!HU000006017T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 017
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 9/50
(21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja: 2003. 06. 24. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030760778 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1515704 A1 2003. 12. 31. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1515704 B1 2009. 04. 22.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0207778 2002. 06. 24.
(73) Jogosult: Les Laboratoires Servier, 92415 Courbevoie Cedex (FR)
FR
(72) Feltalálók: HUET DE BAROCHEZ, Bruno, F-45140 Ingre (FR); WUTRICH, Patrick, F-45000 Orleans (FR); LEGRAND, Valérie, F-91330 Yerres (FR); CASTAN, Catherine, F-69530 ORLIENAS (FR); MEYRUEIX, Rémi, F-69009 Lyon (FR) (54)
(2006.01) A61K 38/55 (2006.01) A61K 31/401 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04000286 PCT/FR 03/001931
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Perindopril késleltetett és szabályozott leadására szolgáló mikrokapszulák
(57) Kivonat
HU 006 017 T2
A találmány tárgya „rezervoár” mikrokapszulák perindopril vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sójának késleltetett és szabályozott hatóanyag-leadására, amely orális adagolásra alkalmas, azzal jellemezve, hogy ezeket a mikrokapszulákat: – olyan perindoprilt vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó mikrorészecskék alkotják, amelyek egyenként be vannak vonva legalább egy bevonófilmmel, ez a
bevonófilm egy kompozit anyagból áll, amely tartalmaz: – legalább egy semleges pH¹nál ionizált csoportokat hordozó A hidrofil polimert, – legalább egy B hidrofób vegyületet, amely 40 tömeg% vagy annál kisebb tömegrészt tesz ki (tömeg% a mikrokapszulák összes tömegéhez viszonyítva), – és átmérõjük kisebb, mint 1200 mikrométer.
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 017 T2
A találmány tárgya mikrokapszulák, amelyek a perindopril vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sójának késleltetett és szabályozott hatóanyag-leadását teszik lehetõvé, és orálisan adagolandók. Közelebbrõl, a találmány perindopril vagy valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sójának késleltetett és szabályozott leadását biztosító mikrorészecskeformára vonatkozik, amelynél a késleltetett és szabályozott leadási fázisokat egy kettõs mechanizmusnak köszönhetõen biztosan kézben tartjuk: az „idõfüggõ” felszabadulás egy bizonyos a gyomorban eltöltött idõ után indul be, és a „pH-függõ” felszabadulás egy pH¹változás miatt indul be, amikor a részecskék bejutnak a vékonybélbe. A találmány szerinti mikrorészecskék 100 és 1200 mikrométer közötti szemcseméretû mikrokapszulák, amelyek perindoprilt tartalmaznak és egyenként be vannak vonva legalább egy olyan bevonófilmmel, amely lehetõvé teszi a perindopril késleltetett és szabályozott felszabadulását. A perindoprilt terc-butil-amin-sója formájában hozzák kereskedelmi forgalomba artériás magas vérnyomás és szívszélhûdés kezelésére. A perindopril közelebbrõl gátlóhatást fejt ki bizonyos enzimekre, mint amilyenek a karboxi-polipeptidázok, az enkefalinázok vagy a kinináz II. Gátolja ugyanis az I angiotenzin dekapeptidnek II angiotenzin oktapeptiddé történõ átalakulását, amely utóbbi bizonyos esetekben felelõssé tehetõ az artériás magas vérnyomásért oly módon, hogy az átalakítóenzimre hat. A perindopril és gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak gyógyászati alkalmazása révén csökkenthetõ, sõt megszûntethetõ ezeknek a magas vérnyomás betegségért és szívelégtelenségért felelõs enzimeknek a hatása. A kinináz II¹re gyakorolt hatás eredményeképpen növekszik a cirkuláló bradikinin, és ugyanakkor ezúton csökken az artériás vérnyomás. Jelenleg a perindopril terc-butil-amin-sóját orálisan adagolják egy azonnali felszabadulású tabletta formájában. Reggel adagolják naponta egyszer bevéve. Az artériás magas vérnyomás jobb kezelése érdekében azonban nemcsak a 24 óra egészére szükséges az artériás vérnyomás szabályozása, hanem azt is biztosítani kell, hogy a kezeléssel megelõzhetõk a különösen a beteg felkelésekor reggel megfigyelt vérnyomásemelkedések. Ezeket az úgynevezett „hajnali csúcsok”-nak nevezett vérnyomás-emelkedéseket nagyon nehéz szabályozni, holott ezek a felelõsek a magas vérnyomásos betegeknél számos szív-érrendszeri esemény kialakulásáért. A jelenleg forgalmazott perindopriltabletták lehetõvé teszik a teljes 24 órás vérnyomás kézbentartását, de nem teszik lehetõvé a magas vérnyomásos betegeknél kora reggel megfigyelt vérnyomás-emelkedések megelõzését. Magas vérnyomásos betegekkel végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a jelenlegi tablettával elért reggel 4 és 8 óra közötti plazmahatóanyag-koncentrációk nem elegendõek ahhoz, hogy ezt a reggel megfigyelt vérnyomás-emelkedést teljesen el lehessen kerülni.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
