(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000006523T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 006 523

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:

(30) Elsõbbségi adatok: 04007879 2004. 04. 01.

(73) Jogosult: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt am Main (DE)

EP

(72) Feltalálók: KEIL, Stefanie, 65719 Hofheim (DE); WENDLER, Wolfgang, 65618 Selters (DE); GLIEN, Maike, 65195 Wiesbaden (DE); GOERLITZER, Jochen, 60594 Frankfurt (DE); CHANDROSS, Karen, Somerset, NJ 08873 (US); MCGARRY, Daniel, G., Branchburg, NJ 08876 (US); MERRILL, Jean, Morristown, NJ 07960-4802 (US); BERNARDELLI, Patrick, F-78450 Villepreux (FR); RONAN, Baptiste, F-92140 Clamart (FR); TERRIER, Corinne, F-93190 Livry Gargan (FR) (54)

HU 006 523 T2

C07D 417/12

(21) Magyar ügyszám: E 05 716233 (22) A bejelentés napja: 2005. 03. 19. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050716233 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1740583 A1 2005. 10. 20. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1740583 B1 2009. 07. 01.

(2006.01) A61K 31/41 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05097786 PCT/EP 05/002950

(74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft., Budapest

Oxadiazolon-származékok mint PPARdelta agonisták

A leírás terjedelme 58 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 006 523 T2

A találmány PPARdelta agonista hatást mutató oxadiazolonokra, továbbá ezek fiziológiásan elfogadható sóira és fiziológiásan hatásos származékaikra vonatkozik. A PPARdelta agonistákat a szakirodalomban leírták (például WO 03/043997, WO 01/00603 és WO 02/092590). Az oxadiazolon típusú vegyületeket mint Xa faktor inhibitorokat a DE 101 12 768 A1 számú német közzétételi iratban, és mint hipoglikémiás orális szereket a WO 96/13264 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertették. A találmány tárgyát olyan vegyületek képezik, amelyek terápiásan alkalmasak a lipid és/vagy szénhidrátmetabolizmus módosítására, és így olyan betegségek megelõzésére és/vagy kezelésére használhatók, mint a 2 típusú diabétesz és az ateroszklerózis, valamint ezek hátrányos következményei. A találmány célját képezi továbbá olyan betegségek kezelése, mint a neurodegeneratív betegségek és/vagy a központi és perifériás idegrendszer demyelinizációs rendellenességei és/vagy ideggyulladásos folyamatokat magukban foglaló a neurológiai betegségek és/vagy egyéb perifériás neuropátiák. Egy sor olyan vegyületet találtunk, amelyek módosítják a PPA receptorok hatását. A vegyületek különösen a PPARdelta és a PPARalfa aktiválására alkalmasak, azonban a relatív aktiválódás mértéke a vegyületektõl függõen változhat. A jelen találmány szerinti vegyületek az (I) képlettel írhatók le

5

10

15

20

25

30

35 (I) ahol X jelentése CH2 vagy kötés; R1, R2, R3, R4 jelentése egymástól függetlenül H, F, Cl, Br, CF3, (C1–C4)alkilcsoport, (C0–C4)alkilén-O-(C0–C4)alkilén-H-csoport, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F; Z jelentése kötés vagy CH2; Y jelentése O, S, S(O) vagy S(O)2; W jelentése CH2 vagy CH2CH2; U és V egyikének jelentése N és a másik jelentése S vagy O; R5 jelentése a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: (C1–C8)alkilcsoport, (C1–C6)alkilén-O-(C0–C4)alkilén-H-csoport, (C0–C6)alkilén-fenil-csoport, (C1–C6)alkilén-O-(C0–C4)alkilén-fenil-csoport, (C3–C6)cikloalkilcsoport, (C2–C8)alkenilcsoport, és ahol a (C1–C8)alkilcsoport vagy az alkiléncsoport egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet OH csoporttal vagy O¹(C1–C4)alkil-csoporttal; R6, R7 jelentése egymástól függetlenül H, F, Br, CF3, OCF3, (C1–C6)alkilcsoport, (C0–C4)alkilén-O-(C0–C4)alkilén-H-csoport, SCF3, SF5,

40

45

50

55

60 2

2

OCF2–CHF2, OCHF2, OCH2F, O¹fenil-csoport, fenilcsoport vagy NO2; valamint ezek fiziológiásan elfogadható sói és tautomer formái. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol X jelentése egy kötés. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan vegyületre vonatkozik, ahol egy vagy több helyettesítõ jelentése a következõ: U jelentése S és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése S vagy U jelentése O és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése O; és/vagy U jelentése S, V jelentése N, Z jelentése kötés; és/vagy U jelentése N, V jelentése O, Z jelentése kötés, X jelentése kötés; és/vagy X jelentése kötés, Z jelentése kötés; és/vagy R6 para-helyzetben van; és/vagy R7 jelentése H vagy F, elõnyösen H; és/vagy R2, R3, R4 jelentése H, R1 jelentése H, F, Cl, Br, CF3, (C1–C4)alkilcsoport, (C0–C4)alkilén-O-(C0–C4)alkilén-H-csoport, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, CN; és/vagy Y jelentése O vagy S, elõnyösen O; és/vagy W jelentése CH2 és/vagy R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport, (C1–C4)alkilén-O(C0–C4)alkilén-H-csoport vagy (C1–C4)alkilén-O(C0–C4)alkilén-fenil-csoport, ahol az alkilén O¹(C0–C4)alkilén-H-csoporttal lehet helyettesítve. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol X jelentése kötés vagy CH2, elõnyösen kötés; R1 jelentése H, F, Cl, Br, CF3, (C1–C4)alkilcsoport, O¹(C1–C4)alkil-csoport, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, CN; R2 jelentése H, F; R3 jelentése H, Br, O¹(C1–C4)alkil-csoport; R4 jelentése H; Z jelentése kötés vagy CH2, elõnyösen kötés; Y jelentése O, S, S(O) vagy S(O)2, elõnyösen O; W jelentése CH2 vagy CH2CH2, elõnyösen CH2; U jelentése S és

1

HU 006 523 T2

V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése S vagy U jelentése N és V jelentése O; R5 jelentése (C1–C6)alkilcsoport vagy (C2–C6)alkenilcsoport, ahol a (C1–C6)alkilcsoport egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet OH¹csoporttal; R6 para-helyzetben van, és jelentése CF3, SF5, OCH3, fenilcsoport; R7 jelentése H vagy F. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol X jelentése kötés; R1 jelentése Cl vagy CH3; R2, R3, R4 jelentése H; Z jelentése kötés; Y jelentése O; W jelentése CH2; U jelentése S és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése O vagy U jelentése O és V jelentése N; R5 jelentése (C1–C4)alkilén-O-(C1–C4)alkilén-Hcsoport, elõnyösen CH2–O-(C1–C3)alkilén-Hcsoport vagy (C1–C4)alkilén-O-(C1–C4)alkilénfenil-csoport, ahol az alkiléncsoport elõnyösen O(C1–C4)alkilcsoporttal, elõnyösen metoxi- vagy etoxicsoporttal helyettesített; R6 para-helyzetben van, és jelentése CF3 vagy OCH3; R7 jelentése H. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol R1, R2 jelentése egymástól függetlenül H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(O)CH3, S(O)2CH3; X jelentése egy kötés és Z jelentése egy kötés; vagy X jelentése CH2, Z jelentése kötés és W jelentése CH2; vagy X jelentése kötés és W jelentése CH2; R3, R4 egymástól függetlenül H, OCH3; R6 para-helyzetben van és jelentése H, F, CF3, CH3, SF5, OCH3, fenilcsoport; R7 jelentése H. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol X jelentése kötés; R1 jelentése OCH3 vagy F; R2, R3, R4 jelentése H; Z jelentése kötés; Y jelentése O vagy S; W jelentése CH2 vagy CH2CH2; U jelentése S és V jelentése N vagy

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 3

2

U jelentése N és V jelentése S vagy U jelentése O és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése O; R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport, (C1–C4)alkilén-O(C1–C4)alkilén-H-csoport vagy (C1–C4)alkilén-O(C1–C4)alkilén-fenil-csoport, ahol az alkiléncsoport helyettesítve lehet O¹(C1–C4)alkil-csoporttal; R6 para-helyzetben van, és jelentése CF3 vagy OCH3; R7 jelentése H. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol X jelentése kötés vagy CH2; R1 jelentése H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(O)CH3, S(O)2CH3; R2 jelentése H, F; R3 jelentése H, OCH3, Br, R4 jelentése H; Z jelentése kötés vagy CH2; Y jelentése O, S, S(O) vagy S(O)2; W jelentése CH2 vagy CH2CH2; U jelentése S és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése S; R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport vagy (C2–C4)alkenilcsoport, ahol a (C1–C4)alkil egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet OH¹csoporttal, ilyenek például a CH2CH2CH (OH)CH2OH vagy a CH2CH2CH2CH2OH vagy R5 jelentése (C1–C4)alkilén-O–(C 1–C4)alkilén-Hcsoport vagy (C1–C4)alkilén-O–(C 1–C4)alkilénfenil-csoport, ahol az alkiléncsoport helyettesítve lehet O¹(C1–C4)alkil-csoporttal, elõnyösen metoxivagy etoxicsoporttal; R6 jelentése p¹CF3 vagy p¹SF5; és R7 jelentése H. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol X jelentése kötés; R1 jelentése Cl, CH3; R2 jelentése H; R3 jelentése H; R4 jelentése H; Z jelentése kötés; Y jelentése O; W jelentése CH2; U jelentése N és V jelentése O vagy U jelentése O és V jelentése N; R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport, (C1–C4)alkilén-O¹(C 1–C4)alkilén-H-csoport vagy (C1–C4)alkilén-O(C1–C4)alkilén-fenil-csoport, ahol az alkiléncsoport helyettesítve lehet O¹(C1–C4)alkil-csoporttal, elõnyösen metoxi- vagy etoxicsoporttal; R6 jelentése p¹OCH3 vagy p¹fenil-csoport; és R7 jelentése H.

1

HU 006 523 T2

A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol R1 jelentése F, Cl, CH3, OCH3, elõnyösen F, Cl. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport. A jelen találmány egy másik kiviteli alakja olyan (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol R6 jelentése CF3, SF5, fenilcsoport, OCH3, elõnyösen CF3. A legelõnyösebb vegyületek a következõk: 3¹{2¹fluor-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{3¹metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metilszulfanil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[4¹metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹(4¹{2¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-etoxi}2-klór-fenil)-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-klór-benzil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-fluor-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2,6-difluor-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metilszulfanil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-trifluor-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹bróm-4-[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-metoxi-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹but-3-enil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[4¹(4¹hidroxi-butil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[4¹(3,4-dihidroxi-butil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5¹on, 5¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2(5¹oxo-4,5-dihidro¹[1,2,4]oxadiazol-3¹il)-benzonitril, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-metil-szulfanil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-metil-szulfinil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 4

2

3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-metánszulfonil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetánszulfinil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metilszulfonil]-fenil}-4H¹[1,2(4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoximetil]-2-fluor-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoximetil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹[4¹(2¹bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il-metoxi)-2-klórfenil]-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[2¹(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹(2¹klór-4-{2¹[5¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol4¹il]-etoxi}-fenil)-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on,. 3¹{2¹klór-4-[4¹metoxi-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[4¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[4¹(2¹etoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[4¹(3¹metoxi-propoxi-metil)-2-(4¹trifluormetil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5¹on, 3¹{4¹[5¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[5¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol4-il-metoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol5-il-metoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹(2¹etoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5il-metoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(3¹metoxi-propoxi-metil)oxazol-5-il-metoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5¹on, 3¹{4¹[4¹etoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹benzil-oxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[5¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-4il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[5¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-4-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[4¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(3¹metoxi-propoximetil)-oxazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5¹on, 3¹{5¹bróm-2-metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{4¹[4¹(3¹benzil-oxi-propil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5-il-metoxi]-2-klorofenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on, 3¹{2¹klór-4-[4¹(3¹hidroxi-propil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on. A jelen találmány magában foglalja a találmány itt ismertetett elõnyös kiviteli alakjainak összes kombinációját.

1

HU 006 523 T2

Az R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 helyettesítõkben lévõ alkil- és alkenilcsoportok egyenes láncúak vagy elágazóak lehetnek. Az (I) képletû vegyületek racemátjaik, racém keverékeik, tiszta enantiomereik, diasztereomereik és diasztereomer keverékeik formájában, továbbá tautomer formákban lehetnek. A jelen találmány magában foglalja az (I) képletû vegyületek összes ilyen izomer és tautomer formáját. Ezek az izomer formák ismert eljárásokkal állíthatók elõ, hacsak bizonyos esetekben nincsen specifikusan megadva. Mivel a gyógyszerészetileg elfogadható sók vízoldhatósága nagyobb, mint a kiindulási vagy alap vegyületeké, ezek a sók különösen jól használhatók gyógyászati alkalmazásokban. Ezen sók gyógyszerészetileg elfogadható aniont vagy kationt kell, hogy tartalmazzanak. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható megfelelõ savaddíciós sói lehetnek szervetlen savakkal alkotott sók, ilyenek a sósav, a hidrogén-bromid, a foszforsav, a metafoszforsav, a salétromsav és a kénsav, továbbá szerves savakkal alkotott sók, mint például az ecetsav, a benzolszulfonsav, a benzoesav, a citromsav, az etánszulfonsav, a fumársav, a glükonsav, a glikolsav, az izetionsav, a tejsav, a laktobionsav, a maleinsav, az almasav, a metánszulfonsav, a borostyánkõsav, a p¹toluolszulfonsav és a borkõsav. Gyógyszerészetileg elfogadható megfelelõ bázisos sók az ammóniumsók, az alkálifémsók (például nátrium- és káliumsók), az alkáliföldfémsók (például magnézium- és kalciumsók) és a trometamollal (2¹amino-2-hidroxi-metil-1,3-propándiol), dietanolaminnal, lizinnel vagy etilén-diaminnal alkotott sók. Egy gyógyszerészetileg elfogadható anionnal alkotott só, például a trifluor-acetátsó is a találmány körébe tartozik, mint gyógyszerészetileg elfogadható sók elõállítására vagy tisztítására alkalmas és/vagy nem-terápiás, például in vitro alkalmazásra megfelelõ köztitermékek. Az „(I) képletû vegyület(ek)” kifejezésre történõ összes hivatkozás az itt ismertetett (I) képletû vegyület(ek)re vagy ezek sóira vonatkozik. Alkalmazás Az (I) képletû vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerészetileg elfogadható készítmények PPAR ligandumokként használhatók. A találmány szerinti PPAR ligandumok PPAR aktivitás modulátorokként használhatók. A peroxisome proliferátoraktiválta receptorok (PPAR) ligandumokkal aktiválható transzkripciós faktorok, és a nukleáris hormonreceptorok osztályába tartoznak. Három PPAR izoforma létezik, ezek a PPARalfa, a PPARgamma és a PPARdelta (azonos a PPARbétával), amelyek különbözõ géneket kódolnak [peroxisome proliferátoraktiválta receptor (PPAR): Szerkezet, aktiválási mechanizmus és különbözõ funkciók (Structure, mechanisms of activation and diverse functions): Motojima K., Cell. Struct. Funct., 18(5), 267–77 (1993)]. Az emberekben a PPARgamma három változatban, PPARgamma1, gamma2 és gamma3 változatban

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

létezik, és ezeket a promotorok és a differenciális mRNS összekapcsolás alternatív alkalmazása hozza létre. A különbözõ PPAR¹ek szöveteloszlása eltérõ, és különbözõ fiziológiai funkciókat módosítanak. A PPAR¹ek kulcs szerepet játszanak a nagyszámú gén szabályozásának különbözõ vonatkozásaiban, ahol géntermékek közvetlenül vagy közvetve döntõ szerepet játszanak a lipid- és szénhidrát-metabolizmusban. Így például a PPARalfa receptor fontos szerepet játszik a májban a zsírsav katabolizmus vagy a lipoproteinmetabolizmus szabályozásában, míg a PPARgamma döntõ szerepet játszik például az adipoz sejtdifferenciálódás szabályozásában. Ezen túlmenõen azonban a PPAR¹ek sok egyéb fiziológiás folyamat szabályozásában is szerepelnek, beleértve azokat, amelyek nem állnak közvetlen kapcsolatban a szénhidrát- vagy lipidmetabolizmussal. A különbözõ PPAR¹ek különbözõ zsírsavakkal zsírsavszármazékokkal és szintetikus vegyületekkel szemben mutatott aktivitása eltérõ mértékben szabályozható. Ezek mûködésére, fiziológiás hatására és patofiziológiájára vonatkoznak a következõ összefoglaló munkák: Berger, J. és munkatársai, Annu. Rev. Med., 53, 409–435 (2002); Wilson, T. és munkatársai, J. Med. Chem., 43 (4), 527–550 (2000); Kliewer, S. és munkatársai, Recent. Prog. Horm. Res., 56, 239–63 (2001); Moller, D. E. and Berger, J. P., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 27 Suppl 3, 17–21 (2003); Ram, V. J., Drugs Today, 39(8), 609–32 (2003). A három PPAR-izoform közül a PPARdelta fiziológiás funkcióit régóta rejtély övezi. A PPARdelta elsõ feltételezett farmakológiai szerepe a koleszterol homeosztázis szabályozása volt. Kimutatták egy diabetikus állatmodellben, hogy a bizonyos mértékben szelektív PPARdelta ligandum L¹165041 emeli a plazma koleszterol szintet [lásd Berger J. és munkatársai, J. Biol. Chem., 274, 6718–6725 (1999); Leibowitz M. D. és munkatársai, FEBS Lett., 473(3), 333–336 (2000)]. Elhízott inzulinrezisztens rhesus majmokban a hatásos és szelektív PPARdelta ligandum GW501516 emeli a HDL-koleszterol szintet csökkenti a plazma LDL-koleszterol-szintet, továbbá a triglicerid- és az inzulinszinteket [lásd Oliver, W. és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci., 98, 5306–5311 (2001)]. A PPARdelta/PPARalfa kettõs agonista YM¹16638 jelentõsen csökkenti rhesus és cynomolgus majmokban a plazma lipid szinteket [lásd Goto, S. és munkatársai, Br. J. Pharm., 118, 174–178 (1996)], és kéthetes klinikai vizsgálatok szerint hasonlóan hatnak egészséges önkéntesekre is [lásd Shimokawa, T. és munkatársai, Drug Dev. Res., 38, 86–92 (1996)]. A legutóbbi publikációkban foglaltak megerõsítik, hogy a PPARdelta a diszlipidémia, az inzulinrezisztencia, a 2 típusú diabétesz, az ateroszklerózis és az X szindróma kezelésének fontos célpontja [lásd Wang, Y¹X. és munkatársai, Cell, 113, 159–170 (2003); Luquet, S. és munkatársai, FASEB J., 17, 209–226 (2003); Tanaka, T. és munkatársai, PNAS, 100, 15 924–15 929 (2003); Holst, D. és munkatársai, BioChem. Biophys. Acta, 1633, 43–50 (2003); Dressel, U. és munkatársai, Mol. Endocrin., 17, 2477–2493 (2003); Lee, C. H. és munkatársai, Science, 302, 453–457 (2003).

