!HU000003219T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 003 219
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/4245 (2006.01)
(21) Magyar ügyszám: E 05 716823 (22) A bejelentés napja: 2005. 02. 28. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050716823 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1725232 A1 2006. 11. 29. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1725232 B1 2008. 01. 23.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20040550563P 2004. 03. 05. 20040100902 2004. 03. 05. 20040103901 2004. 08. 12.
(73) Jogosult: N. V. Organon, AB Oss (NL)
US EP EP
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
(72) Feltalálók: Adam-Worrall, Julia, Newhouse (GB); Morrison, Angus John, Newhouse (GB); Wishart, Grant, Newhouse (GB); Kiyoi, Takao, Newhouse (GB); McArthur, Duncan R., Newhouse (GB) (54)
A61K 31/4196 (2006.01) A61K 31/425 (2006.01) A61K 31/454 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01) C07D 417/04 (2006.01) C07D 498/06 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) A61K 31/5383 (2006.01) A61K 31/427 (2006.01) A61K 31/422 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05089754 PCT/EP 05/050833
(Indol-3-il)-heterociklusos származékok mint kannabinoid CB1 receptor agonisták
(57) Kivonat
HU 003 219 T2
A találmány az (I)
(I)
általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származékra – a képletben A jelentése 5 tagú aromás heterociklusos gyûrû, amelynél X1, X2 és X3 egymástól függetlenül nitrogén¹, oxigén- és kénatomok és CR csoportok közül van megválasztva; R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy R – ha X2 vagy X3 helyettesítõben van jelen – R3 helyettesítõvel 5–8 tagú gyûrût képezhet;
A leírás terjedelme 34 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 003 219 T2
2
R1 jelentése 5–8 tagú telített karbociklusos gyûrû, amely adott esetben oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz; R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vagy R2 R7 helyettesítõvel együtt olyan 6 tagú gyûrût képezhet, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, és ez a heteroatom az indolgyûrû 7¹helyzetében kapcsolódik; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkilcsoportot vagy cikloalkilcsoportot jelent, ahol az alkilcsoportok adott esetben szubsztituálva vannak; vagy R3 együtt R4 helyettesítõvel és azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, olyan 4–8 tagú gyûrût alkot, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben helyettesített; vagy R3 együtt R5 helyettesítõvel olyan 4–8 tagú gyûrût alkot, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot
tartalmaz, és amely adott esetben helyettesített; vagy R3 együtt R helyettesítõvel – ha ez az X2 vagy X3 helyettesítõben jelen van – 5–8 tagú gyûrût képez; R5 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy R5 együtt R3 helyettesítõvel olyan 4–8 tagú gyûrût alkot, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben helyettesített; R5’’ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R6 1–3 szubsztituenst, éspedig egymástól függetlenül megválasztott hidrogén- vagy halogénatomot, vagy alkil¹, alkoxi- vagy cianocsoportot jelent; R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy alkil¹, alkoxi- vagy cianocsoport; vagy R7 együtt R2 helyettesítõvel olyan 6 tagú gyûrût képez, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely heteroatom az indolgyûrû 7¹helyzetében kapcsolódik – és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. Az (I) általános képletû vegyületek elsõsorban fájdalom kezelésére alkalmasak.
A jelen találmány (indol-3¹il) heterociklusos származékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, és ezeknek az (indol-3¹il) heterociklusos származékoknak a gyógyászatban való alkalmazására, különösen fájdalom kezelésére vonatkozik. A fájdalom kezelését gyakran korlátozzák a jelenleg alkalmazott medikációk mellékhatásai. Közepes és súlyos közötti fájdalmak kezelésére széles körben alkalmaznak ópiumszármazékokat. Ezek alacsony költségekkel beszerezhetõk és hatékonyak, azonban súlyos és potenciálisan az életet fenyegetõ mellékhatásokkal bírnak, különösen légzõszervi depressziót és izommerevséget okoznak. Ráadásul az ópiumszármazékok gyakorlatban beadható dózisait korlátozza a hányinger, hányás, székrekedés, viszketés és vizeletrekedés, amelyekre tekintettel a betegek gyakran azt választják, hogy az optimálisnál kisebb fájdalomcsillapító hatású mennyiségeket kapjanak ezekbõl a hatóanyagokból, semmint elszenvedjék az említett kellemetlen mellékhatásokat. Továbbá ezek a mellékhatások gyakran ahhoz vezetnek, hogy a betegeknek meghosszabbodott mértékben kell kórházi kezelést kapniuk. Az ópiumszármazékok nagymértékben hozzászokást okoznak, és ezért számos területen szabályozott az alkalmazásuk. Fennáll tehát az igény olyan új fájdalomcsillapítókra, amelyeknek javított a mellékhatásprofiljuk a jelenleg használatos termékekhez képest azonos fájdalomcsillapító hatást biztosító dózisokban. Egyre több olyan bizonyíték áll rendelkezésre, amely szerint a kannabinoid típusú agonisták potenciálisan mint fájdalomcsillapító és gyulladásgátló ágensek hasznosíthatók. A kannabinoid receptorok két típusa érintett, éspedig a kannabinoid CB1 receptor, amely el-
sõsorban a központi idegrendszerben helyezkedik el, de a periferiális neuronok is expresszálják és kisebb mértékben más periferiális szövetekben található meg, továbbá a kannabinoid CB2 receptor, amely fõleg az immunsejtekben helyezkedik el [Howlett, A. C. és munkatársai: International Union of Pharmacology, XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors, Pharmacol. Rev., 54, 161–202. (2002)]. Miközben a CB2 receptorról feltételezték, hogy szerepet játszik kannabinoidok immun- és gyulladásgátló hatásának szabályozásában, fájdalom kezelésére hasznos vegyületként javasoltak kannabinoidreceptor-agonistákat, különösen a CB1 receptoron hatókat [Iversen, L. és Chapman, V.: Current Opinion in Pharmacology, 2, 50–55. (2002) és az ebben a publikációban referált szakirodalmi helyek]. A WIN 55,212–2 jelölésû vegyületet, azaz az (R)¹(+)¹[2,3-dihidro-5-metil-[(morfolinil)-metil]-pirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazinil]-(1¹naftalenil)-metanont ismertették mint fájdalomcsillapító hatású vegyületet a 4 939 138 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (szabadalmas: Sterling Drug Inc.). Ez a vegyület az amino-alkilindol-származékok [Eissenstat, M. A. és munkatársai: J. Med. Chem., 38, 3094–3105. (1995)] prototípusa. Az amino-alkilindol-származékok olyan hatékony kannabinoid CB1 receptor agonisták, amelyek a morfinnal azonos hatékonysággal fájdalomcsillapítást tudnak biztosítani olyan állati modelleken, amelyekkel akut fájdalom, tartós gyulladásos fájdalom és neuropátiás fájdalom modellezhetõ. A kannabimimetikus tulajdonságokkal rendelkezõ amino-alkilindolszármazékok kulcsfontosságú szerkezeti jellemzõi [Adam, J. és Cowley, P.: Expert Opin. Ther. Patents, 12, 1475–1489. (2002)] a következõk: az indol-moleku-
30
35
40
45
50
55
60
2
1
HU 003 219 T2
larész 1¹helyzetében egy amino-alkil-szubsztituens, továbbá az indolgyûrû 3¹helyzetében egy további nagy térkitöltésû szubsztituens, például a 4 939 138 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (szabadalmas: Sterling Drug Inc.) ismertetett amino-alkilindol-származékoknál és az újabban megjelent WO 02060447 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (bejelentõ: University of Connecticut) ismertetett amino-alkilindol-származékoknál egy aroilcsoport, vagy a WO0158869 számú nemzetközi bejelentésben (bejelentõ: Bristol-Myers Squibb) ismertetett vegyületeknél egy szubsztituált amidocsoport. A legutóbbi idõkben a WO 0236590 számú nemzetközi közrebocsátási iratban (bejelentõ: Amrad Operations PTY Ltd.) kannabinoidreceptor-modulátorokként ható és így fájdalomcsillapító ágensekként hasznosítható, a 3¹helyzetben egy szubsztituált oxadiazol-5-il-gyûrût hordozó 1¹(amino-alkil)-indol-származékokat ismertetnek. Fennmaradt továbbra is az igény terápiás ágensekként javított tulajdonságú, így például megnövelt vízoldhatóságú kannabinoidagonistákra. Erre a célra a jelen találmány az I
5
10
15
20
25
I 30
általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származékokat és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit biztosítja mint a kannabinoid CB1 receptorok agonistáit, amelyek felhasználhatók fájdalom, így például perioperatív fájdalom, krónikus fájdalom, neuropátiás fájdalom, rákos fájdalom, továbbá sclerosis multiplexszel kapcsolatos fájdalom és görcsös állapot kezelésére. Az I általános képletben A jelentése 5 tagú aromás heterociklusos gyûrû, amelynél X1, X2 és X3 egymástól függetlenül nitrogén¹, oxigén- és kénatomok és CR csoportok közül van megválasztva; R jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport; vagy R – ha X2 vagy X3 helyettesítõben van jelen – R3 helyettesítõvel 5–8 tagú gyûrût képezhet; R1 jelentése 5–8 tagú telített karbociklusos gyûrû, amely adott esetben oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz; R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vagy R2 R7 helyettesítõvel együtt olyan 6 tagú gyûrût képezhet, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, és ez a heteroatom az indolgyûrû 7¹helyzetében kapcsolódik;
35
40
45
50
55
60 3
2
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelent, ahol az alkilcsoportok adott esetben szubsztituálva vannak halogénatommal vagy hidroxil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-tio¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil- vagy cianocsoporttal; vagy R3 együtt R4 helyettesítõvel és azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, olyan 4–8 tagú gyûrût alkot, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben halogénatommal, vagy hidroxil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített; vagy R3 együtt R5 helyettesítõvel olyan 4–8 tagú gyûrût alkot, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben halogénatommal, vagy hidroxil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített; vagy R3 együtt R helyettesítõvel – ha ez az X2 vagy X3 helyettesítõben jelen van – 5–8 tagú gyûrût képez; R5 hidrogénatomot vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; vagy R5 együtt R3 helyettesítõvel olyan 4–8 tagú gyûrût alkot, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben helyettesített halogénatommal vagy hidroxil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxivagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített; R5’ jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R6 1–3 szubsztituenst, éspedig egymástól függetlenül megválasztott hidrogén- vagy halogénatomot, vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy cianocsoportot jelent; R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy cianocsoport; vagy R7 együtt R2 helyettesítõvel olyan 6 tagú gyûrût képez, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely heteroatom az indolgyûrû 7¹helyzetében kapcsolódik. Az I általános képlet definíciójában hivatkozott A heterociklus olyan 5 tagú aromás heterociklusos gyûrût jelent, amely nitrogén¹, oxigén- és kénatomok közül megválasztott 1–3 heteroatomot tartalmaz. Ez azt jelenti, hogy az A heterociklus definiálására használt X1, X2 és X3 helyettesítõk közül legalább az egyik jelentése CR csoporttól eltérõ. Az A heterociklusokra reprezentatív példaképpen megemlíthetjük a tiofénbõl, furánból, triazolból, tiazolból, tiadiazolból, oxazolból és
1
HU 003 219 T2
oxadiazolból, illetve ezek izomerjeibõl – beleértve az izotiazolt, izotiadiazolt, izoxazolt és izoxadiazolt – leszármaztatható csoportokat. Az A heterociklusra elõnyös példaképpen megemlíthetjük az 1,2,4-oxadiazolt (X1 nitrogénatom, X2 oxigénatom és X3 nitrogénatom), az 1,2,4-tiadiazolt (X1 nitrogénatom, X2 kénatom, X3 nitrogénatom) és a tiazolt (X1 kénatom, X2 CR csoport és X3 nitrogénatom). Az I általános képlet definíciójában R – ha jelen van X2 vagy X3 helyettesítõben – együtt az R3 helyettesítõvel 5–8 tagú gyûrût képezhet úgy, hogy az A gyûrûvel olyan biciklusos gyûrûrendszer képzõdik, amely egy 5–8 tagú, nitrogéntartalmú gyûrût foglal magában, mely az A 5 tagú aromás heterociklusos gyûrûvel van kondenzálva. Az ilyen kondenzált gyûrûs rendszerekre példaképpen megemlíthetjük az 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4¹d]izoxazolból, 4,5,6,7-tetrahidro-oxazolo[5,4¹c]piridinbõl, 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4¹c]piridinbõl, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-izoxazolo[5,4¹c]azepinbõl, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4¹d]tiazolból és 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4¹d]izotiazolból leszármaztatható rendszereket. Az I általános képlet definíciójában használt 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például a butil¹, izobutil¹, tercbutil¹, propil¹, izopropil¹, etil- és metilcsoportot értjük. Az 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportban az 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport a fenti jelentésû. Halogénatom alatt fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatomot értünk. Az I általános képlet R1 helyettesítõjének definíciójában használt 5–8 tagú telített karbociklusos gyûrû alatt ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil- vagy ciklooktilgyûrût értünk. Az ilyen gyûrûk tartalmazhatnak oxigénés kénatomok közül megválasztott heteroatomot úgy, hogy telített heterociklusos gyûrût, így például tetrahidropiranil¹, tetrahidrofuranil¹, tetrahidrotiopiranil- vagy tetrahidrotienilcsoportot képezzenek. Az elõnyös karbociklusos gyûrûs csoportok közé tartozik a ciklohexilés tetrahidropiranilcsoport. Az I általános képlet definíciójában R2 összekapcsolódhat R7 helyettesítõvel 6 tagú gyûrût képezve, mely gyûrû adott esetben oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, mely atom az indolgyûrû 7¹helyzetében kapcsolódik. Ezekben a találmány szerinti (indol-3¹il)-szubsztituált 5 tagú heterociklusokban az indol-3-il-csoport egy triciklusos kondenzált gyûrûrendszer, azaz egy 2,3-dihidro-pirrolo[3,2,1¹ij]kinolin-gyûrûrendszer (R 7 és R 2 együtt –CH2–CH2– csoportot alkot), egy 2,3-dihidro-pirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin-gyûrûrendszer (R7 és R2 együtt –O–CH2– csoportot alkot) vagy egy 2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzotiazin-gyûrûrendszer (R7 és R2 együtt –S–CH2– csoportot alkot) része. Az I általános képlet definíciójában R3 együtt R4 helyettesítõvel és azzal nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 4–8 tagú gyûrût képezhet, mely gyûrû adott esetben oxigén- és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz. Az ilyen gyûrûre példaképpen megemlíthetjük a pirrolidin-1-il¹, piperidin-1-il¹,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
azepin-1-il¹, morfolin-4-il- és tiomorfolin-4-il-csoportot. Elõnyös a pirrolidin-1-il¹, piperidin-1-il- és morfolin-4-ilcsoport. Az I általános képlet definíciójában R3 az R5 helyettesítõvel együtt olyan 4–8 tagú gyûrût alkothat, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz. Szakember számára érthetõ, hogy az a nitrogénatom, amelyhez R3 kapcsolódik, illetve az a szénatom, amelyhez R5 kapcsolódik, részei a 4–8 tagú gyûrûnek. Az ilyen gyûrûkre példaképpen megemlíthetjük a pirrolidin-2-il¹, piperidin2-il¹, azepin-2-il¹, morfolin-3-il- és tiomorfolin-3-il-csoportot. Elõnyösek az olyan I általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származékok, amelyeknél R2 hidrogénatomot jelent, vagy R2 az R7 helyettesítõvel összekapcsolódva olyan 6 tagú gyûrût képez, amely adott esetben oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, és amely atom az indolgyûrû 7¹helyzetében kapcsolódik. Elõnyösek továbbá azok a találmány szerinti (indol3¹il) heterociklusos származékok, amelyeknél R, R5, R5’ és R6 hidrogénatomot jelent. Ugyancsak elõnyösek az olyan I általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származékok, amelyeknél R1 jelentése ciklohexil- vagy tetrahidropiranilcsoport. Különösen elõnyösek az olyan I általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származékok, amelyeknél az A heterociklus 1,2,4-oxadiazolgyûrû (X1 nitrogénatom, X2 oxigénatom és X3 nitrogénatom), 1,2,4-tiadiazolgyûrû (X1 nitrogénatom, X2 kénatom és X3 nitrogénatom) vagy tiazolgyûrû (X1 kénatom, X2 CR csoport és X3 nitrogénatom). A találmány szerinti (indol-3¹il) heterociklusos származékok közül specifikusan elõnyösek a következõ vegyületek: – 7¹klór-3-(5¹{[N¹etil-N-(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)metil-1H-indol; – 7¹klór-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]-tiadiazol3¹il}-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol; – 7¹klór-3-(5¹{[N¹etil-N-(2¹hidroxi-etil)-amino]-metil}¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)metil-1H-indol; – 7¹klór-3-(4¹{[N¹(2¹hidroxi-etil)-N-izopropil-amino]metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol; – 7¹klór-3-(4¹{[N¹etil-N-(2¹hidroxi-etil)-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil1H-indol; – 7¹klór-3-(4¹{[N¹(2¹metoxi-etil)-N-metil-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil1H-indol; – 7¹klór-3-{5¹[(2,2-dimetil-pirolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-1-(tetrahidropirán-4¹il)metil-1H-indol; illetve ezek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmány szerinti (indol-3¹il) heterociklusos származékok elõállíthatók a szerveskémiában általában jól ismert módszerekkel. Az I általános képletû (indol-3¹il)
1
HU 003 219 T2
heterociklusos származékok elõállíthatók például a II általános képletû vegyületekbõl – a képletben Y jelentése kilépõcsoport, így például halogénatom vagy alkilszulfonát-csoport – a kilépõcsoport valamely NHR3R4 általános képletû aminnal való nukleofilhelyettesítése útján. Az Y helyén alkil-szulfonát-csoportot tartalmazó II általános képletû vegyületek elõállíthatók Y helyén hidroxilcsoportot hordozó II általános képletû vegyületekbõl egy alkil-szulfonil-halogeniddel bázis, így például trietil-amin jelenlétében végzett reagáltatás útján. Az R5’ helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származékok elõállíthatók a III általános képletû vegyületekbõl reduktív aminálással, valamely NHR3R4 általános képletû amint használva egy redukálószer, így például nátrium-triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében. Szakember számára jól ismert, hogy az Y helyén hidroxilcsoportot és az R5’ helyén hidrogénatomot hordozó II általános képletû vegyületek egymásba átalakíthatók a III általános képletû vegyületekkel oxidálás
II általános
V általános képlet
IX általános képlet
és redukálás útján, alkalmas oxidálószereket és redukálószereket használva Burke, D. S. és Danheiser, R. L. által a „Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Oxidising and Reducing agents” címû könyvben 5 (megjelent a Wiley kiadó gondozásában New Yorkban 1999-ben) ismertetett módon. Hasonlóan az X helyén hidroxilcsoportot és R5 és R5’ helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó II általános képletû vegyületek és az R5 helyén hidrogénatomot hordozó III általános 10 képletû vegyületek elõállíthatók R5 helyén hidrogénatomot vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó IV általános képletû vegyületekbõl redukálással, alkalmas redukálószereket használva. Az Y helyén hidroxilcsoportot és R5’ helyén 1–4 szénatomot 15 tartalmazó alkilcsoportot hordozó II általános képletû vegyületek elõállíthatók a III általános képletû vegyületekbõl nukleofiladdíció útján, az alkilrészben 1–4 szénatomot tartalmazó fém-alkilreagenst, így például egy alkil-Grignard-reagenst vagy egy alkil-lítiumot 20 használva.
