!HU000006521T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 521
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07D 498/22
(21) Magyar ügyszám: E 06 004220 (22) A bejelentés napja: 2004. 03. 09. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060004220 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1676848 A1 2006. 07. 05. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1676848 B1 2009. 01. 28.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: MI20032144 2003. 11. 07.
(73) Jogosult: ALFA WASSERMANN S.p.A., 65020 Alanno (PE) (IT)
IT
(72) Feltalálók: Viscomi, Giuseppe C., 40133 Bologna (IT); Campana, Manuela, 40133 Bologna (IT); Braga, Dario, 40133 Bologna (IT); Confortini, Donatella, 40133 Bologna (IT); Cannata, Vincenzo, 40133 Bologna (IT); Severini, Denis, 40133 Bologna (IT); Righi, Paolo, 40133 Bologna (IT); Rosini, Goffredo, 40133 Bologna (IT) (54)
A61P 31/04 A61K 31/437
(2006.01) (2006.01) (2006.01)
(74) Képviselõ: dr. Molnár István, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
A rifaximin polimorf formái mint antibiotikumok
(57) Kivonat
HU 006 521 T2
A rifaximin (INN) néven ismert antibiotikum kristályos polimorf formáit, azaz az a formát, b formát és a rosszul kristályosodott g formát különböztették meg. Ezek a formák hasznosak orális és topikális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények elõállításában, és elõállíthatók kristályosítási eljárásokkal, melynek során
a nyers rifaximint forró etanolban oldják és a terméket víz hozzáadásával adott hõmérsékleten adott ideig végzett kristályosítással kapják. A kristályosítást szabályozott körülmények között végzett szárítás követi, amit addig végeznek, amíg a végtermékben egy meghatározott víztartalmat el nem érnek.
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 521 T2
A rifaximin (INN; ld. The Merck Index, XIII Ed., 8304) egy, a rifamicinek osztályába tartozó antibiotikum, közelebbrõl egy pirido-imidazo rifamicin, amelyet az IT 1154655 számú olasz szabadalom ír le és igényel rá oltalmat. Ennek a rifamicin O¹ból (The Merck Index, XIII Ed., 8301) kiinduló elõállítását az EP 0161534 számú európai szabadalom írja le és igényel rá oltalmat. Mindkét említett szabadalom leírja a rifaximin tisztítását általános módon, megállapítva, hogy a kristályosítás alkalmas oldószerekben vagy oldószerrendszerekben véghezvihetõ, és röviden bemutatja néhány példán, hogy a reakcióban kapott termék etil-alkohol–víz 7:3 arányú elegyébõl kristályosítható, és hogy atmoszferikus nyomáson és vákuum alatt egyaránt szárítható. Ezen szabadalmak egyike sem ad kitanítást a kristályosítás és szárítás kísérleti körülményeire nézve, sem a termék bármilyen sajátos krisztallográfiai jellemzõjére nézve. A különbözõ polimorf módosulatok elõfordulása korábban nem volt ismert, ezért mindkét említett szabadalomban ismertetett kísérleti körülmények arra lettek kialakítva, hogy kémiai szempontból megfelelõ tisztaságú, homogén terméket állítsunk elõ, magának a terméknek a krisztallográfiai jellemzõit figyelembe nem véve. Most váratlanul kiderült, hogy létezik néhány polimorf forma, amelyeknek a képzõdése függ az oldószeren kívül azoktól az idõ- és hõmérsékleti körülményektõl is, amelyek között mind a kristályosítás, mind a szárítás történik. Ezeket a rendes polimorf formákat a megfelelõ specifikus diffraktogrammjaik alapján rifaximin a¹ként (1. ábra) és rifaximin b¹ként (2. ábra) különböztetjük meg, míg a rosszul kristályosodott, nagy mennyiségben amorf komponenst tartalmazó formát rifaximin g¹ként azonosítjuk (3. ábra) e szabadalmi leírásban. A rifaximin polimorf formáit por-röntgendiffrakcióval jellemeztük. E polimorf formák azonosítása és jellemzése, és ezzel egyidejûleg az elõállításuk kísérleti körülményeinek meghatározása nagyon fontos egy farmakológiai hatással rendelkezõ vegyület esetében, amely, akárcsak a rifaximin, humán és állatgyógyászati célú gyógyszerkészítményként is forgalomba kerül. Ismeretes, hogy egy olyan vegyület polimorfiája, amely felhasználható gyógyszerkészítmény hatóanyagaként, befolyásolhatja a gyógyszer farmakotoxikológiai tulajdonságait. Egy hatóanyag különbözõ polimorf formáinak eltérõ lehet a biohasznosulása, oldhatósága, stabilitása, színe, préselhetõsége, ömleszthetõsége és feldolgozhatósága, ebbõl következõen módosul a toxikológiai biztonságosság, klinikai hatásosság és gyártási hatékonyság profilja. A különbözõ polimorf formák jelentõségét megerõsíti a tény, hogy a hatóságok, amelyek döntenek a gyógyszerek forgalomba hozatalának engedélyezésérõl, megkövetelik, hogy a hatóanyagok gyártási eljárásai standardizáltak és irányítottak legyenek, hogy ilyen módon homogén és megbízható végeredményt adjanak a gyártási tételek polimorfiájának tekintetében
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
(CPMP/QWP/96, 2003 – Note for Guidance on Chemistry of new Active Substance; CPMP/ICH/367/96 – Note for Guidance Specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances; hatályba lépés dátuma: 2000. május). A fent említett standardizálás iránti igényt, ha csak a rifamicin antibiotikumok területét nézzük, megerõsítették más szerzõk is [Henwood S. Q., de Villiers M. M., Liebenberg W. és Lötter A. P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26 (4), 403–408, (2000)], akik bizonyították, hogy a rifampicin (INN) különbözõ gyártási tételei, amelyeket különbözõ gyártók állítottak elõ, eltérõ polimorf karaktert mutatnak, ennek következtében eltérõ kioldódási profillal rendelkeznek, a megfelelõ farmakológiai tulajdonságok ezzel járó módosulásával együtt. A korábbi IT 1154655 és EP 0161534 szabadalmi leírásokban általánosan ismertetett kristályosítási és szárítási eljárásokat alkalmazva azt találtuk, hogy bizonyos kísérleti körülmények között a rifaximin rosszul kristályosodott formáját kapjuk, míg más kísérleti körülmények között a rifaximin másik, kristályos polimorf formáit kapunk. Ezenkívül azt is találtuk, hogy bizonyos paraméterek, amelyekrõl a fent említett szabadalmak nem adnak kitanítást (pl. az eltartás körülményei és a környezet relatív páratartalma) meglepõ hatással vannak a polimorf formára. A rifaximin találmány szerinti polimorf formáit ezt megelõzõen nem találták meg, és nem feltételezték létezését. Az általános elgondolás az volt abban az idõben, hogy egyetlen homogén terméket kapunk mindig, függetlenül attól, hogy az ismertetett körülmények által szabott határok között milyen eljárást választunk, tekintet nélkül a kristályosítás, szárítás és eltartás során alkalmazott körülményekre. Most felismertük, hogy az a, b és g formák képzõdése függ a kristályosító oldószerben a víz jelenlététõl, a hõmérséklettõl, amelyen a terméket kristályosítjuk, és a termékben a szárítási fázis végén jelen levõ víz mennyiségétõl. Ezek után a rifaximin g formáját szintetizáltuk és ez képezi a találmány tárgyát. Továbbá tapasztaltuk azt, hogy a víz jelenléte a szilárd fázisban levõ rifaximinben reverzíbilis, tehát a vízabszorpció és/vagy vízleadás mehet végbe megfelelõ környezeti körülmények között. Ennek következtében a rifaximin hajlamos az egyik formájából a másikba való átmenetre, megtartva közben szilárd halmazállapotát, feloldás és újrakristályosítás szüksége nélkül. Például az a polimorf víz hozzáadására történõ hidratáció útján, 4,5% feletti víztartalom elérésekor a b polimorffá alakul át, amely megfordítva a folyamatot, vizet veszítve szárítással, miután 4,5%-nál alacsonyabb víztartalmat ér el, az a polimorffá alakul. Ezek az eredmények komoly jelentõséggel bírnak, mivel meghatározzák az ipari gyártás körülményeit, amelynek bizonyos lépéseit ezt megelõzõen nem tartottuk volna kritikusnak a termék polimorfiájának meghatározása szempontjából, mint például a kristályosí-
1
HU 006 521 T2
tott termék mosását, a végtermék eltartásának körülményeit, vagy annak a tartálynak a jellemzõit, amelyben a terméket tárolják. A fent említett g forma elõnyösen alkalmazható mint tiszta és homogén termék rifaximintartalmú gyógyszerkészítmények gyártása során. Mint elõzõleg említettük, a rifaximinnek a rifamycin O¹ból kiinduló gyártási eljárása, amelyet az EP 0161534 szabadalom ismertet és arra oltalmat igényel, nem kielégítõ a kapott termék tisztítása és azonosítása vonatkozásában. Korlátai vannak szintetikus szempontból is, ami például a nagyon hosszú, 16–72 óráig terjedõ reakcióidõket illeti, amely alkalmatlan ipari alkalmazásra, és ezenfelül nem foglalkozik az oxidált rifaximin in situ redukciójával a reakcióelegyben. Ezért a találmány további tárgyát képezi egy továbbfejlesztett eljárás a rifaximin g formájának ipari gyártására, amely anyagra e szabadalom termékként oltalmat igényel, és definiált és homogén hatóanyagként alkalmazható az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények gyártására. A találmány leírása Mint fent megállapítottuk, a találmány tárgyát képezi a rifaximin (INN) néven ismert antibiotikum g formája, ennek elõállítási eljárásai és alkalmazása orális és topikális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények elõállítására. A találmány egyik megvalósítása szerint egy mólekvivalens rifamicin O¹t reagáltatunk fölöslegben levõ, elõnyösen 2,0–3,5 mólekvivalens 2¹amino-4-metilpiridinnel, 1:1–2:1 térfogatarányban vízbõl és etil-alkoholból készült oldószerelegyben 2–8 óra idõtartamig, 40–60 °C hõmérsékleten. A reakció végén a reakciótömeget szoba-hõmérsékletûre lehûtjük és aszkorbinsav víz, etil-alkohol és vizes tömény sósav elegyével készült oldatához adagoljuk erõteljes keverés mellett, hogy ezzel csökkentsük az oxidált rifaximin mennyiségét, amely a reakció közben keletkezik. Végül a pH¹t 2,0¹ra állítjuk tömény vizes sósavoldat további hozzáadásával, hogy ezáltal még jobban eltávolítsuk a reakcióban használt 2¹amino-4-metil-piridin fölöslegét. A szuszpenziót szûrjük és a kapott szilárd anyagot ugyanazzal a víz-etil-alkohol oldószereleggyel mossuk, mint amit a reakcióban alkalmazunk. Ezt a félkész terméket nevezzük „nyers rifaximin”-nek. A nyers rifaximin közvetlenül alávethetõ az ezután következõ tisztítási lépésnek. Másik lehetõség szerint, ha a félkész terméket hosszú ideig kívánjuk tárolni, a nyers rifaximin vákuumban 65 °C¹nál alacsonyabb hõmérsékleten 6–24 óráig szárítható; ezt a félkész terméket „szárított nyers rifaximin”-nek nevezzük. Az így kapott nyers rifaximint és/vagy szárított nyers rifaximint tisztítjuk úgy, hogy etil-alkoholban 45–65 °C hõmérsékleten feloldjuk és elõnyösen a feloldáshoz használt etil-alkohol tömegére vonatkoztatva 15–70 tömeg% mennyiségû víz hozzáadásával kristályosítjuk, és a kapott szuszpenziót keverés mellett, 4–36 óráig 50–0 °C hõmérsékleten tartjuk.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
A szuszpenziót szûrjük és a kapott szilárd anyagot mossuk vízzel, vákuumban vagy normál légköri nyomáson, szárítószerrel vagy anélkül, szobahõmérséklet és 105 °C közötti hõmérsékleten 2–72 óráig szárítjuk. A g forma elérése függ a kristályosításhoz választott körülményektõl. Különösen az oldószerelegynek az összetétele, amelybõl a kristályosítást végezzük, a hõmérséklet, amelyen a reakcióelegyet tartjuk a kristályosítás után, és az idõtartam, amelyig a hõmérsékletet tartjuk, bizonyultak kritikusnak. Pontosabban a g rifaximint akkor kapjuk, ha az oldat hõmérsékletét 28–32 °C¹ra csökkentjük a kicsapás megindítása érdekében, és a kapott szuszpenziót tovább hûtjük 0 °C¹ra, és ezen a hõmérsékleten tartjuk 6–24 óra idõtartamig. A szuszpenziót szûrjük, a szilárd anyagot ioncserélt vízzel mossuk, és addig szárítjuk, amíg 1,0% és 2,0% közötti víztartalmat érünk el. A rifaximin a vagy rifaximin b elõállítása a szárítás során a végén megmaradó víz mennyiségétõl függ, amely mennyiség 4,5%-nál magasabb vagy alacsonyabb, és nem a nyomás és hõmérséklet kísérleti körülményeitõl, amelyen ezt a kritikus százalékos víztartalom határértéket elérjük. Ténylegesen két, magasabb vagy alacsonyabb víztartalommal rendelkezõ polimorf forma nyerhetõ vákuumban vagy atmoszferikus nyomáson, szobahõmérsékleten vagy magas hõmérsékleten való szárítással, szárítószerek jelenlétében vagy anélkül, feltéve, hogy a szárítást a szükséges ideig végezzük, hogy ezzel mindegyik polimorf formára jellemzõ százalékos víztartalmat elérjük. A b polimorf formát akkor kapjuk, amikor a kristályosított, vízzel mosott termék szárítását leállítjuk a víztartalom Karl–Fischer-módszerrel mért, 4,5%-nál magasabb, elõnyösen 5,0% és 6,0% közötti értékeinél. A g forma higroszkópos, vizet szív magába reverzíbilis módon a megfelelõ környezeti nyomás és páratartalom körülmények meglétekor, és hajlamos egyik formájából a másikba való átalakulásra. Egy másik típusú átalakulás játszódik le a g forma és az a és b formák között. Ez azoktól a hõmérsékletektõl függõen megy végbe, amelyeket fenntartunk a rifaximin kicsapódása alatt. Közelebbrõl, a g forma a vagy b formává alakul a rifaximin g formájának szuszpenzióját etil-alkohol/víz 7:3 térfogatarányú oldószerelegyében 38° és 50 °C közötti hõmérsékleten erõs keverés mellett huzamos, elõnyösen 6 és 36 óra közötti ideig tartva. A rifaximin a és b rifaximin g¹vá alakulhat át úgy, hogy etil-alkoholban feloldjuk, majd a kapott oldatot az elõzõekben a g forma elõállításánál leírt módon kezeljük. Ezek az egyik formából a másik formába történõ átalakulások nagyon fontosak a találmány oltalmi köre szempontjából, mert alternatív gyártási eljárást jelenthetnek a gyógyszerkészítmények elõállításához kívánatos forma nyerésére. A g forma rifaximin a¹ból vagy b¹ból kiinduló elõállítására vonatkozó eljárás abból áll, hogy az a vagy b formát keverés mellett feloldjuk etil-alkoholban 50 °C
1
HU 006 521 T2
és 60 °C közötti hõmérsékleten, ioncserélt vizet adunk hozzá, amíg el nem érjük az etil-alkohol/víz 7:3¹as térfogati arányát, erõs keverés közben 30 °C¹ra hûtjük az oldatot, a bõséges csapadékot 0 °C¹ra hûtjük, és keverés alatt 0 °C¹on tartjuk a szuszpenziót 6 és 24 óra közötti idõtartamig. A szuszpenziót ezután szûrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk és addig szárítjuk, amíg 2,0%-nál kisebb víztartalmat érünk el, ezáltal rifaximin g¹t kapva. A fenti tárgyalásból világos, hogy a termék tárolásának fázisa során különös gondot kell fordítani arra, hogy a környezeti körülmények ne változtassák meg a termék víztartalmát. Ez úgy érhetõ el, hogy a terméket kontrollált nedvességtartalmú környezetben vagy olyan lezárt tartályokban tárolják, amelyek nem engednek meg jelentõs vízcserét a külsõ környezettel. A rifaximin g¹nak nevezett polimorfot sokkal rosszabb por-röntgendiffraktogram jellemzi a rosszabb kristályosság miatt; a jelentõs csúcsok az 5,0°; 7,1°; 8,4° 2q diffrakciós szögértékeknél találhatók, amint ezt a 3. ábrán bemutatjuk. A diffraktogrammokat Bragg–Brentano-geometriával ellátott Philips X’Pert berendezésen és a következõ munkakörülményekkel készítettük: Röntgencsõ: Réz Sugárzás: K(a1), K(a2) Generátor feszültsége és áramerõssége: KV 40, mA 40 Monokromátor: Grafit Lépésköz: 0,02 Lépésenkénti idõ: 1,25 másodperc Kezdeti és végsõ anguláris 2q érték: 3,0°–30,0° A vizsgált mintákban található víztartalom értékelését minden esetben Karl–Fischer-módszerrel végeztük. A g forma elõnyösen alkalmazható antibiotikus hatású, rifaximint tartalmazó, mind orális és topikális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények elõállítására. Az adagolás felnõtteknél általában napi 10 mg és 10 g közötti, elõnyösen napi 20 mg és 5 g közötti. Ha a rifaximin g¹t kombinálják más ismert antibiotikumokkal, mint például erythromycinnel, fluorokinolonokkal, vancomycinnel, tetraciklinekkel, trimetoprimmal, fuzidinsavval, isoniaziddal, fosfomycinnel, clofazminnal, dapsonnal, vagy aminosiddal, a rifaximin dózisa ennek megfelelõen beállítható. Az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények a rifaximin g¹t a szokásos hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, úgymint hígítószerekkel, például mannitollal, laktózzal és szorbitollal; kötõanyagokkal, például keményítõkkel, zselatinokkal, cukrokkal, cellulózszármazékokkal, természetes nyákokkal és poli(vinil-pirrolidon)-nal; csúsztatószerekkel, például talkummal, sztearátokkal, hidrogénezett növényi olajokkal, polietilénglikollal és kolloid szilícium-dioxiddal; dezintegráló szerekkel, például keményítõkkel, cellulózokkal, alginátokkal, nyákokkal és retikulált polimerekkel; színezõ¹, ízesítõ- és édesítõszerekkel. Az összes orálisan adagolható szilárd készítmény alkalmazható a találmány oltalmi körén belül, például bevonatos és bevonat nélküli tabletták, lágy vagy keményzselatin-kapszulák, cukorbevonatú tabletták,
2
pasztillák, ostyalapok, pelletek és porok lezárt csomagokban. A topikális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények a rifaximin g¹t a szokásos hordozóanyagokkal 5 együtt tartalmazzák, úgymint fehér vazelinnal, fehér viasszal, lanolinnal és annak származékaival, sztearilalkohollal, propilénglikollal, nátrium-lauril-szulfáttal, polioxi-etilén-zsíralkoholok étereivel, polioxi-etilén-zsírsavak észtereivel, szorbitán-monosztearáttal, gliceril-mo10 nosztearáttal, propilénglikol-monosztearáttal, polietilénglikolokkal, metil-cellulózzal, hidroxi-metil-propilcellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, kolloid alumínium- és magnézium-szilikáttal, nátrium-algináttal. Az összes topikális készítmény alkalmazható a ta15 lálmány oltalmi körén belül, például kenõcsök, illatosított kenõcsök, krémek, gélek és lemosók. A találmányt a következõkben néhány példán keresztül szemléltetjük, amelyek a találmány oltalmi körét 20 nem korlátozzák. Az eredmények azt mutatják, hogy az a, b és g formák megkaphatók a fent említett kristályosítási és szárítási körülmények befolyásolásával.
25
30
35
40
45
1. példa Nyers rifaximin és szárított nyers rifaximin elõállítása Mechanikus keverõvel, hõmérõvel és visszafolyó hûtõvel ellátott háromnyakú lombikba 120 ml ioncserélt vizet, 96 ml etil-alkoholt, 63,5 g rifamicin O¹t és 27,2 g 2¹amino-4-metil-piridint töltünk a megadott sorrendben szobahõmérsékleten. Betöltés után az anyagot 47±3 °C¹ra felmelegítjük, tovább keverjük ezen a hõmérsékleten 5 órán át, majd lehûtjük 20±3 °C¹ra és 30 perc alatt hozzáadjuk 9 ml ioncserélt víz, 12,6 ml etil-alkohol, 1,68 g aszkorbinsav és 9,28 g tömény vizes sósavoldat külön elkészített elegyét. A beadagolás után az anyagot még 30 percen át keverjük 20±3 °C belsõ hõmérsékleten, és ezután ugyanazon a hõmérsékleten 7,72 g tömény vizes sósavoldatot csepegtetünk hozzá, 2,0¹es pH¹ig. A beadagolás végén az anyagot tovább keverjük állandó 20 °C¹os belsõ hõmérsékleten 30 percig, majd a csapadékot szûrjük és mossuk 32 ml ioncserélt vízbõl és 25 ml etil-alkoholból készült eleggyel. Az így kapott „nyers rifaximint” (89,2 g) vákuumban szobahõmérsékleten szárítjuk 12 órán át, ezzel 64,4 g „szárított nyers rifaximint” kapunk.
2. példa Rifaximin g elõállítása 62,2 gramm szárított nyers rifaximint és 163 ml etilalkoholt betöltünk szobahõmérsékleten egy mechanikus keverõvel, hõmérõvel és visszafolyó hûtõvel ellátott háromnyakú lombikba. A szuszpenziót 57±3 °C¹ra 55 felmelegítjük a szilárd anyag teljes feloldódásáig, majd 70 ml ioncserélt vizet beadagolunk ugyanezen a hõmérsékleten 30 perc alatt. A beadagolás után a hõmérsékletet 30 °C¹ra csökkentjük 40 perc alatt és ezen az értéken tartjuk, amíg a kristályosodás bõséges nem 60 lesz, azután a hõmérsékletet tovább csökkentjük 50
4
1
HU 006 521 T2
0 °C¹ra 2 óra alatt, és ezen az értéken tartjuk 6 órán át. A szuszpenziót azután szûrjük, és a szilárd anyagot 180 g ioncserélt vízzel mossuk. Vákuum alatti szobahõmérsékleten történõ állandó tömeget elért szárítás után, 52,7 g tiszta rifaximin g¹t kapunk 1,5%¹os víztartalommal. A g formát a por-röntgendiffraktogrammján az jellemzi, hogy a következõ 2q diffrakciós szögértékeknél mutat jelentõs csúcsokat: 5,0°; 7,1°; 8,4°.
5
10 3. példa Rifaximin g elõállítása rifaximin a¹ból kiindulva 15 g a formájú rifaximint és 52,4 ml etil-alkoholt egy 250 ml¹es, mechanikus keverõvel, hõmérõvel és visszafolyó hûtõvel ellátott háromnyakú lombikba töltünk; keverés közben 50 °C¹on melegítjük a szuszpenziót a szilárd anyag teljes feloldódásáig. Az átlátszó oldathoz 22,5 ml vizet adunk 30 perc alatt keverés közben, lehûtjük 30 °C¹ra, és ezen a hõmérsékleten tartjuk 30 percig. A kapott szuszpenziót 0 °C¹ra hûtjük erõs keverés mellett, és ezen a hõmérsékleten tartjuk 6 órán át. Ezután az idõszakasz után a szuszpenzió egy részét vesszük, szûrjük, ioncserélt vízzel mossuk és állandó tömeg eléréséig vákuum alatt 30 °C¹on szárítjuk. Az így kapott 3,7 g¹nyi termék 1,7%¹os víztartalmat és olyan diffraktogramot mutat, amely megfelel a g forma diffraktogramjának. A szuszpenzió megmaradt részét 0 °C¹on tartjuk további 18 órán át erõs keverés közben, és azután szûrjük, ioncserélt vízzel mossuk és 30 °C¹on szárítjuk vákuum alatt állandó tömeg eléréséig. 9 g¹nyi terméket kapunk, amely 1,6%¹os víztartalmat és olyan diffraktogramot mutat, amely megfelel a g forma diffraktogramjának.