1

HU 006 523 T2

A PPARdelta lipid¹, glükóz- és koleszterol-metabolizmus szabályozóhatása mellett ismert módon szerepet játszik az embrionális fejlõdésben, az implantációban és a csontképzõdésben [Lim, H. and Dey, S. K., Trends Endocrinol. Metab., 11(4), 137–42 (2000); Ding, N. Z. és munkatársai, Mol. Reprod. Dev., 66(3), 218–24 (2003); Mano, H. és munkatársai, J. Biol. Chem., 275(11), 8126–32 (2000)]. Számos publikációban kimutatták, hogy a PPARdelta beindítja a keratinociták proliferációját és differenciálódását, amely bõrbetegségekben és sebhegedésben betöltött szerepére utal [Di-Poi, N. és munkatársai, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 85(2–5), 257–65 (2003); Tan, N. S. és munkatársai, Am. J. Clin. Dermatol., 4(8), 523–30 (2003); Wahli, W., Swiss Med Wkly., 132(7–8), 83–91 (2002)]. Úgy tûnik, hogy a PPARdelta jelentõs mértékben expresszálódik a CNS-ben, de ezen funkciója nagyrészt még felderítetlen. Azonban egyedülálló jelentõségû az a rágcsálóknál tett felismerés, hogy a PPARdelta expresszálódik az oligodentrocitákban, amelyek a CNS fõ lipidtermelõ sejtjei [J. Granneman, és munkatársai, J. Neurosci. Res., 51, 563–573 (1998)]. Ezen túlmenõen egértenyészetekben felismerték, hogy a PPARdelta szelektív agonista jelentõsen növeli az oligodendroglia myelin-gélexpressziót, és a myelinátmérõt [I. Saluja és munkatársai, Glia, 33, 194–204 (2001). Tehát a PPARdelta aktivátorok a demyelizáció és a demyelizációs betegségek kezelésére használhatók. A demyelizációs körülmények myelinvesztésben nyilvánulnak meg – ez a lipidek és a protein több sûrû rétege, amely számos idegrostot borít. Ezeket a rétegeket a központi idegrendszerben (CNS) és a perifériás idegrendszer (PNS) Schwann sejtjeiben lévõ oligodendroglia biztosítja. A demyelinizációs állapotban lévõ betegnél a demyelinizáció visszafordíthatatlan lehet; ezt általában axonális degeneráció és gyakran sejtdegeneráció kíséri vagy követi. A demyelinizáció idegi károsodásnak vagy magának a myelinkárosodásának következménye lehet – ezeket akár téves immunválaszok, helyi sérülés, ischaemia, metabolikus rendellenességek, toxikus anyagok vagy vírusfertõzések okozhatják [Prineas and McDonald, Demyelinating Diseases. In Greenfield’s Neuropatology, 6. sup. ed. (Edward Arnold: New York, 1997) 813–811, Beers and Berkow, szerk, The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17. sup. ed. (Whitehouse Station, N. J.: Merck Research Laboratories, 1999) 1299, 1437, 1473–76, 1483]. A centrális demyelinizáció (a CNS demyelinizációja) többféle, gyakran bizonytalan etiológiájú állapotban következik be, amelyek primer demyelinizációs betegségekként váltak ismertté. Ezek közül a leggyakoribb a sclerosis multiplex (MS). Egyéb primer demyelinizációs betegségek például az adrenoleukodisztrófia (ALD), az adrenomyeloneuropátia, az AIDS-vakuoláris myelopátia, a HTLV-vel kapcsolatos myelopátia, a Leber-féle örökletes optikai atrófia, a progresszív multifokális leukoenkefalopátia (PML), a szubakut meszesedõ pánenkefalitisz, a Guillian–Barra-szindróma és a trópusi görcsös paraparézis. Ezen túlmenõen vannak olyan akut

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 6

2

állapotok, amelyeknél demyelizáció következhet be a CNS-ben, ilyenek például az akut disszeminált enkefalomyelitis (ADEM) és az akut vírusos enkefalitisz. Emellett a demyelinizáció okozhat akut transzverz myelitist is, ennél a szindrómánál ismeretlen eredetû gerincvelõ harántvágás mind a szürke¹, mind fehérállományt érinti egy vagy több szomszédos mellkas szegmensben. Továbbá olyan rendellenességek, amelyeknél a myelint képzõ gliasejtek károsodnak a következõk: gerincvelõ-sérülések, neuropátiák és idegsérülés. A jelen találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyek képesek módosítani a PPAR¹ek, különösen a PPARdelta és a PPARalfa aktivitását. A modulációs profiltól függõen az (I) képletû vegyületek az alábbiakban ismertetésre kerülõ indikációk kezelésére, megszüntetésére és megelõzésére, továbbá egy sor egyéb ezzel kapcsolatos gyógyszerészeti alkalmazásra megfelelõk [lásd például Berger, J., és munkatársai, Annu. Rev. Med., 53, 409–435 (2002); Wilson, T. és munkatársai, J. Med. Chem., 43(4), 527–550 (2000); Kliewer, S. és munkatársai, Recent Prog Horm Res., 56, 239–63 (2001); Fruchart, J. C. és munkatársai, Pharmacological Research, 44(5), 345–52 (2001); Kersten, S. és munkatársai, Nature, 405, 421–424 (2000); Torra, I. P. és munkatársai, Curr Opin Lipidol, 12, 245–254 (2001)]. Az ilyen típusú vegyületek különösen a következõk kezelésére és megelõzésére alkalmasak: 1. – Zsírsav-metabolizmussal kapcsolatos rendellenességek és glükózfelhasználási rendellenességek, – olyan rendellenességek, amelyeknél inzulinrezisztencia jelentkezik. 2. Diabetes mellitus, különösen 2 típusú diabétesz, beleértve az ezzel kapcsolatos következmények megelõzését. Ehhez kapcsolódó meghatározott aspektusok: – hiperglikémia, – inzulinrezisztencia javulása, – glükóztolerancia javulása, – pankreász b sejtek védelme, – makro- és mikrovaszkuláris rendellenességek megelõzése. 3. Diszlipidémiák és ezek következményei, például ateroszklerózis, szívkoszorúsér betegség, agy-érrendszeri rendellenességek és hasonlók, különösen amelyek a következõ faktorok közül eggyel vagy többel jellemezhetõk (de nem korlátozódik ezekre): – magas plazmatriglicerid-koncentrációk, magas posztprandiális plazmatriglicerid koncentrációk, – alacsony HDL koleszterolkoncentrációk, – alacsony ApoA lipoproteinkoncentrációk, – magas LDL koleszterolkoncentrációk, – small dense LDL koleszterolrészecskék, – magas ApoB lipoproteinkoncentrációk. 4. Különbözõ egyéb állapotok, amelyek kapcsolatban állhatnak a metabolikus szindrómával, a következõk: – elhízás (túlsúly), beleértve a centrális elhízást, – trombózisok, hiperkoagulálható és protrombotikus állapotok (artériás és vénás),

1

HU 006 523 T2

– magas vérnyomás, – szívelégtelenség, például miokardiális infarktust, magas vérnyomásos szívbetegséget vagy kardiomiopátiát követõen (de nem korlátozódik ezekre). 5. Olyan rendellenességek és állapotok, amelyeknél gyulladásos reakciók jelentkeznek: – ateroszklerózis, például koronáriás szklerózis, beleértve az angina pectorist vagy a miokardiális infarktust, stroke¹ot (de nem korlátozódik ezekre), – vaszkuláris resztenózis vagy újraelzáródás, – krónikus gyulladásos bélbetegségek, például Crohn-betegség és fekélyes kolitisz, – asztma, – lupus erythematosus (LE) vagy gyulladásos reumás rendellenességek, például reumatoid artritisz, – egyéb gyulladásos állapotok. 6. Sejtciklus vagy sejtdifferenciálódási folyamatok rendellenességei: – zsírsejttumorok, – zsírszövet-karcinómák, például zsírdaganat, – szilárd tumorok és neoplazmák, például a gyomor-bél rendszer, a máj, az epeutak és a hasnyálmirigy karcinómái, endokrin tumorok, a tüdõk, a vesék és a húgyúti rendszer és a genitális részek karcinómái, prosztatakarcinómák és hasonlók, – akut és krónikus myeloproliferatív rendellenességek és limfómák, – angiogenezis. 7. A központi és perifériás idegrendszer neurodegeneratív betegségei és/vagy demyelinizáló rendellenességei és/vagy ideggyulladásos folyamatokat magukban foglaló neurológiai rendellenességek és/vagy egyéb perifériás neuropátiák: – Alzheimer-kór, – sclerosis multiplex, – Parkinson-kór, – adrenoleukodisztrófia (ALD), – adrenomyeloneuropátia, – AIDS-vakuoláris myelopátia, – HTLV-vel kapcsolatos myelopátia, – Leber-féle örökletes optikai atrófia, – progresszív multifokális leukoenkefalopátia (PML), – szubakut meszesítõ pánenkefalitisz, – Guillian–Barre-szindróma, – trópusi görcsös paraparézis, – akut disszeminált enkefalomyelitis (ADEM), – akut vírusos enkefalitisz, – akut transzverz myelitis, – gerincvelõ- és agytrauma, – Charcot–Marie-fogbetegség. 8. Bõrbetegségek és/vagy a sebhegesedés folyamatának betegségei: – bõrpírral járó pikkelyes bõrgyulladás, például pszoriázis, – közönséges akne, – egyéb bõrbetegségek és dermatológiai állapotok, amelyeket a PPAR módosít,

5

10

15

20

25

30

2

– ekcémák és neurodermatitisz, – bõrgyulladás, például szeborreás dermatitisz vagy fotodermatitisz, – keratitisz és keratózis, például szeborreás keratózis, idõskori keratózis, aktinikus keratózis, fény által kiváltott keratózis vagy tüszõs keratózis, – keloidok és keloid megelõzés, – szemölcsök, például függöly vagy hegyes függöly, – humán papilloma vírus (HPV) fertõzések, például venereás papillómata, vírusos szemölcsök, például molluscum contagiosum, leukoplákia, – papuláris dermatózis, például Lichen planus, – bõrrák, például bazális sejtkarcinómák, melanómák vagy kután T¹sejt limfómák, – helyi jóindulatú epidermatumorok, például keratoderma, epiderma naevus, – fagyások, – sebhegedés. 9. Egyéb rendellenességek – magas vérnyomás, – a hasnyálmirigy-gyulladás, – X szindróma, – policisztás petefészek szindróma (PCOS), – asztma, – oszteoartritisz, – lupus erythematosus (LE) vagy gyulladásos reumás rendellenességek, például reumatoid artritisz, – vaszkulitisz, – sorvadás (cachexia), – köszvény, – iszkémia/reperfúzió szindróma, – akut légúti elégtelenség szindróma (ARDS).

35

40

45

50

55

60 7

Készítmények Az (I) képletû vegyületek kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges mennyisége számos faktortól függ, ilyenek például a kiválasztott specifikus vegyület, a tervezett alkalmazás, a beadás módja és a beteg klinikai állapota. A napi dózis általában testtömeg-kg¹ra számítva napi 0,001–100 mg (jellemzõen 0,01–50 mg) tartományban van, például 0,1–10 mg/kg/nap. Például egy intravénás dózis 0,001–1,0 mg/kg tartományban van, amely beadható például percenként 10–100 ng/kg infúzióban. Ilyen célra megfelelõ infúziós oldatok például ml¹enként 0,1 ng–10 mg, jellemzõen 1 ng–10 mg tartalmúak lehetnek. Egyetlen dózis, például 1 mg–10 g hatóanyagot tartalmazhat. Tehát az injekciózásra alkalmas ampullák például 1 mg–100 mg tartalmúak lehetnek, és az egyetlen dózist tartalmazó orálisan beadható készítmények, például kapszulák vagy tabletták lehetnek és ezek például 0,05–1000 mg, jellemzõen 0,5–600 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A fent említett állapotok kezelésére alkalmas terápia esetén az (I) képletû vegyületek használhatók önmagukban vegyületek formájában, de elõnyösen elfogadható hordozóval készült gyógyszerészeti készítmény formában vannak. A hordozónak természetesen olyan értelemben kell elfogadhatónak lennie, hogy összefér-

1

HU 006 523 T2

hetõnek kell lennie a készítmény egyéb alkotórészeivel, és nem lehet ártalmas a beteg egészségére. A hordozó lehet szilárd vagy folyékony vagy mindkettõ, és elõnyösen a vegyülettel egyetlen dózisként, például tablettaként formálható, amely 0,05–95 tömeg% hatóanyagot tartalmazhat. Egyéb gyógyszerészeti hatóanyagok is lehetnek jelen, beleértve további (I) képletû vegyületeket. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények jól ismert gyógyszerészeti eljárásokkal állíthatók elõ, amelyek alapvetõen a hatóanyagnak gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal és/vagy adalék anyagokkal történõ összekeverésébõl állnak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények orális, rektális, topikális, perorális (például szublingvális) és parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) beadására alkalmasak, habár a legmegfelelõbb beadási mód minden esetben függ a kezelendõ állapot természetétõl és súlyosságától, valamint az adott esetben használt (I) képletû vegyület tulajdonságaitól. A jelen találmány körébe tartoznak a bevonattal ellátott készítmények és a bevonattal ellátott lassú felszabadulású készítmények is. Elõnyösek a savval és gyomornedvvel szemben ellenálló készítmények. Gyomornedvvel szemben ellenálló megfelelõ bevonatok a cellulóz-acetát-ftalát, a poli(vinil-acetát-ftalát), a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és a metakrilsav, valamint a metil-metakrilát anionos polimerei. Az orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények lehetnek külön egységek formájában, ilyenek például a kapszulák, a cachettek, a szopogatótabletták vagy az olyan tabletták, amelyek mindegyike meghatározott mennyiségû (I) képletû vegyületet tartalmaz; vagy a porok vagy granulátumok, akárcsak a vizes vagy nemvizes folyadékban készült oldatok vagy szuszpenziók; továbbá az „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” emulzió. Ezek a készítmények – ahogy ezt már említettük – bármilyen, olyan lépést magában foglaló gyógyszerészeti eljárással elõállíthatók, amely lépésben érintkezésbe hozzuk a hatóanyagot és a hordozót (amely egy vagy több további alkotórészt tartalmazhat). A készítményeket általában a hatóanyagnak egy folyadékkal és/vagy egy finoman eloszlatott szilárd hordozóval történõ egyenletes és homogén összekeverésével állítjuk elõ, majd a terméket kívánt esetben formáljuk. Tehát a tabletta elõállítható például a vegyület porának vagy granulátumának egy vagy több további alkotórésszel történõ megfelelõ összepréselésével vagy ömlesztésével. A préselt tabletták elõállíthatók a szabadon folyó formában, például por vagy granulátum formában lévõ vegyület tablettázásával, ahol a kötõanyagot, a síkosítószert, az inert hígítószert és/vagy egy (vagy több) felületaktív/diszpergáló anyagot egy megfelelõ berendezésben megfelelõen összekeverünk. Az öntött tabletták a por formájú vegyület megfelelõ berendezésben végzett öntésével és inert folyékony hígítószerrel történõ nedvesítésével állíthatók elõ. A perorális (szublingvális) beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények közé tartoznak a szopogatótabletták, amelyek egy (I) képletû vegyületet egy ízesítõszerrel, rendszerint szacharózzal és gumiarábikum-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

mal vagy tragantgumival együtt tartalmazzák, továbbá a pasztillák, amelyek a vegyületet egy inert alakban, például zselatinban, glicerinben vagy szacharózban és gumiarábikumban tartalmazzák. A parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények az (I) képletû vegyületet elõnyösen olyan steril vizes preparátumban tartalmazzák, amely a kezelni tervezett beteg vérével izotóniás. Ezeket a preparátumokat elõnyösen intravénásan adjuk be, habár a beadás történhet szubkután, intramuszkuláris vagy intradermális injekcióban is. Ezek a preparátumok elõnyösen a vegyületnek vízzel történõ összekeverésével állíthatók elõ, amely steril, és a vérrel izotóniás oldatot eredményez. A találmány szerinti injektálható készítmények általában 0,1–5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A rektális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények elõnyösen egyetlen dózist tartalmazó kúpok formájában vannak. Ezek az (I) képletû vegyületnek egy vagy több szokásosan alkalmazott szilárd hordozóval, például kakaóvajjal történõ összekeverésével és a kapott keverék formálásával állíthatók elõ. A bõrön helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények elõnyösen kenõcs, krém, lotion, paszta, spray, aeroszol vagy olaj formában vannak. Az alkalmazható hordozók vazelin, lanolin, polietilénglikolok, alkoholok és ezen anyagok közül kettõ vagy több kombinációja. A hatóanyag a készítményben általában 0,1–15 tömeg% koncentrációban, például 0,5–2 tömeg% koncentrációban van jelen. Transzdermális beadásra is lehetõség van. A transzdermális alkalmazásra megfelelõ gyógyszerkészítmények lehetnek egyetlen tapasz formájában, amely alkalmas a beteg bõrével hosszú idõn át való szoros érintkezésre. Az ilyen tapaszok a hatóanyagot – amikor szükséges – pufferelve, egy tapadóanyagban oldva és/vagy diszpergálva vagy egy polimerben diszpergálva tartalmazza. A megfelelõ hatóanyag-koncentráció körülbelül 1–35%, elõnyösen körülbelül 3–15%. Lehetõség van a hatóanyag elektrotranszporttal vagy iontoforézissel történõ felszabadítására is, amelyet a szakirodalomban ismertettek [Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]. Az (I) képletû vegyületek metabolikus rendellenességre gyakorolt elõnyös hatása különbözõ. Ezek a vegyületek elõnyösen befolyásolják a lipid- és cukormetabolizmust, és különösen a trigliceridszinteket csökkentik, és így II típusú cukorbaj és aterioszklerózis és ezek különbözõ következményeinek megelõzésére és kezelésére alkalmasak.

