!HU000004311T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 311
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/47
(21) Magyar ügyszám: E 04 715295 (22) A bejelentés napja: 2004. 02. 27. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040715295 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1603565 A1 2004. 09. 10. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1603565 B1 2008. 07. 23.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20030004184 2003. 02. 27.
(73) Jogosult: CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., I-43100 Parma (IT)
EP
(72) Feltalálók: RAZZETTI, Roberta, I-43100 Parma (IT); PASTORE, Fiorella, I-43100 Parma (IT)
(54)
(2006.01) A61P 11/08 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04075896 PCT/EP 04/001960
(74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Egy nagy hatású hosszú hatástartalmú béta2-agonistát más hatóanyagokkal kombinációban tartalmazó gyógyszer
(57) Kivonat
HU 004 311 T2
A találmány egy hörgõtágító szernek egy vagy több hatóanyaggal kombinációban való alkalmazására és az említett hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely légúti rendellenességek, különösen asztma és krónikus elzáródásos tüdõbetegség (COPD) kezelésére alkalmas.
A találmány közelebbrõl a hosszú hatástartamú b2agonista 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil-2(1H)-kinolinon és/vagy gyógyászatilag elfogadható sója és/vagy szolvátja egyéb hatóanyagokkal kombinációban történõ alkalmazására vonatkozik.
A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 311 T2
A találmány háttere Az asztma egy súlyosbodó betegség, és a gyermekkor leggyakoribb betegsége, amelyet visszatérõ asztmatikus légzés és idõszakosan korlátozott levegõáramlás jellemez. A betegség megismerésében tett elõrehaladás ellenére még mindig nem jól ismert és nehezen kezelhetõ betegség maradt. Korábban az asztma legfontosabb jellemzõjének a légúti simaizmok összehúzódását tekintették. A legutóbbi idõkben jelentõs változás állt be az asztma gyógyításában, ami abból ered, hogy az asztmát krónikus gyulladásos betegségként azonosították. A kezeletlen légúti gyulladás nyálkahártya-károsodáshoz és szerkezeti változásokhoz vezethet, ami a légutak irreverzíbilis beszûkülését és a tüdõszövet fibrózisát váltja ki. Ezért a terápia a tünetek kezelését célozza, ami egyrészt lehetõséget biztosít a normális életvitelre, másrészt megalapozza a mögöttes gyulladás kezelését. A tünetek elsõ generációs b2-adrenoreceptor agonistákkal kezelhetõk, mint a salbutamol, a fenoterol és a terbutalin, vagy második generációsokkal, mint a formoterol és a salmeterol (hosszú hatástartamú b2-agonisták), amelyek felülkerekednek a rövid hatástartamú kezelés hátrányain, ez különösen éjszakai asztmában szenvedõ betegeknél fontos. Ezzel szemben a megelõzõ terápiát jellemzõen kortikoszteroidokkal végzik, mint a beclometasone-dipropionát, a fluticasonepropionát, a mometasone-furoát és a budesonide. Egy másik, világszerte egyre gyakrabban elõforduló légúti betegség a krónikus elzáródásos tüdõbetegség (COPD). A legtöbb COPD-ben szenvedõ beteg tüdõbetegségét cigarettázás útján szerezte. A dohányzási trendektõl függõen 2020¹ra ez válik a rokkantság ötödik leggyakoribb okává [Leckie, M. és munkatársai Exp Opin Invenst Drugs, 9, 3–23 (2000)]. A krónikus elzáródásos tüdõbetegséget (COPD) a krónikus hörghurut vagy emphysema hatására bekövetkezõ légúti elzáródás jelentkezésével jellemzett betegségi állapotként határozzák meg. A krónikus hörghurutot a hörgõkbõl származó nagy mennyiségû nyálkakiválasztás jellemzi, amíg az emphysema a terminális kishörgõk alatti légtér rendellenes állandó tágulatát jelenti, amelynél ezek fala látható fibrózis nélkül összeomlik (American Thoracic Society). Mindegyik állapotot külön betegségként kezelik. A krónikus elzáródásos kishörgõ-gyulladás a perifériás légutak elzáródása miatt következik be, amit a kishörgõkben jelentkezõ gyulladás okoz. Jelenleg a tüdõbetegségek, például az asztma és a COPD kezelésére alkalmas gyógyszereket a tüdõbe juttatják be, ami az aeroszol szájon és torkon át történõ belégzésétõl függ, a hatóanyag így éri el a tüdõt. Ezek a gyógyszerek vizes vagy vizes-alkoholos készítményben adhatók be porlasztóval vagy száraz porként száraz por inhalátorok alkalmazásával vagy halogénezett szénhidrogén-hajtóanyagokban. A hajtóanyag-alapú rendszerekhez megfelelõ nyomás alá helyezett, mért dózis beadására alkalmas inhalátorokra van szükség (pMDI¹k), amelyekbõl minden mûködtetésnél a gyógyszer mért dózisa szabadul fel.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
A különbözõ gyógyszerekkel és eszközökkel végzett bonyolult kezelést a betegek rosszul fogadják, ami alulkezeltséget okoz, és ez negatív hatással van életminõségre. Ez drámaian nyilvánvaló a krónikus asztma hosszú idõtartamú kezelése esetén, különösen profilaktikus kezelésnél, mint a szteroidok inhalálása, ami nem biztosítja a tünetek azonnali enyhülését. A legutóbbi idõkben alkalmazott terápiás stratégia, amelyet hosszú hatástartamú b2-agonisták és egy kortikoszteroid meghatározott kombinációival végeznek, mind a tünetek kezelését, mind a gyulladás csökkentését célozza. Jelenleg Seretide® kereskedelmi néven vannak forgalomban salmeterolt és fluikazon-propionátot tartalmazó kombinációk, mind száraz por, mind HFA készítmények formában. A kombinált készítmények egyes dózisait naponta kétszer adják be. A porkészítménybõl minden egyes belégzéssel 50 mikrogramm névleges racsalmeterol-xinafoát dózis és a fluticasonepropionátból a három különbözõ dózis, nevezetesen 100 mikrogramm, 250 mikrogramm és 500 mikrogramm egyike juttatható be. A HFA készítmény alkalmazásakor minden egyes, az inhalátorból kifújt adaggal 25 mikrogramm salmeterol és 50 mikrogramm, 125 mikrogramm vagy 250 mikrogramm fluticasone névleges dózis juttatható be. Jelenleg Symbicort® kereskedelmi néven van forgalomban egy formoterolt és budesonide¹t száraz por formában tartalmazó kombináció, és az egyes dózisok naponta kétszer adhatók be. Minden egyes belégzéssel 6 mikrogramm rac-formoterol-fumarátot és vagy 100 mikrogramm vagy 200 mikrogramm budesonide¹t tartalmazó névleges dózis adható be. A szakirodalomban számos cikk foglalkozik b2-agonisták és más osztályokba tartozó hatóanyagok, különösen kortikoszteroidok és antikolinergikumok kombinált alkalmazásával. Ezen túlmenõen a szabadalmi irodalomban különbözõ fajta kombinációkat javasolnak. Mindazonáltal mostanáig nem írták le a technika állásában, hogy egy hosszú hatástartamú b2-agonista (LABA) alkalmazásával végzett kombinált terápiával mind a hörgõtágító hatás, mind a gyulladásgátló hatás növelhetõ, ami lehetõvé teszi a dózis csökkentését anélkül, hogy ez befolyásolná a terápiás hatást. Ilyen szempontból nagyon elõnyös lehet például egy olyan b2-agonistát és szteroidot tartalmazó kombináció elõállítása, amellyel: i) a hatás gyors jelentkezése mellett hosszabb hatástartam érhetõ el a készítmény naponta egyszeri beadásával, mivel ez késlelteti a b2-agonistával szembeni tolerancia esetleges megjelenését, és a betegek, különösen a krónikus és éjszakai asztmában szenvedõ betegek számára sokkal elviselhetõbb; ii) a kortikoszteroid dózis csökkenthetõ. Régebben, például az EP 147 719 számú európai és a WO00/75114 számú nemzetközi közzétételi iratban 2(1H)-kinolon-származékokat ismertettek, és ezeket mint hatásos, hosszú hatástartamú hörgõtágító anyagokat jellemezték, amelyek különbözõ krónikus el-
