!HU000006334T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 334
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07C 233/05
(21) Magyar ügyszám: E 03 777595 (22) A bejelentés napja: 2003. 10. 14. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030777595 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1558565 A1 2004. 04. 29. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1558565 B1 2009. 04. 29.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 270732 2002. 10. 16. 371213 2003. 02. 24.
(73) Jogosult: University of Tennessee Research Foundation, Knoxville TN 37996 (US)
US US
(72) Feltalálók: DALTON, James, T., Upper Arlington, OH 43221 (US); MILLER, Duane, D., Germantown, TN 38139 (US); YIN, Donghua, Pawcatuck, CT 06379 (US); HE, Yali, Florence, SC 25901 (US); STEINER, Mitchell, S., Germantown, TN 38138 (US); VEVERKA, Karen, A., Cordova, TN 38018 (US) (54)
(2006.01) A61K 31/165 (2006.01) A61K 31/275 (2006.01) C07C 255/50 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04035736 PCT/US 03/032507
(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Halogénezett szelektív androgénreceptor modulátorok és alkalmazási módszereik
HU 006 334 T2
(57) Kivonat A találmány tárgya androgénreceptorra ható szerek (ARTA) osztálya. A szerek vegyületek egy új alosztályát alkotják, melyek szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM). Számos SARM vegyület rendelkezik egy nemszteroid ligandum androgénreceptorra mutatott váratlan androgén és anabolikus hatásával. Más SARM vegyületek egy nemszteroid ligandum váratlan antiandrogén tulajdonságával rendelkeznek az androgénreceptorra. A SARM vegyületek, önmagukban vagy készítményként alkalmazhatók: a) férfi-fogamzásgátlásra; különbözõ hormonnal kapcsolatos állapotok, pl. korosodó férfiak androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajhullás, vérszegény-
ség, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõk androgéncsökkenésével (ADIF) kapcsolatos állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, vérszegénység, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság kezelésére és/vagy megelõzésére; f) orális androgénpótlási terápiára; g) prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, prosztatarák megállítására vagy visszafejlõdésének elõidézésére; és/vagy h) apoptózis elõidézésére rákos sejtben.
A leírás terjedelme 32 oldal (ezen belül 7 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 334 T2
A találmány területe A jelen találmány tárgya androgénreceptorra ható szerek (ARTA) új osztálya, melyek szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM). A SARM vegyületek hasznosak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) számos, hormonnal kapcsolatos állapot, pl. korosodó férfiak androgénszintjének csökkenésével (ADAM) összefüggõ állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus (a nemi mirigyek csökkent mûködése), csontritkulás, hajhullás, anémia, elhízás, szarkopénia (idõskori izomvesztés), oszteopénia (csontsûrûség csökkenés), csontritkulás, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõk androgénszintjének csökkenésével (ADIF) összefüggõ állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent szexuális vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, anémia, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadási állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; g) prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására; és/vagy h) programozott sejthalál elõidézésére a rákos sejtekben. A találmány háttere Az androgénreceptor („AR”) egy ligandum által aktivált transzkripcionális szabályozó protein, amely a férfi nemi fejlõdés és mûködés kiváltását közvetíti az endogén androgénekre gyakorolt hatása révén. Az androgéneket általában férfi nemi hormonokként ismerjük. Az androgén hormonok olyan szteroidok, amelyeket a testben a herék és a mellékvese termelnek, vagy laboratóriumban szintetizálhatók. Az androgén szteroidok fontos szerepet játszanak számos fiziológiai folyamatban, beleértve a férfi nemi jellemzõk, pl. az izom- és csonttömeg, prosztatanövekedés, spermatogenezis és a férfi hajtípus fejlõdését és fenntartását [Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857–75 (1994)]. Az endogén szteroid androgénekhez tartozik a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron („DHT”). A tesztoszteron a herék által kiválasztott legfontosabb szteroid, és a férfi plazmában található elsõdleges cirkuláló androgén. A tesztoszteront sok perifériás szövetben DHT¹vé alakítja az 5¹alfa-reduktáz enzim. A DHT-rõl ezért azt gondolják, hogy intracelluláris közvetítõként szolgál a legtöbb androgén folyamathoz [Zhou és társai, Molec. Endocrinol. 9:208–18 (1995)]. További szteroid androgének a tesztoszteron észterek, pl. a cipionát¹, propionát¹, fenilpropionát¹, ciklopentil-propionát¹, izokarporát¹, enantát- és dekanoát-észterek, és más szintetikus androgének, pl. a 7¹metil-nortesztoszteron („MENT”) és acetátésztere [Sundaram és társai, „7¹Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception”, Ann. Med., 25:199–205 (1993) („Sundaram”)]. Minthogy az AR szerepet játszik a férfi szexuális fejlõdésben és mûködésben, az AR a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
férfi-fogamzásgátlás vagy a hormonpótlási terápia egyéb formáinak lehetséges célpontja. A világméretû népességnövekedés és a családtervezés társadalmi tudatossága sok kutatást ösztönzött a fogamzásgátlás területén. A fogamzásgátlás mindenképpen nehéz ügy. Kulturális és társadalmi elõítélet, vallási megfontolások övezik, és teljes bizonyossággal jelentõs egészségügyi vonatkozással bír. A helyzetet csak súlyosbítja, ha a férfi-fogamzásgátlás kerül elõtérbe. A megfelelõ fogamzásgátló eszközök hozzáférhetõsége ellenére a társadalom történelmileg a nõket tekinti felelõsnek a fogamzásgátlással kapcsolatos döntésekért és annak következményeiért. Bár a szexuális úton közvetített betegségek miatti aggodalom arra késztette a férfiakat, hogy belássák a biztonságos és felelõsségteljes szexuális szokások kifejlesztésének szükségességét, még mindig gyakran a nõk viselik a fogamzásgátlás megválasztásának terhét. A nõk számára széles a választék, az ideiglenes mechanikai eszközöktõl, mint például a tampon és pesszárium, az ideiglenes kémiai eszközökig, mint amilyenek a spermicidek. Több állandó eszköz is a nõk rendelkezésére áll, pl. fizikai eszközök, ideértve a IUD-okat és a méhnyaksapkát, valamint több állandó kémiai kezelés, pl. fogamzásgátló pirulák és szubkután implantátumok. A férfiak számára hozzáférhetõ választék azonban a mai napig az óvszerek használata és a vaszektómia. Az óvszer használatát azonban sok férfi nem kedveli a csökkent szexuális érzékenység, a szexuális spontaneitás félbeszakadása miatt, és azért, mert az óvszer kiszakadása vagy helytelen használata következtében nagy a teherbeesés lehetõsége. A vaszektómiát szintén nem kedvelik. Ha a születésszabályozásnak kényelmesebb módszerei lennének hozzáférhetõk a férfiak számára, különösen olyan hosszú távú módszerek, amelyek nem igényelnek elõkészítõ tevékenységet közvetlenül a szexuális aktus elõtt, akkor ezek a módszerek lényegesen megnövelnék annak a valószínûségét, hogy a férfiak nagyobb részt vállalnának a fogamzásgátlásból. A férfi nemi szteroidok (pl. tesztoszteron és származékai) adagolása különösen ígéretes ebben a vonatkozásban ezen vegyületek kombinált gonadotropin elnyomó és androgén helyettesítõ tulajdonságai miatt [Steinberger és társai, „Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormon Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28:1320–28 (1977)]. Tesztoszteron nagy dózisban történõ krónikus adagolása teljesen megszünteti a spermiumtermelést (azoospermia), vagy nagyon alacsony szintre csökkenti azt (oligospermia). A meddõséget kiváltó spermatogén szuppresszió szükséges foka nem pontosan ismert. Az Egészségügyi Világszervezet mostanában készült jelentése azonban azt mutatta, hogy tesztoszteron-enantát hetente történõ intramuszkuláris injektálása azoospermiát vagy súlyos oligospermiát (azaz ml¹enként kevesebb mint 3 millió spermát) és meddõséget eredményez a kezelt férfiak 98%-ában
1
HU 006 334 T2
[World Health Organization Task Force on Methods And Regulation of Male Fertility, „Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men,” Fertility and Sterility 65:821–29 (1996)]. Sokféle tesztoszteron-észtert fejlesztettek ki, melyek intramuszkuláris injekciót követõen lassabban szívódnak fel, és így nagyobb androgén hatást eredményeznek. Ezen észterek közül leginkább a tesztoszteron-enantátot használják. Miközben a tesztoszteronenantát értékesnek bizonyult a hormonális szerek férfifogamzásgátlásra történõ alkalmazhatóságának megállapítása szempontjából, számos hátránnyal bír, ideértve a heti injekciózás szükségességét és a tesztoszteron szuprafiziológiás csúcsszintjeinek jelenlétét közvetlenül az intramuszkuláris injekciót követõen [Wu, „Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study,” Fertility and Sterility 65:626–36 (1996)]. A szteroid ligandumok, melyek megkötik az AR¹t, és androgénként (pl. tesztoszteron-enantát) vagy antiandrogénként (pl. ciproteron-acetát) mûködnek, sok éve ismertek, és klinikailag alkalmazzák õket (Wu 1988). Bár a nemszteroid antiandrogéneket klinikailag alkalmazzák hormonfüggõ prosztatarák esetében, a nemszteroid androgének alkalmazásáról nem számoltak be. Ezért a férfi fogamzásgátlók iránti kutatás kizárólag a szteroidvegyületekre összpontosít. A prosztatarák az egyik leggyakrabban elõforduló rákfajta férfiaknál az Egyesült Államokban, minden évben új esetek százezreit diagnosztizálják. Sajnos az újonnan diagnosztizált prosztatarákos esetek több mint 60%¹a patológiailag elõrehaladott állapotú, gyógyíthatatlan, halálos prognózissal. Ennek a problémának az egyik megközelítése a prosztatarák korai felismerése szûrõprogramokon keresztül, ezáltal csökkentve az elõrehaladott prosztatarákban szenvedõ páciensek számát. Egy másik stratégia azonban a prosztatarák megelõzését lehetõvé tevõ gyógyszerek kifejlesztésére irányul. Az 50 év feletti férfiak egyharmadánál elõfordul a prosztatarák rejtett formája, amely életveszélyes klinikai prosztatarák formává aktiválódhat. Kimutatták, hogy a latens prosztatatumorok gyakorisága lényeges mértékben növekszik minden évtizeddel az 50¹es évektõl (5,3–14%) a 90¹es évekig (40–80%). A latens prosztatatumorban szenvedõ emberek száma ugyanolyan minden kultúrában, etnikai csoportban és emberfajtánál, de a klinikailag agresszív rák gyakorisága lényegesen eltérõ. Ez azt sugallja, hogy a környezeti tényezõk szerepet játszhatnak a latens prosztatarák aktiválásában. Így a prosztatarák elleni kezelés és megelõzõ stratégiák kifejlesztésével érhetõ el mind orvosilag, mind gazdaságilag a legátfogóbb hatás a prosztatarák ellen. A csontritkulás egy szisztemikus csontbetegség, melyet alacsony csonttömeg és a csontszövet romlása jellemez, ami a csont törékenységének és a csonttörésre való hajlamnak a megnövekedését eredményezi. Az Egyesült Államokban ez az állapot több mint 25 millió embert érint, és minden évben több mint 1,3 millió
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
törést okoz, beleértve évi 500 000 gerinctörést, 250 000 csípõcsonttörést és 240 000 csuklótörést. A csípõcsont törése a csontritkulás legkomolyabb következménye, egy év alatt a betegek 5–20%¹a meghal, és a túlélõk több mint 50%¹a munkaképtelenné válik. A csontritkulás leginkább az idõseket veszélyezteti, és ezért megjósolható, hogy a probléma a népesség elöregedésével jelentõsen nõni fog. Elõrejelzések szerint világméretekben a törések elõfordulása a következõ 60 évben a háromszorosára nõ, és egy tanulmány becslése szerint 2050-ben 4,5 millió csípõcsonttöréssel számolhatunk. A nõket jobban veszélyezteti a csontritkulás, mint a férfiakat. Nõknél a menopauzát követõ 5 év alatt erõsen felgyorsul a csontvesztés. Egyéb kockázatnövelõ tényezõk közé tartozik a dohányzás, túlzott alkoholfogyasztás, ülõ életmód és alacsony kalciumbevitel. Azonban férfiaknál is gyakran elõfordul csontritkulás. Jól ismert, hogy férfiaknál a kor elõrehaladtával csökken a csont ásványsûrûsége. A csont ásványtartalmának és ásványsûrûségének csökkent mennyiségei csökkent csonterõt eredményeznek, és eleve csonttörésre hajlamosítanak. A nemi hormonoknak a nem produktív szövetekre gyakorolt peliotrópiás hatásmechanizmusát csak most kezdik megérteni, de az világos, hogy az androgének és ösztrogének fiziológiai koncentrációi fontos szerepet játszanak a csont homeosztázis fenntartásában az egész életciklus folyamán. Következésképpen, ha androgén- vagy ösztrogénvesztés történik, akkor az megnöveli a csontátformálás sebességét, ami felborítja a felszívódás és képzõdés egyensúlyát a felszívódás irányába, és ez hozzájárul a csonttömeg általános csökkenéséhez. Férfiak esetében a nemi hormonok korral összefüggõ természetes csökkenése (androgének közvetlen csökkenése, valamint az ösztrogének alacsonyabb szintje, ami az androgének perifériás aromatizációjából ered) a csontok gyengeségével függ össze. Ezt a hatást kasztrált férfiakon is megfigyelték. A korosodó férfi androgéncsökkenése (ADAM) az androgéntermelés progresszív csökkenésére utal, ami általános jelenség férfiaknál a középkor után. A szindrómát a fizikai és intellektuális területek változásai jellemzik, ami összefüggésben van az androgén környezettel, és annak kezelésével korrigálható. Az ADAM¹ot biokémiailag nemcsak a szérum androgén, hanem más hormonok, pl. a növekedési hormon, melatonin és dehidroepiandroszteron csökkenése is jellemzi. A klinikai tünetek közé tartozik a fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajvesztés, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás és hangulati és kognitív változások. A nõi androgénhiány (ADIF) számos, hormonnal kapcsolatos állapotra utal, melyek általánosak nõknél a középkor után. A szindrómát szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, kognitív és hangulati változások, anémia, depresszió, hajvesztés, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák jellemzi.