50 Egyéb gyógyszerekkel alkotott kombinációk A találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban vagy egy vagy több további olyan farmakológiai hatóanyagokkal kombinációban, amelyek elõnyös 55 hatást gyakorolnak például a metabolikus zavarokra vagy az ezekhez gyakran kapcsolódó rendellenességekre. Ilyen gyógyszerek például a következõk: 1. a vérglükózszintet csökkentõ gyógyszerek, antidiabetikumok, 2. diszlipidémiák kezelésére alkalmas hatóanyagok, 60 8

1

HU 006 523 T2

3. antiateroszklerotikus gyógyszerek 4. elhízás elleni szerek, 5. gyulladásgátló-hatású adalék anyagok 6. rosszindulatú tumorok kezelésére alkalmas hatóanyagok, 7. antitrombotikus hatású alkotórészek, 8. magas vérnyomás kezelésére alkalmas hatóanyagok, 9. szívelégtelenség kezelésére alkalmas hatóanyagok és 10. diabétesz által okozott vagy diabétesszel kapcsolatos komplikációk kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmas hatóanyagok. Ezeknek a találmány szerinti (I) képletû vegyületekkel történõ kombinálásával a hatás szinergetikus javulása érhetõ el. A hatóanyag-kombináció beadása történhet a hatóanyagok külön történõ beadásával vagy beadhatók a betegnek olyan kombinált termék formájában, amelyben egy gyógyszerpreparátumban több hatóanyag van jelen. Példaként említhetõk a következõk: Antidiabetikumok Megfelelõ antidiabetikumokat ismertettek például a következõ szakirodalmi helyeken: Rote Liste, USP Dictionary of USAN, 12. fejezet (2001) és International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville (2001). Az antidiabetikumok közé tartozik az összes inzulin és inzulinszármazék, például a Lantus® (lásd www.lantus.com) vagy az Apidra® és egyéb gyorsan ható inzulinok (például US 6,221,633), a GLP¹1 receptor modulátorok, ilyeneket ismertettek a WO 01/04146 számú nemzetközi közzétételi iratban, továbbá például a WO 98/08871 számú nemzetközi közzétételi iratban (Novo Nordisk A/S). Az orálisan beadható hatásos hipoglikémiás hatóanyagok közül elõnyösek például a szulfonilkarbamidok, a biguanidok, a meglitinidek, az oxadiazolidindionok, a tiazolidindionok, a glükozidáz inhibitorok, a glükagon antagonisták, a GLP¹1 agonisták, a DPP¹IV inhibitorok, a káliumcsatorna nyitók, amelyeket például a WO 97/26265 és WO 99/03861 számú nemzetközi közzétételi iratokban ismertették, az inzulinérzékenyítõk, a glükoneogenezis és/vagy glikogenolízis stimulálásában szerepet játszó máj enzim inhibitorok, a glükózfelvétel-modulátorok, az olyan vegyületek, amelyek megváltoztatják a lipidmetabolizmust és a vér lipidösszetételének változásához vezetnek, az olyan vegyületek, amelyek csökkentik az élelmiszer bevitelt, a PPAR és PXR modulátorok és az olyan hatóanyagok, amelyek a béta-sejtek ATP-függõ káliumcsatornájára hatnak. Az (I) képletû vegyületek inzulinnal kombinálva is beadhatók. Az (I) képletû vegyületek beadhatók olyan anyagokkal kombinálva, amelyek befolyásolják a hepatikus glükózképzõdést, ilyenek például a glükogén foszforiláz inhibitorok (például: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO 03/084922, WO 03/104188 számú nemzetközi közzétételi iratok).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

Az (I) képletû vegyületek beadhatók szulfonil-karbamidokkal kombinálva, mint a tolbutamide, a glibenclamide, a glipizide vagy a glimepiride. Az (I) képletû vegyületek beadhatók olyan hatóanyagokkal kombinálva, amelyek a béta-sejtek ATPfüggõ káliumcsatornájára hatnak, ilyenek például a tolbutamide, a glibenclamide, a glipizide, a glimepiride vagy a repaglinide. Az (I) képletû vegyületek beadhatók biguanidokkal kombinálva, mint például a metformin. Egy másik kiviteli alak szerint az (I) képletû vegyületek beadhatók meglitiniddel kombinálva, mint a repaglinide. Az (I) képletû vegyületek beadhatók tiazolidindionokkal kombinálva, mint a ciglitazone, a pioglitazone, a rosiglitazone vagy a WO 97/41097 számú nemzetközi közzétételi iratban (Dr. Reddy’s Research Foundation) ismertetett vegyületek, különösen az 5¹[[4¹[(3,4dihidro-3-metil-4-oxo-2-kinazolinil-metoxi]-fenil]-metil]2,4-tiazolidindion. Az (I) képletû vegyületek beadhatók DPPIV inhibitorokkal kombinálva, amilyeneket például a WO98/19998, WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, WO01/72290, WO 02/38541 és WO03/040174 számú nemzetközi közzétételi iratokban ismertettek, ilyenek különösen a P 93/01 (1¹ciklopentil3-metil-1-oxo-2-pentán-ammónium-klorid), a P¹31/98, az LAF237 (1¹[2¹[3¹hidroxiadamant-1-il-amino)-acetil]pirrolidin-2¹(S)-karbonitril), a TSO21 ((2S,4S)-4-fluor-1[[(2¹hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amino]-acetil]-pirrolidin-2karbonitril-monobenzolszulfonát). Az (I) képletû vegyületek beadhatók PPARgamma agonistákkal kombinálva, mint a rosiglitazone vagy a pioglitazone. Az (I) képletû vegyületek beadhatók az SGLT-1¹re és/vagy ¹2¹re gyakorolt inhibitor hatású vegyületekkel kombinálva, ilyeneket ismertettek közvetlenül vagy közvetve például a PCT/EP03106841, PCT/EP03/13454 és PCT/EP03/13455 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekben. Az (I) képletû vegyületek beadhatók a¹glükozidáz inhibitorokkal kombinálva, mint a miglitol vagy acarbose. Az (I) képletû vegyületek beadhatók a fent említett vegyületek közül egynél többel, például szulfonil-karbamiddal és metforminnal, szulfonil-karbamiddal és acarbose-val, repagliniddel és metforminnal, inzulinnal és szulfonil-karbamiddal, inzulinnal és metforminnal, inzulinnal és troglitazonnal, inzulinnal és lovastatinnal vagy hasonlókkal kombinálva.

50 Lipidmodulátorok Az (I) képletû vegyületek beadhatók HMGCoA reduktáz inhibitorokkal kombinálva, mint a lovastatin, a fluvastatin, a pravastatin, a simvastatin, az ivastatin, az 55 itavastatin, az atorvastatin, a rosuvastatin. Az (I) képletû vegyületek beadhatók epesav reabszorpciós inhibitorokkal kombinálva (például US 6,245,744, US 6,221,897, US 6,277,831 amerikai egyesült államokbeli szabadalmak, EP 0683 773, 60 EP 0683 774 európai szabadalmi leírások). 9

1

HU 006 523 T2

Az (I) képletû vegyületek beadhatók polimer epesavadszorbensekkel kombinálva, mint például a cholestyramine vagy a colesevelam. Az (I) képletû vegyületek beadhatók koleszterol abszorpciós inhibitorokkal kombinálva, ilyenek például a WO 0250027 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertettek, vagy az ezetimibe, a tiqueside és a pamaqueside. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy LDL receptor indukáló szerrel kombinálva (például US 6,342,512 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom). Az (I) képletû vegyületek beadhatók térfogatnövelõ szerekkel kombinálva, amelyek elõnyösen oldhatatlan térfogatnövelõ szerek (például carob/Caromax® [Zunft H. J. és munkatársai, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY 18(5), 230–6 (2001. szept.¹okt.)], a caromax egy carobtartalmú termék (gyártó: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höechst, 65926 Frankfurt/Main)). A Caromax®-vel való kombináció lehetséges egy preparátumban vagy az (I) képletû vegyületek és Caromax® külön történõ beadásával. Ezzel kapcsolatban a Caromax® beadható élelmiszer termékek formájában is, mint a péksütemények vagy a müzlikészítmények. Az (I) képletû vegyületek beadhatók PPATalfa agonistákkal kombinációban is. A találmány egyik kiviteli alakjában az (I) képletû vegyületet egy vegyes PPAR alfa/gamma agonistával kombinációban adjuk be, ilyenek például az AZ 242 (Tesaglitazar, (S)-3-(4¹[2¹(4¹metánszulfonil-oxi-fenil)etoxi]-fenil)-2-etoxipropionsav), a BMS 298585 (N¹[(4¹metoxifenoxi)-karbonil]-N-[[4¹[2¹(5¹metil-2-fenil-4oxazolil)-etoxi]-fenil]-metil]-glicin) vagy a WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO 00/64888 vagy WO 00/64876 számú nemzetközi közzétételi iratokban ismertettek. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy fibráttal kombinációban, ilyenek például a fenofibrate, gemfibrozil, clofibrate, bezafibrate. Az (I) képletû vegyületek beadhatók nikotinsavval vagy niacinnal kombinációban. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy CETP inhibitorral, például a CP¹529,414-gyel (torcetrapib) kombinációban. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy ACAT inhibitorral kombinációban. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy MTP inhibitorral, például implitapide-vel kombinációban. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy antioxidánssal kombinációban. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy lipoprotein lipázinhibitorral kombinációban. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy ATP citrát liáz inhibitorral kombinációban. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy szkvalén szintetáz inhibitorral kombinációban. Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy lipoprotein(a) antagonistával kombinációban.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 10

2

Elhízásellenes szerek Az (I) képletû vegyületek beadhatók egy lipázinhibitorral kombinációban, mint például az orlistat. Egyik kiviteli alakban a további hatóanyag a fenfluramine vagy a dexfenfluramine. Egy másik kiviteli alakban a további hatóanyag a sibutramine. Az (I) képletû vegyületek beadhatók továbbá a következõkkel kombinációban: CART modulátorok [lásd „Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A., és munkatársai, M.: Hormone and Metabolic Research 33(9), 554–558 (2001)], NPY antagonisták, például naftalin-1-szulfonsav {4¹[(4¹amino-kinazolin-2-il-amino)-metil]-ciklohexil-metil}-amid-hidroklorid (CGP 71683A)], MC4 agonisták [például 1¹amino1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-karbonsav [2¹(3a-benzil-2metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3¹c]poridin5¹il)-1-(4¹klór-fenil)-2-oxoetil]-amid; (WO 01/91752 számú nemzetközi közzétételi irat)}, orexin antagonisták [például 1¹(2¹metilbenzoxazol-6¹il)-3¹[1,5]naftiridin-4-ilkarbamid-hidroklorid (SB-334867¹A)], H3 agonisták (3¹ciklohexil-t¹(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5¹c]piridin-5¹il)-propán-1¹on, ¹oxálsavas só (WO 00/63208 számú nemzetközi közzétételi irat)]; TNF agonisták, CRF antagonisták (például [2¹metil-9¹(2,4,6trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4¹il]-dipropil-amin [WO 00/66585 számú nemzetközi közzétételi irat)], CRF BP antagonisták (például urocortin), urocortin agonisták, b3 agonisták (például 1¹(4¹klór-3-metánszulfonil-metilfenil)-2-[2¹(2,3-dimetil-1H-indol-6-il-oxi)-etil-amino]-etanol-hidroklorid (WO 01/83451 számú nemzetközi közzétételi irat)], MSH (melanocita-stimuláló hormon) agonisták, CCK¹A agonisták [például {2¹[4¹(4¹klór-2,5-dimetoxifenil)-5-(2¹ciklohexil-etil)-tiazol-2-il-karbamoil]-5,7-dimetil-indol-1¹il}-ecetsav-trifluor-ecetsavas só (WO 99/15525 számú nemzetközi közzétételi irat)], szerotonin újrafelvétel inhibitorok (például dexfenfluramin), vegyes szerotoninerg és noradrenerg vegyületek (például WO 00/71549 számú nemzetközi közzétételi irat), 5HT agonisták például 1¹(3¹etil-benzo-furan-7¹il)-piperazinoxálsavsó (WO 01/09111 számú nemzetközi közzétételi irat), bombeszin agonisták, galanin antagonisták, növekedési hormon (például humán növekedési hormon), növekedési hormonfelszabadító vegyületek [6¹benziloxi-1-(2¹diizopropil-amino-etil-karbamoil)-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2-karbonsav-terc-butil-észter (WO 01/85695 számú nemzetközi közzétételi irat)], TRH agonisták (lásd például az EP 0 462 884 számú európai szabadalmi leírást), nem kapcsolódó protein 2 vagy 3 modulátorok, leptin agonisták [lásd például Lee, Daniel W.; Leinung, Mattew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonisták mint elhízás kezelésére potenciálisan alkalmas szerek. Drugs of the Future 26(9), 873–881 (2001)], DA agonisták (brómkriptin, Doprexin), lipáz/amiláz inhibitorok (például WO 00/40569 számú nemzetközi közzétételi irat), PPAR modulátorok (például WO 00/78312 számú nemzetközi közzétételi irat), RXR modulátorok vagy TR¹b agonisták. Egyik kiviteli alakban a további hatóanyag leptin.

1

HU 006 523 T2

2

ning, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)]. EzEgyik kiviteli alakban a további hatóanyag dexamután a teljes Photinus pyralis gént (#M 15077) a GAL4phetamine, amphetamine, mazindole vagy phentermine. MMTV elembe klónozzuk annak 3’¹vége irányában. Az (I) képletû vegyületek beadhatók a koszorúsér A szekventálás után az öt GAL4 kötõdési helyeket tarkeringésre és az érrendszerre ható gyógyszerekkel kombinációban, ilyenek például az ACE inhibitorok 5 talmazó luciferáz riporter elemet, az MMTV promotert és a luciferáz gént újra klónozzuk egy olyan plazmidba, (például ramipril), az angiotenzin-renin rendszerre ható amely zeocin rezisztenciát biztosít, így kapjuk a plazmid gyógyszerek, a kalcium antagonisták, a béta-blokkolók pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo¹t. Ezt a vektort HEK sejtekbe és hasonlók. transzfektáljuk az Ausubel, F. M. és munkatársai ismerAz (I) képletû vegyületek beadhatók gyulladásgátló hatású gyógyszerekkel kombinációban. 10 tetésének megfelelõen (Current protocols in molecular biology, 1–3. kötet, John Wiley & Sons, Inc., 1995). Az (I) képletû vegyületek beadhatók olyan gyógyA zeocintartalmú közeget (0,5 mg/ml) az olyan megfeleszerekkel kombinációban, amelyeket rákterápiára és lõ stabil sejtklón kiválasztására használtuk, amely narákmegelõzésére használnak. gyon alacsony luciferáz gén alapexpressziót mutatott. Le kívánjuk szögezni, hogy a jelen találmány oltalmi Egy második lépésben a PPARalfa fúziós proteint körébe tartozónak tekintjük a találmány szerinti vegyüle- 15 (GR-GAL4-humán PPARalfa-LBD) bevittük a leírt stabil teknek a fent említett vegyületek közül eggyel vagy töbsejtklónba. Ebbõl a célból elõször a glükokortikoid rebel és adott esetben egy vagy több egyéb gyógyászati ceptor (#P04150) N¹terminális 76 aminosavját kódoló hatású anyaggal alkotott minden alkalmas kombinációját. cDNS¹t az élesztõ transzkripciós faktor GAL4 (#P04386) A vegyületek hatását az alábbiak szerint vizsgáltuk: 20 1–147 aminosavját kódoló cDNS szakaszhoz kötöttük. PPAR agonisták EC50 értékeinek meghatározása A humán PPARalfa receptor ligandum kötõ doménjének sejt PPARalfa vizsgálatban cDNS¹ét (S167-Y468 aminosavak; #74349) ezen Alapelv GR¹Gal4 konstrukció 3’¹végéhez klónoztuk. Az így elõálA humán PPARalfához kötött és azt agonisztikus lított fúziós konstrukciót (GR-GAL4-humán PPARalfamódon aktiváló anyagok hatásosságát stabilan transz- 25 LBD) újraklónoztuk a pcDNS3 plazmidba (Invitrogen), fektált HEK sejtvonal [HEK=human embryo kidney (huezáltal lehetõvé téve a citomegalovírus promótorral törmán embrió vese)] alkalmazásával analizáljuk, amelyet ténõ konstitutív expressziót. Ezt a plazmidot egy restrikitt PPARalfa riporter sejtvonalnak nevezünk. Ez két geciós endonukleázzal linearizáltuk, és stabilan transzfeknetikus elemet tartalmaz, egy luciferáz riporter elemet táltuk az elõzõleg leírt luciferáz riporter elemet tartalma(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) és egy PPATalfa fúziós pro- 30 zó sejtklónba. A kész PPARalfa riportersejtvonalat, teint (GR-GAL4-humanPPARalfa-LBD), amelyek a luamely egy luciferáz riporter elemet tartalmaz, és konsticiferáz riporter elem expresszióját egy PPARalfa ligantutívan expresszálja a PARalfa fúziós proteint (GRdumtól függõen közvetítik. A stabilan és konstitutívan GAL4-humán PPARalfa-LBD), zeocinnal (0,5 mg/ml) és expresszált fúziós protein GR¹GAL4-humanPPARalfaG418-cal (0,5 mg/ml) végzett szelekcióval izoláltuk. LBD a PPARalfa riportersejtvonal sejtmagjában a 35 Vizsgálati eljárás GAL4 protein rész útján kötõdik a GAL4 DNS kötõ moA PPARalfa agonisták aktivitását egy 3¹napos vizstívumhoz a luciferáz riporter elem 5’¹vége irányában, gálatban határoztuk meg, amelyet az alábbiakban isamely elem stabilan integrálva van a sejtvonal genommertetünk: jában. A PPARalfa ligandum hiányában a luciferáz riportergén csak gyengén expresszálódik, ha a vizsgá- 40 1. nap latban zsírsavval kimerített borjú embrió szérumot (csA PPARalfa riportersejtvonalat 80%¹os összefolyáFCS) használunk. A PPARalfa ligandumok a PPARalfa sig tenyésztjük DMEM-ben (#41965–039, Invitrogen), fúziós proteinhez kötõdnek és azt aktiválják, és ezáltal amelyet a következõk hozzáadásával keverünk össze: stimulálják a luciferáz riportergén expresszióját. A képzõdött luciferáz kemilumineszcenciával detektálható 45 10% cs¹FCS (borjú embrió szérum; #SH-30068.03, Hyclone), 0,5 mg/ml zeocin (#R250–01, Invitrogen), egy megfelelõ szubsztrátum alkalmazásával. 0,5 mg/ml G418 (#10131–027, Invitrogen), 1% penicillin-sztreptomicin-oldat (#15140–122, Invitrogen) és A PPARalfa riportersejtvonal felépítése 2 mmol/l L¹glutamin (#25030–024, Invitrogen). A teA PPARalfa riportersejtvonalat két lépésben állítottuk elõ. Elõször létrehoztuk a luciferáz riporterelemet, 50 nyésztést standard sejttenyésztõ edényekben (#353112, Becton Dickinson) végezzük sejttenyésztõ és stabilan transzfektáltuk HEK sejtekben. Ebbõl a célinkubátorban 37 °C¹on, 5% CO2 jelenlétében. A 80%ból az élesztõ transzkripciós faktor GAL4 (#AF264724) öt kötõdési helyét egy 68 bp hosszúságú minimális ban összefolyt sejteket egyszer 15 ml PBS-sel MMTV promoterbe (#V01175) klónoztuk, annak 5’¹vége (#14190–094, Invitrogen) mossuk, 3 ml tripszinoldattal irányában. A minimális MMTV promoter szekció egy 55 (#25300054, Invitrogen) 37 °C¹on 2 percig kezeljük, a CCAAT dobozt és egy TATA elemet tartalmaz, ami leleírt DMEM 5 ml¹ében felvesszük és egy sejtszámlálóhetõvé teszi az RNS polimeráz II¹vel való hatásos val megszámoljuk. 500 000 sejt/ml térfogatra történõ transzkripcióját. A GAL4-MMTV konstrukció klónozása hígítás után egy átlátszó mûanyag alapú 96 mérõheés szekventálása a Sambrook J. és munkatársai által lyes mikrotiter tálca (#3610, Corning Costar) mindegyik leírtakkal analóg módon megy végbe [Molecular clo- 60 mérõhelyén 35 000 sejtet tenyésztünk. A tálcákat sejt11