Ennek a problémának a megoldásához szükségessé vált olyan új gyógyszerészeti forma kifejlesztése, amely naponta egyszer adagolandó, amely biztosítja a hatóanyagnak a kívánt pillanatban történõ felszabadulását és felszívódását, és lehetõ teszi az artériás vérnyomás hatékony szabályozását egész nap, különösen reggel. Kénytelenek vagyunk azonban megállapítani, hogy a késleltetett felszabadulású formák legnagyobb részével nem lehet biztonságosan biztosítani a hatóanyag felszabadulását egy elõre meghatározott idõben. Tulajdonképpen a késleltetett felszabadulású formákat hagyományosan úgy állítják elõ, hogy a hatóanyagot bevonják egy bélben oldódó polimer réteggel, például metakrilsav- és metakrilsav-metil-észterkopolimerrel: EUDRAGIT® L. Ismert, hogy az ilyen típusú bélben oldódó bevonat a gyomor savas pH¹ja körülményei között csökkent permeabilitású, és akkor oldódik, amikor a pH olyan értékig nõ, amely a vékonybélben uralkodik, ilyenkor felszabadítja a hatóanyagot. Mivel azonban az egyes egyének között a gyomor pH¹körülményei változnak, és változékony a gyomorürülés idõtartama is, nem lehetséges biztosan elérni, hogy a hatóanyag egy meghatározott idõtartam után szabaduljon fel. Nem jobbak a tisztán „idõfüggõ” késleltetett felszabadulású rendszerek sem, vagyis azok, amelyeknél a hatóanyag-felszabadulás a gyomor-bél szakaszban eltöltött meghatározott idõ eltelte után következik be. Ugyanis mivel a gyomorban eltöltött idõ egyénen belül és az egyének között is változó, elõfordulhat, hogy a perindopril felszabadulása azután következik be, hogy az már elhaladt az abszorpciós ablaka elõtt, amely a perindopril esetében a gyomor-bél szakasz felsõ részében helyezkedik el. Ily módon elõfordulhat, hogy a bioabszorpció nagyon alacsony, sõt nulla. Ebben az összefüggésben különösen elõnyös volna egy olyan gyógyszerészeti forma megléte, amelynél a perindopril késleltetett és szabályozott módon szabadul fel, és így biztonságosan lehetne a felszabadulást biztosítani, a perindoprilfelszabadulás beindulásának kettõs mechanizmusa következtében: a „idõfüggõ” felszabadulás, amely a gyomorban eltöltött szabályozott idõtartam után következik be, és a „pH-függõ” felszabadulás, amely akkor következik be, amikor a gyógyszerészeti forma belép a bélbe és a pH megnõ. A perindoprilfelszabadulás ezen két egymás utáni indítótényezõje a gyógyszerészeti rendszernek rendkívül nagy felhasználási biztonságot tudna kölcsönözni. Így garantálva lenne a perindoprilfelszabadulás egy elõre meghatározott latens idõ után akkor is, a pH¹változás mint indítótényezõ nem következik be. Elõnyös lenne az is, ha a késleltetett és szabályozott felszabadulású forma 1200 mikrométernél kisebb átmérõjû mikrokapszulák sokaságából állna. Egy ilyen forma esetén ugyanis az adagolandó hatóanyagdózis nagyszámú mikrokapszulákban oszlik el, és ezért az alábbi elõnyökkel járna: – Megnõhet a mikrokapszuláknak a traktus felsõ részeiben való tartózkodási ideje, ami biztosítja,
1
HU 006 017 T2
hogy a perindoprilnak az abszorpciós ablakok elõtti áthaladása idõtartama nõjön, és maximalizálja a perindopril biohasznosulását. – Különbözõ szabályozott és késleltetett felszabadulású profilokkal rendelkezõ mikrokapszulák keverékének alkalmazásával lehetõ válik olyan felszabadulási profilok megvalósítása, amelyeknél több felszabadulási hullám van, vagy ahol a különbözõ frakciók megfelelõ szabályozásával állandó plazmahatóanyag-koncentráció érhetõ el. – A gyomorürülés változékonysága kisebb, mivel nagyszámú részecskékre történik, és statisztikailag reprodukálhatóbb. – Elkerülhetõ, hogy a szövetek nagy perindoprildózissal érintkezzenek („dömping dózis”). Az egyes mikrokapszulák ugyanis csak nagyon alacsony dózisban tartalmazzák a perindoprilt. Ily módon elkerülhetõ a szöveteknek a perindopril túl nagy helyi koncentrációja miatti károsodása. – Lehetséges több különbözõ felszabadulású kinetikájú gyógyszerészeti forma kombinálása (azonnali felszabadulás és/vagy késleltetett és/vagy nyújtott felszabadulás), amelyek a perindoprillal együtt adagolt több hatóanyagot tartalmaznak, az úgynevezett „multimikrokapszulás” rendszerekben. – Ezeket a mikrokapszulákat elõ lehet állítani zacskó, kapszula vagy tabletta formában. Végül ugyancsak kívánatos, hogy a mikrokapszula körüli bevonóréteg vastagsága kicsi legyen. Ugyanis egy