1
HU 004 311 T2
záródásos tüdõbetegségek kezelésére és megelõzésére alkalmazhatók. Nemrégiben a WO02/45703 számú nemzetközi közzétételi iratban egy gyulladásos és elzáródásos légúti betegségek kezelésére alkalmas 2(1H)-kinolon-származékot, LABA¹t és egy kortikoszteroidot tartalmazó gyógyszert ismertettek. A leírásban általánosságban kijelentik, hogy ez a kombináció egy adott terápiás hatás eléréshez szükséges kortikoszteroid dózis csökkentésére alkalmazható, összehasonlítva a csak kortikoszteroiddal végzett kezeléshez szükséges dózissal, de ennek alátámasztására bizonyítékot nem mutattak be. A 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil-2(1H)-kinolinon-hidrokloridsó, amely a TA 2005 kísérleti kód alapján ismert, ez egy nagyon hatásos hosszú hatástartamú b2-agonista, amelyet a hatás gyors fellépése jellemez, és elõször az EP 147 719 számú európai szabadalmi leírásban ismertették. A leírásban azt állították, hogy ez a vegyület orálisan és parenterálisan is beadható. A napi dózist illetõen csak nagyon széles általános tartományt adtak meg, ez testtömeg-kg¹ra számítva 0,01–30 mg, elõnyösen 0,01–3 mg tartomány (ami körülbelül 0,7–2100 mg, elõnyösen 0,7–210 mg tartománynak felel meg). A JP 09–309830 számú japán szabadalmi leírásban ezen vegyület inhalálással beadott gyulladásgátlószerként történõ alkalmazását ismertették, de még ebben az esetben is széles általános dózistartományokat adtak meg, mint az 1–20 mg, például a 3–10 mg tartomány. Az Eur. Resp. J. 8 (Suppl. 19), 258s (1995) szakirodalmi helyen két klinikai vizsgálat eredményét ismertették. Az utóbbiban (P1300) enyhe asztmában szenvedõk egy mért dózis beadására alkalmas porlasztórendszerbõl egy hetes idõközönként egyetlen dózisban 6 mg és 9 mg TA 2005¹öt és placebót inhaláltak. Ennél a két dózisszintnél a TA 2005 gyors és hosszú hatástartamú hörgõtágulást váltott ki. Az elõbbi vizsgálat (P1301) véletlenszerû, kettõs vak, placebóval kontrollált, emelkedõ dózisú biztonságos vizsgálatra vonatkozott. Egészséges férfi önkéntesek egy mért dózis adagolására alkalmas porlasztórendszerbõl egyetlen dózisban 0,8 mg, 1,6 mg, 3,2 mg, 6,4 mg, 9,6 mg, 12,8 mg hatóanyagot inhaláltak. A TA 2005 a szívfrekvencia, a remegés és a tüdõfunkció dózisfüggõ növekedését és a plazma-kálium csökkenését váltotta ki. A szerzõk szerint a TA 2005 káros hatást nem okozó legnagyobb dózisa 9,6 mg volt. Ezért 0,8 mg és 9,6 mg közötti nagyon széles terápiás ablakot javasoltak, de a hatékony és a biztonságos dózist nem adták meg. Az EP 1 157 689 számú európai szabadalmi leírásban a bejelentõ olyan aeroszol gyógyszerkészítményeket ismertetett, amelyeket egy, a fenil-alkil-aminoszármazékok osztályába tartozó b2-agonistát tartalmaztak egy HFA hajtóanyaggal és egy társoldószerrel készült oldatban, amely oldat látszólagos kémhatása pH 2,5 és 5,0 közé volt beállítva a gyógyszer megfelelõ tárolási élettartamának biztosítása céljából. A leírásban azt állították, hogy a TA 2005 készítmények elõnyös módon 2–10 mg/dózis, elõnyösen 3–5 mg/dózis beadására alkalmasak. A 7. példában 3,5 mg/dózis
2
HFA 134a készítményt írtak le, amely 12 tömeg% etanolt és 1,0% IPM¹t tartalmazott. A TA 2005¹öt számos szabadalomban és szabadalmi bejelentésben, például az US 6 221 398, 5 US 5 874 063, US 6 030 604 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban és a WO98/41193, WO98/31352, WO01/78693, WO01/89480 és WO03/080939 számú nemzetközi közzétételi iratban említik olyan készítményekben alkalmazható b2-ago10 nisták listájában, amelyek egyéb hatóanyag osztályokba tartozó hatóanyagokat, például kortikoszteroidokat, acetil-kolin termelõdését gátló anyagokat vagy foszfodiészteráz-4-inhibitorokat tartalmaznak. A szakirodalomhoz tartozó dokumentumok egyiké15 ben sem ismertettek olyan, TA 2005¹öt és egy másik hatóanyagot tartalmazó specifikus kombinációs termékeket, amelyek a találmány szerinti kombinációs termékek elõnyös farmakológiai profilját mutatják. A találmány tárgya A jelen találmány a következõket külön vagy együtt tartalmazó gyógyszerre vonatkozik: 8¹hidroxi-5-[(1R)1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil-2(1H)-kinolinon és/vagy gyógyászatilag elfo25 gadható sója és/vagy szolvátja (A vegyület) 20