1

HU 006 523 T2

tenyésztõ inkubátorban 37 °C¹on 5% CO2 jelenlétében 24 órán át inkubáljuk. 2. nap A vizsgálandó PPARalfa agonistákat DMSO-ban oldjuk 10 mmol/l koncentrációban. Ezt a törzsoldatot DMEM-ben (#41965–039, Invitrogen) hígítjuk, amelyet a következõkkel keverünk össze: 5% cs¹FCS (#SH30068.03, Hyclone), 2 mmol/l L¹glutamin (#25030–024, Invitrogen) és az elõzõleg leírt antibiotikum (zeocin, G418, penicillin és sztreptomicin). A vizsgálati anyagokat 10 mmol/l–100 pmol/l tartományba tartozó 11 különbözõ koncentrációban vizsgáljuk. A hatásosabb vegyületeket 1 mmol/l–10 pmol/l vagy 100 nmol/l–1 pmol/l koncentrációtartományban vizsgáljuk. Az 1. napon tenyésztett PPARalfa riportersejtvonal közegét leszívással teljesen eltávolítjuk, és a vizsgálati anyagokat közegben hígítva azonnal hozzáadjuk a sejtekhez. A hígítást és az anyagok hozzáadását egy robottal végezzük (Beckman FX). A vizsgálati anyagok közeggel hígított végsõ térfogata 100 ml per mérõhely egy 96 mérõhelyes mikrotiter tálcán. A vizsgálatban a DMSO koncentrációja kevesebb mint 0,1 térfogat%, ezzel elkerüljük az oldószer citotoxikus hatását. Mindegyik tálcára felviszünk egy standard PPARalfa agonistát, amelyet hasonlóan 11 különbözõ koncentrációban hígítunk, ezzel bemutatva minden egyes tálca vizsgálatának mûködését. A vizsgálati tálcákat egy inkubátorban 37 °C¹on 5% CO2 jelenlétében 24 órán át inkubáljuk. 3. nap A vizsgálati anyagokkal kezelt PPARalfa riportersejteket az inkubátorból eltávolítjuk, és a közeget leszívjuk. A sejtek vizsgálata során egy 96 mérõhelyes mikrotiter tálca mindegyik mérõhelyére 50 ml Bright Glo reagenst (Promega) pipettázunk. Szobahõmérsékleten sötétben 10 percig inkubáljuk, ezután a mikrotiter tálcákat luminométerben (Trilux, Wallac) megmérjük. A mikrotiter tálca mindegyik mérõhelyének mérési ideje 1 s. Értékelés A luminométerben kapott nyers adatokat Microsoft Excel file¹ba visszük át. A dózis-hatás görbéket és a PPAR agonisták EC50 értékeit XL.Fit program alkalmazásával számítjuk ki a gyártó utasításai szerint (IDBS). Ezen vizsgálatban az 1–32. példák szerinti vegyületek PPARalfa EC50 értékei 100 nmol/l és >10 mmol/l tartományban vannak. A találmány szerinti (I) képletû vegyületek aktiválják a PPARalfa receptort. A PPAR agonisták EC50 értékeinek meghatározása sejt PPARdelta vizsgálatban Alapelv A humán PPARalfához kötött és azt agonisztikus módon aktiváló anyagok hatásosságát stabilan transzfektált HEK sejtvonal [HEK=human embryo kidney (humán embrió vese)] alkalmazásával analizáljuk, amelyet itt PPARalfa riportersejtvonalnak nevezünk. A PPARalfánál leírt vizsgálattal analóg módon a PPARdelta ripor-

2

tersejtvonal is két genetikus elemet tartalmaz, egy luciferáz riporter elemet (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) és egy PPATalfa fúziós proteint (GR-GAL4-humanPPARalfaLBD), amelyek a luciferáz riporter elem expresszióját 5 egy PPARalfa ligandumtól függõen közvetítik. A stabilan és konstitutívan expresszált fúziós protein GR¹GAL4-humanPPARalfa-LBD a PPARalfa riportersejtvonal sejtmagjában a GAL4 protein rész útján kötõdik a GAL4 DNS kötõ motívumhoz a luciferáz riporter 10 elem 5’¹vége irányában, amely stabilan integrálva van a sejtvonal genomjában. A PPARalfa ligandum hiányában a luciferáz riportergén csak gyengén expresszálódik, ha a vizsgálatban zsírsavval kimerített borjú embrió szérumot (cs-FCS) használunk. A PPARalfa ligandumok a 15 PPARalfa fúziós proteinhez kötõdnek és azt aktiválják, és ezáltal stimulálják a luciferáz riportergén expresszióját. A képzõdött luciferáz kemilumineszcenciával detektálható egy megfelelõ szubsztrátum alkalmazásával. 20

25

30

35

40

A PPARdelta riportersejtvonal felépítése A stabil PPARdelta riportersejtvonal elõállítása egy stabil HEK-sejtklónon alapul, amelyet egy luciferáz riporter elemmel stabilan transzfektáltunk. Ezt a lépést már ismertettük fent az „a PPARalfa riportersejtvonal felépítése” címû részben. Egy második lépésben a PPARalfa fúziós proteint (GR-GAL4-humán PPARalfaLBD) stabilan bevittünk ebbe a sejtklónba. Ebbõl a célból a glükokortikoid receptor (#P04150) N¹terminális 76 aminosavját kódoló cDNS¹t az élesztõ transzkripciós faktor GAL4 (#P04386) 1–147 aminosavját kódoló cDNS szakaszhoz kötöttük. A humán PPARalfa receptor ligandum kötõ doménjének cDNS¹ét (S167Y468 aminosavak; #74349) ezen GR¹Gal4 konstrukció 3’¹végéhez klónoztuk. Az így elõállított fúziós konstrukciót (GR-GAL4-humán PPARalfa-LBD) újraklónoztuk a pcDNS3 plazmidba (Invitrogen), ezáltal lehetõvé téve a konstitutív expressziót. Ezt a plazmidot egy restrikciós endonukleázzal linearizáltuk, és stabilan transzfektáltuk az elõzõleg leírt luciferáz riporter elemet tartalmazó sejtklónba. A kapott PPARalfa riportersejtvonalat, amely egy luciferáz riporter elemet tartalmaz, és konstitutívan expresszálja a PARalfa fúziós proteint (GRGAL4-humán PPARalfa-LBD), zeocinnal (0,5 mg/ml) és G418-cal (0,5 mg/ml) végzett szelekcióval izoláltuk.

45 Vizsgálati eljárás és értékelés A PPARdelta agonisták aktivitását egy 3¹napos vizsgálatban határozzuk meg a PPARalfa riportersejtvonalnál leírt eljárással teljesen analóg módon, azzal az elté50 réssel, hogy a vizsgálat hatékonyságának ellenõrzése céljából standardként a PPARdelta riportersejtvonalat és egy specifikus PPARdelta agonistát használunk. A jelen bejelentésben ismertetett 1–51. példák szerinti PPAR agonisták PPARdelta EC50 értékeit 55 0,2 nmol/l és >10 mmol/l közötti tartományban mértük. A találmány szerinti (I) képletû vegyületek aktiválják a PPARdelta receptort. Az 1. táblázatban megadott példák kizárólag szemléltetés célját szolgálják, és találmányunk nem korláto60 zódik az ezekben foglaltakra. 12

13

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

–

8.

12.

–

7.

11.

–

–

6.

–

–

5.

–CH2–

–

4.

9.

–

3.

10.

–

–

2.

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

1.

Z

X

Példa

O

O

O

O

O

O

O

O

O

S

O

O

O

O

O

O

O

O

S

O

O

O

O

Y

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

W

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

S

U

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

V

CH3S–

CN

Cl

Cl

Cl

CH3O–

Br

–CH3

CF3

H

F

F

CH3O–

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

H

Cl

H

H

F

R1

I. táblázat

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

F

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

R2

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

CH3O–

H

H

R3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

R4

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

HO–CH2–CH(OH)–CH2–CH2–

HO–CH2–CH2–CH2–CH2-

CH2=CH–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–

CH3–

CH3–

CH3–

CH3–

R5

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-SF5

p-SF5

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

R6

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

R7

HU 006 523 T2

–

–

–

–

–

–

–

–

–

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

–

36.

43.

–

35.

–

–

34.

42.

–

33.

–

–

32.

–

–

31.

41.

–

30.

40.

–

29.

–

–

28.

–

–

27.

39.

–

26.

38.

–

25.

–

–

24.

37.

X

Példa

14

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–

–CH2–

–CH2–

–

–

–

–

Z

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

S(O)2

S(O)

O

O

Y

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

–CH2–

W

S

S

S

O

O

N

N

O

O

O

O

O

O

N

N

S

S

S

S

N

N

N

S

S

S

S

S

S

U

N

N

N

N

N

O

O

N

N

N

N

N

N

O

O

N

N

N

N

S

O

O

N

N

N

N

N

N

V

Cl

Cl

CH3O–

Cl

Cl

Cl

H

–CH3

–CH3

–CH3

–CH3

–CH3

–CH3

–CH3

–CH3

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

H

F

H

H

CH3S(O)2–

CH3S(O)–

R1

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

R2

I. táblázat (folytatás)

H

H

Br

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

R3

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

R4

HO–CH2–CH2–CH2–

Ph–CH2–O–CH2–CH2–CH2–

CH3–

CH3–O–CH2–CH2–CH2–O–CH2–

CH3–O–CH2–

CH3–O–CH2–CH2–O–CH2–

CH3–O–CH2–

Ph–CH2–O–CH2–

CH3–CH2–O–CH2–

CH3–O–CH2–CH2–CH2–O–CH2–

CH3–CH2–O–CH2–CH2–O–CH2–

CH3–O–CH2–CH2–O–CH2–

CH3–O–CH2–

CH3–O–CH2–CH2–O–CH2–

CH3–O–CH2–

CH3–O–CH2–CH2–CH2–O–CH2–

CH3–CH2–O–CH2–CH2–O–CH2–

CH3–O–CH2–CH2–O–CH2–

CH3–O–CH2–

CH3–

CH3–

CH3–

CH3–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

CH3–CH2–CH2–CH2–

R5

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-OCH3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-SF5

p-OCH3

p-fenil

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

p-CF3

R6

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

R7

HU 006 523 T2

1

HU 006 523 T2

A bemutatott példák szerinti vegyületek közül kiválasztott néhány vegyület hatását az alábbi táblázatban mutatjuk be: Példa

PPARalfa EC50 (mmol/l)

PPARdelta EC50 (mmol/l)

4.

1,66

0,056

5.

1,33

0,068

10.

0,77

0,011

13.

0,36

0,010

15.

0,15

0,003

18. 20.

>10

0,015

1,56

0,055

2

Példa

5

PPARalfa EC50 (mmol/l)

PPARdelta EC50 (mmol/l)

28.

0,12

0,023

30.

0,25

0,016

32.

0,32

0,31

34.

0,23

0,001

50.

0,42

0,0007

10 Eljárások A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek az alább vázolt reakcióvázlatok szerint állíthatók 15 elõ:

A eljárás

A-2

A-1

A-5

A-3

A-4

A-6 Egy (A¹1) általános képletû vegyületet, amelynek képletében Y jelentése –OH vagy –SH és X, Z, R1, R2, R3 és R4 jelentése a meghatározott, egy A¹2 általános képletû halogeniddel, a képletben R jelentése halogén és U, V, W, R5, R6 és R7 jelentése a meghatározott, egy bázis, úgy mint cézium-karbonát vagy nátrium-hidrid, jelenlétében reagáltatunk egy oldószerrel, úgy mint dimetil-formamiddal, vagy egy (A¹2) általános képletû alkohollal, amelynek képletében R jelentése OH és U, V, W, R5, R6 és R7 jelentése a meghatározott, Mitsunobu-reakciókörülmények között (például trifenil-foszfin, dietilazo-dikarboxilát) apoláros oldószerben, úgy mint diklór-metánban, így (A¹5) általános képletû vegyületet kapunk. Egyik változat szerint az (A¹5) általános képletû vegyület elõállítható egy (A¹3) általános képletû vegyületnek, a képletben R jelentése halogenid, Z jelentése –CH2 és X, R1, R2, R3 és R4 jelentése a meghatározott, egy (A¹4) általános képletû vegyülettel, amelynek képletében Y jelentése –OH és U, V, W, R5, R6 és R7 jelentése a meghatározott, történõ rea-

A-7

45

50

55

60

15

gáltatásával egy bázis, úgy mint nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerként dimetil-formamidban. Ha az (A¹5) általános képletû vegyületben Y jelentése S, a kénatom a szakirodalomban ismert eljárásokkal oxidálható (Y=SO vagy Y=SO2) oxidálószerként meta-klór-perbenzoesav alkalmazásával apoláros oldószerben, például diklór-metánban. Az (A¹5) általános képletû vegyületet egy bázis, például trietil-amin jelenlétében egy oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy metanolban hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatva (A¹6) általános képletû vegyületet kapunk. Az (A¹6) általános képletû vegyületet (A¹7) általános képletû termékké alakítjuk át fenil-klór-formiáttal végzett reakcióban egy bázis, például piridin jelenlétében, és ezt a köztiterméket egy bázissal, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec7-énnel kezeljük oldószerként acetonitrilben. Az 1–9., 12–14., 28–32. és 45–48. példákat az A eljárás szerint végeztük. Egyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfelelõen vagy ismert eljárásokkal.

1

HU 006 523 T2

2

B eljárás

B-3

B-2

B-1

B-5

B-4

B-6

B-8

B-7 Egy (B¹1) általános képletû vegyületet, a képletben Y jelentése –OH vagy –SH, és Z, R1, R2, R3 és R4 jelentése a meghatározott, egy (B¹2) általános képletû halogeniddel, amelynek képletében R jelentése halogén, és U, V, W, R5, R6 és R7 jelentése a meghatározott, reagáltatunk egy bázis, például cézium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében oldószerként dimetilformamidban, vagy egy (B¹2) általános képletû alkohollal, amelynek képletében R jelentése –OH, és U, V, W, R5, R6 és R7 jelentése a meghatározott, reagáltatunk Mitsunobu reakciókörülmények között (trifenil-foszfin, dietil-azodikarboxilát) egy apoláros oldószerben, például diklór-metánban, így kapjuk a (B¹3) általános képletû vegyületet. A (B¹3) általános képletû vegyületet (B¹4) általános képletû alkohollá alakítjuk át egy redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel végzett kezeléssel, oldószerként például tetrahidrofuránban. A (B¹4) általános képletû alkoholt metánszulfonil-kloriddal rea-

gáltatjuk egy bázis, például trietil-amin jelenlétében, ol30 dószerként például diklór-metánban, így kapjuk a (B¹5) általános képletû vegyületet. A (B¹5) általános képletû vegyületet tetrabutil-ammónium-cianiddal reagáltatjuk oldószerként például acetonitrilben, így kapjuk a (B¹6) általános képletû vegyületet. A (B¹6) általános képletû 35 vegyületet hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk egy bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerként például tetrahidrofuránban és metanolban, így kapjuk a (B¹7) általános képletû vegyületet. A (B¹7) általános képletû vegyületet (B¹8) általános képletû termékké 40 alakítjuk át fenil-klór-formiáttal egy bázis, például piridin jelenlétében végzett reakcióval, és ezt a köztiterméket egy bázissal, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7énnel kezeljük oldószerként például acetonitrilben. A 10. példát a B eljárás szerint végeztük. 45 Egyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfelelõen vagy ismert eljárásokkal.

C eljárás

C-1

C-2

C-3 C-4 16

1

HU 006 523 T2

Egy (C¹1) általános képletû vegyületet, a képletben R1 jelentése F, és U, V, W, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a meghatározott, egy nukleofillel, például nátrium-metiláttal reagáltatva (C¹2) általános képletû vegyületet kapunk. A (C¹2) általános képletû vegyületet hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk egy bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerként tetrahidrofuránban és metanolban, így kapjuk a (C¹3) általános képletû vegyületet. A (C¹3) általános képletû vegyületet

5

2

(C¹4) általános képletû termékké alakítjuk át fenil-klórformiáttal végzett reakcióban, bázisként piridin jelenlétében, és ezt a köztiterméket bázisként 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel kezeljük oldószerként acetonitrilben. A 11., 22. és 23. példákat a C eljárás szerint végeztük. Egyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfelelõen vagy ismert eljárásokkal.

D eljárás

D-1

D-2

D-3

D-4

D-5

oldószerként tetrahidrofuránban és metanolban, így kapEgy (D¹2) általános képletû vegyületet, a képletben R jelentése –OH vagy –SH, és U, V, W, R5, R6 és R7 je- 30 juk a (D¹4) általános képletû vegyületet. A (D¹4) általános képletû vegyületet fenil-klór-formiáttal végzett reakcióban lentése a fent meghatározott, (D¹1) általános képletû egy bázis, például piridin jelenlétében alakítjuk át a (D¹5) fluor-nitrillel, amelynek képletében R1, R2, R3 és R4 jeáltalános képletû termékké, és ezt a köztiterméket egy lentése a fent meghatározott, reagáltatunk egy bázis, bázissal, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel például cézium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerként dimetil-formamidban, így kapjuk a 35 kezeljük oldószerként acetonitrilben. A 15–19., 37–44. és 50. példákat a D eljárás szerint (D¹3) általános képletû vegyületet, amelynek képletében végezzük. U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a megEgyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfelehatározott. Ha a (D¹3) általános képletû vegyületben Y lõen vagy ismert eljárásokkal. jelentése S, a kénatomot a szakirodalomban ismert eljárásokkal oxidálhatjuk (Y=SO vagy Y=SO2), oxidálószer- 40 E eljárás ként például meta-klór-perbenzoesavval egy apoláros olEzt az eljárást olyan (E¹4) építõblokk-szintézisére dószerben, például diklór-metánban. Ahogy ezt az A eljáhasználjuk, amelynek képletében U, V, R5, R6 és rásban leírtuk, a (D¹3) vegyületet hidroxil-amin-hidrokloR7 jelentése a fent meghatározott. riddal kezeljük egy bázis, például trietil-amin jelenlétében,

E-1

E-2

E-3 E-1

E-4

17

1

HU 006 523 T2

Egy (E¹1) általános képletû halogenidet, a képletben U, V, R5, R6 és R7 jelentése a fent meghatározott, tetrabutil-ammónium-cianiddal reagáltatunk, oldószerként acetonitrilben, így (E¹2) általános képletû vegyületet kapunk. Ezt az (E¹2) általános képletû vegyületet egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal hidrolizáltatva (E¹3) általános képletû karbonsavat kapunk. Az (E¹3) általános képletû karbonsavat egy redukálószerrel, például boránnal (E¹4) általános képletû alkohollá redukáljuk.

2

Egyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfelelõen vagy ismert eljárásokkal.

5

F eljárás Ezt az eljárást olyan (F¹5) és (F¹6) építõblokkok szintetizálására használjuk, amelyek képletében R5, R6 és R7 jelentése a fent meghatározott, és U jelentése S vagy O.

F-3

F-1

F-2

F-4

F-5

Egy (F¹1) általános képletû 3¹oxo-vajsav-metilvagy ¹etil-észtert, a képletben R5 jelentése a fent meghatározott, szulfuril-kloriddal reagáltatva egy klórral helyettesített (F¹2) általános képletû vegyületet kapunk. Ezt az (F¹2) általános képletû vegyületet (F¹3) általános képletû benzamiddal vagy tiobenzamiddal, a képletben U jelentése S vagy O, és R7 és R8 jelentése a meghatározott, reagáltatjuk, így (F¹4) általános képletû feniltiazol- vagy feniloxazol-észtert kapunk. Az (F¹4) általános képletû észtert egy redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel (F¹5) általános képletû alkohollá redukáljuk. Az (F¹5) általános képletû alkoholt

G-1

F-6

metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk egy bázis, például 30 trietil-amin jelenlétében, oldószerként például diklórmetánban, így olyan (F¹6) általános képletû építõblokkot kapunk, amelynek képletében R5, R6 és R7 jelentése a fent meghatározott. Egyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfele35 lõen vagy ismert eljárásokkal. G eljárás Ezt az eljárást olyan (G¹4) építõblokkok szintézisére használjuk, amelyek képletében V jelentése S vagy 40 O, és R5, R6 és R7 jelentése a fent meghatározott.

G-2

G-3

G-4

R’=metil vagy etil Hal=Cl, Br Egy (G¹1) általános képletû halogenidet, a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, R’ jelentése metilvagy etilcsoport, és R5 jelentése a fent meghatározott, egy (G¹2) általános képletû benzamiddal vagy tiobenzamiddal, amelynek képletében V jelentése O vagy S, és R6 és R7 jelentése a fent meghatározott, reagáltatva (G¹3) általános képletû észtert kapunk. A (G¹3) általános képletû észtert egy redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel (G¹4) általános képletû alkohollá redukáljuk.

Egyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfelelõen vagy ismert eljárásokkal. H eljárás (US 10/788,997; US 10/788,996; US 10/789,017 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések alapján) Ezt az eljárást olyan (H¹4) és (H¹5) építõblokkok szintézisére használjuk, amelyek képletében R5, R6 és 60 R7 jelentése a fent meghatározott. 55

18

1

H-1

HU 006 523 T2

H-2

2

H-3

H-4

H-5 Egy (H¹1) képletû vegyületet, a képletben R5 jelentése a fent meghatározott, (H¹2) képletû aldehiddel, amelynek képletében R6 és R7 jelentése a fent meghatározott, reagáltatjuk etanolban hidrogénklorid alkalmazásával, így kapjuk a (H¹3) képletû vegyületet.

A (H¹3) képletû vegyületet foszforil-kloridban visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, így kapjuk a (H¹4) képletû ve20 gyületet. Ezt visszafolyató hûtõ alatt forraljuk nátrium-jodiddal acetonban, így kapjuk a (H¹5) képletû vegyületet. Egyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfelelõen vagy ismert eljárásokkal.

I eljárás

I-1

I-2

I-3

I-4

I-5

I-6 Egy (I¹1) általános képletû vegyület (amely az A, B és D eljárás szerint szintetizálható, ahol az (A¹2), (B¹2) és (D¹2) építõblokkok R5 helyettesítõinek jelentése –CH2-OPG; ezen építõblokkok szintézisét a J és K el-

járásokban ismertetjük), amely képletben X, Y, Z, W R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése a meghatározott, és PG jelentése védõcsoport, például tetrahidropiranil60 éter. Amennyiben az (I¹1) általános képletben PG je19

1

HU 006 523 T2

lentése tetrahidropiranil-éter, a vegyület védõcsoportját eltávolítjuk például egy savval poláros oldószerben, például metanolban végzett kezeléssel, így (I¹2) általános képletû vegyületet kapunk. Az (I¹2) általános képletû vegyület hidroxilcsoportját távozó csoporttá (LG), például meziláttá alakítjuk át metánszulfonil-kloriddal végzett kezeléssel egy bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerként diklór-metánban, így kapjuk az (I¹3) általános képletû vegyületet. Az (I¹3) általános képletû vegyületet egy alkohollal reagáltatjuk egy bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében, így (I¹4) általános képletû vegyületet kapunk, amelynek képletében a –CH2–OR8 képletû csoport meghatározása az R5 helyettesítõ meghatározásában található. Az (I¹4) általános képletû vegyületet hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk egy bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerként például tetrahidrofuránban és meta-

J-1

2

nolban, így kapjuk az (I¹5) általános képletû vegyületet. Az (I¹5) általános képletû vegyületet egy bázis, például piridin jelenlétében fenil-klór-formiáttal végzett reakcióval (I¹6) általános képletû vegyületté alakítjuk át, és ezt 5 a köztiterméket egy bázissal, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel kezeljük oldószerként acetonitrilben. A 33–36. példákat az I eljárás szerint végezzük. Egyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfele10 lõen vagy ismert eljárásokkal. J eljárás Ezt az eljárást az olyan (A¹2), (B¹2) és (D¹2) építõblokkok szintézisére használjuk, amelyek képletében 15 R5 jelentése CH2-OPG (PG jelentése védõcsoport), U jelentése S vagy O, W jelentése –CH2, R jelentése –OH vagy –Cl és R6 és R7 jelentése a fent meghatározott.

J-2

J-3

J-4

Egy (J¹1) általános képletû vegyületet (amely az F eljárás szerint szintetizálható, ahol [(J¹1) az (F¹4) részét képezi], a képletben U jelentése S vagy O, R’ jelentése alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, és R6 és R7 jelentése a fent meghatározott, apoláros oldószerként például tetraklór-metánban N¹bróm-szukcinimiddel kezelve brómozzuk, így (J¹2) általános képletû vegyületet kapunk. A (J¹2) általános képletû bromidot ezüst-trifluor-acetáttal végzett kezeléssel (J¹3) általános képletû alkohollá alakítjuk át oldószerként például dimetil-formamidban, ezután a kapott trifluor-acetátot oldószerként például etanolban melegítjük. A (J¹2) általános képletû vegyület hidroxilcsoportját például tetehidropiranil-éter formában védjük oly módon, hogy 3,4-dihidro-2H-piránnal kezeljük oldószerként diklór-metánban, egy sav, például piridiniumpara-toluolszulfonát jelenlétében, így kapunk a (J¹4) általános képletû vegyületet. A (J¹4) általános képletû

vegyület észterét például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk oldószerként tetrahidrofuránban, így olyan 45 (A¹2), (B¹2) vagy (D¹2) általános képletû vegyületet kapunk, ahol R jelentése OH. A hidroxilcsoport metánszulfonil-kloriddal klórra cserélhetõ egy bázis, például trietil-amin jelenlétében végzett kezeléssel, oldószerként diklór-metánban, így kapjuk az (A¹2), (B¹2) 50 vagy (D¹2) általános képletû vegyületet, ahol R jelentése Cl. Egyéb vegyületek is elõállíthatók ennek megfelelõen vagy ismert eljárásokkal. 55

K eljárás Ezt az eljárást (A¹2), (B¹2) és (D¹2) építõblokkok szintézisére használjuk, amely képletekben R5 jelentése CH2-OPG (PG=védõcsoport), V jelentése N és U jelentése O, W jelentése –CH2–, R jelentése –OH vagy 60 –Cl és R6 és R7 jelentése a fent meghatározott. 20

1

HU 006 523 T2

K-1

K-3

2

K-2

K-4

K-5

K-6

Metil-2-diazo-3-oxobutanoátot (R’ jelentése Me) vagy etil-2-diazo-3-oxobutanoátot (R’ jelentése Et) (K¹1) általános képletû benzamiddal, utóbbi képletben R6 és R7 jelentése a fent megadott, reagáltatunk diródium-tetraacetát jelenlétében poláros oldószerként például 1,2-diklór-etánban, így (K¹2) általános képletû vegyületet kapunk. A (K¹2) általános képletû vegyületet trifenil-foszfinnal és jóddal apoláros oldószerként diklór-metánban végzett kezeléssel ciklizálva (K¹3) általános képletû vegyületet kapunk. A (K¹3) általános képletû vegyületet N¹bróm-szukcinimiddel kezelve brómozzuk poláros oldószerként tetraklór-metánban, így (K¹4) általános képletû vegyületet kapunk. A (K¹4) általános képletû bromidot ezüst-trifluor-acetáttal végzett kezeléssel (K¹5) általános képletû alkohollá alakítjuk át, oldószerként dimetil-formamidban, ezután a kapott trifluor-acetátot például etanol oldószerben melegítjük. A (K¹5) általános képletû vegyület hidroxilcsoportját például tetrahidropiranil-éter formában védjük 3,4-dihidro-2H-piránnal végzett kezeléssel, például diklór-metán oldószerben egy sav, például piridiniumparatoluolszulfonát jelenlétében, így (K¹6) általános képletû vegyületet kapunk. A (K¹6) általános képletû vegyület észterét egy redukálószerrel, például lítiumalumínium-hidriddel redukáljuk oldószerként például tetrahidrofuránban, így kapjuk az (A¹2), (B¹2) vagy (D¹2) általános képletû vegyületet, amelynek képletében R jelentése OH csoport. A hidroxilcsoport klórra cserélhetõ metánszulfonil-kloriddal végzett kezeléssel

35

40

45

50

55

60

21

egy bázis, például trietil-amin jelenlétében, oldószerként például diklór-metánban, így kapjuk az (A¹2), (B¹2) vagy D¹2) általános képletû vegyületet, ahol R jelentése Cl. Rövidítések listája: Ac acetilcsoport Bn benzilcsoport iBu izobutilcsoport tBu terc-butil-csoport BuLi n-butil-lítium Bz benzoilcsoport Cy ciklohexilcsoport DCI közvetlen kémiai ionizáció (MS) DCM diklór-metán DMAP N,N-dimetil-amino-piridin DMF N,N-dimetil-formamid DMSO dimetil-szulfoxid EE etil-acetát eq ekvivalensek ESI elektronspray ionizáció (MS) FG távozó csoport Hal halogén HPLC nagyfelbontású folyadékkromatográfia LC-MS tömegspektroszkópiával összekapcsolt folyadékkromatográfia LG távozó csoport Me metilcsoport MS tömegspektroszkópia MsCl metánszulfonil-klorid

1

NBS NMR p Pd/C PG iPr nPr

HU 006 523 T2

N-bróm-szukcinimid mágneses magrezonancia para-helyzet szénre felvitt palládium védõcsoport izopropilcsoport n-propil-csoport

5

2

Rf retenciós idõ (TLC) tert tercier TLC vékonyréteg-kromatográfia További (I) képletû vegyületek állíthatók elõ ennek megfelelõen vagy ismert eljárásokkal. A fenti példák elõállítására alkalmas kísérleti eljárásokat az alábbiakban ismertetjük.

F eljárás szerinti építõblokk-szintézis 4-Butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol

4-Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-karbonsavmetil-észter

5,0 g 3¹oxo-heptánsav-metil-észtert oldunk 80 ml vízmentes diklór-metánban és 2,82 ml szulfuril-kloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten 30 percig keverjük. 20 ml vizet adunk hozzá, és a reak-

ciókeveréket ötször 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat vízzel, telített NaHCO3 oldattal és sós vízzel mossuk és MgSO4 fö60 lött megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson 22

1

HU 006 523 T2

eltávolítva nyersanyagként 6,0 g 2¹klór-3-oxoheptánsav-metil-észtert kapunk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. A 6,0 g 2¹klór-3-oxoheptánsav-metil-észtert oldjuk 50 ml etanolban, és 6,4 g 4¹(trifluor-metil)-tiobenzamidot adunk hozzá. A reakciókeveréket egy éjszakán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltá-

5

2

volítjuk, és a visszamaradó anyagot kromatográfiával tisztítjuk, eluensként 100:1®60:1 arányú n¹heptán:etilacetát eleggyel. Így 7,4 g 4¹butil-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-karbonsav-metil-észtert kapunk sárga olaj formájában. C16H16F3NO2S (343,37), MS (ESI): 344,1 (M+H+), Rf (n¹heptán: etil-acetát=4:1)=0,62.

[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanol

1,2 g lítium-alumínium-hidridet oldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. 100 ml tetrahidrofuránban oldva 5,3 g 4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5karbonsav-metil-észtert adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten egy órán át keverjük, majd 50 ml telített ammónium-klorid-oldatot és 50 ml 1 mol/l¹es sósavoldatot adunk hozzá. A reakciókeveré-

20 ket ötször 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 4,6 g [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolt kapunk sárga olaj formájában, amely szobahõmér25 sékleten állva megszilárdul. C15H16F3NOS (315,36), MS (ESI): 316,4 (M+H+).

4-Butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol

1,0 g [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolt oldunk 50 ml diklór-metánban, 0,88 ml trietil-amint és 0,39 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten három órán át keverjük, majd 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a reakciókeveréket 50 ml telített NaHCO3 oldattal, vízzel és sós vízzel mossuk. A szerves réteget MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Így 1,0 g 4¹butil-5-klór-metil2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolt kapunk sárga olaj formájában. C15H15ClF3NS (333,81), MS (ESI): 334,3 (M+H+).

A [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanol elõállításánál ismertetett eljárás szerint [4¹but-3-enil-240 (4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolt állítunk elõ 3¹oxo-hept-6-énsav-etil-észterbõl és 4¹(trifluor)tiobenzamidból. C15H14F3NOS (313,34), MS (ESI): 312 (M–H+). 45

[4¹(3¹Benzil-oxi-propil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5¹il)-metanol

50 [4¹But-3-enil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]metanol

55

A [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanol elõállításánál ismertetett eljárás szerint [4¹(3¹benzil60 oxi-propil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolt 23

1

HU 006 523 T2

állítunk elõ az ismert 6¹benzil-oxi-3-oxo-hexánsav-metil-észterbõl és 4¹(trifluor)tiobenzamidból. C21H20F3NO2S (407,45), MS (ESI): 408 (M+H+). 4-Butil-5-klór-metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)tiazol

2

5-Klór-metil-4-metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)tiazol

5

10

A 4¹butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol elõállításánál ismertetett eljárás szerint 4¹butil-5-klórmetil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazolt állítunk elõ a kereskedelemben beszerezhetõ 3¹oxoheptánsav-metilészterbõl és 4¹(pentafluor-szulfanil)-tiobenzamidból. C14H15ClF5NS2 (391,86), MS (ESI): 392,3 (M+H+).

A 4¹butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol 15 elõállításánál ismertetett eljárás szerint 5¹klór-metil-4metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazolt állítunk elõ a kereskedelemben beszerezhetõ etil-2-klór-aceto-acetátból és 4¹(pentafluor-szulfanil)tiobenzamidból. C11H9ClF5NS2 (349,77), MS (ESI): 350,4 (M+H+).

2-(4¹Metoxi-fenil)-4-metil-oxazol-5-karbonsav-etilészter

40,0 g 4¹metoxi-benzamidot oldunk 400 ml etanolban. A keveréket 50 °C¹ra melegítjük, és egy részletben 48,8 ml etil-2-klór-aceto-acetátot adunk hozzá. A kapott keveréket négy órán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakciókeveréket lehûtjük, és az oldószert

csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott anyagot gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítva 23,5 g 35 2¹(4¹metoxi-fenil)-4-metil-oxazol-5-karbonsav-etilésztert kapunk szilárd anyag formájában. C14H15NO4 (261,28), MS (ESI): 262,1 (M+H+).

E eljárás szerinti építõblokk-szintézis 2-[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-etanol

24

1

HU 006 523 T2

2

[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-acetonitril

3,0 g 4¹butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolt oldunk 50 ml acetonitrilben. Ehhez az oldathoz 2,89 g tetrabutil-ammónium-cianidot adunk. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten harminc percig keverjük. Ezután telített NaHCO3 oldat, jég és etil-acetát keverékét adjuk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket jéghideg vízzel és sós vízzel mos-

suk és MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként 5:1 arányú n¹heptán:etil-acetát eleggyel, így 1,1 g [4¹butil-2-(4¹tri15 fluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-acetonitrilt kapunk olaj formájában. C16H15F3N2S (324,37), MS (ESI): 325,3 (M+H+), Rf (n¹heptán: etil-acetát=4:1)=0,32.

[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il)-ecetsav

1,1 g [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-acetonitrilt oldunk 1 ml víz és 6 ml izopropanol keverékében. 1,36 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és a keveréket 100 °C¹ra melegítjük. Három óra elteltével a lehûtött reakciókeveréket koncentrált sósavval semlegesítjük és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az

összeöntött szerves extraktumokat MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 35 1,15 g nyers [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]ecetsavat kapunk barna olaj formájában. Ezt az anyagot tisztítás nélkül használjuk fel. C16H16F3NO2S (343,37), MS (ESI): 344,4 (M+H+).

2-[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-etanol

1,15 g nyers [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5¹il]-ecetsavat oldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és jeges fürdõvel 0 °C¹ra hûtjük. 0 °C¹on 9,3 ml 1 mol/l¹es borán-tetrahidrofurán-komplex-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket 55 °C¹ra melegítjük és ezen a hõmérsékleten egy órán át keverjük. A reakciókeveréket jeges fürdõben lehûtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget hozzáadjuk. A tetrahidrofuránt vá-

kuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot háromszor 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött 55 szerves rétegeket sós vízzel mossuk, MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 1,1 g nyers 2¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5¹il]-etanolt kapunk barna olaj formájában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. 60 C16H18F3NOS (329,39), MS (ESI): 330,4 (M+H+). 25

1

HU 006 523 T2

2

G eljárás szerinti építõblokk-szintézis 2-[5¹Metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-4¹il]etanol

4-Pentafluor-szulfanil-benzamid

1

20 g 4¹pentafluor-szulfanil-benzoesavat 300 ml tionil-kloriddal visszafolyató hûtõ alatt három órán át forralunk. A tionil-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ezt az oldatot cseppenként 80 ml koncentrált ammóniaoldathoz adjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 300 ml vízben oldjuk,

és háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az 35 összeöntött szerves rétegeket MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 24,5 g 4¹pentafluor-szulfanil-benzamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot tisztítás nélkül használjuk fel. 40 C7H6F5NOS (247,19), MS (ESI): 248 (M+H+).

4-Pentafluor-szulfanil-tiobenzamid

9 g foszfor-pentaszulfidot oldunk 300 ml toluolban, 16,8 g NaHCO3¹at adunk hozzá, és a keveréket harminc percig visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Ezután 25,2 g 4¹pentafluor-szulfanil-benzamidot adunk hozzá 200 ml toluolban oldva, és a reakciókeveréket 90 °C¹on három órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott maradékot 300 ml

sós vízben oldjuk, és háromszor 250 ml diklór-metán55 nal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 17,4 g 4¹pentafluor-szulfaniltiobenzamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában. 60 C7H6F5NS2 (263,25), MS (ESI): 264 (M+H+). 26

1

HU 006 523 T2

2

[5¹Metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-4¹il]ecetsav-etil-észter

1

szert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot 0 g 4¹pentafluor-szulfanil-tiobenzamidot és 9,93 g gyorskromatográfiával tisztítjuk eluensként 5:1 arányú 4¹bróm-3-oxo-pentánsav-metil-észtert oldunk 30 ml acetonban és egy órán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. 15 n¹heptán:etil-acetát eleggyel, így 4,5 g [5¹metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-4¹il]-ecetsav-etil-észtert kaA reakciókeveréket 250 ml etil-acetát hozzáadásával hípunk olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. gítjuk és telített NaHCO3 oldattal háromszor mossuk. C13H12F5NO2S2 (373,37), MS (ESI): 374 (M+H+). A szerves réteget MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldó2-[5¹Metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-4¹il]etanol

458 g lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban és jeges fürdõben lehûtjük. Ehhez a jéggel lehûtött szuszpenzióhoz 4,5 g [5¹metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-4¹il]-ecetsav-etil-észtert adunk, utóbbit 50 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakciókeveréket egy órán át keverjük. Ezután 300 ml etil-acetátot és 20 ml telített NH4Cl oldatot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist há-

romszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anya35 got gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként 2:1 arányú n¹heptán:etil-acetát eleggyel, így 1,44 g 2¹[5¹metil-2(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-4¹il]-etanolt kapunk olaj formájában, amely állás közben megszilárdul. C12H12F5NOS2 (345,36), MS (ESI): 346 (M+H+).

H eljárás szerinti építõblokk-szintézis 4-Jód-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazol

27

1

HU 006 523 T2

2

2-(4¹Metoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazol 3¹oxid

50,6 g diacetil-monoximot és 66,7 ml 4¹metoxi-benzaldehidet adunk 100 ml jégecethez, és jeges hûtés mellett 30 percig HCl gázt vezetünk bele. A termék metil-terc-butil-éter hozzáadásakor hidroklorid formájában kicsapódik, ezt szívással leszûrjük, és a csapadékot metil-terc-butil-éterrel mossuk. A csapadékot vízben szuszpendáljuk, és ammónia hozzáadásával lúgosítjuk. A keveréket háromszor extraháljuk, mindegyik esetben 200 ml diklór-metánnal, majd az összeöntött szerves fázisokat MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert azután csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Így 82,1 g 2¹(4¹metoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazol-3-oxidot kapunk fehér szilárd anyag formájában. C12H13NO3 (219,24), MS (ESI)=220 (M+H+). 4-Klór-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazol

82 g 2¹(4¹metoxi-fenil)-4,5-dimetil-oxazol-3-oxidot oldunk 400 ml kloroformban, 37,4 ml foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá, és a keveréket visszafolyató hûtõ alatt forraljuk 30 percig. A reakciókeveréket 0 °C¹ra hûtjük, ammónia alkalmazásával enyhén lúgosítjuk, és a keveréket háromszor extraháljuk, minden esetben 100 ml etil-acetáttal. Az összeöntött szerves fázisokat vízzel mossuk és MgSO4 fölött megszárítjuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen tisztítjuk, mobil fázisként 80:1®5:1 arányú n¹heptán:etil-acetát elegy alkalmazásával. Így 46,3 g 4¹klór-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazolt kapunk sárga szilárd anyag formájában.

10 C12H12ClNO2 (237,69), MS (ESI)=238 (M+H + ), Rf(n¹heptán:etil-acetát)=7:3)=0,45. 4-Jód-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazol 15

20 37,7 g nátrium-jodidot 19,9 g 4¹klór-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazollal együtt 300 ml visszafolyató hûtõ alatt acetonban forralunk 2 órán át. A reakciókeverék lehûtése után az oldószert csökkentett nyomá25 son eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 300 ml metil-terc-butil-éterben oldjuk, majd a keveréket telített Na2S2O3-oldatban háromszor mossuk és MgSO4 fölött megszárítjuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Így 49,8 g 4¹jód-metil-2-(4¹metoxi30 fenil)-5-metil-oxazolt kapunk világosbarna szilárd anyag formájában. C12H12INO2 (329,14), MS (ESI): 330 (M+H+). 4-Jód-metil-5-metil-2-p-bifenil-oxazol 35

40

A 4¹jód-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazol építõblokk-szintézisével analóg módon diacetil-monoxim45 ból és p¹bifenil-karbaldehidbõl 4¹jód-metil-5-metil-2-pbifenil-oxazolt állítunk elõ. C12H12INO (375,21), MS (ESI): 376 (M+H+).

J eljárás szerinti építõblokk-szintézis [2¹(4¹Metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)oxazol-5¹il]-metanol és 5¹klór-metil-2-(4¹metoxifenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazol

28

1

HU 006 523 T2

2

4-Bróm-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5karbonsav-etil-észter

23,5 g 2¹(4¹metoxi-fenil)-4-metil-oxazol-5-karbonsav-etil-észter 250 ml tetraklór-metánban készült forró oldatához részletekben 5,92 g 2,2’-azo-bisz(2¹metilpropionitril) és 19,3 g N¹bróm-szukcinimid keverékét adjuk. A reakciókeveréket hét órán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A lehûtött reakciókeveréket celittöl-

teten szûrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 35 így 30,7 g nyers 4¹bróm-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következõ lépésben. C14H14BrNO4 (340,18), MS (ESI): 340,0 és 342,0 (M+H+), Rf (etil-acetát:n-heptán=7:3)=0,43.

4-Hidroxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5karbonsav-etil-észter

30,7 g nyers 4¹bróm-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol5-karbonsav-etil-észtert oldunk 170 ml vízmentes dimetil-formamidban. 29,95 g ezüst-trifluor-acetátot adunk hozzá, és a keveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. 100 ml sós vizet adunk hozzá, és a keveréket egy órán át keverjük. A reakciókeveréket celittölteten szûrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 200 ml etanolban oldjuk.

A keveréket három órán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a 55 visszamaradó anyagot vízben oldjuk és etil-acetátban ötször extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket MgSO4 fölött megszárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (5:1 arányú n¹heptán:etil60 acetát elegy®etil-acetát eluens alkalmazásával), így 29

1

HU 006 523 T2

2

C14H15NO5 (277,28), MS (ESI): 278,1 (M+H+), Rf (etil-acetát:n-heptán=1:2)=0,11.

17,8 g 4¹hidroxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk szilárd anyag formájában. 2-(4¹Metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)oxazol-5-karbonsav-etil-észter

10,0 g 4¹hidroxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5-karbonsav-etil-észtert oldunk 85 ml diklór-metánban. 4,0 ml 3,4-dihidro-2H-piránt és 1,85 mg piridinium-p-toluolszulfonátot adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot gyors-

20 kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (4:1®1:1 arányú n¹heptán:etil-acetát eleggyel eluálva), így 12,3 g 2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk olaj formájában. C19H23NO6 (361,40), MS (ESI): 362,2 (M+H+), 278.2 25 (M¹THP+H+), Rf (etil-acetát:n-heptán=1:1)=0,56.

[2¹(4¹Metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)oxazol-5¹il]-metanol

2,73 g lítium-alumínium-hidrid 180 ml tetrahidrofuránban készült lehûtött szuszpenziójához 0 °C¹on 12,3 g 2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazol-5-karbonsav-etil-észter 120 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. A jeges fürdõt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket jeges fürdõben ismét lehûtjük, és 100 ml etil-acetátot, majd 300 ml metil-tercbutil-étert adunk hozzá. Ezután 10,92 g nátrium-hidroxid 12,3 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. A szilárd csapadékokat celittölteten átszûrjük. A szûrletet MgSO4 fölött megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 11,8 g [2¹(4¹metoxi-fenil)-4(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazol-5¹il]-metanolt kapunk szilárd anyag formájában. C17H21NO5 (319,36), MS (ESI): 320,2 (M+H+), Rf (etil-acetát:n-heptán=1:1)=0,18.

45

5-Klór-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2il-oxi-metil)-oxazol

50

55 2,0 g [2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oximetil)-oxazol-5¹il]-metanolt oldunk 30 ml diklór-metánban és jeges fürdõvel lehûtjük. 0,88 ml trietil-amint, 60 majd 0,49 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. 30

1

HU 006 523 T2

A jeges fürdõt eltávolítjuk, és a kapott keveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket vízzel és sós vízzel mossuk, MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Így 2,5 g 5¹klór-metil-2-(4¹metoxi-fe-

5

2

nil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazolt kapunk olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. C17H2OClNO4 (337,81), MS (ESI): 338,2 (M+H+), Rf (etil-acetát:n-heptán=1:1)=0,42.

K eljárás szerinti építõblokk-szintézis [2¹(4¹Metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)oxazol-4¹il]-metanol és metánszulfonsav-2(4¹metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)oxazol-4-il-metil-észter

2-(4¹Metoxi-benzoil-amino)-3-oxo-vajsav-etil-észter

12,1 g etil-2-diazo-3-oxobutanoát2 100 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatát 5 óra alatt cseppenként 9,0 g 4¹metoxibenzamid és 1,05 g ródium(II)-acetát dimer 200 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készült forró oldatához adjuk. A keveréket harminc percig visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, hagyjuk lehûlni, vákuumban

55 bepároljuk és gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Így 11,3 g 2¹(4¹metoxi-benzoil-amino)-3-oxo-vajsav-etil-észtert kapunk. C14H17NO5 (279,30), MS (ESI): 280,2 (M+H+), Rf (etil-acetát:n-heptán=1:1)=0,32. 2 J. Chem. Soc., Pekin Trans. 1, 591–600 (1998). 60 31

1

HU 006 523 T2

2

2-(4¹Metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-karbonsav-etilészter

20,5 g jód és 21,2 g trifenil-foszfin 500 ml vízmentes diklór-metánban készült kevertetett oldatához egymás után 23,2 ml trietil-amin és 11,3 g 2¹(4¹metoxi-benzoilamino)-3-oxo-vajsav-etil-észter 200 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vá-

kuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, így 6,0 g 2¹(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-karbonsav-etilésztert kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. 15 C14H15NO4 (261,28), MS (ESI): 262,2 (M+H+), Rf (etil-acetát:n-heptán=2:1)=0,31.

5-Bróm-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-4karbonsav-etil-észter

6,0 g 2¹(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-karbonsavetil-észter 100 ml tetraklór-metánnal készült forró oldatához részletekben 1,51 g 2,2’-azo-bisz(2¹metilpropionitril)¹t és 4,9 g N¹bróm-szukcinimidet adunk. A reakciókeveréket három órán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A lehûtött reakciókeveréket celittölteten szûrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így

10,6 g nyers 5¹bróm-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-430 karbonsav-etil-észtert kapunk, amely bizonyos mennyiségû dibrómozott mellékterméket tartalmaz. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk föl a következõ lépésben. C14H14BrNO4 (340,18), MS (ESI): 340,0 és 342.0 35 (M+H+), Rf (etil-acetát:n-heptán=2:1)=0,27.

5-Hidroxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-4karbonsav-etil-észter

8,0 g 5¹bróm-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-4-karbonsav-etil-észtert oldunk 50 ml vízmentes dimetilformamidban. 7,8 g ezüst-trifluor-acetátot adunk hozzá, és a keveréket szobahõmérsékleten két órán át keverjük. 30 ml sós vizet adunk hozzá, és a keveréket két órán át keverjük. A reakciókeveréket celittölteten szûrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 200 ml etanolban oldjuk. A keveréket három órán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó

anyagot vízben oldjuk és etil-acetáttal ötször extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket MgSO4 fölött megszárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot gyorskromatográfiával tisztít55 juk szilikagélen (n¹heptán:etil-acetát=2:3®etil-acetát eluenssel), így 4,8 g 5¹hidroxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-4-karbonsav-etil-észtert kapunk szilárd anyag formájában. C14H15NO5 (277,28), MS (ESI): 278,1 (M+H+), Rf 60 (etil-acetát:n-heptán=1:2)=0,09. 32

1

HU 006 523 T2

2

2-(4¹Metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)oxazol-4-karbonsav-etil-észter

4,8 g 5¹hidroxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-4karbonsav-etil-észtert oldunk 75 ml diklór-metánban. 1,9 ml 3,4-dihidro-2H-piránt és 870 mg piridinium-p-toluolszulfonátot adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó

anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (n¹heptán:etil-acetát=3:1®1:1 eluenssel), így 5,3 g 2¹(4¹metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxa20 zol-4-karbonsav-etil-észtert kapunk. C19H23NO6 (361,40), MS (ESI): 362,2 (M+H+), 278,1 (M¹THP+H+).

[2¹(4¹Metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)oxazol-4¹il]-metanol

5,3 g 2¹(4¹metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oximetil)-oxazol-4-karbonsav-etil-észtert oldunk 100 ml tetrahidrofuránban és jeges fürdõben lehûtjük. 21,8 ml egy mólos tetrahidrofuránban készült lítium-alumíniumhidrid-oldatot adunk hozzá. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten harminc percig keverjük. A reakciókeveréket jeges fürdõben ismét lehûtjük és egymás után 6 ml vizet, 12 ml 15%¹os NaOH-oldatot és 18 ml vizet adunk hozzá. Szobahõmérsékleten egy órán át keverjük, majd a reakciókeveréket celittölteten leszûrjük és etil-acetáttal mossuk. A szûrletet MgSO4 fölött megszárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (n¹heptán:etil-acetát=6:4=>9:1®etil-acetát eluenssel), így 3,0 g [2¹(4¹metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazol-4¹il]-metanolt kapunk. C17H21NO5 (319,36), MS (ESI): 320,2 (M+H+).

45

Metánszulfonsav-2-(4¹metoxi-fenil)-5(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazol-4-il-metilészter

50

55

0,44 g [2¹(4¹metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oximetil)-oxazol-4¹il]-metanolt oldunk 30 ml diklór-metánban és jeges fürdõvel lehûtjük. 0,29 ml trietil-amint, majd 0,13 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 0 °C¹on egy órán át keverjük, majd 60 a jeges fürdõt eltávolítjuk, és a kapott keveréket szoba33

1

HU 006 523 T2

hõmérsékleten további egy órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután vízzel és sós vízzel mossuk, MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,55 mg metánszulfonsav-2-(4¹metoxi-fenil)-

2

5-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazol-4-il-metilésztert kapunk olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk föl. C18H23NO7S (397,45), MS (ESI): 398,2 (M+H+).

1. példa 3-{2¹Fluor-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

[4¹Metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanol

10,0 g 4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-karbonsavat oldunk 50 ml tetrahidrofuránban argonatmoszférában. 69,7 ml borán-tetrahidrofurán-komplexet (1 mol/l¹es tetrahidrofurános oldat) adunk hozzá, és a keveréket három órán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A lehûtött reakciókeverékhez vizet adunk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anya-

got 50 ml¹es részletekben etil-acetáttal ötször extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat MgSO4 megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 9,3 g [4¹metil45 2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolt kapunk sárga szilárd anyag formájában. C12H10F3NOS (273,28), MS (ESI): 274,2 (M+H+), Rf=0,21 (n¹heptán: etil-acetát=2:1).

5-Klór-metil-4-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol

34

1

HU 006 523 T2

3,0 g [4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]metanolt oldunk 50 ml diklór-metánban, 3,0 ml trietilamint, majd 1,36 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten két órán át keverjük. 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a keveréket telített nátrium-hidrogén-karbo-

5

2

nát-oldattal, vízzel és sós vízzel mossuk. A szerves réteget MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 3,3 g nyers 5¹klór-metil-4-metil-2(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolt kapunk barna olaj formájában. C12H9ClF3NS (291,72), MS (ESI): 292,2 (M+H+).

2-Fluor-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzonitril

560 mg 5¹klór-metil-4-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazolt oldunk 10 ml dimetil-formamidban. 1,2 g céziumkarbonátot és 395 mg 2¹fluor-4-hidroxibenzonitrilt adunk hozzá, és a keveréket szobahõmérsékleten három órán át keverjük. Ezután 50 ml metil-terc-butil-étert adunk hozzá, és a keveréket sós vízzel mossuk és

MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban 20 eltávolítjuk. A kapott nyers anyagot reverz fázisú HPLC eljárással tisztítva 153 mg 2¹fluor-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilt kapunk amorf liofilizátum formájában. C19H12F4N2OS (392,38), MS (ESI): 393,1 (M+H+).

2-Fluor-N-hidroxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-benzamidin

153 mg 2¹fluor-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilt oldunk 1 ml tetrahidrofurán és 2 ml metanol keverékében. 265 mg hidroxilamin-hidrokloridot, majd 0,5 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakciókeveréket 60 °C¹on 20 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot vízbe öntjük és etil-acetáttal

ötször extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat sós vízzel mossuk, MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 40 138 mg 2¹fluor-N-hidroxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzamidint kapunk nyerstermékként. C19H15F4N3O2S (425,41), MS (ESI): 426,1 (M+H+).

3-{2¹Fluor-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

138 mg 2¹fluor-N-hidroxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzamidint oldunk 2 ml diklór-metánban. 35 ml piridint és 53 ml fenilklór-formiátot adunk hozzá, és a keveréket szobahõmérsékleten harminc percig keverjük. A keveréket 20 ml etil-acetát hoz-

záadásával hígítjuk, sós vízzel mossuk és MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 2 ml acetonitrilben oldjuk és 105 ml 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk 60 hozzá. A keveréket szobahõmérsékleten 10 percig ke35

1

HU 006 523 T2

verjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, és a kapott nyersterméket reverz fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, így 70 mg 3¹{2¹fluor-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont kapunk amorf liofilizátumként. C20H13F4N3O3S (451,40), MS (ESI): 452,1 (M+H+). 2. példa 3-{4¹[4¹Metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

2

C20H13ClF3N3O3S (467,86), MS (ESI): 468,2 (M+H+).

5

5. példa 3-{4¹[4¹Metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metilszulfanil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

10

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metil-szulfanil]-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 5¹klór-metil-4-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹merkapto-benzonitrilbõl kiindulva. 20 C20H14F3N3O2S2 (449,48), MS (ESI): 450,2 (M+H+). 15

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 5¹klór-metil-4-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹hidroxi-benzonitrilbõl kiindulva. C20H14F3N3O3S (433,41), MS (ESI): 434,3 (M+H+).

6. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on 25

3. példa 3-{3¹Metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on 30

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{3¹metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 5¹klórmetil-4-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹hidroxi-3-metoxi-benzonitrilbõl kiindulva. C21H16F3N3O4S (463,44), MS (ESI): 464,2 (M+H+). 4. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]35 2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 4¹butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilbõl kiindulva. C23H19ClF3N3O3S (509,94), MS (ESI): 510,3 (M+H+). 40 7. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-5il-metoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on 45

50

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹klór4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 5¹klór-metil4-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilbõl kiindulva.

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 55 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 4¹butil-5-klór-metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4hidroxi-benzonitrilbõl kiindulva. 60 C22H19ClF5N3O3S2 (567,4), MS (ESI): 568,1 (M+H+) 36

1

HU 006 523 T2

8. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on 5

2

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹klór4-[4¹metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 5¹klórmetil-4-metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilbõl kiindulva. C19H13ClF5N3O3S2 (525,91), MS (ESI): 526,0 (M+H+).

10 9. példa 3-(4¹{2¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il)etoxi}-2-klór-fenil)-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on 4-{2¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]etoxi}-2-klór-benzonitril

1,1 g 2¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]etanol 50 ml diklór-metánban készült jéghideg oldatához 0,56 g kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4hidroxi-benzonitrilt és 0,95 g trifenil-foszfint adunk. Ehhez az oldathoz cseppenként 0,57 ml dietil-azodikarboxilátot adunk. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, és a reakcióke-

veréket szobahõmérsékleten hat órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot RP¹HPLC eljárással tisztítjuk, így 400 mg 4¹{2¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-etoxi}-230 klór-benzonitrilt kapunk liofilizátum formájában. C23H2OClF3N2OS (464,94), MS (ESI): 465,2 (M+H+).

3-(4¹{2¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]etoxi}-2-klór-fenil)-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹(4¹{2¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-etoxi}2-klór-fenil)-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ

45 4¹{2¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-etoxi}-2klór-benzonitrilbõl. C24H21ClF3N3O3S (523,97), MS (ESI): 524,3 (M+H+).

10. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-benzil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

37

1

HU 006 523 T2

2

4-[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-klór-benzaldehid

3,2 g 4¹butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazolt és 1,5 g 2¹klór-4-hidroxi-benzaldehidet oldunk 150 ml dimetil-formamidban. 4,7 g cézium-karbonátot adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten négy órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 300 ml etil-acetát hozzáadásával hígítjuk és 50 ml vízzel, telített NaHCO3 oldattal és sós vízzel

háromszor mossuk. A szerves réteget MgSO4 fö35 lött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 3,0 g 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5-il-metoxi]-2-klór-benzaldehidet kapunk olaj formájában. C22H19ClF3NO2S (453,91), MS (ESI): 454,4 (M+H+), 40 Rf (n¹heptán: etil-acetát=4:1)=0,63.

{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-klór-fenil}-metanol

3,0 g 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-benzaldehidet oldunk 100 ml metanolban és 300 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten két órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Ezt az oldatot 30 ml sós vízzel háromszor

mossuk, MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert 55 vákuumban eltávolítjuk, így 3,0 g {4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-klór-fenil}-metanolt állítunk elõ halványsárga szilárd anyag formájában. C22H21CIF3NO2S (455,93), MS (ESI): 456,4 (M+H+), 60 Rf (n¹heptán: etil-acetát=1:1)=0,44. 38

1

HU 006 523 T2

2

4-Butil-5-(3¹klór-4-klór-metil-fenoxi-metil)-2(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol

3,0 g {4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-fenil}-metanolt és 1,84 ml trietil-amint oldunk 150 ml diklór-metánban. Ehhez a jéghideg oldathoz 0,82 ml metánszulfonil-kloridot adunk. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten további három órán át keverjük. A reakciókeveréket 50 ml telített NaHCO3 oldattal háromszor mossuk,

MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 3,1 g 4¹butil-5-(3¹klór-4-klór-metilfenoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolt állítunk elõ 15 nyerstermék formájában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. C22H2OCl2F3NOS (474,38), MS (ESI): 476,4 (M+H+).

