. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R6 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy fluoratom. 16. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R6 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom.
30
35
40
45
50
55
60 103
.
17. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R6 jelentése hidrogénatom. 18. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R7 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport vagy fluoratom. 19. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R7 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy fluoratom. 20. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol R7 jelentése hidrogénatom. 21. Az 1–20. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol W1 jelentése egyes kötés, metiléncsoport, vagy etiléncsoport. 22. Az 1–20. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol W1 jelentése metiléncsoport. 23. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol W2 összes elõfordulása hidrogénatom. 24. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol n1 értéke 1–3. 25. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol n1 értéke 1 vagy 2. 26. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol n2 értéke 1 vagy 2. 27. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol n3 értéke 1–4.
1
HU 008 330 T2
28. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol n3 értéke 1 vagy 2. 29. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, vagy ezek szolvátja, ahol a vegyület az alábbiakból álló csoport egyik tagja: 2¹(((4¹((5,5-dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((4¹(5,7-dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((3¹metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((4¹((2,2-dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((3¹metil-4-(2¹(8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-etoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((4¹(2¹(8¹etil-1,4,7,9-tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)etoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol, 2¹(((4¹(1,3-dioxolán-4-il-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((4¹((2,2-bisz(fluor-metil)-1,3-dioxán-5¹il)metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1Hbenzimidazol, 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-il-oxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((4¹((2¹metoxi-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((3¹metil-4-((8¹metil-1,4,7,9tetraoxaspiro[4.5]dec-8¹il)-metoxi)-piridin-2¹il)-metil)szulfinil)-1H-benzimidazol, 2¹(((4¹(5,9-dioxaspiro[3.5]non-7-il-metoxi)-piridin2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol és 2¹(((4¹((5,5-difluor-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3-metilpiridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol. 30. 2¹(((4¹((5,5-Dimetil-1,3-dioxán-2¹il)-metoxi)-3metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol vagy sója vagy ezek szolvátja. 31. 2¹(((4¹(5,7-Dioxaspiro[2.5]okt-6-il-metoxi)-3-metil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol vagy sója vagy ezek szolvátja. 32. 2¹(((3¹Metil-4¹(1,5,9-trioxaspiro[5.5]undec-3-ilmetoxi)-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol vagy sója vagy ezek szolvátja. 33. 2¹(((4¹((2,2-Dimetil-1,3-dioxán-5¹il)-metoxi)-3,5dimetil-piridin-2¹il)-metil)-szulfinil)-1H-benzimidazol vagy sója vagy ezek szolvátja.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
34. Gyógyszer, amely az 1–33. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sóját, vagy ezek szolvátját tartalmazza. 35. Gyomorsav-szekréciót gátló szer, amely az 1–33. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sóját, vagy ezek szolvátját tartalmazza. 36. Terápiás szer vagy megelõzõszer savval kapcsolatos betegségekre vagy tünetekre, amely az 1–33. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sóját vagy ezek szolvátját tartalmazza. 37. A 36. igénypont szerinti terápiás szer vagy megelõzõszer, ahol a savval kapcsolatos betegségek vagy tünetek gyomorfekély, nyombélfekély, anastomosis fekély, gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, Zollinger–Ellison-szindróma, szimptomatikus gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, endoszkópiásan negatív gyomornyelõcsõ refluxbetegség, nem erozív gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, gyomor-nyelõcsõ regurgitáció, NUD (nem fekélyes diszpepszia), rendellenes érzés a torokban, Barrett-nyelõcsõ, NSAID-által indukált fekély, gyomorhurut, gyomorvérzés, vérzéses gyomorhurut, gasztrointesztinális vérzés, peptikus fekély, vérzõ fekély, stresszfekély, a gyomor túlzott savtermelése, diszpepszia, gastroparesis, idõskori fekély, makacs fekély, akut gyomornyálkahártya sérülés, gyomorégés, savas felböfögés alvási apnoe szindrómában, fogcsikorgatás, gyomorfájás, nehézérzés a gyomorban, émelygés, hányinger, halánték-álkapocsi ízületi gyulladás vagy erozív gyomorhurut. 38. A 36. igénypont szerinti terápiás szer vagy megelõzõszer, ahol a savval kapcsolatos betegségek vagy tünetek gyomorfekély, nyombélfekély, anastomosis fekély, gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, Zollinger–Ellison-szindróma, szimptomatikus gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség, endoszkópiásan negatív gyomornyelõcsõ refluxbetegség, nem erozív gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség vagy akut gyomornyálkahártya-sérülés. 39. A 36. igénypont szerinti terápiás szer vagy megelõzõszer, ahol a savval kapcsolatos betegségek vagy tünetek gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség vagy szimptomatikus gyomor-nyelõcsõ refluxbetegség. 40. A 36. igénypont szerinti terápiás szer vagy megelõzõszer, ahol a savval kapcsolatos betegségek gyomorfekély vagy nyombélfekély. 41. Baktericid szer vagy baktericid segédanyag Helicobacter pylori ellen a gyomorban, amely az 1–33. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sóját vagy ezek szolvátját tartalmazza.
Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