1
HU 006 334 T2
Az izomsorvadás az izomtömeg progresszív csökkenésére és/vagy az izmok progresszív gyengülésére és elkorcsosulására utal, ideértve a vázizmokat és harántcsíkos izmokat, amelyek a mozgást szabályozzák, a szívizmokat, amelyek a szívet szabályozzák (kardiomiopátia), valamint a simaizmokat. A krónikus izomsorvadás egy krónikus állapot (azaz hosszú ideig fennálló), melyet az izomtömeg progresszív csökkenése, az izom sorvadása és korcsosulása jellemez. Az izomsorvadás folyamán bekövetkezõ izomtömeg csökkenés az izomfehérje lebontással vagy vesztéssel jellemezhetõ. A fehérjevesztés a fehérjecsökkenés szokatlanul nagy sebessége, a fehérjeszintézis szokatlanul kis sebessége vagy ezek kombinációja következtében megy végbe. A fehérjevesztés, akár a fehérjecsökkenés magas foka, akár a fehérjeszintézis alacsony foka idézi elõ, izomtömeg csökkenéshez és izomsorvadáshoz vezet. Az izomsorvadás krónikus, neurológiai, genetikai vagy fertõzõ patológiákkal, betegségekkel vagy állapotokkal van összefüggésben. Ilyenek például az izomdisztrófiák, pl. Duchenne-féle izomdisztrófia és miotóniás disztrófia; izomatrófiák, pl. gyermekbénulás utáni izomatrófia (PPMA); kachexiák, pl. szív-kachexia, AIDS kachexia és rák kachexia, alultápláltság, lepra, diabétesz, vesebetegség vagy krónikus elzáródásos tüdõbetegség (COPD), rák, végstádiumú veseelégtelenség, tüdõtágulás, csontlágyulás, HIV-fertõzés, AIDS és kardiomiopátia. Ezen túlmenõen más körülmények és állapotok is kapcsolódnak és okozhatnak izomsorvadást. Idetartozik a krónikus alsóháti fájdalom, elõrehaladott kor, központi idegrendszeri (CNS) sérülés, perifériás idegsérülés, gerincvelõ sérülés vagy kémiai sérülés, központi idegrendszeri (CNS) károsodás, perifériás idegkárosodás, gerincvelõ károsodás vagy kémiai károsodás, égések, nem használt testrész regenerálása, ami a végtag rögzítésekor fordul elõ, hosszú kórházi tartózkodás betegség vagy sérülés miatt, és alkoholizmus. Ha az izomsorvadást változatlanul hagyják, az súlyos egészségügyi következményekkel járhat. Így például az izomsorvadás alatt bekövetkezõ változások meggyengült fizikai állapothoz vezethetnek, ami káros az egyén egészségére, ennek eredménye a fertõzésekre való hajlam növekedése, a rossz teljesítmény és a sérülésre való fogékonyság. Mind az alaptudományban, mind klinikai szinteken égetõ szükség mutatkozik újító megközelítésekre olyan vegyületek kifejlesztésére, amelyek hasznosak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) számos hormonfüggõ állapot, pl. korosodó férfi androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajvesztés, anémia, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) ADIF-fal összefüggõ állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, anémia, hajvesztés, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és
2
petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) száraz szem állapotainak megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; 5 és/vagy g) prosztatarák elõfordulásának csökkenésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására. A WO 03/065992 sz. irat szelektív androgénreceptor modulátorokat (SARM¹ok) ismertet jóindulatú prosztatamegnagyobbodás kezelésére, megelõzésére, el10 nyomására, gátlására vagy elõfordulásának csökkentésére, hajvesztés kezelésére és 1¹es és/vagy 2¹es típusú 5¹a reduktáz enzim gátlására. A WO 02/16310 sz. iratban szelektív androgénreceptor modulátorok szerepelnek, amelyek acilanilid ve15 gyületek NO2 és Cf3 szubsztituensekkel.
20
25
30
35
40
45
50
A találmány összegzése A találmány tárgya androgénreceptorra ható szerek (ARTA) osztálya. A szerek olyan vegyületek új alosztályát képviselik, amelyek szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM). Több SARM vegyületrõl kiderült, hogy egy nemszteroid ligandum váratlan androgén és anabolikus hatásával rendelkezik az androgénreceptorra. Más SARM vegyületekkel kapcsolatban azt találtuk, hogy egy nemszteroid ligandum váratlan antiandrogén hatásával rendelkeznek az androgénreceptorra. A SARM vegyületek, önmagukban vagy készítmény formájában alkalmasak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) számos hormonfüggõ állapot, pl. korosodó férfi androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajvesztés, anémia, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõknél az androgéncsökkenéssel (ADIF) összefüggõ állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, anémia, hajvesztés, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) száraz szem állapotainak megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; g) prosztatarák elõfordulásának csökkenésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására és/vagy h) apoptózis elõidézésére rákos sejtben. Az egyik változat szerint a jelen találmány tárgya az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor (SARM):
55
vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyszerterméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristá60 lya vagy ezek bármilyen kombinációja. 4
1
HU 006 334 T2
Az egyik változat szerint a fenti képletû SARM vegyület egy androgénreceptor agonista. Egy másik változat szerint a jelen találmány tárgya egy készítmény, amely a jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet és/vagy izomerjét, metabolitját, gyógyászatilag elfogadható sóját, gyógyászati termékét, hidrátját, N¹oxidját, polimorfját, kristályát vagy ezek bármilyen kombinációját, valamint egy megfelelõ hordozót vagy hígítószert tartalmaz. Egy másik változat szerint a jelen találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely a jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet és/vagy izomerjét, gyógyászati termékét, hidrátját vagy N¹oxidját vagy ezek bármilyen kombinációját tartalmazza megfelelõ hordozóval vagy segédanyaggal együtt. Egy további változatban a jelen találmány tárgya in vitro eljárás szelektív androgénreceptor modulátor vegyület androgénreceptorhoz való kötésére, amely abból áll, hogy az androgénreceptort érintkezésbe hozzuk a jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyülettel és/vagy izomerjével, gyógyászatilag elfogadható sójával, gyógyászati termékével, hidrátjával, N¹oxidjával, polimorfjával, kristályával vagy ezek bármilyen kombinációjával olyan mennyiségben, ami hatásosan köti a szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet az androgénreceptorhoz. A jelen találmány további változatai a következõk: A jelen találmány szerinti szelektív receptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, spermatogenezis elnyomására egy alanyban oly módon, hogy az alany androgénreceptorával érintkezésbe hozzuk a készítményt olyan mennyiségben, amely hatásosan elnyomja a spermatermelést. A jelen találmány szerinti szelektív receptor modulátor vegyület alkalmazása fogamzásgátló gyógyászati készítmény elõállítására férfiaknak, ahol az alkalmazás a spermatermelés elnyomását elõidézõ mennyiségben történik egy alanyban, ezáltal az alanyban fogamzásgátlást eredményezve. A jelen találmány szerinti szelektív androgén modulátor vegyület alkalmazása hormonkezelésre szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása hormonpótló terápiára szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására egy páciens hormonfüggõ állapotának kezelésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására prosztatarákban szenvedõ páciens kezelésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására a prosztatarák megelõzésére egy páciensben.
5
10
15
20
25
30
2
A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák kifejlõdésének késleltetésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák kiújulásának megakadályozására. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák kiújulásának kezelésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására szemszárazság megelõzésére egy páciensben. A jelen találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására programozott sejthalál (apoptózis) elõidézésére egy rákos sejtben. A jelen találmány további megvalósítási formái a következõk: Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
35
vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyó40 gyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának spermatermelést elnyomó mennyiségben történõ alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására egy alany spermatogenezisének elnyomására. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor 45 modulátor vegyület
50
55 vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának spermatermelést elnyomó mennyiségben történõ alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására férfi-fogamzás60 gátlásra. 5
1
HU 006 334 T2
Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására szemszárazságtól szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására egy alany szemszárazságának megelõzésére, és Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
androgénpótló terápiára; g) prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, megállítására vagy visszafejlõdésének elõidézésére; és/vagy h) programozott sejthalál elõidézésére rákos sejtben. A jelen találmány szerinti szelektív androgénrecep5 tor modulátor vegyületek jelentõs elõrelépést jelentenek a szteroid androgén kezeléshez képest. A jelen találmány szerinti számos szelektív androgénreceptor modulátor vegyület esetében egy nemszteroid ligan10 dum váratlan androgén és anabolikus hatást mutat androgénreceptorra. A jelen találmány szerinti más szelektív androgénreceptor modulátor vegyületeknél egy nemszteroid ligandum váratlan antiandrogén hatását találtuk az androgénreceptorra. Ily módon a jelen 15 találmány szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületekkel történõ kezelés nem jár komoly mellékhatásokkal, kényelmetlen adagolási módokkal vagy nagy költségekkel, mégis a következõ elõnyöket nyújtja: orális biohozzáférhetõség, más szteroid receptorok20 kal való keresztreakció hiánya és hosszú biológiai felezési idõk.