{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-klór-fenil}-acetonitril

3,1 g nyers 4¹butil-5-(3¹klór-4-klór-metil-fenoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolt oldunk 50 ml acetonitrilben. 2,0 g tetrabutil-ammónium-cianidot adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután telített NaHCO3 oldat, jég és etil-acetát keverékét adjuk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött szerves rétegeket jéghideg vízzel és

sós vízzel mossuk és MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluensként 35 4:1 arányú n¹heptán:etil-acetát alkalmazásával, így 2,2 g {4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-klór-fenil}-acetonitrilt kapunk olaj formájában. C23H2OClF3N2OS (464,94), MS (ESI): 465,5 (M+H+), Rf (n¹heptán: etil-acetát=4:1)=0,32.

2-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-fenil}-N-hidroxi-acetamidin

2,2 g {4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-fenil}-acetonitrilt oldunk 6 ml tetrahidrofurán és 12 ml metanol keverékében. 3,3 g hidroxilamin-hidrokloridot, majd 6,6 ml trietil-amint adunk hozzá. A reakciókeveréket 60 °C¹on két órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízbe öntjük és ötször 30 ml etil-acetáttal

extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat 55 MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 2,3 g 2¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluormetil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-klór-fenil}-N-hidroxiacetamidint kapunk nyerstermékként. C23H23CIF3N3O2S (497,97), MS (ESI): 498,5 60 (M+H+). 39

1

HU 006 523 T2

2

3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-benzil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

2,3 g nyers 2¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-klór-fenil}-N-hidroxi-acetamidint oldunk 30 ml diklór-metánban. 0,46 ml piridint és 0,71 ml fenilklór-formiátot adunk hozzá, és a keveréket szobahõmérsékleten 10 percig keverjük. A keveréket 150 ml etil-acetát hozzáadásával hígítjuk, sós vízzel mossuk és MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 20 ml acetonitrilben oldjuk és 0,70 ml 1,8-diaza-bicik-

lo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá. A keveréket szobahõmérsékleten 10 percig keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersanyagot 15 reverz fázisú HPLC eljárással tisztítjuk, így 820 mg 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-klór-benzil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont kapunk amorf liofilizátumként. C24H21ClF3N3O3S (523,97), MS (ESI): 524,3 20 (M+H+).

11. példa 3-{2¹Metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

2-Metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5il-metoxi]-benzonitril

40

1

HU 006 523 T2

280 mg 2¹fluor-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilt (1. példa köztiterméke) oldunk 10 ml metanolban. 390 mg nátrium-metoxidot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 60 °C hõmérsékleten két órán át keverjük. A lehûtött reakciókeveréket 200 ml etil-acetát hozzáadásával hígítjuk és 50 ml¹es részletekben vízzel háromszor mossuk. A szerves réteget MgSO4 fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 140 mg 2¹metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]benzonitrilt kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. C20H15F3N2O2S (404,41), MS (ESI): 405,4 (M+H+), Rf (n¹heptán: etil-acetát=2:1)=0,32.

5

2

2-fluor-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 4¹butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹fluor-4-hidroxi-benzonitrilbõl. C23H19F4N3O3S (493,11), MS (ESI): 494,3 (M+H+) 13. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2,6-difluor-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

10

15 3-{2¹Metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2,6-difluor-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 4¹butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2,6-difluor-4-hidroxi25 benzonitrilbõl. C23H18F5N3O3S (511,10), MS (ESI): 512,2 (M+H+) 20

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 2¹metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]benzonitrilbõl kiindulva. C21H16F3N304S (463,44), MS (ESI): 464,3 (M+H+). 12. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-fluor-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

14. példa 30

35

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metilszulfanil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 4¹butil-5-klór-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹merkapto-benzonit45 rilbõl. C23H20F3N3O2S2 (491,09), MS (ESI): 492,2 (M+H+) 40

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]15. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-trifluor-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5on

41

1

HU 006 523 T2

2

4-[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-trifluor-metil-benzonitril

100 mg 4¹fluor-2-trifluor-metil-benzonitril 5 ml vízmentes dimetil-formamidban készült oldatához 200 mg [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolt és 0.49 g cézium-karbonátot adunk. A kapott keveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük, vízbe öntjük és 1 rész heptán/3 rész etil-acetát elegyével extraháljuk. A szerves extraktumokat mag-

nézium-szulfát fölött megszárítjuk, leszûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket osz25 lopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (4 rész heptán/1 rész etil-acetát), így 180 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-trifluor-metilbenzonitrilt kapunk. C23H18F6N2OS (484,10), MS (ESI): 485 (M+H+).

4-[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]N-hidroxi-2-trifluor-metil-benzamidin

180 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-trifluor-metil-benzonitril 5 ml tetrahidrofuránban és 10 ml metanolban készült oldatához 267 mg hidroxil-amin-hidrokloridot, majd 0,55 ml trietil-amint adunk. A kapott keveréket 60 °C¹on egy éjszakán át melegítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szul-

fát fölött megszárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (1 rész heptán/1 rész etil45 acetát), így 90 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-N¹hidroxi-2-trifluor-metil-benzamidint és 50 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-trifluor-metil-benzamidot kapunk. C23H21F6N302S (517,49), MS (ESI): 518 (M+H+).

3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-trifluor-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5on

42

1

HU 006 523 T2

89,3 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-N¹hidroxi-2-trifluor-metil-benzamidin 2 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához cseppenként 92 ml piridint, majd 21,6 ml fenil-klór-formiátot adunk. A kapott keveréket szobahõmérsékleten 1 órán át kever- 5 jük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyag 2,5 ml acetonitrillel készült oldatához 88 ml 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk. A keveréket mikrohullámmal melegítjük 180 °C¹on 10 percig, közben keverjük (vagy egy éjszakán át keverjük szobahõmérsékle- 10 ten). Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (1 rész heptán/1 rész etil-acetát, majd 95 rész diklór-metán/5 rész metanol, majd egy másik oszlopon 90 rész diklór-metán/10 rész aceton elegyével), így 65 mg 15 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2trifluor-metil-fenil}-4H[1,2,4]oxadiazol-5-ont kapunk. C24H19F6N3O3S (543,10), MS (ESI): 544,4 (M+H+). 16. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

17. példa 3-{2¹Bróm-4-[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

A 15. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹bróm-4-[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹bróm-4-fluor-benzonitrilbõl. C23H19BrF3N3O3S (553,03), MS (ESI): 554,2 (M+H+) 18. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

20 A 15. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-metoxi-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 25 [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2-metoxibenzonitrilbõl. C24H22F3N3O4S (505,12), MS (ESI): 506,3 (M+H+). 30

A 15. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-metilfenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [4¹butil-2(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2-metil-benzonitrilbõl. C24H22F3N3O3S (489,13), MS (ESI): 490,4 (M+H+).

2

19. példa 3-{4¹[4¹But-3-enil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

35

40 A 15. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹but-3-enil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 45 [4¹but-3-enil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2klór-benzonitrilbõl. C23H17ClF3N3O3S (507,06), MS (ESI): 508 (M+H+).

20. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹(4¹hidroxi-butil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5on

43

1

HU 006 523 T2

50 mg 3¹{4¹[4¹but-3-enil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C¹on 0,3 ml 2 mol/l¹es tetrahidrofurános borán-szulfidkomplex-oldatot adunk. A kapott keveréket szobahõmérsékletig hagyjuk hûlni, majd szobahõmérsékleten 30 percig keverjük. 0 °C¹ra hûtjük, majd 0,1 ml 5 mol/l¹es vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 0,1 ml 30%¹os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott keveréket 1 óra alatt szobahõmérsékletre

2

hagyjuk felmelegedni. Ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, leszûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk szili5 kagélen (100/0–95/5 diklór-metán/metanol gradienssel), majd diklór-metán/pentán rendszerbõl kristályosítjuk, így 28 mg 3¹{2¹klór-4-[4¹(4¹hidroxi-butil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont kapunk. 10 C23H19ClF3N3O4S (525,07), MS (ESI): 526,2 (M+H+)

21. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹(3,4-dihidroxi-butil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5on

189 mg 3¹{4¹[4¹but-3-enil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5¹on 0,4 ml tetrahidrofuránban, 0,2 ml vízben és 0,4 ml terc-butanolban készült keverékéhez 0,05 ml terc-butanollal készült 25%¹os ozmium-tetroxid-oldatot és 76 mg N¹metil-morfolin-oxidot adunk hozzá. A kapott keveréket szobahõmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután ezt nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatába öntjük, diklór-metánnal extraháljuk,

magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (100/0 – 30 95/5 diklór-metán/metanol gradiens), így 32 mg 3¹{2¹klór-4-[4¹(3,4-dihidroxi-butil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5ont kapunk. C23H19ClF3N3O5S (541,06), MS (ESI): 542,2 35 (M+H+).

22. példa 5-[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-(5¹oxo-4,5-dihidro¹[1,2,4]oxadiazol-3¹il)benzonitril

100 mg 3¹{2¹bróm-4-[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on 4 ml piridinnel készült oldatához 29 mg réz-cianidot adunk. A kapott keveréket mikrohullámmal melegítjük 210 °C¹on 10 percig, közben keverjük, ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban felvesszük, pH=9 kémhatású vizes ammóniaoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött meg-

szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromato55 gráfiával tisztítjuk szilikagélen (95 rész diklór-metán/5 rész metanol), és etil-acetát/diizopropil-éter/pentán rendszerbõl kicsapjuk, így 9,5 mg 5¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-(5¹oxo-4,5-dihidro¹[1,2,4]oxadiazol-3¹il)-benzonitrilt kapunk. 60 C24H19F3N403S (500,11), MS (ESI): 501,3 (M+H+). 44

1

HU 006 523 T2

2

23. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilszulfanil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5-on

50 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-fluor-benzonitril (elõállítva az 1. példában ismertetett eljárás szerint) 10 ml dimetil-formamidban készült oldatához 121 mg nátrium-tiometoxidot adunk. A kapott keveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és diizopropil-éterrel extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, szûr-

jük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyerster30 méket diizopropil-éter/heptán rendszerbõl kristályosítva 350 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-szulfanil-benzonitrilt kapunk, amelyet 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]2-metil-szulfanil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-onná ala35 kítunk át az 1. példában ismertetett eljárás szerint. C24H22F3N3O3S2 (521,10), MS (ESI): 522,3 (M+H+)

24. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-szulfinil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5-on

45

1

HU 006 523 T2

200 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5il-metoxi]-2-metil-szulfanil-benzonitril (elõállítva a 23. példában ismertetett eljárás szerint) 4 ml diklór-metánban készült oldatához 0 °C¹on 74 mg metaklór-perbenzoesavat adunk. A kapott keveréket 0 °C¹on 2 órán át keverjük, majd egy éjszakán át hûtõben tartjuk. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az összeön-

5

2

tött extraktumokat magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, leszûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, így 203 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-metil-szulfinil-benzonitrilt kapunk, amelyet 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5il-metoxi]-2-metil-szulfinil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5onná alakítunk át az 1. példában ismertetett eljárás szerint. C24H22F3N3O4S2 (537,10), MS (ESI): 538,3 (M+H+)

25. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metánszulfonil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5-on

200 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-szulfanil-benzonitril (elõállítva a 23. példában ismertetett eljárás szerint) 20 ml diklór-metánban készült oldatához 0 °C¹on 149 mg metaklórperbenzoesavat adunk. A kapott keveréket 0 °C¹on 2 órán át, majd szobahõmérsékleten 1 órán át keverjük. További 75 mg metaklór-perbenzoesavat adunk hozzá, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten 3 órán át keverjük. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a szerves réteget elvá-

lasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. 40 Az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, így 210 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-metánszulfonil-benzonitrilt kapunk, amelyet 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)45 t i a z o l - 5 - i l - m e t o x i ] - 2 - m e t á n s z u l f o n i l - f e n i l } 4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-onná alakítunk át az 1. példában ismertetett eljárás szerint. C24H22F3N3O5S2 (553,09), MS (ESI): 554,1 (M+H+).

26. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetánszulfinil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

46

1

HU 006 523 T2

200 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetil-szulfanil]-benzonitril (elõállítva a 14. példában ismertetett eljárás szerint) 4 ml diklór-metánban készült oldatához 0 °C¹on 80 mg metaklór-perbenzoesavat adunk. A kapott keveréket 0 °C¹on 5 órán át, majd szobahõmérsékleten 2 órán át keverjük, ezután egy éjszakán át hûtõben tartjuk. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat magnézium-

2

szulfát fölött megszárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket oszlopkroma20 tográfiával tisztítjuk szilikagélen (1–4% aceton/diklórmetán gradienssel), így 185 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluormetil-fenil)-tiazol-5-il-metil-szulfinil]-benzonitrilt kapunk, amelyet 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metánszulfinil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on25 ná alakítunk át az 1. példában ismertetett eljárás szerint. C23H20F3N3O3S2 (507,09), MS (ESI): 508 (M+H+).

27. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metilszulfonil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

200 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetil-szulfanil]-benzonitril (elõállítva a 14. példában ismertetett eljárás szerint) 4 ml diklór-metánban készült

oldatához 0 °C¹on 200 mg metaklór-perbenzoesavat adunk. A képzõdött keveréket 0 °C¹on 5 órán át kever60 jük. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot 47

1

HU 006 523 T2

adunk hozzá, és a szerves réteget elválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, így 225 mg 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-me-

5

2

til-szulfonil]-benzonitrilt kapunk, amelyet 3¹{4¹[4¹butil-2(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metánszulfonil]-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-onná alakítunk át az 1. példában ismertetett eljárás szerint. C23H20F3N3O4S2 (523,08), MS (ESI): 522 (M–H+).

28. példa 3-{4¹[4¹Butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi-metil]-2-fluor-fenil}-4H¹[1,2.4]oxadiazol-5-on

2,255 g [4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5¹il]metanol 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0,286 g ásványolajban készült 60%¹os nátrium-hidrid diszperziót adunk. 15 percig keverjük és 3 g 4¹brómmetil-2-fluor-benzonitrilt adunk hozzá. A kapott keveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük és diizopropil-éterrel extraháljuk. Az összeöntött szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (95 rész heptán/5 rész etil-acetát), így 0,6 g 4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi-metil]-2-fluor-benzonitrilt kapunk, amelyet 3¹{4¹[4¹butil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi-metil]-2-fluor-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-onná alakítunk át az 1. példában ismertetett eljárás szerint. C24H21F4N3O3S (507,12), MS (ESI): 508,3 (M+H+). 29. példa 3-{4¹[4¹Metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi-metil]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

30

A 28. példában ismertetett eljárás szerint 4¹[4¹metil2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi-metil]-benzonitrilt állítunk elõ [4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹bróm-metil-benzonitrilbõI kiindulva. A 4¹[4¹metil-235 (4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi-metil]-benzonitrilt 3¹{4¹[4¹Metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi-metil]-fenil}-4H[1,2,4]oxadiazol-5-onná alakítjuk át az 1. példában ismertetett eljárás szerint. C21H16F3N3O3S (447,74), MS (ESI): 448 (M+H+). 40 30. Példa 3¹[4¹(2¹Bifenil-4-il-5-metiloxazol-4-il-metoxi)-2-klór-fenil]-4H¹[1,2,4]oxadiazol5-on 45

50

55

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹[4¹(2¹bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-il-metoxi)-2-klór-fenil]-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 4¹jód-metil-5metil-2-p-bifeniloxazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilbõl. 60 C25H18ClN3O4 (459,89), MS (ESI): 460 (M+H+). 48

1

HU 006 523 T2

31. példa 3-[2¹Klór-4-[2¹(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

2

32. példa 3-(2¹Klór-4-{2¹[5¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-4¹il]-etoxi}-fenil)-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on 5

10

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹klór4-[2¹(4¹metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 4¹jód-metil-2(4¹metoxi-fenil)-5-metiloxazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilbõl. C20H16ClN3O5 (413,82), MS (ESI): 414 (M+H+).

A 9. példában ismertetett eljárás szerint 2¹klór-4{2¹[5¹metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-4¹il]-etoxi}-benzonitrilt állítunk elõ 2¹[5¹metil-2-(4¹pentafluor-szul15 fanil-fenil)-tiazol-4¹il]-etanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilbõl. A 2¹klór-4{2¹[5¹metil-2-(4¹pentafluor-szulfanil-fenil)-tiazol-4¹il]-etoxi}-benzonitrilt 3¹(2¹klór-4-{2¹[5¹metil-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-4¹il]-etoxi}-fenil)-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-onná 20 alakítjuk át az 1. példában ismertetett eljárás szerint. C20H15ClF5N3O3S2 (439,93), MS (ESI): 540 (M+H+).

33. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹metoxi-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

49

1

HU 006 523 T2

2

2-Klór-4-[4¹(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-2(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitril

3,0 g 5¹(klór-metil)-4-[(tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi)metil]-2-[4¹(trifluor-metil)-fenil]-1,3-tiazolt (szintézisét a WO2002/067912 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertették) oldunk 100 ml dimetil-formamidban. 5,0 g cézium-karbonátot és 1,53 g 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilt adunk hozzá, és a keveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután 300 ml etil-acetátot adunk hozzá, a keveréket telített NaHCO3 oldattal

15 háromszor mossuk és sós vízzel mossuk, ezután MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószer vákuumban eltávolítva 4,1 g nyers 2¹klór-4-[4¹(tetrahidropiran-2-iloxi-metil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]benzonitrilt kapunk sárga olaj formájában. Ezt az anya20 got további tisztítás nélkül használjuk föl. C24H2OClF3N2O3S (508,95), MS (ESI): 509,1 (M+H+), 425,1 (M¹THP +H+).

2-Klór-4-[4¹hidroxi-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-benzonitril

4,1 g 2¹klór-4-[4¹(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-2(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilt oldunk 50 ml metanolban. 320 mg p¹toluolszulfonsavmonohidrátot adunk hozzá, és a keveréket szobahõmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etilacetátban oldjuk, telített NaHCO3 oldattal kétszer mos-

suk és sós vízzel mossuk, majd MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 3,4 g 2¹klór40 4-[4¹hidroxi-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilt kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. C19H12CIF3N2O2S (424,83), MS (ESI): 425,1 (M+H+), Rf (n¹heptán:etil-acetát=1:1)=0,27.

Metánszulfonsav-5-(3¹klór-4-ciano-fenoxi-metil)-2(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-4-il-metil-észter

50

1

HU 006 523 T2

1,8 g 2¹klór-4-[4¹hidroxi-metil-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilt szuszpendálunk 50 ml diklór-metánban és jeges fürdõvel lehûtjük. 0,39 ml metánszulfonil-kloridot és 0,89 ml trietil-amint adunk hozzá. A kapott keveréket 0 °C¹on egy órán át keverjük, majd vízzel és sós vízzel mossuk és

5

2

MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 1,0 g metánszulfonsav-5-(3¹klór-4-cianofenoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-4-il-metilésztert kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. C20H14CIF3N2O4S2 (502,92), MS (ESI): 503,1 (M+H).

2-Klór-4-[4¹metoxi-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-benzonitril

120 mg metánszulfosav-5-(3¹klór-4-ciano-fenoximetil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-4-il-metil-észtert oldunk 5 ml metanolban. 12,9 mg nátrium-metoxidot adunk hozzá, és a keveréket 50 °C¹on egy órán át keverjük. A reakciókeveréket 50 ml etil-acetát hozzáadásával hígítjuk, egy mólos sósavoldattal mossuk, majd

MgSO4 fölött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot RP¹HPLC eljárással tisztítjuk, így 30 mg 2¹klór-4-[4¹metoxi-metil-2(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilt ka25 punk liofilizátumként. C20H14CIF3N2O2S (438,86), MS (ESI): 439,1 (M+H).