vastag bevonórétegnek számos negatív következménye lehet: (a) a gyógyszerészeti formában a vivõanyag tömegaránya túl magas lenne, ezért a gyógyszer tömege túl nagy lenne ahhoz, hogy könnyen lehessen lenyelni, végül is a gyógyszerszedési elõírások betartásával kapcsolatban problémák merülhetnek föl, és ez veszélyeztetheti a kezelés sikerét; (b) a mikrokapszulák gyártási ideje nagyon hosszú lenne, gyakorlatilag általában több óráig tartana. Ez a probléma még jelentõsebb a perindopril esetében, mivel annak vizes közegben nagyon magas az oldhatósága. Összefoglalva, rendkívül fontos lenne a perindoprilból késleltetett és szabályozott felszabadulású gyógyszerészeti formát elõállítani, amelynek egyidejûleg az alábbi tulajdonságai vannak: – a perindopril felszabadulása két módon indulhat meg: „idõfüggõ” felszabadulással, amikor a részecskéknek a gyomorban való tartózkodási ideje meghaladja a perindopril felszabadulása elõtt kívánatos latens idõt; vagy „pH-függõ” felszabadulással, amikor a rendszer bejut a bélbe. Ez a perindopril felszabadulását beindító egymás után elhelyezett két tényezõ garantálja azt, hogy a perindopril egy elõre meghatározott latens idõ után szabadul fel akkor is, ha a pH¹változás mint beindító tényezõ nem történik meg; – a gyógyszerészeti forma kisméretû bevonattal ellátott perindoprilmikrokapszulák sokaságából áll; – a bevonat vivõanyag tömegaránya korlátozott.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
Hatóanyagok késleltetett vagy szabályozott felszabadulása számos kutatás tárgya volt. Az FR–A–00 14876 számú szabadalmi bejelentésben gyógyszert írnak le II típusú cukorbetegség kezelésére, amely több ezer vércukorszint-csökkentõ mikrokapszulából áll (metformin), amelyek valamennyien egy legalább egy vércukorszint-csökkentõ anyagból álló magból és egy bevonófilmbõl állnak (ez utóbbi például sztearinsav és etil-cellulóz), ahol a filmet a magra vitték fel, és a film lehetõvé teszi in vivo a vércukorszint-csökkentõ anyag nyújtott felszabadulását. Ezeknek a mikrokapszuláknak a szemcsemérete 50 és 1000 mm közötti. Ez az FR–A–00 14876 számú szabadalmi bejelentés nem utal arra, hogyan lehet elérni a hatóanyag késleltetett és szabályozott felszabadulását a hatóanyag „idõfüggõ” és „pH-függõ” felszabadításával. Az EP–A–0 609 961 számú európai szabadalmi bejelentésben morfin orális szemcséket ismertetnek, amelyek lehetõvé teszik a hatóanyag szabályozott felszabadítását, amely a pH növekedésével gyorsul. Ezek a szemcsék az alábbiakat tartalmazzák: – egy cukormag (Æ=100–1700 mm), – amely be van vonva egy hatóanyagból és kötõanyagból álló réteggel (PVP vagy hidroxi-propilmetil-cellulóz: HMPC), – és egy külsõ bevonat, amely tartalmaz: – egy a pH¹tól függetlenül oldhatatlan polimert (etil-cellulóz- vagy metakrilsav-észter- és ammónium-metakrilát-kopolimer: EUDRAGIT® RS vagy RL), – savas pH¹nál oldhatatlan, bélben oldódó polimert (metakrilsav- és metakrilsav-metilészter-kopolimer: EUDRAGIT® L), – egy olyan komponenst, amely savas pH¹nál részlegesen oldható (polietilénglikol, PVP, HPMC, poli(vinil-alkohol): APV), – adott esetben egy lágyítót (dietil-ftalát), – és adott esetben egy töltõanyagot (talkum). A hatóanyag-tömegarányok például a következõk: 41%, 38,0%, 29,0%; és a külsõ bevonat tömegarányai például: 14,1%, 21,5% és 12,3% (száraz tömeg). A hatóanyag-felszabadulás mindenféle pH¹nál bekövetkezik, és erõsödik amikor a pH pH 1,2-rõl pH 7,5¹re változik. Ebben az esetben tehát egy nyújtott, nem pedig késleltetett felszabadulású formáról van szó. Az US–A–6,033,687 számú szabadalmi leírásban diltiazemtartalmú készítményt ismertetnek, amely kétfajta diltiazemtartalmú szemcse keverékébõl áll (szemcseátmérõ=1,4 mm): olyan szemcsékbõl, amelyeknek rövid a latens ideje, és olyan szemcsékbõl, amelyeknek hosszú a latens ideje. A felszabadulási profilokat pH 1¹nél mérik. Ezek a szemcsék az alábbiakat tartalmazzák: – egy semleges cukormag (Æ=0,5–1,5 mm), – egy kötõanyaghoz társuló diltiazemréteg (a kötõanyag hidroxi-propil-cellulóz, karboxi-metilcellulóz, etil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alginát, EUDRAGIT®),
1
HU 006 017 T2