(A) 30
amelyek egyidejûleg, egymás után vagy külön beadva 35 gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegség, például asztma vagy COPD megelõzésére vagy kezelésére alkalmasak. A jelen találmány egy további kiviteli alakja olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely a fentebb 40 meghatározott (A) vegyület és budesonide vagy epimerjei hatásos mennyiségét együtt tartalmazza, adott esetben legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. A találmány kiterjed továbbá a fentebb meghatáro45 zott (A) vegyület és a fentebb meghatározott budesonide vagy epimerjei kombinációjának alkalmazására bármilyen gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségnek az (A) vegyület és a másik hatóanyag egyidejû, egymás utáni vagy külön történõ beadásával történõ 50 megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény vagy kit elõállítására. Arra a felismerésre jutottunk, hogy ezen b2-agonista és a budesonide kombinálásával mind a hörgõtágító, mind a gyulladásgátló hatás nõ. A COPD¹re irányuló jelenlegi gyógyászati terápiák 55 a tünetek enyhítését, valamint súlyosbodásának megakadályozását célozzák. A hörgõtágítók csak kis javulást eredményeznek a spirometrikus mérések szerint, de enyhíthetik a tüneteket, javíthatják a toleranciát és 60 csökkenthetik a fertõzések terjedését. 3
1
HU 004 311 T2
A COPD-ben szenvedõ betegeknél nagy jelentõsége van az antikolenerg/antimuszkarin hatóanyagoknak, mivel ezek a bolygó idegi kolinerg tónus következtében enyhítik a légúti összehúzódást. Ahogy ezt az alábbi példákban bemutatjuk, a TA 2005 valójában növeli a szinergetikus kölcsönhatást a légutakban bekövetkezõ plazmaszivárgás szabályozásában. Tehát a találmány szerinti kombinációs termékekben bármelyik hatóanyag esetén lehetõség van az egyes komponensek elõírt dózisának csökkentésére anélkül, hogy ez befolyásolná a terápiás hatást, ezzel csökkentve az ezek alkalmazásával kapcsolatos mellékhatások jelentkezésének kockázatát. A jelen találmány egyik elõnyös kiviteli alakjaként olyan, gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek, például asztma vagy COPD kezelésére alkalmas gyógyszert bocsátunk rendelkezésre, amely kombinációban az (A) vegyület hidrokloridsó (TA 2005) formában van jelen olyan mennyiségben, ami 1 mg és 4 mg közötti napi dózist biztosít naponta egyszer vagy kétszer, elõnyösen egyszer, egyidejûleg, egymás után vagy külön-külön beadva. A TA 2005 hatásos dózisa a kombinációs termékben 1 mg. Arra a felismerésre jutottunk, hogy ezen dóziserõsségnél a TA 2005 inhalálással beadva terápiásan hatásos. A TA 2005 hörgõtágító hatását, amelyet úgy határozunk meg, mint a spirometriásan mért erõltetett kilégzési térfogatnak (FEV 1) az alapvonaltól számított növekedését 1 másodperc alatt, asztmás betegek kis csoportján végzett elõzetes klinikai vizsgálattal becsültük meg. Az eredmények azt mutatják, hogy a FEV 1¹re már egyetlen 1 mikrogrammos dózis beadása után az alapvonalnál körülbelül 30%-kal nagyobb közepes és állandó növekedést kapunk. Ahogy korábban említettük, az (A) vegyületet elõnyösen hidrokloridsó formájában használjuk (TA 2005). Az (A) vegyület egyéb megfelelõ fiziológiás sói például a bromid, a szulfát, a foszfát, a