25
30
35
vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációjának alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására programozott sejthalál elõidézésére rákos sejtben. A jelen találmány szerinti új szelektív androgénreceptor modulátor vegyületek önmagukban vagy gyógyászati készítményként alkalmasak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) különféle hormonfüggõ állapotok, pl. ADAM-mal kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás; valamint hajhullás, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás és hangulati és kognitív változások kezelésére; c) ADIFfal összefüggõ állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, oszteoporózis, kognitív és hangulati változások, depresszió, vérszegénység, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális
2
40
45
50
55
60 6
Az ábrák rövid leírása A jelen találmány teljesebb megértését segíti az alábbi részletes leírás a mellékelt ábrákkal együtt, melyek leírása a következõ: 1. ábra: 1–4. referenciavegyületek androgén és anabolikus hatása. Patkányokat kezeletlenül hagytunk (egészséges kontroll), kasztráltunk (0 mg/nap kontroll) vagy 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 és 1,0 mg/nap l¹es vegyülettel (1A. ábra), 2¹es vegyülettel (1B. ábra), 3¹as vegyülettel (1C. ábra) vagy 4¹es vegyülettel (1D) ábra kezeltünk, és meghatároztuk az androgén-érzékeny szövetek tömegét (prosztata, ondóhólyagok és levator ani, azaz végbélemelõ izom). 2. ábra: 5¹ös vegyület androgén és anabolikus hatása. Patkányokat kezeletlenül hagytunk (egészséges kontroll), kasztráltunk (0 mg/nap kontroll) vagy 0,1, 0,25, 0,75 és 1,0 mg/nap 5¹ös vegyülettel kezeltünk, és meghatároztuk az androgénszövetek tömegét (prosztata, ondóhólyagok és végbélemelõ izom). 3. ábra: 6¹os vegyület androgén és anabolikus hatása patkányon. Patkányokat kezeletlenül hagytunk (egészséges kontroll), kasztráltunk (kasztrált kontroll), 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 és 1,0 mg/nap tesztoszteronpropionáttal (TP) kezeltünk vagy 0,1, 0,3, 0,75 és 1,0 mg/nap V vegyülettel kezeltünk, és meghatároztuk az androgén-érzékeny szövetek tömegét (prosztata, ondóhólyagok és végbélemelõ izom). 4. ábra: 1¹es vegyület androgén és anabolikus hatása patkányon. Patkányokat kezeletlenül hagytunk (egészséges kontroll), kasztráltunk (kasztrált kontroll), 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 és 1,0 mg/nap tesztoszteronpropio-
1
HU 006 334 T2
náttal (TP) kezeltünk vagy 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 és 1,0 mg/nap 1¹es referenciavegyülettel kezeltünk, és meghatároztuk az androgén-érzékeny szövetek tömegét (prosztata, ondóhólyagok és végbélemelõ izom). 5. ábra: 1¹es és 21¹es vegyület hatása az LH szintekre. 6. ábra: 1¹es és 21¹es vegyület hatása az FSH szintekre. 7. ábra: 21¹es vegyület reakcióvázlata. A találmány részletes leírása A jelen találmány egyik megvalósítási formája szerint androgénreceptorra ható szerek (ARTA) csoportjára vonatkozik. A szerek vegyületek egy új alosztályát képezik, melyek szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM). Több SARM vegyületrõl kiderült, hogy egy nemszteroid ligandum váratlan androgén és anabolikus hatásával rendelkezik az androgénreceptorra. Más SARM vegyületekkel kapcsolatban azt találtuk, hogy egy nemszteroid ligandum váratlan antiandrogén hatásával rendelkeznek az androgénreceptorra. A SARM vegyületek akár önmagukban vagy készítményként hasznosak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) különbözõ hormonfüggõ állapotok, pl. korosodó férfiak androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajhullás, vérszegénység, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõk androgéncsökkenésével (ADIF) kapcsolatos állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, vérszegénység, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására; és/vagy h) apoptózis elõidézésére rákos sejtben. Az egyik változat szerint a jelen találmány tárgya az alábbi képletû vegyület:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Egy másik változat szerint a jelen találmány a vegyület izomerjére vonatkozik. Egy további változat szerint a jelen találmány tárgya a vegyület gyógyászatilag elfogadható sója. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület gyógyászati terméke. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület hidrátja. Egy további változat szerint a találmány tárgya
55
60 7
2
a vegyület N¹oxidja. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület szennyezõdése. Egy további változat szerint a találmány tárgya egy (Ib) képletû polimorf. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület egy kristály. Egy további változat szerint a találmány tárgya a vegyület izomerjének, gyógyászatilag elfogadható sójának, gyógyászati termékének, hidrátjának, N¹oxidjának, szennyezõdésének, polimorfjának vagy kristályának kombinációja. Ahogy már jeleztük, a jelen találmány tárgya egy SARM vegyületnek és/vagy izomerjének, gyógyászatilag elfogadható sójának, gyógyászati termékének, hidrátjának, N¹oxidjának, prodrugjának, polimorfjának vagy kristályának vagy ezek kombinációinak az alkalmazása. Egy másik változat szerint a találmány kiterjed a SARM vegyület izomerjének alkalmazására. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület gyógyászati termékének alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület hidrátjának alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület N¹oxidjának alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület polimorfjának alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a SARM vegyület kristályának az alkalmazására vonatkozik. Egy további változatban a találmány a jelen találmány szerinti SARM vegyület izomerje, metabolitja, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja vagy N¹oxidja, polimorfja vagy kristálya bármilyen kombinációjának alkalmazására vonatkozik. Az egyik változat szerint a találmányhoz tartozik a SARM vegyületek különbözõ optikai izomerjeinek alkalmazása. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti SARM vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak. Ennek megfelelõen a jelen találmány szerinti módszerekben alkalmazott SARM vegyületek optikailag aktív vagy racém formákban létezhetnek vagy izolálhatók. Néhány vegyület polimorfizmust is mutathat. A jelen találmány tehát magában foglalja az összes olyan racém, optikailag aktív, polimorf vagy sztereoizomer formát vagy ezek elegyeit, amelyek az itt leírt módszerekhez használható tulajdonságokat mutatnak. Az egyik változat szerint a SARM vegyületek tiszta (R)-izomerek. Egy másik változat szerint a SARM vegyületek tiszta (S)-izomerek. Egy további változat szerint a SARM vegyületek az (R)¹ és (S)-izomerek egyenlõ mennyiségét tartalmazó racém elegyet alkotnak. Az irodalomból jól ismert az optikailag aktív formák elõállítása (például a racém forma reszolválásával, átkristályosítási módszerekkel, optikailag aktív kiindulási vegyületekbõl történõ szintetizálással, királis szintézissel, vagy királis stacioner fázis alkalmazásával történõ kromatográfiás szétválasztással). A találmányhoz tartoznak az amino-szubsztituált vegyületek szerves és szervetlen savakkal, pl. citromsavval és sósavval képezett, gyógyászatilag elfogad-
1
HU 006 334 T2
ható sói. A találmány kiterjed továbbá az itt leírt vegyületek amino szubsztituenseinek N¹oxidjaira is. A gyógyászatilag elfogadható sók a fenolos vegyületekbõl is elõállíthatók szervetlen bázisokkal, pl. nátrium-hidroxiddal történõ kezeléssel. A fenolos vegyületek észterei is elõállíthatók alifás és aromás karbonsavakkal kezelve, pl. ecetsav- és benzoesav-észterek. A találmány kiterjed továbbá a SARM vegyületek gyógyászati termékeire. A „gyógyászati termék” kifejezés az itt definiált gyógyászati alkalmazásra megfelelõ készítményt jelent (gyógyászati készítmény). A találmány kiterjed továbbá a SARM vegyületek kristályaira. Ezenkívül a találmány a SARM vegyületek polimorfjait is magában foglalja. A „kristály” kifejezés kristályos állapotban levõ anyagot jelent. A „polimorf” kifejezés egy anyag speciális kristályos állapotára utal, amely speciális fizikai tulajdonságokkal rendelkezik, ilyen például a röntgensugár diffrakció, IR¹spektrumok, olvadáspont stb.
5
10
15
20 Szelektív androgénreceptor modulátor vegyületek biológiai hatása A szelektív androgénreceptor modulátor vegyületek (SARM) az androgénreceptorra ható szerek („ARTA”) új osztályát képviselik, melyekrõl az elõzõekben kimutattuk, hogy hasznosak a) férfi-fogamzásgátlásra; b) különbözõ hormonfüggõ állapotok, pl. korosodó férfiak androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok, pl. fáradtság, depresszió, csökkent nemi vágy, szexuális mûködési zavar, merevedési mûködési zavar, hipogonadizmus, csontritkulás, hajhullás, vérszegénység, elhízás, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, jóindulatú prosztatamegnagyobbodás, hangulati és kognitív változások és prosztatarák kezelésére; c) nõk androgéncsökkenésével (ADIF) kapcsolatos állapotok, pl. szexuális mûködési zavar, csökkent nemi vágy, hipogonadizmus, szarkopénia, oszteopénia, csontritkulás, kognitív és hangulati változások, depresszió, vérszegénység, hajhullás, elhízás, endometriózis, emlõrák, méhrák és petefészekrák kezelésére; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére; e) szemszárazság megelõzésére és/vagy kezelésére; f) orális androgénpótló terápiára; prosztatarák elõfordulásának csökkentésére, megállítására vagy visszafejlõdésének kiváltására; és/vagy h) apoptózis elõidézésére rákos sejtben. Az itt leírtak szerint az extracelluláris jelzõmolekulák receptorait együttesen „sejtjelzõ receptoroknak” nevezzük. Számos sejtjelzõ receptor transzmembrán protein egy sejtfelületen; amikor megkötnek egy extracelluláris jelzõmolekulát (pl. egy ligandumot), aktiválódnak, hogy intracelluláris jelek kaszkádját generálják, melyek megváltoztatják a sejt viselkedését. Ezzel ellentétben, bizonyos esetekben a receptorok a sejt belsejében vannak, és a jelzõligandumnak kell belépnie a sejtbe, hogy aktiválja azokat; ezeknek a jelzõmolekuláknak ezért elegendõen kicsinek és hidrofóbnak kell lenniük, hogy diffundálni tudjanak a sejt plazmamembránján keresztül.
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
A kis hidrofób molekulák egyik példája a szteroid hormonok, melyek közvetlenül a célsejtek plazmamembránján keresztül diffundálnak, és kötõdnek az intracelluláris sejtjelzõ receptorokhoz. Ezek a receptorok szerkezetileg hasonlóak, és az intracelluláris receptor szupercsaládot alkotják (vagy szteroid hormon receptor szupercsaládot). A szteroid hormon receptorokhoz tartoznak a progeszteron receptorok, ösztrogénreceptorok, androgénreceptorok, glükokortikoid receptorok és ásványi kortikoid receptorok. A jelen találmány különösen az androgénreceptorokra vonatkozik. A receptorokhoz való ligandumkötõdésen kívül a receptorok blokkolhatók is a ligandumkötõdés megakadályozására. Amikor egy anyag egy receptorhoz kötõdik, az anyag háromdimenziós szerkezete beleillik a receptor háromdimenziós szerkezete által létrehozott térbe egy „golyóscsap” konfigurációban. Minél jobban illik a golyó a foglalatba, annál szorosabban tartja. Ezt a jelenséget affinitásnak nevezzük. Ha egy anyag affinitása nagyobb, mint az eredeti hormon, versenyezni fog a hormonnal, és gyakrabban köti meg a kötõdési helyet. Kötõdés után a jelek a receptoron keresztül a sejtbe küldhetõk, és így a sejt is hasonló módon válaszol. Ezt aktiválásnak nevezzük. Aktiváláskor az aktivált receptor közvetlenül szabályozza a specifikus gének transzkripcióját. De az anyagnak és a receptornak lehetnek az affinitáson kívül bizonyos más tulajdonságai a sejt aktiválása érdekében. Az anyag atomjai és a receptorok atomjai között kémiai kötések jöhetnek létre. Bizonyos esetekben ez megváltoztatja a receptor konfigurációját, ami elég ahhoz, hogy beindítsa az aktiválási folyamatot (ez a jelátvitel). Egy változat szerint a jelen találmány agonista hatású szelektív androgénreceptor modulátor vegyületekre vonatkozik. Egy receptor agonista olyan anyag, amely megköti a receptorokat, és aktiválja õket. Ily módon az egyik változat szerint a jelen találmány szerinti SARM vegyületek használhatók szteroid hormon receptorok megkötésére és aktiválására. Az egyik változat szerint a jelen találmány szerinti agonista vegyület olyan agonista, ami megköti az androgénreceptort. Egy másik változat szerint a vegyület nagy affinitást mutat az androgénreceptorhoz. Egy további változat szerint az agonista vegyület anabolikus hatással is rendelkezik. Egy további változat szerint a jelen találmány olyan szelektív androgén modulátor vegyületekre vonatkozik, amelyek egy nemszteroidvegyület agonista és anabolikus hatásával rendelkeznek az androgénreceptorra. Egy további változat szerint a jelen találmány tárgya antagonista hatású szelektív androgénreceptor modulátor vegyületek. A receptor agonista olyan anyag, ami megköti a receptorokat, és inaktiválja õket. Így, az egyik változat szerint a jelen találmány szerinti SARM vegyületek alkalmasak szteroid hormon receptorok megkötésére és inaktiválására. Az egyik változat szerint a jelen találmány szerinti antagonista vegyület olyan antagonista, amely megköti az androgénreceptort. Egy másik változat szerint a vegyület nagy affinitást mutat az androgénreceptorhoz.
1
HU 006 334 T2
Egy még további változat szerint a jelen találmány szerinti SARM vegyületek parciális AR agonista/antagonistaként osztályozhatók. A SARM¹ok bizonyos szövetekben AR agonisták, melyek AR¹érzékeny gének megnövekedett transzkripcióját okozzák (pl. izom anabolikus hatás). Más szövetekben ezek a vegyületek az AR¹nél inhibitorként mûködnek, hogy megakadályozzák a natív androgének agonista hatását. Szakember számára jól ismertek azok a kísérletek, melyekkel meghatározható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek AR agonisták vagy antagonisták. Így például az AR agonista hatást úgy lehet meghatározni, hogy tömegük mérésével megvizsgáljuk a SARM vegyületek azon képességét, hogy fenntartják és/vagy stimulálják az AR¹tartalmú szövet, pl. prosztata és ondóhólyagok növekedését. Az AR antagonista hatást úgy határozhatjuk meg, hogy megvizsgáljuk a SARM vegyületek azon képességét, hogy gátolják az AR¹tartalmú szövet növekedését. A jelen találmány szerinti vegyületek reverzíbilisen vagy irreverzíbilisen kötõdnek egy androgénreceptorhoz. Az egyik változat szerint az androgénreceptor egy emlõs androgénreceptora. Egy másik változat szerint az androgénreceptor egy emberi androgénreceptor. Egy változatban a SARM vegyületek visszafordítható módon kötõdnek az emlõs, pl. ember androgénreceptorához. Egy vegyületnek egy receptorhoz való visszafordítható kötõdése azt jelenti, hogy a vegyület a kötõdés után leválhat a receptorról. Egy másik változat szerint a SARM vegyületek visszafordíthatatlanul kötõdnek emlõs, például ember androgénreceptorához. Így, az egyik változat szerint, a jelen találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak egy funkciós csoportot (pl. affinitásjelzöt), ami lehetõvé teszi az androgénreceptor alkilezését (azaz kovalens kötés képzését). Így, ebben az esetben, a vegyületek alkilezõszerek, melyek irreverzíbilisen kötõdnek a receptorhoz, és ennek megfelelõen nem helyettesíthetõk szteroiddal, pl. az endogén DHT ligandumokkal és tesztoszteronnal. Az itt definiált „alkilezõszer” olyan szer, amely alkilez (kovalens kötést képez) egy sejtkomponenssel, pl. DNS-sel, RNS-sel vagy enzimmel. Ez egy erõsen reakcióképes kémiai anyag, amely alkilcsoportokat vezet be biológiailag aktív molekulákba, és ezáltal meggátolja azok megfelelõ mûködését. Az alkilezõcsoport egy elektrofil csoport, amely kölcsönhatásba lép a sejtkomponensekben levõ nukleofil csoportokkal. A jelen találmány egyik megvalósítási formája egy eljárás a találmány szerinti SARM vegyületek androgénreceptorhoz való kötésére oly módon, hogy a receptort érintkezésbe hozzuk egy SARM vegyülettel és/vagy analógjával, származékával, izomerjével, metabolitjával, gyógyászatilag elfogadható sójával, gyógyászati termékével, hidrátjával, N¹oxidjával, prodrugjával, polimorfjával, kristályával vagy ezek bármilyen kombinációjával olyan körülmények között, melyek hatására a szelektív androgénreceptor modulátor vegyület kötõdik az androgénreceptorhoz. A szelektív androgénreceptor modulátor vegyület androgénreceptorhoz
2
való kötõdése alkalmassá teszi a jelen találmány szerinti vegyületeket férfi-fogamzásgátlásra és számos hormonterápiában történõ alkalmazásra. Az agonista vegyületek kötõdnek az androgénreceptorhoz, és akti5 válják azt. Az antagonista vegyületek kötõdnek az androgénreceptorhoz, és inaktiválják azt. Az agonista vagy antagonista vegyületek kötõdése reverzíbilis vagy irreverzíbilis. 1. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor 10 modulátor (SARM) vegyület:
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 9
vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációja. 2. Az 1. pont szerinti vegyület, ahol a vegyület egy androgénreceptor agonista. 3. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet és egy megfelelõ hordozót vagy hígítószert tartalmazó készítmény. 4. Gyógyászati készítmény, amely az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz. 5. Szelektív androgénreceptor modulátor vegyület androgénreceptorhoz való kötõdésének in vitro módszere, amely abból áll, hogy az androgénreceptort érintkezésbe hozzuk az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyülettel olyan mennyiségben, amely hatásosan köti a szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet az androgénreceptorhoz. 6. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, spermatogenezis elfojtására egy páciensben, oly módon, hogy a páciens egy androgénreceptorát érintkezésbe hozzuk a vegyülettel a spermatermelés elnyomását elõidézõ mennyiségben. 7. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása, egy páciensben a spermatermelés elnyomására hatásos mennyiségben, ezáltal a páciensben fogamzásgátlást elõidézve, férfifogamzásgátlásra alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására. 8. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása hormonkezelésre szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. 9. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, hormonpótlási terápiára. 10. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, egy páciens hormonnal kapcsolatos állapotának kezelésére. 11. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készít-
1
HU 006 334 T2
mény elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciens kezelésére. 12. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, egy páciensben a prosztatarák megelõzésére. 13. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák elõrehaladásának késleltetésére. 14. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák kiújulásának megakadályozására. 15. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciensben a kiújult prosztatarák kezelésére. 16. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. 17. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, egy páciensben a szemszárazság megelõzésére. 18. Az 1. pont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, apoptózis elõidézésére rákos sejtben. 19. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
2
21. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
5
10 vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. 22. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénrecep15 tor modulátor vegyület
20
vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyó25 gyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának megelõzésére. 23. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénrecep30 tor modulátor vegyület
35
40 vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása spermatermelést elnyomó mennyiségben, gyógyászati készítmény elõállítására, egy páciensben a spermatogenezis elnyomására. 20. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
45
50
55 vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása spermatermelést elnyomó mennyiségben, férfi-fogamzásgátlásra szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására.