– egy egyetlen külsõ réteg, amely tartalmaz egy síkosítószert (talkum), 2 metakrilsav-észter- és ammónium-metakrilát-kopolimert (EUDRAGIT® RS és EUDRAGIT® RL; egy felületaktív anyagot (nátrium-lauril-szulfát) és egy lágyítószert (trietilcitrát). A rövid latens idejû szemcsékben a bevonat tömegaránya 12,3%, szemben a 30,3%-kal, amely a hosszú latens idejû szemcséknél van. Ez az eljárás azonban nem teszi lehetõvé, hogy hosszú latens idõket érjünk el olyan esetben, amikor a bevonat tömegaránya kisebb, mint 30%. Egyébként pedig tekintettel arra, hogy a gyomorban való tartózkodási idõ egyéneken belül és egyének között is igen változatos, ez az „idõfüggõ” késleltetett felszabadulású rendszer felszabadíthatja a hatóanyagot azután, hogy az már elhaladt az abszorpciós ablaka elõtt. Ebbõl az következik, hogy a biohasznosulás jelentõsen lecsökken. Az EP–B–0 263 083 számú szabadalmi leírásban mikrokapszulabevonó készítményt ismertetnek, amellyel a hatóanyag nulladrendû felszabadulási profilja érhetõ el, amely reprodukálható. Ez a bevonókészítmény az alábbiak keverékébõl áll: – egy polimer keményítõanyag, amely biztosítja a membrán mechanikai tartását, és amely lehet például: etil-cellulóz- vagy metakrilsavkopolimer(ek) (Eudragit E, L, S vagy RS), – egy lipofil vegyület, például: sztearinsav vagy paraffin, – és talkum. Ez a bevonókészítmény a mikrokapszulában 15–35 tömeg%-ban van jelen (száraz anyagra), például. A polimer keményítõ/lipofil vegyület arányok például 44, illetve 42% a 4., illetve 5. példában. A kapott profilok olyan profilok, ahol nincsenek változó idõtartamú latens idõk. Sem utalás, sem említés nem történik arról, hogyan lehet egy késleltetett és szabályozott felszabadulású profilt elérni, ahol a felszabadulást a latens idõ és/vagy egy pH¹változás vált ki. A WO 01/58424 A1 számú szabadalmi bejelentésben „úszó” mikrokapszulákat ismertetnek, amelyek egy bélben oldódó bevonattal vannak bevonva, amely például Eudragit® L¹, magnézium-sztearát¹, talkum- és lágyítószer¹, például dibutil-szebacát-tartalmú. Ez a bevonat be lehet burkolva egy úgynevezett „bioadhezív” filmmel, amely például kitozánt tartalmaz. Mint minden bélben oldódó bevonat, a WO 01/58424 számú dokumentum szerinti bélben oldódó bevonat is „pH-függõ” felszabadulást céloz meg, nem pedig egy „idõfüggõ” felszabadulás és „pH-függõ” felszabadulás kombinációját. Egyébként ennek a szabadalmi bejelentésnek az 1–3. ábráin látható, még magát a pH¹függõ felszabadulási célt is csak nagyon tökéletlenül érik el, hiszen legfeljebb csupán 20% hatóanyag szabadul fel 2 óra alatt állandó savas pH¹nál. Az ebben a bejelentésben ismertetett gyomorban úszó részecskék gyomorban történõ tartózkodási idejérõl azt írják, hogy az megnövekedett, annak ellenére, hogy tartani lehet a „pH-val indított” felszabadulás teljes hiányától. Végül a felsza-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
badulás szabályozatlan módon történik, a hatóanyagnak a gyomorba történõ véletlenszerû bekerülése által. Valamennyi ismert megoldás esetén a hatóanyagfelszabadulás vagy azáltal következik be, hogy a hatóanyag a gyomor-bél traktusban tartózkodik, vagy azáltal, hogy a pH megnõ akkor, amikor a hatóanyag a gyomorból a vékonybélbe halad át. Az elsõ esetben nem lehetséges egy latens idõ elérése a hatóanyag-felszabadulás nélkül (nincs késleltetett forma), és tartani lehet attól, hogy a hatóanyag egy része in vivo az abszorpciós ablaka után szabadul fel (ez a gyomor-bél rendszer felsõ részeiben helyezkedik el), vagyis nem szívódik fel amikor túl gyors a gyomor ürülése. A második esetben ha a gyógyszerészeti forma stagnál a gyomorban, akkor nincs alávetve pH¹változásnak. Ebbõl az következik, hogy a hatóanyag nem, vagy csak kismértékben szabadul fel. Magától értetõdik, hogy ilyen helyzet nemkívánatos, mivel ez egyenértékû egy túl alacsony, sõt nulla hatóanyag-felszívódással, amikor is a terápia hatástalan, és ennek súlyos következményei lehetnek. Tehát a szakirodalom nem tartalmaz olyan gyógyszerészeti rendszert, amely lehetõvé teszi egy hatóanyag felszabadulásának késleltetését és bizonyossággal történõ garantálását az „idõfüggõ” felszabadulás és a „pH-függõ” felszabadulás kettõs mechanizmusa révén. Másrészt mind ez ideig nem létezik az angiotenzinátalakító enzim gátlásával ható vérnyomáscsökkentõ szerbõl készített késleltetett és szabályozott felszabadulású forma. A technika ilyen állásánál a találmány egyik fõ célja új multimikrorészecskés gyógyszerészeti rendszer kidolgozása perindopril orális adagolásához, amely rendszer késleltetett és szabályozott felszabadulású rendszer, amely biztosítja a perindopril biztos felszabadulását, hála az „idõfüggõ” és „pH-függõ” felszabadulás kettõs mechanizmusának. Ez a két egymás után elhelyezett perindoprilfelszabadulást megindító tényezõ garantálja, hogy a perindopril egy elõre meghatározott latens idõ után szabadul fel akkor is, ha nem következik be a pH¹változás mint indítótényezõ. A találmány egyik fontos célja olyan gyógyszerészeti forma kidolgozása, amely mikrokapszulák sokaságából áll, lehetõvé teszi a perindopril