!HU000007047T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 047
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0605917 2006. 06. 30.
(73) Jogosult: Les Laboratoires Servier, 92415 Courbevoie Cedex (FR)
FR
(72) Feltalálók: Yous, Said, 59120 Loos (FR); Peres, Basile, 09000 Foix (FR); Sabaouni, Ahmed, 59280 Armentieres (FR); Berthelot, Pascal, 59320 Haubourdin (FR); Spedding, Michael, 78110 Le Vesinet (FR); Delagrange, Philippe, 92130 Issy les Moulineaux (FR); Caignard, Daniel-Henri, 95000 Boisemont (FR); Millan, Mark, 78230 Le Pecq (FR) (54)
HU 007 047 T2
C07C 233/18
(21) Magyar ügyszám: E 07 290819 (22) A bejelentés napja: 2007. 06. 29. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20070290819 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1873140 A1 2008. 01. 02. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1873140 B1 2009. 09. 30.
A61K 31/165 A61P 9/00 A61P 15/00 A61P 25/00 A61P 35/00 A61P 37/02
(2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Új naftalinszármazékok, eljárás elõállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 047 T2
A találmány tárgya új naftalinszármazékok, eljárás elõállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány szerinti vegyületek újak és rendkívül figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek a melatoninerg receptorokkal kapcsolatban. Az utóbbi tíz évben számos vizsgálatban kimutatták a melatonin (N¹acetil-5-metoxitriptamin) meghatározó szerepét számos fiziopatológiás jelenségben, valamint a 24 órás ritmus szabályozásában. A gyors metabolizációk következményeképpen azonban elég alacsony a felezési ideje. Nagyon fontos lenne tehát a klinikai orvosok részére olyan melatonin analógok kifejlesztése, amelyek metabolikusan stabilabbak, és agonista vagy antagonista jellegûek, és amelyektõl nagyobb terápiás hatás várható, mint magától a hormontól. A melatoninerg rendszer ligandumai azon kívül, hogy jótékonyan hatnak a 24 órás ritmus zavaraira [lásd J. Neurosurg., 63, 321–341 (1985)] és az alvászavarokra [lásd Psychopharmacology, 100, 222–226 (1990)] figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek a központi idegrendszerrel kapcsolatban is, így például szorongásoldók és antipszichotikumok [lásd Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8 (3–4), 264–272 (1990)], fájdalomcsillapítók [lásd Pharmacopsychiat., 20, 222–223 (1987)], továbbá a Parkinson-kór kezelésére [lásd J. Neurosurg. 63, 321–341 (1985)] és az Alzheimer-kór kezelésére [lásd Brain Research, 528, 170–174 (1990)]. Sõt, a vegyületek aktivitást mutattak bizonyos rákokra is [lásd (Melatonin – Clinical Perspectives, Oxford University Press, 164–165 (1988)], az ovulációra [lásd Science 227, 714–720 (1987)] és a cukorbetegségre is [lásd Clinical Endocrinology, 24, 359–364 (1986)], továbbá felhasználhatónak mutatkoztak elhízás kezelésénél is [lásd International Journal of Eating Disorders, 20 (4), 443–446 (1996)]. Ezek a különbözõ hatások a melatonin specifikus receptorai közvetítésével keletkeznek. Molekuláris biológiai vizsgálatokban kimutatták, hogy több receptor altípus létezik, amely kapcsolódni tud ehhez a hormonhoz [lásd Trends Pharmacol. Sci., 16, 50 (1995); WO 97.04094]. Néhány ilyen receptort sikerült lokalizálni, és különbözõ fajokra, köztük az emlõsökre jellemezni. Ezen receptorok fiziológiai mûködésének jobb megértése céljából rendkívül fontos lenne szelektív ligandumokkal rendelkezni. Ezenkívül az ilyen vegyületek, amelyek szelektíven lépnek kölcsönhatásba egyik vagy másik ilyen receptorral, kitûnõ gyógyszerek lehetnek orvosi felhasználásra a melatoninerg rendszerrel kapcsolatos betegségek kezelésére, amelyek közül néhányat korábban említettünk. A szakirodalomban leírtak bizonyos naftalinszármazékokat melatonin receptorok modulátoraként [lásd Marot és munkatársai, J. Med. Chem., 41, 4453–4465 (1998), valamint az EP 0994102 számú európai szabadalmi bejelentést.] A találmány szerinti vegyületek azon kívül, hogy újak, nagyon erõs affinitást mutatnak a melatonin receptorokkal szemben.
5
2
Erõs affinitásuk van egyébként az 5¹HT2C receptorhoz, amelynek hatása a melatoninerg receptorokkal megfigyelt tulajdonságok erõsítése, különösen a depresszió területén. A találmány tárgya közelebbrõl az (I) képletû vegyület:
10 (I)
15 enantiomerjei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható bázissal alkotott addíciós sói. A gyógyszerészetileg alkalmazható bázisok közül példaként, de nem kizárólag, megemlíthetjük a nátrium-hidroxidot, a kálium-hidroxidot, a trietil-amint, a 20 terc-butil-amint stb. Különösen elõnyösen a találmány az alábbi vegyületekre vonatkozik: N¹[3¹hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)propil]-propánamid, N¹[(2S)-3-hidroxi-2-(7¹metoxi-1naftil)-propil]-propánamid és N¹[(2R)-3-hidroxi-2-(7¹me25 toxi-1-naftil)-propil]-propánamid. A találmány szerinti elõnyös vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal alkotott addíciós sói a találmány elválaszthatatlan részét alkotják. A találmány kiterjed az (I) képletû vegyület elõállítá30 sára szolgáló eljárásra is, amelyre jellemzõ, hogy kiindulási vegyületként a (II) képletû vegyületet használjuk:
35
(II)
amelyet bázisos közegben dimetil-karbonáttal reagál40 tatunk, és így (III) képletû vegyületet kapunk:
45
(III)
ezt egy hidrid jelenlétében redukáljuk, és így a (IV) 50 képletû vegyületet kapjuk:
(IV) 55
amelyet propanoil-kloriddal kondenzáltatunk, és így ju60 tunk az (I) képletû vegyülethez, amelyet szokásos elvá2
1
HU 007 047 T2
lasztási eljárással tisztíthatunk, amelyet kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal alkotott addíciós sójává alakítunk, és amelybõl az enantiomereket királis kolonnán szokásos elválasztási eljárással elválaszthatjuk. A találmány szerinti származékok farmakológiai vizsgálata kimutatta, hogy a vegyületek atoxikusak, erõs szelektív affinitással rendelkeznek a melatonin receptorokkal szemben, és jelentõs hatásuk van a központi idegrendszerre, különösen kimutatták a gyógyhatásukat alvászavarokra, továbbá kimutatták, hogy depresszióellenes, szorongásoldó, antipszichotikus, fájdalomcsillapító hatásuk van, továbbá hatást fejtenek ki a mikrokeringésre, ami lehetõvé teszi, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók legyenek az alábbiak kezelésénél: stressz, alvászavarok, szorongás, szezonális depressziók vagy major depressziók, szív-érrendszeri betegségek, emésztõrendszeri betegségek, idõeltolódás miatti álmatlanság és fáradtság, skizofrénia, pánikrohamok, melankólia, étvágyzavarok, elhízás, álmatlanság, pszichotikus zavarok, epilepszia, cukorbetegség, Parkinson-kór, aggkori demencia, különbözõ a normális vagy patologikus öregedéssel kapcsolatos rendellenességek, migrén, memóriavesztés, Alzheimer-kór, továbbá agyi keringési zavarok. Egy másik aktivitási területen úgy tûnik, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók szexuális mûködészavarok kezelésénél, hogy ovulációgátló tulajdonságokkal, immunmodulátor tulajdonságokkal rendelkeznek, és felhasználhatók rák kezelésére is. A vegyületeket elõnyösen használjuk major depresszió, szezonális depressziók, alvászavarok, szívérrendszeri betegségek, emésztõrendszeri betegségek, idõeltolódás miatti álmatlanság és fáradtság, étvágyzavarok és elhízás kezelésére. Például a találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk major depresszió, szezonális depressziók és alvászavarok kezelésére. A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmaznak legalább egy (I) képletû vegyületet önmagában vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivõanyaggal kombinálva. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények közül különösen azokat említhetjük, amelyek orális, parenterális, nazális, per- vagy transzkután, rektális, perlingvális, okuláris vagy légzõszerven keresztül történõ adagolásra alkalmasak, különösen az egyszerû vagy bevonattal ellátott tablettákat, a nyelv alatti tablettákat, zacskókat, csomagokat, kapszulát, szopogatós tablettát, nagy tablettát, kúpot, krémet, kenõcsöt, bõrgélt, valamint az iható vagy injektálható ampullákat. A dózis függ a beteg nemétõl, életkorától és testtömegétõl, az adagolás módjától, a gyógyászati indikáció fajtájától vagy az esetleg társuló kezelésektõl, és 24 óránként egyszeri vagy többszöri betételre 0,01 mg és 1 g között változik. Az alábbi példák a találmányt illusztrálják és azt semmiképpen nem korlátozzák.
2
1. példa: N-[3¹Hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]propánamid A lépés: Metil-ciano-(7¹metoxi-1-naftil)-acetát 20 g (7¹metoxi-naft-1¹il)-acetonitrilt feloldunk 150 ml 5 vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 202,8 mmol nátrium-hidridet szobahõmérsékleten, majd a reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Óvatosan hozzáadunk 12 ml dimetil-karbonátot, és a reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyató 10 hûtõ alatt melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, a vizes fázist 21 ml 37%¹os sósavoldattal savanyítjuk, majd 2¹szer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, színtelenítjük és bepároljuk. A kapott olaj az éterbõl csapadék formá15 ban kiválik, a képzõdött csapadékot leszívatjuk, majd átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 80–82 °C. B lépés: 3¹Amino-2-(7¹metoxi-1-naftil)-1-propanolhidroklorid 80 mmol alumínium-kloridot feloldunk 200 ml vízmentes éterben, majd hozzáadjuk 0 °C¹on 300 ml vízmentes éterrel készített lítium-alumínium vegyes hidrid 25 szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 10 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 20 mmol A lépésben kapott vegyületet 200 ml vízmentes éterben oldva. 30 perc elteltével a reakcióelegyet hidegen hidrolizáljuk, óvatosan 10 g (40 ml) nátrium-hidroxid-oldattal, a képzõdött 30 csapadékot szûrjük és bõ éterrel mossuk. A lepárlás után kapott maradékot vízzel felvesszük, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, szárítjuk, színtelenítjük, majd sósavgázzal kezeljük és bepároljuk. A kapott olaj az etil-ace35 tátból csapadék formában kiválik, a csapadékot leszívatjuk, majd átkristályosítjuk, a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 164–166 °C. 20
40
45
50
55
60 3
C lépés: N-[3¹Hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]propánamid 3,73 mmol B lépésben kapott vegyületet feloldunk 100 ml víz/etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyben. Hozzáadunk 11,2 mmol kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet jeges fürdõn 0 °C¹ra hûtjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadunk 4,6 mmol propanoil-kloridot, és azt 15 percen keresztül hidegen keverjük. A reakció végén a szerves fázist 1 mólos sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyag acetonitrilbõl átkristályosítható, és így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 128–129 °C. Elemanalízis % C H N Számított 71,05 7,36 4,77 Talált 70,82 7,39 4,70 Az 1. példa szerint elõállított vegyületet (R,R)WHELK 0–1 királis kolonnán tisztítjuk, eluensként toluol/n¹propanol 100/25 térfogatarányú elegyét használjuk, a detektá-
1
HU 007 047 T2
lást 340 nm¹en végezzük. Így jutunk a 2. és 3. példa szerinti vegyülethez: 2. példa: N-[(2S)-3-Hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)propil]-propánamid
5
3. példa: N-[(2R)-3-Hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)propil]-propánamid Farmakológiai vizsgálat A lépés: Akut toxicitás vizsgálata Az akut toxicitást 8 egérbõl álló (26 ±2 grammos) csoportoknak orális adagolás után határoztuk meg. Az állatokat az elsõ napon rendszeres intervallumokban, majd naponta megfigyeltük a kezelés utáni két héten keresztül. Meghatároztuk a DL 50 értéket, amely az állatok 50%-ának halálát okozta, és így megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitásúak. B példa: Erõltetett úszási vizsgálat A találmány szerinti vegyületeket egy viselkedési kísérletben, az erõltetett úszás vizsgálattal tanulmányozzuk. A készülék egy vízzel töltött plexi üveghengerbõl áll. Az állatokat egyenként vizsgáljuk 6 perces idõtartamig. A vizsgálat elején az állatot a henger közepére helyezzük. Feljegyezzük a mozdulatlanul töltött idõt. Az állatot akkor tartjuk mozdulatlannak, ha nem küzd, és a víz felszínén marad mozdulatlanul, csak annyi mozgást téve, amely lehetõvé teszi, hogy a feje a víz fölött maradjon. A találmány szerinti vegyületek 40 perccel a vizsgálat kezdete elõtt adagolva szignifikáns módon csökkentik a mozdulatlanul töltött idõt, ami az antidepresszív hatásukat igazolja.
E példa: A találmány szerinti vegyületek hatása patkány mozgatóaktivitásának 24 órás ritmusára Mivel a melatoninnak szerepe van a legtöbb fiziológiai, biokémiai és viselkedési 24 órás ritmus kiváltásá15 ban a nappalok/éjszakák váltakozása révén, lehetõvé vált a melatoninerg ligandumok kutatásához egy farmakológiai modell kialakítása. A molekulák hatását számos paraméterre vizsgáltuk, különösen vizsgáltuk a mozgató aktivitás 24 órás 20 ritmusára gyakorolt hatást, ami hûen jelzi az endogén 24 órás mûködést. Ebben a vizsgálatban ezeknek a molekulákban meghatároztuk a hatását egy adott kísérleti modellben, vagyis az idõtõl elszigetelt patkánnyal (állandó sötét25 ség).
30
40
45
50 D példa: Kapcsolódás vizsgálata 5¹HT2C szerotoninerg receptorokhoz A vegyületek affinitását humán 5¹HT2C receptorhoz CHO sejtmembrán-preparátumokon határozzuk meg, amelyek stabilan expresszálják ezt a receptort. Az inkubálást TRIS 50 mmol, pH=7,4 pufferban végezzük, amely tartalmaz 10 mmol MgCl2¹t és 0,1% BSA¹t, 1 nmol [3H]mezulergin és 25 fmol/ml receptor jelenlétében. A nem specifikus kapcsolódást 10 mmol mianszerin jelenlétében határozzuk meg.
A reakciót TRIS 50 mmol¹os, pH=7,4 puffer hozzáadásával állítjuk le, majd egymás után elvégzünk egy szûrési és három öblítési lépést. A (0,1% PEI-vel elõkezelt GF/B) szûrõn visszamaradó membránhoz kapcsolt radioaktivitást folyadékszcintillációs eljárással számláljuk meg. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek affinitással rendelkeznek az 5¹HT2C receptorral szemben Ki<10 mmol értékkel.
10
35 C példa: Kapcsolódás vizsgálata a melatonin MT1 és MT2 receptoraihoz Az MT1 vagy MT2 receptorokhoz való kapcsolódási kísérletet referencia radioligandumként a 2[125I]-jódmelatonin alkalmazásával végezzük. A visszamaradó radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval határozzuk meg. Ezután háromszor ismételve a versengõ kapcsolódást vizsgáljuk a különbözõ vizsgálandó vegyületekkel. Különbözõ koncentrációsorozatot tesztelünk minden vegyület esetén. Az eredményekbõl meghatározhatók a vizsgált vegyület kapcsolódási affinitásai (Ki). Például az 1. példában kapott vegyület Ki(MT1) értéke 1,4 nmol, és Ki(MT2) értéke 3,2 nmol.
2
55
A kísérlet leírása Egy hónapos hímnemû patkányokat a laboratóriumba érkezésüktõl kezdve napi 12 órás fényciklusba helyeztük (LD 12:12). 2–3 hétig történõ adaptálás után ezeket olyan ketrecbe helyezzük, amely el van látva egy regisztráló rendszerrel összekapcsolt kerékkel, hogy detektálja a mozgatóaktivitás fázisait, és így követhetõvé váljon az éjszakai (LD) vagy 24 órás (DD) ritmus. Amint a feljegyzett ritmusból következtetni lehet arra, hogy stabilan beállt a 12:12 órás fényritmus, a patkányokat állandó sötétségbe (DD) helyezzük. Két-három héttel késõbb, amikor a szabad ritmust (az endogén órát tükrözõ ritmust) világosan meg lehet határozni, a patkányoknak naponta adagoljuk a vizsgálandó molekulát. A megfigyeléseket az aktivitási ritmus vizualizációjával végezzük: – aktivitási ritmust vált ki a fényritmus, – eltûnik a ritmuskiváltás állandó sötétségben, – a molekula napi adagolására megjelenik a ritmus; átmeneti vagy tartós hatás. Egy szoftver lehetõvé teszi a következõket: – mérni az aktivitás idõtartamát és intenzitását, a ritmusperiódust az állatoknál a szabad periódusban és a kezelés alatt, – esetleg spektrálanalízissel kimutatni a 24 órás és nem 24 órás (például aminek nagyobb a frekvenciája mint a napi) komponensek létezését.
Eredmények Világosan látható, hogy a találmány szerinti vegyületek hatékonyan képesek befolyásolni a 24 órás rit60 must a melatoninerg rendszeren keresztül. 4
1
HU 007 047 T2
F példa: Világos/sötét ketrecteszt Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületeket egy viselkedési kísérleti modellben, a világos/sötét ketrectesztben, ami lehetõvé teszi a molekulák szorongásoldó hatásának kimutatását. A készülék két plexiüveggel fedett polivinildobozból áll. Az egyik doboz sötét. A másik doboz fölé egy lámpát helyezünk, ami a doboz közepére körülbelül 4000 lux fényintenzitást biztosít. A világos dobozt és a sötét dobozt egy mûanyagból készült áttetszõ alagút választja el. Az állatokat egyenként vizsgáljuk 5 percen keresztül. A dobozok alját mindegyik vizsgálat után kitisztítjuk. A vizsgálat elején az egeret az alagútba helyezzük, a sötét dobozzal szemben. A sötét dobozba történõ elsõ belépéstõl kezdve feljegyezzük azt az idõt, amely az egér a világos dobozban tölt, valamint az alagúton keresztül történõ áthaladások számát. A teszt kezdete elõtt 30 perccel adagolva a vegyületeket a találmány szerinti vegyületek szignifikáns módon növelik a világos ketrecben eltöltött idõt és az áthaladások számát, ami a találmány szerinti származékok szorongásoldó hatását mutatja. G példa: Gyógyszerkészítmény: Tabletták 1000 darab egyenként 5 mg 1. példa szerinti N¹[3¹hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]-propánamidot tartalmazó tablettát állítunk elõ 1. példa szerinti vegyület 5g Búzakeményítõ 20 g Kukoricakeményítõ 20 g Laktóz 30 g Magnézium-sztearát 2g Szilícium-dioxid 1g Hidroxi-propil-cellulóz 2g
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként a (II) képletû vegyületet használjuk: 5 (II)
10 amelyet bázisos közegben dimetil-karbonáttal reagáltatunk, és így (III) képletû vegyületet kapunk:
15 (III)
20 ezt egy hidrid jelenlétében redukáljuk, és így a (IV) képletû vegyületet kapjuk:
25 (IV)
30
35 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület: 40
(I) 45
vagy N¹[3¹hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]-propánamid enantiomerjei, valamint gyógyszerészetileg elfogadható bázissal alkotott addíciós sói. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, amely az N¹[(2S)-3-hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]propánamid, valamint gyógyszerészetileg elfogadható bázissal alkotott addíciós sói. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, amely az N¹[(2R)-3-hidroxi-2-(7¹metoxi-1-naftil)-propil]propánamid, valamint gyógyszerészetileg elfogadható bázissal alkotott addíciós sói.
2
50
55
60 5
amelyet propanoil-kloriddal kondenzáltatunk, és így jutunk az (I) képletû vegyülethez, amelyet szokásos elválasztási eljárással tisztíthatunk, amelyet kívánt esetben gyógyszerészetileg alkalmazható bázissal alkotott addíciós sójává alakítunk, és amelybõl az enantiomereket királis kolonnán szokásos elválasztási eljárással elválaszthatjuk. 5. Gyógyszerkészítmények, amelyek tartalmaznak legalább egy az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható bázissal alkotott addíciós sóját és egy vagy több gyógyszerészetileg alkalmazható vivõanyagot. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények a melatoninerg rendszer zavarai kezelésére szolgáló gyógyszerek elõállítására történõ alkalmazásra. 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények az alábbiak kezelésére szolgáló gyógyszerek elõállítására történõ alkalmazásra: stressz, alvászavarok, szorongás, szezonális depressziók vagy major depressziók, szív-érrendszeri betegségek, emésztõrendszeri betegségek, idõeltolódás miatti álmatlanság és fáradtság, skizofrénia, pánikrohamok, melankólia, étvágyzavarok, elhízás, álmatlanság, pszichotikus zavarok, epilepszia, cukorbetegség, Parkinson-kór, aggkori demencia, különbözõ a normális vagy patologikus öregedéssel kapcsolatos rendellenességek, migrén, memóriavesztés, Alzheimer-kór, agyi keringési zavarok, valamint szexuális mûködészavaroknál, ovulációgátlóként, immunmodulátorként és rák kezelésénél történõ alkalmazásra.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