III általános képlet
Az I, II, III vagy IV általános képletû vegyületek elõállíthatók a V–XII általános képletû vegyületekbõl a szakirodalomból a heterociklusos gyûrûk kialakítására jól ismert módszerekkel. Ilyen módszereket általánosságban ismertet Katritzky, A. R. „Comprehensive heterocyclic chemistry” címû könyvében (elsõ kiadás,
2
IV általános képlet
megjelent 1984-ben a Pergamon Press kiadó gondo35 zásában), különösen a 4. kötet 3. részében („Fivemembered rings with one oxigen, sulphur or nitrogen atom” és a 6. kötet 4B. részében („Five-membered rings with two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms”).
VI általános képlet
X általános képlet
VII általános képlet
XI általános képlet
5
VIII általános képlet
XII általános képlet
1
HU 003 219 T2
Az V–XII általános képletû vegyületek – a képletekben R1, R2, R6 és R7 jelentése a korábban megadott és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport – elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy az ilyen szakirodalmi módszerek jól ismert módosításaival. Így például a VI általános képletû vegyületek elõállíthatók az V általános képletû vegyületekbõl vagy ezek reakcióképes származékaiból ammóniával egy alkalmas oldószerben végzett reagáltatás útján. A VII általános képletû vegyületek elõállíthatók a VI általános képletû vegyületekbõl kén bevitelére alkalmas reagenseket, így például foszfor-pentaszulfidot vagy Lawesson-reagenst használva. Alternatív módon a VII általános képletû vegyületek elõállíthatók a VIII általános képletû vegyületekbõl tioacetamiddal egy oldószerben, így például dimetil-formamidban végzett reagáltatás útján. A VIII általános képletû vegyületek elõállíthatók a VI általános képletû vegyületekbõl dehidratálással, például e célra trifluor-ecetsavanhidridet használva egy bázis, így például trietil-amin jelenlétében. A X általános képletû vegyületek elõállíthatók a IX általános képletû vegyületekbõl hidroxil-aminnal egy alkalmas oldószerben végzett reagáltatás útján. Az Y helyén aminocsoportot hordozó XI általános képletû vegyületek elõállíthatók az V általános képletû vegyületekbõl vagy ezek reakcióképes származékaiból cianidanionnal végzett reagáltatás útján egy oxo-acetonitril képzése céljából, majd ezt követõen a nitrilt egy
XIII általános képlet
5
10
15
20
25
primer aminná redukálva egy redukálószer, így például hidrogéngáz egy katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében való használatával. A XII általános képletû vegyületek elõállíthatók a VIII általános képletû vegyületekbõl hidroxil-aminnal egy alkalmas oldószerben reagáltatás útján. Az V és XI általános képletû vegyületek elõállíthatók a XIII általános képletû vegyületek acilezése útján. Így például az R8 helyén hidrogénatomot hordozó V képletû vegyületek elõállíthatók a XIII általános képletû vegyületek acilezése útján, trifluor-ecetsavanhidridet használva egy oldószerben, például dimetil-formamidban, majd megemelt hõmérsékleten vizes nátriumhidroxid-oldattal végzett hidrolízissel. Az Y helyén klóratomot hordozó XI általános képletû vegyületek elõállíthatók a XIII általános képletû vegyületek klór-acetilkloriddal végzett acilezése útján, egy bázis, így például piridin jelenlétében. A IX általános képletû vegyületek elõállíthatók a XIII általános képletû vegyületekbõl formilezés útján, például a Vilsmeier-reakció alkalmazásával [lásd Jutz: Adv. Org. Chem., 9, 1. rész, 225–342. (1976)]. Alternatív módon az V általános képletû vegyületek elõállíthatók a XIV általános képletû vegyületekbõl Wijngaarden és munkatársai által a J. Med. Chem. 36, 3693–3699. (1993) szakirodalmi helyen vagy Hwu és munkatársai által a J. Org. Chem., 59, 1577–1582. (1994) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel vagy ezeknek a módszereknek a modifikálásával.
XIV általános képlet
A XIII általános képletû vegyületek elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy az ilyen módszerek szakember számára jól ismert módosításaival. Így például a XIII általános képletû vegyületek elõállíthatók az V általános képletû vegyületek alkilezése útján egy bázissal, például nátrium-hidriddel végzett kezeléssel, majd ezt követõen valamely R1R2CHY általános képletû alkilezõszerrel – a képletben Y jelentése kilépõcsoport, így például halogénatom vagy alkilszulfonát-csoport – végzett reagáltatással. A XV általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk, illetve a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy ezeknek a módszereknek szakember által jól ismert módosításaival elõállíthatók. Alternatív módon a XIII általános képletû vegyületek elõállíthatók a XIV általános képletû vegyületekbõl Fischer-féle indolszintézist vagy ennek módosított változatait használva [Chem. Rev., 69, 227–250. (1969)]. A XIV általános képletû vegyületek elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy ezeknek az irodalmi módszereknek szakember számára jól ismert módosításaival. Így például az olyan XIV általános
2
XV általános képlet
képletû vegyületek, amelyeknél R2 R7 helyettesítõvel 40 együtt 6 tagú karbociklusos gyûrût képez, elõállíthatók a XVI általános képletû vegyületekbõl redukálással, redukálószerként például nátrium-bór-hidridet használva egy katalizátor, így például nikkel(II)-klorid jelenlétében. A XVI általános képletû vegyületek elõállíthatók 45 például egy kapcsolási reakcióban, így például egy 2¹klór-kinolin-származékot egy Grignard-reagenssel reagáltatva egy nikkel(II)katalizátor jelenlétében. Az olyan XIV általános képletû vegyületek, amelyeknél R2 az R7 helyettesítõvel összekapcsolódva 50 6 tagú, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó gyûrût alkot, elõállíthatók egy, Z helyén hidroxilcsoportot vagy merkaptocsoportot hordozó XVII általános képletû vegyület egy XVIII általános képletû vegyülettel – a képletben Y jelentése kilépõcsoport – végzett reagáltatása 55 útján egy étert vagy tioétert képezve, majd a nitrocsoportot egy aminná redukálva és reduktív gyûrûzárást végrehajtva. A redukálást és gyûrûzárást végrehajthatjuk például hidrogéngázt használva egy katalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlété60 ben. 6
1
HU 003 219 T2
XVI általános képlet
XVII általános képlet
A XVII általános képletû vegyületek és a XVIII általános képletû vegyületek beszerezhetõk kereskedelmi forgalomból, elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy ezeknek a jól ismert módszereknek szakember számára ismert módosításaival. Így például az Y helyén brómatomot hordozó XVIII általános képletû vegyületek elõállíthatók a XIX általános képletû vegyületekbõl egy brómozószert, így például elemi brómot használva egy oldószerben, például metanolban. Az I általános képletû, II általános képletû, III általános képletû vagy IV általános képletû vegyületek alternatív módon elõállíthatók a XX általános képletû vegyületekbõl átmenetifémmel katalizált kapcsolási reakciókban, miként ezt általánosságban Hegedûs, L. S. ismerteti a „Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules” címû könyvében (a könyv második kiadásban a University Science kiadó gondozásában Sausalitóban 1999-ben jelent meg). Így például a III általános képletû vegyületek elõállíthatók valamely XX általános képletû vegyületet – a képletben Y1 jelentése halogénatom – valamely XXI általános képletû vegyülettel – a képletben Y2 jelentése bórsav vagy bórsav-észter – reagáltatva a Suzukimódszer [Chem. Rev., 95, 2457–2483. (1995)] vagy ennek módosítása alkalmazásával.
15
20
25
30
35
40
XX általános képlet
XXI általános képlet
A XX általános képletû és XXI általános képletû vegyületek beszerezhetõk kereskedelmi forrásokból, elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy ezeknek a módszereknek szakember számára jól ismert módosításaival. Így például az Y1 helyén brómatomot hordozó XX általános képletû vegyületek elõállíthatók a XIII általános képletû vegyületek brómozása útján, e célra elemi brómot használva egy oldószerben, így például dimetil-formamidban. Az adott területen jártas szakember számára érthetõ, hogy az indol nitrogénatomja idõlegesen megvédhetõ a fenti átalakítások során egy védõcsoport, így például egy aril-szulfonil-csoport alkalmazásával, majd ez a védõcsoport eltávolítható, és ezután alkilezés végrehajtható a szintézis egy késõbbi lépésében. Szakember számára az is érthetõ, hogy az ilyen védõcsoportok
45
50
55
60 7
XVIII általános képlet
2
XIX általános képlet
hasznosíthatók a köztitermékek stabilitásának módosítására és az indolgyûrû elektrofilekkel szembeni reaktivitásának módosítására. Alkalmas védõcsoportokat ismertet Kocienski, P. J. a „Protecting Groups” címû könyvében, amely megjelent a Thieme (Stuttgart, New York) kiadó gondozásában 1994-ben. Az adott területen jártas szakember számára az is érthetõ, hogy különbözõ I általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származékok elõállíthatók az R3–R7 szubsztituensek közül egyeseknek megfelelõ funkciós csoportok megfelelõ átalakításával. Így például az R3 vagy R4 helyén hidroxil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-tio¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált, 1–6 szénatomot tartalmazó, egyenes, elágazó vagy gyûrûs alkilcsoportot hordozó I általános képletû vegyületek elõállíthatók egy megfelelõ, R3 vagy R4 helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletû vegyület és egy 1–6 szénatomot tartalmazó alkil-halogenid vagy egy funkcionalizált 1–6 szénatomot tartalmazó alkil-halogenid reagáltatása útján, egy bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében. Az I általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származékok és sóik tartalmazhatnak legalább egy kiralitási központot, és ezért sztereoizomerek – beleértve az enantiomereket és diasztereomereket – formájában létezhetnek. A jelen találmány oltalmi köre magában foglalja az említett sztereoizomereket, és így az I általános képletû vegyületek és sóik individuális R¹ és S¹enantiomerjeit, azaz a másik enantiomertõl lényegében mentes, más szóval 5%¹nál kevesebb, elõnyösen 2%¹nál kevesebb, különösen elõnyösen 1%¹nál kevesebb másik enantiomert tartalmazó enantiomereket, és az ilyen enantiomerek tetszõleges arányú keverékeit, beleértve a racém keverékeket, amelyek a kétféle enantiomerbõl lényegében azonos mennyiségeket tartalmaznak. A szakirodalomból jól ismertek az aszimmetrikus szintézisre vagy királis szeparálásra módszerek, amelyekkel a tiszta sztereoizomerek elõállíthatók, így például ismertek a királis indukálással végrehajtott szintézisek vagy a kereskedelmi forgalomban kapható királis szubsztrátokból kiinduló módszerek, vagy a sztereoizomerek elválasztásán alapuló módszerek, így például királis közegben végzett kromatografálás vagy egy királis ellenionnal végzett kristályosítás. A gyógyászatilag elfogadható sók elõállíthatók úgy, hogy egy I általános képletû vegyület szabad bázisát egy ásványi savval, például sósavval, hidrogén-bro-
1
HU 003 219 T2
middal, foszforsavval vagy kénsavval, vagy pedig egy szerves savval, így például aszkorbinsavval, citromsavval, borkõsavval, tejsavval, maleinsavval, malonsavval, fumársavval, glikolsavval, borostyánkõsavval, propionsavval, ecetsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületek lehetnek oldószermentesek vagy szolvatált formájúak gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így például vízzel vagy etanollal. Általában a szolvatált formákat ekvivalensnek tekintjük a nem szolvatált formákkal a találmány céljaira. A jelen találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamely I általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származékot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal és adott esetben más terápiás ágensekkel keverékben. Az „elfogadható” kifejezés alatt azt értjük, hogy az adott komponens a készítmény többi komponensével összeférhetõ, és nem hat hátrányosan azokra, akik a készítménnyel kezelésre kerülnek. A készítmények alkalmasak lehetnek például orális, szublingvális, szubkután, intravénás, epidurális, intratekális, intramuszkuláris, transzdermális, pulmonáris, lokális vagy rektális alkalmazásra, mindegyik az adott beadásra alkalmas dózisegység formájában. A beadás elõnyös módja az intravénás beadás. Orális beadás céljára a hatóanyag lehet diszkrét egységek, így például tabletták, kapszulák, porok, granulák, oldatok vagy szuszpenziók formájában. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti gyógyászati készítmény lehet dózisegység vagy több dózist tartalmazó tároló, így például injektálásra alkalmas oldatból elõre meghatározott mennyiségeket tartalmazó tároló formájában, például lezárt fiolákban és ampullákban, és továbbá tárolható fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban, amely csak egy steril folyékony hordozóanyag, például víz adagolását igényli az alkalmazást megelõzõen. Alkalmas gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal, például Gennaro, A. R. és munkatársai által a „Remington: The Science and Practice of Pharmacy” címû könyvben (20. kiadás, megjelent a Lippincoft Williams & Wilkins kiadó gondozásában 2000-ben), különösen annak 5., „Pharmaceutical Manufacturing” címû részében ismertetett segédanyagokkal összekeverve a hatóanyag szilárd dózisegységekké, így például pilulákká vagy tablettákká sajtolható, vagy pedig kapszulákká, kúpokká vagy tapaszokká feldolgozható. Gyógyászatilag elfogadható folyadékok alkalmazásával a hatóanyag alkalmazható folyékony halmazállapotú készítményként, így például injektálható készítményként oldat, szuszpenzió, emulzió vagy egy permet, így például orron át beadott permet formájában. Szilárd halmazállapotú dózisegységek elõállítása céljából hagyományos segédanyagokat, például töltõanyagokat, színezékeket és polimer jellegû kötõanyagokat alkalmazhatunk. Általában hasznosítható bármely olyan gyógyászatilag elfogadható adalék, amely nem interferál a hatóanyagok funkciójával. A találmány szerinti hatóanyaggal célszerûen összekeverhetõ hor-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
dozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, keményítõt vagy cellulózszármazékokat, vagy ezek megfelelõ arányú keverékeit. Parenterális beadás céljából vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat és steril injektálható oldatokat hasznosíthatunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítõszereket, így például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmazhatnak. A jelen találmány, továbbá az elõzõekben ismertetett gyógyászati készítményekre vonatkozik az ilyen készítményhez alkalmas csomagolóeszközzel való kombinációban, ahol a csomagolóeszköz tartalmazza az elõzõekben ismertetett alkalmazásra alkalmas készítmény felhasználásához szükséges intrukciókat. A találmány szerinti (indol-3¹il) heterociklusos származékok vizsgálataink szerint a CB1 receptor agonistái, miként ezt meghatároztuk CHO-sejteket alkalmazó humán CB1-vizsgálatban. A szakirodalomból jól ismertek a kannabinoidreceptor-modulátorok receptorkötésének meghatározására, valamint in vitro biológiai aktivitásának meghatározására szolgáló módszerek. Általában egy expresszált receptor kerül érintkeztetésre a vizsgálandó vegyülettel, majd mérésre kerül a kötés vagy stimulálás, vagy egy funkcionális válasz gátlása. Egy funkcionális válasz mérése céljából CB1-receptor-gén, elõnyösen humán receptort kódoló izolált dezoxiribonukleinsav kerül expresszálásra megfelelõ gazdasejtekben. Egy ilyen sejt lehet az úgynevezett „Chinese Hamster Ovary” (kínaihörcsög-petefészek)sejt, de más sejtek is alkalmasak. Elõnyösen a sejtek emlõseredetûek. Rekombináns CB1-expresszáló sejtvonalak kialakítására módszerek a szakirodalomból jól ismertek (Sambrook és munkatársai: „Molecular Cloning: a Laboratory Manual”; a könyv legutolsó kiadása megjelent a Cold Spring Harbor Laboratory Press kiadó gondozásában). A receptor expresszálását a kívánt fehérjét kódoló dezoxiribonukleinsav expresszálásával lehet elérni. Az addicionális szekvenciák ligálására és megfelelõ expressziós rendszerek kialakítására szolgáló módszerek ma már ugyancsak ismertek a szakirodalomból. A kívánt fehérjét kódoló dezoxiribonukleinsav részei vagy teljes formája szintetikusan kialakítható standard szilárd fázisú módszerekkel, elõnyösen a ligálás könnyítése céljából restrikciós helyek beiktatásával. A dezoxiribonukleinsavban megjelenõ kódolószekvencia transzkriptálására és transzlációjára alkalmas ellenõrzõ elemek a dezoxiribonukleinsavat kódoló szekvenciákkal biztosíthatók. Miként ez jól ismert, jelenleg elérhetõk olyan expresszálórendszerek, amelyek kompatibilisek gazdaszervezetek széles körével, beleértve a prokariotikus gazdaszervezeteket, így például baktériumokat és az eukariotikus gazdaszervezeteket, így például élesztõt, növényi sejteket, rovarsejteket, emlõssejteket és szárnyasok sejtjeit. A receptort expresszáló sejteket ezután a kísérleti vegyülettel érintkeztetjük a kötés vagy stimulálás, vagy egy funkcionális válasz gátlása megfigyelése céljából. Alternatív módon az expresszált CB1 (vagy CB2) receptort tartalmazó izolált sejtmembránok hasznosíthatók a vegyület kötésének mérésére.