pH 1,4-nél történõ felszabadítását egy késleltetett felszabadulási profil szerint, ahol a latens idõ tartama 1 és 8 óra között, elõnyösen 1 és 5 óra között szabályozható, amelyet egy felszabadulási fázis követ, ahol a t1/2 fél felszabadulási idõ 0,5 és 25 óra közötti. A találmány lényeges célja olyan gyógyszerészeti forma kidolgozása, amely mikrokapszulák sokaságából áll, amelyek lehetõvé teszik a perindopril felszabadulását szabályozott profil szerint, amikor a pH 1,4-rõl 6,8¹ra változik. A találmány további célja olyan gyógyszerészeti forma kidolgozása, amely nagyszámú, például több ezer mikrokapszulából áll, ez a nagy szám biztosítja statisztikailag a perindopriltranzit kinetikájának a jó reprodukálhatóságát a teljes gyomor-bél traktusban oly
1
HU 006 017 T2
módon, hogy ebbõl a biohasznosulás jobb szabályozása, vagyis egy nagyobb hatékonyság következik. A találmány lényeges célja olyan perindopriltartalmú gyógyszerészeti forma kidolgozása, amely nagyszámú, bevonattal ellátott mikrokapszulából áll, ahol elkerüljük nagy mennyiségû bevonószer alkalmazását. A találmány lényeges célja olyan gyógyszerészeti forma kidolgozása, amely nagyszámú, bevonattal ellátott mikrokapszulából áll, amely lehetõvé teszi a perindopril könnyen lenyelhetõ formában történõ megjelenését, ilyenek: a zacskó, szétesõ tabletta, kapszula stb. A találmány lényeges célja olyan gyógyszerészeti forma kidolgozása, amely nagyszámú, bevonattal ellátott mikrokapszulából áll, amelyek lehetõvé teszik a perindopril egy vagy több egyéb hatóanyaggal történõ keverését. A találmány további célja olyan gyógyszerészeti forma kidolgozása, amely nagyszámú bevonattal ellátott mikrokapszulából áll, amelyek mindannyian tartalmaznak egy semleges magot. Egyebek között a fenti célokat kitûzve a feltalálóknak sikerült egy elõnyösen multimikrokapszulás gyógyszerészeti rendszer kidolgozása a perindopril biztos hatóanyag-leadása és jó biohasznosulása biztosítása céljából, amelynek lényeges jellemzõje a perindoprilfelszabadulás kettõs beindulása. Ez jelentõs haladást testesít meg az ez ideig ismert szabályozott hatóanyag-leadó rendszerekhez képest, amelyben a hatóanyag-felszabadulást egy tényezõ indítja be: bizonyos rendszereknél a gyomor-bél rendszerben való tartózkodási idõ, más rendszereknél pedig a pH változása. Közelebbrõl, a találmány tárgya „rezervoár” mikrokapszulák perindopril vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sójának késleltetett és szabályozott hatóanyag-leadására, amely orális adagolásra alkalmas, azzal jellemezve, hogy ezeket a mikrokapszulákat: – olyan perindoprilt vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó mikrokapszulák alkotják, amelyek egyenként be vannak vonva legalább egy bevonófilmmel, ez a bevonófilm egy kompozit anyagból áll, amely tartalmaz: – legalább egy semleges pH¹nál ionizált csoportokat hordozó A hidrofil polimert, – legalább egy B hidrofób vegyületet, amely 40 tömeg% vagy annál kisebb tömegrészt tesz ki (tömeg% a mikrokapszulák összes tömegéhez viszonyítva), – és átmérõjük kisebb mint 1200 mikrométer. A semleges pH¹nál ionizált csoportokat hordozó A hidrofil polimert elõnyösen a következõk közül választjuk: cellulózszármazékok: cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, hidroxi-propil-cellulóz-acetát-szukcinát; metakrilsav- és metakrilsav-észter-kopolimerek, metakrilsav- és akrilsav-észter-kopolimerek (Eudragit® S vagy L) és keverékeik. Elõnyösen az A hidrofil polimer egy metakrilsav/metil-metakrilát kopolimer (Eudragit® L100/Eudra-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
git® S100) és a metakrilsav/etil-akrilát kopolimer (Eudragit® L100–55). A B hidrofób vegyületet elõnyösen a következõk közül választjuk: növényi viaszok (Dynasan®P60, Dynasan®P116), hidrogénezett növényi olajok, hidrogénezett trigliceridek és keverékeik. Elõnyösen a B hidrofób vegyület egy hidrogénezett növényi olaj. Különösen elõnyösen a perindopril mikrokapszulák bevonófilmjét az A hidrofil polimer és B hidrofób vegyület olyan keveréke alkotja, amelyben a B/A tömegarány 0,2 és 4 közötti, elõnyösen 0,5 és 2 közötti. Ezt az arányt az alkotórészek minõségének függvényében úgy állítjuk be, hogy: – állandó 1,4 pH¹nál az oldódási profil tartalmaz egy latenciafázist, amelynek idõtartama fél óra vagy annál hosszabb – elõnyösen 1 és 8 óra közötti, különösen elõnyösen 1 és 5 óra közötti, – a latenciafázis bármely pillanatában történõ pH¹változás – pH 1,4-rõl pH 6,8¹ra – a perindopril felszabadulási fázishoz vezet. A találmány szerinti perindopril késleltetett és szabályozott felszabadulását biztosító multimikrokapszulás