60 10
vagy izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, rákos sejtben apoptózis elõidézésére. A jelen találmány szerint kezelhetõ androgén-függõ állapotok közé tartoznak a korosodással összefüggõ állapotok, pl. hipogonadizmus, szarkopénia, eritropoiezis, csontritkulás és bármely olyan állapot, amely az alacsony androgénszintek (pl. tesztoszteronszint) függvénye. Ezen túlmenõen, az androgénreceptor stimulálása elõsegíti a könnytermelést, és így a jelen találmány szerinti SARM vegyületek alkalmazhatók szemszárazság kezelésére. Az itt leírtak szerint az „érintkezésbe hoz” kifejezés azt jelenti, hogy a találmány szerinti SARM vegyületet egy enzimet tartalmazó mintába vezetjük egy tesztcsõben, lombikban, szövettenyészetben vagy Chip-ben, egy mátrixban, lemezen, mikrolemezen, kapillárisban stb., és olyan hõmérsékleten és annyi ideig inkubáljuk, amely elegendõ ahhoz, hogy lehetõvé tegye a SARM kötõdését az enzimhez. A szakember számára ismertek azok a módszerek, melyekkel a mintákat a SARM-
1
HU 006 334 T2
mal vagy más speciális kötõkomponensekkel érintkezésbe lehet hozni, és ezeket az elvégzendõ kísérleti protokoll típusától függõen lehet megválasztani. Az inkubációs módszerek szintén standard jellegûek, és a szakember számára ismertek. Egy másik változat szerint az „érintkezésbe hoz” kifejezés azt jelenti, hogy a jelen találmány szerinti SARM vegyületet a kezelést kapó páciensbe vezetjük be, és hagyjuk, hogy a SARM vegyület in vivo érintkezésbe lépjen az androgénreceptorral. A „libidó” nemi vágyat jelent. A „merevedési (barlangos)” kifejezés a merevedésre való képességet jelenti. A barlangos szövet olyan szövet, amely nagymértékû kitágulásra képes, és a benne levõ számos vérér kitágulása révén merevvé válik. A „hipogonadizmus” olyan állapot, amit az ivarmirigyek abnormálisan lecsökkent mûködési aktivitása eredményez vagy az jellemez, a növekedés és a szexuális fejlõdés lelassulásával együtt. Az „oszteopénia” a csont csökkent meszesedésére vagy sûrûségére utal. Ez a fogalom felöleli az összes csontvázrendszert, amelyben ezt az állapotot észlelik. A „csontritkulás (oszteoporózis)” a csontok csonttömeg-csökkenéssel együtt járó elvékonyodására utal, ami a kalcium és csontfehérje csökkenésének következménye. A csontritkulás törésekre hajlamosít, melyek gyakran lassan és rosszul gyógyulnak. Az ellenõrizetlen csontritkulás a testtartás változásához, fizikai rendellenességekhez és csökkent mobilitáshoz vezethet. A „BHP (jóindulatú prosztatamegnagyobbodás)” a prosztatamirigy nem rosszindulatú megnagyobbodása, és ez a leggyakoribb nem rosszindulatú burjánzásos rendellenesség belsõ szervek esetében, és a felnõtt férfiak megbetegedésének fõ oka. A BHP az 50 év feletti férfiak 75%-ánál elõfordul, gyakorisága a 9. évtizedre eléri 88%¹ot. A BHP gyakran eredményezi a húgycsõ prosztatán áthaladó részének fokozatos összenyomódását (prosztatás húgycsõ). Ez a pácienseknél a hólyag tökéletlen kiürülése miatt gyakori vizelési ingert és sürgõs vizelési kényszert okoz. A vizelet folyásának elakadása a vizelés szabályozásának általános hiányához vezethet, beleértve a vizelés elindításának nehézségét, valamint a vizeletfolyás megakadályozásának nehézségét amiatt, hogy a hólyagból a vizelet nem tud kiürülni. Ezt az állapotot túlfolyásos vizelet inkontinenciának nevezzük, ami vizeletelzáródáshoz és vizelési képtelenséghez vezethet. A „kogníció” a megismerés, különösen a tudatosság, megismerés, gondolkodás, tanulás és mérlegelés folyamatára utal. A kogníció kapcsolatban van a pszichológia, nyelvészet, komputer tudomány, idegtudomány, matematika, etológia és filozófia területeivel. A „hangulat” kifejezés a kedély- vagy lelkiállapotra utal. Az itt leírtak szerint a változások pozitív vagy negatív irányú változást jelentenek a kognícióban és/vagy hangulatban. A „depresszió” kifejezés olyan betegségre utal, ami a testet, a hangulatot és a gondolatokat érinti, befolyá-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 11
2
solja az ember étkezési, alvási szokásait, az önmagáról alkotott képet és azt, ahogy a dolgokról gondolkodik. A depresszió jelei és tünetei közé tartozik a tevékenységek iránti érdeklõdés elvesztése, étvágytalanság vagy túl sok evés, érzelemnyilvánítás hiánya, üres hangulat, reménytelenség, pesszimizmus, bûntudat vagy elhagyatottság érzése, szociális visszahúzódás, fáradtság, alvászavarok, koncentráció, emlékezés vagy döntéshozás nehézsége, nyugtalanság, ingerlékenység, fejfájások, emésztési zavarok vagy krónikus fájdalom. A „hajhullás” kifejezés, ami orvosilag alopéciaként ismert, a férfi típusú kopaszság leggyakoribb típusához hasonló kopaszságra utal. A kopaszság rendszerint foltos hajhullással kezdõdik a fejtetõn, és néha teljes kopaszságig, vagy akár a testszõrzet elvesztéséig fejlõdik. A hajhullás a férfiakat és a nõket egyaránt érinti. Az „anémia (vérszegénység)” arra az állapotra utal, amikor a normálisnál kisebb a vörösvérsejtek száma, vagy a normálisnál kevesebb a hemoglobin mennyisége a vérben. A vér oxigénszállító képessége ezért lecsökken. A vérszegénységben szenvedõ személyek könnyen elfáradnak, sápadtak, szívdobogásuk és rendszerint légszomjuk van. A vérszegénységet négy alaptényezõ okozza: a) hemorrágia (vérzés); b) hemolízis (vörösvérsejtek túlzott szétesése); c) vörösvérsejtek elégtelen termelése; és d) nem elegendõ normál hemoglobin. A vérszegénységnek sok formája van, ideértve az aplasztikus anémiát, benzolmérgezést, Fanconi anémiát, újszülöttek hemolitikus betegségét, örökletes szferocitózist, vashiányos anémiát, oszteopetrózist (márványcsont), vészes vérszegénységet, sarlósejtes betegséget, thalasszémiát, mielodiszpláziás szindrómát és különbözõ csontvelõbetegségeket. Az itt leírtak szerint a jelen találmány szerinti SARM vegyületek alkalmazhatók a vérszegénység egy vagy több fent felsorolt formájának megelõzésére és/vagy kezelésére. Az „elhízás” arra az állapotra utal, amikor valakinek a testsúlya jóval meghaladja a normál testsúlyát. Hagyományosan azt a személyt tekintik elhízottnak, akinek a testsúlya több mint 20%-kal meghaladja az ideális testsúlyát. Az elhízás pontosabb meghatározását adja az Országos Egészségügyi Intézet (National Institute of Health, NIH) oly módon, hogy a testtömegindex (BMI) 30 vagy afeletti. Az elhízás gyakran több tényezõ eredménye, genetikai és viselkedési tényezõkön egyaránt alapul. Az elhízás eredményeképpen létrejövõ túlsúly jelentõs mértékben hozzájárul az egészségi problémák jelentkezéséhez. Növeli számos betegség kifejlõdésének kockázatát, mint amilyen pl. a 2¹es típusú (felnõttkori) diabétesz; magas vérnyomás (hipertenzió); stroke (agyvérzés vagy CVA); szívroham (miokardiális infarktus vagy MI); szívelégtelenség (tolulásos szívelégtelenség); rák (bizonyos formák, pl. prosztatarák és vastagbél és végbélrák); epekövek és epehólyag betegség (epehólyag-gyulladás); köszvény és köszvényes artritisz; oszteoartritisz (degeneratív artritisz) a térdben, csípõben és az alsóháti szakaszban; alvási apnoe (légzéselégtelenség alvás, vér oxigén-
1
HU 006 334 T2
szintjének csökkenése); és Pickwick szindróma (elhízottság, vörös arc, hipoventiláció és álmosság). Az itt leírtak szerint az „elhízás” kifejezés magában foglalja valamennyi fent felsorolt, elhízással kapcsolatos állapotot és betegséget. Így a jelen találmány szerinti SARM vegyületek alkalmazhatók elhízás és egy vagy több, fent felsorolt, elhízással kapcsolatos állapot és betegség megelõzésére és/vagy kezelésére. A „prosztatarák” egyike a leggyakrabban elõforduló rákoknak férfiaknál az Egyesült Államokban, ahol minden évben új esetek százezreit diagnosztizálják. A prosztatarák újonnan diagnosztizált eseteinek több mint 60%¹a patológiailag elõrehaladott stádiumú, nem gyógyítható, rossz prognózisú. Az 50 év feletti férfiak egyharmadánál megtalálható a prosztatarák latens formája, ami életveszélyes, klinikai prosztatarák formává aktiválódhat. Kimutatták, hogy a latens prosztatatumorok gyakorisága az életkor minden évtizedével jelentõsen növekszik: az 50¹es évektõl (5,3–14%) a 90¹es évekig (40–80%). A latens prosztatatumorban szenvedõ emberek száma ugyanolyan minden kultúrában, etnikai csoportban és emberfajtánál, de a klinikailag agresszív rák gyakorisága lényegesen eltérõ. Ez azt sugallja, hogy a környezeti tényezõk szerepet játszhatnak a latens prosztatarák aktiválásában. Gyógyászati készítmények A találmány szerinti kezelés abból áll, hogy a SARM vegyületet és/vagy analóg származékát, izomerjét, metabolitját, gyógyászatilag elfogadható sóját, gyógyászati termékét, hidrátját, N¹oxidját, prodrugját, polimorfját, kristályát vagy ezek bármilyen kombinációját tartalmazó gyógyászati készítményt és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót adagolunk. A „gyógyászati készítmény” kifejezés a hatóanyag, azaz a SARM vegyület „hatásos mennyiségét” egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó készítményt jelent. A „hatásos mennyiség” olyan mennyiségre utal, ami egy adott állapotra és adagolási rendre gyógyászati hatást biztosít. A SARM vegyületek „hatásos mennyisége” 1–500 mg/nap között lehet. Egy másik változat szerint a dózistartomány 45–60 mg/nap között van. Egy további változat szerint a dózis 15–25 mg/nap között változhat. Egy további változat szerint a dózis 55–65 mg/nap közötti. Még egy további változat szerint a dózis 45–60 mg/nap között változik. A SARM vegyületeket adagolhatjuk naponta, a napi dózis teljes mennyiségét tartalmazó egyszeri dózisformákban, vagy adagolhatjuk naponta többszöri dózisban, pl. naponta kétszer vagy háromszor. A SARM vegyületeket szakaszosan is adagolhatjuk, például minden második nap, hetente háromszor, hetente négyszer, hetente ötször stb. Az itt leírtak szerint a „kezelés” kifejezés megelõzõ és reiniciáló kezelést jelent. A „csökkentés”, „elnyomás” és „gátlás” szokásos jelentése az enyhítés vagy kisebbítés. Az „elõsegítés” általános jelentése a sebesség növelése. Az „elõmozdítás” növelést jelent. Az „elõrehaladás” jelentése a terület vagy súlyosság növekedése, haladás, növekedés vagy rosszabbodás.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 12
2
Az „adagolás” azt jelenti, hogy egy alanyt érintkezésbe hozunk a találmány szerinti SARM vegyülettel. Az adagolás történhet in vitro, azaz egy tesztcsõben, vagy in vivo, azaz élõ szervezetek, pl. emberek sejtjeiben vagy szöveteiben. Az egyik változat szerint a jelen találmány tárgya a találmány szerinti vegyületek adagolása egy alanynak. Az egyik változatban az alany egy emlõs. Egy másik változatban az alany egy ember. A SARM szert tartalmazó gyógyászati készítményeket a szakember számára ismert bármilyen módon adagolhatjuk, pl. parenterálisan, paracanceralisan, nyálkahártyán keresztül, bõrön keresztül, intramuszkulárisan, intravénásan, intradermálisan, szubkután, intraperitoneálisan, intraventrikulárisan, intrakraniálisan, intravaginálisan vagy intratumorálisan. Az egyik változatban a gyógyászati készítmények orálisan adagolandók, ezért orális adagolásra alkalmas formában kerülnek kiszerelésre, például szilárd vagy folyékony készítmény formájában. A megfelelõ szilárd orális készítményekhez tartoznak a tabletták, kapszulák, pirulák, granulák, pelletek stb. Megfelelõ folyékony orális készítmények lehetnek az oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók, olajok stb. A találmány egyik változata szerint a SARM vegyületeket kapszulában szereljük ki. Ezen változatnak megfelelõen a találmány szerinti készítmények a SARM hatóanyagon és az inert hordozón vagy hígítószeren kívül egy keményzselatin-kapszulát is tartalmaznak. Egy további változat szerint a gyógyászati készítmények adagolása intravénásan, intraarteriálisan vagy egy folyékony készítmény intramuszkuláris injektálásával történik. A megfelelõ folyékony készítmények közé tartoznak az oldatok, szuszpenziók, diszperziók, emulziók, olajok stb. Egy változatban a gyógyászati készítményeket intravénásan adagoljuk, ezért intravénás adagolásra alkalmas formában kerülnek kiszerelésre. Egy másik változatban a gyógyászati készítményeket intraarteriálisan adagoljuk, így intraarteriális adagolásra alkalmas formában szereljük ki. Egy másik változatban a gyógyászati készítményeket intramuszkulárisan adagoljuk, és ezért intramuszkuláris adagolásra alkalmas formában szereljük ki. Egy további változat szerint a gyógyászati készítményeket topikálisan adagoljuk a testfelületekre, és így topikális adagolásra alkalmas formában kerülnek kiszerelésre. A megfelelõ topikális készítményekhez tartoznak a gélek, kenõcsök, krémek, cseppek stb. Topikális adagolásra a SARM szereket vagy fiziológiailag tolerálható származékaikat, pl. sóikat, észtereiket, N¹oxidjaikat stb. oldatként, szuszpenzióként vagy emulzióként állítjuk elõ és alkalmazzuk, fiziológiailag elfogadható hígítószerben, gyógyászati hordozóval vagy anélkül. Egy további változatban a gyógyászati készítményeket kúp, pl. végbélkúp vagy húgycsõkúp formájában adagoljuk. Egy további változatban a gyógyászati készítményeket pellet szubkután implantációjával adagoljuk. Egy további változatban a pellettel biztosítható a SARM szer szabályozott felszabadulása egy idõperiódus alatt.
1
HU 006 334 T2
Egy másik változat szerint a hatóanyag szállítása történhet egy üres golyóban, különösen liposzómában [lásd Langer, Science 249:1527–1533 (1990); Treat és társai, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (kiadók), Liss, New York, 353–365. o. (1989); Lopez-Berestein, ugyanott, 317–327. o., lásd általában ugyanott]. Az itt leírt „gyógyászatilag elfogadható hordozók vagy hígítószer” jól ismertek a szakember számára. A hordozó vagy hígítószer lehet szilárd hordozó vagy hígítószer szilárd készítményekhez, folyékony hordozó vagy hígítószer folyékony készítményekhez, vagy ezek elegyei. A szilárd hordozókhoz/hígítókhoz tartoznak, korlátozás nélkül, a következõk: gumi, keményítõ (pl. kukoricakeményítõ, elõgélesített keményítõ), cukor (pl. laktóz, mannit, szacharóz, dextróz), cellulózanyag (pl. mikrokristályos cellulóz), akrilát (pl. polimetil-akrilát), kalcium-karbonát, magnéziumoxid, talkum vagy ezek elegyei. Folyékony készítményekhez a gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek vizes vagy vízmentes oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy olajok. A vízmentes oldószerekre példaképpen említhetõ a propilénglikol, polietilénglikol, és injektálható szerves észterek, pl. etiloleát. A vizes hordozó lehet víz, alkoholos/vizes oldatok, emulziók vagy szuszpenziók, ideértve a fiziológiás sóoldatot és a pufferezett közegeket. Az olaj lehet például petróleumolaj, állati, növényi olaj vagy szintetikus eredetû olaj, pl. mogyoróolaj, szójababolaj, ásványolaj, olívaolaj, napraforgóolaj és halmájolaj. A parenterális hordozókhoz (szubkután, intravénás, intraarteriális vagy intramuszkuláris injektálásra) tartozik a nátrium-klorid-oldat, Ringer-féle dextróz, dextróz és nátrium-klorid, laktátos Ringer-féle oldat és állandó olajok. Az intravénás hordozó lehet folyadék és tápanyag utántöltõ, elektrolit utántöltõ, pl. Ringer-féle dextrózon alapulva stb. A steril folyadék lehet például víz és olajok, felületaktív anyag és más gyógyászatilag elfogadható segédanyagok hozzáadásával vagy anélkül. Folyékony hordozóként, különösen injektálható oldatokhoz, általában elõnyös a víz, fiziológiás sóoldat, vizes dextróz és hasonló cukoroldatok, és glikolok, pl. propilénglikolok vagy polietilénglikol. Az olajokra példaképpen említhetõ a petróleumolaj, állati, növényi vagy szintetikus olaj, például mogyoróolaj, szójababolaj, ásványolaj, olívaolaj, napraforgóolaj és halmájolaj. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak még kötõanyagokat (pl. gumiarábikumot, kukoricakeményítõt, zselatint, karbomert, etil-cellulózt, guargumit, hidroxipropil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, povidont), szétesést elõsegítõ szereket (pl. kukoricakeményítõt, burgonyakeményítõt, alginsavat, szilícium-dioxidot, kroszkarmellóz nátriumot, kroszpovidont, guargumit, nátrium-keményítõ-glikolátot), puffereket (pl. triszHCl¹t, acetátot, foszfátot) különbözõ pH¹értékkel és ionerõsséggel, adalék anyagokat, pl. albumint vagy zselatint a felületekre történõ abszorpció megakadályozására, detergenseket (pl. Tween® 20¹at, Tween® 80¹at, Pluronic® F68¹at, epesav-sókat), proteáz inhibi-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
2
torokat, felületaktív anyagokat (pl. nátrium-lauril-szulfátot), behatolást elõsegítõ szereket, szolubilizálószereket (pl. glicerint, polietilén-glicerint), antioxidánsokat (pl. aszkorbinsavat, nátrium-metabiszulfitot, butilezett hidroxianizolt), stabilizálószereket (pl. hidroxi-propilcellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt), viszkozitást növelõ szereket (pl. karbomert, kolloid szilícium-dioxidot, etil-cellulózt, guargumit), édesítõanyagokat (pl. aszpartamot, citromsavat), konzerválószereket (pl. Timerozált, benzilt, alkoholt, parabéneket), kenõanyagokat (pl. sztearinsavat, magnézium-sztearátot, polietilénglikolt, nátrium-lauril-szulfátot), folyást elõsegítõ szereket (pl. kolloid szilícium-dioxidot), lágyítószereket (pl. dietil-ftalátot, trietil-citrátot), emulgeálószereket (pl. karbomert, hidroxi-propil-cellulózt, nátrium-lauril-szulfátot), polimerbevonatokat (pl. poloxamereket vagy poloxaminokat), bevonat- és filmképzõ szereket (pl. etil-cellulózt, akrilátokat, polimetakrilátokat) és/vagy segédanyagokat. Az egyik változat szerint a jelen gyógyászati készítmények szabályozott felszabadulású készítmények, azaz olyan készítmények, amelyekben a SARM vegyület adagolás után egy idõperiódus alatt szabadul fel. A szabályozott vagy nyújtott felszabadulású készítményekhez tartozik a lipofíl depókban történõ kiszerelés (pl. zsírsavakban, viaszokban, olajokban). Egy másik változat szerint a készítmény azonnali felszabadulású készítmény, azaz olyan készítmény, amelyben a teljes SARM vegyület adagolás után azonnal felszabadul. Még egy további változat szerint a gyógyászati készítmény szabályozott felszabadulású rendszerben is szállítható. Így például a szer adagolható intravénás infúzió, implantálható ozmotikus szivattyú, transzdermális tapasz, liposzómák alkalmazásával, vagy egyéb adagolási módokon. Az egyik változatban egy szivattyút használhatunk [Langer, lásd fent; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald és társai, Durgery 88:507 (1980); Saudek és társai, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)]. Egy másik változat szerint polimer anyagokat is használhatunk. Egy további változatban a szabályozott felszabadulású rendszert a terápiás célpont, azaz az agy közelébe helyezzük, így a szisztémás dózisnak csak a töredékére van szükség [lásd pl. Goodson: Medical Applications of Controlled Release, lásd fent, 2. kötet, 115–138. o. (1984)]. Más szabályozott felszabadulású rendszerek leírása megtalálható Langer értekezésében [Science 249:1527–1533 (1990)]. A készítményekben a hatóanyagot polimer vegyületek, pl. politejsav, poliglikolsav, hidrogélek stb. szemcsés készítményeibe vagy készítményeire, vagy liposzómákra, mikroemulziókra, micellákra, unilamelláris vagy multilamelláris vezikulumokra, eritrocita „ghost”okra vagy szferoplasztokra építhetjük be. Az ilyen készítmények befolyásolhatják a fizikai állapotot, oldékonyságot, stabilitást, az in vivo felszabadulás sebességét és az in vivo kiválasztás sebességét. A találmányhoz tartoznak továbbá a polimerekkel (pl. poloxamerekkel vagy poloxaminokkal) bevont szemcsés készítmények, és a szövetspecifikus recep-
1
HU 006 334 T2
torokkal, ligandumokkal vagy antigénekkel szembeállított antitestekhez, vagy szövetspecifikus receptorok ligandumaihoz kapcsolt vegyület. Szintén a találmányhoz tartoznak a vízoldékony polimerek, pl. polietilénglikol, polietilénglikol és polipropilénglikol kopolimerek, karboxi-metil-cellulóz, dextrán, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon) vagy poliprolin kovalens kötésével módosított vegyületek. A módosított vegyületekrõl ismert, hogy lényegesen hosszabb felezési idõt mutatnak a vérben intravénás injekciót követõen, mint a megfelelõ módosítatlan vegyületek (Abuchowski és társai, 1981; Newmark és társai, 1982; és Katre és társai, 1987). Az ilyen módosítások fokozhatják a vegyület vizes oldatban való oldékonyságát, kiküszöbölik a kicsapódást, növelik a vegyület fizikai és kémiai stabilitását, és nagymértékben csökkentik a vegyület immunogenicitását és reakcióképességét. Ennek eredményeképpen a kívánt in vivo biológiai hatást elérhetjük úgy is, ha az ilyen polimer-vegyület adduktokat kevésbé gyakran vagy alacsonyabb dózisokban adagoljuk, mint a módosítatlan vegyületet. A hatóanyag komponenst tartalmazó gyógyászati készítmény elõállítása jól ismert az irodalomban, ez történhet például keverési, granulálási vagy tabletta formálási eljárásokkal. A gyógyászati hatóanyagot gyakran összekeverik olyan segédanyagokkal, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók, és kompatibilisek a hatóanyaggal. Orális adagolásra a SARM szereket vagy fiziológiailag tolerálható származékaikat, pl. sóikat, észtereiket, N¹oxidjaikat stb. összekeverjük az ilyen célra szokásosan alkalmazott adalék anyagokkal, pl. hordozókkal, stabilizálószerekkel vagy inert hígítókkal, és szokásos módszerekkel adagolásra alkalmas formákká, pl. tablettákká, bevont tablettákká, keményvagy lágyzselatin-kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká alakítjuk. Parenterális adagolásra a SARM szereket vagy fiziológiailag elfogadható származékaikat, pl. sóikat, észtereiket, N¹oxidjaikat stb. oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk, kívánt esetben az ilyen célra szokásos és megfelelõ anyagokkal, pl. szolubilizálószerekkel vagy egyéb anyagokkal. A hatóanyag a készítményben semlegesített, gyógyászatilag elfogadható só formában is kiszerelhetõ. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a savaddíciós sók (a polipeptid vagy antitest molekula szabad aminocsoportjaíval képezve), melyeket szervetlen savakkal, pl. sósavval vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, pl. ecetsavval, oxálsavval, borkõsavval, mandulasavval stb. képezünk. A szabad karboxilcsoportokból képezett sók származhatnak szervetlen bázisokból, pl. nátrium¹, kálium¹, ammónium¹, kalciumvagy vas-hidroxidokból, és szerves bázisokból, pl. izopropilaminból, trimetil-aminból, 2¹etil-amino-etanolból, hisztidinbõl, prokainból stb. Gyógyászati alkalmazásra a SARM sói gyógyászatilag elfogadható sók. Más sók azonban hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik elõállításában. A találmány
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 14
2
szerinti vegyületek megfelelõ, gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a savaddíciós sók, melyeket például úgy állíthatunk elõ, hogy a találmány szerinti vegyület oldatát összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható sav, pl. sósav, kénsav, metánszulfonsav, fumársav, maleinsav, borostyánkõsav, ecetsav, benzoesav, oxálsav, citromsav, borkõsav, karbonsav vagy foszforsav oldatával. Az egyik változat szerint a találmány szerinti módszer a SARM vegyület, mint egyedüli hatóanyag alkalmazását jelenti. Ugyanakkor szintén a találmányhoz tartoznak a következõ eljárások: a) férfi-fogamzásgátlás; b) számos hormonfüggõ állapot, pl. korosodó férfiak androgéncsökkenésével (ADAM) kapcsolatos állapotok kezelése; c) nõk androgéncsökkenésével (ADIF) kapcsolatos állapotok kezelése; d) akut és/vagy krónikus izomsorvadásos állapotok kezelése és/vagy megelõzése; e) szemszárazság megelõzése és/vagy kezelése; f) orális androgénpótlási terápia; g) prosztatarák elõfordulásának csökkentése, megállítása vagy visszafejlõdésének elõidézése; és h) apoptózis elõidézése rákos sejtben; mely eljárások abból állnak, hogy a SARM vegyületeket egy vagy több gyógyászati szerrel együtt adagoljuk. Ezek a szerek lehetnek például, korlátozás nélkül, a következõk: LHRH analógok, reverzíbilis antiandrogének, antiösztrogének, rákellenes gyógyszerek, 5¹alfa-reduktáz inhibitorok, aromatáz inhibitorok, progesztinek vagy más nukleáris hormon receptorokon keresztül ható szer. Így, az egyik változat szerint, a jelen találmány tárgya szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy LHRH analóg kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy másik változatban a jelen találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet egy reverzíbilis antiandrogénnel kombinálva tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy további változatban a találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor és egy antiösztrogén kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy további változatban a találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy rákellenes szer kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy másik változatban a jelen találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy 5¹alfa-reduktáz inhibitor kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy további változatban a találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy aromatáz inhibitor kombinációt tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy még további változatban a jelen találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és egy progesztin kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények. Egy további változatban a találmány tárgya egy szelektív androgénreceptor modulátor vegyület és más nukleáris hormon receptorokon keresztül ható szer kombinációját tartalmazó készítmények és gyógyászati készítmények.
1
HU 006 334 T2
2
Kísérleti rész 1. példa – 1–4¹es vegyületek androgén és anabolikus hatása Kiválasztott B¹gyûrû fluorozott, klórozott, brómozott, jódozott SARM vegyületek kötõdési affinitásait az 1. táblázatban mutatjuk be.
5
1. táblázat Név
Szerkezet
MW
RBA (%)
Ki
1*
402,3
26,4
2,3±0,006
2*
419
7,6
8,6±1,2
3*
462
5,3
12,6±1,8
4*
510
2,7
23±1,6
* referenciavegyület
Kísérleti módszerek Állatok. Éretlen, 90–100 g¹os hímnemü SpragueDawley patkányokat vásároltunk Harlan Biosciencestõl (Indianapolis, IN). Az állatokat egy 12 órás fény-sötétség ciklusban tartjuk, az étel és a víz tetszés szerint hozzáférhetõ. Az állati protokollt az Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee nézte át és hagyta jóvá. Kísérleti terv. A patkányokat véletlenszerûen osztjuk kezelési csoportokba. A gyógyszeres kezelés megkezdése elõtt egy nappal az állatokat egyenként kivesszük a ketrecbõl, megmérjük és ketamin/xilazin intraperitoneális dózisával érzéstelenítjük (87/13 mg/kg; kb. 1 ml/kg). Megfelelõ érzéstelenítés után (azaz, ha lábujj megcsípésére az állat nem reagál) az állatok füleit azonosítás céljából megjelöljük. Az állatokat ezután egy steril párnára helyezzük, és alhasukat és herezacskójukat 70% alkoholt tartalmazó betadinnal mossuk. A heréket a herezacskón ejtett középvonali bemetszéssel eltávolítjuk, steril varratot használunk a here feletti szövet elkötésére minden egyes here sebé-
40 szeti eltávolítását megelõzõen. A sebészeti sebhelyet steril, rozsdamentes acél sebkapcsokkal lezárjuk, és a helyet betadinnal tisztítjuk. Az állatokat egy steril párnán hagyjuk, amíg magukhoz térnek (amíg képesek nem lesznek felállni), majd visszahelyezzük õket a ket45 recükbe. 24 órával késõbb az állatokat ketamin/xilazinnal újra érzéstelenítjük, és egy Alzet ozmotikus szivattyút (szivattyúkat) (2002¹es modell) helyezünk szubkután a lapocka területére. Ekkor a lapocka területét leborotvál50 juk, tisztítjuk (betadinnal és alkohollal), és egy steril szikével kis bemetszést ejtünk (1 cm). Az ozmotikus szivattyút behelyezzük, és a sebet steril, rozsdamentes acél sebkapoccsal lezárjuk. Az állatokat hagyjuk magukhoz térni, majd visszahelyezzük õket a ketrecükbe. 55 Az ozmotikus szivattyúk tartalmazzák a polietilénglikol 300-ban (PEG300) oldott, megfelelõ gyógyszert. Az ozmotikus szivattyúkat az implantáció elõtt egy nappal töltjük meg a megfelelõ oldattal. Az állatokon naponta figyeljük a gyógyszeres kezelés következtében fellépõ 60 akut toxicitás jeleit (pl. letargia, durva szõrzet). 15
1
HU 006 334 T2
A gyógyszeres kezelés után 14 nappal a patkányokat ketamin/xilazinnal érzéstelenítjük. Az állatokat ezután érzéstelenítés alatt kivéreztetéssel leöljük. A hasi aorta vénacsapolásával vérmintát gyûjtünk, és teljes vérsejtanalízist végzünk. A vér egy részét egy külön csõbe helyezzük, 12 000 g mellett 1 percig centrifugáljuk, és a plazmaréteget eltávolítjuk és –20 °C¹on megfagyasztjuk. Eltávolítjuk a hasi prosztatákat, az ondóhólyagokat, a végbélemelõ izmot, a májat, a veséket, a lépet, a tüdõt és a szívet, a felesleges szövettõl megtisztítjuk, megmérjük, és 10% semleges pufferezett formalint tartalmazó üvegekbe helyezzük. A konzervált szöveteket elküldjük a GTx, Inc. cégnek hisztopatológiai analízis céljából. Az adatelemzéshez minden szerv súlyát a testsúlyhoz normalizáljuk, és egytényezõs ANOVA-val analizáljuk az esetleges, statisztikailag szignifikáns különbségek szempontjából. A prosztata és az ondóhólyag súlyát indexként használjuk az androgén hatás kiértékeléséhez, a végbélemelõ izom súlyát pedig az anabolikus hatás kiértékeléséhez használjuk fel. Eredmények Az 1–4¹es referenciavegyületek androgén és anabolikus hatásait egy kasztrált patkány modellen vizsgáltuk 14 napi adagolás után. Az eredményeket az 1A–D. ábra mutatja az érintetlen kontroll (nem kasztrált, kezeletlen) százalékaként. A 0 mg/nap a kasztrált kontrollokra vonatkozik (kasztrált, kezeletlen). Az 1. ábra szerint a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlya a kasztrált patkányokban je-
5
10
15
20
25
2
lentõsen csökkent az endogén androgéntermelés megszûnése miatt. Az 1–4¹es referenciavegyületek növekvõ dózisával történõ kezelés (1A–D. ábrák) a végbélemelõ izom súlyának szövetszelektív növekedését eredményezte, miközben a prosztata és az ondóhólyag csak kissé vagy egyáltalán nem növekedett (azaz a prosztata és az ondóhólyag súlya kevesebb mint 40% volt az intakt állatokéhoz képest a 2¹es vegyület esetében, és kevesebb mint 20%¹a volt az 1¹es, 3¹as és 4¹es vegyület esetében). Így ezek a vegyületek kis hatékonyságot és valódi hatást mutattak a prosztata és az ondóhólyag súlyának növelését illetõen, viszont nagy hatékonyságot és valódi hatást a végbélemelõ izom súlyának növelése tekintetében. Különösen a 2¹es vegyület volt képes a kasztrált állatok végbélemelõ izmának tömegét az intakt állatokéval egy szinten tartani. Így az 1–4¹es referenciavegyületek hatásos nemszteroid anabolikus szerek. Ez komoly javulást jelent a korábbi vegyületekhez képest abban a tekintetben, hogy ezek a vegyületek szelektíven stimulálják az izomnövekedést és más anabolikus hatásokat, miközben mérsékeltebb hatást fejtenek ki a prosztatára és az ondóhólyagokra. Ez különösen fontos lehet korosodó férfiak esetében, a prosztatarák kifejlõdésével vagy progressziójával kapcsolatos aggodalmak tekintetében.
2. példa 5¹ös vegyület androgén és anabolikus hatása 30 A kiválasztott 5¹ös vegyület kötõdési affinitását a 2. táblán mutatjuk be.
2. táblázat Név
Szerkezet
5
Az 5¹ös vegyület androgén és anabolikus hatásait kasztrált patkánymodellen vizsgáltuk 14 napi adagolás után, a fenti 1. példában leírt módszer alkalmazásával. Ahogy a 3. táblázatban és a 2. ábrán látszik, az 5¹ös vegyület szövetszelektív farmakológiai hatásokat mutatott kasztrált hímnemû patkányokon, nagyobb hatékonysággal az anabolikus szövetekben (pl. végbélemelõ izom), mint az androgén szövetekben (pl. prosz-
MW
Ki
382,3
3,3±0,08
tata és ondóhólyagok). Az 5¹ös vegyület kis farmakoló45 giai hatást mutatott a prosztatában (az intakt 8,7±1,39%¹a 1,0 mg/nap dózisnál) és az ondóhólyagokban (az intakt 10,7±0,91%¹a 1,0 mg/nap dózisnál), ami azt sugallja, hogy ezekben a szövetekben gyenge parciális agonistaként mûködik. Fontos, hogy az 5¹ös 50 vegyület 1,0 mg/nap dózisnál nagy anabolikus hatékonysággal állítja vissza a végbélemelõ izmot az intakt állatoknál megfigyelt érték 75,2±9,51%-ára.
3. táblázat Szervek átlagos (átlag ±standard eltérés) súlya Prosztata
Végbélemelõ izom
Ondóhólyagok
Érintetlen kontroll
100±11,28
100±12,12
100±2,48
Kasztrált kontroll
7,6±0,68
45,9±10,84
8,4±1,05
16
1
HU 006 334 T2
2
3. táblázat (folytatás) Prosztata
Végbélemelõ izom
Ondóhólyagok
0,10 mg/nap
6,4±0,82
54,9±5,77
8,8±1,18
0,25 mg/nap
5,7±0,61
61,0±5,23
7,6±1,37
0,50 mg/nap
6,2±0,56
55,0±9,23
9,3±1,57
0,75 mg/nap
7,6+0,74
68,9±8,46
9,8±3,65
1‚00 mg/nap
8,7±1,39
75,2±9,51
10,7±0,91
3. példa 6¹os vegyület androgén és anabolikus hatása A kiválasztott 6¹os vegyület kötõdési affinitását a 4. táblázatban mutatjuk be:
15
4. táblázat Név
Szerkezet
6
A 6¹os vegyület androgén és anabolikus hatását kasztrált patkánymodellen vizsgáltuk 14 napi adagolás után, a fenti 1. példában leírt módszer alkalmazásával. Ahogy a 3. ábrán látszik, a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlya kasztrált, oldószerrel kezelt patkányokban jelentõsen csökkent az endogén androgéntermelés megszûnése miatt. Tesztoszteronpropionát, egy androgén és anabolikus szteroid exogén adagolása növelte a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyát kasztrált patkányokban, dózisfüggõ módon. A 6¹os vegyülettel történõ kezelés dózisfüggõen növelte a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyát. A tesztoszteron-propionáthoz képest a 6¹os vegyület kisebb hatékonyságot és valódi hatást mutatott a prosztata és az ondóhólyag súlyának emelésében, de nagyobb hatékonysággal és valódi hatással növelte a végbélemelõ izom súlyát. Különösen az V¹ös vegyület volt képes 0,03 mg/nap ala-
MW
Ki
398,8
3,4±0,08
csony dózis mellett fenntartani a kasztrált állatok vég30 bélemelõ izmának súlyát az érintetlen állatokéval azonos szinten. Így a 6¹os vegyület hatásos, nemszteroid anabolikus szer kisebb androgén hatással, de nagyobb anabolikus hatással, mint a tesztoszteron-propionát. Minthogy az 1–5¹ös vegyületek közül az 1–4¹es vegyü35 letek nem tartoznak a találmány tárgyához, ez jelentõs javulás abban a tekintetben, hogy ez a vegyület szelektíven stimulálja az izomnövekedést és más anabolikus hatásokat, miközben kisebb mértékû hatást mutat a prosztatára és az ondóhólyagokra. 40 4. példa Szelektív androgénreceptor modulátorok kötõdési affinitása Más SARM referenciavegyületek in vitro androgén45 receptor kötõdési affinitását is megvizsgáltuk, és az eredmények az 5. táblázatban láthatók.
5. táblázat – nem tartozik a találmányhoz Név
Szerkezet
7
17
MW
Ki
348,1
4,5±0,11
HU 006 334 T2
5. táblázat (folytatás) Név
Szerkezet
MW
Ki
8
421,4
12,7±0,03
9
360,6
22,2±0,17
10
391,7
14,5±0,18
11
375,3
32,6±0,1
12
483,2
15,6±0,19
13
452,7
52,0±0,13
14
436,2
25,9±0,04
15
357,3
62,0±0,05
18
1
HU 006 334 T2
2
5. táblázat (folytatás) Név
Szerkezet
MW
Ki
16
440,2
3,5±0,13
17
376,3
>1800
18
436,2
ND
19
458,41
ND
20
17,0±0,64
ND – nincs meghatározva Átlagos DHT Ki érték: 0,36±0,15
5. példa Androgén és anabolikus hatású nemszteroid ligandumok Négy nemszteroid ligandum (1¹es, 21¹es, 22¹es és 23¹as vegyület) patkányokon mutatott in vivo hatékonyságát és akut toxicitását vizsgáltuk. Az in vitro kísérletekbõl kiderült, hogy ezek a vegyületek rendkívül nagy affinitással kötik meg az androgénreceptort. A négy vegyület szerkezete és neve a következõ:
1¹es vegyület * R=F 21¹es vegyület * R=NHCOCH3 22¹es vegyület * R=COCH3
23¹as vegyület * R=COC2H5 * nem tartozik a jelen találmányhoz 45 Kísérleti módszerek Anyagok. Az 1¹es, 21¹es, 22¹es és 23¹as vegyület S¹izomerjeit és az 1¹es vegyület R¹izomerjét szintetizáltuk a 7. ábrán bemutatott reakcióvázlat alapján. 50 Tesztoszteron-propionátot (TP), polietilénglikol 300¹at (PEG300, reagensfokozat) és semleges pufferezett formalint (10 tömeg/térfogat%) vásároltunk a Sigina Chemical Company-tól (St. Louis, MO). Alzet ozmotikus szivattyúkat (2002¹es modell) szereztünk be az 55 Alza Corp-tól (Palo Alto, CA). Állatok. Éretlen, hímnemû, 90–100 g¹os SpragueDawley patkányokat vásároltunk Harlan Biosciencestõl (Indianapolis, IN). Az állatokat 12 órás világosság-sötétség ciklusban tartottuk, miközben élelmet és vizet 60 tetszés szerint biztosítottunk. Az állati protokollt az Ins19
1
HU 006 334 T2
titutional Laboratory Animal Care and Use Committee felülvizsgálta és jóváhagyta. Kísérleti terv. A patkányokat véletlenszerûen osztjuk huszonkilenc (29), csoportonként 5 állatból álló kezelési csoportba. A kezelési csoportok leírása a 6. táblázatban található. A gyógyszeres kezelés megkezdése elõtt egy nappal a 2–29. csoportban levõ állatokat egyenként kivesszük a ketrecbõl, megmérjük és ketamin/xilazin intraperitoneális dózisával érzéstelenítjük (87/13 mg/kg; kb. 1 ml/kg). Megfelelõ érzéstelenítés után (azaz, ha lábujj megcsípésére az állat nem reagál) az állatok füleit azonosítás céljából megjelöljük. Az állatokat ezután egy steril párnára helyezzük, és alhasukat és herezacskójukat 70% alkoholt tartalmazó betadinnal mossuk. A heréket a herezacskón ejtett középvonali bemetszéssel eltávolítjuk, steril varratot használunk a here feletti szövet elkötésére minden egyes here sebészeti eltávolítását megelõzõen. A sebészeti sebhelyet steril, rozsdamentes acél sebkapcsokkal lezárjuk, és a helyet betadinnal tisztítjuk. Az állatokat egy steril párnán hagyjuk, amíg magukhoz térnek (amíg képesek nem lesznek felállni), majd visszahelyezzük õket a ketrecükbe. 24 órával késõbb a 2–29. csoportokba tartozó állatokat ketamin/xilazinnal újra érzéstelenítjük, és egy Alzet ozmotikus szivattyút (szivattyúkat) (2002¹es modell) helyezünk szubkután a lapocka területére. Ekkor a lapocka területét leborotváljuk, tisztítjuk (betadinnal és alkohollal), és egy steril szikével kis bemetszést ejtünk (1 cm). Az ozmotikus szivattyút behelyezzük, és a sebet steril, rozsdamentes acél sebkapoccsal lezárjuk. Az állatokat hagyjuk magukhoz térni, majd visszahelyezzük õket a ketrecükbe. Az ozmotikus szivattyúk tartalmazzák a polietilénglikol 300-ban (PEG300) oldott, megfelelõ gyógyszert (1. táblázat szerint). Az ozmotikus szivattyúkat az implantáció elõtt egy nappal töltjük meg a megfelelõ oldattal. Az állatokon naponta figyeljük a gyógyszeres kezelés következtében fellépõ akut toxicitás jeleit (pl. letargia, durva szõrzet). A gyógyszeres kezelés után 14 nappal a patkányokat ketamin/xilazinnal érzéstelenítjük. Az állatokat ezután érzéstelenítés alatt kivéreztetéssel leöljük. A hasi aorta vénacsapolásával vérmintát gyûjtünk, és teljes vérsejtanalízist végzünk. A vér egy részét egy külön csõbe helyezzük, 12 000 g mellett 1 percig centrifugáljuk, és a plazmaréteget eltávolítjuk és –20 °C¹on megfagyasztjuk. Eltávolítjuk a hasi prosztatákat, az ondóhólyagokat, a végbélemelõ izmot, a májat, a veséket, a lépet, a tüdõt és a szívet, a felesleges szövettõl megtisztítjuk, megmérjük, és 10% semleges pufferezett formalint tartalmazó üvegekbe helyezzük. A konzervált szöveteket elküldjük a GTx, Inc. cégnek hisztopatológiai analízis céljából. Az adatelemzéshez minden szerv súlyát a testsúlyhoz normalizáljuk, és egytényezõs ANOVA-val analizáljuk az esetleges, statisztikailag szignifikáns különbségek szempontjából. A prosztata és az ondóhólyag súlyát indexként használjuk az androgén hatás kiértékeléséhez, a végbélemelõ izom súlyát pedig az anabolikus hatás kiértékeléséhez használjuk fel.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 20
2
Eredmények Az 1¹es, 21¹es, 22¹es és 23¹as referenciavegyületek S¹izomerjeinek és az 1¹es referenciavegyület R¹izomerjének androgén és anabolikus hatását vizsgáltuk kasztrált patkánymodellen 14 napi adagolás után. Tesztoszteron-propionát növekvõ dózisait használtuk az anabolikus és androgén hatások pozitív kontrolljaként. Ahogy az a 4. ábrán látszik, a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlya a kasztrált, oldószerrel kezelt állatokban jelentõsen csökkent az endogén androgéntermelés megszûnése miatt. Tesztoszteron-propionát, egy androgén és anabolikus szteroid exogén adagolása növelte a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyát kasztrált patkányokban dózisfüggõ módon. Az 1¹es referenciavegyület R¹izomerje és a 22¹es és 23¹as referenciavegyületek S¹izomerjei nem voltak hatással a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyára kasztrált állatokban (adatokat nem adtunk meg). Az 1¹es referenciavegyület S¹izomerje (4. ábra) dózisfüggõen növelte a prosztata, az ondóhólyag és a végbélemelõ izom súlyát. Az 1¹es referenciavegyület nagy szövetszelektivitást mutatott. Az 1¹es referenciavegyület jelentõsen növelte a végbélemelõ izom súlyát, de alig vagy egyáltalán nem stimulálta a prosztata és az ondóhólyag növekedését (azaz a prosztata és az ondóhólyag súlya kevesebb mint 20%¹a volt az érintetlen állatokban vagy a tesztoszteron-propionáttal kezelt állatokban megfigyelt súlynak). Összegzésként, a tesztoszteron-propionáthoz, egy androgén és anabolikus szteroidhoz viszonyítva az 1¹es referenciavegyület szelektív anabolikus hatást mutatott. A szövetszelektív hatás egyike a nemszteroid androgének elõnyeinek az anabolizmussal kapcsolatos alkalmazások szempontjából. A vizsgált vegyületek egyike sem hatott jelentõsen a testsúlyra vagy más szervek (azaz a máj, vese, lép, tüdõ és szív) súlyára. Ugyancsak egyik vegyület sem mutatta az akut toxicitás jeleit diagnosztikai hematológiai tesztekkel és a kezelt állatok vizuális vizsgálatával mérve. Fontos, hogy a 21¹es vegyület nem nyomta el a luteinizáló hormon (LH) vagy a tüszõstimuláló hormon (FSH) termelését 0,3 mg/nap dózisnál (azaz maximális anabolikus hatást mutató dózisnál). Ezek a kísérletek az 1¹es referenciavegyület felfedezését jelentik, mely vegyület szelektív androgénreceptor modulátorok (SARM) osztályának a tagja, amely jelentõs anabolikus hatást mutat (pl. izomnövekedést) kisebb androgén hatással (pl. prosztatanövekedés). A gyógyszerek ezen új osztálya számos elõnnyel rendelkezik a nem szelektív androgénekhez képest, beleértve a potenciális terápiás alkalmazást férfiakon és nõkön a termékenység, vörösvérsejt-képzõdés, csontritkulás, nemi vágy modulálására, valamint a prosztatarákban szenvedõ vagy annak kockázatát hordozó férfiakon történõ alkalmazást. Ezenkívül az 5. és 6. ábra ábrázolja az 1¹es referenciavegyület és a 21¹es referenciavegyület LH és FSH szintekre kifejtett hatását patkányokon. Ezek az eredmények tovább bizonyítják ezen SARM vegyületek újdonságát ezekre a szaporító hormonokra kifejtett különbözõ hatásuk miatt, ezáltal bizonyítva a szövetszelektív
1
HU 006 334 T2
farmakológiai hatást. Az 5. ábra szerint a TP¹vel és a vegyülettel kezelt kasztrált állatokban az LH szintek jelentõsen alacsonyabban voltak, mint a kezeletlen állatok (azaz kasztrálatlan kontrollok) esetében 0,3 mg/nap vagy ennél nagyobb dózisnál. Azonban a 21¹es vegyületbõl nagyobb dózisokra volt szükség (azaz 0,5 mg/nap vagy nagyobb) ahhoz, hogy az LH szintek jelentõs csökkenését figyelhessük meg. Így a 21¹es vegyület nem nyomja el az LH szinteket a végbélemelõ izom növekedésének maximális stimulálását elõidézõ dózisoknál. A 6. ábrán látható, hogy az 1¹es vegyülettel
2
kezelt állatok FSH szintjei jelentõsen alacsonyabbak voltak, mint a kezeletlen állatok (kezeletlen kontrollok) esetében 0,5 mg/nap vagy ennél magasabb dózisoknál. Hasonlóképpen, alacsonyabb FSH szinteket figyeltünk 5 meg TP¹vel kezelt állatokban. Ez a különbség azonban csak 0,75 mg/nap dózisnál volt jelentõs. A 21¹es vegyülettel kezelt állatok FSH szintjei lényegesen nem tértek el a kezeletlen állatokétól egyik vizsgált dózisban sem. Így a 21¹es vegyület nem nyomja el az FSH szinteket 10 olyan dózisoknál, amelyek a végbélizom növekedésének maximális stimulálását képesek elõidézni.
6. táblázat Állatcsoportok és kísérleti kivitel Csoport száma
Kasztrált?