1
HU 003 219 T2
A kötés mérésére radioaktív módon vagy fluoreszcensen jelzett vegyületek hasznosíthatók. A leginkább elterjedten használt, radioaktív módon jelzett kannabinoid próbavegyület a [3H]CP55940, amely megközelítõleg egyforma affinitást mutat CB1- és CB2-kötési helyekhez. Egy másik vizsgálat során kannabinoid CB1-agonista vegyületek kiválasztása céljából egy második messengerválasz kerül meghatározásra, például a cAMP vagy MAP-kináz biológiai utakban receptorok által közvetített változások mérése útján. Így egy ilyen módszer abban áll, hogy egy gazdasejt sejtfelületén a CB1 receptor expresszálásra kerül, a sejt pedig a kísérleti vegyület hatásának lesz kitéve. Ezután mérésre kerül a második messengerválasz. A második messenger szintje csökken vagy nõ a receptorhoz való kötés során a kísérleti vegyület hatásától függõen. A vizsgált sejtekben például a cAMP-szintek közvetlen mérése mellett a sejtek úgy is használhatók, hogy a receptort kódoló dezoxiribonukleinsavval való transzfektálás mellett a sejteket transzfektáljuk egy riportergént kódoló második dezoxiribonukleinsavval, amelynek expresszálása korellál a receptoraktivitással. Általában a riportergén-expresszálás szabályozható bármely válasz elem útján a második messenger szintjét változtató reagáltatással. Célszerû riportergén például a LacZ, bázikus foszfatáz, tûzlégyluciferáz és zöld fluoreszcens fehérje. Az ilyen transzaktiválásos vizsgálatok elvei a szakirodalomból jól ismertek, például Stratowa, Ch., Himmler, A. és Czernilofsky, A. P. ismertetik a Curr. Opin. Biotechnol., 6, 574 (1995) szakirodalmi helyen. A CB1 receptoron szelektíven ható agonista vegyületek kiválasztásához az EC50-érték kisebb kell hogy legyen, mint 10–6 mol, elõnyösen kisebb, mint 10–7 mol. A vegyületek hasznosíthatók mint fájdalomcsillapító ágensek olyan fájdalom kezelésére, mint például a perioperatív fájdalom, krónikus fájdalom, neuropátiás fájdalom, rákos fájdalom, valamint a sclerosis multiplexszel kapcsolatos fájdalom és görcsös állapot. A találmány szerinti kannabinoid agonisták potenciálisan felhasználhatók továbbá más rendellenességek, így például sclerosis multiplex, görcsös állapot vagy izommerevség, gyulladás, glaukóma, hányinger és hányás, étvágytalanság, alvászavarok, légzõszervi rendellenességek, allergiák, epillepszia, migrén, kardiovaszkuláris rendellenességek, neurodegenerativ rendellenességek, szorongás, traumatikus agysérülés és stroke kezelésére. A vegyületek hasznosíthatók más hatóanyagokkal, így például fájdalomcsillapító hatóanyagokkal, például ópiumszármazékokkal és nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagokkal (angolszász rövidítéssel: NSAID), beleértve a COX¹2 szelektív inhibitorokat, kombinációban. A találmány szerinti vegyületek beadhatók embereknek megfelelõ mennyiségben és megfelelõ idõn át a tünetek enyhítésére. Illusztratív módon emberek esetén a dózisszint testtömeg-kg¹ra vonatkoztatva 0,001 mg és 50 mg, elõnyösen 0,01 mg és 20 mg közötti lehet.
2
A találmányt közelebbrõl a következõ példákkal szemléltetjük. Általános módszerek A mikrohullámot igénylõ reakciók végrehajtásához Emrys Optimizer márkanevû (a Personal Chemistry cég terméke) berendezést használtunk, hacsak másképpen nem jelöltük. A flash-oszlopkromatografálást szilikagélen hajtottuk végre. A szemipreparatív nagy10 nyomású folyadékkromatografálást (rövidítve: semiprep. HPLC) a következõkben ismertetett módszereket alkalmazva hajtottuk végre: (i) módszer: Agilent CombiHT (SB–C18, 5 mm) 12 mm belsõ átmérõjû és 100 mm hosszú oszlop; 15 9 perces gradiens 5–95% acetonitril-víz eleggyel; átfolyási sebesség 25 ml/perc; 0,1%¹os trifluor-ecetsavpuffer; detektálás ibolyántúli fénnyel 254 nm¹nél. (ii) módszer: Waters Xterra (RP18, 5 mm) 30 mm·100 mm méretû oszlop; 25 perces gradiens 20 10–100% acetonitril-víz eleggyel; átfolyási sebesség 30 ml/perc; 0,1%¹os trifluor-ecetsav-puffer, detektálás ibolyántúli fénnyel 254 nm¹nél. Az 1H–NMR kapcsolási konstansokat Hz egységekben adjuk meg. 25 1. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[(dimetil-amino)metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-7-metoxi-1H-indolhidrokloridsó Nitrogéngáz-atmoszféra alatt 45,0 g (306 mol) 30 7¹metoxi-indol 360 ml dimetil-formamid készült oldatát 5 °C hõmérsékletre lehûtjük, majd 20 perc leforgása alatt beadagolunk 60,5 ml (433 mmol) trifluorecetsavanhidridet, a hõmérsékletet 10 °C alatt tartva. 35 Az így kapott keveréket ezután 5–10 °C hõmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 1600 ml vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót 15 percen át keverjük, majd a 7¹metoxi-3[(trifluor-metil)-karbonil]-1H-indolt mint csapadékot kiszûrjük és vízzel semlegesre mossuk. A nedves csapadékot 1700 ml 4 M vizes nátrium40 hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A keveréket ezután lehûtjük, majd 400–400 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist 45 megsavanyítjuk 1 pH¹értékre 5 M sósavoldatot használva, majd a képzõdött finom csapadékot kiszûrjük, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk, 42,7 g mennyiségben 7¹metoxi-1H-indol-3-karbonsavat kapva rózsaszínû, szilárd anyagként. Nitrogéngáz-atmoszféra alatt 50 10 °C hõmérsékleten 42,7 g (224 mmol) 7¹metoxi-1Hindol-3-karbonsav 1250 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 23,0 g (575 mmol) 60 tömeg%¹os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót kis adagokban 20 perc leforgása alatt, a hõmérsékletet 55 15 °C alatt tartva. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, majd a szuszpenziót 90 percen át keverjük. Ezután 64,7 ml (464 mmol) ciklohexil-metil-bromidot adagolunk, majd a reakcióelegyet 60 °C hõmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 10 °C hõmérsékletre le60 hûtjük, majd 3600 ml vízbe öntjük. A kapott emulziót 5
9
1
HU 003 219 T2
500–500 ml dietil-éterrel háromszor mossuk, majd a vizes fázist megsavanyítjuk 1 pH¹értékre 5 M sósavoldattal és a kivált csapadékot kiszûrjük, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. Így 55 g mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként 1¹(ciklohexil)-metil-7metoxi-1H-indol-3-karbonsavat kapunk. 7,0 g (24,4 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbonsav és 150 ml diklór-metán keverékéhez jeges-vizes hûtés közben cseppenként hozzáadunk 12,4 g (97,4 mmol) oxalil-kloridot, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a diklór-metánt és a fölös oxalil-kloridot elpárologtatással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot 150 ml diklór-metánnal összekeverjük. Az így kapott keveréken jeges-vizes fürdõben végzett hûtés közben 30 percen át ammóniagázt buborékoltatunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott szilárd anyagot egymás után 0,5 M sósavoldattal, 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal és végül vízzel eldörzsöljük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor 5,1 g mennyiségben 1¹(ciklohexil)-metil-7metoxi-1H-indol-3-karbonsavamidot kapunk barna színû, szilárd anyagként. Jeges-vizes hûtés közben 4,1 g (14,3 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3-karbonsavamid, 11,6 g (115 mmol) trietil-amin és 250 ml 1,4-dioxán keverékéhez cseppenként hozzáadunk 12,0 g (57,1 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután 30 ml vizet adagolunk, majd a kapott keveréket vákuumban bepároljuk. A kapott maradékhoz 300 ml vizet adunk, majd a keveréket 300–300 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 5%¹os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n¹heptánt használva. Így 2,48 g mennyiségben 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3karbonitrilt kapunk kristályos, szilárd anyagként. 2,48 g (9,24 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbonitril, 1,41 g (13,9 mmol) trietil-amin és 50 ml etanol keverékéhez hozzáadunk 966 mg (13,9 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot, majd az így kapott keveréket keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Miután szobahõmérsékletre lehûtöttük, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot 150 ml vízzel összekeverjük. Az így kapott keverék pH¹értékét 10¹re beállítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján, majd 100–100 ml diklór-metánnal négyszer extrahálást végzünk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfias tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% acetont tartalmazó diklór-metánt használva. Így 940 mg mennyiségben 1¹(ciklohexil)-metil-N-hidroxi-7-metoxi-1H-indol-3-karboxamidint kapunk.
5
10
15
20
25
30
35
2
Nitrogéngáz-atmoszféra alatt 250 mg (0,829 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-N-hidroxi-7-metoxi-1H-indol-3karboxamidin 6 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 200 mg porított, 4L méretû molekulaszitát, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután a keverékhez hozzáadunk 36 mg (0,900 mmol) 60 tömeg%¹os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd 60 °C hõmérsékleten 20 percen át keverést végzünk. Ezt követõen a reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûtjük, majd hozzáadunk 194 mg (1,66 mmol) N,N-dimetilglicin-metil-észtert. Az így kapott keveréket visszafolyató hûtõ alkalmazásával keverés közben két órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml diklór-metánnal összekeverjük, majd az így kapott keveréket 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0,6 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Az ekkor kapott olajat 3 ml izopropanolban feloldjuk, majd az oldathoz hozzáadunk 3 ml, dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot. Az így kapott keveréket vákuumban bepároljuk, amikor 66 mg mennyiségben a példa címadó vegyületét kapjuk 1:1 tömegarányú hidrokloridsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 0,96–1,30 (5H, m), 3 1,52–1,94 (6H, m), 3,13 (6H, s), 3,97 (3H, s), 4,30 (2H, d, J=6,8), 4,83 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0), 7,13 (1H, dd, J=8,0, 8,0) 7,71 (1H, d, J=8,0), 7,85 (1H, s). EsIMS: m/z 369,2 [M+H]+. 2. példa Az 1. példa szerinti módszert használjuk a következõ vegyületek elõállítására: N,N-dimetil-glicin-metilészter helyett alternatív szintetikus vagy kereskedelmi forgalomban kapható aminosav-észtereket hasznosítva.
40
45
50
55
60 10
Aminosav-észter köztitermékek elõállítási módszerei A) módszer 171 mg (2,40 mmol) pirrolidin és 254 mg (2,40 mmol) nátrium-karbonát 7 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez hozzáadunk 500 mg (2,18 mmol) benzil-bróm-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 18 órán át keverjük és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot összekeverjük 200 ml vízzel, majd a vizes elegyet 100–100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék flash-oszlopkromatográfiás tisztításával eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségû metanolt tartalmazó diklór-metánt használva 230 mg (1,05 mmol) mennyiségben pirrolidin-1-il-ecetsav-benzil-észtert kapunk. B) módszer 268 ml (2,17 mmol) (S)-2-metoxi-metil-pirrolidin, 319 mg (2,31 mmol) kálium-karbonát és 315 mg
1
HU 003 219 T2
(2,10 mmol) nátrium-jodid 3 ml acetonitrillel készült keverékéhez hozzáadunk 199 ml (2,10 mmol) metilbróm-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 5 percen át 160 °C hõmérsékleten, ezt követõen pedig diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségû metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Így 133 mg (0,71 mmol) mennyiségben (S)(2¹metoxi-metil-pirrolidin-1¹il)-ecetsav-metil-észtert kapunk. C) módszer 3,5 ml (65,3 mmol) kénsav 45 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 10,0 g (86,9 mmol) D¹prolint, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Az oldatot ezután 0 °C hõmérsékletre lehûtjük, majd 10 ml 2,5 M vizes kálium-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük. Ezt követõen 11 ml (136 mmol) 37%¹os vizes formaldehidoldatot adagolunk, majd az így kapott keveréket 0 °C hõmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezt követõen 0 °C hõmérsékleten beadagolunk 0,6 g (42,3 mmol) nátrium-bórhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten három órán át keverjük. A képzõdött csapadékot kiszûrjük, majd a szûrletet diklór-metán és víz között megosztjuk. Az elkülönített vizes fázis pH¹értékét 10¹re beállítjuk szilárd nátrium-karbonát használva, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 13,13 g mennyiségben nyers (R)-1-metil-pirrolidin-2-karbonsav-metilésztert kapva. Ebbõl a nyerstermékbõl 5,0 g¹ot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 2 térfogat% közötti mennyiségû metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Így 1,30 g mennyiségben (R)-1-metil-pirrolidin-2-karbonsav-metilésztert kapunk. 2A. 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete az 1. példában ismertetett módon állítható elõ, az A) módszerrel elõállított pirrolidin-1-il-ecetsav-benzil-észtert használva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 0,98–1,31 (5H, m), 3 1,54–1,94 (6H, m), 2,10–2,24 (4H, m), 3,46–3,74 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,30 (2H, d, J=7,2), 4,86 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0), 7,14 (1H, dd, J=8,0, 8,0), 7,70 (1H, s). EsIMS: m/z 395,2 [M+H]+. 2B. 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[(N¹etil-N-izopropil-amino)metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-7-metoxi-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete az A) módszerrel elõállított (N¹etil-N-izopropil-amino)-ecetsav-metil-észtert, to-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 11
2
vábbá metil-bróm-acetátot és N¹etil-izopropilamint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 411,1 [M+H]+. 2C. 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-(5¹{[bisz(2¹metoxietil)-amino]-metil}¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il)-1H-indolhidrokloridsó A lépés címadó vegyülete az A) módszerrel elõállított [bisz-(2¹metoxi-etil)-amino]-ecetsav-metil-észtert, továbbá metil-bróm-acetátot és bisz-(2¹metoxi-etil)amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 457,5 [M+H]+. 2D. 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[1¹(dimetil-amino)etil¹[1,2,4]-oxadiazol-3-il¹}-7-metoxi-1H-indolhidrokloridsó A lépés címadó vegyülete az A) módszerrel elõállított 2¹dimetil-amino-propionsav-metil-észtert, továbbá metil-2-bróm-propionátot és dimetil-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 383,0 [M+H]+. 2E. (S)-1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{5¹[(2¹metoximetil-pirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-1Hindol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete a B) módszerrel elõállított (S)-(2¹metoxi-metil-pirrolidin-1¹il)-ecetsav-metilésztert használva állítható elõ. EsIMS: m/z 439,3 [M+H]+. 2F. (R)-1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{5¹[(2¹metoximetil-pirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-1Hindol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete (R)-(2¹metoxi-metilpirrolidin-1¹il)-ecetsav-metil-észtert alkalmazva állítható elõ, mely utóbbi vegyületet a B) módszerrel állítottuk elõ (R)-2-metoxi-metil-pirrolidinbõl kiindulva. EsIMS: m/z 439,1 [M+H]+; [a]2D2=+21,6° (c=0,8 mg/ml, kloroform). 2G. (R)-1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-[5¹(1¹metilpirrolidin-2¹il)¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il]-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete a C) módszerrel elõállított (R)-1-metil-pirrolidin-2-karbonsav-metil-észtert használva állítható elõ. EsIMS: m/z 395,0 [M+H]+; [a]2D2=+50,1° (c=1,70 mg/ml, kloroform). 2H. (S)-1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-[5¹(1¹metilpirrolidin-2¹il)¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il]-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete a C) módszerrel elõállított (S)-1-metil-pirrolidin-2-karbonsav-metil-észtert, továbbá D¹prolin helyett L¹prolint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 395,0 [M+H]+. [a]2D2=+ –51,7° (c=1,35 mg/ml, kloroform). 2I. 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-[5¹(1¹metilpiperidin-2¹il)¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il]-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete az 1. példában ismertetett módon állítható elõ, N,N-dimetil-glicin-metil-észter helyett etil-1-metil-pipekolinátot használva. EsIMS: m/z 409,3 [M+H]+.
1
HU 003 219 T2
3. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-[(5¹amino-metil)¹[1,2,4]oxadiazol-3¹il]-7-metoxi-1H-indol-hidrokloridsó 500 mg (1,66 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-N-hidroxi-7metoxi-1H-indol-3-karboxamidin 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 300 mg por alakú, 4L szemcseméretû molekulaszitát, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 100 mg (2,55 mmol) 60 tömeg%¹os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adagolunk, majd a kapott keveréket 65 °C hõmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezt követõen a reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûtjük, majd hozzáadunk 871 mg (3,30 mmol) N¹Boc-glicin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert. Az ekkor kapott keveréket keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraljuk, majd szobahõmérsékletre lehûtjük. Ezután 5 ml 4 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, majd a kapott keveréket 14 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot 200 ml vízzel összekeverjük. A kapott vizes keveréket 200–200 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk, majd a szerves fázisokat kombináljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0,4 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Így 125 mg mennyiségben ({3¹[1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il]¹[1,2,4]-oxadiazol-5¹il}metil)-karbaminsav-terc-butil-észtert kapunk. 110 mg (0,25 mmol) ({3¹[1¹(ciklohexil)-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il]¹[1,2,4]-oxadiazol-5¹il}-metil)-karbaminsav-terc-butil-észter és 4 ml trifluor-ecetsav keverékét szobahõmérsékleten másfél órán át keverjük, majd a reakcióelegyet óvatosan 200 ml 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük. Vákuumban végzett bepárlás után a kapott olajat oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1,5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Így a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk sárga olajként. Ezt az olajat feloldjuk dietil-éterben, majd az oldathoz hozzáadunk 3 ml 1 M, dietil-éterrel készült sósavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, amikor 71 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 tömegarányú hidrokloridsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 0,98–1,29 (5H, m), 3 1,52–1,78 (5H, m), 1,79–1,94 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,31 (2H, d, J=7,2), 4,55 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=7,6), 7,14 (1H, dd, J=7,6, 8,0) 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,83 (1H, s). EsIMS: m/z 341,1 [M+H]+. 4. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[(dimetil-amino)metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-7-fluor-1H-indolhidrokloridsó A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elõ, 7¹metoxi-indol helyett 7¹fluor-indolt használva. EsIMS: m/z 357,3 [M+H]+, 247,4.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 12
2
5. példa 7-Klór-1-(ciklohexil)-metil-3-{5¹[(dimetilamino)-metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-1H-indolhidrokloridsó A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elõ, 7¹metoxi-indol helyett 7¹klór-indolt használva. EsIMS: m/z 375,1, 373,1 [M+H]+. 6. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-(5¹{[N¹izopropil-N-(2¹metoxietil)-amino]-metil}¹[1,2,4]-triazol-3¹il)-7-metoxi-1Hindol-hidrokloridsó 3,15 g (11,0 mmol), az 1. példában ismertetett módon elõállított 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3karbonitril 200 ml metanollal készült, 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatán át 30 percen keresztül sósavgázt buborékoltatunk át, majd az így kapott reakcióelegyet 72 órán át állni hagyjuk, mielõtt térfogatának kétharmadát vákuumban elpárologtatnánk. A kapott termék kristályosítását úgy érjük el, hogy dietil-étert adagolunk, majd az így képzõdött szilárd anyagot szûréssel elkülönítjük. Így 3,82 g mennyiségben 1¹(ciklohexil)-metil-7metoxi-1H-indol-3-karboximidinsav-metil-észtert kapunk hidrokloridsóként. Összekeverünk 0,10 g (0,297 mmol) 1¹(ciklohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-karboximidsav-metil-észterhidrokloridsót, 0,289 ml (5,94 mmol) hidrazin-hidrátot, 39,6 mg (0,297 mmol) alumínium-kloridot és 18 ml toluolt, majd az így kapott keveréket mikrohullámú sugárzásnak vetjük alá 60 percen át 120 °C hõmérsékleten. A kapott keveréket vákuumban bepároljuk, majd a maradékot toluolban újraoldjuk és a vákuumban való bepárlást még kétszer megismételjük. Az ezután kapott maradékot toluol és acetonitril 12:1 térfogatarányú elegyébõl 19,5 ml¹ben szuszpendáljuk, majd 0,118 ml (0,49 mmol) klór-acetil-kloridot adagolunk. Az ekkor kapott keveréket mikrohullámú sugárzásnak vetjük alá 12 percen át 120 °C hõmérsékleten, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 3 ml acetonitrilben újraoldjuk, majd az oldathoz 0,068 ml (0,446 mmol) N¹(2¹metoxi-etil)-izopropil-amint, 45,2 mg (0,327 mmol) káliumkarbonátot és 44 mg (0,297 mmol) nátrium-jodidot adagolunk. Az ekkor kapott keveréket mikrohullámú sugárzásnak vetjük alá 5 percen át 160 °C hõmérsékleten, majd 72 órán át állni hagyjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2,5 térfogat% és 5 térfogat% közötti mennyiségû metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. Így a 46 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 tömegarányú hidrokloridsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 0,95–1,12 (2H, m), 3 1,13–1,24 (3H, m), 1,50 (6H, s (széles)), 1,55–1,73 (5H, m), 1,79–1,93 (1H, m), 3,34–3,50 (5H, m), 3,70–3,99 (6H, m), 4,24 (2H, d, J=6,4), 4,67 (2H, s (széles)), 6,70 (1H, d, J=7,7), 7,16 (1H, t, J=7,7), 7,95 (1H, d, J=7,7), 8,02 (1H, s (széles)). EsIMS: m/z 440,3 [M+H]+.
1
HU 003 219 T2
7. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[(dietil-amino)metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-7-metoxi-1H-indolhidrokloridsó 4,0 g (14 mmol), az 1. példában ismertetett módon 7¹metoxi-indolból elõállított 1¹(ciklohexil)-metil-7metoxi-1H-indol-3-karbonsavamid 120 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,4 ml (28,4 mmol) klór-karbonil-szulfenil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 15 percen át forraljuk és ezután lehûlni hagyjuk. Az oldószert és a fölös reagenst vákuumban eltávolítjuk, amikor 5,2 g (14,4 mmol) mennyiségben 5¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol)¹[1,3,4]-oxatiazol-2-ont kapunk rózsaszínû szilárd anyagként. 1,0 g (2,77 mmol) 5¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindol)¹[1,3,4]-oxatiazol-2¹on 15 ml m¹xilollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,74 ml (27,7 mmol) etil-ciano-formiátot, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 160 °C hõmérsékleten 10 percen át, Emrys márkanevû Optimizer EXP berendezést használva. A reakciót háromszor megismételjük ugyanezen méretekben, majd a kapott termékeket egymással kombináljuk és flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 50 térfogat% közötti mennyiségû diklórmetánt tartalmazó heptánt használva. Így 4,38 g (11 mmol) mennyiségben 3¹(1¹ciklohexil-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5-karbonsav-etilésztert kapunk fehér színû, szilárd anyagként. 4,0 g (10 mmol) 3¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5-karbonsav-etil-észter 80 ml tetrahidrofurán és 80 ml metanol elegyével készült, jégbõl és metanolból álló fürdõben lehûtött oldatához kis adagokban hozzáadunk nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet további 20 percen át keverjük, majd a reakciót 20 ml 1 M sósavoldat adagolása útján leállítjuk. A metanolt és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, majd maradékhoz 200 ml diklór-metánt és 50 ml 2 M sósavoldatot adunk. A szerves fázisokat elválasztjuk, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% dietil-étert tartalmazó heptánt használva. Így 3,15 g (8,8 mmol) mennyiségben [3¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5¹il]-metanolt kapunk halvány rózsaszínû, szilárd anyagként. 2,3 g (6,4 mmol) [3¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5¹il]-metanol 150 ml diklórmetánnal készült, jégbõl és metanolból álló fürdõben lehûtött oldatához hozzáadunk egymás után 0,595 ml (7,68 mmol) metánszulfonil-kloridot és 1,16 ml (8,32 mmol) trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át keverjük és ezután választótölcsérbe öntjük. A szerves fázist 100–100 ml 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
2
eltávolítjuk. Így 2,9 g (6,7 mmol) mennyiségben további tisztítás nélkül metánszulfonsav-3-(1¹ciklohexil-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5-il-metil-észtert kapunk. 93 mg (0,2 mmol) metánszulfonsav-3-(1¹ciklohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5-il-metilészter 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,22 ml (2,13 mmol) dietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át. A reakcióelegyet ezután választótölcsérbe öntjük, majd 40 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az egyesített szerves fázisokat 20–20 ml 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, majd 20–20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, a cím szerinti vegyületet kapva szabad bázisként 54 mg (0,13 mmol) mennyiségben. A szabad bázist feloldjuk diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 1,0 ml (2,0 mmol) 2 M, dietil-éterrel készült sósavoldatot adunk. A kapott keveréket vákuumban bepároljuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 tömegarányú hidrokloridsóként. 1 H–NMR (400 MHz, CD OD): 0,95–1,12 (2H, m), 3 1,16–1,27 (3H, m), 1,45 (6H, t, J=7), 1,55–1,63 (2H, m), 1,63–1,8 (3H, m), 1,8–1,95 (1H, m), 3,28–3,32 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,3 (2H, d, J=7), 4,96 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8), 7,13 (1H, t, J=8), 7,95 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=8). EsIMS: m/z 413,1 [M+H]+. 8. példa A 7. példában ismertetett módon állíthatók elõ a következõ vegyületek: 8A. 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-(5¹{[bisz-(2¹metoxietil)-amino]-metil}¹[2,4,1]-tiadiazol-3¹il)-1H-indolhidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett bisz(2¹metoxi-etil)-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 473,1 [M+H]+. 8B. 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett pirrolidint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 411,1 [M+H]+, 342,0. 8C. 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{5¹[(2¹metilpiperidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-1H-indoltrifluor-acetátsó A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett 2¹metil-piperidint használva állítható elõ. A szabad bázist szemipreparativ módszerrel tisztítjuk. HPLC [(i) módszer] alkalmazásával a lépés címadó vegyületét kapjuk 1:1 tömegarányú trifluor-acetátsóként. EsIMS: m/z 439,3 [M+H]+. 8D. 1-(Ciklohexil)-metil-3-(5¹{[N¹(2¹hidroxi-etil)-N-metilamino]-metil}¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)-7-metoxi-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett bisz(2¹hidroxi-etil)-metil-amint használva állítható elõ.
1
HU 003 219 T2
A szabad bázist szemipreparativ tisztításnak vetjük alá. HPLC [(i) módszer] alkalmazásával a lépés címadó vegyületét kapjuk 1:1 tömegarányú trifluor-acetátsóként. EsIMS: m/z 415,3 [M+H]+, 328,3. 8E. 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-(5¹{[N¹(2¹metoxietil)-N-metil-amino]-metil}¹[1,2,4]-tiadiazol]-3¹il)-1Hindol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett N¹(2¹metoxi-etil)-N-metil-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 429,4 [M+H]+. 9. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[1¹(dietil-amino)etil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-7-metoxi-1H-indolhidrokloridsó 500 mg (1,3 mmol) 3¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5-karbonsav-etil-észter 50 ml dietil-éterrel készült, szárazjégbõl és acetonból álló fürdõben lehûtött oldatához hozzáadunk 0,52 ml (1,56 mmol), dietil-éterrel készült 3 M metilmagnézium-bromid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, ezt követõen hozzáadunk további 0,25 ml (0,75 mmol), dietil-éterrel készült 3 M metil-magnézium-bromid-oldatot és ezt követõen a reakcióelegyet öt percen át keverjük. Ezután a reakciót leállítjuk 5 ml telített vizes ammónium-kloridoldat adagolása útján, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékletre melegedni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután választótölcsérbe öntjük, majd a szerves részt 20 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 20 ml dietil-éterrel visszamossuk, majd ezt követõen az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 170 mg (0,46 mmol) mennyiségben 1¹[3¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)¹[1,2,4]tiadiazol-5¹il]-etanont kapva sárga színû, szilárd anyagként. 90 mg (0,24 mmol) 1¹[3¹(1¹ciklohexil-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5¹il]-etanon 3 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,248 ml (2,4 mmol) dietil-amint és 0,137 ml (2,4 mmol) ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 204 mg (terhelhetõség: 2,35 nmol/g–1, 0,48 mmol) polimerhordozós ciano-bór-hidrint, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékletén 10 percen át. Ezt követõen a reakcióelegyet 5 g Strata márkanevû SCX gigacsövön átszûrjük, majd a csövet metanollal mossuk és 2 M, metanollal készült ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. A metanolos ammónium-hidroxid-oldatot bepároljuk, majd a kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 62 mg (0,145 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként. A szabad bázist feloldjuk 1 ml diklór-metánban, majd 1 ml (2 mmol), dietil-éterrel készült 2 M sósavoldatot adagolunk. Ezután a fölös reagenst és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 tömegarányú hidrokloridsóként.
2
1 H–NMR
5
(400 MHz, CD 3 OD): 1,0–1,2 (2H, m), 1,16–1,26 (3H, m), 1,38–1,5 (6H, m), 1,55–1,78 (5H, m), 1,82–1,94 (4H, m), 3,32–3,68 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,3 (2H, d, J=7,5), 5,36–5,48 (1H, m), 6,8 (1H, d, J=8), 7,14 (1H, t, J=7,5), 7,94 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=8). EsIMS: m/z 427,4 [M+H]+, 328,4.
10. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[(dietil-amino)metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-7-fluor-1H-indol-trifluoracetátsó A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elõ 7¹fluor-indolból elõállított 1¹(ciklo15 hexil)-metil-7-fluor-1H-indol-3-karbonsavamidból és dietil-aminból kiindulva. A szabad bázist szemipreparativ HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 tömegarányú trifluoracetátsóként. 20 EsIMS: m/z 401,3 [M+H]+. 10
11. példa 7-Klór-1-(ciklohexil)-metil-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-1H-indol-trifluoracetátsó 25 A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elõ 7¹klór-indolból elõállított 1¹(ciklohexil)-metil-7-fluor-1H-indol-3-karbonsavamidból és pirrolidinból kiindulva. A szabad bázist szemipreparativ 30 HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 tömegarányú trifluoracetátsóként. EsIMS: m/z 417,3, 415,3 [M+H]+. 12. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-etil-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)meti]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-1H-indol-trifluor-acetátsó A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elõ 7¹etil-indolból elõállított 1¹(ciklohe40 xil)-metil-7-fluor-1H-indol-3-karbonsavamidból és pirrolidinból kiindulva. A szabad bázist szemipreparativ HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 tömegarányú trifluoracetátsóként. 45 EsIMS: m/z 409,3 [M+H]+ 35
13. példa (R)-3-Ciklohexil-6-{5¹[(dietil-amino)-metil]¹[1,2,4]tiadiazol-3¹il}-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4benzoxazin-hidrokloridsó 50 0 °C hõmérsékleten 29,4 g (94,5 mmol), az (S)enantiomer elõállítására Luly és munkatársai által a J. Org., Chem., 52, 1487–1492. (1987) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel elõállított (R)-N-Boc-2-cik55 lohexil-etanol-amin és 37,2 g (141,8 mmol) trifenil-foszfin 150 ml toluollal készült keverékéhez hozzáadunk 19,5 ml (99,2 mmol) diizopropil-azodi-karboxilátot, majd egy órán át tartó keverést követõen a reakcióelegyhez 0 °C hõmérsékleten 12,1 ml (104,0 mmol) 60 2¹bróm-fenolt adunk. A reakcióelegyet 0 °C hõmérsék14
1
HU 003 219 T2
leten két órán át, majd szobahõmérsékleten 20 órán át keverjük. Az így kapott keveréket megosztjuk diklórmetán és víz között, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 2 N nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Így 12,80 g (32,1 mmol) mennyiségben (R)-2-(2¹terc-butoxi-karbonil-amino-2-ciklohexil-etoxi)-bróm-benzolt kapunk. 500 mg (1,26 mmol) (R)-2-(2¹terc-butoxi-karbonilamino-2-ciklohexil-etoxi)-bróm-benzol, 146 mg (0,126 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) és 181 mg (1,88 mmol) nátrium-terc-butilát 4,0 ml toluollal készült keverékét mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 10 percen át 120 °C hõmérsékleten, majd a kapott keveréket diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 17 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Így 270 mg (0,85 mmol) mennyiségben (R)-4-terc-butoxi-karbonil-3-ciklohexil-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazint kapunk. Ezt a reagáltatást 13¹szor ugyanebben a méretben megismételjük, ugyanazon köztiterméket kapva, éspedig összesen 3,98 g¹ot (12,5 mmol). 3,98 g (12,5 mmol) (R)-4-terc-butoxi-karbonil-3-ciklohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin, 10 ml 5 N sósavoldat és 10 ml etanol keverékét 70 °C hõmérsékleten 50 percen át keverjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk, míg a maradékot megosztjuk diklór-metán és 2 N nátrium-hidroxid-oldat között. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 2,72 g (12,5 mmol) (R)-3-ciklohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazint kapva. 2,72 g (12,5 mmol) (R)-3-ciklohexil-3,4-dihidro-2H1,4-benzoxazint feloldunk 20 ml N,N-dimetilformamidban, majd 0 °C hõmérsékleten a kapott oldathoz hozzáadjuk 949 mg (13,8 mmol) nátriumnitrit 3,0 ml vízzel készült oldatát. Ezután ugyanezen a hõmérsékleten 6,0 ml 5 N sósavoldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hõmérsékleten egy órán át keverjük, ezt követõen pedig etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml dietiléterben, majd a kapott oldathoz 0 °C hõmérsékleten hozzáadunk 9,51 ml (9,51 mmol) 0,1 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C hõmérsékleten egy órán át keverjük, majd a reakciót jeges víz adagolása útján leállítjuk. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd a kapott
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 15
2
keveréket Celite márkanevû szûrõanyagból készült szûrõrétegen átszûrjük, a szûrõlepényt pedig etil-acetáttal mossuk. A szûrletet megosztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% 17 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Így 1,47 g (6,33 mmol) mennyiségben (R)-4-amino3-ciklohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazint kapunk. 1,47 g (6,33 mmol) (R)-4-amino-3-ciklohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin 40 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 882 mg (7,59 mmol) etil-piruvátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 8,0 ml, etanollal készült 10 térfogat%¹os kénsavoldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraljuk, majd szobahõmérsékletre lehûtjük, ezt követõen pedig etil-acetát és nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flashoszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Így 1,49 g (4,76 mmol) mennyiségben etil¹(R)-3-ciklohexil2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin-5-karboxilátot kapunk. 1,49 g (4,76 mmol) etil¹(R)-3-ciklohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin-5-karboxilát 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5,94 ml (23,8 mmol) 4 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °C hõmérsékleten 40 percen át keverjük. Az etanolt ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 2 N sósavoldattal semlegesítjük, ezt követõen pedig diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml kinolinban, majd kapott oldathoz 453 mg (7,13 mmol) rézport adunk. Az így kapott keveréket 210 °C hõmérsékleten egy órán át keverjük, majd szobahõmérsékleten etilacetátot és vizet adunk hozzá. Az így kapott keveréket Celite márkanevû szûrõanyagból készült szûrõrétegen átszûrjük, majd a szûrõlepényt etil-acetáttal mossuk. A szûrletet 5 N sósavoldattal megsavanyítjuk, majd megosztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 1 N sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flashoszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Így 984 mg (4,08 mmol) (R)-3-ciklohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazint kapunk. 600 mg (2,49 mmol) (R)-3-ciklohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin 5,0 ml N,N-dimetil-
1
HU 003 219 T2
formamiddal készült oldatához 0 °C hõmérsékleten hozzáadunk 0,311 ml (2,73 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 5 órán át keverjük, ezt követõen pedig diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 25 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Így 628 mg (1,86 mmol) mennyiségben (R)-3-ciklohexil-6trifluor-metil-karbonil-2,3-dihidropirrolo[1‚2,3¹de]-1,4benzoxazint kapunk. 628 mg (1,86 mmol) (R)-3-ciklohexil-6-trifluor-metilkarbonil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin 20 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 5,0 ml 4 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott keveréket visszafolyató hûtõ alkalmazásával 42 órán át forraljuk, ezt követõen pedig pH¹értékét 1¹re beállítjuk 5 N sósavoldattal. Ezután megosztást végzünk diklórmetán és víz között, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Így 572 mg mennyiségben (R)-3-ciklohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4benzoxazin-6-karbonsavat kapunk. A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módon állítható elõ, (R)-3-ciklohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin-6-karbonsavból elõállított (R)-3-ciklohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin-6-karbonsavamidot használva 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3-karbonsavamid helyett. EsIMS: m/z 411,0 [M+H]+; [a]2D2=–30,7° (c=1,50 mg/ml kloroform). 14. példa A következõ vegyületeket a 7. példában ismertetett módon állítjuk elõ, 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbonsavamid helyett 7¹fluor-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol-3-karbonsavamidot használva. A 7¹fluor-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol-3karbonsavamidot az 1. példában ismertetett módon állítjuk elõ 7¹metoxi-indol helyett 7¹fluor-indolt, illetve ciklohexil-metil-bromid helyett toluol-4-szulfonsav-tetrahidropirán-4-il-metil-észtert használva. Módszer a toluol-4-szulfonsav-tetrahidropirán4-il-metil-észter mint köztitermék elõállítására 20,0 g (172 mmol) tetrahidro-2H-pirán-4-il-metanol és 25,2 ml (313 mmol) piridin diklór-metánnal készült keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 29,8 g (157 mmol) p¹toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután a reakciót leállítjuk 100 ml 2 M vizes sósavoldat adagolása útján. A fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist 100–100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot diklór-metán és heptán 5:1 térfogatarányú elegyébõl átkristályosítjuk. Így to-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2
luol-4-szulfonsav-tetrahidropirán-4-il-metil-észtert kapunk. Az anyalúgokat tovább tisztítjuk szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként 50 térfogat% diklór-metánt tartalmazó n¹heptánt használva, amikor további mennyiségû toluol-4-szulfonsav-tetrahidropirán4-il-metil-észtert kapunk, (összmennyiség: 41,6 g, 154 mmol). 14A. 3-{5¹[(Dietil-amino)-metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-7fluor-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indolhidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 403,1 [M+H]+. 14B. 7-Fluor-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indolhidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett pirrolidin használatával állítható elõ. EsIMS: m/z 401,0 [M+H]+. 14C. 3-{5¹[(Dimetil-amino)-metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}7-fluor-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indolhidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett dimetil-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 375,0 [M+H]+. 15. példa A következõ vegyületek a 7. példában ismertetett módon állíthatók elõ, 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbonsavamid helyett 7¹klór-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol-3-karbonsavamidot használva. Az utóbbi vegyület az 1. példában ismertetett módszerrel állítható elõ, 7¹metoxi-indol helyett 7¹klór-indolt, illetve ciklohexil-metil-bromid helyett toluol-4-szulfonsavtetrahidropirán-4-il-metil-észtert használva. 15A. 7-Klór-3-(5¹{[N¹etil-N-(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett N¹etilN-(2¹metoxi-etil)-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 451,0, 449,0 [M+H]+. 15B. 7-Klór-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]-tiadiazol3¹il}-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indolhidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett pirrolidint használva állítható elõ. EsIMS: m/z: 419,3, 417,3 [M+H]+. 15C. 7-Klór-3-(5¹{[N¹etil-N-(2¹hidroxi-etil)-amino]-metil}¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol A lépés címadó vegyülete dietil-amin helyett N¹etilN-(2¹hidroxi-etil)-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 437,1, 435,1 [M+H]+.
16. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-(4¹{[N¹(2¹metoxietil)-N-metil-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1H-indolhidrokloridsó 5,10 g (17,8 mmol), 7¹metoxi-indolból az 1. példá60 ban ismertetett módon elõállított 1¹(ciklohexil)-metil-755
16
1
HU 003 219 T2
metoxi-1H-indol-3-karbonsavamid, 7,92 g (19,6 mmol) Lawesson-reagens és 150 ml toluol keverékét szobahõmérsékleten négy napon át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metánnal eluálva. Így 3,58 g mennyiségben 1¹(ciklohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3-tiokarbonsavamidot kapunk. 200 mg (0,66 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi1H-indol-3-tiokarbonsavamid, 126 mg (0,99 mmol) 1,3diklór-aceton és 2,0 ml etanol keverékét 60 °C hõmérsékleten egy órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot összekeverjük 100 ml 5%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd az így kapott keveréket 100–100 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat kombináljuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n¹heptánt használva. Így 200 mg mennyiségben 3¹[4¹(klór-metil)-tiazol-2¹il]-1-(ciklohexil)-metil-7-metoxi1H-indolt kapunk. 100 mg (0,27 mmol) 3¹[4¹(klór-metil)-tiazol-2¹il]-1(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol, 119 mg (1,33 mmol) (2¹metoxi-etil)-metil-amin, 2 ml 1,4-dioxán és 1 ml acetonitril keverékét mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 10 percen át 160 °C hõmérsékleten, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot összekeverjük 50 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a keveréket 50–50 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetáttal eluálva, amikor a cím szerinti vegyületnek megfelelõ szabad bázist kapjuk olajként. A hidrokloridsó elõállítását úgy hajtjuk végre, hogy a szabad bázis 15 ml dietiléterrel készült oldatához hozzáadunk 3 ml, dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot. Az így kapott keveréket vákuumban bepároljuk, amikor 95,1 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 molarányú hidrokloridsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 1,00–1,30 (5H, m), 3 1,55–1,94 (6H, m), 3,00 (3H, s), 3,32–3,66 (5H, m), 3,80 (2H, t, J=5,0), 3,97 (3H, s), 4,29 (2H, d, J=7,2), 4,52 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,0), 7,16 (1H, dd, J=8,0, 8,0), 7,62 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8,0), 7,85 (1H, s). EsIMS: m/z 428,1 [M+H]+, 339,0. 17. példa A 16. példában ismertetett módon állíthatók elõ a következõ vegyületek, (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett más alternatív aminokat használva. 17A. 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{4¹[(morfolin-4¹il)metil]¹[1,3]-tiazol-2¹il}-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett morfolint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 426,3 [M+H]+, 339,1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 17
2
17B. 1-(Ciklohexil)-metil-3-{4¹[(4¹hidroxi-piperidin-1¹il)metil]¹[1,3]-tiazol-2¹il}-7-metoxi-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett 4¹hidroxi-piperidint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 440,1 [M+H]+, 399,0. 17C. 1-(Ciklohexil)-metil-3-(4¹{[N¹izopropil-N-(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-7-metoxi-1Hindol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett N¹izopropil-N-(2¹metoxi-etil)-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 456,4 [M+H]+, 339,1. 17D. (S)-1-(Ciklohexil)-metil-3-{4¹[(2¹hidroxi-metilpirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,3]-tiazol-2¹il}-7-metoxi-1H-indol A lépés címadó vegyülete (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett (S)¹(+)-prolinolt használva állítható elõ, illetve szabad bázisként különítjük el. EsIMS: m/z 440,1 [M+H] + , 339,1; [a] 2D2 =–10,0° (c=0,65 mg/ml kloroform). 17E. 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{4¹[(tiomorfolin4¹il)-metil]¹[1,3]-tiazol-2¹il}-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett tiomorfolint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 442,0 [M+H]+, 339,0. 18. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{4¹[1¹(pirrolidin-1¹il)etil]¹[1,3]-tiazol-2¹il}-1H-indol-hidrokloridsó 1,20 g (3,97 mmol), a 16. példában ismertetett módon elõállított 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3tiokarbonsavamid 12 ml etanollal készült oldatához szobahõmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,717 g (5,59 mmol) 1¹klór-2,3-butándion 3 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten három napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot 50 ml diklór-metánnal összekeverjük. A keveréket egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 33 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n¹heptánt használva. Így 1,11 g mennyiségben barna színû, szilárd anyagként 1¹{2¹[1¹(ciklohexil)metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il]-tiazol-4¹il}-etanont kapunk. 100 mg (0,27 mmol) 1¹{2¹[1¹(ciklohexil)-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il]-tiazol-4¹il}-etanon, 193 mg (2,71 mmol) pirrolidin, 163 mg (2,71 mmol) ecetsav és 3 ml acetonitril keverékét szobahõmérsékleten két órán át keverjük, majd hozzáadunk 231 mg (0,543 mmol) makropólusos trietil-ammónium-metil-polisztirol-cianobór-hidridet (MP-ciano-bór-hidrid, terhelhetõség: 2,35 mmol/g). Az így kapott keveréket mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 130 °C hõmérsékleten 10 percen át, majd a gyantát szûréssel eltávolítjuk, diklór-metánnal mossuk és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot összekeverjük 100 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd a kapott keveréket 100–100 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk.
1
HU 003 219 T2
A szerves fázisokat kombináljuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 5 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálva. A kapott olajat 10 ml dietil-éterben feloldjuk, majd az oldathoz 3 ml, dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot adunk. A kapott keveréket vákuumban bepároljuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 molarányú hidrokloridsóként 30,1 mg mennyiségben. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 0,98–1,32 (5H, m), 3 1,54–2,22 (13H, m), 3,22–3,44 (3H, m), 3,66–3,84 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,29 (2H, d, J=7,2), 4,60–4,72 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=7,6), 7,15 (1H, dd, J=7,6, 8,0), 7,51 (1H, s), 7,79–7,90 (2H, m). EsIMS: m/z 424,1 [M+H]+, 353,1. 19. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-fluor-3-(4¹{[N¹izopropil-N(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1Hindol-trifluor-acetátsó A cím szerinti vegyület a 16. példában ismertetett módon állítható elõ, 7¹fluor-indolból kiindulva elõállított 1¹(ciklohexil)-metil-7-fluor-1H-indol-3-karbonsavamidot és N¹izopropil-N-(2¹metoxi-etil)-amint használva. A szabad bázist szemipreparativ HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 molarányú trifluor-acetátsóként. EsIMS: m/z 444,3 [M+H]+, 327,3.
A szabad bázist szemipreparativ HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú trifluor-acetátsóként. EsIMS: m/z 454,5 [M+H]+, 337,3. 5
10
15
20
25
30 19A. példa 1-(Ciklohexil)-metil-6-fluor-3-[4¹(dietil-amino)metil]¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1H-indol-trifluor-acetátsó A cím szerinti vegyület a 16. példában ismertetett módon állítható elõ, 6¹fluor-indolból kiindulva elõállított 1¹(ciklohexil)-metil-6-fluor-1H-indol-3-karbonsavamidot és dietil-amint használva. A szabad bázist szemipreparativ HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú trifluor-acetátsóként. EsIMS: m/z 400,1 [M+H]+, 327,1. 20. példa 7-Klór-1-(ciklohexil)-metil-3-(4¹{[N¹izopropil-N(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1Hindol-hidrokloridsó A cím szerinti vegyület a 16. példában ismertetett módon állítható elõ, 7¹klór-indolból kiindulva elõállított 7¹klór-1-(ciklohexil)-metil-1H-indol-3-karbonsavamidot és N¹izopropil-N-(2¹metoxi-etil)-amint használva. EsIMS: m/z 462,3, 460,3 [M+H]+, 343,1. 21. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-etil-3-(4¹{[N¹izopropil-N(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1Hindol-trifluor-acetátsó A cím szerinti vegyület a 16. példában ismertetett módon állítható elõ, 7¹etil-indolból kiindulva elõállított 1¹(ciklohexil)-metil-7-etil-1H-indol-3-karbonsavamidot és N¹izopropil-N-(2¹metoxi-etil)-amint használva.
2
35
40
45
50
55
60 18
22. példa A következõ vegyületek a 16. példában ismertetett módon állíthatók elõ, a 13. példában ismertetett (R)-3ciklohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin6-karbonsavból elõállított (R)-3-ciklohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin-6-karbonsavamidot használva 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3karbonsavamid helyett. 22A. (R)-3-Ciklohexil-6-{4¹[(dietil-amino)-metil]¹[1,3]tiazol-2¹il}-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett dietil-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 410,3 [M+H] + , 337,3; [a] 2D2 =–37,5° (c=1,30 mg/ml kloroform). 22B. (R)-3-Ciklohexil-6-{4¹[(N¹etil-N-izopropil-amino)metil]¹[1,3]-tiazol-2¹il}-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]1,4-benzoxazin-trifluor-acetátsó A lépés címadó vegyülete (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett N¹etil-N-izopropil-amint használva állítható elõ. A szabad bázist szemipreparativ HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, a cím szerinti vegyületet kapva 1:1 mólarányú trifluor-acetátsóként. EsIMS: m/z 424,3 [M+H] + , 337,3; [a] 2D2 =–27,4° (c=1,25 mg/ml kloroform). 22C. (R)-3-Ciklohexil-6-{4¹[(pirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,3]tiazol-2¹il}-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4benzoxazin-trifluor-acetátsó A lépés címadó vegyülete (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett pirrolidint használva állítható elõ. A szabad bázist szemipreparativ HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, a cím szerinti vegyületet kapva 1:1 mólarányú trifluor-acetátsóként. EsIMS: m/z 408,3 [M+H] + , 337,3; [a] 2D2 =–32,6° (c=2,15 mg/ml, kloroform). 22D. (R)-3-Ciklohexil-6-(4¹{[N¹izopropil-N-(2¹metoxietil)-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1,4-benzoxazin-trifluor-acetátsó A cím szerinti vegyület (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett N¹izopropil-N-(2¹metoxi-etil)-amint használva állítható elõ. A szabad bázist szemipreparativ HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, a cím szerinti vegyületet kapva 1:1 mólarányú trifluor-acetátsóként. EsIMS: m/z 454,3 [M+H] + , 337,3; [a] 2D2 =–58,4° (c=2,09 mg/ml, metanol). 22E. (R)-3-Ciklohexil-6-(4¹{[bisz-(2¹metoxi-etil)-amino]metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]1,4-benzoxazin-trifluor-acetátsó A cím szerinti vegyület (2¹metoxi-etil)-metil-amin helyett bisz-(2¹metoxi-etil)-amint használva állítható elõ. A szabad bázist szemipreparativ HPLC [(i) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, a cím szerinti vegyületet kapva 1:1 mólarányú trifluor-acetátsóként. EsIMS: m/z 470,3 [M+H] + , 337,3; [a] 2D2 =–28,5° (c=1,20 mg/ml, kloroform).
1
HU 003 219 T2
23. példa A következõ vegyületek a 16. példában ismertetett módon állíthatók elõ, 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbonsavamid helyett 7¹klór-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol-3-karbonsavamidot használva. A 7¹klór-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol-3karbonsavamid az 1. példában ismertetett módon állítható elõ, 7¹metoxi-indol helyett 7¹klór-indolt, illetve ciklohexil-metil-bromid helyett a 14. példában ismertetett módon elõállított toluol-4-szulfonsav-tetrahidropirán-4-il-metil-észtert használva. 23A. 7-Klór-3-{4¹[(dietil-amino)-metil]¹[1,3¹]-tiazol-2¹il}1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete dietil-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 420,0, 418,4 [M+H]+, 347,0, 345,0. 23B. 7-Klór-3-(4¹{[N¹(2¹hidroxi-etil)-N-izopropil-amino]metil}-1,3-tiazol-2¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil1H-indol A lépés címadó vegyülete N¹(2¹hidroxi-etil)-N-izopropil-amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 448,4 [M+H]+, 347,1, 345,1. 23C. 7-Klór-3-(4¹{[N¹etil-N-(2¹hidroxi-etil)-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1Hindol A lépés címadó vegyülete N¹etil-N-(2¹hidroxi-etil)amint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 436,3, 434,4 [M+H]+, 347,0, 345,0. 23D. 7-Klór-3-(4¹{[N¹(2¹metoxi-etil)-N-metil-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1Hindol-hidrokloridsó A lépés címadó vegyülete N¹(2¹metoxi-etil)-N-metilamint használva állítható elõ. EsIMS: m/z 436,1, 434,1 [M+H]+, 347,0, 345,0.
5
10
15
20
25
30
35 24. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{4¹[(dimetil-amino)-metil]-5etil¹[1,3]-tiazol-2¹il}-7-metoxi-1H-indol-hidrokloridsó Jeges-vizes hûtés közben 1,22 ml (9,94 mmol) etildiklór-acetát és 10 ml dietil-éter keverékéhez kis adagokban hozzáadunk 0,68 g (9,94 mmol) nátrium-etilátot, majd az így kapott keveréket 0 °C hõmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 0,79 ml (10,93 mmol) propionaldehidet adagolunk, majd a reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre melegedni hagyjuk és a keverést 72 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 10 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 15–15 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat kombináljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így 1,8 g mennyiségben nyers 3¹klór-2-oxo-pentánkarbonsav-etil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következõ lépésben. 0,227 g (0,754 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi1H-indol-3-tiokarbonsavamid és 1,34 g (7,52 mmol) nyers 3¹klór-2-oxo-pentánkarbonsav-etil-észter 4 ml dimetil-formamiddal készült keverékét mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 25 percen át 140 °C hõmérsékleten, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás
40
45
50
55
60 19
2
tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 25 térfogat% acetont tartalmazó heptánt használva. Így 0,490 g mennyiségben nyers 2¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindol-3¹il)-5-etil-tiazol-4-karbonsav-etil-észtert kapunk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül felhasználjuk a következõ lépésben. 490 mg (1,15 mmol) 2¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)-5-etil-tiazol-4-karbonsav-etil-észter és 5 ml tetrahidrofurán keverékéhez jeges-vizes hûtés közben kis adagokban hozzáadunk 200 mg (9,09 mmol) lítium-bór-hidridet, majd az így kapott keveréket 0 °C hõmérsékleten két órán át keverjük. Ezután a reakciót leállítjuk 2 ml 2 M vizes sósavoldat adagolása útján, majd a vizes fázist 100–100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat kombináljuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, nyersterméket kapva. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 66 térfogat% etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Ekkor 210 mg mennyiségben nyers [2¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-5-etil-tiazol-4¹il]-metanolt kapunk. Ezt az anyagot használjuk fel a következõ lépésben további tisztítás nélkül. 210 mg (0,547 mmol) [2¹(1¹ciklohexil-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il)-5-etil-tiazol-4¹il]-metanol, 150 ml (0,91 mmol) diizopropil-etil-amin és 5 ml diklór-metán keverékéhez jeges-vizes hûtés közben hozzáadunk 90 ml (1,16 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre melegedni hagyjuk. A keverést 22 órán át folytatjuk, majd a reakciót 2 ml 5%¹os vizes nátrium-karbonát-oldat adagolása útján leállítjuk. A vizes fázist 10–10 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd a szerves fázisokat kombináljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% acetont tartalmazó n¹heptánt használva. Így 109 mg mennyiségben 3¹(4¹klórmetil-5-etil-tiazol-2¹il)-1-ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindolt kapunk. 38 mg (0,095 mmol) 3¹(4¹klór-metil-5-etil-tiazol2¹il)-1-ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol, 16 mg (0,113 mmol) kálium-karbonát és 14 mg (0,095 mmol) nátrium-jodid 2 ml acetonitrillel készült keverékéhez hozzáadunk 0,50 ml, tetrahidrofuránnal készült 2,2 M dimetil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 5 percen át 160 °C hõmérsékleten, ezt követõen pedig 20 ml diklór-metán és 5 ml 5%¹os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 10 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat dietil-éterben feloldjuk, majd az oldathoz hozzáadunk 3 ml, dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, amikor 40 mg (0,089 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 1,04–1,15 (2H, m), 3 1,16–1,30 (3H, m), 1,43 (3H, t, J=7,0), 1,55–1,78
1
HU 003 219 T2
(5H, m), 1,82–1,92 (1H, m), 3,05 (8H, m), 3,99 (3H, s), 4,33 (2H, d, J=7), 4,62 (2H, s), 6,91 (1H, d, J=8,0), 7,29 (1H, t, J=8,0), 7,62 (1H, d, J=8), 8,30 (1H, s). EIMS: m/z 412,3 [M+H]+, 367,0. 25. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[(dietil-amino)-metil]-4metil¹[1,3]-tiazol-2¹il}-7-metoxi-1H-indolhidrokloridsó 604 mg (2,00 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi1H-indol-3-tiokarbonsavamid 5,0 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,332 ml (2,40 mmol) etil-2-klór3-oxo-butanoátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy órán át forraljuk. 0 °C¹ra való lehûtés után a képzõdött csapadékot szûréssel elkülönítjük, amikor 505 mg (1,22 mmol) mennyiségben 1¹ciklohexil-metil-3-(5¹etoxi-karbonil-4metil-tiazol-2¹il)-7-metoxi-1H-indolt kapunk. 680 mg (1,65 mmol) 1¹ciklohexil-metil-3-(5¹etoxikarbonil-4-metil-tiazol-2¹il)-7-metoxi-1H-indol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hõmérsékleten hozzáadunk 125 mg (3,30 mmol) lítium-alumínium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hõmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután a reakciót jeges víz adagolása útján leállítjuk, majd diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 25 térfogat% és 50 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó heptánt, majd 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Így 532 mg (1,44 mmol) mennyiségben 1¹ciklohexil-metil-3(5¹hidroxi-metil-4-metil-tiazol-2¹il)-7-metoxi-1H-indolt kapunk. 74 mg (0,20 mmol) 1¹ciklohexil-metil-3-(5¹hidroximetil-4-metil-tiazol-2¹il)-7-metoxi-1H-indol és 26 mg (0,26 mmol) trietil-amin 1,0 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 28 mg (0,24 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 40 percen át keverjük, és ezt követõen diklór-metán, valamint 5%¹os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Így 65 mg (0,15 mmol) mennyiségben nyers 1¹ciklohexil-metil-3(5¹metánszulfonil-oxi-metil-4-metil-tiazol-2¹il)-7-metoxi1H-indolt kapunk. 64 mg (0,14 mmol) nyers 1¹ciklohexil-metil-3(5¹metánszulfonil-oxi-metil-4-metil-tiazol-2¹il)-7-metoxi1H-indol, 29 mg (0,21 mmol) kálium-karbonát, 31 mg (0,21 mmol) nátrium-jodid és 21 mg (0,28 mmol) dietilamin 1,5 ml tetrahidrofurán és 1,5 ml acetonitril elegyével készült keverékét mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 5 percen át 160 °C hõmérsékleten, majd az így kapott keveréket megosztjuk diklór-metán és víz között. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-
2
klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% és 100 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartal5 mazó heptánt használva. Így 27 mg (0,064 mmol) mennyiségben 1¹ciklohexil-metil-3-(5¹dietil-amino-metil-4-metil-tiazol-2¹il)-7-metoxi-1H-indolt kapunk. A megfelelõ hidrokloridsó elõállítását úgy hajtjuk végre, hogy a szabad bázis 1 ml dietil-éter és 2 ml eta10 nol elegyével készült oldatához hozzáadunk 1 ml, dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot, majd a keverékbõl az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a kapott csapadékot szárítjuk. Így 26 mg (0,056 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidro15 kloridsó formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ) d 0,95–1,25 (5H, m), 6 1,29 (6H, t, J=7,2), 1,40–1,52 (2H, m), 1,55–1,70 (3H, m), 1,72–1,84 (1H, m), 3,10–3,25 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,27 (2H, d, J=7,0), 4,56 (2H, d, J=5,0), 6,82 (1H, d, J=7,6), 7,14 (1H, t, J=7,6), 7,72 20 (1H, d, J=7,6), 8,00 (1H, s), 9,90 (1H, széles s). EsIMS: m/z 426,3 [M+H]+, 353,1.
25
30
35
40
45
50
55
60 20
26. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{2¹[(dietil-amino)-metil]¹[1,3]tiazol-4¹il}-7-metoxi-1H-indol-hidrokloridsó Nitrogéngáz-atmoszféra alatt 5,00 g (34,0 mmol) 7¹metoxi-indol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,50 g (37,4 mmol), ásványolajjal készült 60 tömeg%¹os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 10 percen át keverjük, ezután pedig 5,20 ml (37,4 mmol) bróm-metil-ciklohexánt adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 42 órán át keverjük, majd megosztjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz között. A vizes fázist 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers köztiterméket flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó n¹heptánt használva. Így 7,48 g (30,7 mmol) mennyiségben 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indolt kapunk. Keverés közben 2,20 ml (27,2 mmol) piridin és 6,60 g (27,2 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1Hindol 50 ml toluollal készült oldatához 55 °C hõmérsékleten másfél óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 8,66 ml (109 mmol) klór-acetil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 55 °C hõmérsékleten további fél órán át melegítjük, ezt követõen pedig szobahõmérsékletre lehûlni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 60 ml vizet és 10 ml metanolt adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor sötétbarna színû maradékot kapunk. A maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n¹heptánt használva. A kapott szilárd anyagot ismételten átkristályosítjuk dietil-éterbõl, amikor 1,40 g mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként 2¹klór-1-
1
HU 003 219 T2
[1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il]-etanont kapunk. 0,73 g (2,30 mmol) 2¹klór-1-[1¹(ciklohexil)-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il]-etanont és 1,21 g (6,89 mmol) 2¹(terc-butil-karbonil-oxi)-tioacetamidot 10 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 10 percen át Emrys márkanevû Optimizer EXP berendezést használva. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n¹heptánt használva. Így 1,01 g mennyiségben sárga színû olajként 1¹(ciklohexil)-metil7-metoxi-3-{2¹[(terc-butil-karbonil-oxi)-metil]-tiazol-4¹il}1H-indolt kapunk. 0,92 g (2,10 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-3{2¹[(terc-butil-karbonil-oxi)-metil]-tiazol-4¹il}-1H-indolt feloldunk 20 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 5 ml 4 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot szobahõmérsékleten két órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd az így kapott oldathoz 10 ml vizet adunk, ezt követõen pedig a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk. Így 0,55 g mennyiségben halvány narancsszínû, habszerû anyagként 1¹(ciklohexil)-metil-3-[2¹(hidroxi-metil)-tiazol-4¹il]-7-metoxi-1H-indolt kapunk. 0,40 g (1,12 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-3-[2¹(hidroximetil)-tiazol-4¹il]-7-metoxi-1H-indol és 182 ml (2,25 mmol) piridin 8 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 174 ml (2,25 mmol) metánszulfonilkloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután további 87 ml (1,12 mmol) metánszulfonil-kloridot adagolunk, majd a keverést fél órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd a kapott narancsszínû maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metánnal eluálva. Így 0,415 g mennyiségben sárga színû olajként 3¹[2¹(klór-metil)tiazol-4¹il]-1-(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indolt kapunk. 0,08 g (0,214 mmol) 3¹[2¹(klór-metil)-tiazol-4¹il]-1(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indolt és 221 ml (2,14 mmol) dietil-amint feloldunk 2 ml acetonitrilben, majd az így kapott keveréket mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 100 °C hõmérsékleten 5 percen át. A keveréket ezután vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 33 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n¹heptánt használva. A kapott terméket dietiléterrel felvesszük, majd az oldathoz 1 ml, dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot adunk. Az így kapott oldatot ezután vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szárítjuk. Így 0,034 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 0,99–1,25 (5H, m), 1,43 3 (6H, t, J=7,5), 1,56–1,90 (6H, m), 3,35–3,42 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,27 (2H, d, J=7,5), 4,75–4,80 (2H,
2
s, H2O csúcs maszkírozza), 6,75 (1H, d, J=8,0), 7,08 (1H, dd, J=8,0, 8,0), 7,64–7,68 (3H, m). EsIMS, m/z 412,1 [M+H]+, 339,0. 27. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{2¹[(pirrolidin-1¹il)metil]¹[1,3]-tiazol-4¹il}-1H-indol-hidrokloridsó A cím szerinti vegyület a 26. példában ismertetett módon állítható elõ, dietil-amin helyett pirrolidint hasz10 nálva. EsIMS: m/z 410,3 [M+H]+, 339,1. 5
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 21
28. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{2¹[(dimetil-amino)metil]¹[1,3]-tiazol-5¹il}-7-metoxi-1H-indolhidrokloridsó 5 g (17,4 mmol) 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbonsav 100 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,04 ml (34,8 mmol) oxalil-kloridot, majd az így kapott oldatot egy éjszakán át keverjük. Ezután a fölös oldószert és reagenst elpárologtatjuk, majd a kapott maradékhoz 6,2 g (69,6 mmol) réz(I)-cianidot, 200 ml toluolt és 10 ml acetonitrilt adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával hét órán át forraljuk, majd további 1,6 g (17,9 mmol) réz(I)-cianot adunk hozzá. Ezt követõen a reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehûtjük és Dicalite márkanevû szûrõanyagból készült szûrõrétegen átszûrjük. A szûrõréteget acetonitrillel mossuk, majd az egyesített szûrletet bepároljuk, vörös színû csapadékot kapva. Ezt a csapadékot azután flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% diklór-metánt tartalmazó heptánt használva. Így 4,7 g (14,7 mmol) mennyiségben (1¹ciklohexil-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il)-oxo-acetonitrilt kapunk. 975 mg (3,29 mmol) (1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)-oxo-acetonitril 40 ml ecetsavval készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 90 mg 10 tömeg% palládiumot tartalmazó szénhordozós katalizátort, majd a reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában elhelyezzük és 14 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet Dicalite márkanevû anyagból készült szûrõrétegen átszûrjük, majd a Dicalite szûrõanyagot ecetsavval mossuk, és ezt követõen az egyesített szûrletet bepároljuk, vörös színû olajat kapva. A vörös színû olajat felvesszük 50 ml diklór-metánnal, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk cseppenként 0,393 ml (4,28 mmol) metil-klór-oxo-acetátot, ezt követõen pedig 1,7 ml (9,87 mmol) N¹etil-diizopropil-amint. Az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd választótölcsérbe öntjük. A szerves fázist egymás után 50 ml 2 M vizes sósavoldattal, 50 ml 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt barna színû olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklórmetánt, majd 66 térfogat% dietil-étert tartalmazó heptánt használva. Így 573 mg (1,48 mmol) mennyiségben
1
HU 003 219 T2
sárgásbarna színû, szilárd anyagként N¹[(1¹ciklohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-2-oxo-etil]-oxál-aminsavmetil-észtert kapunk. 429 mg (1,11 mmol) N¹[(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)-2-oxo-etil]-oxálsavamid-metil-észter 20 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 538 mg (1,21 mmol) foszfor-pentaszulfidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehûtjük, majd választótölcsérbe öntjük, ott pedig vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, diklór-metánnal eluálva. Így 418 mg (1,09 mmol) mennyiségben barna színû, szilárd anyagként 5¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol3¹il)-tiazol-2-karbonsav-metil-észtert kapunk. 418 mg (1,09 mmol) 5¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)-tiazol-2-karbonsav-metil-észter 10 ml metanol és 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2 perc leforgása alatt adagokban hozzáadunk 83 mg (2,18 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet további egy órán át keverjük és ezután a reakciót 10 ml 1 M vizes sósavoldat adagolása útján leállítjuk. A reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük, majd 50 ml diklór-metánnal hígítjuk és 20 ml vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az ekkor kapott sárga színû olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% és 100 térfogat% közötti mennyiségû dietil-étert tartalmazó heptánt használva. Így 308 mg (0,86 mmol) mennyiségben szürkésfehér színû, habszerû anyagként [5¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-tiazol2¹il]-metanolt kapunk. 308 mg (0,86 mmol) [5¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)-tiazol-2¹il]-metanol 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 80 ml (1,03 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd ezt követõen 0,156 ml (1,12 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd választótölcsérbe öntjük. Ezután 5 tömeg% vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást, ezt követõen magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor 411 mg (0,94 mmol) mennyiségben metánszulfonsav-5(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-tiazol-2-ilmetil-észtert kapunk. 93 mg (0,215 mmol) metánszulfonsav-5-(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-tiazol-2-il-metilészter 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1 ml (2 mmol) 2 M, tetrahidrofuránnal készült dimetil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át. A reakcióelegyet ezután 40 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldat és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuum-
2
ban eltávolítjuk. A kapott olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 70 mg (0,18 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként. A szabad bázist feloldjuk 5 5 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1 ml (2 mmol), dietil-éterrel készült 2 M sósavoldatot. Ezt követõen az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsó formájában. 10 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 0,96–1,12 (2H, m), 1,13–1,26 (3H, m), 1,5–1,62 (2H, m), 1,62–1,78 (3H, m), 1,78–1,92 (1H, m), 3,01 (6H, s), 3,96 (3H, s), 4,26 (2H, d, J=5,5), 4,71 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=8,0), 7,11 (1H, t, J=8,0), 7,41 (1H, d, J=8,0), 7,52 (1H, s), 8,08 (1H, s). 15 EsIMS: m/z 384,0 [M+H]+, 339,0, 243,1.
20
25
30
35
40
45
50
55
60 22
29. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{4¹[(dietil-amino)-metil]¹[1,3]oxazol-2¹il}-7-metoxi-1H-indol-hidrokloridsó 500 mg (1,75 mmol) 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3-karbonsavamid 4 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 333 mg (2,62 mmol) 1,3-diklóracetont, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 30 percen át. A kapott fekete oldatot 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 20–20 ml 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal ötször mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott barna színû olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% acetont tartalmazó petrolétert (40–60 °C forráspontú) használva. Így 510 mg (1,42 mmol) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként 3¹(4¹klór-metil-oxazol-2¹il)-1-ciklohexil-metil-7metoxi-1H-indolt kapunk. 100 mg (2,8 mmol) 3¹(4¹klór-metil-oxazol-2¹il)-1ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,29 ml (2,8 mmol) dietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át. A reakcióelegyet ezután választótölcsérbe öntjük, majd 40 ml diklór-metánnal hígítjuk, ezt követõen 25–25 ml 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonátoldattal kétszer és ezután 20 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt narancsszínû olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Így 92 mg (0,23 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként. A szabad bázist feloldjuk diklór-metánban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 2 ml (2 mmol), dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 0,97–1,28 (5H, m), 1,44 3 (6H, t, J=7,0), 1,5–1,8 (5H, m), 1,8–1,95 (1H, m), 3,3–3,5 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,29 (2H, d, J=7,0),
1
HU 003 219 T2
4,38 (2H, s), 6,8 (1H, d, J=8,0), 7,2 (1H, t, J=8,0), 7,8 (1H, s), 7,82 (1H, s), 8,2 (1H, s). EsIMS: m/z 396,0 [M+H]+, 323,4, 295,4, 268,3. 30. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)metil]¹[1,3]-oxazol-2¹il}-1H-indol-trifluor-acetátsó 563 mg (1,97 mmol) 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbonsavamid, 1,48 g (9,85 mmol), Gangjee és munkatársai által a J. Med. Chem., 44, 1993–2003. (2001) szakirodalmi helyen ismertetett 2¹klór-3-oxopropionsav-metil-észter és 10 ml dimetil-acetamid keverékét mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 90 °C hõmérsékleten kétszer öt percen át, e célra Emrys márkanevû Optimizer EXP berendezést használva. A reakcióelegyet ezután 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 100–100 ml 5 tömeg%¹os vizes magnéziumszulfát-oldattal kétszer és ezután 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 25 térfogat% etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Így 0,613 g mennyiségben 2¹(1¹ciklohexil-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il)-oxazol-5-karbonsav-metil-észter és 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-3-oxazol-2-il-1H-indol 87:13 arányú (HPLC alkalmazásával mérve), szétválaszthatatlan keverékét kapjuk. Az említett keverékbõl 557 mg 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jégbõl és metanolból álló hûtõfürdõben végzett hûtés közben cseppenként hozzáadunk 2,88 ml (2,88 mmol), dietil-éterrel készült 1 M lítium-alumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át 0 °C hõmérsékleten keverjük, ezután pedig 40 ml dietil-éterrel hígítjuk. Ezt követõen a reakcióelegyhez fölöslegben vett nátrium-szulfát-dekahidrátot adunk, majd a kapott keveréket szobahõmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet Dicalite márkanevû szûrõanyagból készült rétegen átszûrjük, majd a szûrõlepényt 100 ml dietil-éterrel mossuk, ezután a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n¹heptánt használva. Így 242 mg (0,71 mmol) mennyiségben sárga színû, szilárd anyagként [2¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-oxazol5¹il]-metanolt kapunk. 242 mg (0,71 mmol) [2¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)-oxazol-5¹il]-metanol 15 ml diklór-metánnal készült oldatához jégbõl és metanolból álló hûtõfürdõvel való hûtés közben cseppenként hozzáadunk 98 mg (0,85 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd ugyancsak cseppenként 93 mg (0,92 mmol) trietilamint, ezután a hûtõfürdõt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezt követõen a reakcióelegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 30 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk egy hidrofób frit-csõben. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradék (110 mg, 0,26 mmol), 185 mg
2
(2,60 mmol) pirrolidin és 2,5 ml tetrahidrofurán keverékét mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át, majd az így kapott keveréket vákuumban bepároljuk és ezután flash-oszlopkro5 matográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% ammóniát tartalmazó metanol és diklórmetán 1:49 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott barna színû gyantát tovább tisztítjuk szemipreparatív HPLC [(i) módszer] alkalmazásával, amikor 10 14 mg mennyiségben 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-3(5¹pirrolidin-1-il-metil-oxazol-2¹il)-1H-indolt kapunk trifluor-acetátsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 0,99–1,27 (5H, m), 3 1,54–1,78 (5H, m), 1,86 (1H, m), 2,00–2,24 (4H, m), 3,25–3,44 (2H, m), 3,53–3,74 (2H, m), 3,97 15 (3H, s), 4,29 (2H, d, J=7,0), 4,64 (2H, s), 6,81 (1H, s, J=7,0), 7,15 (1H, t, J=8,0), 7,41 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=7,5), 7,82 (1H, s). EsIMS: m/z 394,1 [M+H]+, 323,1. 20 31. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[(dietil-amino)-metil]-4metil¹[1,3]-oxazol-2¹il}-7-metoxi-1H-indolhidrokloridsó 500 mg (1,75 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi25 1H-indol-3-karbonsavamid, 2,88 g (17,6 mmol) etil-2klór-aceto-acetát és 10 ml dimetil-formamid keverékét mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 185 °C hõmérsékleten 15 percen át, Emrys márkanevû Optimizer 30 EXP berendezést használva. A reakcióelegyet ezután 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 50–50 ml 5 tömeg%¹os vizes magnézium-szulfát-oldattal kétszer, 50 ml vízzel egyszer és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves extraktumokat 35 magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 33 térfogat% diklór-metánt tartalmazó n¹heptánt használva. Így 0,586 g mennyiségben 2¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi40 1H-indol-3¹il)-4-metil-oxazol-5-karbonsav-etil-észter és 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-3-(4¹metil-oxazol-2¹il)-1Hindol 78:22 arányú (HPLC alkalmazásával meghatározva), szétválaszthatatlan keverékét kapjuk. Ezt a reagáltatást ugyanebben a méretben megismételjük. 2-(1¹Ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-4-metil45 oxazol-5-karbonsav-etil-észter és 1¹ciklohexil-metil-7metoxi-3-(4¹metil-oxazol-2¹il)-1H-indol keverékébõl 1171 mg 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jégbõl és metanolból álló hûtõfürdõvel végzett hûtés 50 közben cseppenként hozzáadunk 5,8 ml (5,8 mmol), dietil-éterrel készült 1 M lítium-alumínium-hidrid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C hõmérsékleten 20 percen át keverjük és ezután 40 ml dietil-éterrel hígítjuk. Ezt követõen a reakcióelegyhez fölöslegben 55 vett nátrium-szulfát-dekahidrátot adunk, majd szobahõmérsékleten 18 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet Dicalite márkanevû szûrõanyagból készült rétegen átszûrjük, 100 ml dietil-éterrel mosást végzünk és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A mara60 dékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük 23
1
HU 003 219 T2
alá, eluálószerként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó n¹heptánt használva. Így 774 mg mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként [2¹(1¹ciklohexil-metil-7metoxi-1H-indol-3¹il)-4-metil-oxazol-5¹il]-metanolt kapunk. 724 mg (2,04 mmol) [2¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)-4-metil-oxazol-5¹il]-metanol 40 ml diklórmetánnal készült oldatához –78 °C hõmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában cseppenként hozzáadunk 281 mg (2,45 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd 269 mg (2,66 mmol) trietil-amint adagolunk cseppenként, és ezt követõen a reakcióelegyet keverés közben szobahõmérsékletre melegedni hagyjuk két óra leforgása alatt. A reakcióelegyet ezután 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 100–100 ml telített nátrium-karbonát-oldattal kétszer és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradék (100 mg, 0,23 mmol), 169 mg (2,30 mmol) dietil-amin és 2 ml tetrahidrofurán keverékét mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át, majd az így kapott keveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2% ammóniát tartalmazó metanol és diklór-metán 1:49 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott barna színû gyantát feloldjuk 0,5 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 0,5 ml, dietiléterrel készült 1 M sósavoldatot adunk. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, amikor 32 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 0,85–1,38 (6H, m), 1,46 3 (6H, t, J=7,5), 1,55–1,78 (4H, m), 1,88 (1H, m), 2,39 (3H, s), 3,34 (4H, q, J=7,6), 3,98 (3H, s), 4,34 (2H, d, J=6,9), 4,65 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=8,2), 7,23 (1H, t, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 8,00 (1H, s). EsIMS: m/z 410,3 [M+H]+, 337,1. 32. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{2¹[(dietil-amino)-metil]¹[1,3]oxazol-5¹il}-7-metoxi-1H-indol-hidrokloridsó Nitrogéngáz-atmoszférában 2,39 g (8,06 mmol), a 28. példában ismertetett módon elõállított (1¹ciklohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-oxo-acetonitril 50 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 240 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában elhelyezzük és egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet Dicalite márkanevû szûrõanyagból készült rétegen átszûrjük, majd a szûrõréteget ecetsavval mossuk és az egyesített szûrletet bepároljuk. A visszamaradt vörös színû olajat felvesszük 50 ml diklór-metánnal, majd az így kapott oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,77 ml (9,67 mmol) klór-acetil-kloridot, ezután ugyancsak cseppenként 3,4 ml (24,2 mmol) trietilamint. Az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd választótölcsérbe öntjük. A szerves részt egymás után 30–30 ml 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, majd 30 ml telített vizes nátrium-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt vörösesbarna olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként elõször 20 térfogat% és 100 térfogat% közötti mennyiségû diklór-metánt tartalmazó heptánt, majd 25 térfogat% és 50 térfogat% közötti mennyiségû dietil-étert tartalmazó heptánt használva. Így 2,32 g (6,1 mmol) mennyiségben 2¹klór-N-[2¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol3¹il)-2-oxo-etil]-acetamidot kapunk. 200 mg (0,53 mmol) 2¹klór-N-[2¹(1¹ciklohexil-metil7-metoxi-1H-indol-3¹il)-2-oxo-etil]-acetamid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,55 ml (5,3 mmol) dietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át. Ezután a reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük, majd 30 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist egymás után 5%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az ekkor kapott barna színû, szilárd anyagot feloldjuk 2 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 505 mg (2,12 mmol) (metoxi-karbonil-szulfamoil)-trietilammónium-hidroxid belsõ sót. Az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át, majd a reakciót 20 ml metanol adagolása útján leállítjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Ezután szemipreparatív HPLC [(ii) módszer] alkalmazásával további tisztítást végzünk, amikor fehér színû, szilárd anyagot kapunk. Ezt feloldjuk körülbelül 5 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 1 ml, dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket vákuumban bepároljuk, amikor 77 mg (0,2 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 0,97–1,12 (2H, m), 3 H 1,15–1,25 (3H, m), 1,44 (6H, t, J=6,9), 1,52–1,62 (2H, m), 1,62–1,77 (3H, m), 1,77–1,9 (1H, m), 3,36 (4H, q, J=6,7), 3,95 (3H, s), 4,26 (2H, d, J=7), 4,64 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8), 7,11 (1H, t, J=8), 7,38 (1H, s), 7,41 (1H, d, J=8), 7,56 (1H, s). EsIMS: m/z 396,1 [M+H]+, 323,4, 268,4.
33. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-(5¹etil-5,6-dihidro-4Hpirrolo[3,4¹d]izotiazol-3¹il)-7-metoxi-1H-indol50 hidrokloridsó 100 mg (0,25 mmol), a 7. példában ismertetett módon elõállított 5¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindol)¹[1,3,4]-oxatiazol-2¹on 0,5 ml m¹xilollal készült 55 szuszpenziójához hozzáadunk 0,2 ml (1,25 mmol) dietil-acetilén-dikarboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 200 °C hõmérsékleten 5 percen át. Ezután a reakcióelegyet közvetlen tisztításnak vetjük alá flash-oszlopkromato60 gráfiásan, eluálószerként 0 térfogat% és 100 térfogat% 24
1
HU 003 219 T2
közötti mennyiségû diklór-metánt tartalmazó heptánt használva. Így 141 mg (0,3 mmol) mennyiségben 3¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-izotiazol4,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. Ezt a reagáltatást megismételjük egy 1,255 mmol¹os nagyságban, majd a kétféle terméket egyesítjük, ezt követõen pedig flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% és 60 térfogat% közötti mennyiségû diklór-metánt tartalmazó heptánt használva. Így 882 mg (1,87 mmol) mennyiségben ugyanazon köztiterméket kapjuk. 400 mg (0,85 mmol) 3¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)-izotiazol-4,5-dikarbonsav-dietil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához jégbõl és metanolból álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadunk 1,91 ml (1,91 mmol) tetrahidrofuránnal készült 1 M lítium-alumínium-hidrid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd fölöslegben vett nátrium-szulfát-dekahidrátot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet másfél órán át intenzív keverésnek vetjük alá. Az így kapott keveréket Dicalite márkanevû szûrõanyagból készült rétegen átszûrjük, majd dietiléterrel mossuk. A szûrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 141 mg (0,3 mmol) mennyiségben 3¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il)-4-hidroximetil-izotiazol-5¹il]-metanolt kapva. 194 mg (0,5 mmol) 3¹(1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3¹il)-4-hidroxi-metil-izotiazol-5¹il]-metanol 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,182 ml (1,16 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd 0,175 ml (1,26 mmol) trietil-amint, és az így kapott reakcióelegyet 45 percen át keverjük. Ezután további 0,07 ml (0,44 mmol) metánszulfonil-kloridot és 0,15 ml (1 mmol) trietil-amint adagolunk, majd a reakcióelegyet további két órán át keverjük. Ezt követõen a reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük, elõször 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként elõször 33 térfogat% és 100 térfogat% közötti mennyiségû diklór-metánt tartalmazó heptánt, majd dietil-étert használva. Így 113 mg (0,23 mmol) mennyiségben metánszulfonsav{4¹klór-metil-3-[1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol3¹il]-izotiazol-5¹il}-metil-észtert kapunk. 90 mg (0,19 mmol) metánszulfonsav-{4¹klór-metil3-[1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indol-3¹il]-izotiazol5¹il}-metil-észter 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,186 ml (0,37 mmol) etil-amint és 0,05 ml (0,37 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át, majd a reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük. Ebben a reakcióelegyet 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 10–10 ml 5 tömeg%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer és ezután 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A reagáltatást megismételjük
2
0,166 mmol méretben, ugyanazt a köztiterméket kapva. A nyerstermékeket kombináljuk, majd flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, etil-acetáttal eluálva. Így 36 mg (0,09 mmol) mennyiségben a cím 5 szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként. A szabad bázist feloldjuk diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 1 ml (2 mmol), dietil-éterrel készült 2 M sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket vákuumban bepároljuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólará10 nyú hidrokloridsóként. 1 H–NMR (400 MHz, CD OD): 0,97–1,15 (2H, m), 3 1,15–1,27 (3H, m), 1,47 (3H, t, J=7), 1,52–1,61 (2H, m), 1,62–1,77 (3H, m), 1,81–1,95 (1H, m), 3,63 (2H, q, J=7), 3,95 (3H, s), 4,28 (2H, d, J=7), 4,62–4,75 (2H, m), 4,95–5,12 (2H, m), 6,77 (1H, d, 15 J=8), 7,09 (1H, t, J=8), 7,43 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8). EsIMS: m/z 396,0 [M+H]+, 353,4, 351,3, 320,3. 20
25
30
35
40
45
50
55
60 25
34. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)metil]-izoxazol-3¹il}-1H-indol-trifluor-acetátsó –10 °C hõmérsékleten 30 ml dimetil-formamidhoz 30 perc leforgása alatt lassan hozzáadunk 12 ml (0,13 mmol) foszfor-oxi-dkloridot, majd az így kapott oldatot egy óra leforgása alatt szobahõmérsékletre melegedni hagyjuk, ezt követõen pedig kis adagokban hozzáadunk 3,2 g (13 mmol), a 26. példában ismertetett módon elõállított 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1H-indolt. Az így kapott oldatot szobahõmérsékleten 16 órán át keverjük, majd jeges fürdõben lehûtjük és vízzel hígítjuk. Ezután óvatosan semlegesítjük nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd 50–50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat kombináljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A 3,5 g tömegû maradékot feloldjuk 100 ml 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd az így kapott keveréket visszafolyató hûtõ alkalmazásával 100 °C hõmérsékleten 16 órán át forraljuk. A kapott oldatot lehûtjük, majd 50–50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat kombináljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Így 2,2 g (8,12 mmol) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi1H-indol-3-karbaldehidet kapunk. 780 mg (2,9 mmol) 1¹(ciklohexil)-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbaldehid 8 ml etanol és 2 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 403 mg (5,8 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 713 mg (8,7 mmol) nátriumacetátot, majd az így kapott oldatot szobahõmérsékleten 64 órán át keverjük. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, és a hígítást 50–50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot bepároljuk, majd a terméket dietil-éter és hexán elegyébõl átkristályosítjuk. Így 380 mg (1,3 mmol) mennyiségben sárga porként 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol-3-karbaldehidoximot kapunk. 171 mg (0,59 mmol) 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbaldehid-oxim 5 ml diklór-metánnal készült, 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához hozzáadunk
1
HU 003 219 T2
119 mg (0,89 mmol) N¹klór-szukcinimidet, majd az így kapott keveréket keverés közben lassan, egy óra leforgása alatt szobahõmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 8 ml (0,65 mmol) propargil-bromidot és 9 ml (0,65 mmol) trietil-amint, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezt követõen az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 60 térfogat% és 80 térfogat% közötti mennyiségû diklór-metánt tartalmazó n¹heptánt használva. Így 150 mg (0,37 mmol) mennyiségben sárga színû, szilárd anyagként 3¹(5¹bróm-metil-izoxazol3¹il)-1-ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indolt kapunk. 120 mg (0,31 mmol) 3¹(5¹bróm-metil-izoxazol-3¹il)1-ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol 3 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,024 ml (0,34 mmol) dietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szûrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szemipreparativ HPLC [(ii) módszer] alkalmazásával tisztítjuk, amikor 20 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk trifluor-acetátsóként. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 1,03–1,09 (2H, m), 1,21 3 (3H, m), 1,57–1,74 (5H, m), 1,83–1,89 (1H, m), 2,14 (4H, m), 3,38–3,60 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,27–4,29 (2H, d, J=6,9), 4,69 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=7,5), 7,02 (1H, s), 7,08–7,12 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,67–7,69 (1H, d, J=8,1). EsIMS: m/z 394,1 [M+H]+, 323,4.
5
10
15
20
25
30 35. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-(5¹{[bisz-(2¹hidroxietil)-amino]-metil}-izoxazol-3¹il)-1H-indol-trifluoracetátsó A cím szerinti vegyület a 34. példában ismertetett módon állítható elõ, pirrolidin helyett dietanol-amint használva. EsIMS: m/z 428,4 [M+H]+, 323,4. 36. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-fluor-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)metil]-tiofén-2¹il)-1H-indol-hidrokloridsó Jeges hûtés közben 2,0 g (14,8 mmol) 7¹fluor-indol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,88 g (22,2 mmol), ásványolajjal készült 60 tömeg%¹os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük és ezután cseppenként hozzáadunk 2,26 ml (17,8 mmol) benzolszulfonil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahõmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a kapott szuszpenziót 200 ml vízzel hígítjuk, ezt követõen pedig 100–100 ml terc-butil-metil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100–100 ml vízzel háromszor mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó izohexánt használva. Így 3,96 g (14,4 mmol) mennyiségben színtelen, szilárd anyagként 1¹benzolszulfonil-7-fluor-indolt kapunk.
35
40
45
50
55
60 26
2
2,0 g (7,27 mmol) 1¹benzolszulfonil-7-fluor-indol 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként három perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,75 ml (14,55 mmol) elemi bróm 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 10 percen át keverjük és ezután 2 g nátrium-metabiszulfit, 3 ml ammónium-hidroxid-oldat, 100 ml víz és 100 g tört jég keverékébe öntjük. Az így kapott szuszpenziót addig keverjük, míg az összes szín el nem tûnik, majd 100–100 ml terc-butil-metiléterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100–100 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Így 2,35 g (6,64 mmol) mennyiségben lazacszínû, szilárd anyagként 1¹benzolszulfonil-3-bróm-7-fluor-indolt kapunk. 0,5 g (1,41 mmol) 1¹benzolszulfonil-3-bróm-7-fluorindol, 0,24 g (1,55 mmol) 5¹formil-2-tiofén-bórsav, 0,06 g (0,08 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-diklorid és 0,39 ml (2,82 mmol) trietil-amin 4 ml etanollal készült oldatát mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 420 másodpercen át, majd az így kapott szuszpenziót csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagélrétegen átbocsátjuk, diklór-metánnal eluálva. Így 0,42 g mennyiségben barna színû, szilárd anyagként nyers 5¹(1¹benzolszulfonil7-fluor-indol-3¹il)-tiofén-2-karboxaldehidet kapunk, amelyet további tisztítás nélkül a következõ lépésben felhasználunk. Nyers 5¹(1¹benzolszulfonil-7-fluor-indol-3¹il)-tiofén2-karboxaldehidhez egymás után hozzáadunk 1 g 4 L méretû molekulaszitát, 0,44 ml (5,36 mmol) pirrolidint, 0,34 g (0,54 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet és 1 csepp jégecetet, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a keveréket szûrjük, majd a szûrõlepényt 30–30 ml metanollal kétszer, ezt követõen 30–30 ml diklór-metánnal ugyancsak kétszer mossuk. Az egyesített szûrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot feloldjuk 20 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot 15 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot ezután flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségû metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Így 0,22 g (0,46 mmol) mennyiségben sárga színû olajként 1¹benzolszulfonil-7-fluor-3-(5¹pirrolidin-1-il-metil-tiofén-2¹il)-indolt kapunk. 0,20 g (0,46 mmol) 1¹benzolszulfonil-7-fluor-3(5¹pirrolidin-1-il-metil-tiofén-2¹il)-indol és 0,25 g (1,82 mmol) kálium-karbonát keverékéhez hozzáadunk metanol és víz 3:1 térfogatarányú elegyébõl 4 ml¹t, majd az így kapott keveréket mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 100 °C hõmérsékleten 600 másodpercen át. Az így kapott szuszpenziót azután csökkentett nyomáson betöményítjük, majd megosztjuk 10 ml diklór-metán és 10 ml víz között. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 10 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradé-
1
HU 003 219 T2
kot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 0 térfogat% és 10 térfogat% közötti mennyiségû metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Így 0,10 g (0,35 mmol) mennyiségben színtelen, szilárd anyagként 7¹fluor-3-(5¹pirrolidin-1-il-metil-tiofén2¹il)-indolt kapunk. 0,10 g (0,35 mmol) 7¹fluor-3-(5¹pirrolidin-1-il-metiltiofén-2¹il)-indol 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,03 g (0,71 mmol), ásványolajjal készült 60%¹os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután 0,05 ml (0,39 mmol) bróm-metilciklohexánt adagolunk, majd a reakcióelegyet 60 °C hõmérsékleten 18 órán át keverjük. Az így kapott szuszpenziót 30 ml vízzel hígítjuk, majd 30–30 ml tercbutil-metil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20–20 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% diklór-metánt tartalmazó metanolt használva. Így a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként 0,05 g (0,13 mmol) mennyiségben színtelen, szilárd anyagként. Ezt feloldjuk 3 ml dietil-éterben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot. Bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsóként színtelen, szilárd anyag formájában. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 1,02–1,34 (5H, m), 3 H 1,57–1,93 (6H, m), 2,11–2,19 (4H, m), 3,38–3,57 (4H, m), 4,19 (2H, d, J=7,4), 4,65 (2H, s), 6,91–7,36 (4H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=8,1). EsIMS: m/z 396,9 [M+H]+, 326,0. 37. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[(dietil-amino)metil]¹[1,3,4]-oxadiazol-2¹il}-7-metoxi-1H-indolhidrokloridsó 1,0 g (3,48 mmol) 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1Hindol-3-karbonsav 20 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,6 ml (6,96 mmol) oxalil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot 20 ml diklórmetánban újraoldjuk. Az így kapott oldathoz 1,3 g (8,97 mmol) klór-ecetsav-hidrazidot és 2,9 ml (20,9 mmol) trietil-amint adunk, majd az ekkor kapott reakcióelegyet négy órán át keverjük és ezt követõen egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% és 100 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Így 397 mg (1,05 mmol) mennyiségben 1¹ciklohexilmetil-7-metoxi-1H-indol-3-karbonsav-N’-(2¹klór-acetil)hidrazidot kapunk. 250 mg (0,662 mmol) 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi1H-indol-3-karbonsav-N’-(2¹klór-acetil)-hidrazid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 315 mg (1,32 mmol) (metoxi-karbonil-szulfamoil)-trietilammónium-hidroxid belsõ sót, majd az így kapott reak-
5
10
15
20
25
30
2
cióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át. A reakciót ezután metanol adagolása útján leállítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 33 térfogat% és 50 térfogat% közötti mennyiségû etil-acetátot tartalmazó heptánt használva. Így 169 mg (0,47 mmol) mennyiségben 3¹(5¹klór-metil¹[1,3,4]-oxadiazol-2¹il)-1ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indolt kapunk sárga színû, szilárd anyag formájában. Ezt a reakciót megismételjük 0,53 mmol méretben, amikor ugyanazt a köztiterméket kapjuk (a kapott összmennyiség 276 mg, 0,77 mmol). 92 mg (0,26 mmol) 3¹(5¹klór-metil¹[1,3,4]-oxadiazol2¹il)-1-ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,134 ml (1,28 mmol) dietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 15 percen át. A kapott keveréket ezután flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 87 mg (0,22 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként. A szabad bázist feloldjuk diklór-metánban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1 ml (2 mmol), dietil-éterrel készült 2 M sósavoldatot. A fölös reagenst és oldószert elpárologtatjuk, amikor fehér színû, szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsóként. 1 H–NMR (400 MHz, CD OD) 0,97–1,12 (2H, m), 3 1,15–1,26 (3H, m), 1,46 (6H, t, J=7), 1,53–1,63 (2H, m), 1,63–1,78 (3H, m), 1,8–1,95 (1H, m), 3,44 (4H, q, J=7), 3,98 (3H, s), 4,33 (2H, d, J=7), 4,84 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=7), 7,19 (1H, t, J=7,9), 7,73 (1H, d, J=8), 7,94 (1H, s). EsIMS: m/z 397,1 [M+H]+, 324,4, 270,5.
35
40
45
50
55
60 27
38. példa 1-(Ciklohexil)-metil-7-metoxi-3-{5¹[(pirrolidin1¹il)-metil]¹[1,3,4]-tiadiazol-2¹il}-1H-indolhidrokloridsó 50 mg (0,139 mmol), a 37. példában ismertetett módon elõállított 1¹ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol3-karbonsav-N’-(2¹klór-acetil)-hidrazid 0,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 61 mg (0,139 mmol) foszfor-pentaszulfidot, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 5 percen át. A reagáltatást még kétszer megismételjük 0,7 mmol¹os méretben. Az egyesített reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük, majd 60 ml diklór-metánnal hígítjuk. A szerves részt 30–30 ml 5 tömeg%¹os vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer, majd 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 186 mg (0,49 mmol) mennyiségben 3¹(5¹klór-metil¹[1,3,4]-tiadiazol-2¹il)-1-ciklohexil-metil-7metoxi-1H-indolt kapunk. 93 mg (0,25 mmol) 3¹(5¹klór-metil¹[1,3,4]-tiadiazol2¹il)-1-ciklohexil-metil-7-metoxi-1H-indol tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,101 ml
1
HU 003 219 T2
(1,235 mmol) pirrolidint, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 150 °C hõmérsékleten 5 percen át. A kapott reakcióelegyet flashoszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 42 mg (0,1 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként. A szabad bázist feloldjuk diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 1 ml (1 mmol), dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot adunk. A fölös reagenst és oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsóként. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ): 0,94–1,1 (2H, m), 3 1,13–1,23 (3H, m), 1,5–1,75 (8H, m), 1,8–1,9 (5H, m), 2,66–2,73 (4H, m), 3,95 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,23 (2H, d, J=7), 6,73 (1H, d, J=7,8), 7,17 (1H, t, J=8), 7,66 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8). EsIMS: m/z 411,1 [M+H]+, 340,0, 324,4, 286,1, 270,5. 39. példa 7-Klór-3-{5¹[(2,2-dimetil-pirolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]oxadiazol-3¹il}-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1Hindol-hidrokloridsó 2,2-Dimetil-pirrolidinon elõállítási módszere Nikkel(II)-klorid-hexahidrát 200 ml metanollal készült, kevert és 0 °C hõmérsékletre lehûtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 3,36 g (89 mmol) nátriumbór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük és ezután hozzáadjuk metil-4-metil-4nitro-pentanoát metanolos oldatát 100 ml mennyiségben. A reakcióelegy hõmérsékletét 0 °C értéken tartjuk, majd beadagolunk kis adagokban 7,86 g (2,08 mmol) nátrium-bór-hidridet. Ezután a reakcióelegyet 72 órán át keverjük, majd Celite márkanevû szûrõanyagból készült szûrõrétegen átszûrjük. A kapott szûrõlepényt 150 ml metanollal mossuk, majd a szûrletet szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 400 ml diklór-metánnal eldörzsöljük, majd Celite márkanevû szûrõanyagból készült szûrõrétegen átszûrjük. A szûrõlepényt 200 ml diklór-metánnal mossuk, majd a szûrletet bepároljuk. Így 6,8 g mennyiségben halványzöld gyanta formájában 2,2-dimetil-pirrolidinont kapunk. 2,2-Dimetil-pirrolidin hidroklorid elõállítási módszere Keverés közben 6 g (53 mmol) 2,2-dimetilpirrolidinon 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához lassan hozzáadunk 120 ml (120 mmol), tetrahidrofuránnal készült 1 M lítium-alumínium-hidrid-oldatot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával felforraljuk és argongázatmoszféra alatt keverés közben 16 órán át forraljuk. Ezt követõen a reakcióelegyet 0 °C hõmérsékletre lehûlni hagyjuk, majd hozzáadunk 45 perces idõközökben 2,2 ml vizet, 2,2 ml 10 tömeg%¹os nátriumhidroxid-oldatot és 6,6 ml vizet. A kapott szuszpenziót 150 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd Celite márkanevû szûrõanyagból készült szûrõrétegen átszûrjük. A szûrõlepényt 250 ml dietil-éterrel mossuk, majd a szûrletet 63 ml, dietil-éterrel készült 1 M sósavoldattal megsavanyítjuk. A képzõdött sárga színû, szilárd anyagot ki-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 28
2
szûrjük, amikor 4,8 g mennyiségben 2,2-dimetilpirrolidin-hidrokloridot kapunk. (2,2-Dimetil-pirrolidin-1¹il)-ecetsav-etil-észter elõállítási módja 0,15 ml (1,37 mmol) etil-klór-acetátot, 416 mg (1,5 mmol) kálium-karbonátot és 0,280 mg (2,06 mmol) 2,2-dimetil-pirrolidint 3 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 120 °C hõmérsékleten 45 percen át. A kapott keveréket 30 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 30 ml 2 M sósavoldattal extraháljuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist csekély fölöslegben vett 4 N nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd 30–30 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Így 156 mg mennyiségben (2,2-dimetilpirrolidin-1¹il)-ecetsav-etil-észtert kapunk. A cím szerinti vegyület az 1. példában ismertetett módon állítható elõ, 7¹metoxi-indol helyett 7¹klór-indolt, ciklohexil-metil-bromid helyett a 14. példában ismertetett módon elõállított toluol-4-szulfonsav-tetrahidropirán-4-il-metil-észtert és N,N-dimetil-glicin-metil-észter helyett (2,2-dimetil-pirrolidin-1¹il)-ecetsav-etil-észtert használva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD) d 1,45 (10H, m), 2,22 3 (5H, m), 3,35 (2H, m), 3,59 (1H, széles s), 3,91 (2H, d, J=11,1), 4,12 (1H, széles s), 4,52 (2H, d, J=7,1), 4,71 (1H, széles s), 4,95 (1H, széles s), 7,23 (1H, t, J=7,6), 7,32 (1H, d, J=7,6), 8,08 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=7,6). EsIMS: m/z 429,5 [M+H]+. 40. példa 1-(Ciklohexil)-metil-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-1H-indol-7karbonitrilhidrokloridsó Kétszer 250 mg (0,16 mmol), a 7. példában ismertetett módon 7¹bróm-indolból elõállított [3¹(7¹bróm-1ciklohexil-metil-1H-indol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5¹il]-metanol, kétszer 72 mg (0,61 mmol) cink(II)-cianid és kétszer 21 mg (18,3 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) kétszer 4 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 200 °C hõmérsékleten 5 percen át, Emrys márkanevû Optimizer EXP berendezést használva. A reakcióelegyeket kombináljuk, majd választótölcsérbe öntjük, ehhez a tölcsérhez körülbelül 50 ml diklór-metánt adunk. A szerves részt egymás után 20–20 ml vízzel kétszer, 20 ml 1 M vizes sósavoldattal egyszer és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% és 100 térfogat% közötti mennyiségû diklór-metánt tartalmazó heptánt, majd ezt követõen dietil-étert használva. Így 416 mg (1,18 mmol) mennyiségben 1¹ciklohexil-metil-3(5¹hidroxi-metil¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)-1H-indol-7-karbonitrilt kapunk olyan halványsárga színû olaj formájában, amely állás közben kristályosodik.
1
HU 003 219 T2
416 mg (1,18 mmol) 1¹ciklohexil-metil-3-(5¹hidroximetil¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)-1H-indol-7-karbonitril 40 ml diklór-metánnal készült oldatához egymást követõen hozzáadunk 0,110 ml (1,42 mmol) metánszulfonil-kloridot, majd 0,214 ml (1,53 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd választótölcsérbe öntjük. A szerves fázist 20 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szûrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ekkor 503 mg (1,17 mmol) mennyiségben metánszulfonsav-3-(7¹ciano-1-ciklohexil-metil-1H-indol3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5-il-metil-észtert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. 120 mg (0,28 mmol) metánszulfonsav-3-(7¹ciano-1ciklohexil-metil-1H-indol-3¹il)¹[1,2,4]-tiadiazol-5-il-metilészter 3 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,12 ml (1,4 mmol) pirrolidint, majd az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú sugárzásnak tesszük ki 100 °C hõmérsékleten 5 percen át. A reakcióelegyet ezután közvetlen tisztításnak vetjük alá flash-oszlopkromatográfiásan, eluálószerként diklór-metánt, majd 25 térfogat% és 50 térfogat% közötti mennyiségû etilacetátot tartalmazó heptánt használva. Így 71 mg (0,175 mmol) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként. A szabad bázisból 35 mg¹ot (0,086 mmol) feloldunk 2 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz dietil-éterrel készült 1 M sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket vákuumban bepároljuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 1:1 mólarányú hidrokloridsóként. 1 H–NMR (400 MHz, CD OD): 1,06–1,36 (7H, m), 3 1,62–1,80 (5H, m), 1,91–2,07 (1H, m), 2,09–2,34 (2H, széles m), 3,35–4,20 (4H, széles m), 4,42 (2H, d, J=7), 5,07 (2H, s), 7,37 (1H, t, J=8), 7,69 (1H, dd, J=7,1), 8,23 (1H, s); 8,84 (1H, dd, J=8,1). EsIMS: m/z 406,4 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
2
41. példa CHO-sejtekben expresszált humán CB1 receptorokon kifejtett hatékonyság és hatóképesség in vivo meghatározása Humán CB1 receptort expresszáló kínaipatkány-petefészek (CHO) sejteket és egy luciferáz riportergént szuszpendálunk fenolvöröstõl és vérszérumtól mentes DMEM/F12 magkeverékben, amely 50 egység/50 mg/ml arányban penicillin/sztreptomicin¹t és 1 mg/ml arányban fungizont tartalmaz, majd az így kapott keverékkel 96 mérõhelyû lemezen mérõhelyenként 3·104 sejtsûrûséggel 100 ml végsõ térfogatú mennyiséget juttatunk a mérõhelyekbe. A mérõhelyeket egy éjszakán át inkubáljuk (körülbelül 18 órán át 37 °C hõmérsékleten 5 térfogat% szén-dioxidból és 95 térfogat% levegõbõl álló atmoszférában), mielõtt a méréseket végeznénk. A kísérleti vegyületet (10 mmol¹os oldat dimetil-szulfoxidban) az F12 magkeverékkel hígítjuk úgy, hogy törzsoldatok sorozatát kapjuk, amelyek koncentrációja 0,11 mM és 0,11 nM közötti. A 10 ml térfogatú törzsoldatokat közvetlenül adjuk hozzá a megfelelõ mérõhelyhez. A lemezeket 37 °C hõmérsékleten 5 órán át inkubáljuk, hogy lehetõvé tegyük a luciferáz enzim agonista által kiváltott expresszálását. Tompított fény mellett mindegyik mérõhelyhez LucLite szubsztrátot (a Packard cég szállítja, a gyártó instrukciói szerint lesz újraoldva; 100 ml) adunk. A lemezeket ezután Top Seal tetõvel fedjük, majd szobahõmérsékleten 5 percen át inkubáljuk azt megelõzõen, hogy Packard TopCount berendezésben (egyetlen fotonos számláló, 0,01 perces számlálási idõ, 5 perces számlálási késleltetés) számlálást végeznénk. Úgynevezett „best-fit” görbét alakítunk ki a négyzetek minimális összege módszer szerint olyan görbén, amelynél a másodpercenkénti számlálásokat (counts per second: CPS) a vegyület koncentrációjával (M) vetjük össze EC50-érték kiszámítása céljából. Az 1. táblázatban a találmány szerinti vegyületek közül néhány reprezentatív vegyülettel kapott pEC50-értékeket adjuk meg.
1. táblázat A példa jelölése
Kémiai név
Kémiai szerkezet
2G
(R)-1-(ciklohexil)-metil-7-metoxi-3[5¹(1¹metil-pirrolidin-2¹il)¹[1,2,4]-oxadiazol3¹il]-1H-indol-hidrokloridsó
7,5
13
(R)-3-ciklohexil-6-{5¹[(dietil-amino)metil]¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il}-2,3-dihidropirrolo[1,2,3¹de]-1–4-benzoxazinhidrokloridsó
8,1
29
pEC50
HU 003 219 T2
1. táblázat (folytatás) A példa jelölése
Kémiai név
Kémiai szerkezet
14B
7-fluor-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]tiadiazol-3¹il}-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil1H-indol-hidrokloridsó
7,3
15A
7-klór-3-(5¹{[N¹etil-N-(2¹metoxi-etil)amino]-metil}-[1‚2,4]-tiadiazol-3¹il)-1(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indolhidrokloridsó
8,0
15B
7-klór-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)-metil]-[1‚2,4]tiadiazol-3¹il}-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil1H-indol-hidrokloridsó
7,7
15C
7-klór-3-(5¹{[N¹etil-N-(2¹hidroxi-etil)amino]-metil}¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)1(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol
7,7
20
7-klór-1-(ciklohexil)-metil-3(4¹{[N¹izopropil-N-(2¹metoxi-etil)-amino]metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1H-indolhidrokloridsó
8,3
23B
7-klór-3-(4¹{[N¹(2¹hidroxi-etil)-N-izopropilamino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol
8,0
23C
7-klór-3-(4¹{[N¹etil-N-(2¹hidroxi-etil)amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol
7,9
30
pEC50
1
HU 003 219 T2
2
1. táblázat (folytatás) A példa jelölése
Kémiai név
Kémiai szerkezet
pEC50
7-klór-3-(4¹{[N¹(2¹metoxi-etil)-N-metilamino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indolhidrokloridsó
8,2
32
1-(ciklohexil)-metil-3-{2¹[(dietil-amino)metil]¹[1,3]-oxazol-5¹il}-7-metoxi-1H-indolhidrokloridsó
7,3
33
1-(ciklohexil)-metil-3-(5¹etil-5,6-dihidro-4Hpirrolo[3,4¹d]izotiazol-3¹il)-7-metoxi-1Hindol-hidrokloridsó
7,1
38
1-(ciklohexil)-metil-7-metoxi-3{5¹[(pirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,3,4]-tiadiazol2¹il}-1H-indol-hidrokloridsó
7,1
39
7-klór-3-{5¹[(2,2-dimetil-pirolidin-1¹il)metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-1(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indolhidrokloridsó
7,5
23D
42. példa Farokcsettintési latencia egereknél Egereket trenírozunk abból a célból, hogy nyugodtan üljenek úgynevezett farokcsettintési berendezésben (az Ugo Basile olasz cég gyártmánya) azon idõ alatt, amikor a farokcsettintési latenciát mérjük. Az egerek farkát sugárzó hõ fokuszált sugarának tesszük ki a farokcsúcstól számítva közel 2,5 cm¹re. A farokcsettintési latenciát úgy definiáljuk, mint azt az idõközt, amely eltelik a hõinger alkalmazása és a farok visszahúzása között. 12 másodperces maximális idõt alkalmazunk a szövetkárosodás megelõzésére. 8–8 egérbõl álló négy csoportot kezelünk hordozó-
anyaggal vagy a kísérleti vegyület háromféle dózisa közül valamelyikkel, intravénásan beadva (hordozó50 anyag: 10 tömeg% Tween 80 felületaktív anyagot tartalmazó fiziológiás oldat; injektálási térfogat 10 ml/testtömeg¹kg). A farokcsettintési latenciát a kísérleti vegyület beadása elõtt mérjük, majd a kísérleti vegyület beadása után szabályozott idõközökben (tipi55 kusan 20 perc, 40 perc és 60 perc elteltével). Az ED50értéket Tmax.-értéknél számítjuk ki. A 2G., 13., 14B., 15A., 15B., 15C., 20., 23B., 23C., 23D. és 39. példa szerinti vegyületek szignifikáns módon növelik a farokcsettintési latenciát 5 mmol/kg-nál ki60 sebb ED50-értékkel. 31
1
HU 003 219 T2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Egy (I) 5
(I)
10
15 általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származék – a képletben A jelentése 5 tagú aromás heterociklusos gyûrû, amelynél X1, X2 és X3 egymástól függetlenül nitrogén¹, oxigén- és kénatomok és CR csoportok közül van megválasztva; R jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport; vagy R – ha X2 vagy X3 helyettesítõben van jelen – R3 helyettesítõvel 5–8 tagú gyûrût képezhet; R1 jelentése 5–8 tagú telített karbociklusos gyûrû, amely adott esetben oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz; R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vagy R2 R7 helyettesítõvel együtt olyan 6 tagú gyûrût képezhet, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, és ez a heteroatom az indolgyûrû 7¹helyzetében kapcsolódik; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelent, ahol az alkilcsoportok adott esetben szubsztituálva vannak halogénatommal, vagy hidroxil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-tio¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil- vagy cianocsoporttal; vagy R3 együtt R4 helyettesítõvel és azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, olyan 4–8 tagú gyûrût alkot, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxialkil-csoporttal helyettesített; vagy R3 együtt R5 helyettesítõvel olyan 4–8 tagú gyûrût alkot, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben halogénatommal vagy hidroxil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített; vagy
20
25
30
35
40
45
50
55
60 32
2
R3 együtt R helyettesítõvel – ha ez az X2 vagy X3 helyettesítõben jelen van – 5–8 tagú gyûrût képez; R5 hidrogénatomot vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; vagy R5 együtt R3 helyettesítõvel olyan 4–8 tagú gyûrût alkot, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben helyettesített halogénatommal vagy hidroxil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal helyettesített; R5’ jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R6 1–3 szubsztituenst, éspedig egymástól függetlenül megválasztott hidrogén- vagy halogénatomot, vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy cianocsoportot jelent; R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy cianocsoport; vagy R7 együtt R2 helyettesítõvel olyan 6 tagú gyûrût képez, amely adott esetben oxigénatomok és kénatomok közül megválasztott további heteroatomot tartalmaz, és amely heteroatom az indolgyûrû 7¹helyzetében kapcsolódik – vagy gyógyászatilag elfogadható sója. 2. Az 1. igénypont szerinti (indol-3¹il) heterociklusos származék, ahol R2 hidrogénatomot jelent vagy R2 az R7 helyettesítõvel összekapcsolódva olyan 6 tagú gyûrût képez, amely adott esetben oxigén- és kénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, és amely atom az indolgyûrû 7¹helyzetében kapcsolódik. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (indol-3¹il) heterociklusos származék, ahol R, R5, R5’ és R6 hidrogénatomot jelent. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti (indol3¹il) heterociklusos származék, ahol R1 jelentése ciklohexil- vagy tetrahidropiranilcsoport. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (indol3¹il) heterociklusos származék, ahol az A heterociklus 1,2,4-oxadiazol (X1 nitrogénatom, X2 oxigénatom és X3 nitrogénatom), 1,2,4-tiadiazol (X1 nitrogénatom, X2 kénatom és X3 nitrogénatom) vagy tiazol (X1 kénatom, X2 CR csoport és X3 nitrogénatom). 6. Az 1. igénypont szerinti (indol-3¹il) heterociklusos származékok közül a következõk: – 7¹klór-3-(5¹{[N¹etil-N-(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)metil-1H-indol; – 7¹klór-3-{5¹[(pirrolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]-tiadiazol3¹il}-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol; – 7¹klór-3-(5¹{[N¹etil-N-(2¹hidroxi-etil)-amino]-metil}¹[1,2,4]-tiadiazol-3¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)metil-1H-indol; – 7¹klór-3-(4¹{[N¹(2¹hidroxi-etil)-N-izopropil-amino]metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil-1H-indol;
1
HU 003 219 T2
– 7¹klór-3-(4¹{[N¹etil-N-(2¹hidroxi-etil)-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil1H-indol; – 7¹klór-3-(4¹{[N¹(2¹metoxi-etil)-N-metil-amino]-metil}¹[1,3]-tiazol-2¹il)-1-(tetrahidropirán-4¹il)-metil1H-indol; – 7¹klór-3-{5¹[(2,2-dimetil-pirolidin-1¹il)-metil]¹[1,2,4]-oxadiazol-3¹il}-1-(tetrahidropirán-4¹il)metil-1H-indol; vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
2
7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti (indol3¹il) heterociklusos származék gyógyászati alkalmazásra. 8. Gyógyászati készítmény, amely egy, az 1–6. 5 igénypontok bármelyike szerinti (indol-3¹il) heterociklusos származékot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal keverékben. 9. Valamely 1. igénypont szerinti I általános képletû (indol-3¹il) heterociklusos származék alkalmazása fáj10 dalom kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására.
33
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törõcsik Zsuzsanna fõosztályvezetõ-helyettes Windor Bt., Budapest