3-{2¹Klór-4-[4¹metoxi-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹klór4-[4¹metoxi-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 2¹klór-

4-[4¹metoxi-metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilbõl kiindulva. C21H15ClF3N3O4S (497,88), MS (ESI): 498,3 (M+H+).

34. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluormetil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}4H[1,2,4]oxadiazol-5-on 2-Klór-4-[4¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitril

51

1

HU 006 523 T2

120 mg metánszulfonsav-5-(3¹klór-4-ciano-fenoximetil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-4-il-metil-észtert oldunk 5 ml 2¹metoxi-etanolban. 10,0 mg nátrium-hidridet adunk hozzá, és a keveréket 50 °C¹on egy órán át keverjük. A reakciókeveréket 50 ml etil-acetát hozzáadásával hígítjuk, sós vízzel mossuk, majd MgSO4 fö-

5

2

lött megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot RP¹HPLC eljárással tisztítjuk, így 30 mg 2¹klór-4-[4¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilt kapunk liofilizátumként. C22H18CIF3N2O3S (482,91), MS (ESI): 483,1 (M+H).

3-{2¹Klór-4-[4¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluormetil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

Az 1. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹klór4-[4¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 2¹klór-4-[4¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-benzonitrilbõl kiindulva. C23H19ClF3N3O5S (541,94), MS (ESI): 542,2 (M+H+). 35. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹(2¹etoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluormetil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}4H[1,2,4]oxadiazol-5-on

30

36. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹(3¹metoxi-propoxi-metil)-2-(4¹trifluormetil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

35

40

Az 1. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹klór-4-[4¹(2¹etoxi-etoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ metánszulfonsav-5-(3¹klór-4-ciano-fenoximetil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-4-il-metil-észterbõl és 2¹etoxi-etanolból kiindulva. C24H21ClF3N3O5S (555,96), MS (ESI): 556,3 (M+H+).

Az 1. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹klór-4-[4¹(3¹metoxi-propoxi-metil)-2-(4¹trifluor-me45 til-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5ont állítunk elõ metánszulfonsav-5-(3¹klór-4-cianofenoxi-metil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-4-il-metilészterbõl és 3¹metoxi-1-propanolból kiindulva. C24H21CIF3N305S (555,96), MS (ESI): 556,3 (M+H+). 50 37. példa 3-{4¹[5¹Metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on 55

60 52

1

HU 006 523 T2

A 15. és 33. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[5¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [2¹(4¹metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oximetil)-oxazol-4¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2-metil-benzonitrilbõl kiindulva. C22H21N3O6 (423,43), MS (ESI): 424,2 (M+H+). 38. példa 3-{4¹[5¹(2¹Metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-4-il-metoxi]-2-metil-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

2

40. példa 3-{4¹[4¹(2¹Metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-5-il-metoxi]-2-metil-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on 5

10

A 15. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol5-il-metoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oximetil)-oxazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben 20 beszerezhetõ 4¹fluor-2-metil-benzonitrilbõl és 2¹metoxi-etanolból kiindulva. C24H25N3O7 (467,48), MS (ESI): 468,2 (M+H+). 15

25

A 15. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[5¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol4-il-metoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [2¹(4¹metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oximetil)-oxazol-4¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2-metil-benzonitrilbõl és 2¹metoxi-etanolból kiindulva. C24H25N3O7 (467,48), MS (ESI): 468,2 (M+H+). 39. példa 3-{4¹[4¹Metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-5-il-metoxi]-2-metil-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

30

35

A 15. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 40 3¹{4¹[4¹(2¹etoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5il-metoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oximetil)-oxazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2-metil-benzonitrilbõl és 2¹etoxi45 etanolból kiindulva. C25H27N3O7 (481,51), MS (ESI): 482,2 (M+H+).

50

A 15. és 33. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oximetil)-oxazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2-metil-benzonitrilbõl kiindulva. C22H21N3O6 (423,43), MS (ESI): 424,2 (M+H+).

41. példa 3-{4¹[4¹(2¹Etoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-5-il-metoxi]-2-metil-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

55

60 53

42. példa 3-(4¹[2¹(4¹Metoxi-fenil)-4-(3¹metoxi-propoxi-metil)oxazol-5-il-metoxi]-2-metil-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

1

HU 006 523 T2

A 15. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(3¹metoxi-propoxi-metil)-oxazol-5-il-metoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi-metil)-oxazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2-metil-benzonitrilbõl és 3¹metoxi-propan-1-olból kiindulva. C25H27N3O7 (481,51), MS (ESI): 482,2 (M+H+). 43. példa 3-{4¹[4¹Etoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-5-il-metoxi]-2-metil-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

A 15. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹etoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5-il-metoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)oxazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2-metil-benzonitrilbõl és etanolból kiindulva. C23H23N3O6 (437,46), MS (ESI): 438,2 (M+H+). 44. példa 3-{4¹[4¹Benzil-oxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-5-il-metoxi]-2-metil-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

2

45. példa 3-{2¹Klór-4-[5¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-4-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on 5

10 Az 1. és 33. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹klór-4-[5¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-4il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 15 metánszulfonilsav-2-(4¹metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran2-il-oxi-metil)-oxazol-4-il-metil-észterbõl és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilbõl kiindulva. C21H18ClN3O6 (443,85), MS (ESI): 444,2 (M+H+). 20 46. példa 3-{2¹Klór-4-[5¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxifenil)-oxazol-4-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5-on 25

30

Az 1. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 35 3¹{2¹klór-4-[5¹(2¹metoxi-etoxi-metil)-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-4-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ metánszulfonsav-2-(4¹metoxi-fenil)-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazol-4-il-metil-észterbõl és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-ben40 zonitrilbõl és 2¹metoxi-etanolból kiindulva. C23H22ClN3O7 (487,90), MS (ESI): 488,2 (M+H+).

45

47. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)oxazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-on

50

A 15. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹benzil-oxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)oxazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹fluor-2-metil-benzonitrilbõl és fenil-metanolból kiindulva. C28H25N3O6 (499.53), MS (ESI): 500.2 (M+H+).

Az 1. és 33. példában ismertetett eljárás szerint 55 3¹{2¹klór-4-[4¹metoxi-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-oxazol-5il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 5¹klór-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi-metil)-oxazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilbõl kiindulva. 60 C21H18ClN3O6 (443,85), MS (ESI): 444,2 (M+H+). 54

1

HU 006 523 T2

48. példa 3-{2¹Klór-4-[2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(3¹metoxi-propoximetil)-oxazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5-on 5

10

Az 1. és 34. példákban ismertetett eljárás szerint 3¹{2¹klór-4-[2¹(4¹metoxi-fenil)-4-(3¹metoxi-propoxi-metil)-oxazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ 5¹klór-metil-2-(4¹metoxi-fenil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi-metil)-oxazolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-hidroxi-benzonitrilbõl és 3¹metoxi-propan-1-olból kiindulva. C24H24ClN3O7 (501,93), MS (ESI): 502,2 (M+H+). 49. példa 3-{5¹Bróm-2-metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5on

100 mg 3¹{2¹metoxi-4-[4¹metil-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5¹on 1 ml acetonitrilben készült oldatához 0,08 g N¹brómszukcinimidet adunk. A kapott keveréket 70 °C¹on egy éjszakán át melegítjük, csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (100/0 – 96/5 diklór-metán/metanol gradienssel) és 94/6 arányú diklór-metán/metanol eleggyel mossuk, így 35 mg 3¹{5¹bróm-2-metoxi-4[4¹metil-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont kapunk. C21H15BrF3N3O4S (542,33), MS (ESI): 542,0 (M+H+). 50. példa 3-{4¹[4¹(3¹Benzil-oxi-propil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)tiazol-5-il-metoxi]-2-klorofenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol5-on

2

A 15. példában ismertetett eljárás szerint 3¹{4¹[4¹(3¹benzil-oxi-propil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-klór-fenil}-4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont állítunk elõ [4¹(3¹benzil-oxi-propil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5¹il]-metanolból és a kereskedelemben beszerezhetõ 2¹klór-4-fluor-benzonitrilbõl. C29H23ClF3N3O4S (602,03), MS (ESI): 602,2 (M+H+). 51. példa 3-{2¹Klór-4-[4¹(3¹hidroxi-propil)-2-(4¹trifluor-metilfenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}-4H[1,2,4]oxadiazol-5on

15

20

200 mg 3¹{4¹[4¹(3¹benzil-oxi-propil)-2-(4¹trifluor-me25 til-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-2-klór-fenil}-4H[1,2,4]oxadiazol-5¹on 6 ml diklór-metánban készült oldatához –70 °C¹ra hûtve 0,8 ml diklór-metánban készült 1 mol/l¹es bór-tribromid-oldatot adunk. –60 °C¹on 45 percig keverjük, ezután az oldatot metanol és telített 30 vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékébe öntjük, szûrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (100/0–90/10 diklór-metán/metanol gradienssel), ezután diklór-metán/diizopropil-éter rendszerbõl 35 kristályosítjuk, így 18 mg 3¹{2¹klór-4-[4¹(3¹hidroxi-propil)-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-tiazol-5-il-metoxi]-fenil}4H¹[1,2,4]oxadiazol-5-ont kapunk. C22H17ClF3N3O4S (511,91), MS (ESI): 512,1 (M+H+). 40 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyületek 45

50

(I) ahol X jelentése CH2 vagy kötés; R1, R2, R3, R4 jelentése egymástól függetlenül H, F, Cl, Br, CF3, (C1–C4)alkilcsoport, (C0–C4)alkilénO-(C0–C4)alkilén-H-csoport, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F; 60 55

55

1

HU 006 523 T2

Z jelentése kötés vagy CH2; Y jelentése O, S, S(O) vagy S(O)2; W jelentése CH2 vagy CH2CH2; U és V egyikének jelentése N és a másik jelentése S vagy O; R5 jelentése a következõket tartalmazó csoportból van kiválasztva: (C1–C8)alkilcsoport, (C1–C6)alkilénO-(C0–C4)alkilén-H-csoport, (C0–C6)alkilén-fenilcsoport, (C1–C6)alkilén-O-(CO–C4)alkilén-fenilcsoport, (C3–C6)cikloalkilcsoport, (C2–C8)alkenilcsoport, és ahol a (C1–C8)alkilcsoport vagy az alkiléncsoport egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet OH csoporttal vagy O¹(C1–C4)alkilcsoporttal; R6, R7 jelentése egymástól függetlenül H, F, Br, CF3, OCF3, (C1–C6)alkilcsoport, (C0–C4)alkilénO-(C0–C4)alkilén-H-csoport, SCF3, SF5, OCF2–CHF2, OCHF2, OCH2F, O¹fenil csoport, fenilcsoport vagy NO2; valamint ezek fiziológiásan elfogadható sói és tautomer formái. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol X jelentése kötés. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol X jelentése kötés vagy CH2; R1 jelentése H, F, Cl, Br, CF3, (C1–C4)alkilcsoport, O¹(C1–C4)alkil-csoport, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, CN; R2 jelentése H, F; R3 jelentése H, Br, O¹(C1–C4)alkil-csoport; R4 jelentése H; Z jelentése kötés vagy CH2; Y jelentése O, S, S(O) vagy S(O)2; W jelentése CH2 vagy CH2CH2; U jelentése S és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése S vagy U jelentése N és V jelentése O; R5 jelentése (C1–C6)alkilcsoport vagy (C2–C6)alkenilcsoport, ahol a (C1–C6)alkilcsoport egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet OH csoporttal; R6 para-helyzetben van, és jelentése CF3, SF5, OCH3, fenilcsoport; R7 jelentése H vagy F. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol X jelentése kötés; R1 jelentése H, F, Cl, Br, CF3, (C1–C4)alkilcsoport, O¹(C1–C4)alkil-csoport, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3 CN; R2 jelentése H, F; R3 jelentése H, Br, O¹(C1–C4)alkil-csoport; R4 jelentése H; Z jelentése kötés vagy CH2; Y jelentése O, S, S(O) vagy S(O)2; W jelentése CH2 vagy CH2CH2;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 56

2

U jelentése S és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése S vagy U jelentése N és V jelentése O; R5 jelentése (C1–C6)alkilcsoport vagy (C2–C6)alkenilcsoport, ahol a (C1–C6)alkilcsoport egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet OH csoporttal; R6 para-helyzetben van, és jelentése CF3, SF5, OCH3, fenilcsoport; R7 jelentése H vagy F. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol X jelentése kötés; R1 jelentése Cl vagy CH3; R2, R3, R4 jelentése H; Z jelentése kötés; Y jelentése O; W jelentése CH2; U jelentése S és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése O vagy U jelentése O és V jelentése N; R5 jelentése (C1–C4)alkilén-O-(C1–C4)alkilén-Hcsoport vagy (C1–C4)alkilén-O-(C1–C4)alkilénfenil-csoport, ahol az alkiléncsoport helyettesítve lehet O¹(C1–C4)alkil-csoporttal; R6 para-helyzetben van, és jelentése CF3 vagy OCH3; R7 jelentése H. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol X jelentése kötés; R1 jelentése OCH3 vagy F; R2, R3, R4 jelentése H; Z jelentése kötés; Y jelentése O vagy S; W jelentése CH2 vagy CH2CH2; U jelentése S és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése S vagy U jelentése O és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése O; R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport, (C1–C4)alkilén-O(C1–C4)alkilén-H-csoport vagy (C1–C4)alkilén-O(C1–C4)alkilén-fenil-csoport, ahol az alkiléncsoport helyettesítve lehet O¹(C1–C4)alkil-csoporttal; R6 para-helyzetben van, és jelentése CF3 vagy OCH3; R7 jelentése H. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol X jelentése kötés vagy CH2; R1 jelentése H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(O)CH3, S(O)2CH3; R2 jelentése H, F;

1

HU 006 523 T2

R3 jelentése H, OCH3, Br, R4 jelentése H; Z jelentése kötés vagy CH2; Y jelentése O, S, S(O) vagy S(O)2; W jelentése CH2 vagy CH2CH2; U jelentése S és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése S; R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport vagy (C2–C4)alkenilcsoport, ahol a (C1–C4)alkilcsoport egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet OH csoporttal vagy R5 jelentése (C1–C4)alkilén-O-(C1–C4)alkilén-Hcsoport vagy (C1–C4)alkilén-O-(C1–C4)alkilénfenil-csoport, ahol az alkiléncsoport helyettesítve lehet O¹(C1–C4)alkil-csoporttal; R6 jelentése p¹CF3 vagy p¹SF5; és R7 jelentése H. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol X jelentése kötés; R1 jelentése Cl, CH3; R2 jelentése H; R3 jelentése H; R4 jelentése H; Z jelentése kötés; Y jelentése O; W jelentése CH2; U jelentése N és V jelentése O vagy U jelentése O és V jelentése N; R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport, (C1–C4)alkilén-O(C1–C4)alkilén-H-csoport vagy (C1–C4)alkilén-O(C1–C4)alkilén-fenil-csoport, ahol az alkilén helyettesítve lehet O¹(C1–C4)alkil-csoporttal; R6 jelentése p¹OCH3 vagy p¹fenilcsoport; és R7 jelentése H. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol R1, R2 jelentése egymástól függetlenül H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(O)CH3, S(O)2CH3; X jelentése kötés és Z jelentése kötés; R3, R4 egymástól függetlenül H, OCH3; R6 para-helyzetben van és jelentése H, F, CF3, CH3, SF5, OCH3, fenilcsoport; R7 jelentése H. 10. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol R1, R2 jelentése egymástól függetlenül H, F, Cl, Br, OCH3, SCH3, CF3, CH3, CN, S(O)CH3, S(O)2CH3; X jelentése kötés és W jelentése CH2; R3, R4 egymástól függetlenül H, OCH3; R6 para-helyzetben van, és jelentése H, F, CF3, CH3, SF5, OCH3, fenilcsoport; R7 jelentése H.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 57

2

11. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, ahol U jelentése S és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése S vagy U jelentése O és V jelentése N vagy U jelentése N és V jelentése O. 12. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol U jelentése S, V jelentése N, Z jelentése kötés. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol U jelentése N, V jelentése O, Z jelentése kötés, X jelentése kötés. 14. Az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol X jelentése kötés, és Z jelentése kötés. 15. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol R6 para-helyzetben van. 16. Az 1–15. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol R7 jelentése H vagy F. 17. Az 1–16. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol R2, R3, R4 jelentése H, R1 jelentése H, F, Cl, Br, CF3, (C1–C4)alkilcsoport, (C0–C4)alkilén-O-(C0–C4)alkilén-H-csoport, SCH3, S(O)CH3, S(O)2CH3, CN. 18. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol Y jelentése O vagy S. 19. Az 1–18. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol W jelentése CH2. 20. Az 1–19. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport vagy (C1–C4)alkilénO-(C0–C4)alkilén-H-csoport, ahol az alkiléncsoport helyettesítve lehet O¹(C0–C4)alkilén-H-csoporttal vagy fenilcsoporttal. 21. Az 1–20. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol R1 jelentése F, Cl, CH3, OCH3. 22. Az 1–21. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol R5 jelentése (C1–C4)alkilcsoport. 23. Az 1–22. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, ahol R6 jelentése CF3, SF5, fenilcsoport, OCH3. 24. Gyógyszerkészítmény, amely az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (I)

1

HU 006 523 T2

képletû vegyületek közül egyet vagy többet tartalmaz. 25. Gyógyszerkészítmény, amely az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (I) képletû vegyületek közül egyet vagy többet, továbbá egy vagy több olyan hatóanyagot tartalmaz, amely elõnyös hatást gyakorol metabolikus zavarokra vagy az ezekhez gyakran kapcsolódó rendellenességekre. 26. Gyógyszerkészítmény, amely az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (I) képletû vegyületek közül egyet vagy többet, továbbá egy vagy több antidiabetikumot tartalmaz. 27. Gyógyszerkészítmény, amely az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (I) képletû vegyületek közül egyet vagy többet, továbbá egy vagy több lipidmodulátort tartalmaz. 28. Az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (I) képletû vegyületek zsírsavmetabolizmus rendellenességek és glükózfelhasználási rendellenességek kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazásra. 29. Az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (I) képletû vegyületek inzulinrezisztanciát magukban foglaló rendellenességek kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazásra. 30. Az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (I) képletû vegyületek diabetes mellitus kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazásra, beleértve következményeinek megelõzését. 31. Az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (I) képletû vegyületek diszlipidé-

5

10

15

20

25

30

2

miák és következményeik kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazásra. 32. Az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (l) képletû vegyületek olyan állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazásra, amelyek metabolikus szindrómával kapcsolatban lehetnek. 33. Az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt (I) képletû vegyületek neurodegeneratív betegségek és/vagy a központi és perifériás idegrendszer demyelinizációs rendellenességei és/vagy ideggyulladásos folyamatokat magukban foglaló neurológiai rendellenességek és/vagy egyéb perifériás neuropátiák kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazásra. 34. Az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt vegyületek legalább egy további hatóanyaggal alkotott kombinációja zsírsavmetabolizmus rendellenességek és glükózfelhasználási rendellenességek kezelésére történõ alkalmazásra. 35. Az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt vegyületek legalább egy további hatóanyaggal alkotott kombinációja inzulinrezisztenciát magában foglaló rendellenességek kezelésére történõ alkalmazásra. 36. Eljárás az 1–23. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt egy vagy több vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény elõállítására, amelynek során a hatóanyagot összekeverjük egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, és ezt a keveréket beadásra alkalmas formára hozzuk.

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest