!HU000007961T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 961
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 756563 (22) A bejelentés napja: 2007. 02. 01. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20070756563 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1994012 A1 2007. 08. 23. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1994012 B1 2009. 12. 09.
(51) Int. Cl.: C07D 241/38 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07095424 PCT/US 07/061442
(30) Elsõbbségi adatok: 772508 P 2006. 02. 10.
(73) Jogosult: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., 2340 Beerse (BE)
US
(72) Feltalálók: SUI, Zhihua, Exton, Pennsylvania 19341 (US); ZHANG, Xuqing, 665 Stockton DriveExton, Pennsylvania 19341 (US)
HU 007 961 T2
(54)
(74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Új triciklusos dihidropirazinok mint káliumcsatorna-nyitók
A leírás terjedelme 14 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 961 T2
A találmány tárgya A jelen találmány új triciklusos dihidropirazinszármazékokra, az ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítményekre és káliumcsatornával kapcsolatos rendellenességek kezelésében való alkalmazásukra vonatkozik. Így a találmány szerinti vegyületek különbözõ rendellenességek kezelésére alkalmasak. Ezek közé tartozik a vizeletinkontinencia, túl aktív hólyag, magas vérnyomás, merevedési zavarok, nõi szexuális rendellenességek, fájdalmas menstruáció (dysmenorrhea), irritábilis bél szindróma, légúti hiperreaktivitás, epilepszia, szélütés, Alzheimer- és Parkinson-kór, szívizomsérülések, szívkoszorúér-betegségek, csakúgy, mint a hajhullás és kopaszság, de ezekre nem korlátozódik. A találmány háttere Az ioncsatornák alapvetõ szerepet játszanak a sejtfunkciók homeosztázisában az ionok membránokon át vándorlásának szabályozásán keresztül. A sejtaktivitás az ioncsatornák aktivitásának módosításával befolyásolható. Ez a membránpotenciál különbségek változásához vezet. A káliumcsatornák az ioncsatornák különbözõ és mindenütt jelen lévõ csoportja. Alapvetõen a sejtek nyugalmi membrán potenciálját szabályozzák és csökkentik a sejtpusztulás szintjét. A funkcionális KATPcsatorna négy befelé irányuló, egyirányú káliumcsatorna-alegységbõl (Kir6.2) és négy szulfonil-karbamid receptoralegységbõl (SUR) álló heterooktamer. Két SUR gén, a SUR1 és a SUR2 létezik. A SUR1/Kir6.2 csatornák a hasnyálmirigyben és az agyban találhatók. A SUR2 génbõl két fõ összeillesztési variáns származik, SUR2A és SUR2B, melyek csak a 42 aminosavak C¹terminálisán különböznek. SUR2A/Kir6.2 csatornák a szív- és vázszövetekben fordulnak elõ, míg a SUR2B/Kir6.2 csatornák számos szövet simaizomzatában, köztük a hólyagban találhatók (Aguilar-Bryan, 1998). Káliumcsatorna-nyitókkal számos betegség vagy állapot kezelhetõ. Ezek közé tartozik a túl aktív hólyag, a vizeletinkontinencia, a férfi merevedési zavarok, nõi szexuális rendellenességek, koraszülés, jóindulatú prosztatahiperplázia (BPH), fájdalmas menstruáció, idegrendszeri elváltozások, szélütés, fájdalom, szívkoszorúér-betegségek, angina, ischaemia, táplálkozási rendellenességek, irritábilis bél szindróma, kopaszodás. A vizeletinkontinencia (U1) olyan betegség, amely a beteg teljes életminõségére kihat. A túl aktív hólyag (OAB) az U1 legelterjedtebb formája, elõfordulási aránya az összes diagnosztizált U1 eset 40–70%¹a (Wein, 2000). Az OAB jellemzõ tünetei a megnövekedett vizelési gyakoriság, sürgõsség, és önkéntelen vizeletszivárgás. Az OAB elsõdleges oka a túlérzékeny hólyag, mely váratlanul és önkéntelenül összehúzódik. Az ideális gyógyszerészeti hatóanyagnak vissza kell szorítania az önkéntelen összehúzódást, míg változatlanul hagyja a normál ürítési összehúzódást. Az ATP-érzékeny káliumcsatorna-nyitók (KCO) mûködhetnek ilyen hatóanyagként. Az ATP-érzékeny káliumcsatornák (KATP) a hólyag simaizomzatában fejezõdnek ki, ezen sejtekben a nyugalmi membránpotenciál kulcsszabá-
2
lyozóiként mûködnek. A vegyületek, melyek szelektíven nyitják ezeket a csatornákat, hiperpolarizálják a sejtet és csökkentik a sejtes ingerlékenységet, ami az önkéntelen hólyag összehúzódások csökkenését ered5 ményezi, míg a normál vizeletürítési keringést változatlanul hagyják. Jain, S. M. és munkatársai az Indian Journal of Chemistry, 1991, 30B, 1037–1010 közleményükben 1,8-dioxo-9-(szubsztituált fenil)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-de10 kahidroakrindinek szintézisét és gyógyszerészeti szûrését ismertetik. A WO00/51986 szabadalmi iratban néhány ciklopentanon-dihidropiridin-vegyületet ismertetnek, melyek káliumcsatorna-blokkolóként használhatók. Az EP0539153A és EP0539154A szabadalmi 15 iratok néhány akridin-1,8-dion-származékot ismertetnek vizeletinkontinencia kezelésben való alkalmazásra. A DE2003148A szabadalmi iratban néhány dihidropiridinvegyületet ismertetnek. 20
A találmány összefoglalása A találmány az I képletû vegyületekre vonatkozik
25
30
35
40
45
50
55
60 2
I ahol R1 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, halogén, karboxi, C1–4 alkil, halogénezett C1–4 alkil, –C–(O)–C1–4 alkil, C–(O)-(halogénezett C1–4 alkil), C–(O)O–C1–4 alkil, –S(O)0–2–C1–4 alkil, ciano és nitro; R2 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, halogén, karboxi, C1–4 alkil, halogénezett C1–4 alkil, –C–(O)–C1–4 alkil, C–(O)-(halogénezett C1–4 alkil), C–(O)O–C1–4 alkil, –S(O)0–2–C1–4 alkil, ciano és nitro; n értéke 1–2; R3 jelentése hidrogén vagy C1–4 alkil; vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóik. A találmányt szemléltetõ gyógyszerészeti készítmény tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és a fentebb ismertetett vegyületek bármelyikét. A találmányt szemléltetõ gyógyszerészeti készítmény a fentebb ismertetett vegyületek bármelyikének és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozónak az összekeverésével készül. A találmányt szemléltetõ, a gyógyszerészeti készítmény elõállítására szolgáló eljárás magában foglalja a fentebb ismertetett vegyületek bármelyikének és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozónak az összekeverését. A találmányt szemléltetõ eljárás ioncsatornák, elõnyösebben káliumion-csatornák, elõnyösebben ATPérzékeny káliumion-csatornák rendellenességeivel
1
HU 007 961 T2
