!HU000005683T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 683
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07D 471/04
(21) Magyar ügyszám: E 06 778710 (22) A bejelentés napja: 2006. 06. 29. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060778710 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1902054 A1 2007. 01. 11. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1902054 B1 2009. 02. 18.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0507032 2005. 07. 01.
(73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 75013 Paris (FR)
FR
(72) Feltalálók: CASELLAS, Pierre, F-34090 Montpellier (FR); BOURRIE, Bernard, F-34980 Saint Gely du Fesc (FR); PERREAUT, Pierre, F-34980 Saint Clement de Riviere (FR); MUNEAUX, Claude, F-34270 Les Matelles (FR); JEGHAM, Samir, F-34980 Montperrier (FR) (54)
(2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07003765 PCT/FR 06/001518
(74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Pirido[2,3-d]pirimidinszármazékok, elõállítási eljárásuk és terápiás alkalmazásuk
(57) Kivonat
HU 005 683 T2
A találmány pirido[2,3¹d]pirimidinszármazékokra, elõállítási eljárásukra és gyógyászati alkalmazásukra vonat-
kozik. Ezek a vegyületek potenciálisan hasznosak a sejtproliferáció zavarainak kezelésére.
A leírás terjedelme 10 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 683 T2
A találmány pirido[2,3¹d]pirimidinszármazékokra, elõállítási eljárásukra és terápiás alkalmazásukra vonatkozik.
2
(E)
A technika állása 5 Pirido[2,3¹d]pirimidinszármazékokat ismertetnek a WO 01/55147 és a WO 03/000011 számú szabadalmi bejelentésekben és az EP–B–790 997 és (F) US 6733913 számú szabadalmakban. Ezek a vegyületek potenciálisan hasznosak a sejtproliferáció zavarai- 10 nak kezelésére. amelyekben Ar és Ar’ jelentése az alábbi felsorolásból A WO 2004/085436 dokumentumban nagy (A) áltaválasztott aril vagy heteroarilcsoport: fenil, imidazolil, lános képletû vegyületeket ismertetnek pirrolil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, benzotienil, benzofuranil, indolil, pirazinil, tazolil, oxazolil, izoxazolil, fu15 ranil, tienil, naftil. A benzotiadiazol csoport nincs megemlítve és utalás sincs rá. (A) A J. Med. Chemistry 2001, 44(12), 1915–1926 cikkben pirido[2,3¹d]pirimidineket ismertetnek. A benzotiadiazolcsoport nincs megemlítve és utalás sincs rá. A J. 20 Med. Chem. 2005, 48(14), 4628–4653 cikkben nem pirido[2,3¹d]pirimidineket ismertetnek. amelyben R1 jelentése –CO–NH– amidkötés, nem peTalálmány dig –CO–NH–CO– karbamidkötés. A találmány tárgya egyrészt (I) általános képletnek A WO 03/000011 dokumentumban (B) általános képletû vegyületeket ismertetnek: 25 megfelelõ vegyület:
(B) (I) 30 amelyben RB jelentése heteroarilcsoport, de nem benzotiadiazol csoport és RA, RB vagy RC csoportok közül legalább az egyik foszfortartalmú csoportot tartalmaz. A WO 09/70741 dokumentumban egy (C) általános képletû vegyületeket ismertetnek:
(C)
azzal jellemezve, hogy Ar2 és R1 jelentése rendre: 2,6diklór-fenil és terc-butil; vagy 2¹bróm-6-klór-fenil és 35 terc-butil; vagy 2,6-diklór-fenil és etil; vagy 2,6-dibrómfenil és terc-butil; vagy 2,6-dibróm-fenil és etil; vagy 2,6-diklór-fenil és fenil; vagy 3,5-dimetoxi-fenil és tercbutil; vagy fenil és terc-butil; vagy 2,6-dimetil-fenil és terc-butil; vagy 2,6-difluor-fenil és terc-butil; vagy 2,640 diklór-fenil és izo-propil. Egy nagyon elõnyös találmány szerinti vegyület a következõ:
amelyek nem pirido[2,3¹d]pirimidinek. A WO 01/55147 dokumentumban (D) általános képletû vegyületeket ismertetnek:
45
(D)
50
amelyben R6 nem arilcsoport és az –NR7R8 csoport nem karbamidkötés. Az EP0790997 B1 dokumentumban (E) vagy még közelebbrõl (F) általános képletû vegyületeket ismertetnek:
(N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6¹(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]-N’¹(1,1-dimetil-etil)karbamid) Egy találmány szerinti vegyület lehet: (i) nem királis 55 vagy racém vagy egy sztereoizomerben dúsított vagy egy enantiomerben dúsított formában; (ii) adott esetben só formájában és (iii) adott esetben hidratált vagy szolvatált formában. Az (I) általános képletû vegyületek 60 tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikus szénato2