gyógyszerészeti rendszer egyik meghatározó elõnye, hogy in vivo a gyomor-bél rendszerben (TGI) két a perindopril felszabadulását beindító tényezõ játszik szerepet, ezek: – a gyomorban a tartózkodás idõtartama: „idõ által beinduló” felszabadulás, – a pH¹változás: a „pH által beindított” felszabadulás. A perindoprilfelszabadulást beindító ezen két tényezõ egymás után szerepel úgy, hogy ezek a gyógyszerészeti rendszernek rendkívül nagy felhasználási biztonságot nyújtanak. Tehát egy elõre elhatározott latenciaidõ után a perindopril felszabadulása garantált akkor is, ha nem következik be a pH¹változás mint beindító tényezõ. Ily módon az egyénen belüli változékonyság problémája megoldódott. Biztosított egy ilyen gyógyszerészeti rendszert tartalmazó gyógyszer hatékonysága, amely tekintetbe vesz egy elõre meghatározott és a kívánt gyógyászati hatáshoz adaptált biológiai kronológiát. Ezenkívül a perindopril esetében, amelynek abszorpciós ablaka korlátozott, különösen elõnyös, ha a késleltetett, majd szabályozott leadású forma úgynevezett „rezervoár” mikrokapszulák sokasága, és ily módon az alábbi elõnyökkel rendelkezik: – Meghosszabbítható a mikrokapszuláknak a gyomor-bél rendszer felsõbb részeiben való tartózkodási ideje, ami biztosítja a perindoprilnak az abszorpciós ablaka elõtt történõ áthaladási ideje megnövelését, és ily módon maximalizálja a biológiai hasznosulását. – Az eltérõ késleltetett és szabályozott leadású profilú mikrokapszulák keverékének alkalmazásával olyan hatóanyag-leadási profilok érhetõk el, amelyek több hatóanyag-felszabadulási hullámot tartalmaznak, vagy a különbözõ frakciók megfelelõ szabályozása révén egy állandó plazma-perindoprilkoncentrációt biztosítanak.
1
HU 006 017 T2
– A rendszer a lehetõ legkisebb mértékben érzékeny a gyomorürítés változékonyságával szemben, mivel az ürítés, amely itt nagyszámú részecskékre történik, statisztikailag reprodukálhatóbb. – A mikrokapszulák elõfordulhatnak például zacskó, kapszula vagy tabletta formában. A találmány szerinti multimikrokapszulás gyógyszerészeti rendszer biztosan lehetõvé teszi a perindoprilnak a TGI-ben történõ késleltetett és szabályozott felszabadulását, hála a két indítótényezõnek, és csökkenti az egyének közötti és egyénen belüli a pH in vivo körülményei miatt bekövetkezõ változékonyságot, ami a gyomorürítés során történik, ugyanakkor gazdaságosan elõállítható és könnyen lenyelhetõ (optimális a gyógyszerbeszedési fegyelem). Az elõnyös megvalósítási mód egyik különösen elõnyös jellemzõje szerint: – állandó 1,4 pH¹nál a latenciafázist követõ szabályozott felszabadulási fázis olyan, hogy a perindopril 50 tömeg%-ának felszabadulási ideje (t1/2) az alábbiak szerint határozható meg (órában kifejezve): 0,25 £ t1/2 £ 35, elõnyösen 0,5 £ t1/2 £ 20. A gyakorlatban a perindopril in vitro felszabadulási profiljának felszabadulási fázisa állandó 1,4¹es pH¹nál olyan fél-felszabadulási idõvel rendelkezik, amely szabályozható. Az elõnyös megvalósítási mód egy másik figyelemre méltó jellemzõje, hogy: – a pH¹nak 1,4-rõl 6,8¹ra történõ változását követõ felszabadulási fázis olyan, hogy a perindopril 50 tömeg%-nak felszabadulási ideje (t1/2) az alábbiak szerint határozható meg (órában kifejezve): 0,25 £ t1/2 £ 20, elõnyösen 0,5 £ t1/2 £ 15. Elõnyösen a találmány szerinti mikrokapszulák egyetlen AB kompozit bevonófilmet tartalmaznak. Ez egyszerûsíti az elõállításukat, és korlátozza a bevonat arányát. A találmány szerinti mikrokapszulákban a perindopril elõnyösen terc-butil-amin- vagy argininsó formájában van. Elõnyösen a perindoprilt semleges 50 és 600 mikrométer közötti átmérõjû magra visszük fel. Anélkül, hogy ez korlátozó lenne, kívánatosnak bizonyult, hogy a semleges mag szacharózból, dextrózból, laktózból vagy cellulózból álljon. Elõnyösen a perindoprilt a szakember által ismert eljárással visszük fel, például fluid ágyas porlasztásos bevonó (spray coating) eljárással, 200 és 600 mikrométer közötti átmérõjû dextrózból vagy szacharózból álló semleges magra. Kvantitatív szempontból a bevonó monoréteg a mikrokapszula tömegének legfeljebb 40, elõnyösen legfeljebb 30 tömeg%¹át teszi ki. A bevonófilm ilyen korlátozott aránya lehetõvé teszi olyan gyógyszerészeti egységek elõállítását, amelyek nagy dózisban tartalmazzák az oldható hatóanyagot, és nem lépnek túl egy olyan méretet, amely már hátrányos lenne a nyelés szempontjából. Tehát a gyógyszerbevételi fegyelem és ennek következtében a kezelés sikere is csak javulhat.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
2