kapcsolatos kezelés, amely magában foglalja a fentebb ismertetett vegyületek vagy gyógyszerészeti készítmények bármelyikének gyógyászatilag hatékony mennyiségben való adagolását az alanynak, akinek erre szükséges van. A találmány szerinti egyik példa eljárás a következõket tartalmazó csoportból választott rendellenesség kezelésére: vizeletinkontinencia, túl aktív hólyag, magas vérnyomás, merevedési zavarok, nõi szexuális rendellenességek, fájdalmas menstruáció, irritábilis bél szindróma, légúti hiperreaktivitás, epilepszia, szélütés, Alzheimer-kór, Parkinson-kór, szívizom-sérülések, szívkoszorúér-betegségek, hajhullás és kopaszság, elõnyösen vizeletinkontinencia, amely eljárás magában foglalja a fentebb ismertetett gyógyszerészeti készítmények bármelyikének gyógyászatilag hatékony mennyiségben való adagolását az alanynak, akinek erre szükséges van. A találmány szerinti másik példa az itt leírt vegyületek alkalmazása a következõk kezelésére szolgáló gyógyszer készítésére: (a) vizeletinkontinencia, (b) túl aktív hólyag, (c) magas vérnyomás, (d) merevedési zavarok, (e) nõi szexuális rendellenességek, (f) fájdalmas menstruáció, (g) irritábilis bél szindróma, (h) légúti hiperreaktivitás, (i) epilepszia, (j) szélütés, (k) Alzheimerkór, (I) Parkinson-kór, (m) szívizomsérülések, (n) szívkoszorúér-betegségek, (o) hajhullás vagy (p) kopaszság olyan alany számára, akinek erre szükséges van. A találmány részletes ismertetése A jelen találmány az (I) képletû vegyületekre vonatkozik:
5
10
15
20
25
30
35
40 (I) ahol R1, R2 és R3 és n jelentése az itt megadott. A találmány szerinti vegyületek káliumcsatorna-nyitók. Így a jelen találmány szerinti vegyületek különbözõ betegségek kezelésére alkalmasak, ezek nem korlátozó példái közé tartozik a vizeletinkontinencia, túl aktív hólyag, magas vérnyomás, merevedési zavarok, nõi szexuális rendellenességek, fájdalmas menstruáció, irritábilis bél szindróma, légúti hiperreaktivitás, epilepszia, szélütés, Alzheimer- és Parkinson-kór, szívizomsérülések, szívkoszorúér-betegségek, csakúgy, mint a hajhullás és a kopaszság. A találmány szerinti vegyületek elõnyösen vizeletinkontinencia vagy túl aktív hólyag kezelésére alkalmasak. A „halogén” kifejezés itt alkalmazott jelentése klorid, bromid, fluorid vagy jodid. A halogén jelenése elõnyösen klorid, bromid vagy fluorid, elõnyösebben klorid vagy fluorid.
45
50
55
60 3
2
Az „alkil” kifejezés itt alkalmazott jelentése, akár önmagában alkalmazzuk, akár egy helyettesítõ csoport részeként, egyenes és elágazó láncokat foglal magában. Például az alkilgyökök közé tartozik a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, t¹butil¹, pentil- és hasonló csoportok. Hasonlóan, a „C1–4 alkil” kifejezés jelentése, akár önmagában, akár egy helyettesítõ csoport részeként alkalmazzuk, magában foglalja a 4 szénatomot tartalmazó egyenes és elágazó láncokat. Például metil, etil, n¹propil, izopropil, n¹butil, izobutil, szek-butil és t¹butil. Az „alkoxi” kifejezés, hacsak másként nem jelezzük, egyedül vagy egy helyettesítõ csoport részeként alkalmazva a fentebb ismertetett egyenes vagy elágazó alkilcsoport oxigén étergyökét jelenti. Például metoxi, etoxi, n¹propoxi, szek-butoxi, t¹butoxi, n¹hexil-oxi és hasonlók. A „C1–4 alkoxi” kifejezés jelentése egyedül vagy egy helyettesítõ csoport részeként alkalmazva a fentebb ismertetett egyenes vagy elágazó C1–4 alkilcsoport oxigén étergyökét jelenti. Például metoxi, etoxi, n¹propoxi, szek-butoxi, t¹butoxi és hasonlók. A „halogénnel szubsztituált C1–4 alkil” kifejezés itt alkalmazott jelentése, hacsak másként nem jelöljük, bármely fentiekben meghatározott, legalább egy halogénatommal, elõnyösen legalább egy fluoratommal szubsztituált C1–4 alkilcsoport. A megfelelõ nem korlátozó példák közé tartozik a –CF3, –CHF2, –CH2–CF3, –CF2–CF2–CF2–CF3, és az ezekhez hasonlók. Hasonlóan a „halogénnel szubsztituált C1–4 alkoxi” kifejezés itt alkalmazott jelentése, hacsak másként nem jelöljük, legalább egy halogénatommal, elõnyösen legalább egy fluoratommal szubsztituált fentiekben meghatározott bármely C1–4 alkoxicsoport. A megfelelõ nem korlátozó példák közé tartozik a –OCF3, –OCHF2, –OCH2–CF3, –OCF2–CF2–CF2–CF3, és az ezekhez hasonlók. Az „aril” kifejezés itt alkalmazott jelentése, hacsak másként nem jelöljük, szubsztituálatlan karbociklusos aromás csoport, mint például a fenil, naftil és hasonlók. Elõnyösen az arilcsoport fenil vagy naftil, elõnyösebben fenil. A „részlegesen telítetlen” kifejezés itt alkalmazott jelentése, hacsak másként nem jelöljük, gyûrûs szerkezetek esetében olyan stabil gyûrûs szerkezet, amely legalább egy telítetlen kötést (például legalább egy kettõs kötést) tartalmaz. A megfelelõ nem korlátozó példák közé tartozik a ciklohexenil és a hozzá hasonlók. A „heteroaromás” kifejezés itt alkalmazott jelentése, hacsak másként nem jelöljük, bármely öt¹ vagy hattagú monociklusos aromás gyûrûs szerkezet, amely legalább egy, a következõ csoportból választott heteroatomot tartalmaz: O, N és S, adott esetben 1–3 további heteroatomot tartalmaz, amely függetlenül választott a következõket tartalmazó csoportból: O N és S; vagy kilenc- vagy tíztagú kétgyûrûs szerkezet, amely legalább egy, a következõ csoportból választott heteroatomot tartalmaz: O, N és S, adott esetben 1–4 további heteroatomot tartalmaz, amely függetlenül választott a következõket tartalmazó csoportból: O, N és S. A heteroaromás csoport a gyûrûs szerkezetben lévõ bármely heteroatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódhat
1
HU 007 961 T2
úgy, hogy az eredmény stabil szerkezet legyen. A megfelelõ heteroaromás csoportok nem korlátozó példái közé tartozik a pirrolil, furil, tienil, oxazolil, imidazolil, purazolil, izoxazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piranil, furazanil, indolizinil, indolil, izoindolinil, indazolil, benzo-furil, benzo-tienil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, kinolizinil, kinolinil, izokinolinil, izotiazolil, cinnolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoxalinil, naftiridinil, pteridinil, és az ezekhez hasonlók. A „heterocikloalkil” kifejezés itt alkalmazott jelentése, hacsak másként nem jelöljük, bármely 5–7 tagú monociklusos telített vagy részben telítetlen gyûrûs szerkezet, amely tartalmaz legalább egy, a következõ csoportból választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben 1–3 további heteroatomot tartalmaz, amely függetlenül választott a következõket tartalmazó csoportból: O, N és S; vagy 9¹10 tagú telített, részben telítetlen vagy részben aromás biciklusos gyûrûrendszer, amely tartalmaz legalább egy, a következõ csoportból választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben 1–4 további heteroatomot tartalmaz, amely függetlenül választott a következõket tartalmazó csoportból: O, N és S. A heterocikloalkil csoport a gyûrûs szerkezetben lévõ bármely heteroatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódhat úgy, hogy az eredmény stabil szerkezet legyen. A megfelelõ heterocikloalkilcsoportok nem korlátozó példái közé tartozik a pirrolinil, pirrolidinil, dioxalanil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, dioxanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, tritianil, indolinil, kromenil, 3,4-metilén-dioxifenil, 2,3-dihidrobenzo-furil, és az ezekhez hasonlók. A „heterociklus” kifejezés itt alkalmazott jelentése, hacsak másként nem jelöljük, bármely fentebb meghatározott heteroaromás vagy heterociklusos csoport. Elõnyösen a heterociklusos csoport tartalmaz legalább egy nitrogénatomot. Elõnyösebben a heterociklusos csoport tartalmaz 1–3 egymástól függetlenül a következõ csoportból választott heteroatomot: O, S és N. Még elõnyösebben a heterociklusos csoport tartalmaz 1¹2 egymástól függetlenül a következõ csoportból választott heteroatomot: O, S és N. Elõnyösen a heterociklusos csoport tartalmaz egy N atomot és tartalmaz továbbá egy további, egymástól függetlenül a következõ csoportból választott heteroatomot: O, S és N. Elõnyösen a heterociklusos csoport telített, aromás vagy részben aromás, elõnyösebben a heterociklusos csoport aromás vagy benzokondenzált gyûrû). Elõnyösen a heterociklus a következõket tartalmazó csoportból választott: 4,5-dihidrooxazolil, piperidinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, pirazolinil, piridazinil, indolinil, indazolil, izoindolil, pirrolo[3,4¹c]piridinil, benzimidazolil, benzo-izotiazolil, benzo-izoxazolil, benztiazolil, benzoxazolil, kinazolinil, kinolinil és izokinolinil. A „*” jelölés alkalmazása a sztereogén centrum jelenlétére utal. Amikor egy bizonyos csoport „szubsztituált” (például aril, heterocikloalkil, heteroaril), a csoport egy vagy több szubsztituenscsoportot tartalmazhat, elõnyösen 1–5 szubsztituenscsoportot, elõnyösebben
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2
1–3 szubsztituenscsoportot, legelõnyösebben 1¹2 szubsztituenscsoportot, melyek függetlenül választottak a szubsztituenscsoportotok listájából. A szubsztituenscsoportokkal kapcsolatban a „függetlenül” kifejezés azt jelenti, hogy amikor egynél több ilyen szubsztituenscsoport jelenléte lehetséges, azok lehetnek egyformák vagy egymástól különbözõek. A leírás rövidítése érdekében néhány kvantitatív kifejezés esetében nem alkalmazzuk a „körülbelül” kifejezést. Meg kell érteni, hogy akár használjuk a „körülbelül” kifejezést, akár nem, minden megadott mennyiség az aktuális megadott értékre vonatkozik, ugyanakkor vonatkozik az adott érték közelítésére is, amely a terület szokásos tapasztalatai alapján reálisan feltételezhetõ, beleértve az adott érték kísérleti és/vagy mérési körülményeibõl adódó közelítést. A „kilépõcsoport” kifejezés itt alkalmazott jelentése, hacsak másként nem jelöljük, töltött vagy töltéssel nem rendelkezõ atom vagy csoport, amely a szubsztitúciós vagy kiszorítási reakciók reakció során távozik. A megfelelõ csoportok nem korlátozó példái közé tartozik a Br, Cl, I, mezilát, tozilát és hasonlók. A „nitrogén-védõcsoport” kifejezés itt alkalmazott jelentése, hacsak másként nem jelöljük, olyan csoport, mely a nitrogénhez kapcsolódhat, hogy megvédje a nitrogénatomot valamely reakcióban való részvételtõl, és amely a reakciót követõen könnyedén eltávolítható. A megfelelõ nitrogén-védõcsoportok nem korlátozó példái közé tartoznak a –C(O)O–R képletû karbamát csoportok, ahol az R jelentése például, metil, etil, t¹butil, benzil, fenil-etil, CH 2 =CH–CH 2 – és hasonlók; –C(O)–R’ képletû amidcsoportok, ahol az R’ jelentése például metil, fenil, trifluor-metil, és hasonlók; –SO2–R’’ képletû N¹szulfonil-származék-csoportok, ahol R’’ jelentése például tolil, fenil, trifluor-metil, 2,2,5,7,8pentametil-kroman-6-il¹, 2,3,6-trimetil-4-metoxi-benzol, és hasonlók. További nitrogén-védõcsoportok találhatók közleményekben, mint például a T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. A leírásban alkalmazott szokásos nevezéktan szerint elõször a megnevezett oldallánc terminális részét írjuk le, ezt követi a csatlakozási pont irányába esõ szomszédos funkcionalitás. Így például a „fenil-C1–4-alkil-amino-karbonil-C1–4-alkil¹” szubsztitúciós csoport a következõ képletû csoportot jelenti:
.
A leírásban, fõként az ábrákon és a példákban alkalmazott rövidítések a következõk: DCM=diklór-metán 55 DMAC=dimetil-acetamid DMF=N,N-dimetil-formamid DMSO=dimetil-szulfoxid Et=etil (vagyis –CH2CH3) Etl=etil-jodid 60 EtOAc=etil-acetát 4
1
HU 007 961 T2
HPLC=nagynyomású folyadékkromatográfia KO-t¹Bu vagy t¹Bu-OK=kálium-t-butoxid Me=metil (vagyis –CH3) Mel=metil-jodid MeOH=metanol NaNH2= NaOAc=nátrium-acetát TEA vagy Et3N=trietil-amin TF=tetrahidrofurán Az „alany” kifejezés itt alkalmazott jelentése egy állat, elõnyösen emlõs, legelõnyösebben ember, amely a kezelés, megfigyelés vagy kíséret tárgya. A „gyógyászatilag hatékony mennyiség” kifejezés itt alkalmazott jelentése az aktív vegyület vagy gyógyszerészeti szer olyan mennyisége, amely kiváltja azt a biológiai vagy gyógyászati hatást a szövetrendszerben, állatban vagy emberben, amelyet a kutatók, állatorvosok, orvosok vagy más klinikusok elvárnak, beleértve a kezelt betegség vagy rendellenesség tüneteinek enyhülését. A „készítmény” kifejezés itt alkalmazott jelentése magában foglalja az összetevõket bizonyos mennyiségben tartalmazó terméket, csakúgy, mint bármely terméket, amely közvetve vagy közvetlenül az adott összetevõk bizonyos mennyiségének kombinálásából származik. Ha a találmány szerinti vegyületek legalább egy királis központtal rendelkeznek, ennek megfelelõen enantiomerekként létezhetnek. Ha a találmány szerinti vegyületek kettõ vagy több királis központtal rendelkeznek, diasztereomerekként is létezhetnek. Meg kell érteni, hogy az összes ilyen izomer és azok keverékei szintén a találmány részét képezik. Továbbá a vegyületek néhány kristályos formája polimorfként is létezhet, melyek szintén részei a találmánynak. Valamint néhány vegyület vízzel képzett szolváltként (vagyis hidrátként) vagy a szokásos szerves oldószerekkel képzett szolvátként is létezhet, ezek a szolvátok szintén a találmány hatókörébe tartoznak. A találmány hatókörébe tartoznak a találmány szerinti vegyületek „gyógyszerészetileg elfogadható sói”. Gyógyszerekben való alkalmazáshoz a jelen találmány szerinti vegyület sói a nem mérgezõ, gyógyszerészetileg elfogadható sókat jelentik. Ugyanakkor más sók hasznosak lehetnek a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik elõállításában. A vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sói közé tartoznak sav addíciós sók, melyek például a vegyület oldatának és egy gyógyszerészetileg elfogadható sav oldatának az összekeverésével képzõdnek, ilyen sav például a sósav, kénsav, fumársav, maleinsav, borostyánkõsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, borkõsav, szénsav vagy foszforsav. Továbbá, ahol a találmány szerinti vegyületek savas részt tartalmaznak, annak megfelelõ, gyógyszerészetileg elfogadható sói közé tartozhatnak alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók; alkáliföldfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók; és megfelelõ szerves ligandumokkal képzett sók, például kvaterner ammóniumsók. Így a jellemzõ gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoz-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
nak a következõk: acetát, benzolszulfonát, benzoát, bikarbonát, biszulfát. bitartarát, borát, bromid, kalciumedetát, kamzilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, dihidroklorid, edetát, edizilát, esztolát, ezilát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glikollil-arzanilát, hexilrezorcinát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, hidroxi-naftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metil-bromid, metilnitrát, metil-szulfát, mucát, napszilát, nitrát, N¹metilglukamin ammóniumsó, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicilát, sztearát, szulfát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, teoklát, tozilát, trietjodid és valerát. A gyógyszerészetileg elfogadható sók elõállításához használható savak és bázisok jellemzõ példái közé tartoznak a következõk: a savak közé tartozik az ecetsav, 2,2-diklór-ecetsav, acilezett aminosavak, adipinsav, alginsav, aszkorbinsav, L¹aszparaginsav, benzolszulfonsav, benzoesav, 4¹acetamido-benzoesav, (+)kámforsav, kámforszulfonsav, (+)-(1S)-kámfor-10-szulfonsav, kaprinsav, kapronsav, kaprilsav, fahéjsav, citromsav, ciklaminsav, dodecil-kénsav, etán-1,2-diszulfonsav, etánszulfonsav, 2¹hidroxi-etánszulfonsav, hangyasav, fumársav, galaktársav, gentizinsav, glukoheptonsav, D¹glukonsav, D¹glukoronsav, L¹glutaminsav. a¹oxo-glutársav, glicolsav, hippursav, hidrobrómsav, sósav, (+)-L-tejsav, (±)-DL-tejsav, laktobionsav, maleinsav, (–)-L-malinsav, malonsav, (±)-DL-mandulasav, metánszulfonsav, naftalén-2-szulfonsav, naftalén-1,5diszulfonsav, 1¹hidroxi-2-naftoesav, nikotinsav, salétromsav, olajsav, ortosav, oxálsav, palmitrinsav, pamoesav, foszforsav, L¹piroglutaminsav, szalicilsav, 4¹amino-szalicilsav, szebainsav, sztearinsav, borostyánkõsav, kénsav, csersav, (+)-L-borkõsav; tiociánsav, p¹toluolszulfonsav és undecilénsav; és a bázisok közé tartozik az ammónia, L¹arginin, benetamin, benzatin, kalcium-hidroxide, kolin, deanol, dietanol-amin, dietil-amin, 2¹(dietil-amino)-etanol, etanol-amin, etilén-diamin, N¹metil-glukamin, hidrabamin, 1H¹imidazol, L¹lizin, magnézium-hidroxid, 4¹(2¹hidroxietil)-morfolin, piperazin, kálium-hidroxid, 1¹(2¹hidroxietil)-pirrolidin, szekunder amin, nátrium-hidroxid, trietanol-amin, trometamin és cink-hidroxid. A találmány egyik megvalósításában R1 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, halogén, karboxi, C1–4 alkil, halogénezett C1–4 alkil, –C(O)–C1–4 alkil, –C(O)-(halogénezett C1–4 alkil), –C(O)O–C1–4 alkil, –S(O)0–2–C1–4 alkil, ciano, nitro. A jelen találmány egy másik megvalósításában R1 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, halogén, ciano és nitro. A jelen találmány egy másik megvalósításában R1 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: halogén és ciano. A jelen találmány egy másik megvalósításában R1 jelentése ciano. A jelen találmány egy másik megvalósításában R2 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, halogén, karboxi, C1–4 alkil, halogénezett C1–4 alkil, –C(O)–C1–4 alkil, –C(O)-(halogénezett C1–4 alkil), –C(O)O–C1–4 alkil, –S(O)0–2–C1–4 alkil, cia-
1
HU 007 961 T2
no, nitro. A jelen találmány egy másik megvalósításában R2 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, halogén, ciano és nitro. A jelen találmány egy másik megvalósításában R2 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén és halogén. A jelen találmány egy másik megvalósításában R2 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: halogén. A jelen találmány egy megvalósításában R3 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, C1–4 alkil, –C(O)–C1–4 alkil, –S(O)0–2–C1–4 alkil. A jelen találmány egy másik megvalósításában R3 jelentése hidrogén és C1–4 alkil. A jelen találmány egy másik megvalósításában R3 jelentése hidrogén. A jelen találmány egy megvalósításában n értéke 1 és 2 közül választott. A jelen találmány egy megvalósításában n értéke 2. A jelen találmány további megvalósításai közé tartoznak azok, melyekben a szubsztituensek egy vagy több változata az itt meghatározottakból (vagyis R1, R2, R3 és n) egymástól függetlenül választottak úgy,
(II)
5
2
hogy bármely egyedi szubsztituens vagy a szubsztituensek részhalmaza az itt megadott teljes listából választott. A jelen találmány szerinti jellemzõ vegyületeket az alábbi 1. táblázatban soroltuk fel. 1. táblázat Az (I) képletû vegyületek
10
15
20
ID
R1
R2
R3
n
1.
CN
H
H
2
2.
F
F
H
2
3.
I
H
H
2
4.
Br
F
H
2
5.
CN
H
H
1
Szintézis Az (I) képletû vegyületek elõállíthatók az 1. ábrán bemutatott eljárás szerint.