Gyógyszer
Dózis
Állatok száma
1.
nem
nincs
nincs
5
2.
igen
nincs
csak oldószer
5
3.
igen
tesztoszteron
0,1 mg/nap
5
4.
igen
tesztoszteron
0,3 mg/nap
5
5.
igen
tesztoszteron
0,5 mg/nap
5
6.
igen
tesztoszteron
0,75 mg/nap
5
7.
igen
tesztoszteron
1,0 mg/nap
5
8.
igen
R-1
1,0 mg/nap
5
9.
igen
S-1
0,1 mg/nap
5
10.
igen
S-1
0,3 mg/nap
5
11.
igen
S-1
0,5 mg/nap
5
12.
igen
S-1
0,75 mg/nap
5
13.
igen
S-1
1,0 mg/nap
5
14.
igen
S-1
0,1 mg/nap
5
15.
igen
S-21
0,3 mg/nap
5
16.
igen
S-21
0,5 mg/nap
5
17.
igen
S-21
0,75 mg/nap
5
18.
igen
S-21
1,0 mg/nap
5
19.
igen
S-22
0,1 mg/nap
5
20.
igen
S-23
0,3 mg/nap
5
21.
igen
S-23
0,5 mg/nap
5
22.
igen
S-23
0,75 mg/nap
5
23.
igen
S-23
1,0 mg/nap
5
24.
igen
S-21
0,1 mg/nap
5
25.
igen
S-21
0,3 mg/nap
5
26.
igen
S-21
0,5 mg/nap
5
27.
igen
S-21
0,75 mg/nap
5
28.
igen
S-21
1,0 mg/nap
5
29.
igen
nincs
csak oldószer
5
6. referenciapélda – elõállítási eljárások (2R)-1-Metakriloilpirrolidin-2-karbonsav (R¹129). 14,93 g, 0,13 mol R¹128¹as D¹prolint feloldunk 71 ml 2 N nátrium-kloridban, és jeges fürdõn lehûtjük; a kapott lúgos oldatot 71 ml acetonnal hígítjuk. Egyidejûleg 71 ml acetonoldatot, 13,56 g, 0,13 mol 127¹es metakri-
55 loil-kloridot és 71 ml 2 N nátrium-klorid-oldatot adunk 40 perc leforgása alatt a D¹prolin vizes oldatához jeges fürdõben. Az elegy pH¹ját 10–11 °C¹on tartjuk a metakriloil-klorid adagolása alatt. Szobahõmérsékleten 3 órát keverjük, majd az elegyet vákuumban 35–45 °C¹on le60 pároljuk az aceton eltávolítására. A kapott oldatot etil21
1
HU 006 334 T2
éterrel mossuk, és koncentrált sósavval pH=2¹re savanyítjuk. A savas elegyet nátrium-kloriddal telítjük, és 3×100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, celiten keresztül leszûrjük, és vákuumban lepárolva nyersterméket kapunk színtelen olaj formájában. Az olaj etiléterbõl és „hear” hexánból (hexán–extrahált aceton maradék oldószer-elegybõl) történõ átkristályosítással 16,2 g (68%) kívánt vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában: op. 102–103 °C (irodalmi [214] op. 102,5–103,5 °C); a vegyület NMR-spektruma a cím szerinti vegyület két rotamerjének meglétét igazolta. 1H–NMR (300 MHz, DMSO-d ) d 5,28 (s) és 5,15 (s) az 6 elsõ rotamerre, 5,15 (s) és 5,03 (s) a második rotamerre (összesen 2H mindkét rotamerre, vinil (CH 2 ), 4,48–4,44 az elsõ rotamerre, 4,24–4,20 (m) a második rotamerre (összesen 1H mindkét rotamerre, CH a királis centrumon), 3,57–3,38 (m, 2H, CH2), 2,27–2,12 (1H, CH), 1,97–1,72 (m, 6H, CH2), CH, Me); 13C–NMR (75 MHz, DMSO-d6) d a fõ rotamerre 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5; a kisebb rotamerre 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm–1; [a]26 +80,8° (c=1, MeOH); Elemanalízis a C9H13NO3 képlet alapján: számított: C, 59,0; H, 7,15; N, 7,65; talált: C, 59,13; H, 7,19; N, 7,61. (3R,8aR)-3-Brómmetil-3-metil-tetrahidropirrolo[2,1c][1,4]oxazin-1,4-dion (R, R¹130). 23,5 g, 0,132 mol NBS 100 ml DMF-fel képezett oldatát hozzácsepegtetjük 16,1 g, 88 mmol R-129 70 ml DMF-fel képezett kevert oldatához argonáramban szobahõmérsékleten, és a kapott elegyet 3 napig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a sárga szilárd anyagot kicsapjuk. A szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, egész éjjel szobahõmérsékleten keverjük, leszûrjük, és szárítva 18,6 g (81%) (szárítás után kisebb súly 34%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában: op. 152–154 °C (irodalmi [214] op. 107–109 °C az S¹izomerre); 1H–NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 4,69 (dd, J=9,6 Hz, J=6,7 Hz, 1H, CH a királis centrumon), 4,02 (d, J=11,4 Hz, 1H, CHHa), 3,86 (d, J=11,4 Hz, 1H, CHHb), 3,53–3,24 (m, 4H, CH2), 2,30–2,20 (m, 1H, CH), 2,04–1,72 (m, 3H, CH2 és CH), 1,56 (s, 2H, Me); 13C–NMR (75 MHz, DMSO-d6) d 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm–1; [a]2D6 +124,5° (C=1,3, kloroform); Elemanalízis a C9H12BrNO3 képlet alapján: számított: C, 41,24; H, 4,61, N, 5,34.; talált: C, 41,46; H, 4,64; N, 5,32. (2R)-3-Bróm-2-hidroxi-2-metil-propánsav (R¹131). 18,5 g, 71 mmol R-130¹as brómlakton 300 ml 24%¹os HBR-rel képezett elegyét visszafolyató hûtõ alatt 1 órát melegítjük. A kapott oldatot 200 ml telített konyhasóoldattal mossuk, és 4×100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 4×100 ml telített nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk. A vizes oldatot koncentrált sósavval pH=1¹re savanyítjuk, majd 4×100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot nát-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 22
2
rium-szulfát felett szárítjuk, celiten keresztül leszûrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Toluolból történõ átkristályosítással 10,2 g (86%) kívánt vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában: op. 107–109 °C (irodalmi [214] op. 109–113 °C az S¹izomerre); 1H–NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3,63 (d, J=10,1 Hz, 1H, CHHa), 3,52 (d, J=10,1 Hz, 1H, CHHb), 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300–2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm–1; [a]2D6 +10,5° (c=2,6, MeOH); Elemanalízis a C4H7BrO3 képlet alapján: számított: C, 26,25; H, 3,86; talált: C, 26,28; H, 3,75. N-[4¹Nitro-3-(trifluor-metil)-fenil]-(2R)-3-bróm-2hidroxi-2-metil-propánamid (R¹132). 8,6 g, 72 mmol tionil-klorídot argonáramban hozzácsepegtetünk 11,0 g, 60 mmol R¹131¹es brómsav 70 ml DMA¹s oldatához (–5)–(–10) °C¹on. A kapott elegyet 2 órát keverjük ugyanilyen körülmények között. A fenti oldathoz hozzácsepegtetjük 12,4 g, 60 mmol 4¹nitro-3-trifluor-metilanilin 80 ml DMA¹s oldatát, és a kapott elegyet egész éjjel szobahõmérsékleten keverjük. Az oldószert Rotavaporon magas vákuumú olajszivattyú alkalmazásával eltávolítjuk; a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és 3×100 ml etiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, celiten keresztül leszûrjük, és szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilénkloridot használunk. 18,0 g (80%) kívánt vegyületet kapunk: op. 98–100 °C (Rf=0,2, szilikagél, CH2Cl2); 1H–NMR (300 Mz, DMSO-d6) d 10,54 (s, 1H, NH), 8,54 (d, J=2,1 Hz, 1H, ArH), 8,34 (dd, J=9,0 Hz, J=2,1 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H, ArH), 6,37 (s, 1H, OH), 3,82 (d, J=10,4 Hz, 1H, CHHa), 3,58 (d, J=10,4 Hz, 1H, CHHb), 1,48 (s, 3H, Me); 13C–NMR (75 MHz, DMSO-d ) d 173,6 (C=O), 143,0, 6 127,2, 123,2, 122,6 (q, J=33,0 Hz), 122,0 (q, J=271,5 Hz), 118,3 (q, J=6,0 Hz), 74,4, 41,4, 24,9; IR (Kbr) 3344 (OH), 1680 (C=O), 1599, 1548 (C=C, Ar), 1427, 1363, 1161 cm–1; MS (ESI): m/z 370,8 (M)+; Elemanalízis a C11H10BrN2O4 képlet alapján: számított: C, 35,60; H, 2,72; N, 7,55; talált: C, 35,68; H, 2,72; N, 7,49. N-[4¹Nitro-3-trifluor-metil)-fenil]-(2S)-3-[4¹(acetilamino)-fenoxil-2-hidroxi-2-metil-propánamid (S147, 21¹es vegyület. A cím szerinti vegyületet 0,37 g, 1,0 mmol R¹132¹es vegyületbõl, 0,23 g, 1,5 mmol 4¹acetamidofenolból, 0,28 g, 2,0 mmol kálium-karbonátból és fázistranszfer katalizátorként 10%¹os benziltributil-ammónium-kloridból 20 ml metil-etil-ketonban állítjuk elõ úgy, hogy visszafolyató hûtõ alatt egész éjjel argonáramban melegítjük. A reakciót TLC-vel követjük nyomon, a kapott elegyet celiten keresztül leszûrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Szilikagélen gyorskromatográfiásan tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva 0,38 g (86%) (Rf=0,18 hexán–etilacetát, 3:1) kívánt vegyületet kapunk világossárga por formájában: op. 70–74 °C. A szilárd anyagot etil-acetátból és hexánból átkristályosíthatjuk. 1 H–NMR (300 MHz, DMSO¹d6) d 10,62 (s, 1H, NH), 9,75 (s, 1H, NH), 8,56 (d, J=1,9 Hz, 1H, ArH), 8,36 (dd, J=9,1 Hz,
1
HU 006 334 T2
J=1,9 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J=9,1 Hz, 1H, ArH), 7,45–7,42 (m, 2H, ArH), 6,85–6,82 (m, 1H, ArH), 6,25 (s, 1H, OH), 4,17 (d, J=9,5 Hz, 1H, CHHa), 3,94 (d, J=9,5 Hz, 1H, CHHb), 1,98 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 3H, Me); 13C–NMR (75 MHz, DMSO¹d6) d 174,6 (C=O), 167,7, 154,2, 143,3, 141,6, 132,8, 127,4, 123,0, 122,7 (q, J=33,0 Hz), 122,1 (q, J=271,5 Hz), 120,1, 118,3 (q, J=6,0 Hz), 114,6, 74,9, 73,8, 23,8, 23,0; IR (Kbr) 3364 (OH), 1668 (C=O), 1599, 1512 (C=C, Ar), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150, 1046 cm–1; MS (ESI): m/z 464,1 (M+Na)+; Elemanalízis a C19H18F3N3O6 képlet alapján: számított: C, 51,71; H, 4,11; N, 9,52; talált: C, 52,33; H, 4,40; N, 9,01. A 21¹es vegyület különbözõ éteranalógjainak, például, de korlátozás nélkül, az itt leírt 1–4¹es és 23¹as referenciavegyületnek az elõállítása során végsõ reakciólépésként egy közös intermediert alkalmazunk. Brómintermediereket használunk, amelyek lehetõvé teszik, hogy a bromidot különbözõ fenolos vegyületekkel felcserélve a kívánt éterterméket kapjuk. A brómhidrint epoxiddá alakítjuk, és az epoxid felnyitásával ugyanazt a kívánt éterterméket kapjuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány nem korlátozódik a fentiekben bemutatottakra és leírtakra. A találmány oltalmi körét a következõ igénypontok határozzák meg.
5
10
15
20
25
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 30 1. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor (SARM) vegyület:
35
vagy optikai izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek bármilyen kombinációja. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület egy androgénreceptor agonista. 3. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet és egy megfelelõ hordozót vagy hígítószert tartalmazó készítmény. 4. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmaz. 5. Szelektív androgénreceptor modulátor vegyület androgénreceptorhoz való kötõdésének in vitro módszere, azzal jellemezve, hogy az androgénreceptort érintkezésbe hozzuk az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyülettel olyan mennyiségben, amely hatásosan köti a szelektív androgénreceptor modulátor vegyületet az androgénreceptorhoz. 6. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati
40
45
50
55
60 23
2
készítmény elõállítására, spermatogenezis elfojtására egy páciensben, oly módon, hogy a páciens egy androgénreceptorát érintkezésbe hozzuk a vegyülettel a spermatermelés elnyomását elõidézõ mennyiségben. 7. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása, egy páciensben a spermatermelés elnyomására hatásos mennyiségben, ezáltal a páciensben fogamzásgátlást elõidézve, férfi-fogamzásgátlásra alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására. 8. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása hormonkezelésre szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. 9. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, hormonpótlási terápiára. 10. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, egy páciens hormonnal kapcsolatos állapotának kezelésére. 11. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciens kezelésére. 12. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, egy páciensben a prosztatarák megelõzésére. 13. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák elõrehaladásának késleltetésére. 14. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciensben a prosztatarák kiújulásának megakadályozására. 15. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, prosztatarákban szenvedõ páciensben a kiújult prosztatarák kezelésére. 16. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. 17. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, egy páciensben a szemszárazság megelõzésére. 18. Az 1. igénypont szerinti szelektív androgénreceptor modulátor vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, apoptózis elõidézésére rákos sejtben. 19. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
1
HU 006 334 T2
vagy optikai izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása spermatermelést elnyomó mennyiségben, gyógyászati készítmény elõállítására, egy páciensben a spermatogenezis elnyomására. 20. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
5
2
kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának kezelésére. 22. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
10
vagy optikai izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása spermatermelést elnyomó mennyiségben, férfi-fogamzásgátlásra szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására. 21. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület
vagy optikai izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, 15 kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása gyógyászati készítmény elõállítására, szemszárazságban szenvedõ páciens szemszárazságának megelõzésére. 23. Az alábbi szerkezetû szelektív androgénreceptor modulátor vegyület 20
25
vagy optikai izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja,
vagy optikai izomerje, gyógyászatilag elfogadható sója, gyógyászati terméke, hidrátja, N¹oxidja, polimorfja, kristálya vagy ezek kombinációja alkalmazása gyógyá30 szati készítmény elõállítására, rákos sejtben apoptózis elõidézésére.
24
HU 006 334 T2 Int. Cl.: C07C 233/05
25
HU 006 334 T2 Int. Cl.: C07C 233/05
26
HU 006 334 T2 Int. Cl.: C07C 233/05
27
HU 006 334 T2 Int. Cl.: C07C 233/05
28
HU 006 334 T2 Int. Cl.: C07C 233/05
29
HU 006 334 T2 Int. Cl.: C07C 233/05
30
HU 006 334 T2 Int. Cl.: C07C 233/05
31
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
