!HU000005168T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 168
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 9/10
(21) Magyar ügyszám: E 03 755931 (22) A bejelentés napja: 2003. 05. 19. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030755931 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1513500 A1 2003. 12. 11. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1513500 B1 2009. 01. 21.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 10224086 2002. 05. 31.
(73) Jogosult: Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen (DE)
DE
(72) Feltalálók: MERTIN, Dirk, 40764 Langenfeld (DE); EDINGLOH, Markus, 51379 Leverkusen (DE); DAUBE, Gert, 51766 Engelskirchen (DE) (54)
(2006.01) A61K 31/4709 (2006.01) A61K 47/48 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 03101422 PCT/EP 03/005228
(74) Képviselõ: Schläfer László, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Pradofloxacinnal töltött ioncserélõ gyantát és sûrítõszerként struktúrviszkózus gélképzõt tartalmazó orálisan adagolható gyógyszerkészítmény
(57) Kivonat
HU 005 168 T2
A találmány tárgya folyékony gyógyszerkészítmény, amely egy ioncserélõ gyantához kötött pradofloxacint tartalmaz, ahol a töltött ioncserélõ gyanta vizet tartalmazó hordozóközegben van diszpergálva, és a hordo-
zóközeg egy vagy több struktúrviszkózus gélképzõt tartalmaz, azzal a megszorítással, hogy a struktúrviszkózus gélképzõ hidroxi-etil-cellulóztól eltérõ.
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 168 T2
A jelen találmány tárgya 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény orális adagolásra, amely pradofloxacint tartalmaz, amely egy ioncserélõ gyantához van kötve. A fizikai stabilitás és az elfogadhatóság, elsõsorban állatoknál, javítására sûrítõszerként egy struktúrviszkózus gélképzõt tartalmaz. Régóta ismert, hogy a gyógyszerhatóanyagok ioncserélõ gyantához köthetõk, és így például a túl erõs szaggal rendelkezõ hatóanyagok jobban alkalmazhatók (CH 383552). Ismert továbbá az is, hogy a gyógyszerhatóanyagok ioncserélõ gyantához köthetõk, és így biztosítható a hatóanyag egyenletes leadása hosszú idõn keresztül (DE 3 028 082). Ismert továbbá, hogy a féreghajtó hatóanyagok ioncserélõ gyantához köthetõk a hatóanyag ízének elfedésére (DE 3 028 082). Az ioncserélõ gyantán történõ megkötéssel a kinolon antibiotikumok keserû íze is elfedhetõ, és így ezek állatoknak adagolhatók (EP–A–295 495). A fent idézett irat a keserû ízû kinolon-karbonsavszármazékokat ioncserélõ gyantához kötött formában tartalmazó készítményeket, és ezek elõállítását írja le. Ioncserélõ gyantaként enyhén savas kationos típusokat alkalmaznak, ahol a mátrix gél formájú, illetve makropórusos lehet. Az ioncserélõ gyanták alapmonomerjeként polimerizálható monomerek alkalmazhatók, amelyek megfelelõ oldalláncokon kationcserélõ gyantaként funkcionalizálhatók. Az ioncserélõk Lewatit®, Amberlite®, Purolite® vagy Dowex® kereskedelmi neveken ismertek. A megfelelõ készítményeket az állatgyógyászatban alkalmazzák sertések takarmánykiegészítõjeként. Az ioncserélõ gyanták gyakran kedvezõtlen felületi szerkezete miatt folyékony szuszpenzióban elõfordulhat, hogy a szemcsék leülepedése miatt keletkezõ üledék erõsen összesül. A WO 03/007995 számú szabadalmi bejelentésünk az ilyen ioncserélõ gyanták õrléssel történõ stabilizálását ismerteti, ahol a szemcsék legalább 90%¹a kisebb mint 50 mm. Feltehetõen az egyenetlen felület lekerekítése miatt az