1
HU 005 683 T2
mot. Létezhetnek tehát enantiomerek vagy diasztereomerek formájában. Ezek az enantiomerek, diasztereomerek, valamint ezek keverékei, ideértve a racém keverékeket is, a találmány részét képezik. Az (I) általános képletû vegyületek létezhetnek bázisok vagy savval képzett addíciós sók formájában. Ha az (I) általános képletû vegyületek szabad savfunkciókat tartalmaznak, például karbonsav, szulfonsav, foszforsav funkciókat, akkor ezek a savas funkciók sóvá lehetnek alakítva bázisokkal addíciós sókat képezve. Az ilyen addíciós sók a találmány részét képezik. A savakkal vagy bázisokkal képzett addíciós sókat elõnyösen rendre gyógyászatilag elfogadható savakkal, illetve bázisokkal készítjük, de más savak vagy bázisok sói, amelyek hasznosak például az (I) általános képletû vegyületek tisztítására vagy izolálására, szintén a találmány tárgyát képezik. Az (I) általános képletû vegyületek lehetnek hidrátok vagy szolvátok formájában is, vagyis egy vagy több víz vagy oldószer molekulával társított vagy kombinált formában. Az ilyen hidrátok és szolvátok szintén a találmány részét képezik. A találmány keretében az alábbi definíciókat használjuk: – halogénatom: fluor, klór, bróm vagy jód; – alkilcsoport: alifás, telített, lineáris vagy elágazó csoport. Példaként megemlíthetjük az alábbi csoportokat: metil, etil, n¹propil, n¹butil, n¹pentil, n¹hexil, n¹heptil, 1¹metil-etil, 1¹metil-propil, 2¹metil-propil, 1,1-dimetil-etil, 1¹metil-butil, 2¹metil-butil, 3¹metil-butil, 1,1-dimetil-propil, 1,2dimetil-propil, 2,2-dimetil-propil, 1¹metil-pentil, 2¹metil-pentil, 3¹metil-pentil, 4¹metil-pentil, 1,1dimetil-butil, 1,2-dimetil-butil, 1,3-dimetil-butil, 2,2-dimetil-butil, 2,3-dimetil-butil, 3,3-dimetilbutil, 1,1,2-trimetil-propil, 1,2,2-trimetil-propil, 1¹etil-1-metil-propil, 1¹etil-2-metil-propil, 1¹etilbutil, 2¹etil-butil, 1¹metil-hexil, 2¹metil-hexil, 3¹metil-hexil, 4¹metil-hexil, 5¹metil-hexil. 1,1dimetil-pentil, 1,2-dimetil-pentil, 1,3-dimetilpentil, 1,4-dimetil-pentil, 2,2-dimetil-pentil, 2,3dimetilpentil, 2,4-dimetil-pentil, 3,3-dimetil-pentil, 3,4-dimetil-pentil, 4,4-dimetil-pentil, 1,1,2-trimetil-butil, 1,1,3-trimetil-butil, 1,2,2-trimetil-butil, 1,2,3-trimetil-butil, 1,3,3-trimetil-butil, 2,2,3trimetil-butil, 2,3,3-trimetil-butil, 1,1,2,2-tetrametil-propil, 1¹etil-pentil, 2¹etil-pentil, 3¹etil-pentil, 1¹etil- 1¹metil-butil, 1¹etil-2-metil-butil, 1¹etil-3metil-butil, 2¹etil-1-metil-butil, 2¹etil- 2¹metil-butil, 2¹etil-3-metil-butil, 1¹propil-butil, 1¹(1¹metil-etil)butil, 1¹(1¹metil-etil), 2¹metil-propil. Az (I) általános képletû vegyületeket egy (II) általános képletû vegyület:
(II)
2
amelyben R1 és Ar2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és egy (III) képletû amin
5 (III)
10 reakciójával állítjuk elõ. A találmány szerint az (I) általános képletû vegyületeket elõállíthatjuk egy eljárással, amelyre jellemzõ, hogy reagáltatunk: (i) egy (Ilb) általános képletû vegyületet: 15
(IIb) 20 amelyben R10 jelentése távozó csoport, így például: (a) halogén, különösen Cl vagy Br, vagy (b) alkilS(O) m – ahol m=0, 1, vagy 2; R 11 jelentése 25 NHC(O)–NH–R1; és (ii) a (III) képletû amint
(III) 30
Ha R10 jelentése halogén vagy alkil-S(O)m– ahol 35 m=2, akkor a reakciót oldószerben, elõnyösen poláros oldószerben hajtjuk végre: (i) például tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban vagy etanolban, adott esetben nyomnyi mennyiségû sav például sósav jelenlétében; vagy (ii) dimetil-szulfoxidban erõs bázis, például tBuOK 40 jelenlétében; szobahõmérséklet és az oldószer visszafolyatása közötti hõmérsékleten. Ha R10 jelentése alkil-S(O)m– ahol m=0 vagy 1, akkor a reakciót a (III) képletû aminnal 45
50 végrehajthatjuk olvadt állapotban, elõnyösen 200 °C körüli hõmérsékleten katalizátor nélkül. Adott esetben a (III) képletû vegyület aminfunkcióját elõzetesen sóvá 55 alakítjuk vagy védjük. A (II) általános képletû vegyületeket a 790997 számú európai szabadalomban és az US 5 733 913 számú szabadalomban ismertetett módot követve állítjuk elõ, ahogyan azt az alábbi 1. reakcióvázlaton bemu60 tatjuk: 3
1
HU 005 683 T2
2
1. reakcióvázlat
(II) mCPBA: meta-klórperbenzoesav A találmány szerinti vegyületeket racém formában kapjuk, ezután elõállíthatjuk az optikailag tiszta izomereket a szakember számára ismert elválasztási eljárásokkal, mint például királis szerekkel való sóképzéssel történõ kristályosítással. A találmány szerinti vegyületeket elõállíthatjuk optikailag tiszta formában is, aszimmetrikus vagy sztereospecifikus szintéziseljárások alkalmazásával, királis fázist alkalmazó kromatográfiás technikák alkalmazásával. Egyébként a találmány szerinti termékeket szétválaszthatjuk diasztereomerek képzése, ezek elválasztása, majd a farmakológiailag hasznos diasztereomer enantiomer szempontjából tiszta termékké történõ lebontása útján. Enzimatikus technikákat is alkalmazhatunk. Alkalmazhatjuk az ismert kiegészítõ elválasztási technikákat is. Ezek közé tartoznak az alábbi helyen ismertetettek: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981). Az alábbi példák bizonyos köztitermékek és találmány szerinti vegyületek elõállítását ismertetik. A példákban az alábbi rövidítéseket használjuk: Boc: terc-butoxi-karbonil BOP: benzotriazol-1-iloxitrisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluorfoszfát THF: tetrahidrofurán SZH: szobahõmérséklet TFA: trifluor-ecetsav DCM: diklór-metán DMSO: dimetil-szulfoxid DMF: dimetil-formamid MeOH: metanol DCCI: diciklohexil-karbodiimid DIPEA:diizopropil-etil-amin KHSO4/K2SO4: 5%¹os KHSO4/K2SO4 oldat. A proton mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat 200 vagy 250 MHz¹en vettük fel DMSO-d6-ban, hacsak másképp nem jelezzük. A DMSO-d 6 jel 2,5 ppm-nél van, és ez szolgál referenciául. A spektrumok értelmezéséhez az alábbi rövidítéseket használ-
juk: s: szingulett, d: dublett, t: triplett, m:nem szétváló, mp: multiplett, se: széles szingulett, dd: a dublett dublettje, qd: kvadruplett, qt: kvintuplett. 25 Op: olvadáspont (°C-ban) Büchi B545 berendezéssel mérve 1 °C/perc hõmérséklet-grandienssel. MH+: Tömegspektrum. A vegyületeket HPLC – UV – MS (folyadékkromatográfia – UV¹detektálás – tömegspektrometria) kapcsolással elemezzük. Az al30 kalmazott készülék, amelyet az Agilent forgalmaz egy Agilent diódasoros detektorral és egy MSD Quad kvadrupól tömegspektrométerrel felszerelt HP1100 kromatográfból áll. Az elemzés körülményei az alábbiak: 35 Oszlop: Symmetry C18 (50×2,1 mm; 3,5 mm) A Eluens: H2O + 0,005% TFA, pH=3,15; B Eluens: CH3CN + 0,005% TFA Gradiens:
40
45
Idõ (perc)
%B
0
0
10
90
15
90
16
0
20
0
Az oszlop hõmérséklete: 30 °C; Áramlási sebesség: 0,4 mL/perc; Detektálás: l=210 nm; tr: retenciós idõ; v: térfogat. 50 (II) általános képletû vegyület elõállítása
55
60 4
1. referenciapélda: N¹(t-Butil)-N’-[6¹(2,6-diklórfenil)-2-(metil-szulfonil)-pirido[2,3¹d]pirimidin7¹il]karbamid
1
HU 005 683 T2
1.1 Etil-[4¹amino-2-(metil-tio)-pirimidin-5-karboxilát] 50,7 g etil-[4¹klór-2-(metil-tio)-pirimidin-5-karboxilát] 400 ml etanollal készült szuszpenziójához 20 perc alatt és a hõmérsékletet 20 °C körül tartva hozzáadunk 140 ml 20%¹os NH4OH oldatot. Szobahõmérsékleten 20 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet vákuum alatt majdnem szárazra pároljuk, majd a maradékot 350 ml vízben felvesszük, 20 percig keverjük, szûrjük, háromszor 60 ml vízzel mossuk, majd vákuum alatt P2O5 jelenlétében szárítjuk. Egy fehér szilárd anyagot kapunk. Op.=134–135 °C, m=39,9 g. 1.2 [4¹Amino-2-(metil-tio)-pirimidin-5¹il]-metanol 1 liter THF-ben oldott 39,68 g elõzõ lépésben kapott észterhez 45 perc alatt hozzáadunk 210 ml, THF-fel készült 1 M LiAlH4 oldatot, a hõmérsékletet 30 °C alatt tartva. Még egy órán át keverjük, majd a hõmérsékletet 5 °C¹ra csökkentjük és egymás után cseppenként hozzáadunk 9 ml vizet, 6,5 ml 5 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd 32 ml vizet. 10 perc keverés után a szilárd anyagot szûrjük, majd THF¹el öblítjük. A szûrletet vákuum alatt szárazra pároljuk, majd a maradékot 600 ml forrásban lévõ toluolban újraoldjuk, melegen gyorsan szûrjük a kevés oldhatatlan anyag eltávolítása céljából, és a szûrletet egy éjszakán át hûlni hagyjuk. A kapott fehér kristályokat szûrjük, egy kevés toluollal, majd éterrel mossuk és szárítjuk. Op.=124–127 °C, m=23,9 g.
