!HU000006040T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 040
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07C 323/52
(21) Magyar ügyszám: E 03 773302 (22) A bejelentés napja: 2003. 10. 17. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030773302 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1554240 2004. 05. 06. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1554240 B1 2009. 05. 06.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20020420026 P 2002. 10. 21. 20030495788 P 2003. 08. 15.
(73) Jogosult: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., 2340 Beerse (BE)
US US
(72) Feltalálók: CHEN, Xiaoli, Belle Mead, NJ 08502 (US); DEMAREST, Keith, T., Flemington, NJ 08822 (US); LEE, Jung, Ambler, PA 19002 (US); MATTHEWS, Jay, M., Lansdale, PA 19446 (US); RYBCZYNSKI, Philip, Branchburg, NJ 08876 (US) (54)
(2006.01) A61K 31/16 (2006.01) C07C 271/56 (2006.01) C07C 323/61 (2006.01) C07C 275/34 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04037779 PCT/US 03/033371
(74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Szubsztituált tetralinok és indánok, és alkalmazásuk
(57) Kivonat A találmány (I) képletû tetralin- és indánszármazékokra, ezeket tartalmazó készítményekre, és ezek PPAR-alfa módosítóként például diabétesz kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására való alkalmazására vonatkozik.
HU 006 040 T2
(I) képlet
A leírás terjedelme 42 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 040 T2
A találmány mûszaki területe A találmány szubsztituált tetralin- és indánszármazékokra, ezeket tartalmazó készítményekre és ezen vegyületek gyógyászatban történõ alkalmazására vonatkozik. A találmány háttere A ligandum által aktivált transzkripciós faktorok csoportjába tartozó nukleáris receptorcsalád egy tagja, a peroxiszoma proliferátor által aktivált receptor alfa (PPAR-alfa) a zsírsavmetabolizmussal és az inzulinhatással kapcsolatos gének szabályozásához szükséges transzkripciós faktor. A PPAR-alfa receptorok elsõsorban a májban találhatók. A PPAR-alfa által szabályozott gének közé tartoznak a zsírsavak béta-oxidációjában szerepet játszó enzimek, a májzsírsavtranszport-protein és az apo A1, amely a nagy sûrûségû lipoproteinek (HDL) fontos komponense. A szelektív, nagy affinitású PPAR-alfa agonisták növelik a májban a zsírsavoxidációt, ami viszont csökkenti a keringésben lévõ triglicerideket és szabad zsírsavakat. A keringésben lévõ trigliceridek csökkenése mediálhatja az inzulinrezisztencia megfigyelt csökkenését vagy javulását inzulinrezisztens vagy diabetikus állatokban, PPAR-alfa agonistákkal végzett kezeléskor. Az ilyen kezelés az elhízás állatmodelljeiben tömegvesztéssel társul. A hiperlipidémia kezelésére alkalmas anyagként ismert fibrátok gyenge PPAR-alfa agonisták. A hiperlipidémia, cukorbetegség vagy atheroszklerózis kezelésére alkalmas ismert PPAR-alfa agonisták példái közé tartoznak a fibrátok, például a fenofibrát (Fournier), gemfibrozil (Parke-Davis/Pfizer, Mylan, Watson), klofibrát (Wyeth-Ayerst, Novopharm), bezafibrát, és ciprofibrát és ureidofibrátok, például a GW 7647, GW 9578 és GW 9820 (GlaxoSmithKline). Az inzulinérzékenyítõként alkalmas ismert PPAR-alfa/gamma kettõs agonisták közé tartozik a ragaglitazár (Novo Nordisk), a tesaglitazár (AstraZeneca) és a GW 409544 (GlaxoSmithKline/Ligand Pharmaceuticals). Az EP–A–0399422 számú szabadalmi iratban benzo-cikloalkán-származékokat ismertetnek, amelyekrõl leírják, hogy erõs acil-CoA:koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) gátló hatással rendelkeznek.
5
10
15
20
25
30
35
40
45 A találmány összefoglalása A találmány tárgyát képezik az (I) képletû vegyületek:
50
55 (I) képlet vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, 1–6 szénatomos észterei vagy 1–6 szénatomos amid-
60 2
2
jai, ahol R1 és R2 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H, 1–6 szénatomos alkilcsoport, (CH2)mNRaRb, (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 vagy (CH2)mCO2R8 képletû csoport, ahol Ra, Rb és R8 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport vagy R1 és R2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3–7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent; m jelentése 1 és 6 közötti szám; n jelentése 1 vagy 2; X jelentése O vagy S; ahol X 5¹ös vagy 6¹os helyzetben van, ha n jelentése 1; és ahol X a 6¹os vagy 7¹es helyzetben van, ha n jelentése 2; R3 jelentése H, fenilcsoport, 1–3 szénatomos alkoxicsoport, 1–3 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, cianocsoport, 1–6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, NR9R10, NHCOR10, CONHR10 vagy COOR10 képletû csoport; és R3 orto- vagy meta-helyzetben van X¹hez viszonyítva; R4 jelentése H vagy ¹(1–5 szénatomos alkilén)R15 képletû csoport, ahol R15 jelentése H, 1–7 szénatomos alkilcsoport, [di(1–2 szénatomos alkil)-amino]-(1–6 szénatomos alkilén)-csoport, (1–3 szénatomos alkoxi-acil)(1–6 szénatomos alkilén)-csoport, 1–6 szénatomos alkoxicsoport, 3–7 szénatomos alkenilcsoport vagy 3–8 szénatomos alkinilcsoport, ahol R4 legfeljebb 9 szénatomot tartalmaz; R4 jelentése ¹(1–5 szénatomos alkilén)R15 képletû csoport is lehet, ahol R15 jelentése 3–6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, fenil¹O- csoport, fenil¹S- csoport vagy N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5¹6 tagú heterociklilcsoport; Y jelentése NH, NH–CH2 vagy O; R5 és R7 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H, 1–6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, COR11, COOR11, 1–4 szénatomos alkoxicsoport, 1–4 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, NR11R12 és N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5¹6 tagú heterociklilcsoport közül megválasztott; R6 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, COR13, COOR13, 1–4 szénatomos alkoxicsoport, 1–4 szénatomos alkiltio-csoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, NR13R14 és N, O és S közül megválasztott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5¹6 tagú heterociklilcsoport közül megválasztott; ezenkívül vagy R5 és R6, vagy R6 és R7 együtt kétértékû, telített vagy telítetlen csoportot is alkothat, –(CH2)3¹, –(CH2)4¹ és (CH1–2)pN(CH1–2)q képletû csoportok közül megválasztva; p jelentése 0–2 és q jelentése 1–3, ahol a (p+q) összeg legalább 2; R9 és R10 jelentése egyenként, egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport; R11, R12, R13 és R14 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; ahol a fenti hidrokarbil- és heterokarbilcsoportok egyenként F, Cl, Br, I, aminocsoport, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport és
1
HU 006 040 T2
metoxicsoport közül egymástól függetlenül megválasztott 1–3 szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva. A találmány készítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több (I) képletû vegyületet és gyógyszerészeti hordozót vagy segédanyagot tartalmaznak. Ezek a készítmények ezenkívül további gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak, például lipidcsökkentõ anyagokat vagy vérnyomáscsökkentõ anyagokat vagy mindkettõt. Más szempontból a találmány tárgykörébe tartoznak a leírt vegyületek vagy készítmények a PPAR-alfa által mediált betegség megelõzésére, kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására. A PPAR-alfa által mediált betegségek közé tartozik a diszlipidémia és az atheroszklerózis. A diszlipidémia körébe tartozik a hipertrigliceridémia, hiperkoleszterinémia, vegyes hiperlipidémia és hipo-HDL-koleszterinémia. Például a diszlipidémia a következõk közül lehet egy vagy több: alacsony HDL (<35 vagy 40 mg/dl), magas trigliceridszint (>200 mg/dl) és magas LDL (>150 mg/dl). A találmány további jellemzõi és elõnyei a következõ leírásból, példákból és igénypontokból nyilvánvalóan kitûnnek. Részletes leírás A találmány tárgyát képezik az itt leírt és az összefoglaló részben ismertetett (I) képletû vegyületek és az ezeket tartalmazó készítmények. A találmány egy aspektusa szerint a vegyületek vagy készítmények a más létezõ terápiákkal, például PPAR-gamma agonistákkal rendszerint kapcsolatos ödéma vagy tömegnövekedés mértékében, tartamában vagy fokában javulást (például csökkenést) válthatnak ki. Kívánatos az olyan terápia, amely tömegvesztéssel társul, vagy legalábbis tömegsemleges. A tömegnövekedés vagy ödéma mértékének csökkenése vagy a tényleges fogyás általában javítja a beteg általános egészségét és komfortérzetét. A találmány másik aspektusából a vegyületek vagy készítmények mind diszlipidémiák, mind az inzulinrezisztencia egy formája, a csökkent glükóztolerancia, hiperinzulinémia vagy Il¹es típusú diabétesz (korai, közbensõ vagy késõi szakasz) kezelésében alkalmazhatók, adott esetben egy vagy több további gyógyszerészetileg hatásos anyaggal együtt. A diabetikus betegek bizonyos fokú diszlipidémiában is szenvedhetnek. A diszlipidémia magában foglalja a trigliceridémiát, hiperkoleszterinémiát, vegyes hiperlipidémiát és hipoHDL-koleszterinémiát. Például a diszlipidémia az alábbiak közül egy vagy több lehet: alacsony HDL (<35 mg/dl férfiaknál vagy <39 mg/dl nõknél), magas trigliceridszint (>200 mg/dl) és magas LDL (>150 mg/dl). A találmány szerinti elõnyös vegyületek erõs PPAR-alfa agonisták, amelyek olyan hatásokat biztosítanak, mint például a nagy sûrûségû lipoproteinek (HDL) megnövekedett szérumszintjei, a közepes sûrûségû lipoproteinek (IDL) javult szintjei és a trigliceridek, kis sûrûségû lipoproteinek (LDL), aterogén molekulák és/vagy szabad zsírsavak (FFA) alacsony szérumszintjei. Az ilyen hatások elõnyösek a szív-érrendszer egészsége szempont-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
jából, az ateroszklerózis vagy szívkoszorúér-betegség (CAD) kifejlõdésének megelõzésére vagy gátlására. Ezért kívánatos a trigliceridek és LDL szintjének csökkentése, a HDL szintjének emelése és az összkoleszterin csökkentése, például a fenti komponensekre általánosan elfogadott határokon belüli értékekre. A találmány egyik célja egy egyszerû PPAR-alfa agonista biztosítása mind diszlipidémia, mind PPAR-alfa mediálta betegség (például diabétesz, inzulinrezisztencia, csökkent glükóztolerancia vagy hiperinzulinémia) kezelésére. A találmány másik célja egy PPAR-alfa szelektív agonista, amely alkalmas (a) mind diszlipidémia, mind PPAR-alfa által mediált betegség (például diabétesz, inzulinrezisztencia, csökkent glükóztolerancia vagy hiperinzulinémia) kezelésére, megelõzésére vagy kifejlõdésének gátlására; (b) szérumglükózszint javítására (például csökkentésére); (c) glükóztolerancia javítására; (d) széruminzulinszintek javítására; (e) inzulinérzékenység javítására; (f) szérum-trigliceridszintek javítására (például csökkentésére); (g) LDL-szintek csökkentésére; (h) HDL-szintek növelésére; (i) összkoleszterinszintek csökkentésére; vagy (j) a fentiek bármely kombinációjára. A találmányt az alábbiakban részletesen ismertetjük. A) Kifejezések A következõ kifejezéseket az alábbiakban és az egész leírásban ezek szóhasználatával definiáljuk. Az „alkil” kifejezés alatt egyenes láncú vagy elágazó szénhidrogénekbõl legalább egy hidrogén eltávolításával kapott csoportot értünk. Az alkilcsoportok közé tartozik a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, 1¹metil-propil¹, pentil¹, izopentil¹, szek-pentil¹, hexil¹, heptil¹, oktilcsoport és így tovább. Az alkilcsoportok közé tartozik a cikloalkilcsoport is, például ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil- és ciklohexilcsoport. Az „alkenil” kifejezés egyenes láncú vagy elágazó fent definiált szénhidrogéncsoportokat jelent, amelyek legalább egy szén-szén kettõs kötéssel (sp2) rendelkeznek. Az alkenilcsoportok közé tartozik az etenil(vagy vinil¹), prop-1-enil¹, prop-2-enil- (vagy allil¹), izopropenil- (vagy 1¹metil-vinil¹), but-1-enil¹, but-2-enilcsoport, butadienil¹, pentenilcsoportok, hexa-2,4-dienilcsoport és így tovább. A kettõs és hármas kötések keverékét tartalmazó szénhidrogéncsoportokat, például 2¹pentén-4-inil-csoportot a leírásban az alkinilcsoportok közé soroljuk. Az alkenilcsoportok közé tartozik a cikloalkenilcsoport is. A találmány tárgykörébe tartoznak a cisz- és transz- vagy (E)- és (Z)-formák. Az „alkinil” kifejezés egyenes láncú vagy elágazó szénhidrogéncsoportokat foglal magában a fentiek szerint, amelyek legalább egy szén-szén hármas kötéssel (sp) rendelkeznek. Az alkinilcsoportok közé tartozik az etinilcsoport, propinilcsoportok, butinilcsoportok és pentinilcsoportok. A kettõs kötések és hármas kötések keverékével rendelkezõ szénhidrogéncsoportok, például 2¹pentén-4-inil-csoport, szintén az alkinilcsoportok közé tartoznak. Az alkinilcsoportok közé nem tartoznak cikloalkinilcsoportok.
1
HU 006 040 T2
Az „alkoxi” kifejezés egyenes láncú vagy elágazó alkilcsoportot jelent, egy terminális oxigénnel, amely az alkilcsoportot a molekula fennmaradó részéhez köti. Alkoxicsoportok közé tartozik a metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi¹, terc-butoxi¹, pentoxicsoport stb. Az „amino-alkil”, „tioalkil” és „szulfonil-alkil” csoportok az alkoxicsoporthoz hasonlóak, azonban az alkoxicsoport terminális oxigénatomját NH (vagy NR), S vagy SO2 helyettesíti. A heteroalkilcsoportok közé tartozik az alkoxi¹, amino-alkil¹, tioalkilcsoport és így tovább. Az „aril” kifejezés fenil¹, naftil¹, bifenilil¹, tetrahidronaftil¹, indenilcsoportot és hasonlót jelent, amelyek bármelyike adott esetben szubsztituálva lehet. A „heterociklil” kifejezés aromás és nem aromás gyûrûket foglal magában, amelyek szénatomokat és legalább egy heteroatomot (O, S, N) vagy heteroatomrészt (SO2, CO, CONH, COO) tartalmaznak a gyûrûben. Hacsak egyébként nem definiáljuk, egy heterociklilcsoport egy vegyértékkel rendelkezhet, amely azt a molekula fennmaradó részéhez kapcsolja egy szénatomon keresztül, mint például a 3¹furil- vagy 2¹imidazolilcsoport esetében, vagy egy heteroatomon keresztül, mint az N¹piperidil- vagy 1¹pirazolilcsoport esetében. Elõnyösen egy monociklusos heterociklilcsoport 5–7 gyûrûatomot, vagy 5 vagy 6 gyûrûatomot tartalmaz; a gyûrûben 1 és 5 közötti heteroatom vagy heteroatomrész lehet, elõnyösen 1 és 3 közötti, vagy 1 vagy 2. A heterociklilcsoport lehet telített, telítetlen, aromás (például heteroaril), nem aromás vagy kondenzált. A heterociklil kifejezés kondenzált – például biciklusos – gyûrûket is magában foglal, például azokat, amelyek adott esetben karbociklusos vagy heterociklusos öt¹ vagy hattagú aromás gyûrûvel kondenzáltak. A „heteroaril” kifejezés magában foglal egy adott esetben szubsztituált, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó hattagú heteroaromás gyûrût, amely öt¹ vagy hattagú karbociklusos vagy heterociklusos aromás gyûrûvel van kondenzálva. Az említett heterociklusos öt¹ vagy hattagú aromás gyûrû, amely öt¹ vagy hattagú aromás gyûrûvel van kondenzálva, 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazhat, ha az egy hattagú gyûrû, vagy oxigén¹, nitrogén- és kénatom közül választott 1, 2 vagy 3 heteroatomot, ha az egy öttagú gyûrû. A heterociklilcsoportokra példaként említhetõ a tiazolil¹, furil¹, tienil¹, piranil¹, izobenzo-furanil¹, pirrolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, izotiazolil¹, izoxazolil¹, piridil¹, pirazinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, indolizinil¹, izoindolil¹, indolil¹, indazolil¹, purinil¹, kinolil¹, furazanil¹, pirrolidinil¹, pirrolinil¹, imidazolidinil¹, imidazolinil¹, pirazolidinil¹, pirazolinil¹, piperidil¹, piperazinil¹, indolinil- és morfolinilcsoport. Az elõnyös heterociklil- vagy heterociklusos csoportok közé tartozik például a morfolinil¹, piperazinil¹, pirrolidinil¹, piridil¹, ciklohexil-imino¹, tienilcsoport, és még elõnyösebben a piperidil- vagy morfolinilcsoport. A heteroarilcsoportot szemléltetõ példaként említhetõ a tienil¹, furanil¹, pinolil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, benzo-tienil¹, benzo-furanil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil- és benzo-tiazolil-csoport.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
Az „acil” kifejezés egy karbonil-molekularészre utal, amely vagy hidrogénatomhoz (azaz formilcsoport) vagy egy alkil- vagy alkenillánchoz vagy heterociklilcsoporthoz kapcsolódik. A „halo” vagy „halogén” kifejezés fluor¹, klór¹, brómés jódatomot, és elõnyösen fluor- vagy klóratomot jelent egy alkilcsoport szubsztituenseként, amely egy vagy több halogénatomot tartalmaz, ilyen például a trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, trifluor-metil-tio¹, difluormetoxi- vagy fluor-metil-tio-csoport. Az „alkándiil” vagy „alkilén” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú kétértékû alkáncsoportot jelent, például metilén¹, etilén¹, propilén¹, butilén¹, pentilén- vagy hexiléncsoportot. Az „alkéndiil” kifejezés a fentiekhez hasonló módon egyenes vagy elágazó láncú kétértékû alkéncsoportot jelent, mint például propenilén¹, butenilén¹, pentenilénvagy hexeniléncsoportot. Az ilyen csoportokban az egy nitrogénatomhoz kapcsolódó szénatomnak elõnyösen nem kell telítetlennek lennie. Az „aroil” kifejezés karbonilcsoportot jelent, amely egy arilcsoporthoz kapcsolódik, ahol az arilcsoport a fent említett jelentéssel bír. Közelebbrõl a benzoilcsoport egy fenil-karbonil-csoport. Amint fent definiáltuk, két csoport azzal az atommal vagy atomokkal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített 4–7, 5–7 vagy 5¹6 tagú gyûrûs karbociklusos vagy heterociklusos csoportot is alkothatnak, amely gyûrû telített, telítetlen vagy aromás lehet. A fenti gyûrûk „A találmány összefoglalása” részben fent definiáltak lehetnek. Az ilyen gyûrûkre közelebbi példákat a következõ rész tartalmaz. A „gyógyszerészetileg elfogadható sók, észterek és amidok” kifejezés karboxilátsókat, aminosav addíciós sókat, észtereket és amidokat foglal magában, amelyek ésszerû elõny/kockázat aránnyal bírnak, gyógyászatilag hatékonyak és túlzott toxicitás, irritáció vagy allergiás válasz kiváltása nélkül érintkeztethetõk a betegek szöveteivel. Ezek a sók, észterek és amidok például 1–8 szénatomos alkil¹, 3–8 szénatomos cikloalkil¹, aril¹, 2–10 szénatomos heteroaril- vagy 2–10 szénatomos nem aromás heterociklusos sók, észterek és amidok lehetnek. A sók, szabad savak és észterek elõnyösebbek, mint az amidok az (I) képlet bal oldali részén feltüntetett terminális karboxilát/karbonsav csoporton. A sókra példaként említhetõ a hidrobromid, hidroklorid, szulfát, biszulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, sztearát, laurát, borát, benzoát, laktát, foszfát, tozilát, citrát, maleát, fumarát, szukcinát, tartarát, naftilát, mezilát, glükoheptonát, laktiobionát és laurilszulfonát só. Ezek közé tartozhatnak az alkálifém- és alkáliföldfém-kationok, például a nátrium¹, kálium¹, kalciumés magnézium¹, valamint a nem toxikus ammónium¹, kvaterner ammónium- és aminkationok, például tetrametil-ammónium, metil-amin, trimetil-amin és etilamin [lásd például S. M. Berge és munkatársai „Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66, 1–19 (1977), amelynek tartalmát leírásunk referenciaként tartalmazza]. A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható amidok képviselõi közé tartoznak az ammóniából,
1
HU 006 040 T2
primer 1–6 szénatomos alkil-aminokból és szekunder di(1–6 szénatomos alkil)-aminokból származóak. A szekunder aminok közé tartoznak a legalább egy nitrogénatomot, és adott esetben 1 vagy 2 további heteroatomot tartalmazó 5 vagy 6 tagú heterociklusos vagy heteroaromás gyûrûs molekularészek. Elõnyös amidok azok, amelyek ammóniából, primer 1–3 szénatomos alkil-aminokból és di(1–2 szénatomos alkil)-aminokból származnak. A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható észterek képviselõi közé tartoznak az 1–7 szénatomos alkil¹, 5–7 szénatomos cikloalkil¹, fenil- és fenil-(1–6 szénatomos alkil)-észterek. Elõnyös észterek közé tartozik a metil- és etil-észter. A „beteg” vagy „alany” kifejezés egy, a releváns betegséggel vagy állapottal kapcsolatban megfigyelésre, vizsgálatra, kezelésre vagy megelõzésre szoruló emlõsre vonatkozik, például emberre vagy állatra (kutya, macska, ló, patkány, nyúl, egér, embertõl eltérõ fõemlõsök). A „készítmény” kifejezés egy olyan terméket jelent, amely a specifikus komponenseket specifikus mennyiségekben tartalmazza, valamint bármely terméket, amely a specifikus komponensek specifikus mennyiségekben való kombinációiból származik. A „terápiásan hatásos mennyiség” vagy „hatékony mennyiség” a hatóanyag vagy gyógyszerhatóanyag azon mennyiségét jelenti, amely egy szövetrendszerben, állatban vagy emberben a kutató, állatorvos, orvos vagy egyéb klinikus által elvárt biológiai vagy gyógyászati választ váltja ki, amely magában foglalja a kezelendõ állapot vagy rendellenesség tüneteinek enyhítését. A hidrokarbilcsoportok közé tartoznak a szén- és hidrogénatomot tartalmazó egyértékû csoportok, például alkil¹, alkenil¹, alkinil¹, cikloalkil- és cikloalkenilcsoport (akár aromás, akár telítetlen), valamint a megfelelõ kétértékû (vagy többértékû) csoportok, mint például az alkilén¹, alkenilén¹, feniléncsoport és így tovább. A heterokarbilcsoportok közé tartoznak az egyértékû és kétértékû (vagy többértékû) csoportok, amelyek szénatomot, adott esetben hidrogénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmaznak. Az egyértékû heterokarbilcsoportokra példaként említhetõ az acil¹, acil-oxi¹, alkoxi-acil¹, heterociklil¹, heteroaril¹, aroil¹, benzoil¹, dialkilamino¹, hidroxi-alkil-csoport és így tovább. Csak a stabil vegyületek tartoznak a találmány tárgykörébe. Például ha egy NR11R12 csoportról van szó, és R lehet alkenilcsoport, a kettõs kötést legalább egy szénatom választja el a nitrogénatomtól, hogy az enaminképzõdést elkerüljük. Hasonlóképpen, ha a –(CH2)p–N–(CH2)q-csoport telítetlen lehet, a megfelelõ hidrogénatom(ok) beleértendõ(k) vagy elhagyható(k), mint például a –(CH 2 )–N=(CH)–(CH 2 )¹ vagy –(CH2)–NH–(CH)=(CH)¹ esetében. A találmány szerinti vegyületeket a következõ részben ismertetjük. B) Vegyületek A jelen találmány készítményekre is vonatkozik, amelyek az összefoglaló részben fent ismertetett (I) képletû vegyületeket tartalmazzák. A fenti vegyületekre
5
10
15
20
25
2
példaként említhetõk azok, amelyekben (a) R1 és R2 egyikének jelentése metil- vagy etilcsoport; (b) amelyekben R1 és R2 jelentése egyenként metilcsoport; (c) R1 és R2 jelentése együtt ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport; (d) R3 jelentése H; (e) R4 jelentése H vagy 2–7 szénatomos alkilcsoport; (e) R4 jelentése H vagy 2–5 szénatomos alkilcsoport; (f) R4 jelentése etilcsoport; (g) R4 jelentése H; (h) n jelentése 1; (i) n jelentése 2; (j) Y jelentése NHCH2; (k) Y jelentése NH; (l) X jelentése S; (m) X jelentése O; (n) R5 és R7 közül legalább az egyik jelentése H; (o) R6 jelentése 1–4 szénatomos alkil¹, halogénmetoxi- vagy halogén-tiometoxi-csoport; (p) R6 jelentése terc-butil¹, izopropil¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi¹, trifluor-tiometoxi¹, difluor-metoxi- vagy dimetil-aminocsoport; (q) R3 jelentése H, R4 jelentése 2–7 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése NH; (r) R4 jelentése 2–5 szénatomos alkilcsoport; (s) R6 jelentése ciklopropil-metil¹, izopropil¹, izobutil¹, metil-etil-amino- vagy dietil-amino-csoport; (t) az (S)-enantiomer az indán- vagy tetralingyûrû C¹2 helyzetében; (u) az (R)-enantiomer az indán- vagy tetralingyûrû C¹2 helyzetében; (v) R15 jelentése 1–7 szénatomos alkil¹, [di(1–2 szénatomos alkil)amino]-(1–6 szénatomos alkilén)¹, (1–3 szénatomos alkoxi-acil)-(1–6 szénatomos alkilén)¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, 3–7 szénatomos alkenil- vagy 3–8 szénatomos alkinilcsoport; (w) R6 jelentése trifluor-metil-tio- vagy trifluor-metoxi-csoport; vagy (x) a fentiek kombinációi. További elõnyös vegyületek közé tartoznak a következõk:
30
35 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-1,4-difluor5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 40
45 2¹{4¹klór-6-[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-1fluor-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav
50
2¹{3¹etil-6-[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil55 propionsav
60 5
1
HU 006 040 T2
3¹(1¹karboxi-1-metil-etil-szulfanil)-7-[1¹etil-3-(4¹trifluormetoxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2karbonsav-etil-észter
2¹{6¹[etil-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-karbonil)-amino]-3fluor-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metoxi5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-klór5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-bromo5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metil5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-trifluormetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹hidroxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{6¹[4¹amino-fenil)-1-etil-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav. A legelõnyösebb vegyületeket a következõk közül választjuk: 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{6¹[3¹(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fluor5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; és 2¹metil-2-{2¹[1¹propil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-propionsav. Rokon vegyületek A találmány biztosítja az ismertetett vegyületeket és az azokkal rokon gyógyszerészetileg elfogadható formákat, például azok sóit, észtereit, amidjait, savait, hidrátjait vagy szolvatált formáit; a maszkírozott vagy védett formákat; és a racém elegyeket vagy az enantiomer szempontból vagy optikailag tiszta formákat. A rokon vegyületek közé tartoznak azok a találmány szerinti vegyületek is, amelyek úgy vannak módosítva, hogy detektálhatók legyenek, például izotóposan 18F-atommal vannak jelezve szondaként való alkalmazásra pozitronemissziós tomográfiában (PET) vagy egyfotonos emissziós komputertomográfiában (SPECT).
2
A találmány tárgykörébe tartoznak azok az ismertetett vegyületek is, amelyek egy vagy több olyan funkciós csoportot (például hidroxil¹, amino- vagy karboxilcsoportot) tartalmaznak, amely védõcsoporttal van 5 maszkírozva [lásd például Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. kiadás (1999), John Wiley & Sons, NY]. A fenti maszkírozott vagy védett vegyületek némelyike gyógyszerészetileg elfogadható; mások köztitermékként alkalmazhatók. Az ismer10 tetett szintetikus köztitermékek és eljárások és ezek kis módosításai szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Hidroxil-védõcsoport A hidroxilcsoport védésére alkalmazhatók többek 15 között a metil-éterek, szubsztituált metil-éterek, szubsztituált etil-éterek, szubsztituált benzil-éterek és a szilil-éterek.
20
25
Szubsztituált metil-éterek A szubsztituált metil-éterek példái közé tartozik a metoxi-metil¹, metil-tiometil¹, terc-butil-tiometil¹, benziloxi-metil¹, p¹metoxi-benzil-oxi-metil¹, (4¹metoxi-fenoxi)metil¹, terc-butoxi-metil-éter. Szubsztituált etil-éterek A szubsztituált etil-éterek példái közé tartozik az 1¹etoxi-etil¹, 1¹metil-1-metoxi-etil¹, 1¹metil-1-benzil-oxietil¹, 2,2,2-triklór-etil¹, terc-butil¹, allil¹, p¹klór-fenil¹, p¹metoxi-fenil- és benzil-éter.
30 Szubsztituált benzil-éterek A szubsztituált benzil-éterek példái közé tartozik a p¹metoxi-benzil¹, 3,4-dimetoxi-benzil¹, p¹halogén-benzil¹, 2,6-diklór-benzil¹, p¹ciano-benzil¹, p¹fenil-benzil¹, 35 difenil-metil-éter. Észterek Az étereken kívül a hidroxilcsoport észterként is védhetõ. Az észterek példái közé tartozik a formiát, 40 benzoil-formiát, acetát, triklór-acetát, trifluor-acetát, metoxi-acetát, fenoxi-acetát, p¹klór-fenoxi-acetát, benzoát.
45
Szulfonátok A szulfonátok példái közé tartozik a szulfát, metánszulfonát (mezilát), benzil-szulfonát és tozilát.
Amino-védõcsoportok Az aminocsoport védésére szolgálnak a karbamá50 tok, amidok és a speciális –NH védõcsoportok. A karbamátokra példaként említhetõk a metil- és etil-karbamátok, szubsztituált etil-karbamátok, elõsegített hasadású karbamátok, fotolitikus hasadású karbamátok, karbamid típusú származékok és különféle kar55 bamátok. Karbamátok A metil- és etil-karbamátokra példaként említhetõ a metil- és etil¹, 9¹fluorenil-metil- és 4¹metoxi-fenacil-kar60 bamátok. 6
1
HU 006 040 T2
Szubsztituált etil-karbamátok A szubsztituált etil-karbamátokra példaként említhetõk a 2,2,2-triklór-etil¹, 2¹fenil-etil¹, terc-butil¹, vinil¹, allil¹, 1¹izopropil-allil¹, benzil¹, p¹metoxi-benzil¹, p¹nitrobenzil¹, p¹bróm-benzil¹, p¹klór-benzil¹, 2,4-diklór-benzilés difenil-metil-karbamát. Fotolitikus hasadásúak A fotolitikus hasadásúakra példaként említhetõ az m¹nitro-fenil¹, 3,5-dimetoxi-benzil¹, o¹nitro-benzil¹, 3,4dimetoxi-6-nitro-benzil- és fenil-(o¹nitro-fenil)-metilkarbamát. Amidok Az amidokra példaként említhetõk az N¹formil¹, N¹acetil¹, N¹triklór-acetil¹, N¹trifluor-acetil¹, N¹fenil-acetil¹, N¹3-fenil-propionil¹, N¹pikolinoil¹, N¹3-piridil-karboxamid¹, N¹benzoil¹, N¹p-fenil-benzoil- és ftaloil-amid.
5
10
15
Karbonilcsoport védése Gyûrûs acetálok és ketálok A gyûrûs acetálokra és ketálokra példaként említhetõk az 1,3-dioxánok és az 5¹metilén-1,3-dioxán.
20
Karboxilcsoport védése Észterek Szubsztituált metil-észterek A szubsztituált metil-észterekre példaként említhetõk a 9¹fluorenil-metil¹, metoxi-metil¹, metil-tiometil¹, metoxietoxi-metil¹, 2¹(trimetil-szilil)-etoxi-metil¹, benzil-oxi-metil¹, fenacil¹, p¹bróm-fenacil¹, a¹metil-fenacil- és p¹metoxifenacil-észter. Az észterek példái közé tartoznak továbbá az egyenes láncú vagy elágazó alkil-észterek, például terc-butil¹, etil¹, propil¹, izopropil- és butil-észter.
25
30
2
C) Szintetikus módszerek A találmány eljárásokat biztosít az ismertetett vegyületek elõállítására hagyományos szerves szintetikus eljárásokkal, valamint mátrix vagy kombinatorikus szintetikus eljárásokkal. Az 1–10. reakcióvázlatokon ismertetjük a javasolt szintetikus reakcióutakat. A fenti reakcióvázlatok alkalmazásával és az alattuk található útmutatóval, valamint a példákkal szakember képes kifejleszteni analóg vagy hasonló eljárásokat a találmány tárgykörébe tartozó adott vegyület elõállítására. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek szintézisét úgy is végrehajthatjuk, hogy megvesszük a reakcióvázlatok bármelyikében ismertetett köztiterméket vagy védett köztiterméket. Szakember számára ezenkívül nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek elõállítására szolgáló bármely eljárás során szükséges és/vagy kívánatos lehet a részt vevõ bármely molekulákban lévõ érzékeny vagy reakcióképes csoportok védelme. Ezt szokásos védõcsoportokkal érhetjük el, lásd például a „Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, 1991) c. könyvben leírtakat. Ezek a védõcsoportok egy megfelelõ stádiumban ismert eljárások alkalmazásával eltávolíthatók. Az ismertetett szintetikus reakcióutak példái közé tartoznak az 1–57. szintetikus példák. A fenti példák célvegyületeivel analóg vegyületek elõállíthatók, és sok esetben elõ is lettek állítva hasonló módon. Az ismertetett vegyületek alkalmazhatók az alapkutatásban és gyógyszerhatóanyagként a következõ részben leírtak szerint.
Általános útmutató A 14 képletû vegyület, ahol X jelentése S (és R3 jelentése H), elõnyös szintézise az 1–5. reakcióvázlatokon látható. Az alkalmazott rövidítések vagy mozaikszavak a következõk: 40 AcOH (jégecet); DCC (1,3-diciklohexil-karbodiimid); DCE (1,2-diklór-etán); DIC (2¹dimetil-amino-izopropilklorid-hidroklorid); DIEA (diizopropil-etil-amin); DMF (dimetil-formamid); EDC (1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3etil-karbodiimid); EtOAc (etil-acetát); mCPBA (3¹klór45 peroxi-benzoesav); NMI (1¹metil-imidazol); TEA (trietilamin); TFA (trifluor-ecetsav); THF (tetrahidrofurán); TMEDA (N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamin). 35
Szubsztituált benzil-észterek A szubsztituált benzil-észterekre példaként említhetõk a trifenil-metil¹, difenil-metil¹, 9¹antril-metil¹, 2,4,6trimetil-benzil¹, p¹bróm-benzil¹, o¹nitro-benzil¹, p¹nitrobenzil¹, p¹metoxi-benzil¹, 2,6-dimetoxi-benzil¹, piperonil¹, 4¹pikolil- és p¹P-benzil-észter. Szilil-észterek A szilil-észterekre példaként említhetõk a trimetilszilil¹, trietil-szilil¹, terc-butil-dimetil-szilil¹, izopropildimetil-szilil¹, fenil-dimetil-szilil- és di(terc-butil)-metilszilil-észter.
1. reakcióvázlat
1 Az 1. reakcióvázlat értelmében a tetralinokat az 1 képletû vegyület 2 képletû vegyületté való átalakításával állíthatjuk elõ. Például egy metoxi-2-tetralont, például 6¹metoxi-2-tetralont egy reagenssel, például am-
2 mónium-acetáttal vagy ammóniával vagy hidroxil-aminnal kezelhetünk. A megfelelõ imint egy alkalmas redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-cia60 no-bór-hidriddel vagy nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel 7
1
HU 006 040 T2
2
vagy etil-acetátban, így racém 2 képletû vegyületet kapunk. A hidrokloridsó elõállítását szakember számára ismert módon végezhetjük.
redukálhatjuk, és a kapott oximot katalitikusan redukálhatjuk palládium vagy platina alkalmazásával poláris protikus oldószerben, például metanolban, etanolban
2. reakcióvázlat
3
4
A 2. reakcióvázlattal összhangban az indánokat a 3 képletû vegyület 5 képletû vegyületté való átalakításával állíthatjuk elõ. Például ha egy metoxi-indanont, például 5¹metoxi-1-indanont acilezõszerrel, például butilnitrittel vagy izoamil-nitrittel kezelünk katalitikus mennyiségû sav, például sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében poláris oldószerben, például metanolban vagy éterben, 4 képletû keto-oximot kapunk. A 4 képle-
5 tû vegyület redukálását megfelelõ redukálószer(ek) alkalmazásával végezhetjük, például lítium-alumínium15 hidriddel vagy hidrogénnel és egy katalizátorral, például palládiummal vagy platinával megfelelõ oldószerben, például ecetsav-kénsavban, THF-ben vagy metanolban, megfelelõ hõmérsékleten. A sóképzési eljárás megválasztása szakember számára nem jelenthet 20 problémát.
3. reakcióvázlat
2/5
7
6
9
8
10
11
12 A 3. reakcióvázlat értelmében a 2 vagy 5 képletû vegyületet 12 képletû vegyületté alakíthatjuk át. Például ha egy racém amin-hidrokloridot bázissal, például nátrium-hidriddel vagy lítium-hidriddel kezelünk poláris, aprotikus oldószerben, például DMF-ben vagy THFben, majd anhidriddel, például ftálsavanhidriddel reagáltatjuk emelt hõmérsékleten, 6 képletû gyûrûs imidet kapunk. A 6 képletû vegyület metil-aril-étereinek hasítását 7 képletû vegyületté Lewis-sav, például bór-tribromid, bór-triklorid, alumínium-klorid vagy trimetil-szililjodid alkalmazásával apoláris, aprotikus oldószerek-
50 ben, például toluolban, diklór-metánban vagy diklóretánban, hûtéssel vagy anélkül végezhetjük. A 7 képletû fenolok acilezésével 8 képletû vegyületet kapunk, az acilezést tiokarbamoil-kloridokkal, például dimetilamino-tiokarbamoil-kloriddal vagy dietil-tiokarbamoil55 kloriddal és egy nem reakcióképes tercier aminnal, például trietil-aminnal, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel vagy 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánnal végezhetjük aprotikus oldószerben, például diklór-metánban, DMFben vagy THF-ben, hûtéssel vagy anélkül. A 8 képletû 60 vegyületeket termikusan 9 képletû vegyületekké ren8
1
HU 006 040 T2
dezhetjük át 180 °C és 350 °C közötti hõmérsékleten, vagy tisztán, vagy olvadékban, vagy magas forráspontú oldószerek, például DOWTHERM® A (bifenil és bifeniléter keveréke, forgalmazza például a Fluka Chemical Corp., Milwaukee, WI, USA), N,N-dimetil-anilin, difeniléter vagy dekalin alkalmazásával. A 9 képletû vegyületekbõl 10 képletû vegyületeket állíthatunk elõ megfelelõ nukleofillel, például hidrazinnal, dinátrium-szulfiddal vagy metil-aminnal megfelelõ poláris oldószerben, például etanolban vagy THF-ben, magasabb hõmérsékleteken végzett kezeléssel. A 10 képletû vegyületek 11 képletû vegyületekké való átalakítását megfelelõ reagens, például kálium-hidroxid alkoholos oldószerben, például etanolban vagy metanolban, vagy lítium-alumínium-hidrid THF-ben vagy éterben való alkalmazásá-
2
val, majd alkilezéssel, megfelelõen szubsztituált alkilhalogenid, például (terc-butil)-2-bróm-izobutilát, etilbróm-acetát vagy etil-2-bróm-butirát és egy redukálószer, például lítium-bór-hidrid vagy nátrium-bór-hidrid 5 alkalmazásával végezhetjük. A 11 képletû vegyületeket szubsztitúcióval 12 képletû vegyületekké alakíthatjuk, karbonsav vagy savklorid és egy megfelelõ redukálószer, például borán-THF vagy borán-dimetil-szulfid alkalmazásával, aprotikus oldószerekben, például THF10 ben, diklór-metánban vagy hexánban. Alternatív módon a szubsztitúciót egy aldehid és egy redukálószer, például nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-triacetoxibór-hidrid alkalmazásával is végrehajthatjuk megfelelõ aprotikus oldószerekben, például THF-ben, diklór-me15 tánban vagy diklór-etánban.
4. reakcióvázlat
12
13
14 A 4. reakcióvázlattal összhangban a 13 képletû vegyületeket 12 képletû vegyületekbõl állíthatjuk elõ egy szekunder amin aril-ecetsavval történõ acilezésével, tionil-klorid vagy oxalil-klorid alkalmazásával, tisztán vagy toluolban vagy diklór-metánban, katalitikus mennyiségû DMF alkalmazásával vagy anélkül. Alternatív módon a kapcsolást szokásos peptides reakciókörülmények alkalmazásával is elvégezhetjük, például
EDC¹t, DCC¹t vagy DlC¹t alkalmazunk diklór-metánban. Ha Y=NH vagy O, egy aril-izocianátot vagy arilklór-formiátot alkalmazhatunk nem poláris, aprotikus oldószerben, például THF-ben, diklór-metánban vagy 40 hexánokban, és így 13 képletû vegyületeket kapunk. A védõcsoport-eltávolítási módszerek megválasztása szakember által könnyen végrehajtható, és így 14 képletû vegyületeket kapunk.
5. reakcióvázlat
11
15
16 9
1
HU 006 040 T2
A 16 képletû vegyületek hasonló módon állíthatók elõ 11 képletû vegyületekbõl a primer amin acilezésével az 5. reakcióvázlaton bemutatottak szerint, ily módon 15 képletû vegyületeket kapunk. A védõcsoport-el-
2
távolítási módszerek megválasztása szakember számára nem jelenthet problémát, ily módon 16 képletû vegyületeket kapunk.
6. reakcióvázlat
17 10
10
A 18 képletû vegyületet 10 képletû vegyületbõl állíthatjuk elõ a 6. reakcióvázlaton bemutatott módon. Például a 10 képletû vegyületet etil-formiáttal vagy ammónium-formiáttal kezelhetjük vagy tisztán, vagy megfelelõ oldószer, például diklór-metán vagy diklór-etán jelenlétében, melegítéssel vagy anélkül, ily módon 17 képletû vegyületet kapunk. A 17 képletû vegyületeket 18 képletû
18
15 vegyületekké alakíthatjuk át megfelelõ reagens, például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával megfelelõ oldószerben, például THF-ben vagy éterben, majd alkilezést végzünk megfelelõen szubsztituált alkil-halogenid, például (terc-butil)-2-bróm-izobutirát, etil-bróm-acetát vagy 20 etil-2-bróm-butirát és egy redukálószer, például lítiumbór-hidrid vagy nátrium-bór-hidrid alkalmazásával.
7. reakcióvázlat
2/5
19
20
21 A 21 képletû vegyületek egy elõnyös elõállítását, ha X jelentése O (és R3 jelentése H), a 7. reakcióvázlaton szemléltetjük. Például ha a 2 vagy 5 képletû vegyületeket karbonsavval vagy savkloriddal acilezzük a fentiekben leírtak szerint, 19 képletû vegyületeket kapunk. A 19 képletû vegyületek metil-aril-étereinek hasítását 20 képletû vegyületté Lewis-sav, például bór-tribromid, bór-triklorid, alumínium-klorid vagy trimetil-szilil-jodid alkalmazásával, apoláris, aprotikus oldószerekben,
például toluolban, diklór-metánban vagy diklór-etán40 ban, hûtéssel vagy anélkül hajthatjuk végre. A 20 képletû vegyületeket 21 képletû vegyületekké alakíthatjuk át egy megfelelõ bázissal, például kálium-karbonáttal, cézium-karbonáttal vagy kálium-hidroxiddal és egy megfelelõen szubsztituált alkil-halogeniddel, például 45 (terc-butil)-2-bróm-izobutiráttal, etil-bróm-acetáttal vagy etil-2-bróm-butiráttal történõ kezeléssel megfelelõ oldószerben, például DMF-ben vagy metanolban.
8. reakcióvázlat
22 A 22 képletû vegyületekbõl 24 képletû vegyületeket állíthatunk elõ a 8. reakcióvázlaton bemutatott módon. Például a 22 képletû vegyületet megfelelõ bázissal, pél-
23
24
dául butil-lítiummal vagy (szek-butil)-lítiummal kezelhetjük megfelelõ oldószerben, például éterben vagy THF60 ben, TMEDA és hûtés alkalmazásával vagy anélkül, és 10
1
HU 006 040 T2
2
24 képletû vegyületekké alakíthatjuk a 3. reakcióvázlatban a 8 képletû vegyületek 9 képletû vegyületekké történõ átalakítására ismertetett eljárással analóg módon.
egy megfelelõ elektrofil, például alkil-halogenidek, ¹aldehidek vagy ¹diszulfidok alkalmazásával, ily módon 23 képletû vegyületet kapunk. A 23 képletû vegyületeket
9. reakcióvázlat
26
27
28
29
30
31
32
A 32 képletû vegyületek alternatív szintézisét a 9. reakcióvázlaton szemléltetjük. Például ha a 26 képletû 4¹metil-tiofenil-ecetsavat oxalil-kloriddal vagy tionil-kloriddal kezeljük metanol jelenlétében, 27 képletû vegyületet kapunk. A 27 képletû vegyületet egy Lewis-savval, például alumínium-kloriddal kezeljük klórozott oldószerben, például kloroformban vagy diklór-etánban, alkán, például etilén jelenlétében, így 28 képletû tetralonokat kapunk. A 29 képletû tetralinokat az 1. reakcióvázlatban ismertetett eljárás alkalmazásával állíthatjuk elõ. A 29 képletû vegyületeket karbonsav alkalmazásával a fentiekben vázolt kapcsolási körülmények között vagy savklorid alkalmazásával egy tercier aminnal, például diizopropil-etil-aminnal vagy trietil-aminnal megfelelõ oldószerben, például diklór-metánban vagy diklór-etánban szubsztituálhatjuk, így 30 képletû vegyületeket kapunk. A 30 képletû vegyületet 31 képletû vegyületté alakíthat-
juk át úgy, hogy a 30 képletû vegyületet egy oxidálószer25 rel, például mCPBA-val vagy hidrogén-peroxiddal kezeljük megfelelõ oldószerben, például metilén-kloridban, majd trifluor-ecetsavanhidriddel kezeljük oldószerben, például kloroformban vagy anélkül, majd egy tercier aminnal, például trietil-aminnal vagy diizopropil-etil-amin30 nal kezeljük megfelelõ oldószerben, például metanolban, így 31 képletû vegyületeket kapunk. Alternatív módon a 30 képletû vegyületekben a tioéter-védõcsoport eltávolítását egy bázis, például (terc-butil)-nátrium-szulfid, nátrium, nátrium-metil-tiol alkalmazásával érhetjük el meg35 felelõ oldószerben, például DMF-ben, N¹metil-2pirrolidionban vagy ammóniában, ily módon 31 képletû vegyületet kapunk. A 3. reakcióvázlattal kapcsolatban a 10 képletû vegyület 11 képletû vegyületté történõ átalakítására leírtakkal analóg módon a 31 képletû vegyülete40 ket 32 képletû vegyületekké alakíthatjuk át.
10. reakcióvázlat
22
33
34
32a
19a A 10. reakcióvázlat szerint a 22 képletû vegyületeket könnyen átalakíthatjuk 32a képletû vegyületekké, ahol R3=OCH3. Például a 22 képletû vegyületeket megfelelõ bázissal, például butil-lítiummal vagy (szek-
butil)-lítiummal kezelhetjük megfelelõ oldószerben, például éterben vagy THF-ben, TMEDA és hûtés mellett vagy anélkül, és a megfelelõ diszulfiddal, például dime60 til-diszulfiddal vagy dibenzil-diszulfiddal 33 képletû ve11
1
HU 006 040 T2
gyületeket kapunk. A dimetil-amino-tiokarbamát eltávolítása a 33 képletû vegyületekbõl kálium- vagy nátriumhidroxiddal történhet megfelelõ oldószerben, például vízben, metanolban vagy etanolban melegítéssel vagy anélkül, így 34 képletû vegyületeket kapunk. A 34 képletû vegyületeket metilezéssel 19a képletû vegyületekké alakíthatjuk, metil-jodid, dimetil-szulfát vagy diazometán alkalmazásával megfelelõ oldószerben, például DMF-ben, metanolban vagy diklór-metánban, bázis, például cézium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében vagy anélkül. A 9. reakcióvázlaton a 30 képletû vegyületek 32 képletû vegyületekké történõ átalakítására leírtakkal analóg módon a 32a képletû vegyületeket könnyen elõállíthatjuk a 19a képletû vegyületekbõl. 1. reakcióút
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 1.0 vegyület (1. példa) A) 6¹Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il-aminhidroklorid 1. reakcióvázlat. 10,0 g (56,7 mmol) 6¹metoxi-2-tetralon 400 ml MeOH-val készült oldatához 65 g (0,84 mol) ammónium-acetátot adunk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez ezután 17,8 g (0,28 mol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, és 1¹2 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehûtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot EtOAc-cal hígítjuk, és a reakciót 1 N NaOH hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist H2O-val, sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szûrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers maradékot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást CH2Cl2/MeOH:NH4OH (10%) eleggyel végezzük. 5,0 g (50%) 6¹metoxi1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il-amint kapunk sötét olaj formájában. A cím szerinti vegyület 100 ml éterrel készült, 0 °C¹ra hûtött oldatába HCl¹t (g) buborékoltatunk, amíg az oldat telítetté válik. A szuszpenziót további 30 percen keresztül szobahõmérsékleten keverjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük, szûrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 4,9 g 6¹metoxi1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il-amin-hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyagként. LC/MS: C11H15NO: m/z 178 (M+1) B) 2¹(6¹Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)izoindol-1,3-dion 3. reakcióvázlat. 6 g (0,182 mmol) 60% NaH 400 ml DMF-fel készült, kevert szuszpenziójához 30 g
2
(0,140 mol) 6¹metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-ilamint adunk részletekben, 0 °C¹on. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre melegítjük, és további 1 órán keresztül keverjük. Ezután egy részletben szobahõmér5 sékleten hozzáadunk 20,7 g (0,139 mol) ftálsavanhidridet, majd a reakcióelegyet további 1 órán keresztül, és ezután 18 órán keresztül 120 °C¹on keverjük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk hûlni, H2O-val hígítjuk, és EtOAc-cal néhányszor extraháljuk. Az 10 egyesített szerves extraktumot vízzel, sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers, szilárd anyagot MeOH-val eldörzsöljük, szûrjük, és vákuumban szárítjuk. 29,1 g (67%) 2¹(6¹metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-izoin15 dol-1,3-diont kapunk törtfehér, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,83–7,86 (m, 2H), 3 7,70–7,73 (m, 2H), 6,96–6,99 (d, 1H), 6,67–6,72 (m, 2H), 4,50–4,59 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,52–3,61 (m, 1H), 2,95–2,98 (m, 2H), 2,81–2,88 (m, 1H), 2,65–2,76 (m, 1H), 1,97–2,01 (m, 1H). 20 LC/MS: C19H17NO3: m/z 308 (M+1)
25
30
35
40
45
C) 2¹(6¹Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)izoindol-1,3-dion 3. reakcióvázlat. 29 g (94,3 mmol) 2¹(6¹metoxi1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-izoindol-1,3-dion 500 ml vízmentes CH2Cl2-vel készült, –60 °C¹ra hûtött oldatához 471 ml 1,0 mol/l koncentrációjú bór-tribromidCH2Cl2 oldatot adunk cseppenként, hogy a reakció-hõmérsékletet –50—–60 °C¹on tartsuk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 0 °C¹ra hûtjük, 400 ml telített NaHCO3-oldattal a reakciót kioltjuk, és 0,5 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A csapadékot szûrjük, vízzel alaposan mossuk, éterben szuszpendáljuk, szûrjük, és vákuumban szárítjuk. 25,4 g (92%) 2¹(6¹hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-izoindol-1,3diont kapunk törtfehér, szilárd anyagként. 1 H–NMR (300 MHz, DMSO-d ): d 9,11 (bs, 1H), 6 7,82–7,89 (m, 4H), 6,84–6,87 (d, 1H), 6,52–6,56 (m, 2H), 4,29–4,37 (m, 1H), 3,45 (bs, 1H), 3,25–3,34 (m, 1H), 2,73–2,84 (m, 3H), 2,37–2,47 (m, 1H), 1,94–1,98 (m, 1H). LC/MS: C18H15NO3: m/z 294 (M+1)
D) Dimetil-tiokarbaminsav-O-[6¹(1,3-dioxo-1,3dihidroizoindol-2¹il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]észter 3. reakcióvázlat. 25,4 g (86,5 mmol) 2¹(6¹hidroxi50 1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-izoindol-1,3-dion 200 ml vízmentes DMF-fel készült oldatához 48,5 g (4,32 mol) 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt, majd 53,4 g (4,32 mol) dimetil-amino-tiokarbamoil-kloridot adunk, és az olda55 tot szobahõmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, és 18 órán keresztül keverjük. A csapadékot szûrjük, H2O-val mossuk, és vákuumban szárítjuk. A nyers, szilárd anyagot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az 60 eluálást hexán/EtOAc gradienssel végezzük. 30 g 12
1
HU 006 040 T2
(91%) dimetil-tiokarbaminsav-O-[6¹(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]-észtert kapunk fehér, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,83–7,86 (m, 2H), 3 7,70–7,73 (m, 2H), 7,07–7,10 (d, 1H), 6,83–6,86 (m, 2H), 4,54–4,65 (m, 1H), 3,60–3,69 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,88–3,09 (m, 3H), 2,64–2,78 (m, 1H), 1,97–2,01 (m, 1H). LC/MS: C21H20N2O3S: m/z 381 (M+1) E) Dimetil-tiokarbaminsav-S-[6¹(1,3-dioxo-1,3dihidroizoindol-2¹il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]észter 3. reakcióvázlat. Visszafolyató hûtõvel és keverõrúddal felszerelt, homokfürdõn 330 °C¹ra elõmelegített 50 ml¹es gömblombikba 5,32 g (13,9 mmol) dimetiltiokarbaminsav-O-[6¹(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]-észtert adunk egy részletben. Az olvadékot 7¹8 percen keresztül keverjük 330 °C¹on, majd gyorsan szobahõmérsékletre hûtjük N2-árammal. A nyers maradékot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok/EtOAc gradienssel végezzük. 3,1 g (58%) dimetil-tiokarbaminsav-S-[6¹(1,3dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin2¹il]-észtert kapunk fehér, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,82–7,86 (m, 2H), 3 7,72–7,75 (m, 2H), 7,23–7,26 (m, 2H), 7,07–7,10 (d, 1H), 4,52–4,63 (m, 1H), 3,61–3,70 (m, 1H), 2,89–3,09 (m, 9H), 2,61–2,75 (m, 1H), 1,97–2,04 (m, 1H). LC/MS: C21H20N2O3S: m/z 381 (M+1) F) Dimetil-tiokarbaminsav-S-(6¹amino-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2¹il)-észter 3. reakcióvázlat. Visszafolyató hûtõvel és mechanikus keverõvel felszerelt, háromnyakú lombikba 115 ml EtOH¹t és 8,7 g (23,5 mmol) dimetil-tiokarbaminsav-S[6¹(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il]-észtert helyezünk. Egyetlen adagban szobahõmérsékleten hozzáadunk 6,6 ml (2,11 mol) hidrazint, és a reakcióelegyet mechanikus keverés közben 40 percen keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, és a kocsonyás, fehér, szilárd anyagot szûrjük, és éterrel alaposan mossuk. Az éteres mosófolyadékokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a nyers maradékot éterrel eldörzsöljük, szûrjük, és az étert vákuumban elpárologtatjuk. 6,1 g (100%) dimetil-tiokarbaminsav-S¹[6¹amino5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il)-észtert kapunk sárga olajként. LC/MS: C13H18N2OS: m/z 251 (M+1)
2
sékletre hûtjük. Az oldathoz 16,3 g (73,2 mmol) (terc-butil)-2-bróm-izobutirátot adunk, és 16 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 9,2 g (2,44 mol) NaBH4¹et, és a reakcióelegyet további 48 órán keresztül 5 szobahõmérsékleten keverjük. A reakciót H2O-val kioltjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a nyers maradékot H2O és CH2Cl2 között megosztjuk. A vizes fázist CH2Cl2-vel extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumot Na2SO4 felett szárítjuk, szûrjük, és vákuum10 ban bepároljuk. 4,7 g (60%) 2¹(6¹amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)észtert kapunk barna olajként. LC/MS: C181H27NO2S: m/z 266 (M+1) 15
20
25
30
35
H) 2¹(6¹Acetil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ilszulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 3. reakcióvázlat. 4,7 g (14,6 mmol) 2¹(6¹amino5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észter 25 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 3,3 ml (18,9 mmol) DIEA¹t adunk, és a reakcióelegyet 0 °C¹ra hûtjük. Cseppenként hozzáadunk 1,25 ml (17,5 mmol) acetil-kloridot olyan sebességgel, hogy a hõmérséklet 0–5 °C között maradjon. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítjuk, H2O-val mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers olajat gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok/EtOAc gradienssel végezzük. 1,7 g (32%) 2¹(6¹acetil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észtert kapunk sárgásbarna, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,23–7,26 (m, 2H), 3 6,99–7,01 (d, 1H), 5,46–5,48 (m, 1H), 4,25–4,29 (m, 1H), 3,08–3,15 (dd, 1H), 2,82–2,88 (m, 2H), 2,58–2,66 (m, 1H), 2,01–2,04 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,70–1,82 (m, 1H), 1,43 (s, 15H). LC/MS: C20H29NO3S: m/z 308 (M+1)
I) 2¹(6¹Etil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ilszulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 3. reakcióvázlat. 1,7 g (4,64 mmol) 2¹(6¹acetil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észter 42 ml THF-fel készült oldatához 42 ml, 1,0 mol/l koncentrációjú borán-THF ol45 datot adunk cseppenként, szobahõmérsékleten. A reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, a reakciót MeOH hozzáadásával óvatosan kioltjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék olajat ezután MeOH-val (3×) azeotró50 pos kezelésnek alávetve 1,9 g (100%) elegyet kapunk olajként, amely 2¹(6¹etil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észtert G) 2¹(6¹Amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ilés annak boránkomplexét tartalmazza. szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter LC/MS: C20H31NO2S-BH3: m/z 308 ((M+BH3)+1) 3. reakcióvázlat. 6,1 g (24,4 mmol) dimetil-tiokar- 55 baminsav-S¹[6¹amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2¹il)-ésJ) 2¹{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]zter 25 ml metanollal készült oldatához szobahõmérsék5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilleten hozzáadjuk 4,1 g (73,2 mmol) KOH 25 ml MeOHpropionsav-(terc-butil)-észter val készült oldatát. Az oldatot keverés közben 5 órán ke4. reakcióvázlat. 1,9 g (5,2 mmol) 2¹(6¹etil-aminoresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, és szobahõmér- 60 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil)-2-metil40
13
1
HU 006 040 T2
propionsav-(terc-butil)-észter és boránkomplex elegy 15 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 1,6 g (7,8 mmol) 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot adunk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyers maradékot oszlopkromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok–EtOAc gradienssel végezzük. 1,66 g (58%) 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észtert kapunk fehér hab formájában. LC/MS: C28H35F3N2O4S: m/z 497 ((M–C4H8)+1) K) 2¹{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 4. reakcióvázlat. 1,66 g (3,0 mmol) 2¹{6¹[1¹etil-3(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 15 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 15 ml TFA¹t adunk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 1,5 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok–EtOAc gradienssel végezzük. 0,643 g (43%) 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsavat kapunk fehér, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CD OD): d 7,45–7,48 (m, 2H), 3 7,06–7,24 (m, 5H), 4,44 (m, 1H), 3,43–3,45 (m, 2H), 2,96–3,02 (m, 4H), 2,00–2,05 (m, 2H), 1,41–1,46 (s, 6H), 1,21–1,29 (m, 3H). LC/MS: C24H27F3N2O4S: m/z 497 (M+1)
5
10
15
20
25
B) 5¹Metoxi-indán-2-il-amin-hidroklorid 2. reakcióvázlat. 55,7 g (0,291 mol) 5¹metoxi-indán1,2-dion-2-oxim 0,99 liter jégecettel készült szuszpenziójához 67 ml tömény H2SO4¹et, majd 27 g 10% Pd/C¹t adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben H2 alatt 60 psi (4,14·105 Pa) nyomáson 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet N2-vel átfúvatjuk, celit rétegen átszûrjük, és AcOH-val mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk 1/5 térfogatra, és a visszamaradó oldószert 500 ml H2O-val hígítjuk, 0 °C¹ra hûtjük, és pH 10 értékre semlegesítjük 50%¹os vizes NaOH-val. A vizes fázist CHCl3-mal többször alaposan extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, H2O-val, sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szûrjük, és vákuumban bepároljuk. 77,3 g (66%) nyers olajat kapunk. Az olajat gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást 40:2,2:0,2 arányú CHCl3:MeOH:NH4OH eleggyel végezzük. 43,8 g (37%) sötét olajat kapunk. Az olajat 1 liter éterben oldjuk, 0 °C¹ra lehûtjük, és az oldatot HCllel (g) telítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük, szûrjük, és éterrel mossuk. 43,8 g (30%) 5¹metoxi-indán-2-il-amin-hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CD OD): d 7,08–7,11 (d, 1H), 6,77 3 (s, 1H), 6,69–6,72 (d, 1H), 3,78–3,85 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,08–3,19 (m, 2H), 2,57–2,68 (m, 2H), 1,51 (s, 2H). LC/MS: C10H9NO3: m/z 192 (M+1) Op.=240–241 °C
30
2. reakcióút 35
40
2-{2¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.0 vegyület (2. példa) A) 5¹Metoxi-indán-1,2-dion-2-oxim 2. reakcióvázlat. 75,8 g (0,467 mol) 5¹metoxi-indán1¹on 1,4 liter MeOH-val készült oldatához 45 °C¹on cseppenként, 45 perc alatt 81 ml (0,693 mol) butil-nitritet adunk. Ezután a forró oldathoz 20 perc alatt 45 ml tömény HCl¹t adunk, és a reakcióelegyet 45 °C¹on további 1,5–2 órán keresztül kevertetjük. A reakciószuszpenziót lehûtjük, a csapadékot leszûrjük, néhány mossuk hideg MeOH-val, és vákuumban szárítjuk. 55,8 g (62%) 5¹metoxi-indán-1,2-dion-2-oximot kapunk bézs színû, szilárd anyag formájában. 1H–NMR (300 MHz, CD OD): d 7,80–7,83 (m, 1H), 3 6,95 (bs, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,47 (bs, 1H). LC/MS: C10H9NO3: m/z 192 (M+1)
2
45
50
C) 2¹(5¹Metoxi-indán-2¹il)-izoindol-1,3-dion 3. reakcióvázlat. 8 g (0,240 mol) 60% NaH 250 ml DMF-fel készült, 0 °C¹ra hûtött szuszpenziójához 40,0 g (0,2 mol) 5¹metoxi-indán-2-il-amin-hidrokloridot adunk, és a szuszpenziót szobahõmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Egyetlen részletben hozzáadunk 30 g (0,2 mol) ftálsavanhidridet, és a szuszpenziót további 1–1,5 órán keresztül keverjük szobahõmérsékleten, majd 96 órán keresztül 120 °C¹on. A reakcióelegyet lehûtjük, és EtOAc-cal hígítjuk. A szerves fázist H2O-val mossuk, a kapott csapadékot szûrjük, EtOAccal, MeOH-val mossuk, és vákuumban szárítjuk. 25,2 g (43%) 2¹(5¹metoxi-indán-2¹il)-izoindol-1,3-diont kapunk fehér, szilárd anyagként. A szerves fázist vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk, és a szilárd anyagot MeOH-val eldörzsöljük, szûrjük, és szárítjuk. További 19,7 g (33%) 2¹(5¹metoxi-indán-2¹il)-izoindol-1,3-diont kapunk fehér, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CD OD): d 7,83–7,87 (m, 2H), 3 7,68–7,74 (m, 2H), 7,10–7,13 (d, 1H), 6,73–6,78 (m, 2H), 5,08–5,21 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,48–3,65 (m, 2H), 3,07–3,18 (m, 2H). LC/MS: C18H15NO3: m/z 294 (M+1)
D) 2¹(5¹Hidroxi-indán-2¹il)-izoindol1,3-dion 3. reakcióvázlat. 19,7 g (67 mmol) 2¹(5¹metoxi-indán-2¹il)-izoindol-1,3-dion 350 ml vízmentes CH2Cl2vel készült, –60 °C¹ra hûtött oldatához 340 ml 1,0 mol/l 60 koncentrációjú bór-tribromid-CH2Cl2 oldatot adunk 55
14
1
HU 006 040 T2
cseppenként olyan sebességgel, hogy a belsõ hõmérséklet –50 és –60 °C között maradjon. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 0 °C¹ra hûtjük, a reakciót 500 ml telített NaHCO3-oldattal kioltjuk, és az elegyet további 0,5 órán keresztül keverjük szobahõmérsékleten. A csapadékot szûrjük, H2O-val mossuk, éterben szuszpendáljuk, szûrjük, és vákuumban szárítjuk. 14,8 g (79%) 2¹(5¹hidroxi-indán2¹il)-izoindol-1,3-diont kapunk bézs színû, szilárd anyag formájában. 1 H–NMR (300 MHz, DMSO-d ): d 9,16 (s, 1H), 6 7,82–7,91 (m, 4H), 6,98–7,01 (d, 1H), 6,56–6,62 (m, 2H), 4,91–5,03 (m, 1H), 3,27–3,43 (m, 3H), 2,99–3,10 (m, 2H). LC/MS: C17H13NO3: m/z 280 (M+1) F) Dimetil-tiokarbaminsav-O-[2¹ (1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-indán5¹il]-észter 3. reakcióvázlat. 31 g (0,11 mol) 2¹(5¹hidroxi-indán2¹il)-izoindol-1,3-dion 400 ml vízmentes DMF-fel készült oldatához 62 g (0,55 mol) 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt, majd 68 g (0,55 mol) dimetil-aminotiokarbamoil-kloridot adunk, és az oldatot szobahõmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, és 18 órán keresztül keverjük. A csapadékot szûrjük, H2O-val mossuk, és vákuumban szárítjuk. 41,6 g (100%) dimetil-tiokarbaminsav-O[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-indán-5¹il]-észtert kapunk bézs színû, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,82–7,87 (m, 2H), 3 7,69–7,75 (m, 2H), 7,17–7,24 (d, 1H), 6,87–6,93 (m, 2H), 5,13–5,25 (m, 1H), 3,53–3,68 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,09–3,23 (m, 2H). G) Dimetil-tiokarbaminsav-S-[2¹(1,3dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-indán-5¹il]észter 3. reakcióvázlat. Visszafolyató hûtõvel és keverõrúddal felszerelt, homokfürdõn 330 °C¹ra elõmelegített 50 ml¹es gömblombikba 6,30 g (18,7 mmol) dimetiltiokarbaminsav-O-[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol2¹il)-indán-5¹il]-észtert helyezünk egy adagban. Az olvadékot 12 percen keresztül keverjük 338 °C¹on, gyorsan szobahõmérsékletre hûtjük N2-árammal, és a nyers maradékot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok–EtOAc gradienssel végezzük. 3,88 g (61%) dimetil-tiokarbaminsav-S-[2¹(1,3-dioxo1,3-dihidroizoindol-2¹il)-indán-5¹il]-észtert kapunk törtfehér, szilárd anyag formájában. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,81–7,87 (m, 2H), 3 7,69–7,74 (m, 2H), 7,22–7,36 (m, 3H), 5,10–5,22 (m, 1H), 3,59–3,67 (m, 2H), 3,06–3,23 (m, 9H). LC/MS: C20H18N2O3S: m/z 367 (M+1) H) Dimetil-tiokarbaminsav-S-(2¹amino-indán-5¹il)észter 3. reakcióvázlat. Visszafolyató hûtõvel és mechanikus keverõvel felszerelt 3 nyakú lombikba 98 ml EtOH¹t
2
és 6,9 g (20,6 mmol) dimetil-tiokarbaminsav-S-[2¹(1,3dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-indán-5¹il]-észtert helyezünk. Egy részletben, szobahõmérsékleten hozzáadunk 5,8 ml (186 mmol) hidrazint, és a reakcióelegyet 5 mechanikus keverés közben 30 percen keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, és a kocsonyás, fehér, szilárd anyagot szûrjük, és éterrel többször mossuk. Az éteres mosófolyadékokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, 10 és a nyers maradékot éterrel eldörzsöljük, szûrjük, és az étert vákuumban elpárologtatjuk. 4,6 g (95%) dimetil-tiokarbaminsav-S-(2¹amino-indán-5¹il)-észtert kapunk barna olajként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,15–7,33 (m, 3H), 3 3,80–3,88 (m, 1H), 3,05–3,22 (m, 8H), 2,64–2,72 15 (m, 1H), 2,17 (bs, 2H). LC/MS: C12H16N2OS: m/z 237 (M+1) I) 2¹(2¹Amino-indán-5-il-szulfanil)-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észter 3. reakcióvázlat. 4,9 g (20,9 mmol) dimetiltiokarbaminsav-S-(2¹amino-indán-5¹il)-észter 60 ml MeOH-val készült oldatához szobahõmérsékleten hozzáadjuk 11,8 g (0,210 mol) KOH 110 ml MeOH-val ké25 szült oldatát. Az oldatot visszafolyató hûtõ alatt keverjük 5 órán keresztül, és szobahõmérsékletre hûtjük. Az oldathoz 7,0 g (31,3 mmol) (terc-butil)-2-bróm-izobutirátot adunk, és 18 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a 30 nyers maradékot H2O és EtOAc között megosztjuk. A vizes fázist EtOAc-cal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat H2O-val, sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szûrjük, és vákuumban bepároljuk. 4,9 g (76%) 2¹(2¹amino-indán-5-il-szulfanil)-235 metil-propionsav-(terc-butil)-észtert kapunk barna olajként. LC/MS: C17H25NO2S: m/z 308 (M+1) 20
40
45
50
55
60 15
J) 2¹(2¹Acetil-amino-indán-5-il-szulfanil)-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észter 3. reakcióvázlat. 14,6 g (47,4 mmol) 2¹(2¹amino-indán-5-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 100 ml CH 2 Cl 2 -vel készült oldatához 8,6 ml (61,7 mmol) TEA¹t adunk, és a reakcióelegyet 0 °C¹ra hûtjük. Cseppenként hozzáadunk 4,1 ml (57,6 mmol) acetil-kloridot olyan sebességgel, hogy a hõmérséklet 0–5 °C között maradjon. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, 16 órán keresztül keverjük, CH2Cl2-vel hígítjuk, H2O-val mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok–EtOAc gradienssel végezzük. 11,7 g (71%) 2¹(2¹acetil-amino-indán-5-il-szulfanil)-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észtert kapunk bézs színû, szilárd anyag formájában. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,31–7,35 (m, 2H), 3 7,15–7,18 (d, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,68–4,78 (m, 1H), 3,25–3,39 (dd, 2H), 2,74–2,80 (d, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,43 (s, 15H). LC/MS: C19H27NO3S: m/z 294 (M+1)
1
HU 006 040 T2
K) 2¹(2¹Etil-amino-indán-5-il-szulfanil)-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észter 3. reakcióvázlat. 11,7 g (33,5 mmol) 2¹(2¹acetil-amino-indán-5-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)észter 280 ml THF-fel készült oldatához szobahõmérsékleten, cseppenként 226 ml 1,0 mol/l koncentrációjú borán-THF oldatot adunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, 0 °C¹ra hûtjük, 100 ml MeOH-val kioltjuk a reakciót, és vákuumban bepároljuk. A maradék olajat MeOH-val (3×) további azeotrópos kezelésnek vetjük alá. 11 g (100%) elegyet kapunk olajként, amely 2¹(2¹etil-amino-indán-5-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észtert és annak boránkomplexét tartalmazza. LC/MS: C19H29NO2S·BH3: m/z 336 ((M+BH3)+1) L) 2¹{2¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav-(terc-butil)észter 4. reakcióvázlat. 11,0 g (33 mmol) 2¹(2¹etil-aminoindán-5-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észtert és boránkomplexét tartalmazó keverék 100 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 10,2 g (50,2 mmol) 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot adunk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyers maradékot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok–EtOAc gradienssel végezzük. 11,2 g (62%) 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észtert kapunk fehér hab formájában. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,30–7,36 (m, 4H), 3 7,10–7,19 (m, 3H), 6,31 (s, 1H), 4,97–5,08 (m, 1H), 3,22–3,39 (m, 4H), 3,01–3,09 (dd, 2H), 1,42–1,44 (m, 15H), 1,23–1,28 (t, 3H). LC/MS: C27H33F3N2O4S: m/z 483 ((M–C4H8)+1) M) 2¹(2¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 4. reakcióvázlat. 4,8 g (8,91 mmol) 2¹{2¹[1¹etil-3(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2metil-propionsav-(terc-butil)-észter 15 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 15 ml TFA¹t adunk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok–EtOAc gradienssel végezzük. 3,13 g (73%) 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsavat kapunk fehér, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,29–7,35 (m, 4H), 3 7,15–7,17 (d, 1H), 7,08–7,11 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,94–5,04 (m, 1H), 3,18–3,36 (m, 4H), 2,98–3,07 (m, 2H), 1,48 (s, 6H), 1,19–1,28 (t, 3H). LC/MS: C23H25F3N2O4S: m/z 483 (M+1) Op.=73–77 °C A következõ 14 vegyületet a 3. és 4. reakcióvázlat és a 2. reakcióút J), K), L) és M) lépése szerint eljárva állítjuk elõ a megfelelõ reagenseket alkalmazva és a reakciókörülmények beállításával szükség szerint.
2
(S)-2-{2¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.1 vegyület (3. példa) 5
10 A 2. reakcióút szerinti L) köztiterméket (11 g) királis kromatográfiával (Chiralpak AD oszlop; izokratikus gradiens hexán/metanol/etanol=92/4/4 eleggyel) rezolválva 4,8 g (S)-izomer L) köztiterméket kapunk. A 2. reak15 cióút M) lépésének alkalmazásával 3,1 g 2.1 vegyületet állítunk elõ. LC/MS: C23H25F3N2O4S: m/z 483 (M+1)
20
2-{2¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.2 vegyület (4. példa)
25
A 2.2 vegyületet (0,33 g; 57% 2 lépésre; fehér, szi30 lárd anyag) a 2. reakcióutat követve, a 4¹trifluor-metoxifenil-izocianátot 4¹trifluor-tiometoxi-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. 1H–NMR (CD OD); d 1,16–1,20 (t, 3H), 1,38 (s, 6H), 3 3,09–3,23 (m, 4H), 3,37–3,44 (q, 2H), 4,95–5,06 (m, 1H), 7,14–7,17 (m, 1H), 7,32–7,35 (m, 1H), 35 7,40 (s, 1H), 7,55 (s, 4H). LC/MS: C23H25F3N2O3S2: m/z 499 (M+1)
40
2-Metil-2-{2¹[1¹pentil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanilfenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav 2.3 vegyület (5. példa)
45
50 A 2.3 vegyületet (0,22 g; 32% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.2 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot valeril-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. 55 1H–NMR (CD3OD); d 0,844–0,890 (t, 3H), 1,20–1,31 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,45–1,58 (m, 2H), 3,07–3,22 (m, 6H), 4,89–4,99 (m, 1H), 7,15–7,18 (m, 1H), 7,33–7,35 (m, 2H), 7,33–7,35 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50–7,57 (m, 4H). 60 LC/MS: C26H31F3N2O3S2: m/z 541 (M+1) 16
1
HU 006 040 T2
2-{2¹[1¹Etil-3-(4¹izopropil-fenil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav 2.4 vegyület (6. példa)
2
2-{2¹[3¹(4¹Dimetil-amino-fenil)-1-pentil-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.7 vegyület (9. példa) 5
10 A 2.4 vegyületet (0,18 g; 34% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat követve, a 4¹trifluor-metoxifenil-izocianátot 4¹izopropil-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. 1H–NMR (CD OD); d 1,16–1,23 (m, 9H), 1,38 (s, 6H), 3 2,82–2,87 (m, 1H), 3,10–3,21 (m, 4H), 3,37–3,39 (m, 2H), 4,99–5,04 (m, 1H), 7,14–7,17 (m, 3H), 7,23–7,26 (m, 2H), 7,32–7,50 (m, 2H), 7,40 (s, 1H). LC/MS: C25H32N2O3S: m/z 441 (M+1) 2-{2¹[3¹(4¹Dimetil-amino-fenil)-1-etil-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.5 vegyület (7. példa)
A 2.7 vegyületet (0,25 g; 36% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.5 vegyület elõállítá15 sát követve, acetil-klorid helyett valeril-kloridot használva állítjuk elõ. 1H–NMR (CD OD); d 0,869–0,915 (t, 3H), 1,17–1,31 3 (m, 4H), 1,44 (s, 6H), 1,57–1,65 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,12–3,29 (m, 6H), 4,94–5,02 (m, 1H), 6,80–6,83 (d, 2H), 7,17–7,23 (m, 3H), 7,32–7,38 20 (m, 2H). LC/MS: C27H37N3O3S: m/z 484 (M+1)
25
2-{2¹[3¹(4¹Izopropil-fenil)-1-(3¹pentil)-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.8 vegyület (10. példa)
30 A 2.5 vegyületet (0,34 g; 66% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat követve, a 4¹trifluor-metoxifenil-izocianátot 4¹dimetil-amino-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. 1H–NMR (CD OD); d 1,15–1,20 (t, 3H), 1,42 (s, 6H), 3 2,88 (s, 1H), 3,05–3,69 (m, 4H), 3,31–3,69 (m, 2H), 4,94–5,06 (m, 1H), 6,78–6,81 (m, 2H), 7,16–7,21 (m, 3H), 7,29–7,41 (m, 2H). LC/MS: C24H31N3O3S: m/z 442 (M+1)
35 A 2.8 vegyületet (5 mg; 14% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.4 vegyület elõállítását követve, acetil-klorid helyett valeril-kloridot használ40 va állítjuk elõ. LC/MS: C28H38N2O3S: m/z 483 (M+1)
2-Metil-2-{2¹[1¹pentil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.6 vegyület (8. példa) 45
2-{2¹[3¹(4¹(terc-Butil)-fenil)-1-(3¹pentil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.9 vegyület (11. példa)
50
A 2.6 vegyületet (0,29 g; 77% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat követve, az acetil-kloridot valeril-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. 1H–NMR (CD OD); d 0,847–0,893 (t, 3H), 1,20–1,29 3 (m, 4H), 1,39 (s, 6H), 1,58–1,60 (m, 2H), 3,04–3,29 (m, 6H), 4,89–4,99 (m, 1H), 7,14–7,17 (m, 3H), 7,32–7,34 (m, 1H), 7,40–7,45 (m, 3H). LC/MS: C26H31F3N2O4S: m/z 525 (M+1)
55 A 2.9 vegyületet (4 mg; 9% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.3 vegyület elõállítását követve, a 4¹trifluor-tiofenil-izocianátot 4¹(terc-butil)-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. 60 LC/MS: C29H40N2O3S: m/z 497 (M+1) 17
1
HU 006 040 T2
2-[2¹(3¹(Bifenil-4-il-1-pentil-ureido)-indán-5-ilszulfanil]-2-metil-propionsav 2.10 vegyület (12. példa)
2
2-Metil-2-{2¹[1¹hexil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanilfenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav 2.13 vegyület (15. példa) 5
10
A 2.10 vegyületet (3 mg; 7% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.3 vegyület elõállítását követve, a 4¹trifluor-tiofenil-izocianátot 4¹bifenililizocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C31H36N2O3S: m/z 517 (M+1)
A 2.13 vegyületet (14 mg; 36% 2 lépésre; fehér, szi15 lárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.2 vegyület elõállítását követve, a valeril-kloridot kaproil-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C27H33F3N2O3S2: m/z 555 (M+1) 20
2-{2¹[3¹(4¹Izopropil-fenil)-1-(3¹hexil)-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.11 vegyület (13. példa)
2-Metil-2-{2¹[1¹propil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav 2.14 vegyület (16. példa)
25
30 A 2.14 vegyületet (1,2 mg; 3% 2 lépésre; olaj) a 2. reakcióutat követve, az acetil-kloridot propionil-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C24H27F3N2O4S: m/z 497 (M+1) 35 A 2.11 vegyületet (13 mg; 44% 2 lépésre; olaj) a 2. reakcióutat és a 2.4 vegyület elõállítását követve, a valeril-kloridot kaproil-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C29H40N2O3S: m/z 497 (M+1) 2-Metil-2-{2¹[1¹hexil-3-(4¹trifluormetoxi-fenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}propionsav 2.12 vegyület (14. példa)
2-Metil-2-{2¹[1¹butil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanilfenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav 2.15 vegyület (17. példa) 40
45 A 2.15 vegyületet (11 mg; 32% 2 lépésre; olaj) a 2. reakcióutat és a 2.2 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot butiril-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. 50 LC/MS: C25H29F3N2O3S2: m/z 527 (M+1) 2-Metil-2-{2¹[3¹(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-propionsav 2.16 vegyület (18. példa) 55
A 2.12 vegyületet (18 mg; 54% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat követve, a valeril-kloridot kaproil-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C27H33F3N2O4S: m/z 539 (M+1)
60 18
1
HU 006 040 T2
A 2.16 vegyületet (11 mg; 49% 2 lépésre; olaj) a 2. reakcióutat követve, 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianáttal történõ acilezéssel állítjuk elõ. LC/MS: C21H21F3N2O4S: m/z 455 (M+1)
2
2-{2¹[3¹(4¹Izopropil-fenil)-1-(3¹metil-butil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 3.2 vegyület (21. példa) 5
3. reakcióút 2-Metil-2-{2¹[1¹pent-4-enil-3-(4¹trifluormetoxi-fenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}propionsav 3.0 vegyület (19. példa)
0,220 g (0,72 mmol) 2¹(2¹amino-indán-5-il-szulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 4 ml DCE-vel készült oldatához 0,060 mg (0,72 mmol) pent-4-enált, majd 0,21 g (1,0 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet adunk, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet CH2Cl2-vel hígítjuk, H2O-val, sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szûrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2¹Metil-2-(2¹pent-4-enil-amino-indán-5-ilszulfanil)-propionsav-(terc-butil)-észtert kapunk nyers olajként. A 3.0 vegyületet (0,149 mg; 40% 3 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és az L) és M) lépéseket követve, 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianáttal történõ acilezéssel állítjuk elõ. LC/MS: C26H29F3N2O4S: m/z 522 (M+1) A következõ két vegyületet a 3. és 4. reakcióvázlat, a 3. reakcióút, a 2. reakcióút L) és M) lépése szerint állítjuk elõ a megfelelõ reagensek alkalmazásával és a reakciókörülmények szükség szerinti beállításával. 2-Metil-2-{2¹[1¹(3¹metil-butil)-3-(4¹trifluor-metoxifenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 3.1 vegyület (20. példa)
10
A 3.2 vegyületet (11 mg; 27% 3 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 3. reakcióutat és a 3.1 vegyület elõállítá15 sát követve, a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot 4¹izopropil-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. 1H–NMR (CD OD); d 0,877–0,895 (dd, 6H), 1,19–1,22 3 (dd, 6H), 1,42–1,53 (m, 9H), 2,80–2,89 (m, 1H), 2,99–3,08 (m, 2H), 3,17–3,48 (m, 4H), 4,98–5,03 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,10–7,22 (m, 5H), 7,32–7,35 20 (m, 2H). LC/MS: C28H38N2O3S: m/z 483 (M+1) A következõ három vegyületet az 1. és 3. reakcióvázlat és az 1. reakcióút J) és K) lépése szerint állítjuk 25 elõ a megfelelõ reagensek alkalmazásával és a reakciókörülmények beállításával szükség szerint.
30
2-{6¹[1¹Butil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 1.1 vegyület (22. példa)
35
Az 1.1 vegyületet (41 mg; 68% 2 lépésre; fehér szi40 lárd anyag) az 1. reakcióutat követve, az acetil-kloridot butiril-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C26H31F3N2O4S: m/z 525 (M+1)
45
2-{6¹[1¹Butil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2metil-propionsav 1.2 vegyület (23. példa)
50
Az 1.2 vegyületet (23 mg; 34% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) az 1. reakcióutat és az 1.1 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot butiril-kloriddal és a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot 4¹trifluor-tiofenilizocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. 60 LC/MS: C26H31F3N2O3S2: m/z 541 (M+1) 55
A 3.1 vegyületet (13 mg; 29% 3 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 3. reakcióutat követve, pent-4-enál helyett izobutiraldehidet alkalmazva, és 4¹trifluor-metoxifenil-izocianáttal történõ acilezéssel állítjuk elõ. LC/MS: C26H31F3N2O4S: m/z 525 (M+1)
19
1
HU 006 040 T2
2-{6¹[1¹Hexil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 1.3 vegyület (24. példa) 5
10
Az 1.3 vegyületet (36 mg; 57% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) az 1. reakcióutat követve, az acetil-kloridot kaproil-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C28H35F3N2O4S: m/z 553 (M+1) A következõ két vegyületet a 3. és 4. reakcióvázlatot és a 2. reakcióút L) és M) lépését követve állítjuk elõ a megfelelõ reagensek alkalmazásával és a reakciókörülmények beállításával szükség szerint. 2-{2¹[3¹(3¹Bróm-4-trifluor-metoxi-fenil)-1-etilureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.17 vegyület (25. példa)
A 2.17 vegyületet (0,018 g; 19% 3 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat követve, a 4¹trifluormetoxi-fenil-izocianátot 3¹bróm-4-trifluor-metoxi-fenilizocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. 0,214 g (0,836 mmol) 3¹bróm-4-trifluor-metoxi-anilinhez 1 ml THF-ben 0,255 g (1,17 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot, majd 0,102 g (0,835 mmol) 4¹dimetil-amino-piridint adunk. A pezsgés megszûnése után (30 perc) hozzáadjuk 0,058 g (0,167 mmol) 2¹(2¹etil-amino-indán-5-ilszulfanil)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 1 ml THF-fel készült oldatát, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. A 2. reakcióút K) és L) lépéseit alkalmazva állítjuk elõ a cím szerinti vegyületet. LC/MS: C23H24BrF3N2O4S: m/z 563 (M+1) 2-{2¹[1¹Etil-3-(3¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.18 vegyület (26. példa)
bonil-diimidazol 2 ml THF-fel készült, 50 °C¹ra melegített oldatához 0,522 g (2,94 mmol) 3¹trifluor-metoxianilint adunk cseppenként. 15 perc elteltével a reakcióelegyet lehûtjük, és hozzáadjuk 0,077 g (0,22 mmol) 2¹(2¹etil-amino-indán-5-il-szulfanil)-2-metil-propionsav(terc-butil)-észter 1 ml THF-fel készült oldatához. LC/MS: C23H25F3N2O4S: m/z 483 (M+1) 2-{2¹[3¹(4¹Dimetil-amino-fenil)-1-metil-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.19 vegyület (27. példa)
15
A) Dimetil-tiokarbaminsav-S-(2¹formil-amino-indán5¹il)-észter 6. reakcióvázlat. 2,0 g (8,46 mmol) dimetiltiokarbaminsav-S¹[2¹amino-indán-5¹il)-észterhez 10 ml CHCl3-ban 50 ml etil-formiátot adunk, és a reakcióelegyet 55 °C¹on 24 órán keresztül melegítjük. A reakció25 elegyet lehûtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyers olajat gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást etil-acetát–metanol gradienssel végezzük. 0,77 g (35%) dimetil-tiokarbaminsav-S¹(2¹formil-aminoindán-5¹il)-észtert kapunk fehér, szilárd anyagként. 30 LC/MS: C13H16N2O2: m/z 264 (M+1) 20
35
40
45
50
55 A 2.18 vegyületet (13 mg; 12% 3 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2.0 példa szerint eljárva, a 4¹trifluormetoxi-fenil-izocianátot 3¹trifluor-metoxi-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. 0,454 g (2,8 mmol) kar-
2
60 20
B) 2¹Metil-2-(2¹metil-amino-indán-5-il-szulfanil)propionsav-(terc-butil)-észter 6. reakcióvázlat. 0,772 g (2,9 mmol) dimetiltiokarbaminsav-S¹(2¹formil-amino-indán-5¹il)-észterhez 9 ml THF-ben N2 alatt, 0 °C¹on 9 ml 1,0 mol/l koncentrációjú lítium-alumínium-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre melegítjük, majd 24 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forralva keverjük. A reakcióelegyet 0 °C¹ra hûtjük, H2O-val kioltjuk a reakciót, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 4 ml MeOH-ban oldjuk, hozzáadunk 0,304 g (0,93 mmol) Cs2CO3¹at, 0,311 ml (1,39 mmol) (terc-butil)-2-bróm-izobutirátot és 2,0 g (52,8 mmol) NaBH4¹et. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot EtOAc és H2O között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist EtOAc-cal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szûrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást CH2Cl2–MeOH gradienssel végezzük. 0,186 g (20%) 2¹metil-2-(2¹metil-amino-indán-5-il-szulfanil)-propionsav-(terc-butil)-észtert kapunk olajként. LC/MS: C18H27NO2S: m/z 321 (M+1) A 2.19 vegyületet (44 mg; 65% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és az L) és M) lépést követve, a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot 4¹dimetilamino-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C23H29N3O3S: m/z 428 (M+1)
1
HU 006 040 T2
2-{2¹[1¹(3¹Ciklopentil-propil)-3-(4¹trifluor-metoxifenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 2.20 vegyület (28. példa)
2
2-Metil-2-{2¹[1¹naftalin-1-il-metil-3-(4¹trifluorometoxi-fenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav 3.4 vegyület (31. példa) 5
10 A 3.4 vegyületet (2,9 mg; 4% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 3. reakcióutat követve, pent-4-enál helyett 1¹naftaldehidet alkalmazva állítjuk elõ. 15 LC/MS: C32H29F3N2O4S: m/z 595 (M+1) A 2.20 vegyületet (39 mg; 49% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat követve, az acetil-kloridot 3¹ciklopentil-propionil-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C29H35F3N2O4S: m/z 565 (M+1)
2-{2¹[3¹(4¹Metoxi-fenil)-1-propil-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav 2.23 vegyület (32. példa) 20
2-[2¹(3¹Indán-5-il-1-pentil-ureido)-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav 2.21 vegyület (29. példa) 25
A 2.23 vegyületet (21 mg; 64% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.14 vegyület elõállítá30 sát követve, a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot 4¹metoxi-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C24H27F3N2O4S: m/z 443 (M+1) A 2.21 vegyületet (9,3 mg; 24% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.3 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot valeril-kloriddal és a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot indanil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C28H36N2O3S: m/z 481 (M+1)
35
2-{2¹[3¹(3,5-Dimetil-fenil)-1-propil-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav 2.24 vegyület (33. példa)
40 2-Metil-2-{2¹[3¹(4¹metil-3-nitro-fenil)-1-pentilureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav 2.22 vegyület (30. példa) A 2.24 vegyületet (19 mg; 57% 2 lépésre; fehér, szi45 lárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.14 vegyület elõállítását követve, a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot 3,5dimetil-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C25H32N2O3S: m/z 441 (M+1) 50
A 2.22 vegyületet (5,0 mg; 12% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.3 vegyület elõállítását követve, a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot 4¹metil-3-nitro-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C26H33N3O5S: m/z 500 (M+1)
55
60 21
2-{2¹[1¹(2¹Metoxi-etil)-3-(4¹trifluor-metil-szulfanilfenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 2.25 vegyület (34. példa)
1
HU 006 040 T2
A 2.25 vegyületet (7,0 mg; 16% 2 lépésre; olaj) a 2. reakcióutat és a 2.2 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot metoxi-acetil-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C24H27F3N2O4S2: m/z 529 (M+1)
2
6-[1¹[5¹(1¹Karboxi-1-metil-etil-szulfanil)indán-2¹il]-3-(4¹izopropil-fenil)-ureido]-hexánsavmetil-észter 2.29 vegyület (38. példa) 5
2-Metil-2-{2¹[1¹propil-3-(4¹trifluor-metil-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav 2.26 vegyület (35. példa) 10
15 A 2.26 vegyületet (20 mg; 56% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.14 vegyület elõállítását követve, a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot 4¹trifluor-metil-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C24H27F3N2O3S2: m/z 481 (M+1) 2-Metil-2-{2¹[1¹(4,4,4-trifluor-butil)-3-(4¹trifluormetoxi-fenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}propionsav 2.27 vegyület (36. példa)
A 2.29 vegyületet (12 mg; 38% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.4 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot 5¹klór-karbonil20 pentánsav-metil-észterrel helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C30H40N2O5S: m/z 541 (M+1)
25
2-Metil-2-[2¹(3¹naftalin-2-il-1-pentil-ureido)-indán-5il-szulfanil]-propionsav 2.30 vegyület (39. példa)
30
35 A 2.27 vegyületet (10 mg; 26% 2 lépésre; olaj) a 2. reakcióutat és a 2.0 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot trifluor-metil-butiril-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C25H26F5N2O4S: m/z 564 (M+1)
A 2.30 vegyületet (15 mg; 39% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.3 vegyület elõállítását követve, a 4¹trifluor-tiometoxi-fenil-izocianátot 2¹naftil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. 40 LC/MS: C29H34N2O3S: m/z 491 (M+1)
2-{2¹[1¹(3¹Ciklopentil-propil)-3-fenil-ureido]-indán-5il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.28 vegyület (37. példa)
2-{2¹[1¹Ciklohexil-metil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 2.31 vegyület (40. példa) 45
50
A 2.28 vegyületet (38 mg; 56% 2 lépésre; olaj) a 2. reakcióutat és a 2.0 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot ciklopentil-propionil-kloriddal és a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C28H36N2O3S: m/z 481 (M+1)
55 A 2.31 vegyületet (15 mg; 25% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.0 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot ciklohexil-acetil-kloriddal helyettesítve állítjuk elõ. 60 LC/MS: C28H33F3N2O4S: m/z 551 (M+1) 22
1
HU 006 040 T2
2-{2¹[1¹Izobutil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 3.5 vegyület (41. példa)
2
2-{2¹[3¹(3¹Klór-fenil)-1-heptil-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav 2.34 vegyület (44. példa) 5
10
A 3.5 vegyületet (10 mg; 12% 2 lépésre; olaj) a 3. reakcióutat és a 3.0 vegyület elõállítását követve, pent5-enál helyett 2¹metil-propionaldehidet használva állítjuk elõ. LC/MS: C25H29F3N2O4S: m/z 511 (M+1) 2-{2¹[3¹(3,4-Diklór-fenil)-1-heptil-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav 2.32 vegyület (42. példa)
A 2.34 vegyületet (7,4 mg; 14% 2 lépésre; fehér, 15 szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.32 vegyület elõállítását követve, a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot 3¹klór-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C27H35ClN2O3S: m/z 542 (M+1) 20
1-{2¹[1¹Heptil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-ciklobutánkarbonsav 2.35 vegyület (45. példa)
25
30
A 2.32 vegyületet (6,7 mg; 12% 2 lépésre; olaj) a 2. reakcióutat és a 2.0 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot heptanoil-kloriddal és a 4¹trifluor-metoxifenil-izocianátot 3,4-diklór-fenil-izocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C27H34Cl2N2O3S: m/z 538 (M+1) 2-{2¹[1¹(2¹Dimetil-amino-etil)-3-(4¹trifluor-metilszulfanil-fenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 2.33 vegyület (43. példa)
A 2.35 vegyületet (1,0 mg; 1,3% 2 lépésre; fehér, 35 szilárd anyag) a 2. reakcióutat és a 2.32 vegyület elõállítását követve, a (terc-butil)-2-bróm-izobutirátot etil1-bróm-ciklobutánkarboxiláttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C29H35F3N2O4S: m/z 565 (M+1) 40 2-Metil-2-{7¹[1¹propil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido}-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}propionsav 1.4 vegyület (46. példa) 45
50
A 2.33 vegyületet (1,9 mg; 4% 2 lépésre; olaj) a 2. reakcióutat és a 2.2 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot dimetil-amino-acetil-kloriddal és a 4¹trifluor-metoxi-fenil-izocianátot 4¹trifluor-metil-tiofenilizocianáttal helyettesítve állítjuk elõ. LC/MS: C25H30F3N3O3S2: m/z 542 (M+1)
Az 1.4 vegyületet (53 mg; 25% 2 lépésre; olaj) az 1. reakcióutat és az 1.0 vegyület elõállítását követve, az acetil-kloridot propionil-kloriddal helyettesítve állítjuk 55 elõ. LC/MS: C25H29F3N2O4S: m/z 511 (M+1) A következõ két vegyületet a 10. és 4. reakcióvázlat és az 1. reakcióút I), J) és K) lépései szerint állítjuk elõ, a megfelelõ reagensek alkalmazásával és a reakciókö60 rülmények beállításával szükség esetén. 23
1
HU 006 040 T2
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2metil-propionsav 1.5 vegyület (47. példa) 5
4. reakcióút
35
40
2-{6¹[3¹(4¹terc-Butil-fenil)-1-etil-ureido]-3-metoxi5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 1.6 vegyület (49. példa)
15
20
25 2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-oxi}-2-metil-propionsav 4.0 vegyület (48. példa) A) N¹(6¹Metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)acetamid 7. reakcióvázlat. 2,54 g (14,3 mmol) 6¹metoxi1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il-amin 20 ml CH2Cl2-vel készült, kevert szuszpenziójához 3,4 ml DIEA¹t adunk, és a reakcióelegyet 0 °C¹ra hûtjük. 0 °C¹on, cseppenként hozzáadunk 1,22 ml (17,1 mmol) acetil-kloridot, és a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet CH2Cl2vel hígítjuk, H2O-val mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szûrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers, szilárd anyagot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok–EtOAc eleggyel végezzük. 1,57 g (50%) N¹(6¹metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin2¹il)-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyagként. LC/MS: C13H17NO2: m/z 220 (M+1) B) N¹(6¹Hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)acetamid 7. reakcióvázlat. 1,57 g (7,2 mmol) N¹(6¹metoxi1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-acetamid 70 ml CH2Cl2vel készült, –60 °C¹ra hûtött szuszpenziójához 36 ml bór-tribromid-CH2Cl2 oldatot adunk, cseppenként, hogy a reakció-hõmérséklet –50 és –60 °C között maradjon. A kocsonyás szuszpenziót szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet 0 °C¹ra hûtjük, a reakciót telített NaHCO3-mal kioltjuk, és 30 percen keresztül szobahõmérsékleten keverjük. Az elegyet CH2Cl2-vel (2×) extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, Na2SO4 felett szárítjuk, szûrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers, szilárd anya-
got gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást CH2Cl2–MeOH gradienssel végezzük. 1,13 g (76%) N¹(6¹hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-acetamidot kapunk bézs színû, szilárd anyag formájában. LC/MS: C12H15NO2: m/z 206 (M+1) C) 2¹(6¹Acetil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-iloxi)-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 7. reakcióvázlat. 0,439 g (2,1 mmol) N¹(6¹hidroxi1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-acetamid 6 ml DMF-fel készült szuszpenziójához 1,7 g (5,2 mmol) Cs2CO3¹at és 2,1 ml (9,4 mmol) (terc-butil)-2-bróm-izobutirátot adunk, és a reakcióelegyet 100 °C¹on 18 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, EtOAc-cal hígítjuk, H2O-val, sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szûrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers olajat gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok–EtOAc gradienssel végezzük. 0,51 g (69%) 2¹(6¹acetil-amino5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-oxi)-2-metil-propionsav(terc-butil)-észtert kapunk olajként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 6,89–6,92 (d, 1H), 3 6,58–6,65 (m, 2H), 5,85–5,88 (m, 1H), 4,24–4,30 (m, 1H), 2,99–3,06 (dd, 1H), 2,76–2,86 (m, 2H), 2,51–2,59 (dd, 1H), 2,04 (s, 2H), 1,98–2,02 (m, 1H), 1,74–1,79 (m, 1H), 1,54 (s, 6H), 1,46 (s, 9H). LC/MS: C20H29NO4: m/z 292 (M+1) A 3. és 4. reakcióvázlatot és az 1. reakcióút I), J) és K) lépéseit követve, a megfelelõ reagensek alkalmazásával és szükség szerint a reakciókörülmények beállításával állítjuk elõ a következõ vegyületeket. A 4.0 vegyületet (0,0168 g; 23% 2 lépésre; olaj) az 1. reakcióutat és az 1.0 vegyület elõállítását követve állítjuk elõ. LC/MS: C24H27F3N2O5: m/z 481 (M+1)
10 Az 1.5 vegyület (9,8 mg; olaj) az 1. reakcióút I), J) és K) lépéseit és a 4. és 10. reakcióvázlatot követve állítható elõ. 1H–NMR (300 MHz, CD OD): d 7,45–7,48 (d, 2H), 3 7,15–7,18 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 4,43–4,79 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,43–3,45 (m, 2H), 2,88–3,08 (m, 4H), 1,99–2,03 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,25–1,52 (t, 3H). LC/MS: C25H29F3N2O5S: m/z 527 (M+1)
2
30
45 Az 1.6 vegyületet (10 mg; olaj) a 4¹trifluor-metoxifenil-izocianátot 4¹terc-butil-fenil-izocianáttal helyettesítve és az 1. reakcióút I), J) és K) lépéseit és a 4. és 10. reakcióvázlatot alkalmazva állíthatjuk elõ. 50 LC/MS: C28H38N2O4S: m/z 499 (M+1)
55
60 24
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fluor5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 1.7 vegyület (50. példa)
1
HU 006 040 T2
Az 1.7 vegyületet (16 mg; 30% 2 lépés után; fehér, szilárd anyag) az 1. reakcióút I), J) és K) lépéseit és a 4. és 10. reakcióvázlatot követve állíthatjuk elõ. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,46–7,51 (m, 2H), 3 7,25–7,28 (d, 1H), 7,17–7,20 (d, 2H), 6,92–6,95 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,42–3,49 (m, 2H), 2,90–3,11 (m, 4H), 2,02–2,07 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,25–1,31 (t, 3H). LC/MS: C25H29F3N2O5S: m/z 515 (M+1)
2
2,39 (s, 3H), 2,01–2,03 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,24–1,29 (t, 3H). LC/MS: C25H29F3N2O5S: m/z 511 (M+1) 5
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3trifluor-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ilszulfanil}-2-metil-propionsav 1.11 vegyület (54. példa)
10 2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-klór5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 1.8 vegyület (51. példa) Az 1.11 vegyületet (118 mg; 58% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) az 1. reakcióút I), J) és K) lépéseit és a 4. és 10. reakcióvázlatot követve állíthatjuk elõ. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,45–7,48 (d, 2H), 7,37 3 (s, 1H), 7,12–7,18 (m, 3H), 4,44 (m, 1H), 3,43–3,48 (m, 2H), 2,97–3,21 (m, 4H), 2,03–2,05 (m, 2H), 20 1,42 (s, 6H), 1,25–1,30 (t, 3H). LC/MS: C25H26F3N2O5S: m/z 580 (M+1) 15
Az 1.8 vegyületet (15 mg; 22% 2 lépés után; fehér, szilárd anyag) az 1. reakcióút I), J) és K) lépéseit és a 4. és 10. reakcióvázlatot követve állíthatjuk elõ. LC/MS: C25H29F3N2O5S: m/z 532 (M+1)
25 2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2metil-propionsav 1.9 vegyület (52. példa)
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fenil5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 1.12 vegyület (55. példa)
30
Az 1.9 vegyületet (55 mg; 43% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) az 1. reakcióút I), J) és K) lépéseit és a 4. és 10. reakcióvázlatot követve állíthatjuk elõ. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,45–7,48 (m, 3H), 7,36 3 (s, 1H), 7,15–7,18 (d, 2H), 4,41–4,79 (m, 1H), 3,40–3,47 (m, 2H), 2,90–3,07 (m, 4H), 2,01–2,03 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,24–1,29 (t, 3H). LC/MS: C25H29F3N2O5S: m/z 576 (M+1) 2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metil5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 1.10 vegyület (53. példa)
Az 1.12 vegyületet (118 mg; 58% 2 lépésre; fehér, 35 szilárd anyag) az 1. reakcióút I), J) és K) lépéseit és a 4. és 10. reakcióvázlatot követve állíthatjuk elõ. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,45–7,48 (d, 2H), 3 7,29–7,38 (m, 6H), 7,15–7,18 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,44–3,49 (m, 2H), 2,98–3,06 (m, 4H), 2,04–2,06 (m, 2H), 1,26–1,30 (t, 3H), 1,14 (s, 40 6H). LC/MS: C25H29F3N2O5S: m/z 573 (M+1)
45
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹hidroxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav (56. példa)
50
Az 1.10 vegyületet (73 mg; 26% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) az 1. reakcióút I), J) és K) lépéseit és a 4. és 10. reakcióvázlatot követve állíthatjuk elõ. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,45–7,48 (m, 2H), 7,22 3 (s, 1H), 7,15–7,18 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,41–4,79 (m, 1H), 3,40–3,47 (m, 2H), 2,85–3,03 (m, 4H),
55
60 25
2-{6¹[(4¹Amino-fenil)-1-etil-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav (57. példa)
1
HU 006 040 T2
5. reakcióút 2-[3¹Klór-6-(etil-p-tolil-oxi-karbonilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin2-il-szulfanil]-2-metil-propionsav-(tercbutil)-észter 5.0 vegyület (58. példa)
2
2-{6¹[Etil-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-karbonil)-amino]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 5.2 vegyület (60. példa) 5
10
80 mg (201 mmol) 2¹(3¹klór-6-etil-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil]-2-metil-propionsav-(tercbutil)-észter és boránkomplex keverék 2 ml CH2Cl2-vel készült oldatához 0 °C¹on 35 ml (241 mmol) p¹tolil-klórformiátot adunk. A reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre melegítjük, és szobahõmérsékleten 6 napon keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyers maradékot gyorskromatográfiával (SiO2) tisztítjuk, az eluálást hexánok–EtOAc gradienssel végezzük. 30 mg (29%) 2¹[3¹klór-6-(etil-p¹tolil-oxikarbonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil]2-metil-propionsav-(terc-butil)-észtert kapunk tiszta olajként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 6,67–7,29 (m, 6H), 4,28 3 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,87–2,97 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,89–2,06 (m, 2H), 1,39–1,46 (m, 15H), 1,21–1,31 (m, 3H). Az 5.0 vegyületet (23 mg; 59%) a 2. reakcióút M) lépését követve állítjuk elõ. 1H–NMR (300 MHz, CD OD): d 6,96–7,34 (m, 6H), 3 4,27 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 2,91–3,14 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,28 (m, 3H). LC/MS: C24H28ClNO4S: m/z 462 (M+1) 2-{3¹Klór-6-[(4¹klór-fenoxi-karbonil)-etil-amino]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 5.1 vegyület (59. példa)
Az 5.1 vegyületet (34 mg; 35% 2 lépésre; fehér, szilárd anyag) az 5. reakcióutat, 4¹klór-fenil-klór-formiátot alkalmazva a p¹tolil-klór-formiát helyett, és a 2. reakcióút M) lépését követve állítjuk elõ. 1H–NMR (300 MHz, CD OD): d 7,11–7,39 (m, 6H), 3 4,30 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,91–3,15 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,45 (m, 6H), 1,28 (m, 3H). LC/MS: C23H25Cl2NO4S: m/z 482 (M+1)
Az 5.2 vegyületet az 5. reakcióutat követve, p¹tolilklór-formiát helyett szénsav-1-klór-etil-észter-4-trifluormetoxi-fenil-észter alkalmazásával és a 2. reakcióút M) lépése szerint állíthatjuk elõ. Alternatív módon az 5.2 vegyületet a következõ el15 járással is elõállíthatjuk. A) Szénsav-1-klór-etil-észter-4-trifluor-metoxi-fenilészter 1. reakcióvázlat. 1,03 g (7,20 mmol) 1¹klór-etil-klór20 formiát 10 ml CH2Cl2-vel készült oldatát 0 °C¹ra hûtjük, hozzáadunk 1,09 g (6,0 mmol) trifluor-metoxi-fenolt és trietil-amint, és a kapott oldatot szobahõmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük, 25 majd telített NaHCO3 hozzáadásával a reakciót kioltjuk, és EtOAc-cal (3×) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, az 30 eluálást hexán–EtOAc (10:1) eleggyel végezzük. 1,54 g (90%) szénsav-1-klór-etil-észter-4-trifluor-metoxi-fenil-észtert kapunk színtelen olajként. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): d 7,26 (m, 4H), 6,49 (q, 3 1H), 1,91 (d, 3H). 35 B) Etil-(6¹metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)karbaminsav-4-trifluor-metoxi-fenil-észter 1. reakcióvázlat. 950 mg (5,39 mmol) 6¹metoxi-2tetralon, 5,4 ml (10,78 mmol) 2 mol/l koncentrációjú, 40 tetrahidrofurános etil-amin-oldat és 648 mg (10,78 mmol) ecetsav elegyéhez 5 ml CH2Cl2-ben 2,29 g (10,78 mmol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 1 N NaOH-oldatot adunk hoz45 zá, és éterrel (háromszor) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott halványsárga olajat 1,23 g (4,31 mmol) szénsav-1-klór-etil-észter-4trifluor-metoxi-fenil-észter 8 ml toluollal készült oldatá50 hoz adjuk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 1 órán keresztül, majd 90 °C¹on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk hûlni, Et2O-val hígítjuk, és 1 N vizes HCl-lel és telített NaHCO3-mal mossuk. A szerves extraktumot Na2SO4 55 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatografáljuk, az eluálást hexán–CH2Cl2 gradienssel végezzük. 1,05 g (48%) etil(6¹metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-karbaminsav4-trifluor-metoxi-fenil-észtert kapunk fehér, szilárd 60 anyagként. 26
1
HU 006 040 T2
(400 MHz, CDCl3): d 7,10–7,30 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,31 (m, 3H). LC/MS: C21H23F3NO4: m/z 410 (M+1)
1H–NMR
C) Etil-(6¹hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)karbaminsav-4-trifluor-metoxi-fenil-észter 1. reakcióvázlat. 898,6 mg (2,19 mmol) etil-(6¹metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-karbaminsav-4-trifluor-metoxi-fenil-észter 8 ml vízmentes CH2Cl2-vel készült oldatát –78 °C¹ra hûtjük, és lassan hozzáadunk 6,57 ml (6,57 mmol) 1,0 mol/l koncentrációjú bór-tribromid-CH2Cl2 oldatot. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, 10 ml MeOH hozzáadásával kioltjuk a reakciót, és további 2 órán keresztül keverjük. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán–EtOAc (2,5:1) eleggyel végezzük. 649,4 mg (75%) etil-(6¹hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-karbaminsav-4-trifluor-metoxi-fenilésztert kapunk fehér, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 7,05–7,30 (m, 4H), 6,90 3 (m, 1H), 7,41–7,60 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,31 (m, 3H). LC/MS: C20H21F3NO4: m/z 396 (M+1) D) Etil-(6¹triizopropil-szilanil-szulfanil-1,2,3,4tetrahidronaftalin-2¹il)-karbaminsav-4-trifluormetoxi-fenil-észter 1. reakcióvázlat. 245,1 mg (0,62 mmol) etil-(6¹hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-karbaminsav-4-trifluor-metoxi-fenil-észter 3 ml vízmentes CH2Cl2-vel és 3 ml THF-fel készült oldatát –30 °C¹ra hûtjük, egymás után hozzáadunk 216 ml (1,55 mmol) trietil-amint és 125 ml (0,74 mmol) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet. A kapott elegyet szobahõmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd a reakciót vízzel kioltjuk, és Et2O-val (3×) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel, sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatografáljuk, az eluálást hexán–EtOAc (5:1) eleggyel végezzük. 301,6 mg (92%) triflátot kapunk. 279,8 mg (0,53 mmol) fenti triflátot és 61,2 mg (0,053 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk 126 ml (0,58 mmol) triizopropil-szilántiolból és 13,9 mg (0,58 mmol) NaH-ból elõállított toluolos oldathoz szobahõmérsékleten. A kapott elegyet kétszer vákuum alá helyezzük, és 4 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán–EtOAc (10:1) eleggyel végezzük. 261,8 mg (87%) etil-(6¹triizopropil-szilanil-szulfanil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)-karbaminsav-4-trifluor-metoxi-fenilésztert kapunk halvány színû olajként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 6,82–7,29 (m, 7H), 4,32 3 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,81–3,05 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,12–1,34 (m, 6H), 1,03–1,10 (m, 18H). LC/MS: C29H41F3NO3SSi: m/z 568 (M+1)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
E) 2¹{6¹[Etil-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-karbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2metil-propionsav-(terc-butil)-észter 1. reakcióvázlat. 260,0 mg (0,46 mmol) etil-(6¹triizopropil-szilanil-szulfanil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2¹il)karbaminsav-4-trifluor-metoxi-fenil-észter és 130 ml (0,69 mmol) (terc-butil)-2-bróm-izobutirát 2 ml vízmentes THF-fel készült oldatát 0 °C¹ra hûtjük, hozzáadunk 690 ml (0,69 mmol) 1,0 mol/l koncentrációjú TBAF-oldatot, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékletre melegítjük, 1 órán keresztül keverjük, ezután vízzel hígítjuk, és Et2O-val (háromszor) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, az eluálást hexán–EtOAc (7:1) eleggyel végezzük. 229,2 mg (90%) 2¹{6¹[etil-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-karbonil)-amino]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav-(terc-butil)-észtert kapunk halvány színû olajként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ): d 6,95–7,28 (m, 7H), 4,34 3 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,28 (m, 3H). LC/MS: C28H34F3NO5SNa: m/z 576 (M+Na) F) 2¹{6¹[Etil-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-karbonil)amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2metil-propionsav 1. reakcióvázlat. 120,8 mg (0,22 mmol) 2¹{6¹[etil(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-karbonil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav-(terc-butil)-észter 4 ml CH2Cl2-vel készült oldatát –78 °C¹ra hûtjük, és lassan hozzáadunk 4 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1,5 órán keresztül keverjük. Az oldószereket ezután elpárologtatjuk, és a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, az eluálást CH2Cl2–MeOH (94:6) eleggyel végezzük. 2¹{6¹[Etil-(4¹trifluor-metoxi-fenoxikarbonil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}2-metil-propionsavat kapunk fehér, szilárd anyagként. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): d 6,96–7,28 (m, 7H), 4,30 3 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,85–3,10 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,28 (m, 3H). LC/MS: C24H27F3NO5S: m/z 498 (M+1)
D) Formálás és adagolás A jelen vegyületek PPAR-alfa agonisták, és ezért PPAR-alfa által mediált betegségek és állapotok keze50 lésében vagy kifejlõdésének gátlásában alkalmazhatók, mint például a diabétesz és annak szövõdményei, például a neuropátia, nefropátia és retinopátia. A találmány tárgyát továbbá vegyületek és készítmények képezik PPAR-alfa által mediált betegségek55 ben szenvedõ alany kezelésére. A találmány továbbá vegyületeket és készítményeket biztosít diabétesz vagy csökkent glükóztolerancia kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására egy alanyban. A jelen találmány szerinti vegyületek különféle 60 gyógyszerformákká formálhatók adagolási célra. A fenti 27
1
HU 006 040 T2
gyógyszerkészítmények elõállítására egy bázis vagy savaddíciós só formájában lévõ speciális vegyület hatékony mennyiségét mint hatóanyagot alaposan összekeverjük egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval. A hordozóanyag formája széles körben változhat, a kívánt beadásra szánt készítmény formájától függõen. Ezek a gyógyszerkészítmények célszerûen egységdózis formában vannak, amelyek elõnyösen orális adagolásra vagy parenterális injektálásra alkalmasak. Például az orális dózisformában lévõ készítmények elõállítására bármely szokásos gyógyszerészeti közeg alkalmazható. Ezek közé tartoznak a víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók orális folyékony készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetében; vagy a szilárd hordozóanyagok, például keményítõk, cukrok, kaolin, síkosítóanyagok, kötõanyagok, dezintegrálóanyagok és hasonlók a porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében. Könnyû beadhatóságuk miatt a tabletták és a kapszulák képviselik a legelõnyösebb orális dózisegységformát, amely esetben általában szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterális készítmények esetében a hordozóanyag rendszerint steril vizet tartalmaz, legalábbis nagy részben, noha egyéb komponensek, például oldódást elõsegítõ anyagok is alkalmazhatók. Például elõállíthatók injektálható oldatok, amelyekben a hordozóanyag sóoldatot, glükózoldatot vagy sóoldat és glükózoldat keverékét tartalmazza. Injektálható szuszpenziók is készíthetõk, amely esetben megfelelõ folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálóanyagokat és hasonlókat alkalmazunk. A perkután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag adott esetben egy penetrációt fokozó anyagot és/vagy egy megfelelõ nedvesítõanyagot tartalmaz, adott esetben kis mennyiségben különféle megfelelõ adalék anyagokkal kombinációban, amely adalék anyagok nem váltanak ki számottevõ káros hatást a bõrön. Az ilyen adalék anyagok megkönnyíthetik a bõrre történõ alkalmazást, és/vagy elõsegíthetik a kívánt készítmény elõállítását. Ezek a készítmények különféle módokon adhatók be, például transzdermális tapaszként, rácseppentéses készítményként, balzsamként. Az (I) képletû vegyületek savaddíciós sói a megfelelõ bázisformához képest megnövekedett vízoldhatóságuk következtében alkalmasabbak vizes készítmények elõállítására. A beadás egyszerûsége és az adagolás egységessége miatt különösen elõnyös, ha a fent említett gyógyszerkészítményeket dózisegységformává alakítjuk. A dózisegységforma a leírásban alkalmazva fizikailag elkülönülõ egységeket jelent, amelyek egységes adagolásra alkalmasak, minden egyes egység a hatóanyagnak a kívánt terápiás hatás kiváltásához kiszámított, elõre meghatározott mennyiségét tartalmazza a szükséges gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. Az ilyen dózisegységformákra példaként említhetõk a tabletták (beleértve a rovátkolt és a bevonatos tablettákat), kapszulák, pirulák, por csomagok, ostyás készítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, teáskanálnyi vagy evõkanálnyi adagok és így tovább, és ezek elkülönített többszörösei.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 28
2
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók közé tartoznak a terápiásan hatásos, nem toxikus savaddíciós sók, amelyeket a találmány szerinti vegyületek képezni tudnak. A sókat célszerûen úgy állíthatjuk elõ, hogy a bázisformát egy megfelelõ savval kezeljük. Megfelelõ savak közé tartoznak például a szervetlen savak, például a hidrogén-halogenidek, például sósav vagy hidrogén-bromid; kénsav; salétromsav; foszforsav és hasonló savak; vagy a szerves savak, mint például az ecetsav, propionsav, hidroxi-ecetsav, tejsav, piroszõlõsav, oxálsav, malonsav, borostyánkõsav, maleinsav, fumársav, almasav, borkõsav, citromsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzoeszulfonsav, p¹toluolszulfonsav, ciklaminsav, szalicilsav, p¹aminoszalicilsav, pamoasav és hasonló savak. Az addíciós só kifejezés a szolvátokat is felöleli, amelyeket a találmány szerinti vegyületek, valamint azok sói képezni tudnak. Az ilyen szolvátok például a hidrátok, alkoholátok és hasonlók. Kívánt esetben a sóforma lúgos kezeléssel szabad bázisformává alakítható. A sztereoizomer formák az (I) általános képletû vegyületek összes lehetséges izomer formáját definiálják. Ellenkezõ kitanítás hiányában a vegyületek kémiai jelölése az összes lehetséges sztereokémiai izomer formák keverékét jelöli, ezek a keverékek az alap-molekulaszerkezet összes diasztereomerjét és enantiomerjét felölelik. Még közelebbrõl, a sztereogén centrumok (R)¹ vagy (S)konfigurációban lehetnek; a kétértékû gyûrûs, telített csoportok szubsztituensei lehetnek cisz- vagy transzkonfigurációban. A találmány felöleli az ismertetett vegyületek sztereokémiai izomer formáit, beleértve a diasztereoizomereket, valamint ezek tetszõleges arányú elegyeit. Az itt leírt vegyületek tautomer formákban is létezhetnek. Az ilyen formák, noha kifejezetten nem utaltunk rá a fentiekben és a következõ képletekben, a találmány tárgykörébe tartoznak szándékunk szerint. Például a 2.1 vegyületben vagy 3. példa szerinti vegyületben egy királis centrum van az indángyûrû C¹2 helyzetében. E) Alkalmazás A PPAR-alfa által mediált rendellenességek vagy állapotok kezelésében járatos szakember könnyen meghatározhatja a hatásos napi mennyiséget az alábbiakban közölt vizsgálati eredményekbõl és egyéb információkból. Általában úgy véljük, hogy a terápiásan hatásos dózis 0,001 mg/kg–5 mg/kg testtömeg, még elõnyösebben 0,01 mg/kg–0,5 mg/kg testtömeg tartományban van. Célszerû lehet a terápiásan hatásos dózist kettõ, három, négy vagy több aldózisban beadni megfelelõ idõközökben a nap folyamán. Az ilyen aldózisok dózisegységformákká formálhatók, például 0,05–250 mg vagy 750 mg, és különösen 0,5–50 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisformává. Példaként említhetõk a 2 mg, 4 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg és 35 mg dózist tartalmazó formák. A találmány szerinti vegyületek idõbeni kiegyensúlyozott hatású vagy szubkután vagy transzdermális tapaszkészítményekként is elõállíthatók. A találmány szerinti vegyületek sprayformává vagy egyéb topikális vagy inhalálható készítménnyé is formálhatók.
1
HU 006 040 T2
Az adagolás pontos dózisa és gyakorisága az alkalmazott speciális (I) képletû vegyülettõl, a kezelendõ speciális állapottól, a kezelendõ állapot súlyosságától, az adott beteg életkorától, testtömegétõl és általános fizikai állapotától, valamint a beteg egyéb gyógyszerelésétõl függ, szakember számára ismert módon. Ezenkívül nyilvánvaló, hogy az említett hatásos napi mennyiség csökkenthetõ vagy növelhetõ a kezelt beteg reakciójától és/vagy a találmány szerinti vegyületet felíró orvos értékelésétõl függõen. Ezért a fent említett hatásos napi mennyiségre megadott tartományok pusztán tájékoztató jellegûek. A következõ részben részletes információt szolgáltatunk a találmány szerinti vegyületek és készítmények alkalmazására vonatkozóan. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg hatásosak, például PPAR-alfa agonistaként. A találmány egy szempontjából a vegyületek elõnyösen szelektív PPAR-alfa agonisták, amelyek aktivitási indexe (például PPAR-alfa hatás a PPAR-gamma hatáshoz viszonyítva) 10 vagy nagyobb, és elõnyösen 15, 25, 30, 50 vagy 100 vagy még nagyobb. A PPAR-alfa agonisták egy vagy több következõ állapot vagy betegség kezelésére, megelõzésére vagy kifejlõdésének gátlására alkalmazhatók: Il¹es típusú diabétesz, csökkent glükóztolerancia, csökkent éhomi glükózszint, neuropátia, nefropátia, retinopátia, inzulinrezisztencia, hiperglikémia és hiperinzulinémia. Kombinációs terápia A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók egyéb gyógyszerészetileg hatásos anyagokkal kombinációban. Ezen anyagok közé tartoznak az antidiabetikus anyagok, például metformin, inzulin és inzulinérzékenyítõ anyagok, például TZD¹k; vérnyomáscsökkentõ anyagok, lipidcsökkentõ anyagok; és Acrp30 vagy Adiponectin módosítók, például Famoxin. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények vagy hatóanyag-kombinációk terápiás és profilaktikus célokra való hatásos dózisainak meghatározására ismertek eljárások, akár egyazon készítményben vannak azok formálva, akár nem. Terápiás célokra az „együttesen hatásos mennyiség” a leírásban azt a mennyiséget jelenti az egyes hatóanyagokból vagy gyógyszerhatóanyagokból, önmagukban vagy kombinációban, amely a szövetrendszerben, állati vagy emberi testben a kutató, állatorvos vagy orvos vagy egyéb klinikus által elérni kívánt biológiai vagy gyógyászati választ kiváltja, beleértve a kezelendõ betegség vagy rendellenesség tüneteinek enyhítését is. Profilaktikus célokra (azaz a rendellenesség fellépésének vagy kifejlõdésének gátlására) az „együttesen hatásos mennyiség” kifejezés azt a mennyiséget jelenti az egyes hatóanyagokból vagy gyógyszerhatóanyagokból, önmagukban vagy kombinációban, amely egy alanyban egy kutató, állatorvos, orvos vagy egyéb klinikus által elvárt módon kezeli vagy gátolja egy rendellenesség fellépését vagy kifejlõdését. Tehát a jelen találmány biztosítja két vagy több hatóanyag kombinációját, például (a) az egyes hatóanyagok egymástól függetlenül terápiásan vagy profilaktikusan hatásos mennyiségben
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 29
2
vannak beadva; (b) a kombinációban legalább egy hatóanyag szubterápiás vagy szubprofilaktikus mennyiségben van beadva, ha önmagában alkalmazzuk, azonban terápiás vagy profilaktikus mennyiségben, ha a második vagy további hatóanyagokkal a találmány szerinti kombinációban adagoljuk; vagy (c) mindkét hatóanyagot olyan mennyiségben adjuk, amely szubterápiás vagy szubprofilaktikus önmagában alkalmazva, azonban terápiás vagy profilaktikus, ha együtt adagoljuk. Az antidiabetikus anyagok közé tartoznak a tiazolidindionok és nem tiazolidindion inzulinérzékenyítõk, amelyek csökkentik a periferiális inzulinrezisztenciát azáltal, hogy fokozzák az inzulin hatását a célszervekben és szövetekben. A következõ anyagok némelyikérõl ismert, hogy a nukleáris receptor peroxiszoma proliferátor aktivált receptor-gammához (PPARg-hoz) kötõdnek és aktiválják azt, ami fokozza a specifikus, inzulinra reagáló gének transzkripcióját. A PPAR-gamma agonistákra példaként említhetõk a tiazolidindionok, mint például: (1) roziglitazon [2,4-tiazolidindion, 5¹((4¹(2¹(metil-2piridinil-amino)-etoxi)-fenil)-metil)¹, (Z)-2-buténdioát (1:1) vagy 5¹((4¹(2¹(metil-2-piridinil-amino)-etoxi)fenil)-metil)-2,4-tiazolidindion, amely mint AVANDIA ismert; ismert még BRL 49653, BRL 49653C, BRL 49653c, SB 210232 vagy roziglitazon-maleát néven is]; (2) pioglitazon [2,4-tiazolidindion, 5¹((4¹(2¹(5¹etil-2-piridinil)-etoxi)-fenil)-metil)¹, monohidroklorid, (±)- vagy 5¹((4¹(2¹(5¹etil-2-piridil)-etoxi)-fenil)-metil)-2,4-tiazolidindion, amely mint ACTOS, ZACTOS vagy GLUSTIN ismert; ismert továbbá mint AD 4833, U 72107, U 72107A, U 72107E, pioglitazon-hidroklorid (USAN)]; (3) troglitazon [5¹((4¹((3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8tetrametil-2H-1-benzopirán-2¹il)-metoxi)-fenil)-metil)-2,4-tiazolidindion, amely mint NOSCAL, REZULIN, ROMOZIN vagy PRELAY ismert; ismert továbbá mint Cl 991, CS 045, GR 92132, GR 92132X]; (4) izaglitazon [(+)-5-[[6¹[(2¹fluor-fenil)-metoxi]-2-naftalinil]-metil]-2,4-tiazolidindion vagy 5¹((6¹((2¹fluor-fenil)-metoxi)-2-naftalinil)-metil)-2,4-tiazolidindion vagy 5¹(6¹(2¹fluor-benzil-oxi)-naftalin-2-il-metil)-tiazolidin-2,4-dion, ismert továbbá mint MCC555 vagy neoglitazon]; és (5) 5¹BTZD. Ezenkívül a nem tiazolidindionok, amelyek inzulinérzékenyítõ anyagként hatnak, a következõk a korlátozás szándéka nélkül: (1) JT¹501 [JTT 501, PNU-1827, PNU-716-MET-0096 vagy PNU 182716: izoxazolidin-3,5-dion, 4¹((4¹(2¹fenil-5-metil)-1,3-oxazolil)-etil-fenil¹4)-metil¹]; (2) KRP-297 [5¹(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-2-metoxi-N-(4¹(trifluor-metil)-benzil)-benzamid vagy 5¹((2,4-dioxo-5-tiazolidinil)-metil)-2-metoxi-N((4¹(trifluor-metil)-fenil)-metil)-benzamid]; és (3) Farglitazar [L¹tirozin, N¹(2¹benzoil-fenil)-o-(2¹(5¹metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil)- vagy N¹(2¹benzoil-fenil)O-(2¹(5¹metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil)-L-tirozin vagy GW2570 vagy GI¹262570].
1
HU 006 040 T2
Egyéb anyagokról is kimutatták, hogy PPAR-módosító aktivitással, például PPAR-gamma, SPPAR-gamma és/vagy PPAR-delta/gamma agonista aktivitással rendelkeznek. Ezekre példák a következõk: (1) AD 5075; (2) R 119702 [(±)-5-(4¹(5¹metoxi-1H-benzimidazol-2il-metoxi)-benzil)-tiazolin-2,4-dion-hidroklorid vagy CI 1037 vagy CS 011]; (3) CLX-0940 (peroxiszoma proliferátor aktivált receptor-alfa agonista/peroxiszoma proliferátor aktivált receptor-gamma agonista); (4) LR¹90 [2,5,5-trisz(4¹klór-fenil)-1,3-dioxán-2-karbonsav, PPARdelta/g agonista]; (5) Tularik (PPARg agonista); (6) CLX-0921 (PPARg agonista); (7) CGP-52608 (PPAR agonista); (8) GW¹409890 (PPAR agonista); (9) GW¹7845 (PPAR agonista); (10) L-764406 (PPAR agonista); (11) LG-101280 (PPAR agonista); (12) LM-4156 (PPAR agonista); (13) Risarestat (CT-112); (14) YM 440 (PPAR agonista); (15) AR¹H049020 (PPAR agonista); (16) GW 0072 [4¹(4¹((2S,5S)-5-(2¹(bisz(fenil-metil)amino)-2-oxo-etil)-2-heptil-4-oxo-3-tiazolidinil)-butil)-benzoesav]; (17) GW 409544 (GW-544 vagy GW¹409544); (18) NN 2344 (DRF 2593); (19) NN 622 (DRF 2725); (20) AR¹H039242 (AZ-242); (21) GW 9820 (fibrát); (22) GW 1929 [N¹(2¹benzoil-fenil)-O-(2¹(metil-2piridinil-amino)-etil)-L-tirozin, ismert mint GW 2331, PPAR-alfa/g agonista]; (23) SB 219994 [(S)-4-(2¹(2¹benzoxazolil-metil-amino)etoxi)-alfa¹(2,2,2-trifluor-etoxi)-benzolpropánsav vagy 3¹(4¹(2¹(N¹(2¹benzoxazolil)-N-metil-amino)etoxi)-fenil)-2(S)¹(2,2,2-trifluor-etoxi)-propionsav vagy benzolpropánsav, 4¹(2¹(2¹benzoxazolil-metilamino)-etoxi)-alfa¹(2,2,2-trifluor-etoxi)¹, (alfaS)¹, PPARalfa/g agonista]; (24) L-796449 (PPAR-alfa/g agonista); (25) Fenofibrát [propánsav, 2¹[4¹(4¹klór-benzoil)-fenoxi]-2-metil¹, 1¹metil-etil-észter, ismert mint TRICOR, LIPCOR, LIPANTIL, LIPIDIL MICRO PPAR-alfa agonista]; (26) GW-9578 (PPAR-alfa agonista); (27) GW-2433 (PPAR-alfa/g agonista); (28) GW-0207 (PPARg agonista); (29) LG-100641 (PPARg agonista); (30) LY-300512 (PPARg agonista); (31) NID525–209 (NID-525); (32) VDO¹52 (VDO¹52); (33) LG 100754 (peroxiszoma proliferátor aktivált receptor agonista); (34) LY-510929 (peroxiszoma proliferátor aktivált receptor agonista); (35) bexarotene [4¹(1¹(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalinil)-etenil)-benzoesav, ismert mint
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 30
2
TARGRETIN, TARGRETYN, TARGREXIN; ismert továbbá mint LGD 1069, LG 100069, LG 1069, LDG 1069, LG 69, RO 264455]; és (36) GW-1536 (PPAR-alfa/g agonista). B) További inzulinérzékenyítõ anyagok közé tartoznak a korlátozás szándéka nélkül: (1) INS¹1 (D¹királis inozit vagy D-1,2,3,4,5,6-hexahidroxi-ciklohexán); (2) protein tirozin-foszfatáz 1B (PTP¹1B) inhibitorok; (3) glikogén-szintáz kináz¹3 (GSK3) inhibitorok; (4) béta¹3 adrenoceptor agonisták, mint például ZD 2079 [(R)-N-(2¹(4¹(karboxi-metil)-fenoxi)-etil)-N(2¹hidroxi-2-fenetil)-ammónium-klorid, ismert továbbá mint ICI D 2079] vagy AZ 40140; (5) glikogén foszforiláz inhibitorok; (6) fruktóz-1,6-biszfoszfatáz inhibitorok; (7) króm-pikolinát, vanadil-szulfát (vanádium-oxi-szulfát); (8) KP 102 (szerves vanádiumvegyület); (9) króm-polinikotinát; (10) NN 414 káliumcsatorna agonista; (11) YM 268 [5,5’-metilén-bisz(1,4-fenilén)-biszmetilénbisz(tiazolidin-2,4-dion]; (12) TS 971; (13) T 174 [(±)-5¹(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-2(2¹naftil-metil)-benzoxazol]; (14) SDZ PGU 693 [(+)-transz-2(S¹((4¹klór-fenoxi)-met i l ) - 7 a l f a ¹ ( 3 , 4 - d i k l ó r - f e n i l ) - t e t r a h i d r o p i r r olo(2,1¹b)oxazol-5(6H)¹on]; (15) S 15261 [(–)-4-(2¹((9H-fluorén-9-il-acetil)-amino)etil)-benzoesav-2-((2¹metoxi-2-(3¹(trifluor-metil)-fenil)-etil)-amino)-etil-észter]; (16) AZM 134 (Alizyme); (17) ARIAD; (18) R 102380; (19) PNU 140975 [(1¹(hidrazino-imino-metil)-hidrazino)-ecetsav]; (20) PNU 106817 [(2¹(hidrazino-imino-metil)-hidrazino)-ecetsav]; (21) NC 2100 [5¹((7¹(fenil-metoxi)-3-kinolinil)-metil)2,4-tiazolidindion]; (22) MXC 3255; (23) MBX 102; (24) ALT 4037; (25) AM 454; (26) JTP 20993 [2¹(4¹(2¹(5¹metil-2-fenil-4-oxazolil)-etoxi)-benzil)-malonsav-dimetil-diészter]; (27) Dexlipotam [5(R)¹(1,2-ditiolán-3¹il)-pentánsav, ismert továbbá mint (R)-alfa-liponsav vagy (R)-tioktinsav]; (28) BM 170744 [2,2-diklór-12-(p¹klór-fenil)-dodekánsav]; (29) BM 152054 [5¹(4¹(2¹(5¹metil-2-(2¹tienil)-oxazol4¹il)-etoxi)-benzotien-7-il-metil)-tiazolidin-2,4dion]; (30) BM 131258 [5¹(4¹(2¹(5¹metil-2-fenil-oxazol-4¹il)etoxi)-benzotién-7-il-metil)-tiazolidin-2,4-dion]; (31) CRE 16336 (EML 16336); (32) HQL 975 [3¹(4¹(2¹(5¹metil-2-fenil-oxazol-4¹il)-etoxi)-fenil)-2(S)-(propil-amino)-propionsav];
1
HU 006 040 T2
(33) DRF 2189 [5¹((4¹(2¹(1¹indolil)-etoxi)-fenil)-metil)tiazolidin-2,4-dion]; (34) DRF 554158; (35) DRF-NPCC; (36) CLX 0100, CLX 0101, CLX 0900 vagy CLX 0901; (37) IkappaB Kináz (IKK B) inhibitorok; (38) mitogénaktivált protein kináz (MAPK) inhibitorok p38 MAPK stimulátorok; (39) foszfatidil-inozitid-trifoszfát; (40) inzulin visszakeringtetõ receptor inhibitorok; (41) glükóz transzporter 4 modulátorok; (42) TNF¹a antagonisták; (43) plazma sejt-differenciálódási antigén¹1 (PC¹1) antagonisták; (44) adipocita lipid-kötõ protein (ALBP/aP2) inhibitorok; (45) foszfoglikánok; (46) Galparan; (47) Receptron; (48) szigetsejt érési faktor; (49) inzulin potencírozó faktor (IPF vagy inzulin potencírozó faktor¹1); (50) szomatomedin¹C kötõ proteinnel kapcsolva (IGFBP3, IGF-BP3, SomatoKine néven is ismert); (51) Diab II (mint V¹411 ismert) vagy Glucanin, gyártja a Biotech Holdings Ltd. vagy Volque Pharmaceutical; (52) glükóz¹6 foszfatáz inhibitorok; (53) zsírsav glükóz transzport protein; (54) glükokortikoid receptor antagonisták; és (55) glutamin:fruktóz-6-foszfát amidotranszferáz (GFAT) modulátorok. (C) Biguanidek, amelyek csökkentik a máj glükóztermelését, és növelik a glükózfelvételt. Példaként említhetõk a metformin, mint például: (1) 1,1-dimetil-biguanid [például Metformin-DepoMed, Metformin-Biovail Corporation vagy METFORMIN GR (metformin gyomor retenciós polimer)]; és (2) metformin-hidroklorid (N,N-dimetil-imido-dikarbonimid-diamid–monohidroklorid, ismert továbbá mint LA 6023, BMS 207150, GLUCOPHAGE vagy GLUCOPHAGE XR). (D) Alfa-glükozidáz inhibitorok, amelyek az alfa-glükozidázt gátolják. Az alfa-glükozidáz a fruktózt glükózzá alakítja át, ezáltal késlelteti a szénhidrátok emésztését. Az emésztetlen szénhidrátok ezt követõen a belekben lebomlanak, és csökkentik a posztprandiális glükózcsúcsot. Példaként említhetõk a korlátozás szándéka nélkül a következõk: (1) acarbose [D¹glükóz, O-4,6-didezoxi-4-(((1S-(1alfa,4alfa,5béta,6alfa))-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroxi-metil)-2-ciklohexén-1¹il)-amino)-alfa-D-glükopiranozil(1–4)-O-alfa-D-glükopiranozil-(1–4)¹, ismert még mint AG¹5421, Bay-g-542, BAY-g-542, GLUCOBAY, PRECOSE, GLUCOR, PRANDASE, GLUMIDA vagy ASCAROSE]; (2) Miglitol [3,4,5-piperidinetriol, 1¹(2¹hidroxi-etil)-2(hidroxi-metil)¹, (2R(2alfa,3béta,4alfa,5béta))- vagy (2R,3R,4R,5S)-1-(2¹hidroxi-etil)-2-(hidroxi-metil3,4,5-piperidinetriol, ismert még mint BAY 1099, BAY M 1099, BAY-m-1099, BAYGLITOL, DIASTA-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 31
2
BOL, GLYSET, MIGLIBAY, MITOLBAY, PLUMAROL]; (3) CKD-711 [0¹4-dezoxi-4-((2,3-epoxi-3-hidroxi-metil4,5,6-trihidroxi-ciklohexán-1¹il)-amino)-alfa-b-glükopiranozil-(1–4)-alfa-D-glükopiranozil-(1–4)-D-glükopiranóz]; (4) emiglitate [4¹(2¹((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2(hidroxi-metil)-1-piperidinil)-etoxi)-benzoesav-etilészter, ismert még mint BAY o 1248 vagy MKC 542]; (5) MOR 14 [3,4,5-piperidinetriol, 2¹(hidroxi-metil)-1metil¹, (2R-(2alfa,3béta,4alfa,5béta))¹, ismert még mint N¹metil-dezoxinojirimycin vagy N¹metilmoranolin]; és (6) Voglibose [3,4-didezoxi-4-((2¹hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil)-amino)-2-C-(hidroxi-metil)-D-epi-inozitol vagy D¹epi-Inozitol, 3,4-didezoxi-4-((2¹hidroxi-1(hidroxi-metil)-etil)-amino)-2-C-(hidroxi-metil)¹, ismert még mint A 71100, AO 128, BASEN, GLUSTAT, VOGLISTAT]. (E) Az inzulinok közé tartoznak a szabályos vagy rövid hatástartamú, a közepes hatástartamú és a hosszú hatástartamú inzulinok, a nem injektálható vagy inhalált inzulin, a szövetszelektív inzulin, a glükofoszfokinin (D¹chiroinositol), az inzulin analógok, például inzulinmolekulák, amelyek csak kismértékben térnek el a természetes aminosavszekvenciától, és a kis molekulájú inzulin mimetikumok, és az endoszoma modulátorok. Példaként említhetõk a korlátozás szándéka nélkül: (1) Biota; (2) LP 100; (3) (SP-5–21)-oxo-bisz(1¹pirrolidinkarboditioáto¹S,S’)vanádium; (4) inzulin aspart [humán inzulin (28B-L-aszparaginsav) vagy B28-Asp-inzulin, ismert még mint inzulin X14, INA-X14, NOVORAPID, NOVOMIX vagy NOVOLOG]; (5) inzulin detemir [humán 29B-(N6-(1¹oxo-tetradecil)L-lizin)-(1A-21A), (1B-29B)-Inzulin vagy NN 304]; (6) inzulin lispro [’’28B-L-lizin-29B-L-prolin humán inzulin vagy Lys(B28), Pro(B29) humán inzulin analóg, ismert még mint lys-pro inzulin, LY 275585, HUMALOG, HUMALOG MIX 75/25 vagy HUMALOG MIX 50/50]; (7) inzulin glargine [humán (A21-glicin, B31-arginin, B32-arginin) inzulin HOE 901, ismert még mint LANTUS, OPTISULIN]; (8) Cink-inzulin szuszpenzió, tartós (Ultralente), ismert még mint HUMULIN U vagy ULTRALENTE; (9) Cink-inzulin szuszpenzió (Lente), 70% kristályos és 30% amorf inzulin szuszpenzió, ismert még mint LENTE ILETIN II, HUMULIN L vagy NOVOLIN L; (10) HUMULIN 50/50 (50% izofán-inzulin és 50% inzulin injekció); (11) HUMULIN 70/30 (70% izofán-inzulin NPH és 30% inzulin injekció), ismert még mint NOVOLIN 70/30, NOVOLIN 70/30 PenFill, NOVOLIN 70/30 Prefilled; (12) inzulin-izofán szuszpenzió, például NPH ILETIN II, NOVOLIN N, NOVOLIN N PenFill, NOVOLIN N Prefilled, HUMULIN N;
1
HU 006 040 T2
(13) szabályos inzulin injekció, például ILETIN II Regular, NOVOLIN R, VELOSULIN BR, NOVOLIN R PenFill, NOVOLIN R Prefilled, HUMULIN R vagy szabályos U¹500 (koncentrált); (14) ARIAD; (15) LY 197535; (16) L-783281; és (17) TE-17411. (F) Inzulinszekréció-módosítók, mint például: (1) glukagonszerû peptid¹1 (GLP¹1) és mimetikumai; (2) glükóz-inzulinotróp peptid (GIP) és mimetikumai; (3) exendin és mimetikumai; (4) dipeptil-proteáz (DPP vagy DPPIV) inhibitorok, például (4a) DPP-728 vagy LAF 237 [2¹pirrolidinkarbonitril, 1¹(((2¹((5¹ciano-2-piridinil)-amino)-etil)-amino)acetil), ismert mint NVP-DPP-728, DPP-728A, LAF-237]; (4b) P 3298 vagy P32/98 [di-(3N-((2S,3S)-2-amino3-metil-pentanoil)-1,3-tiazolidin)-fumarát]; (4c) TSL 225 (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3karbonsav); (4d) Valin-pirrolidid (valpyr); (4e) 1¹amino-alkil-izokinolinon-4-karboxilátok és analógjaik; (4f) SDZ 272–070 [1¹(L¹valil)-pirrolidin]; (4g) TMC¹2A, TMC¹2B vagy TMC¹2C; (4h) Dipeptid-nitrilek (2¹ciano-pirrolodidek); (4i) CD26 inhibitorok; és (4j) SDZ 274–444; (5) glükagon antagonisták, például AY¹279955; és (6) amilin agonisták, amelyek közé tartozik – a korlátozás szándéka nélkül – a pramlintid (AC-137, Symlin, tripro-amilin vagy pramlintid-acetát). A találmány szerinti vegyületek növelhetik az inzulinszenzitivitást is kisebb testtömegnöveléssel, mint amelyeket az ismert PPAR-gamma agonisták alkalmazásával találtak. Az orális antidiabetikus anyagok közé tartozhatnak az inzulin, szulfonil-karbamidok, biguanidek, meglitidinek, AGI¹k, PPAR-alfa agonisták és PPAR-gamma agonisták és a kettõs PPAR-alfa/gamma agonisták. A PPAR-alfa agonisták a következõ állapotok vagy betegségek közül egy vagy több kezelésére, megelõzésére vagy kifejlõdésének gátlására alkalmazhatók: I¹es fázisú hiperlipidémia, preklinikai hiperlipidémia, II¹es fázisú hiperlipidémia, magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegség (CAD) és hipertrigliceridémia. A találmány szerinti elõnyös vegyületek a kis sûrûségû lipoproteinek (LDL), az IDL és/vagy kis sûrûségû LDL és egyéb atherogén molekulák vagy olyan molekulák szérumszintjének csökkentésére alkalmazhatók, amelyek atheroszklerotikus vagy diszlipidémiás szövõdményeket okoznak, ezáltal csökkentik a kardiovaszkuláris szövõdményeket. Az elõnyös vegyületek a nagy sûrûségû lipoproteinek (HDL) szintjének növelésére, a trigliceridek, LDL és/vagy szabad zsírsavak szintjeinek csökkentésére is alkalmazhatók. Kívánatos az FPG/HbA 1c csökkentése is. PPAR-alfa agonistaként a találmány szerinti vegyületek erõsebb hatásúak, és hatékonyabbak lehetnek a trigliceridek szintjének csökkentésére, mint az ismert
5
10
15
20
25
30
35
2
fibrátok. A találmány szerinti vegyületek fokozhatják a zsír- és/vagy lipidmetabolizmust, ezáltal a fogyás, a zsírtömegcsökkentés, a testtömegindex-csökkentés, a lipidek csökkentése (mint például a trigliceridek csökkentése) vagy az elhízás vagy a túlsúlyos állapot kezelése módszerét biztosítják. A lipidcsökkentõ anyagokra példaként említhetõk az epesavmegkötõk, a fibrinsavszármazékok, a nikotinsav és a HMGCoA reduktáz inhibitorok. A specifikus példák közé tartoznak a sztatinok, például LIPITOR™, ZOCOR™, PRAVACHOL™, LESCOL™ és MEVACOR™, és pitavastatin (nisvastatin) (Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis) és a nyújtott felszabadulású formái, például az ADX-159 (nyújtott felszabadulású lovastatin), valamint Colestid, Locholest, Questran, Atromid, Lopid és Tricor. A vérnyomáscsökkentõ anyagokra példaként említhetõk az antihipertenzív anyagok, például angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok (Accupril, Altace, Captopril, Lotensin, Mavik, Monopril, Prinivil, Univasc, Vasotec és Zestril), az adrenerg blokkolók (például Cardura, Dibenziline, Hylorel, Hytrin, Minipress és Minizide) az alfa/béta adrenerg blokkolók (például Coreg, Normodyne és Trandate), a kalciumcsatorna-blokkolók (például Adalat, Calan, Cardene, Cardizem, Covera¹HS, Dilacor, DynaCirc, Isoptin, Nimotop, Norvace, Plendil, Procardia, Procardia XL, Sula, Tiazac, Vascor és Verelan), a diuretikumok, az angiotenzin II receptor antagonisták (például Atacand, Avapro, Cozaar és Diovan), a béta adrenerg blokkolók (például Betapace, Blocadren, Brevibloc, Cartrol, Inderal, Kerlone, Lavatol, Lopressor, Sectral, Tenormin, Toprol¹XL és Zebeta), az értágítók (például Deponit, Dilatrate, SR, Imdur, Ismo, Isordil, Isordil Titradose, Monoket, NitroBid, Nitro-Dur, Nitrolingual Spray, Nitrostat és Sorbitrate) és ezek kombinációi (például Lexxel, Lotrel, Tarka, Teczem, Lotensin HCT, Prinzide, Uniretic, Vaseretic, Zestoretic).
F) Példák A találmányt közelebbrõl – a korlátozás szándéka 40 nélkül – a következõ kémiai és biológiai példákkal illusztráljuk. 1. példa 45
50
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav EC50=0,023 mmol/l 2. példa
55
60 32
1
HU 006 040 T2
2-{2¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,027 mmol/l 3. példa
2
2-{2¹[3¹(4¹Dimetil-amino-fenil)-1-etil-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,075 mmol/l 5
8. példa
10
(S)-2-{2¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 15 4. példa
2-Metil-2-{2¹[1¹pentil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,073 mmol/l 9. példa
20
2-{2¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,037 mmol/l
25
5. példa 30
2-{2¹[3¹(4¹Dimetil-amino-fenil)-1-pentil-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,131 mmol/l 10. példa
35 2-Metil-2-{2¹[1¹pentil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanilfenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav EC50=0,053 mmol/l 40 6. példa
45
2- (2¹[3¹(4¹Izopropil-fenil)-1-(3¹pentil)-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,165 mmol/l 11. példa
2-{2¹[1¹Etil-3-(4¹izopropil-fenil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,056 mmol/l
50
7. példa 55
2-{2¹[3¹(4¹terc-Butil-fenil)-1-(3¹pentil)-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav 60 EC50=0,173 mmol/l 33
1
HU 006 040 T2
12. példa
2
16. példa
5
10 2-[2¹(3¹(Bifenil-4-il-1-pentil-ureido)-indán-5-ilszulfanil]-2-metil-propionsav EC50=0,183 mmol/l
2-Metil-2-{2¹[1¹propil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav EC50=0,158 mmol/l 17. példa
15 13. példa
20
25 2-{2¹[3¹(4¹Izopropil-fenil)-1-(3¹hexil)-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,184 mmol/l
2-Metil-2-{2¹[1¹butil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanilfenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav EC50=0,160 mmol/l 18. példa
30 14. példa
35
2-Metil-2-{2¹[3¹(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-propionsav EC50=0,135 mmol/l 19. példa
40 2-Metil-2-{2¹[1¹hexil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav EC50=0,213 mmol/l 45 15. példa
50
2-Metil-2-{2¹[1¹pent-4-enil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav EC50=0,125 mmol/l 20. példa
55
2-Metil-2-{2¹[1¹hexil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanilfenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav EC50=0,123 mmol/l
60 34
1
HU 006 040 T2
2-Metil-2-{2¹[1¹(3¹metil-butil)-3-(4¹trifluor-metoxifenil)-ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metilpropionsav EC50=0,106 mmol/l
2
47. példa
5 21. példa 2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2metil-propionsav 10 EC50=0,045 mmol/l 49. példa 2-{2¹[3¹(4¹Izopropil-fenil)-1-(3¹metil-butil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,106 mmol/l
15
22. példa 20
25
2-{6¹[1¹Butil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav EC50=0,219 mmol/l 23. példa
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-oxi}-2-metilpropionsav EC50=0,309 mmol/l 50. példa
30 2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fluor5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 35 EC50=0,010 mmol/l 51. példa
40 2-{6¹[1¹Butil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)ureido]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2metil-propionsav EC50=0,244 mmol/l
45
24. példa
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-klór5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav EC50=0,027 mmol/l 52. példa
50
55 2-{6¹[1¹Hexil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav EC50=0,235 mmol/l
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3bróm-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2metil-propionsav 60 EC50=0,017 mmol/l 35
1
HU 006 040 T2
53. példa
2
58. példa
5
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metil5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav EC50=0,042 mmol/l
2-{3¹Klór-6-[(4¹metil-fenoxi-karbonil)-etil-amino]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 10 EC50=0,340 mmol/l 59. példa
54. példa 15
20 2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3trifluor-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ilszulfanil}-2-metil-propionsav EC50=0,131 mmol/l
2-{3¹Klór-6-[(4¹klór-fenoxi-karbonil)-etil-amino]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav EC50=0,390 mmol/l 60. példa
25 55. példa
30
2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fenil5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav EC50=0,545 mmol/l
2-{6¹[Etil-(4¹trifluor-metoxi-fenoxi-karbonil)-amino]5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav EC50=0,002 mmol/l 35
56. példa 40
45 2-{6¹[1¹Etil-3-(4¹hidroxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav 57. példa
50
55
2-{6¹[4¹Amino-fenil)-1-etil-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav
60 36
1. biológiai példa HD bDNS vizsgálat A H4IIE patkány-hepatómasejtvonalat az ATCC-tõl szereztük be. A sejteket 170 cm2¹es szövettenyésztõ lombikban tenyésztettük vagy 96 rezervoáros lemezre oltottuk le magas szérumtartalmú (10% magzati marhaszérum és 10% borjúszérum) tenyésztõközeggel, és 37 °C¹on tartottuk 5% CO2 mellett a vizsgálat során. 24 órával a 96 rezervoáros lemezre történõ kézi leoltás után (mintegy 100 000/rezervoár) kezdtük a HD gén indukció vizsgálatát. A közeget eltávolítottuk, és 100 ml alacsony szérumtartalmú tenyésztõközeggel (5% aktív szén/dextránnal kezelt borjúszérum) helyettesítettük, amely a hordozóanyagot (DMSO) vagy a vizsgálandó vegyületeket vagy a standardet tartalmazta. A sejteket visszahelyeztük az inkubátorba, és 24 órán át tenyésztettük. A provokálás befejezése után HD gén specifikus CE, LE, BL próbákkal 50 ml lízispuffert adtunk közvetlenül minden egyes rezervoárba, hogy beindítsuk a bDNS HD mRNS vizsgálatot. Az elágaztatott DNS vizsgálatot a gyártó (Bayer Diagnostics; Emeryville, CA) protokolljával összhangban hajtottuk végre. A vizsgálat végén a lumineszcenciát Dynex MLX mikrotitrálólemez luminométerrel határoztuk meg. Az EC50 értékeket nemlineáris regresszióval ha-
1
HU 006 040 T2
tároztuk meg szigmoid illesztéssel Graphpad Prism alkalmazásával. 2. biológiai példa Transzfekciós vizsgálat PPARd receptorokra A HEK293 sejteket 10% FBS-sel és glutaminnal kiegészített DMEM/F¹12 közegben (GIBCOBRL) tenyésztettük. A sejteket PPAR-GaI4 receptort és GaI4Luciferáz riportert kódoló DNS-sel kotranszfektáltuk a DMRIE¹C reagens alkalmazásával. A következõ napon a DNS-tartalmú tápközeget 5% aktív szénnel kezelt FBS tenyésztõközeggel helyettesítettük. 6 óra elteltével a sejteket 96 rezervoáros lemezre leoltottuk, és 37 °C¹on CO2-inkubátorban egy éjszakán keresztül inkubáltuk. A sejteket a tesztvegyületekkel provokáltuk, és 24 órán keresztül 37 °C¹on 5% CO2-tartalmú inkubátorban inkubáltuk. A luciferázaktivitást a Steady-Glo Luciferase Assay Kit (Promega) alkalmazásával határoztuk meg. A DMRIE¹C reagenst a GIBCO-tól vásároltuk (katalógusszám 10459–014). Az OPTI-MEM I csökkentett szérumtartalmú közeget a GIBCO-tól szereztük be (katalógusszám 31985). A Steady-Glo Luciferase Assay Kitet a Promega gyártotta (Part# E254B). In vitro adatok Példa száma
PPARa EC50 (mmol/l)
1.
0,023
2.
0,027
3.
PPARd FI*1 [EC50 (mmol/l)]
4,2 [>10]
5
10
15
20
25 PPARg FI*2 [EC50 (mmol/l)]
0,24
30
[>10] 3,7
2
Példa száma
PPARa EC50 (mmol/l)
PPARd FI*1 [EC50 (mmol/l)]
26.
0,130
2,1
27.
0,294
28.
0,323
29.
0,382
30.
0,385
31.
0,497
32.
0,497
1,5
33.
0,537
0,8
34.
0,657
35.
0,772
36.
0,796
37.
0,838
38.
0,950
39.
1,00
40.
1,30
41.
2,21
42.
2,34
43.
2,99
44.
2,09
45.
0,780
46.
1,39
47.
0,045
[>3]
48.
0,014
[>3]
49.
0,309
[>3]
50.
0,010
[>3]
8,2
1
5,6
1,9
9,3
6,0
4.
0,037
5.
0,053
2,5
4,0
6.
0,056
3,6
1,9
51.
0,027
[>10]
7.
0,075
0,8
0
52.
0,017
[>3]
8.
0,073
5,9
1,9
53.
0,042
9.
0,131
1,0
2,9
54.
0,131
10.
0,165
5,1
55.
0,545
[1,72]
11.
0,173
6,1
58.
0,340
[0,613]
12.
0,183
59.
0,390
13.
0,184
60.
0,002
14.
0,213
1,3
15.
0,123
1,2
16.
0,158
0,37
17.
0,160
0,43
18.
0,135
0,31
19.
0,125
20.
0,106
0,44
21.
0,106
0,05
22.
0,219
23.
0,244
24.
0,235
25.
0,208
35
40
11 1,2 0,3
1,4
4,5
45
PPARg FI*2 [EC50 (mmol/l)]
[>3]
[0,873] [>3]
[0,655] [>3]
[>3] [1,11] [>3]
*1 Indukciós szorzó PPARd standardre: FI=36,1 *2 Indukciós szorzó PPARg standardre: FI=70,3
3. biológiai példa aP2 vizsgálat PPAR-gamma agonistákra Az eljárást részletesen Burris és munkatársai ismertetik [Molecular Endocrinology 13, 410 (1999), amelynek teljes tartalma referenciaként leírásunk részét képezi], és az agonista intrinsic aktivitás aP2 vizs55 gálati eredményeit az aP2 mRNS termelõdés indukciójának növekedése szorzószámával fejezhetjük ki a hordozóval szemben. A 96 rezervoáros lemezekre kézzel történõ kezdeti leoltás után (körülbelül 20 000/rezervoár) 24 órával 60 kezdjük el a differenciálódási vizsgálatot. A közeget el50
37
1
HU 006 040 T2
távolítjuk, és 150 ml differenciálóközeggel helyettesítjük, amely hordozót (DMSO) vagy vizsgálandó vegyületeket tartalmaz. A sejteket visszahelyezzük az inkubátorba 24 órás tenyésztésre. A provokálás befejezésekor a közeget eltávolítjuk, és 100 ml lízispuffert adunk hozzá, hogy a bDNS aP2 mRNS vizsgálatot elindítsuk. Az elágaztatott DNS vizsgálatot a gyártó (Bayer Diagnostics; Emeryville, CA) protokollja szerint végezhetjük. Az eredményeket az aktivált aP2 mRNS termelõdés növekedésének szorzójával fejezhetjük ki a hordozóval szemben. Az EC50 és Emax értékeket nemlineáris regresszióval határozhatjuk meg szigmoid illesztési görbével. A preadipociták provokálását követõen a sejteket lízispufferrel (Bayer Diagnostics) lizálhatjuk, amely az aP2 oligonukleotidokat tartalmazza. 53 °C¹on 15 perces inkubálás után vagy 37 °C¹on 30 percen keresztüli inkubálás után 70 ml lízispuffert adunk minden egyes rezervoárból a megfelelõ befogórezervoárhoz [70 ml blokkolópufferrel (Bayer Diagnostics) elõinkubálva]. A befogólemezt egy éjszakán keresztül 53 °C¹on inkubáljuk egy lemezinkubátorban (Bayer Diagnostics). Ez után az inkubálás után a bDNS és a jelzett próbák kapcsolhatók (annealing) a gyártó elõírásai szerint. A lumineszcens lúgos foszfatáz szubsztráttal (dioxitán) történõ 30 perces inkubálás után a lumineszcenciát Dynex MLX mikrotitrálólemez luminométerrel határozhatjuk meg. Az aP2 mRNS-sel való kapcsolódásra és a bDNS mRNS detektáló rendszerben való mûködésre tervezett oligonukleotidpróbákat ProbeDesigner szoftverrel (Bayer Diagnostics) terveztük. A szoftvercsomag algoritmusok sorozatával analizálja a kérdéses célszekvenciát annak meghatározására, hogy a szekvencia mely régiói viselkednek a befogáshoz, jelzéshez vagy a spacer próba kapcsolódáshoz alkalmas helyként. Az oligonukleotidok szekvenciái a következõk: 1. azonosítási számú szekvencia CATTTTGTGAGTTTTCTAGGATTATTCTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 2. azonosítási számú szekvencia ATGTTAGGTTTGGCCATGCCTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 3. azonosítási számú szekvencia CCTCTCGTTTTCTCTTTATGGTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 4. azonosítási számú szekvencia GCTTATGCTCTCTCATAAACTCTCGTGGTTTCTCTTGGA AAGAAAGT 5. azonosítási számú szekvencia CCAGGTACCT A C A A A A G C A T C A C A T T T A G G C A T A GGACCCGTGTCT 6. azonosítási számú szekvencia GCCCACTCCT A C T T C T T T C A T A T A A T C A T T T A G G C A T A GGACCCGTGTCT 7. azonosítási számú szekvencia AGCCACTTTCCTGGTGGCAAATTTAGGCATAGGACCCGTGT CT 8. azonosítási számú szekvencia CATCCCCATTCACACTGATGATCTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT 9. azonosítási számú szekvencia GTACCAGGAC A C C C C C A T C T A A G G T T T T T A G G C A T A GGACCCGTGTCT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 38
2
10. azonosítási számú szekvencia GGTTGATTTTCCATCCCATTTCTGCACATTTTAGGCATAGGACCC GTGTCT 11. azonosítási számú szekvencia GCATTCCACC A C C A G T T T A T C A T T T T A G G C A T A GGACCCGTGTCT 12. azonosítási számú szekvencia GCGAACTTCAGTCCAGGTCAACGTCCCTTGTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT 13. azonosítási számú szekvencia TCCCACAG A A T G T T G T A G A G T T C A A T T T T A G G C A T A GGACCCGTGTCT 14. azonosítási számú szekvencia AAAACAACAAT A T C T T T T T G A A C A A T A T A T T T A G G C A T A GGACCCGTGTCT 15. azonosítási számú szekvencia TCAAAGTTTTCACTGGAGACAAGTTT 16. azonosítási számú szekvencia AAAGGTACTTTCAGATTTAATGGTGATCA 17. azonosítási számú szekvencia CTGGCCCAGTATGAAGGAAATCTCAGTATTTTT 18. azonosítási számú szekvencia TCTGCAGTGACTTCGTCAAATTC 19. azonosítási számú szekvencia ATGGTGCTCTTGACTTTCCTGTCA 20. azonosítási számú szekvencia AAGTGACGCCTTTCATGAC 4. biológiai példa 3. példa szerinti vegyület 11 napos adagolása 6¹7 hetes nõstény db/db egereknek A 6¹7 hetes nõstény db/db egereket (C57 BLK S/J¹m+/+Leprdb, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) négyesével helyeztük el ketrecenként, nem perforált aljú cipõsdoboz ketrecekben. A szobahõmérsékletet 68–72 °F¹on (20–22 °C¹on) tartottuk, a nedvességtartalmat 50–65%¹on. A helyiség megvilágítása 12 órás világosság/12 órás sötétség ciklus volt. Az egereket hitelesített NIH patkány és egér/Auto 6F csökkentett zsírtartalmú diétán (#5K52, P M I Nutrition Int’I, St. Louis, MO, via W. F. Fisher and Son, Inc., Bound Brook, NJ) tartottuk. A táplálékot és a vizet ad libitum biztosítottuk. A vegyületet 0,5% hidroxi-propil-metil-cellulózban (Dow Chemical, Midland, MI) szuszpendáltuk. A dózistérfogat 10 ml/kg testtömeg volt. A nõstény db/db diabetikus egereknek (8/csoport) orális szondával naponta egyszer 11 napon keresztül adtuk vagy a 0,5% metilcellulózt dH2O-ban (hordozóanyag), vagy a PPAR agonistát 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 vagy 10 mg/kg/nap dózisban. A testtömeget reggelente mértük az 1. napon az adagolást megelõzõen és a 12. napon az elvéreztetést megelõzõen. Minden egyes csoportban az utolsó dózis beadása után 18–24 órával az egereket CO 2 /O 2 (70:30) eleggyel anesztetizáltuk, és retroorbitális szinusz punkcióval kivéreztettük alvadásaktivátort tartalmazó mikrocsövekbe, majd a csöveket jégre helyeztük. A szérummintákat centrifugálással készítettük el. A szérumglükóz- és ¹trigliceridszinteket COBAS Mira Plus vérkémiai analizátor (Roche Diagnostics, NJ) al-
1
HU 006 040 T2
kalmazásával határoztuk meg. A széruminzulint ALPCO inzulin ELISA kit alkalmazásával mértük. A statisztikai analízist Prism program (Graphpad, Monrovia, CA) alkalmazásával hajtottuk végre, és egyutas ANOVA¹t végeztünk Dunnett-féle többszörös összehasonlító teszttel.
5
In vivo adatok Példa1
D Plazma TG
D Plazma glükóz
D Plazma inzulin
1.2
–52%
–73%
–46%
2.3
–56%
–60%
–53%
3.4
–66%
–66%
–69%
4.4
–47%
–49%
–13%
5.4
–19%
–31%
–43%
6.4
–50%
–49%
–19%
7.4
–63%
–44%
–40%
8.4
–27%
–28%
–38%
9.4
–6%
–13%
–40%
2
Plus vérkémiai analizátor (Roche Diagnostics, NJ) alkalmazásával határoztuk meg. A széruminzulint és a szabad zsírsavakat ALPCO inzulin ELISA kit, illetve Wako NEFA kit alkalmazásával mértük. A statisztikai analízist Prism program (Graphpad, Monrovia, CA) alkalmazásával hajtottuk végre egyutas ANOVA-val és Dunnett-féle többszörös összehasonlító teszttel. In vivo adatok
10
15
20
Példa1
D Plazma TG
D Plazma glükóz
D Plazma inzulin
50.
–86%
–74%
–93%
1
ob/ob egereknek adagolás 1,0 mpk. Az adatok a hordozóval kezelt állatokhoz viszonyított %¹os változást mutatják.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület
1
db/db egereknek adagolás 1,0 mpk. Az adatok a hordozóval kezelt állatokhoz viszonyított %¹os változást mutatják. NC=nincs változás 2 10 napos orális adagolás 3 11 napos orális adagolás 4 5 napos orális adagolás
25
30 5. biológiai példa 11 napos adagolás 7 hetes ob/ob nõstény egereknek A 7 hetes nõstény ob/ob egereket (C57 BL/6J-Lepob, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) kettesével helyeztük el ketrecenként, nem perforált aljú cipõsdoboz ketrecekben. A szobahõmérsékletet 68–72 °F¹on (20–22 °C¹on) tartottuk 50–65% nedvességtartalom mellett. A helyiség megvilágítása 12 órás világosság/12 órás sötétség ciklus volt. Az egereket hitelesített NIH patkány és egér diétán (#5K50, P M I Nutrition Int’I, St. Louis, MO, via W. F. Fisher and Son, Inc., Bound Brook, NJ) tartottuk. A táplálékot és vizet ad libitum biztosítottuk. A vegyületet 0,5% hidroxi-propil-metil-cellulózban (Dow Chemical, Midland, MI) szuszpendáltuk. A dózistérfogat 10 ml/kg testtömeg volt. A nõstény ob/ob diabetikus egereknek (8/csoport) orális szondával naponta egyszer 11 napon keresztül adtunk vagy 0,5% metilcellulózt dH2O-ban (hordozóanyag), vagy PPAR agonistát 0,003, 0,01, 0,03, 0,1, 0,3 vagy 1 mg/kg/nap dózisban. A testtömeget reggelente mértük az 1. napon az adagolást megelõzõen és a 12. napon az elvéreztetést megelõzõen. Minden egyes csoportban az utolsó dózis beadása után 18 órával az egereket CO2/O2 (70:30) eleggyel anesztetizáltuk, és retroorbitális szinusz punkcióval kivéreztettük alvadásaktivátort tartalmazó mikrocsövekbe, majd a csöveket jégre helyeztük. A szérummintákat centrifugálással készítettük el. A szérumglükóz- és ¹trigliceridszinteket COBAS Mira
(I) képlet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, 35 1–6 szénatomos észtere vagy 1–6 szénatomos amidja, ahol R1 és R2 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H, 1–6 szénatomos alkilcsoport, (CH 2 ) m NR a R b , (CH2)mOR8, (CH2)mNH(CO)R8 vagy (CH2)mCO2R8 40 képletû csoport, ahol Ra, Rb és R8 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 3–7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent; 45 m jelentése 1 és 6 közötti szám; n jelentése 1 vagy 2; X jelentése O vagy S; ahol X 5¹ös vagy 6¹os helyzetben van, ha n jelentése 1; és ahol X 6¹os vagy 7¹es helyzetben van, ha n jelentése 2; 50 R3 jelentése H, fenilcsoport, 1–3 szénatomos alkoxicsoport, 1–3 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, cianocsoport, 1–6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, NR9R10, NHCOR10, CONHR10 vagy COOR10 képletû csoport; és R3 orto- vagy meta-helyzetben van 55 X¹hez viszonyítva; R4 jelentése H vagy ¹(1–5 szénatomos alkilén)R15 képletû csoport, ahol R15 jelentése H, 1–7 szénatomos alkilcsoport, [di(1–2 szénatomos alkil)-amino]-(1–6 szénatomos alkilén)-csoport, (1–3 szénatomos alkoxi-acil)60 (1–6 szénatomos alkilén)-csoport, 1–6 szénatomos al39
1
HU 006 040 T2
koxicsoport, 3–7 szénatomos alkenilcsoport vagy 3–8 szénatomos alkinilcsoport, ahol R4 legfeljebb 9 szénatomot tartalmaz; R4 jelentése ¹(1–5 szénatomos alkilén)R15 képletû csoport is lehet, ahol R15 jelentése 3–6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, fenil¹O- csoport, fenil¹S- csoport vagy N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5¹6 tagú heterociklilcsoport; Y jelentése NH, NH–CH2 vagy O; R5 és R7 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H, 1–6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, COR11, COOR11, 1–4 szénatomos alkoxicsoport, 1–4 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, NR11R12 és N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5¹6 tagú heterociklilcsoport közül megválasztott; R6 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, COR13, COOR13, 1–4 szénatomos alkoxicsoport, 1–4 szénatomos alkiltio-csoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, NR13R14 és N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5¹6 tagú heterociklilcsoport közül megválasztott; ezenkívül vagy R5 és R6, vagy R6 és R7 együtt kétértékû, telített vagy telítetlen csoportot is alkothat –(CH2)3¹, –(CH2)4¹ és (CH1–2)pN(CH1–2)q képletû csoportok közül megválasztva; p jelentése 0–2 és q jelentése 1–3, ahol a (p+q) összeg legalább 2; R9 és R10 jelentése egyenként, egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport; R11, R12, R13 és R14 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; ahol a fenti hidrokarbil- és heterokarbilcsoportok egyenként F, Cl, Br, I, aminocsoport, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport és metoxicsoport közül egymástól függetlenül megválasztott 1–3 szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 és R2 egyikének jelentése metil- vagy etilcsoport. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 és R2 jelentése egyenként metilcsoport. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 és R2 jelentése együtt ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése H. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése 1–3 szénatomos alkoxicsoport, 1–3 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, cianocsoport, 1–6 szénatomos alkilcsoport, nitrocsoport, NR9R10, NHCOR10, CONHR10 vagy COOR10. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése H vagy 2–7 szénatomos alkilcsoport. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése H vagy 2–5 szénatomos alkilcsoport. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése etilcsoport. 10. A 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése H. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben n jelentése 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 40
2
12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben n jelentése 2. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése NH–CH2. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Y jelentése NH. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése S. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése O. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R5 és R7 közül legalább az egyik jelentése H. 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, amelyben R6 jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, halogén-metoxi-csoport, halogén-metil-tio-csoport vagy di(1–3 szénatomos alkil)-amino-csoport. 19. A 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben R6 jelentése trifluor-metoxi¹, difluor-metoxi¹, trifluor-metil¹, trifluor-metil-tio¹, terc-butil¹, izopropil- vagy dimetilamino-csoport. 20. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése H, R4 jelentése 2–7 szénatomos alkilcsoport és Y jelentése NH. 21. A 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben X jelentése S. 22. A 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben n jelentése 1. 23. A 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben n jelentése 2. 24. A 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése 2–5 szénatomos alkilcsoport. 25. A 24. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése etilcsoport. 26. A 20. igénypont szerinti vegyület, amelyben R6 jelentése trifluor-metoxi¹, difluor-metoxi¹, trifluor-metil¹, trifluor-metil-tio¹, terc-butil¹, izopropil- vagy dimetilamino-csoport. 27. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 és R2 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H, 1–6 szénatomos alkilcsoport, (CH 2 ) m NR a R b vagy (CH2)mOR8, ahol Ra, Rb és R8 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; m jelentése 1 és 6 közötti szám; n jelentése 1 vagy 2; X jelentése O vagy S; ahol X 5¹ös vagy 6¹os helyzetben van, ha n jelentése 1; és ahol X 6¹os vagy 7¹es helyzetben van, ha n jelentése 2; R3 jelentése H, fenilcsoport, 1–3 szénatomos alkoxicsoport, 1–3 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, 1–6 szénatomos alkilcsoport vagy NR9R10, és R3 orto- vagy meta-helyzetben van X¹hez viszonyítva; R4 jelentése H vagy ¹(1–6 szénatomos alkilén)R15, ahol R15 jelentése H, 1–7 szénatomos alkilcsoport, [di(1–2 szénatomos alkil)-amino]-(1–6 szénatomos alkilén)-csoport, (1–3 szénatomos alkoxi-acil)-(1–6 szénatomos alkilén)-csoport, 1–6 szénatomos alkoxicsoport vagy 3–7 szénatomos alkenilcsoport, ahol R4 legfeljebb 9 szénatomot tartalmaz; R4 jelentése lehet még ¹(1–5 szénatomos alkilén)R15, ahol R15 jelentése 3–6 szénatomos cikloalkilcsoport,
1
HU 006 040 T2
fenilcsoport, fenil¹O- csoport, fenil¹S- csoport vagy N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5¹6 tagú heterociklilcsoport; Y jelentése NH vagy NH–CH2; R5 és R7 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H, 1–6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, COR11, COOR11, 1–4 szénatomos alkoxicsoport, 1–4 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxilcsoport vagy NR11R12 közül megválasztott; R6 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, COR 13 , COOR 13 , 1–4 szénatomos alkoxicsoport, 1–4 szénatomos alkil-tio-csoport, fenilcsoport, NR13R14 és N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó 5¹6 tagú heterociklilcsoport közül megválasztott; R9 és R10 jelentése egyenként, egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport; R11, R12, R13 és R14 jelentése egyenként, egymástól függetlenül H vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; ahol a fent említett hidrokarbil- és heterokarbilcsoportok egyenként F, Cl, aminocsoport, metilcsoport, etilcsoport, hidroxilcsoport és metoxicsoport közül egymástól függetlenül megválasztott 1–3 szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva. 28. Az 1. igénypont szerinti vegyület, az alábbiak közül választva: 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹metil-2-{2¹[1¹pentil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹izopropil-fenil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹metil-2-{2¹[1¹pentil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[3¹(4¹dimetil-amino-fenil)-1-etil-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹metil-2-{2¹[1¹(3¹metil-butil)-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[3¹(4¹izopropil-fenil)-1-(3¹metil-butil)-ureido]-indán5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹metil-2-{2¹[1¹pent-4-enil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metoxi5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fluor5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-klór5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-bróm5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metil5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; és
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 41
2
2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-trifluormetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav. 29. Az 1. igénypont szerinti vegyület, az alábbiak közül megválasztva: 2¹metil-2-{2¹[1¹hexil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav; 2¹{2¹[3¹(4¹dimetil-amino-fenil)-1-pentil-ureido]-indán-5il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹metil-2-{2¹[3¹(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán-5il-szulfanil}-propionsav; 2¹metil-2-{2¹[1¹propil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-propionsav; 2¹metil-2-{2¹[1¹butil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)ureido]-indán-5-il-szulfanil}-propionsav; 2¹{2¹[3¹(4¹izopropil-fenil)-1-(3¹pentil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[3¹(4¹terc-butil-fenil)-1-(3¹pentil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹[2¹(3¹(bifenil-4-il-1-pentil-ureido)-indán-5-il-szulfanil]2-metil-propionsav; 2¹{2¹[3¹(4¹izopropil-fenil)-1-(3¹hexil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹metil-2-{2¹[1¹butil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-propionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metoxi5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fluor5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-klór5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-bróm5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metil5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; és 2¹metil-2-{2¹[1¹hexil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-propionsav. 30. Az 1. igénypont szerinti vegyület, az alábbiak közül megválasztva: 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{6¹[3¹(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-5,6,7,8tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fluor5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-metil5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; és 2¹metil-2-{2¹[1¹propil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-propionsav.
1
HU 006 040 T2
31. Az 1. igénypont szerinti vegyület, az alábbiak közül megválasztva: 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-indán-5-ilszulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹{2¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metil-szulfanil-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-2-metil-propionsav; 2¹metil-2-{2¹[1¹propil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]indán-5-il-szulfanil}-propionsav; és 2¹{6¹[1¹etil-3-(4¹trifluor-metoxi-fenil)-ureido]-3-fluor5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-il-szulfanil}-2-metilpropionsav. 32. Gyógyszerkészítmény, amely az 1., 20., 27., 28., 30. vagy 31. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza. 33. Az 1., 20., 27., 28. vagy 31. igénypont szerinti vegyület terápiában történõ alkalmazásra. 34. Az 1., 20., 27., 28. vagy 31. igénypont szerinti vegyület PPAR-alfa által mediált betegség kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására, ahol a PPAR-alfa által mediált betegség csökkent glükóztolerancia, hiperinzulinémia, hiperglikémia, inzulinrezisztencia és korai, közbensõ vagy késõi Il¹es típusú diabétesz (NIDDM) és ezek szövõdményei közül megválasztott. 35. A 34. igénypont szerinti vegyület, ahol az említett szövõdmény retinopátia, nefropátia és neuropátia közül megválasztott. 36. A 34. igénypont szerinti vegyület, ahol az említett PPAR-alfa által mediált betegség csökkent glükóztolerancia, inzulinrezisztencia, hiperglikémia, hiperinzulinémia és korai Il¹es típusú diabétesz és ezek szövõdményei közül megválasztott. 37. A 34. igénypont szerinti vegyület, ahol az említett PPAR-alfa által mediált betegség közbensõ vagy késõi Il¹es típusú diabétesz és ezek szövõdményei közül megválasztott. 38. A 34. igénypont szerinti vegyület, ahol az említett 1., 20., 27., 28. vagy 31. igénypont szerinti vegyület
5
10
15
20
25
30
35
2
egy elsõ antidiabetikus anyag, és ahol az említett vegyület egy második antidiabetikus anyag együttesen hatékony mennyiségével kombinációban való beadásra alkalmas. 39. A 38. igénypont szerinti vegyület, ahol az említett második antidiabetikus anyag PPAR-alfa és PPARgamma módosító anyagok közül megválasztott. 40. A 38. igénypont szerinti vegyület, ahol az említett második antidiabetikus anyag az inzulin. 41. A 34. igénypont szerinti vegyület, egy harmadik gyógyszerészeti hatóanyag együttesen hatékony mennyiségével kombinációban való beadásra. 42. A 41. igénypont szerinti vegyület, ahol az említett harmadik gyógyszerészeti hatóanyag antidiabetikus anyag, lipidcsökkentõ anyag és vérnyomáscsökkentõ anyag közül megválasztott. 43. Az 1., 20., 27., 28. vagy 31. igénypont szerinti vegyület mind PPAR-alfa által mediált betegség kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására, mind diszlipidémia kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására, ahol az említett PPAR-alfa által mediált betegség csökkent glükóztolerancia, hiperinzulinémia, inzulinrezisztencia és korai, közbensõ vagy késõi Il¹es típusú diabétesz (NIDDM), és ezek szövõdményei közül megválasztott. 44. Készítmény, amely az 1., 20., 27., 28. vagy 31. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza, mind PPARalfa által mediált betegség kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására, mind diszlipidémia kezelésére vagy kifejlõdésének gátlására, ahol az említett PPAR-alfa által mediált betegség csökkent glükóztolerancia, hiperinzulinémia, inzulinrezisztencia és korai, közbensõ vagy késõi Il¹es típusú diabétesz (NIDDM), és ezek szövõdményei közül megválasztott. 45. A 44. igénypont szerinti készítmény, ahol az említett készítmény az 1., 20., 27., 28. vagy 31. igénypont szerinti vegyületbõl áll.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