15
20
25
30
35
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. A rifaximin antibiotikum egyik polimorf formáját képezõ tisztított rifaximin g, ahol a rifaximin g víztartalma 1,0–2,0% és röntgen-pordiffraktogramja nagyrészt amorf profilt mutat néhány jellemzõ csúccsal 5,0°; 7,1°; 8,4° 2Q diffrakciós szögeknél. 2. Eljárás rifaximin g elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy mólekvivalens rifamicin O¹t fölös mennyiségû 2¹amino-4-metil-piridinnel reagáltatunk 1:1–2:1 térfogatarányú víz/etil-alkohol oldószerelegyben 2–8 órán át 40–60 °C hõmérsékleten, a reakcióelegyet szobahõmérsékleten víz, etil-alkohol és koncentrált vizes sósav elegyében oldott aszkorbinsavval kezeljük, a reakcióelegy pH¹ját 2,0 értékre állítjuk koncentrált vizes sósav oldattal, a szuszpenziót leszûrjük, a kapott szilárd anyagot a víz/etil-alkohol oldószereleggyel mossuk, így nyers rifaximint kapunk,
40
45
50
55
5
2
a nyers rifaximint etil-alkoholban 45–65 °C¹on feloldva tisztítjuk, a nyers rifaximint víz hozzáadásával és a szuszpenzió hõmérsékletének 0–50 °C¹ra csökkentésével keverés közben 4–36 óra alatt kicsapjuk, a szuszpenziót leszûrjük, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban vagy normál légköri nyomás alatt szárítószerrel vagy anélkül szobahõmérséklet és 105 °C közötti hõmérsékleten 2–72 órán át szárítjuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2¹amino-4-metil-piridint 2,0–3,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyers rifaximin kicsapásának érdekében hozzáadott víz mennyisége a feloldáshoz használt etil-alkohol tömegére vonatkoztatva 15–70 tömeg%. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás rifaximin g elõállítására, azzal jellemezve, hogy a nyers rifaximinhez történõ víz hozzáadás után a hõmérsékletet 28–32 °C¹ra csökkentjük a kristályosodás megindításának érdekében, a kapott szuszpenziót 0 °C hõmérsékleten hûtjük 6–24 órán át, a szuszpenziót leszûrjük, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és a mosott szilárd anyagot 1,0–2,0% víztartalom eléréséig szárítjuk. 6. Eljárás rifaximin g elõállítására, azzal jellemezve, hogy rifaximin a¹t vagy b¹t 50–60 °C hõmérsékleten etil-alkoholban feloldunk, ioncserélt vizet adunk hozzá addig, míg az etil-alkohol/víz térfogatarány 7:3 lesz, az oldatot erõs keverés közben 30 °C¹ra hûtjük, a kapott szuszpenziót tovább hûtjük 0 °C¹on 6–24 órán át, a kapott szuszpenziót leszûrjük, a kapott szilárd anyagot vízzel mossuk és a a szilárd anyagot addig szárítjuk, amíg a víztartalom 2,0%-nál alacsonyabb lesz. 7. Készítmény, amely meghatározott mennyiségû rifaximin g¹t tartalmaz orális beadásra alkalmas hordozóanyagokkal együtt. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, ahol a hordozóanyagok alkalmasak bevonatos vagy bevonat nélküli tabletták, kemény- vagy lágyzselatin-kapszulák, cukorbevonatú tabletták, pasztillák, ostyalapok, pelletek és/vagy porok elõállítására. 9. Készítmény, amely meghatározott mennyiségû rifaximin g¹t tartalmaz topikális beadásra alkalmas hordozóanyagokkal együtt. 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyagok alkalmasak kenõcsök, illatosított kenõcsök, krémek, gélek és lemosók elõállítására.
HU 006 521 T2 Int. Cl.: C07D 498/22
6
HU 006 521 T2 Int. Cl.: C07D 498/22
7
HU 006 521 T2 Int. Cl.: C07D 498/22
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