A fent ismertetett mikrokapszulák új perindopriltartalmú gyógyszerkészítmények elõállítására használhatók, amelyek optimális gyógyhatásúak, és elõnyösen tabletta formájúak, különösen elõnyösen szétesõ, még elõnyösebben szájban diszpergálható tabletta, por vagy kapszula, elõnyösen kapszula formájúak. Ezek a mikrokapszulák annál is figyelemre méltóbbak, hogy a szervezet nagyon jól tolerálja ezeket, különösen a gyomorban, valamint könnyen és gazdaságosan állíthatók elõ. A találmány további tárgya ezek az új gyógyszerkészítmények, mint olyanok, amelyek eredeti szerkezetûek, megjelenésûek és összetételûek. Ezeket a gyógyszerkészítményeket elõnyösen orálisan adagoljuk, este, lefekvés elõtt. Meg kell jegyeznünk, hogy elõnyös lehet egy kapszulán belül vagy egy tablettán vagy egy poron belül legalább két típusú különbözõ felszabadulási kinetikájú, de a találmány körébe tartozó mikrokapszula összekeverése. A találmány szerinti mikrokapszulákat összekeverhetjük bizonyos mennyiségû a szervezetben azonnal rendelkezésre álló perindoprillal is. Az is elképzelhetõ, hogy a perindoprilt tartalmazó mikrokapszulákat és a perindopriltól eltérõ hatóanyagokat tartalmazó mikrokapszulákat társítjuk. Elõnyösen a perindoprilmikrokapszulákhoz indapamidot tartalmazó mikrokapszulák társíthatók. Ezek a találmány szerinti mikrokapszulákból elõállítható gyógyszerkészítmények artériás magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére használhatók. Betegekkel végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ha a találmány szerinti mikrokapszulákat tartalmazó kapszulát 22 óra körül adagolták, akkor a hatóanyag plazmakoncentrációi olyanok voltak, hogy lehetõvé tették a reggel megfigyelhetõ vérnyomás-növekedés jelentõs csökkentését és ebben az idõszakban a vérnyomás-szabályozás javítását. Másrészt ezen klinikai vizsgálat során kimutatták, hogy a találmány szerinti mikrokapszulákkal a vérnyomáseloszlás 24 órán keresztül tökéletes volt, hogy a normalizált artériás vérnyomással rendelkezõ betegek száma nagyobb volt, mint amit az azonnali felszabadulású tablettával lehet elérni, és végül hogy lényegesen javult az egyedek közötti változékonyság. Végül megfigyelték a klinikai vizsgálat során, hogy a jelenleg forgalmazott azonnali felszabadulású tablettával ellentétben, amelyet étkezés elõtt kell bevenni, mivel az étel módosítja a hatóanyag biohasznosulását, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolhatók étkezés elõtt vagy után, anélkül, hogy módosulna a biológiai hasznosulás. A következõkben néhány példát adunk meg perindopriltartalmú mikrokapszula formálásra, ezek azonban a találmányt csak illusztrálják, de nem korlátozzák.
1. Perindoprilmikrokapszula elõállítása A. lépés: Perindoprilmikrorészecskék elõállítása 157 g perindopril-terc-butil-amin-sót és 17 g hidroxi60 propil-cellulózt diszpergálunk vagy oldunk 1300 g ace6
1
HU 006 017 T2
tonban. A szuszpenziót 1500 g 355 és 500 mm közötti átlagos átmérõjû cukormikrogömbökre porlasztjuk glatt gpcg3 spray coater-ban. A bevonás körülményei a következõk: termékhõmérséklet: 37–39 °C, porlasztási sebesség: 42 g/min, porlasztási nyomás: 1,8 bar.
5
2
nolban oldjuk. Az oldatot az A. lépésben elõállított perindoprilmikrorészecskékre porlasztjuk, Glatt GPCG3 spray coater-ban. A bevonás körülményei a következõk: termékhõmérséklet: 36–41 °C, porlasztási sebesség: 8–12 g/min, porlasztási nyomás: 1,5 bar. 2. Formálási példák A formálási példákat az alábbi táblázatban adjuk meg:
B. lépés: Perindoprilmikrokapszulák elõállítása Az A hidrofil polimert és a B hidrofób vegyületet 65 és 75 °C közötti hõmérsékletre melegített izopropa-
Mikrokapszulák összetevõi Perindoprilmikrorészecskék (g)
A polimer minõség/mennyiség (g)
B polimer minõség/mennyiség (g)
1. összetétel
700
Eudragit® L100 37
hidrogénezett pálmaolaj 56
2. összetétel
700
Eudragit® L100 140
hidrogénezett pálmaolaj 93
3. összetétel
700
Eudragit® L100 93
hidrogénezett pálmaolaj 140
4. összetétel
700
Eudragit® L100 105
hidrogénezett pálmaolaj 70
5. összetétel
700
Eudragit® L100–55 105
hidrogénezett gyapotmagolaj 70
Megjegyzések: Az 1–5. készítmények elõállításához alkalmazott izopropanol mennyisége rendre a következõ: 840 g, 2100 g, 2100 g, 1576 g és 1575 g.
Az 1–5. összetételû mikrokapszulákat oldódási tesztben vizsgáljuk a gyógyszerkönyv szerint 37 °C¹on 100 ford./perccel keverve állandó pH¹nál vagy növekvõ pH¹nál. A vizsgálat eredményeit a mellékelt 1–5. ábrákon mutatjuk be.
3. ábra: 3¹as számú összetétel Ezeket a mikrokapszulákat 1,4¹es pH¹nál savas közegben vizsgáltuk. A felszabadulási profil késleltetett és nyújtott felszabadulásra jellemzõ. A felszabadu35 lási fázis pH¹változás nélkül 6 órás latenciaidõ után indul be.