2
29,05 g 2,6-diklór-fenil-aceto-nitrilt. A keverést 30 percig folytatjuk 5 °C¹on, majd egy éjszakán át szobahõmérsékleten. A reakcióelegyet 5 °C¹ra hûtjük és hozzáadunk 65 ml telített NH4Cl oldatot, majd 500 ml víz/jég elegyet; 5 piros csapadék képzõdik, amelyet szûrünk, vízzel kétszer mosunk, a lehetõ legjobban lecsöpögtetünk, éterrel, 100 ml kloroformmal, majd újra éterrel mosunk; szárítás után bézs színû szilárd anyagot kapunk. Op.=250–253 °C, m=29,92 g. A mosásból származó éte10 res és kloroformos fázisokat szárazra pároljuk, egy kevés kloroformban felvesszük, amelyhez étert adunk: egy második, 3,15 g¹os adagot kapunk, össztömeg=33,07 g. 1.5 N¹(t¹Butil)-N’-[6¹(2,6-dikló-rfenil)-2-(metil-tio)pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]-karbamid 29,9 g fentiek szerint kapott amin 300 ml DMF-fel készült oldatához 10 perc alatt és a hõmérsékletet 25 °C alatt tartva hozzáadunk 4,6 g 60%¹os NaH¹t; még 20 percig keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadunk 20 12,2 ml terc-butil-izocianátot, majd egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet lassan 800 ml víz/jég + 100 ml 6 N HCl elegyre öntjük; a képzõdött csapadékot szûrjük, vízzel mossuk, lecsöpögtetjük, majd 1 órán át 300 ml éterben keverjük, majd szûrjük, éterrel mossuk 25 és szárítjuk. Bézs színû szilárd anyagot kapunk. Op.=195–196 °C (bomlás), m=28,5 g. 15
1.6 N¹(t¹Butil)-N’-[6¹(2,6-diklór-fenil)-2-(metilszulfonil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]-karbamid 21,95 g fentiekben kapott karbamid 300 ml kloro30 formmal készült oldatához 25 perc alatt és a hõmérsékletet 25 °C alatt tartva, hozzáadunk 27 g metaklórperbenzoesavat (77%). Csapadék képzõdik. 2 óra elteltével a reakcióelegyet 1 l diklór-metánnal hígítjuk és nátrium35 szulfátot, majd 14 g kalcium-hidroxidot adunk hozzá. 30 perc keverés után a szilárd anyagot szûrjük, diklórmetánnal mossuk, majd a szûrletet szárazra pároljuk. A maradékot 80 ml meleg éterben eldörzsöljük; hagyjuk 1.4 6¹(2,6-Diklór-fenil)-2-(metil-tio)lehûlni, majd a fehér szilárd anyagot szûrjük, éterrel pirido[2,3¹d]pirimidin-7-amin 40 mossuk és szárítjuk. Op=138–140 °C, m=20,5 g. 21 g elõzõ lépésben kapott, 240 ml DMF-ben oldott Az 1. referenciapéldánál ismertetett vegyületre leírt és 5 °C¹ra hûtött aldehidhez 5 perc alatt hozzáadunk eljárással megegyezõ módon az alábbi (II) általános 5,47 g 60%¹os NaH¹t, majd 20 perc alatt kis részletekben képletû vegyületeket állíthatjuk elõ:
1.3 4¹Amino-2-(metil-tio)-pirimidin-5-karbaldehid 23,8 g elõzõ lépésben kapott alkohol 1600 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 2 perc alatt hozzáadunk 79,5 g aktív MnO2¹t és egy éjszakán át szobahõmérsékleten keverjük: a szilárd anyagot szûrjük, háromszor 75 ml CHCl3-mal mossuk és a szûrletet vákuum alatt szárazra pároljuk; a fehér szilárd maradékot éterben felvesszük, szûrjük, szárítjuk. Op.=184–186 °C, m=21,05 g.
1. táblázat Ref.
Ar2
R1
NMR
1.
2,6-diklór-fenil
terc-butil
1,40: s: 9H; 3,50: s: 3H; 7,50–7,70: m: 3H; 8,55: s: 1H; 9,10: s: 1H; 9,60: s: 1H; 9,95 s: 1H
2.
2,6-diklór-fenil
fenil
3,50 ppm: s: 3H; 7,10 ppm: t: 1H; 7,40 ppm: t: 2H; 7,55–7,75 ppm: m: 5H; 8,60 ppm: s: 1H; 9,60 ppm: s: 1H; 9,80 ppm: s: 1H; 11,90 ppm: s: 1H.
3.
3,5-dimetoxi-fenil
terc-butil
1,40 ppm: s: 9H; 3,50 ppm: s: 3H; 3,80 ppm: s: 6H; 6,65–6,80 ppm: mt: 3H; 7,75 ppm; s: 1H; 8,45 ppm: s: 1H; 9,60 ppm: s: 1H; 9,80 ppm: s: 1H.
4.
2,6-diklór-fenil
etil
1,20 ppm: t: 3H; 3,40 ppm: qd: 2H: 3,50 ppm: s: 3H; 7,50 ppm–7,75 ppm: m: 3H; 8,55 ppm: s: 1H; 9,40 ppm: s: 1H; 9,60 ppm: s: 1H; 9,70 ppm: s: 1H.
5
1
HU 005 683 T2
2
1. táblázat (folytatás) Ref.
Ar2
R1
6.
fenil
terc-butil
1,40 ppm: s: 9H; 3,50 ppm: s: 3H; 7,60 ppm: se; 6H; 8,45 ppm: s: 1H; 9,40 ppm: s: 1H; 9,80 ppm: s: 1H.
8.
2,6-dibróm-fenil
terc-butil
1,40 ppm: s: 9H; 3,50 ppm: s: 3H; 7,40 ppm: t: 1H; 7,85 ppm: d: 2H: 8,50 ppm: s: 1H; 9,00 ppm: s: 1H; 9,60 ppm: s: 1H: 10,00 ppm: s: 1H.
9.
2-bróm-6-klór-fenil
terc-butil
1,40 ppm: s: 9H; 3,45 ppm: s: 3H; 7,50 ppm: t: 1H; 7,65 ppm: d: 1H; 7,80 ppm: d: 1H; 8,50 ppm: s: 1H; 9,00 ppm: s: 1H; 9,50 ppm: s: 1H; 9,90 ppm: s: 1H.
10.
2,6-dibróm-fenil
etil
14.
2,6-dimetil-fenil
terc-butil
1,40 ppm: s: 9H; 2,00 ppm: s: 6H; 3,50 ppm: s: 3H; 7,10 ppm: s: 1H; 7,25–7,45: m: 3H; 8,45 ppm: s.: 1H; 9,60 ppm: s: 1H; 9,80 ppm: s: 1H,,
15.
2,6-difluor-fenil
terc-butil
1,40 ppm: s: 9H; 3,50 ppm: s: 3H; 7,25–7,40: mt: 2H; 7,55–7,70 ppm: mt: 1H; 8,65 ppm: s: 1H; 9,20 ppm: s: 1H; 9,60 ppm: s: 1H; 9,75 ppm: s: 1H.
16.
2,6-diklór-fenil
izo-propil
1,20 ppm: d: 6H; 3,50 ppm: s: 3H; 3,85–4,00 ppm: mt: 1H; 7,50–7,70 ppm: m: 3H; 8,50 ppm: s: 1H; 9,25 ppm: s: 1H; 9,65 ppm: s: 1H; 9,75 ppm: se: 1H.
Az
amin kereskedelmi forgalomban kapható termék. A példa szerinti vegyületek számai az alábbi 3. táblázatban szereplõ számoknak felelnek meg, mely táblázat egyes találmány szerinti vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságát szemlélteti. Ha aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, akkor ezeket a vegyületeket racém formában kapjuk. 1. vegyület: N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)6¹(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]N’¹(1,1-dimetil-etil)-karbamid 3,32 g (20 mmol)
NMR
1,15 ppm: t: 3H: 3,30 ppm: qd: 2H (DOH-val maszkírozva); 3,50 ppm: s: 3H: 7,40 ppm: t: 1H; 7,85 ppm: d: 2H; 8,50 ppm: s: 1H; 9,25 ppm: s: 1H; 9,60 ppm: s: 1H; 9,70 ppm: s: 1H.
juk, csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyersterméket dietil-éter/heptán elegyben eldörzsöljük, a csapadékot szûrjük, majd szilikagélen kromatografáljuk, 30 eluens CHCl3/AcOEt 88/12 (v/v). 5 g várt terméket kapunk. MH+=539. 12–21. vegyületek A 12–21. vegyületeket ugyanolyan módon állítjuk 35 elõ, mind az 1. vegyületet az
40
45
50 aminhoz 45 ml DMSO-ban hozzáadunk 3,21 g (28,6 mmol) t¹BuOK¹t 15 perc alatt, majd 20 perc alatt hozzáadunk 7,71 g (16,5 mmol) 1. táblázatban szereplõ 1. referenciapélda szerinti karbamidot. 2 óra után ismét hozzáadunk 1 g t¹BuOK¹t, majd 1 g t¹BuOK¹t újra hozzáadunk 2 óra elteltével. 6 órán át tartó reagálás után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárít-
55
60
6
aminból és az 1. táblázatban szereplõ referenciapéldák szerinti (II) általános képletû termékek közül választott megfelelõ karbamidból kiindulva. 12. vegyület: N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6-(2¹bróm-6-klór-fenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]N’¹(1,1-dimetil-etil)-karbamid. 13. vegyület: N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6¹(2,6-diklórfenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]-N’-etilkarbamid. 14. vegyület: N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6¹(2,6-dibróm-fenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]N’¹(1,1-dimetil-etil)-karbamid. 15. vegyület: N¹(2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6¹(2,6-dibróm-fenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]-N’etil-karbamid. 16. vegyület: N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6¹(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3¹d)-pirimidin-7¹il]-N’-fenil-karbamid
1
HU 005 683 T2
17. vegyület: N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6¹(3,5-dimetoxi-fenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]N’¹(1,1-dimetil-etil)-karbamid. 18. vegyület: N¹(2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6-fenil-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]-N’¹(1,1-dimetiletil)-karbamid. 19. vegyület: N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6¹(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]N’¹(1,1-dimetil-etil)-karbamid.
5
2
20. vegyület: N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6¹(2,6-difluor-fenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]N’¹(1,1-dimetil-etil)-karbamid. 21. vegyület: N¹[2¹(2,1,3-benzotiadiazol-5-il-amino)-6¹(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3¹d]pirimidin-7¹il]-N’(1¹metil-etil)-karbamid. Az alábbi, 3. táblázatban bizonyos találmány szerinti vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait szemléltetjük.
(I)
3. táblázat Vegyület
R1
Ar2
NMR jellemzés
1.
terc-butil
2,6-diklór-fenil
1,50 ppm: s: 9H; 7,50–7,70 ppm: m: 3H; 7,95 ppm: dd: 2H; 8,15 ppm; s; 1H; 8,35 ppm; s; 1H; 9,20 ppm: s; 1H; 9,35 ppm: s: 1H; 10,65 ppm: s: 1H; 10,75 ppm: s: 1H.
12.
terc-butil
2-bróm-6-klór-fenil
13.
etil
2,6-diklór-fenil
14.
terc-butil
2,6-dibróm-fenil
1,50 ppm: s: 9H; 7,35 ppm: t: 1H; 7,80 ppm: d: 2H; 8,00 ppm: dd: 2H; 8, 1 5 ppm: s: 2H; 9, 15 ppm: s: 1H; 9,30 ppm: s: 1H; 10,75 ppm: s: 1H; 10,85 ppm: s: 1H.
15.
etil
2,6-dibróm-fenil
1,30 ppm: t: 3H; 3,30 ppm: qd: 2H; 7,35 ppm: t: 1H; 7,80 ppm: d: 2H; 8,00 ppm: dd: 2H: 8,15 ppm: s: 1H; 8,50 ppm: s: 1H; 9,15 ppm: s: 1H; 9,20 ppm: s: 1H; 10,20 ppm: s: 1H; 10,70 ppm: s: 1H.
16.
fenil
2,6-diklór-fenil
17.
terc-butil
3,5-dimetoxi-fenil
18.
terc-butil
fenil
19.
terc-butil
2,6-dimetil-fenil
1,45 ppm: s: 9H; 2,00 ppm: s: 6H; 6,55 ppm: s: 1H; 7,20–7,40: m: 3H; 7,95 ppm: dd: 2H; 8,10 ppm: s: 1H; 9,15 ppm: s: 1H; 9,30 ppm: s: 1H; 10,45 ppm: s: 1H; 10,65 ppm: s: 1H.
20.
terc-butil
2,6-difluor-fenil
1,45 ppm: s: 9H; 7; 15–7:30: mt: 2H; 7,50–7,70 ppm: mt: 1H; 7,95 ppm: dd: 2H; 8,25 ppm: s: 1H; 8,45 ppm: s: 1H; 9,15 ppm: s: 1H; 9,30 ppm: s: 1H; 10,50 ppm: s: 1H; 10,70 ppm: s: 1H.
21.
izo-propil
2,6-diklór-fenil
1,35 ppm: d: 6H; 3,80–4,00 ppm: mt: 1H; 7,40–7,55 ppm: mt: 1H; 7,60–7,65 ppm: mt: 2H; 7,95 ppm: dd: 2H; 8,15 ppm: s: 1H; 8,60 ppm: s: 1H; 9,15 ppm: s: 1H; 9,25 ppm: s: 1H; 10,45 ppm: d: 1H; 10,75 ppm: s: 1H.
1,50 ppm: s: 9H; 7,45 ppm: t: 1H; 7,65 ppm: d: 1H; 7,80 ppm: d: 1H; 8,00 ppm: dd: 2H; 8,15 ppm: s: 1H; 8,25 ppm: s: 1H; 9,20 ppm: s: 1H; 9,30 ppm: s: 1H; 10,75 ppm: s: 1H; 10,85 ppm: s: 1H. (DMSO+deuterált TFA) 1,15 ppm: t: 3H: 3,35 ppm: qd: 2H; 7,50–7,70 ppm: m: 3H: 8,00 ppm: dd: 2H; 8,45 ppm: s: 1H; 9,00 ppm: s: 1H; 9,30 ppm: s: 1H.
7,15 ppm: t: 1H; 7,50–7,70 ppm: mt: 5H; 7,75–8,10 ppm: mt: 4H; 8,30 ppm: s: 1H; 9,25 ppm: s: 1H; 9,35 ppm: s: 1H; 9,50 ppm: s: 1H; 10,85 ppm: s: 1H; 13,30 ppm: s: 1H. 1,50 ppm: s: 9H; 3,70 ppm: s: 6H; 6,65 ppm: s: 3H; 7,30 ppm: s: 1H; 8,00 ppm: dd: 2H; 8,20 ppm: s: 1H; 9,20 ppm: s: 1H; 9,30 ppm: s: 1H; 10,50 ppm: s: 1H; 10,70 ppm: s: 1H. 1,50 ppm: s: 9H; 7,25 ppm: s: 1H; 7,45–7,65 ppm: m: 5H; 8,00 ppm: dd: 2H; 8,20 ppm: s: 1H; 9,20 ppm: s: 1H; 9,35 ppm: s: 1H; 10,50 ppm: s: 1H; 10,75 ppm: s; 1H.
7
1
HU 005 683 T2
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyek lehetõvé tették a rákellenes aktivitásuk meghatározását. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületeket in vitro vizsgáltuk az alábbi helyekrõl származó humán eredetû daganatos sejtvonalpanelen: – mellrák: MDA-MB231 (American Type culture collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC–HTB26), MDA–A1 vagy MDA–ADR [úgynevezett multidrog rezisztens MDR sejtvonal, ismertették E. Collomb és munkatársai, a Cytometry, 12(1): 15–25, 1991 szakirodalmi helyen], és MCF7 (ATCC–HTB22), – prosztatarák: DU145 (ATCC–HTB81) és PC3 (ATCC–CRL1435), – vastagbélrák: HCT116 (ATCC–CCL247) és HCT15 (ATCC–CCL225), – tüdõrák: H460 (ismertette Carmichael a Cancer Research 47 (4):936–942, 1987 szakirodalmi helyen és rendelkezésre bocsátotta a National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), – glioblasztóma: SF268 (ismertette Westphal a Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284–289, 1985 szakirodalmi helyen és rendelkezésünkre bocsátotta National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), – leukémia: CMLT1 (ismertették Kuriyama és munkatársai a Blood, 74: 1989, 1381–1387, szakirodalmi helyen, Soda és munkatársai a British Journal of Haematology, 59: 1985, 671–679 szakirodalmi helyen és Drexler, a Leukemia Research, 18: 1994, 919–927 szakirodalmi helyen és rendelkezésünkre bocsátotta a DSMZ cég (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Germany), K¹562 (ismertették Lozzio és munkatársai, J. Natl Cancer Inst 50: 535 (1973), Lozzio és munkatársai, Blood 45: 321 (1975), és rendelkezésünkre bocsátotta a DSMZ n° ACC 10), KG¹1 a (ismertették Koeffler és munkatársai, Blood 56: 265 (1980), és rendelkezésünkre bocsátotta DSMZ n°ACC 421), és Kasumi¹1 [ismertették Asou és munkatársai, Blood 77: 2031 (1991), és rendelkezésünkre bocsátotta a DSMZ n° ACC 220]. A sejtproliferációt és életképességet egy 3¹(4,5dimetil-tiazol-2¹il)-5-(3¹karboxi-metoxi-fenil)-2-(4¹szulfofenil)-2H¹tetrazóliumot (MTS) alkalmazó vizsgálattal határoztuk meg a Fujishita T. és munkatársai, Oncology 2003, 64 (4), 399–406 szerint. Ebben a vizsgálatban az élõsejteknek azt a mitokondriális kapacitását mérjük, amellyel képesek az MTS¹t egy színes vegyületté alakítani egy találmány szerinti (I) általános képletû vegyülettel történõ 72 órás inkubáció után. A találmány szerinti vegyületnek az a koncentrációja, amely a sejtproliferáció és életképesség 50%¹os csökkenéséhez vezet (IC50) 1 nmol és 10 mmol közötti, a vizsgált sejtvonaltól és vegyülettõl függõen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
Például az 1. számú vegyület IC50 értéke 40 nM a K¹562 sejtvonalon, az IC50 értéke 50 nM a KG¹1a sejtvonalon és az IC50 értéke 40 nM a Kasumi¹1 sejtvonalon. A K¹562 sejtvonalon, a 13. számú vegyület IC50 értéke 74 nM. Így a találmány szerint úgy tûnik, hogy az (I) általános képletû vegyületek a daganatsejtek proliferációjának és életképességének csökkenését okozzák. Úgy tûnik tehát, hogy a találmány szerinti vegyületeknek rákellenes aktivitásuk van, valamint aktivitásuk van más proliferatív betegségek kezelésében is, mint amilyenek például az övsömör, a resztenózis, az aterosclerosis, az AIDS, valamint az ér simaizomzatának sejtproliferációja által okozott betegségekben és reumatoid artritiszben is. Így a találmány tárgyát képezik olyan gyógyszerek is, amelyek egy (I) általános képletû vegyületet vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját vagy pedig az (I) általános képletû vegyület hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák. Ezek a gyógyszerek terápiásan alkalmazhatók, különösen sejtek és különösen daganatos sejtek proliferációja által okozott vagy súlyosbított betegségek kezelésében vagy megelõzésében. Egy találmány szerinti termék használható egy kóros állapot, különösen rák kezelésére hasznos gyógyszer elõállítására. Daganatos sejtek proliferációjának inhibitoraiként ezek a vegyületek hasznosak az alábbi betegségek megelõzésében és kezelésében: leukémiák, elsõdleges és áttétes szolid daganatok, karcinómák és rákok és különösen: mellrák; tüdõrák; vékonybélrák, vastagés végbélrák; a légutak, az oropharynx, hipopharynx daganatai; nyelõcsõrák; májrák, gyomorrák, epeúti rák, epehólyagrák, hasnyálmirigyrák; a húgyutak – ideértve a vesét, az urotéliumot és a húgyhólyagot – rákjai; a nõi nemi traktus rákjai, ideértve a méh, a méhnyak, a petefészkek rákjait, a kloriokarcinómákat és a trofoblasztómákat; a férfi nemi szervek rákjait, ideértve a prosztata, az ondóhólygok, a herék rákjait, a csírasejtek daganatait; az endokrin mirigyek rákjai, ideértve a pajzsmirigy, a hipofízis, a mellékvese rákjait; a bõrrákok, ideértve a hemangiomákat, a melanómákat, a szarkómákat, ideértve a Kaposi-szarkómát; agydaganatok, idegdaganatok, szemdaganatok, agyhártyadaganatok, ideértve az asztrocitómákat, a gliómákat, a glioblasztómákat, a retinoblasztómákat, a neurinómákat, a neuroblasztómákat, a schwannómákat, a meningiómákat; a vérképzõ rendszer rosszindulatú dagantai; leukémiák [akut limfocitás leukémia (ALL), akut mieloid leukémia (AML), krónikus mieloid leukémia (CML), krónikus limfocitás leukémia (CLL)], chloromák, plazmocitómák, a T¹ vagy B¹sejtek leukémiái, nem Hodgkin vagy Hodgkin limfómák, mielómák, különféle rosszindulatú hemopátiák. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben, legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját
1
HU 005 683 T2
vagy szolvátját és legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak. Egy gyógyászati készítmény ezenkívül tartalmazhat más rákellenes hatóanyagot is. A segédanyagokat a kívánt gyógyszerformától és a beadási módtól függõen a szakember számára ismert szokásos segédanyagok közül választjuk. A találmány szerinti orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, lokális, intratracheális, intranazális, transzdermális vagy rektális beadásra szánt gyógyászati készítményekben a fenti (I) általános képletû hatóanyagot vagy adott esetben sóját, szolvátját vagy hidrátját beadhatjuk egységes beadási formában, szokásos gyógyászati segédanyagokkal elkeverve, állatoknak és embereknek a fent említett zavarok vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére. A megfelelõ egységes beadási formák közé tartoznak az orális formák, mint például a tabletták, a lágy¹ – vagy keményzselatin-kapszulák, a porok, a granulátumok és az orális oldatok vagy szuszpenziók, szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris és intranazális beadási formák, inhaláció útján beadandó formák, topikális, transzdermális, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadási formák, rektális beadási formák és implantátumok. Topikális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket használhatjuk krémek, gélek, kenõcsök, lotionok formájában. Példaként egy találmány szerinti vegyület egy egységes beadási formája tabletta alakjában az alábbi összetevõket tartalmazhatja: Találmány szerinti vegyület Mannit Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítõ
50,0 mg
5
10
15
20
25
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
6,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz
2,25 mg
Magnézium-sztearát
3,0 mg
A fenti (I) általános képletû vegyületeket a kezelendõ emlõs testtömegének 1 kg¹jára vonatkoztatva 0,002–2000 mg napi dózisokban használhatjuk, elõnyösen 0,1–300 mg/kg napi dózisban. Embernél a dózis elõnyösen 0,02–10 000 mg/nap, még elõnyösebben 1–3000 mg között változhat a kezelendõ beteg életkorától vagy a kezelés típusától (megelõzõ vagy gyógyító) függõen. Lehetnek olyan különleges esetek, amikor nagyobb vagy kisebb dózisok a megfelelõek; az ilyen adagolások sincsenek a találmány keretén kívül. A szokásos gyakorlat szerint a megfelelõ dózist minden betegnél az orvos határozza meg a beadás módjától, a beteg testtömegétõl és válaszától függõen. A találmány szerint az (I) általános képletû vegyületeket beadhatjuk egy vagy több rákellenes hatóanyaggal társítva, különösen olyan daganatellenes vegyületekkel társítva, mint például: alkilezõszerek, mint például alkil-szulfonátok (buszulfán), dakarbazid, prokarbazin, nitrogénmustárok (klórmetin, melfalán, klorambucil), ciklofoszfamid, ifoszfamid; nitrozokarbamidok, mint például karmusztin, lomusztin, szemusztin, sztreptozocin; antineopláziás alkaloidok, mint például vink-
risztin, vinblasztin; taxánok, mint például paklitaxel vagy taxoter; antineopláziás antibiotikumok, mint például az aktinomicin; interkalációs szerek, antineopláziás antimetabolitok, folát antagonisták, metotrexát; a purinszintézis inhibitorai, purin analógok, mint például merkaptopurin, 6¹tioguanin; a pirimidinszintézis inhibitorai; aromatáz inhibitorok, kapecitabin, pirimidin analógok, mint például fluoruracil, gemcitabin, citarabin és citozin arabinozid; brekvinar; topoizomeráz inhibitorok, mint például kamptotecin vagy etopozid; rákellenes hormon agonisták és antagonisták, többek között tamoxifén; kináz inhibitorok, imatnib, növekedési faktor inhibitorok, gyulladás elleni szerek, mint például pentozán, poliszulfát, kortikoszteroidok, prednizon, dexametazon; antitopoizomerázok, mint például etopozid, antraciklinek, többek között doxorubicin, bleomicin, mitomicin és metramicin; rákellenes fémkomplexek, platina komplexek, ciszplatin, karboplatin, oxaliplatin; alfa-interferon, trifenil-tiofoszforamid, altretamin; antiangiogén szerek, talidomid, immunterápiás adjuvánsok, vakcinák. A találmány szerint az (I) általános képletû vegyületeket beadhatjuk egy vagy több olyan hatóanyaggal társítva, amely hasznos a fent említett betegségek kezelésére, például antiemetikummal, fájdalomcsillapítóval, gyulladáscsökkentõvel, cachexia elleni szerrel. A találmány szerinti vegyületeket lehet társítani sugárterápiával is. Ezeket a kezeléseket beadhatjuk egyidejûleg, külön-külön vagy egymás után. A kezelést az orvos határozza meg a kezelendõ betegtõl függõen.
30
223,75 mg
15,0 mg
2
1. (I) általános képletû vegyület: 35
(I) 40 azzal jellemezve, hogy Ar2 és R1 jelentése rendre: 2,6-diklór-fenil és terc-butil; vagy 2¹bróm-6-klór-fenil és terc-butil; vagy 2,6-diklór-fenil és etil; 45 vagy 2,6-dibróm-fenil és terc-butil; vagy 2,6-dibróm-fenil és etil; vagy 2,6-diklór-fenil és fenil; vagy 3,5-dimetoxi-fenil és terc-butil; vagy fenil és terc-butil; 50 vagy 2,6-dimetil-fenil és terc-butil; vagy 2,6-difluor-fenil és terc-butil; vagy 2,6-diklór-fenil és izo-propil. 2. Az alábbi képletû vegyület: 55
60 9
1
HU 005 683 T2
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy: – királis vagy racém vagy egy sztereoizomerben dúsított vagy egy enantiomerben dúsított formában van; – hogy adott esetben sóvá van alakítva; – és hogy adott esetben hidratált vagy szolvatált. 4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, valamint legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy további rákellenes hatóanyagot tartalmaz. 6. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy egy ilyen vegyület gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját vagy egy ilyen vegyület hidrátját vagy szolvátját tartalmazza. 7. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület rákellenes hatóanyagként. 8. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása sejtek proliferációja által okozott vagy súlyosbított betegségek kezelésére vagy megelõzésére szánt gyógyszer elõállítására. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás leukémiák, elsõdleges és áttétes szolid daganatok, karcinómák és rákok megelõzésére és kezelésére. 10. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletû vegyületet
(II)
2
11. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy reagáltatunk (i) egy (Ilb) általános képletû vegyületet 5 (IIb)
10 amelyben: – R10 jelentése távozó csoport, mint például (a) halogén, különösen Cl vagy Br vagy (b) alkilS(O)m–, amelyben m=0, 1, vagy 2; – R11 jelentése NHC(O)–NH–R1; 15 (ii) és az alábbi képletû amint
20
ahol: (a) ha R10 jelentése halogén vagy alkil-S(O)m–, 25 ahol m=2, akkor a reakciót oldószerben, elõnyösen poláros oldószerben hajtjuk végre szobahõmérséklet és az oldószer visszafolyatása közötti hõmérsékleten; (b) ha R10 jelentése alkil-S(O)m–, ahol m=0 vagy 1, akkor a reakciót a 30
35 képletû aminnal olvadt állapotban hajtjuk végre, ahol a
amelyben R1 és Ar2 jelentése az 1. igénypontban definiált, egy alábbi képletû aminnal reagáltatunk:
40 képletû vegyület aminfunkcióját elõzetesen sóvá alakítjuk vagy védjük.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