(IX)
(III)
(XI)
(X)
(XII) 1. ábra A fentiek szerint egy megfelelõen szubsztituált (II) képletû vegyületet; egy ismert vegyületet vagy ismer eljárásokkal elõállított vegyületet reagáltatunk a megfe- 60 6
lelõen szubsztituált (III) képletû ismert vegyületekkel Rh(OAc)2 dimer katalizátor jelenlétében, elõnyösen a körülbelül 50–100 °C tartományba esõ hõmérsékleten,
1
HU 007 961 T2
elõnyösebben körülbelül 70 °C hõmérsékleten, benzol, toluol vagy hasonló szerves oldószerben, hogy megkapjuk a (IX) képletnek megfelelõ vegyületet. A (IX) képletû vegyületet ammónia forrással, például ammónium-hidroxiddal, ammónium-acetáttal vagy hasonlókkal kezeljük szerves oldószerben, például DMF-ben, DMAC-ben, THF-ben és hasonlókban, a körülbelül 50–100 °C tartományba esõ hõmérséklet-tartományban, hogy megkapjuk a (X) képletnek megfelelõ vegyületeket. A (X) képletû vegyületet bázissal, például nátriumamiddal, nátrium-hidriddel, kálium-t-butoxiddal és hasonlókkal kezeljük szerves oldószerben, például DMFben, DMAC-ben, THF-ben és hasonlókban, a körülbelül 50–80 °C tartományba esõ hõmérsékleten, hogy megkapjuk a (XI) képletnek megfelelõ vegyületeket. A (XI) képletû vegyületet elektrofillel, például alkilhaliddal, acil-haliddal, acil-anhidriddel és hasonlókkal kezeljük bázis, például nátrium-hidrid, kálium-t-butoxid és hasonlók jelenlétében szerves oldószerben, például DMF-ben, DMAC-ban, THF-ben és hasonlókban, a körülbelül 0–25 °C tartományba esõ hõmérsékleten, hogy megkapjuk a (XII) képletnek megfelelõ vegyületeket. A jelen találmány szerinti vegyületek bármely elõállítási eljárása során szükséges és/vagy kívánatos lehet bármely érintett molekula érzékeny vagy reaktív csoportjának védelme. Ez megvalósítható hagyományos védõcsoportokkal, amilyeneket például a Protective Groups in Organic Chemistry, ed, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; és a T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 kiadványokban ismertetnek. A védõcsoportok egy alkalmas késõbbi lépésben a területen ismert eljárások alkalmazásával eltávolíthatók. A terület tapasztalt szakemberei fel fogják ismerni, hogy ha valahol a találmányi szerinti reakciólépést különbözõ oldószerekben vagy oldószerrendszerekben lehet elvégezni, akkor a nevezett reakciólépés elvégezhetõ a megfelelõ oldószerek vagy oldószerrendszerek keverékében is. A találmány magában foglalja a gyógyszerészeti készítményeket, melyek tartalmaznak egy vagy több (I) képletû vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval. Az itt ismertetett, egy vagy több találmány szerinti vegyületet, mint aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmények elõállíthatók a vegyület vagy vegyületek gyógyszerészeti hordozóval való összekeverésével a hagyományos gyógyszerészeti keverési eljárásokkal. A hordozó formája széles körben változhat az adagolás tervezett módjától (például szájon át, parenterálisan) függõen. Így folyékony orális készítmények, mint a szuszpenziók, elixírek és oldatok esetben a megfelelõ hordozók és adalék anyagok közé tartozik a víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítõanyagok, tartósítószerek, stabilizátorok, színezõanyagok és hasonlók, szilárd orális készítmények, mint a porok, kapszulák és tabletták esetében a megfelelõ hordozók és adalék anyagok közé tartoznak a keményítõk, cukrok, hígítóanyagok, granulálást segítõk, kenõanyagok, kötõanyagok, szétesést segítõ anyagok és hasonlók.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
A szilárd orális készítmények különbözõ anyagokkal bevonhatók, például cukorral, vagy bélben oldódó bevonattal láthatók el a felszívódás fõ helyének módosításához. Parenterális adagolás esetében a hordozó általában steril vízbõl áll és egyéb összetevõk is adagolhatók, melyek az oldódást vagy a tartósítást segítik elõ. Injektálható szuszpenziók vagy oldatok állíthatók elõ a vizes hordozók mellett megfelelõ adalék anyagok alkalmazásával. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény elõállításához egy vagy több aktív összetevõként kiválasztott találmány szerinti vegyületet hagyományos gyógyszerészeti keverési módszerrel keverünk össze egy gyógyszerészeti hordozóval, a hordozó formája az adagolásra (például orális vagy parenterális, mint például intramuszkuláris) szánt készítmény formájától függõen széles körben változhat. A készítmény orális adagolási formájának elõállításához bármely szokásos gyógyszerészeti közeg alkalmazható. Így folyékony orális készítmények esetben, mint a szuszpenziók, elixírek és oldatok, a megfelelõ hordozók és adalék anyagok közé tartozik a víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítõanyagok, tartósítószerek, stabilizátorok, színezõanyagok és hasonlók, szilárd orális készítmények esetében, mint a porok, kapszulák, kaplet, gélkapszula és tabletták, a megfelelõ hordozók és adalék anyagok közé tartoznak a keményítõk, cukrok, hígítóanyagok, granulálási segítõk, kenõanyagok, kötõanyagok, szétesést segítõ anyagok és hasonlók. Könnyû adagolásuk miatt a tabletták és kapszulák jelentik a legelõnyösebb adagolási egység formát, amely esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti hordozót alkalmazunk. Ha szükséges, a tabletták a szokásos módszerek segítségével cukorral vagy bélben oldódó anyaggal vonhatók be. Parenterális adagolás esetében a hordozó általában steril vízbõl áll, bár egyéb összetevõket is tartalmazhat, például az oldódás vagy a tartósítás elõsegítése érdekében. Injektálható szuszpenziók állíthatók elõ, amely esetben megfelelõ folyékony hordozók, szuszpendálószerek és hasonlók alkalmazhatók. A gyógyszerészeti készítmények adagolási egységenként, például tabletta, kapszula, por, injekció, teáskanálnyi és hasonlók, az aktív összetevõ olyan mennyiségét tartalmazzák, amely szükséges a fentebb ismertetett hatékony adag biztosításához. A gyógyszerészeti készítmények adagolási egységenként, például tabletta, kapszula, por, injekció, kúp, teáskanálnyi és hasonlók, tartalmaznak körülbelül 50–100 mg mennyiséget, és körülbelül 0,5–5,0 mg/kg/nap, elõnyösen körülbelül 1,0–3,0 mg/kg/nap mennyiségben adagolhatók. Az adagok ugyanakkor a kezelt beteg szükségleteitõl, az állapot súlyosságától, és az alkalmazott vegyülettõl függõen változhatnak. A napi adagolás vagy posztperiodikus adagolás is alkalmazható. Elõnyösen ezek a készítmények egység adagolási formában vannak, mint például tabletták, pirulák, kapszulák, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, adagolt aeroszolok vagy folyékony spray¹k, cseppek, ampullák, autoinjekciós eszközök vagy kúpok az orális parenterális, intranazális, nyelv
1
HU 007 961 T2
alatti vagy végbélen át történõ adagoláshoz, vagy belélegzõs vagy befúvásos adagoláshoz. Választhatóan a készítmény létezhet heti egyszeri vagy havi egyszeri adagolásra alkalmas formában; például az aktív hatóanyag oldhatatlan sója, mint a dekanoátsó, adaptálható intramuszkuláris injekcióban anyagraktározás biztosítására. Szilárd készítmények, például tabletták elõállításához az alapvetõ aktív összetevõt összekeverjük a gyógyszerészeti hordozóval, például hagyományos tablettázó-összetevõkkel, mint amilyen a kukoricakeményítõ, laktóz, szacharóz, szorbit, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, dikalcium-foszfát vagy mézgák, és más gyógyszerészeti hígítóanyagokkal, például vízzel, hogy az elõformulázott készítményhez jussunk, amely a találmány szerinti vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójának homogén keverékét tartalmazza. Amikor ezekre az elõformulázott készítményekre, mint homogén rendszerekre hivatkozunk, azt értjük alatta, hogy az aktív hatóanyag egyenletesen van eloszlatva a készítményben, így a készítmény könnyedén tovább osztható egyforma aktivitású adagolási formákká, például tablettákká, pirulákká vagy kapszulákká. A szilárd elõformulázott készítményt tovább osztjuk a fentebb leírt egység adagolási formákra, melyek körülbelül 0,1–500 mg találmány szerinti aktív összetevõt tartalmaznak. Az új készítménybõl elõállított tabletták vagy pirulák bevonhatók vagy másként elegyíthetõk, hogy az elnyújtott hatás elõnyeit biztosító adagolási formához jussunk. Például a tabletta vagy pirula tartalmazhat egy belsõ adag és egy külsõ adag összetevõt, ez utóbbi beburkolja az elõbbit. A kettõ elválasztható egy bélben oldódó réteggel, amely ellenáll a gyomorban való szétesésnek és lehetõvé teszi, hogy a belsõ komponens sértetlenül eljusson a patkóbélbe vagy leadása késleltetett legyen. Számos különbözõ anyag alkalmazható az ilyen bélben oldódó réteg vagy bevonat kialakításához, ezen anyagok közé tartozik például számos polimer sav, köztük olyan anyagokkal, mint a sellak, cetil-alkohol és cellulóz-acetát. A jelen találmány szerinti új készítményeket magukban foglaló, orális vagy injekcióként való alkalmazásra szánt folyékony formák közé tartoznak vizes oldatok, megfelelõen ízesített szirupok, vizes vagy olajos szuszpenziók és ehetõ olajokkal, például gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszolajjal vagy mogyoróolajjal készült ízesített emulziók, csakúgy, mint elixírek és hasonló gyógyszerészeti hordozók. A megfelelõ diszpergálószerek vagy vizes szuszpenziókhoz való szuszpendálószerek közé tartoznak szintetikus és természetes mézgák, mint a tragakant, akácia, alginát, dextrán, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, poli(vinilpirrolidon) vagy zselatin. Az ioncsatornákkal, például a leírásban ismertetett káliumcsatornákkal kapcsolatos rendellenességek kezelési eljárása elvégezhetõ bármely itt ismertetett vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerészeti készítmény alkalmazásával is. A gyógyszerészeti készítmény tartalmazhat körülbelül 0,01–1000 mg, elõnyösen körülbelül 1–500 mg, elõnyösebben 10–100 mg vegyületet, és bármely formá-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
ban elõállítható, amely megfelel a választott adagolási formának. A hordozók magukban foglalják a szükséges és inert gyógyszerészeti segédanyagokat, ezek nem korlátozó példái közé tartoznak a kötõanyagok, szuszpendálószerek, kenõanyagokat, ízesítõket, édesítõket, tartósítószereket, színezékeket és bevonatokat. Az orális adagolásra alkalmas készítmények közé tartoznak szilárd formák, mint a pirulák, tabletták, kapletek, kapszulák (mindegyikük magában foglalja az azonnali leadású, idõzített leadású és elnyújtott leadású formulákat), granulátumok és porok; és folyékony formák, mint az oldatok, szirupok, elixírek, emulziók és szuszpenziók. A parenterális adagolásra alkalmas formák közé tartoznak steril oldatok, emulziók és szuszpenziók. Elõnyösen a találmány szerinti vegyület adagolható napi egyszeri adagként, vagy a teljes napi adag felosztva napi kétszeri, háromszori vagy négyszeri adagolással vihetõ be. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek intranazális formában is adagolhatók a megfelelõ intranazális hordozók helyi alkalmazásán keresztül, vagy a terület szakemberei számára jól ismert transzdermális bõrtapaszok alkalmazásával. Transzdermális adagolási rendszer alkalmazásakor az adag célba juttatása természetesen inkább folyamatos, mint szakaszos, a teljes adagolási idõszakban. Például tabletta vagy kapszula formában való orális adagoláshoz az aktív hatóanyag-összetevõ kombinálható egy orális, nem mérgezõ gyógyszerészetileg elfogadható inert hordozóval, például etanollal, glicerinnel, vízzel és hasonlókkal. Továbbá, ha kívánatos vagy szükséges, megfelelõ kötõanyagok, kenõanyagok, szétesést segítõ anyagok és színezõanyagok szintén adagolhatók az keverékhez. A megfelelõ kötõanyagok közé tartozik korlátozás nélkül a keményítõ, zselatin, természetes cukrok, mint például a glükóz vagy bétalaktóz, kukoricaédesítõk, természetes vagy szintetikus mézgák, mint például az akácia, tragakant vagy nátrium-oleát, nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid és hasonlók. A szétesést segítõ anyagok közé tartozik korlátozás nélkül a keményítõ, metil-cellulóz, aga, bentonit, xantángumi és hasonlók. A folyadékforma megfelelõen ízesített, szuszpendáló- vagy diszpergálószereket tartalmaz, mint például a szintetikus vagy természetes mézgák, amilyen a tragakant, akácia, metil-cellulóz és hasonlók. Parenterális adagoláshoz steril szuszpenziók és oldatok a kívánatosak. Megfelelõ tartósítószereket általában tartalmazó izotóniás készítményeket alkalmaznak, ha az intravénás adagolás a kívánatos. A találmány szerinti vegyület liposzómás adagolási rendszerként is adagolható, mint például kisméretû unilamelláris hordozók, nagyméretû unilamelláris hordozók, és multilamelláris hordozók. Liposzómák különbözõ foszfolipidekbõl képezhetõk, például koleszterinbõl, sztearil-aminból vagy foszfatidil-kolinokból. A találmány szerinti vegyületek a hozzájuk kapcsolt monoklonális antitestek, mint egyedi hordozók alkalmazásával is célba juttathatók. A találmány szerinti vegyületek oldható polimerekhez, mint célra irányítható
1
HU 007 961 T2
hatóanyag-hordozókhoz is kapcsolhatók. Az ilyen polimerek közé tartozhat a poli(vinil-pirrolidon), piránkopolimer, polihidroxi-propil-metakrilamid-fenol, polihidroxietil-aszpartamid-fenol, vagy palmitolaj-maradékkal szubsztituált polietilén-oxid-polilizin. Továbbá a találmány szerinti vegyületek a biológiailag lebomló polimerek osztályához is kapcsolhatók, melyek a hatóanyag szabályozott leadásának elérésében hasznosak, ilyen például a politejsav, poliepszilon-kaprolakton, polihidroxi-vajsav, poliortoészterek, poliketálok, polihidropiránok, policiano-akrilátok és térhálós vagy amfipatikus blokk-kopolimerek vagy hidrogélek. A találmány szerinti vegyületek bármely korábban említett készítményben és jelenleg ismert adagolási módszernek megfelelõen adagolhatók, amikor az ioncsatornákkal, például káliumion-csatornákkal kapcsolatos rendellenességek kezelése szükséges. A termékek napi adagja széles, 0,01–1000 mg/felnõtt ember/nap tartományban változhat. Orális adagolására a készítmények elõnyösen, 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1,0; 2,5; 5,0; 10,0; 15,0; 25,0; 50,0; 100; 150; 200; 250; 500 és 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formájában biztosított, hogy az adag a kezelt beteg tüneteihez igazítható legyen. Az aktív anyag hatékony mennyiségét általában körülbelül 0,01–300 mg/kg testtömeg/nap adagolási szintje biztosítja. Elõnyösen a tartomány körülbelül 0,05–5,0 mg/kg testtömeg/nap, legelõnyösebben körülbelül 1,0–3,0 mg/kg testtömeg/nap. A vegyületek napi 1–4 alkalommal adagolhatók. Az optimális adagolandó dózisokat a terület szakemberei könnyen meghatározhatják, ami az alkalmazott vegyülettõl, az adagolás módjától, a készítmény erõsségétõl, az adagolás módjától, a betegségállapotnak elõrehaladásától függõen változnak. Továbbá az adott beteggel kapcsolatos tényezõk is, beleértve a beteg korát, súlyát, étrendjét és az adagolási idõt, szükségessé teszik ad adagok beállítását. A következõ példák a találmány megértését segítik, és semmilyen módon nem korlátozzák az azt követõ szabadalmi igénypontokban bemutatott találmányt. A következõ példákban néhány szintézisterméket mint maradékként elválasztottat sorolunk fel. A területen szokásos tapasztalattal rendelkezõ szakember tudja, hogy a „maradék” nem korlátozza a fizikai állapotot, melyben a terméket elválasztottuk, és jelenthet például szilárd, olaj, mézga, szirup és hasonló állapotú anyagokat.
2
Irodalomból ismert eljárással elõállított 2¹diazociklohexán-1,3-diont (2 mmol), 3¹ciano-anilint (1 mmol) és ródium-acetát dimert (0,01 mmol) benzolos (10 ml) elegyét melegítettük 80 °C hõmérsékleten 5 4–6 órán át. A szilárd anyagot kiszûrtük és a szûrlet koncentrálásával sárga olajhoz jutottunk, melynek szilikagél kromatográfiával való tisztításával a címben szereplõ vegyülethez, mint fehér szilárd anyaghoz jutottunk. 10 1H–NMR: (CDCl3) d 12,8 (széles, s, 2H), 7,25 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,76 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,11 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 340. 15
2. példa 3,4-Difluor-[bisz(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)amino]-benzol
20
25
30 Az 1. példában leírt eljárást követve 2¹diazo-ciklohexán-1,3-dion és 3,4-difluor-anilin kiindulási anyagokat alkalmazva fehér szilárd anyagként jutottunk a címben szereplõ vegyülethez. 35 1H–NMR: (CDCl3) d 6,95 (q, J=8,5 Hz, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 2,65 (m, 8H), 2,10 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 350.
40
3. példa 3-Jód-[bisz(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]benzol
45
Példák 50 1. példa 3-[Bisz(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]benzonitril Az 1. példában leírt eljárást követve 2¹diazo-ciklo55 hexán-1,3-dion és 3¹jód-anilin kiindulási anyagokat alkalmazva fehér szilárd anyagként jutottunk a címben szereplõ vegyülethez. 1H–NMR: (CDCl ) d 7,05 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,81 (d, 3 J=2,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 8H), 2,15 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 440. 60 9
1
HU 007 961 T2
4. példa 3-Bróm-4-fluor-[bisz(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1enil)-amino]-benzol 5
10
Az 1. példában leírt eljárást követve 2¹diazo-ciklohexán-1,3-dion és 3¹bróm-4-fluor-anilin kiindulási anyagokat alkalmazva fehér szilárd anyagként jutottunk a címben szereplõ vegyülethez. 1H–NMR: (CDCl ) d 6,90 (m, J=8,0 Hz, 1H), 6,75 (s, 3 1H), 6,48 (d, J=7,5 Hz, 1H), 2,60 (m, 8H), 2,10 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 411. 5. példa 3-[Bisz(2¹hidroxi-5-oxo-ciklopent-1-enil)-amino]benzonitril
6. példa 3-[(2¹Amino-6-oxo-ciklohex-1-enil)-(2¹hidroxi-6oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzonitril
7. példa 3,4-Difluor-[(2¹amino-6-oxo-ciklohex-1-enil)(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzol
20 A 6. példában leírt eljárást követve 3,4-difluor[bisz(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzol kiindulási anyagot alkalmazva barna szilárd anyagként 25 jutottunk a címben szereplõ vegyülethez. 1H–NMR: (d -DMSO) d 7,06 (m, J=7,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 6 1H), 6,55 (m, J=7,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,23 (m, 4H), 1‚45 (m, 4H). MS (m/z): MH + 311. 8. példa 3-Jód-[(2¹amino-6-oxo-ciklohex-1-enil)-(2¹hidroxi-6oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzol
35
40 A 6. példában leírt eljárást követve 3¹jód[bisz(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzol kiindulási anyagot alkalmazva barna szilárd anyagként 45 jutottunk a címben szereplõ vegyülethez. 1H–NMR: (d -DMSO) d 7,10 (m, J=8,0 Hz; 1H), 7,00 (s, 6 1H), 6,60 (m; J=8,0 Hz, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,30 (m, 4H), 1,70 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 439. 50
3-[Bisz(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]benzonitrilt (0,6 mmol) DMF-ben (5 ml) kezeltünk NH4OAc-tal (3,0 mmol) 80 °C hõmérsékleten 6 órán át. A reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztottuk. A szerves fázist sóoldattal mostuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, hogy a
nyerstermékhez jussunk, melyet ezt követõen szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítva jutottunk a címben szereplõ vegyülethez, mint barna szilárd anyaghoz. 1 H–NMR: (CDCl ) d 9,10 (széles, 2H), 7,20 (d, 3 J=8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,75 (m, J=8,5 Hz, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 1,55 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 338.
15
30
Az 1. példában leírt eljárást követve 2¹diazo-ciklopentán-1,3-dion és 3¹cianoanilin kiindulási anyagokat alkalmazva fehér szilárd anyagként jutottunk a címben szereplõ vegyülethez. 1H–NMR: (CDCl ) d 7,06 (m, J=7,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 3 1H), 6,55 (m, J=7,5 Hz, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,23 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 311.
2
55
60 10
9. példa 3-Bróm-4-fluor-[(2¹amino-6-oxo-ciklohex-1-enil)(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzol
1
HU 007 961 T2
A 6. példában leírt eljárást követve 3¹bróm-4-fluor[bisz(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzol kiindulási anyagot alkalmazva barna szilárd anyagként jutottunk a címben szereplõ vegyülethez. 1H–NMR: (d -DMSO) d 7,10 (m, J=7,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 6 1H), 6,75 (m, J=7,5 Hz, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 1,75 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 410. 10. példa 3-[Bisz(2¹hidroxi-5-oxo-ciklopent-1-enil)-amino]benzonitril
2
12. példa 3,4-Difluor¹(4,6-dioxo-2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidro1H-fenazin-5¹il)-benzonitril 5
10
A 11. példában leírt eljárást követve 3,4-difluor[(2¹amino-6-oxo-ciklohex-1-enil)-(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzol kiindulási anyagot alkalmazva jutottunk a címben szereplõ vegyülethez, ami egy fehér szilárd anyag. 20 1H–NMR: (d6-DMSO) d 10,01 (széles, s, 1H), 7,10 (q, J=9,5 Hz, 1H), 6,45 (m, J=7,5 Hz, 1H), 6,30 (m, J=7,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,00 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 331. 15
A 6. példában leírt eljárást követve 3¹[bisz(2¹hidroxi-5-oxo-ciklopent-1-amino]-benzonitril kiindulási anyagot alkalmazva barna szilárd anyagként jutottunk a címben szereplõ vegyülethez. MS (m/z): MH+ 310, MNa+ 332. 11. példa 3¹(4,6-Dioxo-2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidro-1H-fenazin5¹il)-benzonitril
25
13. példa 3-Jód¹(4,6-dioxo-2,3,4,6,7,8,9,10-oktahidro-1Hfenazin-5¹il)-benzonitril
30
35
3-[(2¹Amino-6-oxo-ciklohex-1-enil)-(2¹hidroxi-6oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzonitrilt (0,4 mmol) THF-ben (5 ml) kezeltünk NaNH2-vel (1 mmol) 70 °C hõmérsékleten 6 órán át. Az oldószert eltávolítottuk és a maradékot DCM és víz között megosztottuk. A szerves fázist sóoldattal mostuk, vízmentes Na2SO4 fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, hogy a nyerstermékhez jussunk, melyet ezt követõen szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítva jutottunk a címben szereplõ vegyülethez, ami egy fehér szilárd anyag. 1H–NMR: (d -DMSO) d 9,90 (széles, s, 1H), 7,28 (d, 6 J=8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,62 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,01 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 320.
A 11. példában leírt eljárást követve 3¹jód-[(2¹amino-6-oxo-ciklohex-1-enil)-(2¹hidroxi-6-oxociklohex-140 enil)-amino]-benzol kiindulási anyagot alkalmazva jutottunk a címben szereplõ vegyülethez, amely egy szürke szilárd anyag. 1H–NMR: (d -DMSO) d 10,00 (széles, s, 1H), 7,1 1 (d, 6 J=8,5 Hz, 1H), 6,85 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,46 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,65 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 45 1‚95 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 421.
50
55
60 11
14. példa 3-Bróm-4-fluor¹(4,6-dioxo-2,3,4,6,7,8,9,10oktahidro-1H-fenazin-5¹il)-benzonitril
1
HU 007 961 T2
A 11. példában leírt eljárást követve 3¹bróm-4-fluor[(2¹amino-6-oxo-ciklohex-1-enil)-(2¹hidroxi-6-oxo-ciklohex-1-enil)-amino]-benzol kiindulási anyagot alkalmazva jutottunk a címben szereplõ vegyülethez, ami egy szürke szilárd anyag. 1H–NMR: (d -DMSO) d 9,95 (széles, s, 1H), 7,05 (m, 6 J=7,5 Hz, 1H), 6,60 (s, Hz, 1H), 6,28 (m, J=7,5 Hz, 1H), 2,65 (m, 4H); 2,40 (m, 4H); 2,04 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 392.
5
2
A jelen találmány szerinti jellemzõ vegyületeket vizsgáltunk a fentebb ismertetett eljárással, az eredményeket az alábbi BIO1 táblázatban foglaltuk össze. A tesztvegyület aktivitást százalékban határoztuk meg. Egy vegyületet aktívnak tekintettünk, ha 10% vagy nagyobb választ eredményezett 30 mmol-os koncentrációnál. Egy vegyületet inaktívnak tekintettünk, ha kisebb, mint 10% választ eredményezett 30 m mólos koncentrációnál.
10 15. példa 3¹(3,5-Dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-4,8-diaza-sindacen-4¹il)-benzonitril 15
20
A 11. példában leírt eljárást követve 3¹[bisz(2¹hidroxi-5-oxo-ciklopent-1-enil)-amino]-benzonitril kiindulási anyagot alkalmazva jutottunk a címben szereplõ vegyülethez, ami szürke szilárd anyag. 1H–NMR: (d -DMSO) d 9,95 (széles, s, 1H), 7,15 (d, 6 J=8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 2,55 (m, 4H), 2,40 (m, 4H). MS (m/z): MH+ 292. 16. példa Káliumcsatorna-vizsgálat Az ATCC-tõl beszerzett TE671 humán medulloblasztoma sejteket 10% magzati borjúsavóval, 100 U/ml penicillinnel és 100 U/ml szterptomicinnel kiegészített Dulbecco-módosított Eagle-közegben (DMEM) növesztettük. A vizsgálatot megelõzõ napon a sejteket fekete 96 furatú lemezre helyeztük 50 K/furat mennyiségben. A vizsgálat napján a növesztõközeget eltávolítottuk, majd 100 ml FLIPR-puffert (20 mmol¹os HEPES, 120 mmol¹os NaCl, 2 mmol¹os KCl, mmol¹os CaCl2, 1 mmol¹os MgCl2, 5 mmol¹os glükóz) és 100 ml, FLIPRpufferben oldott membránpotenciál-vizsgálati színezéket (Molecular Devices) adagoltunk minden egyes furatba. A sejteket szobahõmérsékleten inkubáltuk 15–30 percig. A vizsgált vegyületek KATP-csatornákra gyakorolt hatását fluorometriás képalkotó „plate reader” készülékkel (FLIPR, Molecular Devices) értékeltük szobahõmérsékleten. Az alapvonal periódus után a tesztvegyület FLIPR-pufferrel készült 5×törzsoldatának 50 ml¹ét adagoltuk és 3 percig mértük a fluoreszcencia változását. A kiolvasás után gliburidot, egy KATP-csatornablokkolót adagoltunk 5 mmólos végsõ koncentrációban a tesztvegyületek, mint KATP-csatorna-nyitók specifikusságának ellenõrzésére. A KATP-csatorna nyitása által eredményezett hiperpolarizációt a fluoreszcencia intenzitásának csökkenéseként figyeltük meg.
BIO1 táblázat Azonosító szám
Válasz
1
aktív
2
aktív
3
aktív
4
aktív
5
aktív
17. példa Egy orális készítmény adott megvalósításaként 100 mg 11. példa szerint elõállított vegyületet formuláz25 tunk megfelelõ, finoman elosztott laktózzal, hogy 580–590 mg végsõ mennyiséghez jussunk, melyet O méretû keménygél-kapszulába töltöttünk. Bár a fenti leírás a jelen találmány alapvetõ tapasztalatait ismerteti, ahol a példák a bemutatást szolgálják, 30 meg kell érteni, hogy a találmány megvalósítása magában foglalja az összes szokásos variációt, adaptációt és/vagy módosítást, melyek a következõ szabadalmi igénypontok oltalmi körébe esnek. 35 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. I képletû vegyület 40
45
I ahol R1 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, halogén, karboxi, C1–4 alkil, halogénezett C1–4 alkil, –C(O)–C1–4 alkil, –C(O)-(halogénezett C1–4 alkil), –C(O)O–C1–4 alkil, –S(O)0–2–C1–4 alkil, 55 ciano és nitro; R2 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, halogén, karboxi, C1–4 alkil, halogénezett C1–4 alkil, –C(O)–C1–4 alkil, –C(O)-(halogénezett C1–4 alkil), –C(O)O–C1–4 alkil, –S(O)0–2–C1–4 alkil, 60 ciano és nitro; 50
12
1
HU 007 961 T2
n értéke az 1¹2 közül választott; R3 jelentése hidrogén vagy C1–4 alkil; vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, fluor, bróm, klór, ciano; R2 jelentése a következõket tartalmazó csoportból választott: hidrogén, fluor, klór, bróm, ciano; n értéke az 1¹2 közül választott; R3 jelentése hidrogén; vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója. 3. Gyógyszerészeti készítmény, amely tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadhat hordozót és egy 1. igénypont szerinti vegyületet. 4. Gyógyszerészeti készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó összekeverésével elõállított. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület ioncsatornákkal kapcsolatos rendellenességek kezelésében való alkalmazásra. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol az ioncsatorna káliumion-csatorna.
2
7. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol az ioncsatorna ATP-érzékeny káliumion-csatorna. 8. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol az ioncsatornával kapcsolatos rendellenesség a következõket 5 tartalmazó csoportból választott: vizeletinkontinencia, túl aktív hólyag, magas vérnyomás, merevedési zavarok, nõi szexuális rendellenességek, fájdalmas menstruáció (dysmenorrhea), irritábilis bél szindróma, légúti hiperreaktivitás, epilepszia, szélütés, Alzheimer-kór, 10 Parkinson-kór, szívizomsérülés, szívkoszorúér-betegség, hajhullás és kopaszság. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol az ioncsatornával kapcsolatos rendellenesség a következõket tartalmazó csoportból választott: vizeletinkontinencia 15 és túl aktív hólyag. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület a következõket tartalmazó csoportból választott rendellenesség kezelésére: vizeletinkontinencia, túl aktív hólyag, magas vérnyomás, merevedési zavarok, nõi szexuális rendelle20 nességek, fájdalmas menstruáció (dysmenorrhea), irritábilis bél szindróma, légúti hiperreaktivitás, epilepszia, szélütés, Alzheimer-kór, Parkinson-kór, szívizomsérülés, szívkoszorúér-betegség, hajhullás és kopaszság.
13
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