1. ábra: 1¹es és 2¹es számú összetétel Ezeket a mikrokapszulákat sósavas közegben vizsgáltuk pH 1,4-nél. Ezzel a két összetétellel kapott felszabadulási profilok késleltetett és nyújtott felszabadulásra jellemzõek. A két összetételnél a felszabadulási fázis rendre 1 és 3 órás latenciaidõ eltelte után pH¹változás nélkül indul be. Megjegyezzük, hogy az eltérõ latenciaidõk ellenére az Eudragit® L100/pálmaolaj arány megfelelõ megválasztásával lehetõvé vált a felszabadulási fázis alatt hasonló felszabadulási kinetikák elérése.
4. ábra: 4¹es számú összetétel Ezeket a mikrokapszulákat egyrészt állandó pH¹nál 40 (1,4), másrészt növekvõ pH¹nál (3 órán keresztül 1,4, majd 6,8) vizsgáltuk. A felszabadulási profilok késleltetett és nyújtott felszabadulásra jellemzõek. Azt tapasztaljuk, hogy növekvõ pH¹nál a felszabadulási fázis kétszeresen indul be t=1 óránál pH¹változás nélkül, majd 45 amikor t=3 óránál a pH¹t megnöveljük, ez a pH¹változás után beindítja a második felszabadulási mechanizmust.
2. ábra: 2¹es számú összetétel Ezeket a mikrokapszulákat sósavas közegben 1,4¹es pH¹nál teszteltük 3 órán keresztül, majd késõbb 6,8¹as pH¹nál. A felszabadulási profilok késleltetett és nyújtott felszabadulásra jellemzõek. A felszabadulási fázis akkor indul be, amikor a pH t=3 óránál megváltozik. Ha összehasonlítjuk az 1,4¹es pH¹nál és a növekvõ pH¹nál tapasztalható felszabadulási profilokat, akkor azt láthatjuk, hogy a felszabadulás beindulhat pH¹változással vagy pH¹változás nélkül.
50
5. ábra: 5¹ös számú összetétel Ezeket a mikrokapszulákat pH 1,4-nél vizsgáltuk. A felszabadulási profil késleltetett és nyújtott felszabadulásra jellemzõ. A felszabadulási fázis 2,5 órás latenciaidõ után pH¹változás nélkül indul be.
55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. „Rezervoár” mikrokapszulák perindopril vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sójá60 nak késleltetett és szabályozott hatóanyag-leadására, 7
1
HU 006 017 T2
amely orális adagolásra alkalmas, azzal jellemezve, hogy ezeket a mikrokapszulákat: – olyan perindoprilt vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó mikrorészecskék alkotják, amelyek egyenként be vannak vonva legalább egy bevonófilmmel, ez a bevonófilm egy kompozit anyagból áll, amely tartalmaz: – legalább egy semleges pH¹nál ionizált csoportokat hordozó A hidrofil polimert, – legalább egy B hidrofób vegyületet, amely 40 tömeg% vagy annál kisebb tömegrészt tesz ki (tömeg% a mikrokapszulák összes tömegéhez viszonyítva), – és átmérõjük kisebb, mint 1200 mikrométer. 2. Az 1. igénypont szerinti perindoprilt vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az A hidrofil polimert a következõk közül választjuk: cellulózszármazékok, metakrilsav- és metakrilsav-észter-kopolimerek, metakrilsav- és akrilsav-észter-kopolimerek és keverékeik. 3. A 2. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az A hidrofil polimer egy metakrilsav/metil-metakrilát kopolimer vagy a metakrilsav/etilakrilát kopolimer. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a B hidrofób vegyületet a következõk közül választjuk: növényi viaszok, hidrogénezett növényi olajok, hidrogénezett trigliceridek és keverékeik. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a B hidrofób vegyület egy hidrogénezett növényi olaj. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a bevonófilm egy A hidrofil polimer és a B hidrofób vegyület keverékébõl áll, amelyben a B/A tömegarány 0,2 és 4 közötti. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, ahol a bevonófilm lehetõvé teszi
5
10
15
20
25
30
35
8
2
– pH 1,4-nél olyan oldódási profil elérését, amely tartalmaz egy latenciafázist, amelynek idõtartama nagyobb vagy egyenlõ fél óránál, elõnyösen 1 és 8 óra közötti, különösen elõnyösen 1 és 5 óra közötti, – hogy a latenciafázis alatt bármikor, amikor a pH 1,4-rõl pH 6,8¹ra változik, egy perindoprilfelszabadulási fázist kapjunk. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a perindopril tercbutil-amin¹só formában van. 9. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a perindopril argininsó formájában van. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a perindopril vagy annak valamely gyógyszerészetileg alkalmazható sója 50 és 600 mikrométer közötti átmérõjû semleges magra van felvive. 11. A 10. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a semleges hidrofil mag szacharózból, dextrózból, laktózból vagy cellulózból áll. 12. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy indapamidmikrokapszulákhoz vannak társítva. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák alkalmazása gyógyszerkészítmények elõállítására, elõnyösen tabletta, por vagy kapszula formában. 14. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulákat tartalmazza. 15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tabletta, por vagy kapszula, elõnyösen kapszula formájú. 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, artériás magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére történõ alkalmazásra.
HU 006 017 T2 Int. Cl.: A61K 9/50
9
HU 006 017 T2 Int. Cl.: A61K 9/50
10
HU 006 017 T2 Int. Cl.: A61K 9/50
11
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest