!HU000008447T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 008 447
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 200500644 2005. 05. 02.
(73) Jogosult: Coloplast A/S, 3050 Humlebaek (DK)
DK
(72) Feltaláló: MADSEN, Niels Jörgen, DK-3450 Birkeröd (DK)
(54)
HU 008 447 T2
A61L 2/08
(21) Magyar ügyszám: E 06 754955 (22) A bejelentés napja: 2006. 05. 02. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060754955 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1888127 A1 2006. 11. 09. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1888127 B1 2010. 01. 27.
(2006.01) A61L 2/10 (2006.01) A61L 27/14 (2006.01) A61L 27/20 (2006.01) A61L 27/26 (2006.01) A61L 27/44 (2006.01) A61L 29/08 (2006.01) A61L 31/10 (2006.01) A61L 31/12 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06117372 PCT/EP 06/061979
(74) Képviselõ: dr. Molnár István, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Eljárás hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszköz sterilizálására
A leírás terjedelme 10 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.
1
HU 008 447 T2
A találmány hidrofil bevonatokkal rendelkezõ orvosi eszközök sterilizálására, és közelebbrõl nedvesített hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközök besugárzás alkalmazásával történõ sterilizálására vonatkozik. A találmány szerint sterilizált orvosi eszközök a besugárzással történõ sterilizálás után meghosszabbodott vízelvezetési idõt és csökkentett súrlódási erõt mutatnak. Ismeretes, hogy orvosi eszközöket – például emberi testüregekbe, úgymint véredényekbe, emésztõszervekbe és húgyrendszerbe történõ bevezetésre szolgáló katétereket – hidrofil bevonattal látnak el rendes körülmények között minimálisan a felület azon részére felhordva, amelyet bevezetnek vagy amely érintkezésbe kerül nyálkahártyákkal stb.¹vel az eszköz bevezetése során. Jóllehet az ilyen bevonat nem különösebben sima, amikor száraz, rendkívül síkossá válik, amikor víztõl duzzad, elõnyösen közvetlenül az emberi testbe való bevezetés elõtt, és ezáltal biztosítja az alapvetõen fájdalommentes bevezetést minimális szövetkárosodás mellett. A 3 967 728 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás Gordontól feltárja steril kenõanyag alkalmazását egy bevonatlan katéter használat elõtti bevonása és síkosítása céljából. A WO 86/06284 számú nemzetközi közzétételi irat (Astra Meditech Aktiebolag) bevont katéter számára nedvesítõ- és tárolóeszközt ismertet, amelyben a bevonatot nedvesíteni lehet víz, vagy konyhasót és esetleg baktericid vegyületeket vagy más adalék anyagokat tartalmazó víz alkalmazásával. A 2 284 764 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés [MMG (Europe Ltd.)] egy síkos anyag, úgymint egy vízbázisú gél felhordását ismerteti bevonatlan katéter végzõdésére a húgycsõbe történõ bevezetés elõtt. A 3 648 704 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Jackson) eldobható katéteres készüléket ismertet, amelyben kenõanyagot lehet felvinni a katéter végzõdésére katéterezés elõtt. Nagyszámú eljárás ismeretes hidrofil felületi bevonatok elõállítására katéter vagy más orvosi eszköz síkosságának javítása céljából. Ezek az eljárások leggyakrabban azon a tényen alapulnak, hogy a hidrofil felületi bevonattal ellátandó hordozóanyagot egy vagy több, közbülsõ szárítást és keményítést tartalmazó folyamatfázis során egy vagy több (leggyakrabban kettõ) réteggel vonják be, amelyeket reakcióba léptetnek egymással különbözõ módokon, például besugárzással megindított polimerizációval, UV fénnyel, ojtott polimerizációval, polimerek közötti térhálós szerkezetek kialakításával vagy közvetlen kémiai reakcióval. Ismert hidrofil bevonatokat és azok felvitelére szolgáló eljárásokat ismertetnek például a 159 018 számú dán szabadalmi leírásban, az EP 0 389 632, EP 0 379 156 és EP 0 454 293 számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben, az EP 093 093 B2 jelû európai, az 1 600 963 számú nagy-britanniai, a 4 119 094, 4 373 009, 4 792 914, 5 041 100 és az 5 120 816 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
ban, és a WO 90/05162 és WO 91/19756 számú nemzetközi közzétételi iratokban. Az 5 001 009 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban feltárt eljárás szerint hidrofil felületi bevonatot készítenek egy hordozóanyagon oly módon, hogy két munkafázisban vagy egy összetett munkafázisban olyan alapozót visznek fel a hordozóanyagra, amely reakcióképes a hordozóanyaggal, vagy ahhoz és azután a tényleges hidrofil felületi réteghez tapad, amely ebben az esetben az aktív alkotórészként poli(vinil-pirrolidon)¹t tartalmaz. Ezzel az eljárással nem történik kémiai reakció a felvitt két réteg alkotórészei között. Amikor a termék a test belsejében marad akár csak egy rövid idõre is, fennállhat annak a veszélye, hogy víz vonódik ki a hidrofil felületi bevonatból, és a környezõ nyálkahártyák stb. szöveteibe jut a szövetek magasabb ozmotikus potenciáljának köszönhetõen. Ugyanakkor fennáll a bevonat ledörzsölõdésének veszélye a bevezetés során. A víz kivonásának vagy a bevonat csökkenésének eredményeként a hidrofil felületi bevonat hajlamos, hogy kevésbé síkossá váljon, és hozzátapadjon a környezõ szövetekhez, és az orvosi eszköz testbõl történõ eltávolítása fájdalmat okozhat, vagy roncsolhatja a szövetet. Ez különösen akkor probléma, amikor urodinámiás vizsgálatokat végeznek katéteren keresztül. Az EP 0 217 771 számú európai szabadalmi leírás hidrofil bevonat abból a célból történõ kialakításának eljárását ismerteti, hogy hosszabb idõn át fenntartsák használat során a síkosságot oly módon, hogy hordozóanyagra közömbös hidrofil polimer felületi réteget visznek fel, a közömbös hidrofil felületi polimerre oldatot hordanak fel, amely oldószert és 2% feletti (tömeg/térfogat) koncentrációban ozmolalitást növelõ olyan vegyületet tartalmaz, amely a mono- és diszacharidok, poliolok és nem mérgezõ szerves vagy szervetlen sók alkotta csoportból választott azzal a kikötéssel, hogy az ozmolalitást növelõ vegyület nem trihalogenid, úgymint KI3 (KI/12), és az oldószert elpárologtatják. Az EP 0 217 771 számú európai szabadalmi leírás feltárja, hogy a katéterek szárítás utáni nedvesítésekor az olyan katéterek, amelyek síkosságukat a megfelelõ kezeletlen felületekkel összehasonlítva hosszabb ideig fenntartó, nem mérgezõ, ozmolalitást növelõ vegyületet tartalmazó bevonattal rendelkeznek, azaz bevont katéterek, lassabban száradnak. Azonban az EP 0 217 771 számú európai szabadalmi leírás nem szól semmit a bevont katéterek nedvesített állapotban történõ tárolására vagy a sterilizálásra vagy az ezzel kapcsolatos problémákra vonatkozóan. A WO 94/16747 számú nemzetközi közzétételi irat felületen, különösen orvosi eszköz, úgymint húgycsõkatéter felületén javított vízvisszatartással rendelkezõ hidrofil bevonatot ismertet, amelyet úgy állítanak elõ, hogy a felületre egy vagy több eljárási lépésben olyan alkotórészek legalább egy oldatát viszik fel, amelyek vegyülnek, így létrehozzák a hidrofil bevonatot. Az utolsó lépés alatt a felületet ozmolalitást elõsegítõ szerrel vonják be, amelyet a hidrofil bevonat kialakításakor felhordandó oldatban vagy utolsó oldatban oldanak fel
1
HU 008 447 T2
vagy emulgeálnak. A WO 94/16747 számú nemzetközi közzétételi irat nem ismertet térhálós bevonatokat. A WO 89/09246 számú nemzetközi közzétételi irat térhálós hidrofil polimerrel bevont felülettel rendelkezõ szilárd formázott szerkezeteket ismertet, amelyeken a bevonat tartós és alacsony súrlódási tényezõt mutat, amikor nedves. Megállapítást nyer, hogy a térhálósodás foka kritikus, és az üzemi feltételeken keresztül szabályzandó, amelyeket aszerint választanak meg, hogy túl sok térhálósodás csökkenti vagy teljesen megszünteti az alacsony súrlódású felületi tulajdonságot, és túl kicsi térhálósodás negatívan befolyásolja a bevonat tartósságát. A WO 89/09246 számú nemzetközi közzétételi irat nem ismerteti vízben oldódó vagy ozmolalitást növelõ vegyület jelenlétét a bevonatban. Mindegyik említett bevonatot úgy alakítják ki, hogy azonnal duzzadjon közvetlenül az orvosi eszköz alkalmazása elõtt, amelyre a bevonatokat felviszik. Azonban azt tapasztalták, hogy a legtöbb hidrofil bevonat elveszti a vízvisszatartását, és hogy a súrlódási tényezõ növekszik, amikor a bevonatokat vízben tárolják hosszú idõtartamon keresztül, és/vagy különösen besugárzással vagy autoklávban történõ sterilizálás után. Az EP 1 131 112 számú európai szabadalmi leírásban leírják, hogy a vízvisszatartást drámaian meg lehet növelni, és a kezdeti súrlódási tényezõt alacsonyan lehet tartani hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszköz sterilizálásának végrehajtásával miközben az érintkezésben áll olyan vizes oldattal, amely hidrofil polimereket tartalmaz, például az alábbiakat: poli(vinil-pirrolidon) vagy N¹vinil-pirrolidont magukban foglaló kopolimerek, poli(met)akrilsav vagy (met)akrilsavat vagy (met)akrilsav-észtereket magukban foglaló kopolimerek, poliakrilamidok, poli(vinil-alkohol) és részlegesen szappanosított vinil-acetát kopolimerek kopolimerei, polietilénglikol, polivinil-metil-éter, polivinil-metil-éter-maleinsavanhidrid és maleinsavanhidridet vagy maleinsav-észtereket magukban foglaló kopolimerek vagy vinil-metilétert magukban foglaló kopolimerek, vagy ezek kopolimerei, vagy vízben oldódó poliszacharidok vagy azok származékai, úgymint a karboxi-metil-cellulóz (CMC) vagy a hidroxi-etil-cellulóz vagy a xantán vagy ezek származéka. Tehát úgy tûnik, hogy a hidrofil polimerek védik a fentiekben említett tulajdonságokat a besugárzás alkalmazásával történõ sterilizálásnak való kitettség alatt, amikor ilyen polimer oldattal nedvesítenek. A WO 00/30696 számú nemzetközi közzétételi irat eljárást közöl hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszköz sterilizálására, amelynek során hidrofil polimer vizes oldatával nedvesítik a bevonatot. Azonban szükség van még sterilizált orvosi eszköz hidrofil bevonattal történõ ellátását szolgáló eljárásokra. Új módszerekre is szükség van a hidrofil polimer elegendõ mennyiségben való biztosítására a vizes nedvesítõfolyadékban, hogy a sterilizációt a bevonat vízvisszatartására és kezdeti súrlódására vonatkozó káros hatások nélkül hajtsuk végre. Az alábbiakban röviden ismertetjük a találmány szerinti megoldást.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
A bejelentés hidrofil bevonat besugárzással történõ sterilizálás alatti megvédését szolgáló különbözõ módszereket ismertet. A biztosított védelem magas vízvisszatartást és alacsony súrlódást tart fenn, amikor a hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközt vízben tároljuk. A védelmet úgy biztosítjuk, hogy hidrofil polimer(eke)t adunk a tárolóközeghez (a vizes folyadékhoz) a sterilizáció elõtt. A védõhatást nem befolyásolja, hogy a hidrofil polimer(eke)t az orvosi eszközzel [amint az ajánlott a polimer(ek)nek az orvosi eszközhöz oldható formában való hozzáadása útján] vagy porként, vagy tablettaként adagoljuk. A továbbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást. A találmány tárgya egy szempontból hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszköz sterilizálására szolgáló eljárás, amelyet az jellemez, hogy A) hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközt biztosítunk; B) a hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközt vizes folyadékba merítjük; C) a vizes folyadékban hidrofil polimer(eke)t oldunk fel; és azután D) sterilizáljuk az eszközt elegendõ mennyiségû besugárzás alkalmazásával. Rendes körülmények között bevont katéterek vízvisszatartó képességének csökkenését észleljük valószínûleg nem térhálósodott és nem kötött polimer láncoknak a bevonatból történõ elvesztése következtében vízben való tárolás alatt, vagy a bevonat további térhálósodása által vízben lezajló besugárzás folyamán. Az elsõ esetben a bevonat összeroskadása, amikor az eszközt eltávolítjuk a víztartályból, alacsony vízvisszatartáshoz és megnövekedett súrlódási tényezõhöz vezet alkalmazás során. A második esetben további térhálósodás növeli a bevonatban a víztartalmat, és ennélfogva a bevonat alacsony vízvisszatartást és megnövekedett súrlódási tényezõt mutat. A találmány alkalmazásával lehetségesnek bizonyult, hogy nagyon magas vízelvezetési idõt és alacsony kezdeti súrlódási erõt érjünk el és tartsunk fenn. Meglepõ módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti sterilizációs eljárás alkalmazásával lehetséges egy olyan orvosi eszköz, úgymint egy katéter biztosítása, amely tartósan nedvesített, és így használatra kész, és amely besugárzással vagy autoklávban sterilizálható, és amely a vízvisszatartó képességet és így az alacsony súrlódási tényezõt fenntartja, amikor a bevonatokat vízben tárolják hosszú idõtartamon keresztül. A találmány egy kiviteli megvalósításában a sterilizációt azalatt hajtjuk végre, mialatt az orvosi eszköz, alkalmas módon egy katéter, a felhasználó számára biztosítandó csomagban van vizes folyadékba merítve. Az eljárás kiküszöböli, hogy szükség legyen a hidrofil polimerrel/polimerekkel duzzasztószer speciális elõállítására. A duzzasztószer elõállításának ezen folyamata jellemzõen speciális reaktor-keverõberendezést igényel. A duzzasztószer stabilitása eléggé korlátozott, és az anyag térfogata nagyon terjedelmes.
1
HU 008 447 T2
A találmány szerinti eljárás egy alternatív eljárást biztosít hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszköz védelmére az orvosi eszköz besugárzása alatt oly módon, hogy hidrofil polimer(eke)t oldunk fel vizes folyadékban, miután az orvosi eszközt belemerítettük a vizes folyadékba. A találmány szerinti eljárás egy elõnye, hogy lehetõvé teszi, hogy külön tároljuk a vizes közeget és a hidrofil polimer(eke)t, és csak akkor keverjük azokat össze, amikor szükséges. Ez meghosszabbítja mindegyik termék eltarthatósági idejét, és egyszerûsíti a logisztikát egy gyártóüzemben. A találmány szerinti eljárás egy másik elõnye, hogy a polimer lebomlásának szintjét a minimumon tartjuk. A hidrofil polimer(ek) feloldása kis mennyiségekben a tasakok normál kezelése alatt történik a lezárás és szállítás során – még akár a polcon elhelyezve. Így a például keverés, hõfejlõdés és oxidáció miatti lebomlást elkerüljük. Az orvosi eszköz az alábbiakat tartalmazó csoportból választható: katéterek, endoszkópok, gégetükrök, adagolócsövek, dréncsövek, vezetõhuzalok, kondomok, vizeletkondomok, záróbevonatok, sztentek és más implantátumok, testen kívüli vérvezetékek, membránok, vérszûrõk, vérkeringést segítõ eszközök, sebápoló kötszerek és osztómiás tasakok. Jelenleg a leginkább idetartozó orvosi eszközök vagy orvosi eszközökben alkalmazott alkatrészek a katéterek és a katéterek alkatrészei. A találmány egy szempontja szerint a besugárzással történõ sterilizációt g¹ vagy b¹sugárzás (gammavagy béta-sugárzás) segítségével végezzük el. A találmány egy szempontja szerint az A) lépésben az orvosi eszköz nem kovalensen kötött hidrofil polimer(eke)t tartalmazó réteggel rendelkezik úgy, hogy az orvosi eszköz bemerítésekor megengedett, hogy a nem kovalensen kötött hidrofil polimer(ek) feloldódjanak a vizes folyadékban. Egy kiviteli megvalósításban a hidrofil polimer oldatát felvisszük a hidrofil bevonatra a hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszköz polimer oldatba történõ bemerítésével, amit a hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszköz kivétele követ olyan sebességgel, amely elegendõen nagy mennyiségû nem kovalensen kötött hidrofil polimert rétegként a hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközön hagy. Az elkészítés szempontjából ezt a ’kiegészítõ bemártás’¹t elõnyösen az orvosi eszköz kezelése alatt hajtjuk végre. Ezáltal a hidrofil polimer(ek)nek a vizes oldathoz való felhasználására szolgáló külön lépést a kiegészítõ bemártás lépésével helyettesítettük. Elkészítési szempontból egy különálló kezelési lépést megszüntettünk elkészítési idõt megtakarítva. Ilyen, nem kovalensen kötött hidrofil polimer(eke)t tartalmazó réteggel rendelkezõ orvosi eszközt az alábbi módon kaphatunk: IIIa) hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközt biztosítunk; IIIb) legalább egy hidrofil polimert és legalább egy oldószert tartalmazó polimer oldatot biztosítunk; IIIc) felvisszük a polimer oldatot a hidrofil bevonatra; IIId) adott esetben a hidrofil bevonaton jelen levõ polimer oldatból legalább az oldószer(ek) egy részét elpárologtatjuk.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
Ahhoz, hogy nem kovalensen kötött hidrofil polimer elegendõen vastag rétegét adjuk a hidrofil bevonathoz a IIIb) lépésben, a hidrofil polimer elegendõen koncentrált oldata szükséges. Az optimális mennyiség függ a szóban forgó konkrét hidrofil polimer(ek)tõl, és egy szakember képes meghatározni a hidrofil polimer(ek) optimális mennyiségét az oldatban. A IIIb) lépésben alkalmazott, egy vagy több hidrofil polimert tartalmazó polimer oldathoz használt oldószert víz, vagy elõnyösen etanol vagy más alkoholok, vagy ezek keveréke közül lehet választani. Azonban általában bármely oldószer alkalmazható. További megfelelõ oldószerek választhatók az alábbiak közül: metil-etilketon, dietil-éter, dioxán, hexán, heptán, benzol, toluol, kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán és acetonitril, 1,3-dioxolán és más éterek, aceton és más ketonok, dimetil-szulfoxid és más szulfoxidok, dimetil-formamid és más amidok, N¹metil-2-pirrolidon és más laktámok, glikolok, glikol-éterek, glikol-észterek, más észterek, aminok, heterociklusos vegyületek, alkilezett karbamidszármazékok, folyékony nitrilek, nitroalkánok, haloalkánok, haloarének, trialkil-foszfátok, dialkil-alkánfoszfonátok és más közismert szerves oldószerek, vagy ezek keverékei. A IIIb) lépésben alkalmazott polimer oldat további alkotórészeket is tartalmazhat, például vegyületeket, amelyek hasznosak a hidrofil felület ozmolalitásának növelése céljából. A IIIc) lépésben felhordott polimer oldatot felvihetjük hagyományos technikákkal (mártás, szórás, inkubáció, hengerlés stb.), és adott esetben ezt követõen oldószerek elpárologtatásával száríthatjuk. Egy másik jellemzõ tulajdonság, amely a IIIc) lépésben rétegként felvihetõ hidrofil polimer mennyiségét tekintve fontos, az a sebesség, amellyel a hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközt eltávolítjuk a polimer oldatból. Az optimális sebesség függ a konkrét polimer oldattól és a hidrofil bevonat felületén szükséges, nem kovalensen kötött polimer mennyiségétõl, és szakember meghatározhatja. A találmány egy szempontból lehetõvé teszi, hogy a hidrofil polimer(ek) vizes folyadékban történõ feloldásának lépése passzív oldódási folyamat legyen, azaz olyan, hogy nincs aktív keverés a vizes folyadékban. Egy kiviteli megvalósításban a feloldandó hidrofil polimer(ek) por formájú(ak). Egy kiviteli megvalósításban a hidrofil polimer(eke)t szilárd anyagként, úgymint tabletta formájában lehet adagolni például a IIc) lépésben. A tabletták alkalmazásának elõnye, hogy a munkakörnyezet porral való szennyezésének veszélye csökkentett, amikor tablettákkal történik az üzemelés. Hidrofil bevonattal rendelkezõ sterilizált orvosi eszköz kapható egy olyan eljárással, amelyet az jellemez, hogy Ia) olyan hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközt biztosítunk, amely nem kovalensen kötött hidrofil polimer(eke)t tartalmazó réteggel bír; Ib) vizes folyadékot viszünk fel a hidrofil bevonatra;
1
HU 008 447 T2
Ic) hagyjuk, hogy a nem kovalensen kötött hidrofil polimer(ek) feloldódjon(feloldódjanak) a vizes folyadékban; és Id) az eszközt elegendõ mennyiségû besugárzás alkalmazásával sterilizáljuk, vagy IIa) hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközt biztosítunk; IIb) a hidrofil bevonatot vizes folyadékba merítjük; IIc) a vizes folyadékban hidrofil polimer(eke)t oldunk fel; és IId) az eszközt elegendõ mennyiségû besugárzás alkalmazásával sterilizáljuk. Amint az a fentiekbõl bizonyára kitûnik, ebbõl a szempontból a találmány hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszköz sterilizálására szolgáló két, egymással összefüggõ eljárásra vonatkozik, mégpedig az Ia)–Id) lépések szerinti eljárásra, ahol a sterilizációs folyamat alatt szükséges hidrofil polimer(eke)t a hidrofil bevonat tetején levõ rétegként hordva biztosítjuk, és a hidrofil polimer(ek) legalább egy részét feloldjuk a vizes folyadékban sterilizálás elõtt. A IIa)–IId) eljárási lépések szerinti másik eljárás abban áll, hogy a hidrofil polimert a vizes folyadékhoz adjuk, miután a hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközt a vizes folyadékba merítettük. Alkalmas módon az Ib) lépésben szereplõ vizes folyadékot az la) lépésben az eszköz hidrofil bevonatára oly módon visszük fel, hogy a hidrofil bevonatot a vizes folyadékba merítjük. A hidrofil polimer alkalmas módon szintetikus polimer. Ilyen hidrofil polimerek az alábbiakat tartalmazó csoportból választhatók: poli(vinil-pirrolidon) vagy N¹vinil-pirrolidont magukban foglaló kopolimerek, poli(met)akrilsav vagy (met)akrilsavat vagy (met)akrilsav-észtereket magukban foglaló kopolimerek, poliakrilamidok, poli(vinil-alkohol) és részlegesen szappanosított vinil-acetát kopolimerek kopolimerei, polietilénglikol, polivinil-metil-éter, polivinil-metil-éter-maleinsavanhidrid és maleinsavanhidridet vagy maleinsav-észtereket magukban foglaló kopolimerek vagy vinil-metilétert magukban foglaló kopolimerek. A találmány egy különösen elõnyös kiviteli megvalósításában a hidrofil polimer poli(vinil-pirrolidon) (PVP), úgymint PVP K¹25. A találmány szerint alkalmazandó poli(vinil-pirrolidon) mennyisége változhat, és függ többek között a konkrét PVP molekulatömegétõl. Minél nagyobb a molekulatömeg, annál nagyobb a gélesedésre való hajlam. Ennélfogva kis molekulatömegû PVP nagyobb mennyiségeinek alkalmazása ahhoz hasonló hatást fejt ki, mint nagyobb molekulatömegû PVP kisebb mennyiségeinek alkalmazása. Adott molekulatömegû PVP esetén az alkalmazandó PVP mennyiségét szakember könnyen meghatározza a vízvisszatartásra vonatkozó szokásos kísérletek útján. Viszonylag kis, 1000 feletti és elõnyösen 5000 feletti molekulatömeggel rendelkezõ PVP alkalmazásakor 6 tömeg%-nyi mennyiség a sterilizáció elkezdésénél megfelelõnek bizonyult hosszú visszatartási idõt, alacsony súrlódást adva gélesedési problémák nélkül.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
Szintén a találmány egyik szempontja, hogy fizikailag kötött vagy térhálósodott hidrofil bevonatokkal rendelkezõ orvosi eszközökkel történõ munkavégzéskor olyan hidrofil polimert alkalmazzunk, amely nem képez térhálókötéseket a bevonattal. A PEG 2000 egy hõre lágyuló és egyedülálló módon tablettát képezõ polimer. A PEG egy igen olcsó anyag a PVP-vel összehasonlítva. Egy elõnyös kiviteli megvalósításban a hidrofil polimer polietilénglikol (PEG) vagy annak egy kopolimere. Másik lehetõség szerint a hidrofil polimer egy poliszacharid. A hidrofil polimer alkalmas módon vízben oldódó poliszacharidokat, úgymint karboxi-metil-cellulózt (CMC¹t) vagy hidroxi-etil-cellulózt és xantánt, vagy ezek származékát tartalmazó csoportból választott. A találmány egy elõnyös kiviteli megvalósításában a hidrofil polimer CMC vagy annak egy származéka. A CMC koncentrációja a vizes oldatban a sterilizáció megkezdésekor a polimer molekulatömegétõl és szubsztitúciós fokától függõen alkalmas módon 0,005% és 3,0% közötti, elõnyösen körülbelül 0,5% nagyon jó eredményeket adva. Xantán alkalmazásakor a mennyiség rendes körülmények között a 0,005% és 1% közötti tartományba esik, elõnyösen körülbelül 0,15%. Egy kiviteli megvalósításban a hidrofil polimerek a fentiekben ismertetett elõnyös fajták keverékei. Elõnyös, hogy a hidrofil polimer egy szintetikus polimer, és különösen, hogy a hidrofil polimer legalább kompatibilis a bevonat hidrofil polimerével, és elõnyösen ugyanolyan típusú. Szintén elõnyösek azok a poliszacharidok, amelyek a cellulózszármazékokat és xantánokat tartalmazó csoportból választottak. Bár a poliszacharidok hajlamot mutatnak a bomlásra besugárzással történõ sterilizáció során, ezek a vegyületek mégis hatásosnak bizonyultak hosszú visszatartási idõt, alacsony súrlódást nyújtva. Rendes körülmények között az ilyen vegyületek nagyon kifejezett besûrûsödési jelenséget mutatnak vízben, és viszonylag kis mennyiségekben alkalmazzák õket. Hidrofil polimer(ek) elegendõ mennyiségét kell hagyni feloldódni a vizes folyadékban a sterilizáció végrehajtása elõtt. Az Ia) lépésben a hidrofil bevonatban lévõ, nem kovalensen kötött hidrofil polimer és az Ib) lépésben alkalmazott vizes folyadék mennyiségét úgy választjuk meg, hogy sterilizáció után a kezdeti súrlódás és a vízvisszatartás 3 perc fölötti, és a kezdeti súrlódás értéke 0,05 N alatti legyen, amikor az ASTM D 1894–93 szabvány szerinti teszt alkalmazásával mérjük, amint azt a leírásban ismertetjük. Hasonlóképpen a IIc) lépésben a vizes folyadékhoz adott hidrofil polimer mennyisége a vizes folyadék mennyiségével összehasonlítva olyan, hogy a kezdeti súrlódás és a vízvisszatartás 3 perc fölötti, és a kezdeti súrlódás értéke 0,05 N alatti, amikor az ASTM D 1894–93 szabvány szerinti teszt alkalmazásával mérjük, amint azt a leírásban ismertetjük. Az optimális mennyiség függ a kérdéses konkrét hidrofil polimer(ek)tõl, és szakember képes meghatá-
1
HU 008 447 T2
rozni a szükséges hidrofil polimer(ek) optimális mennyiségét a sterilizáció elkezdése elõtt. Alkalmas módon az orvosi eszközöket abban a csomagban merítjük a vizes folyadékba, amelyben a felhasználóhoz kerülnek, és az eszközt azalatt sterilizáljuk, mialatt a csomagba van csomagolva. A találmány tehát nedvesített hidrofil bevonattal rendelkezõ sterilizált orvosi eszközt tartalmazó csomagot biztosít. Ily módon katétereket nyújtunk, amelyek sterilizáltak, és a vizes folyadékkal állandóan nedvesítettek, és ennélfogva használatra készek. Ilyen csomag ahhoz hasonló lehet, mint amit a WO 98/19729 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetnek. A találmány szerint sterilizálandó orvosi eszköz fizikailag térhálósodott hidrofil bevonattal vagy kovalensen térhálósodott hidrofil bevonattal rendelkezhet, amint azt a fentiekben leírt hivatkozásokban ismertetik. Térhálósodott kétrétegû hidrofil bevonattal rendelkezõ katéter állítható elõ egy olyan eljárással, amelyet az jellemez, hogy a) elõállítjuk etanol/gamma-butirolakton oldószerkeverékben feloldott poli(vinil-pirrolidon) oldatát, b) nyers katétert mártunk az oldatba, és hagyjuk, hogy környezeti hõmérsékleten megszáradjon, c) a kapott katétert bemártjuk karbamidot és etanol/gamma-butirolakton (85/15) oldószerkeveréket tartalmazó PVP-oldatba, d) további szárítást végzünk megemelt hõmérsékleten, e) térhálósítjuk a poli(vinil-pirrolidon)¹t olyan UV fény hatásának kitéve a bevont katétert 1/2 perc és 15 perc közötti idõtartamig, amelynek hullámhossztartománya 200 nm és 300 nm közé esik. Telítetlen poli(metil-vinil-éter/maleinsavanhidrid)/hidroxi-etil-metakrilát(HEMA) elõpolimerekkel rendelkezõ térhálósodott hidrofil bevonatot hordozó katéter állítható elõ egy olyan eljárással, amelyet az jellemez, hogy a) elkészítjük poli(metil-vinil-éter/maleinsavanhidrid) acetonban vett oldatát keverõvel ellátott reakcióedényben, szobahõmérsékleten tartjuk a reakciókeveréket miközben katalizátorként 1¹metilimidazolt és cseppenként hidroxi-etil-metakrilátot adunk a keverés alatt tartott polimer oldathoz 30 percnyi idõtartam során, b) a keveréket keverés alatt tartjuk néhány perc és 10 óra közötti idõtartamig szobahõmérsékleten, c) alapozókeveréket készítünk oly módon, hogy elvégezzük orvosi minõségû poliuretán és a poli(metilvinil-éter/maleinsavanhidrid)/(HEMA) telítetlen elõpolimer feloldását THF és aceton keverékében, d) bevonunk egy nyers katétert alapozóval úgy, hogy a kapott oldatba mártjuk önmagában ismert módon, e) a kapott katétert bemártjuk a poli(metil-viniléter/maleinsavanhidrid)/(HEMA) telítetlen elõpolimer acetonban vett oldatába, hogy egy felsõ bevonatot vigyünk fel, f) megszárítjuk a kapott katétert, g) térhálósítjuk a poli(metil-vinil-éter/maleinsavanhidrid)/(HEMA) telítetlen elõpolimer-poli(vinil-pirroli-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
don)¹t oly módon, hogy a bevont katétert nagy energiájú elektronsugár-forrásból származó 50 kGy besugárzásnak tesszük ki. Hidrofil bevonat térhálós egyetlen rétegével rendelkezõ katéter állítható elõ egy olyan eljárással, amelyet az jellemez, hogy a) elõállítjuk etanol/gamma-butirolakton oldószerkeverékben feloldott poli(vinil-pirrolidon) oldatát, b) nyers katétert mártunk az oldatba, és hagyjuk, hogy megemelt hõmérsékleten megszáradjon, c) térhálósítjuk a poli(vinil-pirrolidon)¹t olyan UV fény hatásának kitéve a bevont katétert 1/2 perc és 15 perc közötti idõtartamig, amelynek hullámhossztartománya 200 nm és 300 nm közé esik. A találmány szerint a fent említett, hidrofil bevonatokkal rendelkezõ katétereket a IIla)–IIId) eljárási lépéseknek, és azt követõen, ahogy azt a fentiekben leírtuk, Ia)–Id) eljárási lépéseknek, vagy, ahogy azt a fentiekben leírtuk, IIa)–IId) eljárási lépéseknek tesszük ki, hogy sterilizált orvosi eszközhöz jussunk. A hidrofil polimer(ek) oldata és/vagy a vizes folyadék, amelyet a találmány szerint alkalmazunk, tartalmazhat ozmolalitást növelõ anyagot is, úgymint karbamidot, nátrium-kloridot és/vagy bármilyen sót vagy szerves kis molekulatömegû vegyületet, amely fiziológiailag elfogadható és nem irritáló, hogy a bevonat ionerõsségét megközelítõleg a fiziológiás tartományba esõre állítsuk be, lévén a bevonat elõnyösen izotóniás a használat során. A hidrofil felület ozmolalitásának növelése céljából hasznos vegyületek a következõk közül választhatók: glükóz, szorbit, nátrium-klorid, nátrium-citrát, nátriumbenzoát, kalcium-klorid, kálium-klorid, kálium-jodid, kálium-nitrát és karbamid. Sóoldat vagy más nem mérgezõ, ozmolalitást növelõ szer elõnyösen akkora mennyiségekben van jelen, mint amelyeket a fentiekben idézett hivatkozások ajánlanak. Ilyenformán sóoldat elõnyösen 0,9%-nyi mennyiségben van jelen. Karbamid használata esetén az adagolt mennyiség nagyon széles határok között változhat. A hidrofil polimer(ek) oldata és/vagy a vizes folyadék, amelyet a találmány szerint alkalmazunk, tartalmazhat kívánt esetben lágyítószereket is a hidrofil bevonat számára, úgymint dietilénglikolt, glicerint, ftalátokat, szorbitot vagy más hasonlót. Indikátorok vagy PH¹pufferek számára, vagy ellenanyagok, például monoklonális ellenanyagok meghatározott fehérjékhez, szintén belefoglalhatók a hidrofil polimer(ek) oldatába és/vagy a vizes folyadékba. Gyógyszerészetileg aktív vegyületek, úgymint antioxidánsok, vagy tartósítószerek, úgymint baktériumellenes hatóanyagok, vagy trombózisellenes hatóanyagok adhatók a hidrofil polimerek oldatához és/vagy a vizes folyadékhoz, amelyet a találmány szerint alkalmazunk. A fent említett adalék anyagok vagy más alkotórészek a találmány szerinti eljárás során bármikor hozzáadhatók a hidrofil polimer oldatához és/vagy a vizes folyadékhoz.
1
HU 008 447 T2
Példák Anyagok és eljárások Poli(vinil-pirrolidon): ISP Inc. vállalattól beszerezhetõ PVP K 90, amelynek molekulatömege 1 300 000 az ISP szerint. Poli(vinil-pirrolidon): ISP Inc. vállalattól beszerezhetõ Plasdone K¹25 (Povidone, USP), amelynek molekulatömege 34 000 az ISP szerint. Poli(metil-vinil-éter/maleinsavanhidrid) beszerezhetõ az ISP-tõl a kopolimerek Gantrez AN sorozataként. Etanol: abszolút alkohol. Gamma-butirolakton: Gamma-butirolakton az International Speciality Products vállalattól. UV sugaras katalizátor: ESACURE KIP 150 a Lamberti SpA vállalattól. Darocure® 1173 a Ciba Geigy vállalattól. Plasdone K¹25 az ISP vállalattól. Plasdone C¹15 (Povidone, USP) az ISP vállalattól. Polyglycol 2000 a Clariant vállalattól.
5
A súrlódás meghatározásának eljárása Mûanyag csöveken és katétereken a súrlódási tényezõ és kopás vizsgálata céljából módosítottuk a „Szabványos vizsgálati eljárás mûanyag hártya és fólia nyugalmi és mozgási súrlódási tényezõjének meghatározásához”, ASTM D 1894–93 szabványt. Négy duzzadt katétert felfüggesztettünk függõlegesen a csatlakozónál fogva, azaz a nyílásukkal lefele. Az ötödik katétert közvetlenül egy acélfecskendõhöz erõsítettük, amelyet a TA súrlódást mérõ készülékhez csatlakoztattunk. A katétert egy polírozott acéltömbre helyeztük, és egy másik, 266,3 g tömegû polírozott acélblokkot helyeztünk a katéterre. A közölt súrlódás az az átlagos súrlódási erõ (N) volt, amelyet az acélblokkok kétszeri, a katéter mentén mindegyik irányban történõ járatásával mértünk; ez körülbelül 1 percet vett igénybe. T=2 perc, 4 perc, 6 perc és 8 perc idõpontokban a mûveletet megismételtük egy új katéterrel, amely függõlegesen lógott az elõírt hosszúságú ideig. 13 járatást hajtottunk végre mindegyik típusú katéterrel. Vízvisszatartás meghatározásának eljárása A vízvisszatartást úgy határoztuk meg, hogy stopperóra használatával szubjektíven megállapítottuk a folyadék elvezetésére szolgáló idõt, ami után a bevonat száraz. 1. példa Térhálósodott kétrétegû hidrofil bevonattal rendelkezõ katéter elõállítása 5 résznyi PVP K 90¹et és 0,05 résznyi ESACURE KIP 150¹et feloldottunk 94,95 résznyi etanol/gamma-
butirolakton oldószerkeverékben. PVC katétereket mártottunk az oldatba, és 1 percig szárítottuk környezeti hõmérsékleten, és azután egy olyan PVP-oldatba mártottuk, amely 5 résznyi PVP¹t, 1 résznyi karbamidot és 94 résznyi etanol/gamma-butirolakton (85/15) oldószerkeveréket tartalmazott. A katétereket tovább szárítottuk 30 percig 700 °C¹on, és 5 percig UV fény hatásának tettük ki, amelynek hullámhossztartománya 200 nm és 300 nm közötti.
10
15
20 Tesztberendezés IR tablettaprés „Texture Analyzer TA:XT plus” típusú, anyagszerkezeti vizsgálóberendezés súrlódási erõt mérõ összeállítással a Stable Micro Systems vállalattól.
2
25
30
35
2. példa Telítetlen poli(metil-viniléter/maleinsavanhidrid)/hidroxi-etil-metakrilát (HEMA) elõpolimerekkel rendelkezõ térhálósodott hidrofil bevonatot hordozó katéter elõállítása 20 résznyi Gantrez ® AN 119¹et feloldottunk 200 résznyi acetonban egy keverõvel ellátott reakcióedényben. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten tartottuk. Egy csepp 1¹metil-imidazolt adtunk az oldathoz katalizátorként. A maleinsavanhidrid-tartalomra számítva 5 mol% 2¹hidroxi-etil-metakrilátot adtunk cseppenként a keverés alatt tartott polimer oldathoz 30 perces idõtartamon át. A keveréket további 2 órán át kevertük szobahõmérsékleten. 5%-nyi szilárd anyaggal 50:50¹es alapozókeveréket készítettünk úgy, hogy elvégeztük orvosi minõségû poliuretán és a poli(metil-vinil-éter/maleinsavanhidrid)/(HEMA) telítetlen elõpolimer feloldását THF és aceton 50:50 arányú keverékében, és felhordtuk PVC katéterekre alapozóként bemártással önmagában ismert módon. A katétereket poli(metil-vinil-éter/maleinsavanhidrid)/(HEMA) telítetlen elõpolimer acetonban vett oldatába mártottuk, hogy egy felsõ réteget vigyünk fel, szárítottuk és nagy energiájú elektronsugár-forrásból származó 50 kGy besugárzásnak tettük ki. Azután a térhálósodott bevonatokat hidrolizáltuk és közömbösítettük nátrium-hidrogén-karbonát pufferoldatban egy órán át szárítás elõtt.
40 3. példa Felsõ bevonatot és alapozóoldatot készítettünk a 2. példa szerint. Az oldatokhoz 1 tömeg%-nyi szilárd Darocure® 1173¹at adtunk, ami egy, a Ciba Geigy vállalat45 tól beszerezhetõ UV fotoiniciátor. PVC-katétereket mártottunk az alapozóoldatba, 30 percig szárítottuk, és bemártottuk a felsõ bevonat oldatába, amely szintén 1 tömeg%-nyi szilárd Darocure® 1173¹at tartalmazott, és további 30 percig szárítot50 tuk. Azután a bevonatot térhálósítottuk UV fény hatásának kitéve. Ezt követõen a térhálósodon bevonatokat hidrolizáltuk és közömbösítettük nátrium-hidrogén-karbonát pufferoldatban egy órán át szárítás elõtt. 55 4. példa Térhálósodott egyrétegû hidrofil bevonattal rendelkezõ katéter elõállítása a találmány szerint 5 résznyi PVP K 90¹et feloldottunk 95 résznyi eta60 nol/gamma-butirolakton (85/15) oldószerkeverékben. 7
1
HU 008 447 T2
2
6. példa Elõzetesen bevont katétereket kiegészítõ réteggel látunk el. A példák következõ sorozatában leírt vizsgálat célja, hogy a gamma- vagy béta-sugárzással végzett sterilizáció során katéter bevonatának megvédését szolgáló duzzasztószer elõállításának négy különbözõ eljárását összehasonlítsuk. Példaként a SpeediCath bevonatot alkalmazzuk (Coloplast A/S, Dánia). A négy eljárás a következõ: A) Elõzetesen bevont katéterekre bemártással kis molekulatömegû és nem kovalensen kötött PVP kiegészítõ rétegét hordjuk fel B) Bevont katétereket PVP porral és sóoldattal együtt csomagoljuk C) Bevont katétereket PVP tablettákkal és sóoldattal együtt csomagoljuk D) Bevont katétereket sóoldatban feloldott PVP-vel együtt csomagoljuk
PVC-katétereket mártottunk az oldatba, 30 percig 700 °C¹on szárítottuk, és 6 percig UV fény hatásának tettük ki, amelynek hullámhossztartománya 200 nm és 300 nm közötti. 5 5. példa Hidrofil polimert tartalmazó réteg vihetõ fel az 1–4. példák szerint elõállított katéterek hidrofil bevonatára oly módon, hogy bemártjuk a katétereket hidrofil polimert magában foglaló oldatba, amint azt a fentiekben leírtuk. 10 A katétereket eltávolítjuk a hidrofil polimer(ek) oldatából, és az oldat oldószerét adott esetben elpárologtatjuk (legalább egy bizonyos mértékben). A hidrofil polimer rétegével rendelkezõ száraz katétereket azután vizes folyadékba merítjük, és besugár- 15 zással sterilizáljuk. Alkalmas módon a katétereket abban a csomagban merítjük a vizes folyadékba, amelyben a felhasználóhoz kerülnek, és az eszközt azalatt sterilizáljuk, mialatt a csomagba van csomagolva. 20
1. táblázat Elõzetesen bevont katétereket kis molekulatömegû és nem kovalensen kötött PVP kiegészítõ rétegével vonjuk be az alábbi oldatokban Recept sorszáma anyagok
Duzzasztás 1%
Duzzasztás 2%
Duzzasztás 3%
Duzzasztás 4%
Duzzasztás 5%
Duzzasztás 6%
PVP C15
20
30
40
–
–
–
PVP K25
–
–
–
20
30
40
Deionizált víz
90
80
70
90
80
70
100
100
100
100
100
100
Összesen
1. 6 PVP K25 és C¹15 keveréket készítünk az 1. táblázat szerint. 2. 8 elõzetesen bevont és nem steril katétert bevonunk mindegyik duzzasztószer/PVP-oldatban. Állandó 40 sebesség: 25 mm/s. 3. A katétereket 90 °C¹on 1 órán át szárítjuk, vagy amíg állandó tömeget nem érünk el. 4. A bevont katétereket egyenként tároljuk alumíniumfólia csomagolásban 10 ml izotóniás vízzel (sóol45 dattal). 5. Mindegyik terméket 50 kGy (2×25 kGy) dózisú b¹sugárzással sterilizáljuk. 6. Megmérjük a súrlódási erõt és a vízvisszatartást. 50 7. példa Elõzetesen bevont katétereket sóoldatban tároljuk, és PVP-port adunk hozzá. 1. 8 elõzetesen bevont és nem steril katétert különkülön 10 ml izotóniás vízben (sóoldatban) tárolunk, és 55 600 mg PVP C¹15¹öt adunk mindegyik katéterhez. 2. 8 elõzetesen bevont és nem steril katétert különkülön 10 ml izotóniás vízben (sóoldatban) tárolunk, és 600 mg PVP K¹25¹öt adunk mindegyik katéterhez. 3. A PVP-por tiszta oldatot képez jellemzõen 24 órán 60 belül vagy a csomag felrázásával 5–10 percen belül. 8
4. A termékeket 50 kGy (2×25 kGy) dózisú b¹sugárzással sterilizáljuk. 5. Megmérjük a súrlódási erõt és a vízvisszatartást. 8. példa Elõzetesen bevont katétereket sóoldatban tároljuk, és PVP- vagy PEG-tablettákat adunk hozzá. 1. PVP C15, PVP K25 vagy PEG 2000 egyikének 600 mg¹ját tartalmazó tablettákat készítünk az IR tablettaprés segítségével. 2. 8 elõzetesen bevont és nem steril katétert különkülön 10 ml izotóniás vízben (sóoldatban) tárolunk, és 600 mg PVP C¹15¹öt tartalmazó tablettát adunk mindegyik katéterhez. 3. 8 elõzetesen bevont és nem steril katétert különkülön 10 ml izotóniás vízben (sóoldatban) tárolunk, és 600 mg PVP K¹25¹öt tartalmazó tablettát adunk mindegyik katéterhez. 4. 8 elõzetesen bevont és nem steril katétert különkülön 10 ml izotóniás vízben (sóoldatban) tárolunk, és 600 mg PEG 2000¹et tartalmazó tablettát adunk mindegyik katéterhez. 5. A PVP- vagy a PEG 2000-tartalmú tabletták tiszta oldatot képeznek jellemzõen 24 órán belül vagy a csomag felrázásával 5–10 percen belül.
1
HU 008 447 T2
6. A termékeket 50 kGy (2×25 kGy) dózisú b¹sugárzással sterilizáljuk. 7. Megmérjük a súrlódási erõt és a vízvisszatartást.
2
9. példa Elõzetesen bevont katétereket sóoldatban feloldott PVP keverékében tároljuk.
2. táblázat A különbözõ duzzasztószerek receptjei Anyagok
Sóoldatban feloldott PVP (%)
Sóoldat (%)
Plasdone PVP C¹15
6,0
0
NaCl, nátrium-klorid
0,9
0,9
Deionizált víz Összesen
93,1
99
100,0
100,0
3. táblázat 0 perc, 2 perc, 4 perc, 6 perc és 8 perc szárítás után mért súrlódási erõ 6. példa A: kis molekulatömegû és nem kovalensen kötött PVP kiegészítõ rétegével ellátott elõzetesen bevont katéterek
Súrlódási erõ (mN)
Levegõvel történõ szárítás ideje percekben
0
2
4
6
8
20% PVP K¹25 vízben
103
97
101
97
110
30% PVP K¹25 vízben
89
94
85
107
115
40% PVP K¹25 vízben
65
98
102
94
104
30% PVP C¹15 vízben
59
55
82
63
70
40% PVP C¹15 vízben
47
58
57
67
134
PVP K¹25 por
51
68
77
101
134
PVP C¹15 por
38
64
53
43
91
PVP K¹25 tabletta
66
59
80
71
92
PVP C¹15 tabletta
57
54
49
60
57
PEG 2000 tabletta
61
81
74
94
79
47
54
61
65
63
181
166
229
205
255
7. példa B: Sóoldatban és hozzáadott PVP-porral tárolt elõzetesen bevont katéterek
8. példa C: Sóoldatban és hozzáadott PVP- vagy PEG-tablettákkal tárolt elõzetesen bevont katéterek
9. példa D: Sóoldatban feloldott PVP keverékében tárolt elõzetesen bevont katéterek Sóoldatban feloldott PVP C¹15 PVP nélküli sóoldat
Következtetések A fenti kísérletek mindegyike esetében körülbelül 24 órát vett igénybe, hogy a hidrofil polimer feloldódjon, amikor éppen a polcon tároltuk. A tasakok kezelése a 55 sterilizáció elõtt elegendõ volt, hogy a PVP/PEG feloldódjon a vízben. A kis molekulatömegû hidrofil polimerek nélküli duzzasztószerbe merített referenciakatéterek b¹besugárzás utáni súrlódási ereje és vízvisszatartása sokkal 60 9
magasabb értékeket mutat az A, B, C és D esetekben leírt eljárások szerint készített és tárolt katéterekkel összehasonlítva. Általában 150 mN–200 mN¹nál kisebb súrlódás legyõzése szükséges a katéter bevezetéséhez. Azonkívül a súrlódási erõben és vízvisszatartásban csak csekély különbségeket találtunk a b¹besugárzás után az A, B, C és D esetekben leírt eljárások szerint elkészített és tárolt katéterek között.
1
HU 008 447 T2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszköz sterilizálására, azzal jellemezve, hogy tartalmazza a következõ lépéseket: A) hidrofil bevonattal rendelkezõ orvosi eszközt biztosítunk; B) az orvosi eszközt vizes folyadékba merítjük; C) a vizes folyadékban hidrofil polimer(eke)t oldunk fel; és azután D) sterilizáljuk az eszközt elegendõ mennyiségû besugárzás alkalmazásával. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben az orvosi eszköz az A) lépésben nem kovalensen kötött hidrofil polimer(eke)t tartalmazó réteggel rendelkezik úgy, hogy az orvosi eszköz bemerítésekor megengedett, hogy a nem kovalensen kötött hidrofil polimer(ek) feloldódjon (feloldódjanak) a vizes folyadékban. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a feloldandó hidrofil polimer(ek) por formájú(ak). 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben a feloldandó hidrofil polimer(ek) tabletta formájú(ak). 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a vizes folyadék a B) lépésben abban a csomagban van, amely a felhasználóhoz kerül, és az eszközt azalatt sterilizáljuk, mialatt a csomagba van csomagolva.
5
10
15
20
25
2
6. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a hidrofil polimer szintetikus polimer. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofil polimer az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: poli(vinil-pirrolidon) vagy N¹vinil-pirrolidont magukban foglaló kopolimerek, poli(met)akrilsav vagy (met)akrilsavat vagy (met)akrilsav-észtereket magukban foglaló kopolimerek, poliakrilamidok, poli(vinil-alkohol) és részlegesen szappanosított vinil-acetát kopolimerek kopolimerei, polietilénglikol, polivinil-metil-éter, polivinilmetil-éter-maleinsav-anhidrid és maleinsavanhidridet vagy maleinsav-észtereket magukban foglaló kopolimerek vagy vinil-metil-étert magukban foglaló kopolimerek. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofil polimer poli(vinil-pirrolidon) vagy annak egy kopolimere. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofil polimer polietilénglikol (PEG) vagy annak egy kopolimere. 10. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a hidrofil polimer poliszacharid. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofil polimer vízben oldódó poliszacharidokat, úgymint karboxi-metil-cellulózt (CMC¹t) vagy hidroxi-etil-cellulózt és xantánt, vagy ezek származékát tartalmazó csoportból választott. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofil polimer CMC vagy annak származéka.
Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