ezután képzõdõ üledék könnyen felrázható. Az ilyen fajta õrlési folyamatok azonban nagy ráfordítást igényelnek és jelentõsen megdrágítják a megfelelõ készítmény elõállítását. Ismert továbbá, hogy a gyógyszerkészítmények gélképzõk (például hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propilcellulóz, hidroxi-metil-propil-cellulóz) hozzáadásával oly mértékben megszilárdíthatók, hogy üledék már nem képzõdik. Az ilyen fajta félig szilárd készítmények azonban a saját súlyuk következtében már nem képesek megfolyni. Folyékony gyógyszerkészítmények ezért ily módon nehezen állíthatók elõ. Ismert továbbá, hogy az ioncserélõ gyanták folyékony, vizes szuszpenziói struktúrviszkózus gélképzõkkel (például poliakrilsav, xantán, tragant, Na¹karboximetil-cellulóz, bentonit) stabilizálhatók. Így az US 6 146 622 és US 2 002 035 154 számú iratok kationcserélõ gyanták vízben felvett, és poliakrilsavval (Carbopol 974 P) vagy xantánnal stabilizált szuszpenzióját ismertetik. Az US 5 612 026 számú irat egy iható keveréket ismertet, amely egy anioncserélõ gyantát és
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
xantánt tartalmaz. Balkus és munkatársai [Langmuir, 12, 6277–6281. (1996)] szerint a gadolíniumot tartalmazó Hectorit-szuszpenzió xantánnal stabilizálható. Ülepedés ellen struktúrviszkózus polimerekkel stabilizált további vizes ioncserélõ szuszpenziókat ismertet például JP 05 279 245, JP 05 279 246, Sprockel és munkatársai: Drug Dev. Ind. Pharm., 15, 1275–1287 (1989), EP 139 881, JP 01 071 823, JP 01 071 822, valamint JP 63 230 636. Az ilyen fajta szuszpenziók nyugalmi helyzetben nagy viszkozitást mutatnak, ami a szuszpendált ioncserélõ szemcsék ülepedését gátolja. Erõ behatására a rendszer folyékonnyá válik, és így könnyen szivattyúzható vagy permetezhetõ. Meglepõ módon azt találtuk, hogy egy hatóanyaggal töltött ioncserélõ gyanta struktúrviszkózus polimerrel sûrített szuszpenziója a szájban különösen jó érzést kelt, és orális adagolással könnyen elfogadható és elviselhetõ. Az ilyen szuszpenziók ezenkívül stabilak a szilárd komponensek ülepedésével szemben, és elõnyös folyási tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek kedvezõek egy készítmény orális adagolása esetén. A gyomorban történõ felszívódás során a gyógyszerhatóanyag gyorsan leoldódik az ioncserélõ gyantáról. A farmakokinetikai profil ezért a kötetlen hatóanyaggal összehasonlítva csak jelentéktelen mértékben változik. A találmány tárgya ezért: – folyékony gyógyszerkészítmény, amely egy ioncserélõ gyantához kötött pradofloxacint tartalmaz, ahol a töltött ioncserélõ gyanta vizet tartalmazó hordozóközegben van diszpergálva, és a hordozóközeg egy vagy több struktúrviszkózus gélképzõt tartalmaz, azzal a megszorítással, hogy a struktúrviszkózus gélképzõ hidroxi-etilcellulóztól eltérõ, – a fent nevezett gyógyszerkészítmény alkalmazása orálisan adagolható gyógyszer elõállítására. Struktúrviszkózus gélképzõként alkalmazható például mikrokristályos cellulóz, cellulóz-éter (metilcellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-hidroxi-propil-cellulóz, Na¹karboxi-metil-cellulóz), xantán, tragant, guárliszt, gumiarábikum, keményítõ és keményítõszármazék, így Na¹karboxil-metil-keményítõ, zselatin, nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxid (például Aerosil), poliakrilsav, alumínium-sztearát vagy bentonit. Lehetséges az is, hogy a nevezett gélképzõket egymással kombináljuk. Nemvizes hordozófolyadékok sûrítéséhez elõnyösen alkalmazható a nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxid. Vizes hordozófolyadékok sûrítéséhez elõnyösen alkalmazható a mikrokristályos cellulóz, cellulóz-éter, xantán, poliakrilsav és bentonit, vagy az említett gélképzõk keveréke. Ezen belül különösen elõnyös a mikrokristályos cellulóz, karboxi-metil-cellulóz¹Na, xantán, poliakrilsav és bentonit alkalmazása. Az ioncserélõ gyanta mátrixa lehet gél formájú vagy makropórusos. Az ioncserélõ gyanta alapmonomerjeként polimerizálható monomerek alkalmazhatók, amelyek megfelelõ funkcionalizálással ioncserélõ gyantává alakíthatók. A monomerekre példaként említhetõ a (met)akrilsav-észter, (met)akrilnitril, valamint sztirolszármazékok. Az alappolimer elõállításához alkalmaz-
1
HU 005 168 T2
hatók továbbá komonomerek, például polivinilvegyületek, így divinil-benzol, etilénglikol-dimetakrilát és metilén-biszakrilamid. Alkalmazhatók továbbá az olyan kondenzációs gyanták, amelyek ioncserélõ gyantává alakíthatók, például a fenol-formaldehid gyanták, amelyek megfelelõ funkcionális csoportokkal rendelkeznek. Az alkalmazható ioncserélõ gyanták ismertek. A különbözõ típusú ioncserélõ gyanták adatai és ezek elõállítása megtalálható például az Ullmann’s Enciklopedia of Industrial Chemistry (2001, 6. kiadás) címû kiadványban. Az elõnyös makropórusos gyanták eltérõ pórustérfogatokkal rendelkezhetnek. A megfelelõ ioncserélõ gyanták térhálósítási foka elõnyösen legfeljebb 20%, különösen elõnyösen legfeljebb 12%. A mûgyanták szemcsemérete általában 1–300 mm, elõnyösen 10–200 mm. A kereskedelemben forgalmazott ioncserélõ gyantákra példaként említhetõ a Lewatit®, Amberlite®, Dowex® és Purolite®. A bázikus, illetve kationos hatóanyagok megkötéséhez savas ioncserélõ gyanták alkalmazhatók. Erõsen savas ioncserélõ gyantaként elõnyösek a poli(sztirol-divinil-benzol)-szulfonsav-alapú ioncserélõ gyanták. Példaként említhetõk a következõk: – Amberlite IRP 69: poli(sztirol-divinil-benzol)-szulfonsav Na¹formában, szokásos szemcseméret: 10–25%>75 mm, maximum 1%>150 mm, K¹ioncserélõ kapacitás: 110–135 mg/g, vagyis 2,75–3,38 ekvivalens/kg. – Purolite C 100 H MR: poli(sztirol-divinil-benzol)szulfonsav H formában, szokásos szemcseméret: legfeljebb 1%>150 mm, ioncserélõ kapacitás: legalább 3,2 ekvivalens/kg. – Purolite C 100 MR: poli(sztirol-divinil-benzol)szulfonsav, Na formában, megfelel az Amberlite IRP 69 gyantának. – Lewatit Catalyst K 1481: poli(sztirol-divinil-benzol)-szulfonsav H formában, szokásos szemcseméret: legalább 97%<30 mm, ioncserélõ kapacitás: 5,0 ekvivalens/kg. – Lewasorb SW 12: poli(sztirol-divinil-benzol)-szulfonsav Na formában, megfelel a Lewatit K 1481 gyantának. Enyhén savas kationcserélõ gyantaként elõnyösen alkalmazhatók a metakrilsav-divinil-benzol kopolimeren alapuló ioncserélõ gyanták. Példaként említhetõk: – Amberlite IRP 64: metakrilsav-divinil-benzol kopolimer H formában, szokásos szemcseméret: 15–30%>75 mm, legfeljebb 1%>150 mm, ioncserélõ kapacitás: legalább 10 ekvivalens/kg. – Purolite C 115 K MR: metakrilsav-divinil-benzol kopolimer kálium formában, szokásos szemcseméret legfeljebb 1%>150 mm. – Purolite C 115 H MR: metakrilsav-divinil-benzol kopolimer H formában, megfelel a Purolite C 115 K MR gyantának. – Lewatit CNP 105: makropórusos metakrilsav-divinil-benzol kopolimer H formában, ioncserélõ kapacitás legalább 1,4 ekvivalens/l. Savas, illetve anionos hatóanyagok megkötésére anioncserélõ gyantát alkalmazunk.
2
Anioncserélõ gyantaként elõnyösen alkalmazhatók az amin¹, illetve ammónium-oldallánci csoportokat tartalmazó polisztirolgyanták. Példaként említhetõk: – Purolite A 430 MR: poli(sztirol-divinil-benzol)trimetil-ammónium-klorid, ioncserélõ kapacitás 5 3,7–4,8 ekvivalens/kg. – Lewatit MP 500: poli(sztirol-divinil-benzol)-trimetil-ammónium-klorid, ioncserélõ kapacitás legalább 1,1 ekvivalens/l. – Lewatit MP 62 WS: poli(sztirol-divinil-benzol)10 dimetil-amin, ioncserélõ kapacitás legalább 1,7 ekvivalens/l. – Duolite AP143/1093: poli(sztirol-divinil-benzol)trimetil-ammónium-klorid, ioncserélõ kapacitás 3,7–4,8 ekvivalens/kg. 15 A találmány szerinti készítmény a WO 97/31001 számú iratban ismertetett 8¹cián-1-ciklopropil-7-((1S,6S)2,8-diaza-biciklo[4.3.0]nonán-8¹il)-6-fluor-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarbonsavat (pradofloxacin) tartalmazza, 20 melynek képlete
25
30
35
40
45
50
55
60 3
Az ioncserélõ gyanta hatóanyaggal történõ feltöltését vízben vagy poláros szerves oldószerben végezzük, amelyre példaként említhetõk az alkoholok, így propilénglikol vagy etanol, glicerin, ketonok, így aceton vagy ezek elegyei. Különösen elõnyösen alkalmazható a víz, valamint az alkohol/víz elegy. Az ioncserélõ gyantát és a hatóanyagot ennek során a közegben addig kevertetjük szobahõmérsékleten vagy megemelt hõmérsékleten, míg a hatóanyag teljesen megkötõdik. Az ioncserélõ gyanta hatóanyaggal történõ feltöltése és a gyógyszerforma kiszerelése egy lépésben is megvalósítható. Ha a hatóanyaggal töltött ioncserélõ gyantát vízzel, illetve poláros oldószerrel nem elegyedõ, lipofil hordozóközegben kell diszpergálni, akkor elõször el kell választani a vizes feltöltõközegtõl, és szárítani kell. Ezután a töltött ioncserélõ gyanta bedolgozható a hordozóközegbe. Lipofil hordozóközegként alkalmazhatók például zsíros olajok, paraffin- vagy szilikonolaj. Elõnyösen alkalmazhatók a zsíros olajok, például a közepes lánchoszszúságú trigliceridek, szezámolaj, földimogyoró-olaj vagy szójaolaj. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általánosan alkalmazhatók embereknél és állatoknál. Ezeket elsõsorban az állattartásban és állattenyésztésben alkalmazzuk haszon¹, tenyész¹, állatkerti, laboratóriumi, kísérleti és hobbi állatoknál. A haszon- és tenyészállatok közé tartoznak az emlõsállatok, így szarvasmarha, ló, juh, sertés, kecske, teve, vízibivaly, szamár, nyúl, dámvad, rénszarvas, pré-
1
HU 005 168 T2
mes állatok, így például nerc, csincsilla és mosómedve, madarak, így házityúk, kacsa, pulyka, liba, galamb és otthoni és állatkerti tartásra alkalmas madárfajok. A laboratóriumi és kísérleti állatok közé tartoznak az egerek, patkányok, tengerimalacok, aranyhörcsögök, kutyák és macskák. A hobbiállatok közé tartoznak a nyulak, hörcsögök, tengerimalacok, egerek, lovak, hüllõk, megfelelõ madárfajok, kutyák és macskák. További példaként említhetõk a halak, éspedig a haszon¹, tenyész¹, akváriumi és díszhalak különbözõ korosztályokban, amelyek az édes és sós vizekben élnek. A haszon- és tenyészhalakra példaként említhetõ a ponty, angolna, pisztráng, keszeg, lazac, dévérkeszeg, kele, kárászkeszeg, domolygó, nyelvhal, lepényhal, laposhal, Seriola quinqueradiata (japán sárgafarkú), Anguilla japonica (japán angolna), Pagurus major (vörös durbincs), Dicentrarchus labrax (tengeri sügér), Mugilus cephalus (szürke pérhal), pompano, Sparus auratus (aranydurbincs), Tilapia spp., Chichlidia spp., például Plagioscion, harcsa. A találmány szerinti készítmény alkalmas a halivadékok, például 2–4 cm testhosszúságú pontyok, valamint angolnaivadékok kezelésére. A találmány szerinti készítményt elõnyösen hobbiállatok, így hörcsögök, nyulak, tengerimalacok, macskák és kutyák esetén alkalmazzuk. Különösen elõnyösek macskák kezelésére. A kezelés alkalmazható profilaktikusan vagy terápiásan. A találmány szerinti készítményeket elõnyösen orálisan adagoljuk. Állatok kezelésére alkalmasak például az olyan gyógyszerkészítmények, amelyeknél a beadáshoz szerepet játszik az íz javítása, vagy amelyek az adagolás után nyújtott hatóanyag-leadást biztosítanak. A szuszpenzió elõállításához a hatóanyaggal töltött gyantát a folyékony hordozóközegben a lehetõ legegyenletesebben eloszlatjuk, adott esetben további segédanyagok, így nedvesítõszer alkalmazásával. A struktúrviszkózus gélképzõ segítségével a szuszpenziót besûrítjük. Alkalmazhatók további segédanyagok, így nedvesítõszerek, antioxidánsok, konzerválószerek, színezékek, valamint ízesítõanyagok és aromák. A találmány szerinti készítményekben a hatóanyaggal töltött ioncserélõ gyanta mennyisége általában 1–50 tömeg%, elõnyösen 5–30 tömeg%, különösen elõnyösen 5–25 tömeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. Hordozófolyadékként alkalmazható például víz, víz és vízzel elegyedõ szerves oldószer (például alkoholok, így etanol, izopropanol, propilénglikol, glicerin, polietilénglikol) elegyei, valamint lipofil hordozófolyadékok (például zsíros olajok, paraffin- vagy szilikonolaj). A találmány szerinti készítményekben a hordozófolyadékot a kívánt konzisztenciához szükséges mennyiségben alkalmazzuk, ami általában 10–98 tömeg%, elõnyösen 20–90 tömeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
Nedvesítõszerként (diszpergálószerként) alkalmazhatók a következõk: – anionaktív tenzidek vagy emulgeátorok, így nátrium-lauril-szulfát, zsíralkohol-éter-szulfátok, mono¹/dialkil-poliglikol-éter-ortofoszforsavésztermonoetanol-amin¹só, ligninszulfonát vagy dioktilszulfoszukcinát; – kationaktív tenzidek, vagy emulgeátorok, így cetil-trimetil-ammónium-klorid; – amfolitikus tenzidek vagy emulgeátorok, így di¹Na-N-lauril-b-imino-dipropionát vagy lecitin; – nemionos tenzidek vagy emulgeátorok, így polioxi-etilezett ricinusolaj, polioxi-etilezett szorbitán-zsírsav-észter, szorbitán-zsírsav-észter, glicerin-mono- és ¹diglicerid, polioxi-etilén-zsírsavészter, polioxi-etilén-zsíralkohol-éter, alkil-fenolpoliglikol-éter, polietilén/polipropilén blokk-kopolimerek. A nedvesítõszer mennyisége a találmány szerinti készítményekben általában 0,01–10 tömeg%, elõnyösen 0,1–2 tömeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. További segédanyagként alkalmazhatók például a következõk: – Konzerválószerek, így például p¹hidroxi-benzoesav-észter, szorbinsav, benzoesav, propionsav, hangyasav és ezek sói. A konzerválószer mennyisége a találmány szerinti készítményekben általában 0,05–2 tömeg%, elõnyösen 0,1–1 tömeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. – Színezékek vagyis emberi vagy állati alkalmazásra engedélyezett valamennyi színezék, amely oldható vagy szuszpendálható. A színezék mennyisége a találmány szerinti készítményekben általában 0,001–5 tömeg%, elõnyösen 0,01–2 tömeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. – Antioxidánsok, például szulfitok vagy metabiszulfitok, így kálium-metabiszulfit, aszkorbinsav, butilhidroxi-toluol, butil-hidroxi-anizol, tokoferolok. Az antioxidánsok mennyisége a találmány szerinti készítményekben általában 0,001–5 tömeg%, elõnyösen 0,01–2 tömeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. – Gyógyszerkészítményekben szokásos ízesítõanyagok és aromák, például vanillin. Az ízesítõanyag vagy aroma mennyisége a találmány szerinti készítményekben általában 0,001–5 tömeg%, elõnyösen 0,01–2 tömeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. A találmány szerinti készítmény elõnyösen folyékony szuszpenzió. A folyási határ általában 0–100 Pa, elõnyösen 5–50 Pa. A viszkozitás 300 s–1 értéknél 10–1000 mPa·s, elõnyösen 50–500 mPa·s. A találmány szerinti készítmény adagolható külön vagy a takarmánnyal együtt. A takarmány lehet növényi eredetû egyedi takarmány, így széna, répa, gabona, gabonatermék, állati eredetû egyedi takarmány, így hús, zsír, tejtermék,
1
HU 005 168 T2
csontliszt, haltermék, valamint olyan egyedi takarmány, mint vitamin, protein, aminosav, például DL¹metionin, só, így mész és konyhasó. A takarmányok közé tartoznak a kiegészítõ takarmányok, kész takarmányok és keverék takarmányok. Ezek az egyedi takarmányokat az energia- és fehérjeellátás, valamint a vitaminokkal, ásványi sókkal és nyomelemekkel történõ ellátás szempontjából kiegyensúlyozott tápláláshoz szükséges összetételben tartalmazzák. Elõállítási példák 1. példa 0,18 kg metil-p-hidroxi-benzoátot és 0,02 kg propilp-hidroxi-benzoátot 75,0 kg forró vízben oldunk. Ehhez 0,3 kg xantánt (Xantural 180, CP Kelco) és 0,3 kg bentonitot (Veegum, Vanderbildt) adagolunk intenzív kevertetés közben, és 1 órán keresztül 70 °C hõmérsékleten kevertetjük. Lehûlés után a keletkezett szolban 6,0 kg pradofloxacint, 18,0 kg enyhén savas ioncserélõ gyantát (Amberlite IRP 64) és 1,0 kg vanillint diszpergálunk. A teljes elegyet ezután egy Rotor–Stator berendezésben homogenizáljuk. Így sûrûn folyó szuszpenziót kapunk. 2. példa Az 1. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 0,2 kg tejszín-karamell aromát alkalmazunk az 1,0 kg vanillin helyett. 3. példa 0,2 kg szorbinsavat és 0,02 kg aszkorbinsavat oldunk 74,98 kg forró vízben. Ehhez 0,3 kg xantánt (Xantural 180, CP Kelco) és 0,3 kg bentonitot (Veegum, Vanderbildt) adagolunk intenzív kevertetés közben, és 1 órán keresztül 70 °C hõmérsékleten kevertetjük. Lehûlés után a keletkezett szolban 6,0 kg pradofloxacint, 18,0 kg enyhén savas ioncserélõ gyantát (Amberlite IRP 64) és 0,2 kg tejszín-karamell aromát diszpergálunk. A teljes elegyet ezután egy Rotor–Stator berendezésben homogenizáljuk. Így sûrûn folyó szuszpenziót kapunk. 4. példa Az 1. példában leírt módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 0,1 kg vaníliaaromát alkalmazunk az 1,0 kg vanillin helyett. 5. példa 0,2 kg szorbinsavat 30,0 kg propilénglikolban oldunk. Az oldathoz 0,7 kg xantánt (Xantural 180, CP Kelco) adagolunk intenzív kevertetés közben. Egy második tartályban 2,5 kg pradofloxacint, 0,02 kg aszkorbinsavat és 0,2 kg vaníliaaromát 61,58 kg vízben oldunk. Az oldatban 10,0 kg enyhén savas kationcserélõ gyantát (Amberlite IRP 64) diszpergálunk. Nagy sebességû keverõvel ebbe a szuszpenzióba bedolgozzuk a xantán/propilénglikol diszperziót. A teljes elegyet ezután egy Rotor–Stator berendezéssel homogenizáljuk. Így sûrûn folyó szuszpenziót kapunk.
2
6. példa 0,2 kg szorbinsavat 30,0 kg glicerinben oldunk. Az oldathoz 0,5 kg xantánt (Xantural 180, CP Kelco) adagolunk intenzív kevertetés közben. Egy második tar5 tályban 6,0 kg pradofloxacint 48,3 kg vízben oldunk. Az oldatban 10,0 kg enyhén savas kationcserélõ gyantát (Amberlite IRP 64) és 5,0 kg húsaromát diszpergálunk. Egy nagy sebességû keverõvel ebbe a szuszpenzióba bedolgozzuk a xantán/glicerin diszperziót. A teljes ele10 gyet ezután Rotor–Stator berendezésben homogenizáljuk. Így sûrûn folyó szuszpenziót kapunk. 7. példa (összehasonlító példa) 5,00 kg enrofloxacint és 20,00 kg Purolite C 100 H 15 MR ioncserélõ gyantát 80,00 kg tisztított vízben szuszpendálunk, és legalább 8 órán keresztül szobahõmérsékleten kevertetjük. Ülepedés után a felülúszót leöntjük. A maradékot szûrõs szárítóban 75 °C hõmérsékleten szárítjuk. Ezzel párhuzamosan 0,384 kg szorbinsa20 vat 146,496 kg forró vízben oldunk. Egy második tartályban 0,96 kg poliakrilsavat (Carbopol 974P, BFGoodrich) 19,20 kg glicerinben diszpergálunk. Ebben 24,00 kg szárított, töltött ioncserélõ gyantát szuszpendálunk. 25 8. példa 5,00 kg pradofloxacint és 20,00 kg Purolite C 115 HMR ioncserélõ gyantát 75,00 kg tisztított vízben szuszpendálunk. Ehhez 0,25 kg benzoesavat és 0,5 kg 30 bentonitot (Veegum, Vanderbildt) adagolunk intenzív kevertetés közben, és 1 órán keresztül 70 °C hõmérsékleten melegítjük. Így folyékony szuszpenziót kapunk. 9. példa 0,2 kg szorbinsavat 30,0 kg propilénglikolban oldunk. Ehhez az oldathoz 2,25 kg keveréket adagolunk intenzív kevertetés közben, amely mikrokristályos cellulózból és Na¹karboxi-metil-cellulózból áll (Avicel CL 611, FMC). 40 Egy második tartályban 6,0 kg pradofloxacint, 0,02 kg aszkorbinsavat és 0,2 kg vaníliaaromát 54,35 kg vízben oldunk. Az oldatban 18,0 kg enyhén savas kationcserélõ gyantát (Amberlite IRP 64) diszpergálunk. Nagy sebességû keverõvel ebbe a szuszpenzióba bedolgozzuk a 45 gélképzõ/propilénglikol diszperziót. A teljes elegyet ezután Rotor–Stator berendezésben homogenizáljuk. Így sûrûn folyó szuszpenziót kapunk. 35
10. példa 6,0 kg pradofloxacint és 18,0 kg Amberlite IRP 64 ioncserélõ gyantát 16 órán keresztül 72 kg vízben kevertetjük. A szuszpendált részecskék ülepedése után a felülúszót leöntjük, és a maradékot 70 °C hõmérsékleten szárítjuk. A hatóanyaggal töltött ioncseré55 lõ gyantát és 1,0 kg vanillint 72,0 kg közepes lánchosszúságú trigliceridben (Miglyol 812) diszpergáljuk. Ezután 3,0 kg nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxidot (Aerosil 200) adagolunk hozzá, és az elegyet egy Rotor–Stator berendezésben homogenizáljuk. Így sûrûn 60 folyó szuszpenziót kapunk. 50
5
1
HU 005 168 T2
Biológiai példák Az ízhatás vizsgálata A találmány szerinti gyógyszerkészítmények kitûnnek azzal, hogy a szájban jó érzést keltenek, ami többek
2
között visszavezethetõ a különleges konzisztenciára. Emellett kitûnnek elõnyös ízhatásukkal, elsõsorban macskáknál. A következõ 1. táblázat egy macskákon folytatott megfelelõ vizsgálat eredményeit foglalja össze:
1. táblázat Találmány szerinti 1–4. és 10. példák szerinti készítmények ízhatása macskáknál egy elõnyös ízhatású referenciakészítménnyel összehasonlítva (nutri-plus Cat, virbac Tierarzneimittel, Bad Oldesloe), n=36, értékelés; 1=nem elfogadható, 2=nehezen adagolható, 3=mérsékelt kitérés, 4=könnyen adagolható, 5=nagyon könnyen adagolható, az összetételeket lásd a fenti példákban Példa száma
1.
2.
3.
4.
10.
Referencia
Ízhatás mértéke
3,5
3,4
3,5
3,4
3,3
3,5
Nyálképzõdés adagolás után
0%
0%
0%
5,5%
11,1%
0%
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Folyékony gyógyszerkészítmény, amely egy ioncserélõ gyantához kötött pradofloxacint tartalmaz, ahol a töltött ioncserélõ gyanta vizet tartalmazó hordozóközegben van diszpergálva, és a hordozóközeg egy vagy több struktúrviszkózus gélképzõt tartalmaz, azzal a megszorítással, hogy a struktúrviszkózus gélképzõ hidroxi-etil-cellulóztól eltérõ. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy struktúrviszkózus gélképzõként mikrokristályos cellulózt, xantánt, poliakrilsavat, bentonitot vagy metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, metil-
hidroxi-propil-cellulóz, Na¹karboxi-metil-cellulóz közül megválasztott cellulóz-étert vagy a fenti gélképzõk ke20 verékét tartalmazza. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy struktúrviszkózus gélképzõként mikrokristályos cellulózt, Na¹karboxi-metil-cellulózt, xantánt, poliakrilsavat vagy bentonitot tartalmaz. 25 4. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a struktúrviszkózus gélképzõ xantán. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása orálisan adagolható 30 gyógyszer elõállítására.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