maleát, a fumarát, a tartarát, a citrát, a benzoát, a mezilát, az aszkorbát, a szalicilét, az acetát, a szukcinát, a laktát, a glutarát vagy a glükonát. A találmány oltalmi körébe tartoznak a sók szolvátjai, mint a hidrátok, a szemihidrátok, továbbá a gyógyszerészetileg elfogadható szerves oldószerekkel alkotott szolvátok. A találmány szerinti gyógyszerek antikolinerg atropinszerû származékokat tartalmazhatnak, mint az ipratropium-bromid, az oxitropium-bromid, a tiotropiumbromid vagy ¹glikoprillolát vagy ennek 3R,2’R-enantiomere, amelyekkel COPD kezelésére különösen alkalmas gyógyszer bocsátható rendelkezésre. Elõnyös antikolinerg, antimuszkrain hatású szer a tiotropium-bromid. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a (A) vegyületet 1:1600–1:50, elõnyösen 1:1000–1:50 tömegarány tartományban tartalmazhatják. Az elõírt dózis napi kétszeri vagy egyszeri, elõnyösen napi egyszeri beadásra vonatkozik, ahol az (A) ve-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
gyület megfelelõ napi dózisa elõnyösen 1–4 mg tartományban van a betegtõl (életkor, tömeg és hasonlók) és a betegség típusától és súlyosságától függõen. A találmány szerinti kombinációt elõnyösen inhalálással adjuk be. Az inhalációs készítmények például porok, hajtóanyagot tartalmazó mért aeroszolok vagy hajtóanyagtól mentes inhalációs készítmények. Száraz por beadására a szakirodalomban ismert, egy vagy több dózis beadására alkalmas inhalátorok használhatók, ahol a por zselatin, mûanyag vagy más kapszulákba, töltetekbe vagy buborék csomagolásba vagy rezervoárba tölthetõk. A porított gyógyszerhez hígítószer vagy hordozó adagolható, amely általában nem toxikus és a gyógyszerekre nézve kémiailag inert, ilyen például a laktóz vagy bármilyen más, a belélegezhetõ frakció javítására alkalmas egyéb adalék anyag. A hajtógázt, például hidrofluor-alkánokat tartalmazó, inhalációs aeroszolok a találmány szerinti kombináció hatóanyagait oldatban vagy diszpergált formában tartalmazhatják. A hajtóanyaggal bevitt készítmények egyéb adalék anyagokat, például társoldószereket, stabilizátorokat és adott esetben egyéb alkotórészeket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti kombinációt tartalmazó, hajtóanyagtól mentes inhalációs készítmények vizes, alkoholos vagy hidroalkoholos közegben lévõ oldatok vagy szuszpenziók formájában lehetnek, és ezek beadhatók a szakirodalomban ismert fúvókás (Jet) vagy ultrahangos porlasztókkal vagy lágy-pára (soft-mist) porlasztókkal, mint a Respimat®. A gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek találmány szerinti kezelése tüneti vagy megelõzõ kezelés lehet. Az igényelt kombinációk gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek esetében alkalmazhatók, ilyenek például a különbözõ típusú vagy eredetû asztmák, beleértve mind a belsõ eredetû (nem allergiás) asztmát, mind a külsõ eredetû (allergiás) asztmát, az enyhe asztmát, a mérsékelt asztmát, a súlyos asztmát, a hörgõhurutos asztmát, a testmozgás kiváltotta asztmát, a foglalkozási ártalomként jelentkezõ asztmát és a bakteriális fertõzéseket követõen jelentkezõ asztmát. Az asztma kezelése természetesen magában foglalja olyan egyedek kezelését is, akik például 4 vagy 5 évesnél fiatalabbak, asztmatikus tüneteket mutatnak és akiket „asztmatikus gyermekként” diagnosztizáltak vagy ilyenként diagnosztizálhatók, továbbá akik különös orvosi figyelmet igénylõ kategóriába sorolt betegek. Az asztma kezelésével kapcsolatban a megelõzés hatékonysága a tüneti rohamok, például akut asztmatikus vagy hörgõösszehúzódásos rohamok gyakoriságának vagy súlyosságának csökkenésével, a tüdõ funkció javulásával vagy a légúti hiperreaktivitás javulásával bizonyítható. Bizonyítható továbbá az egyéb tüneti kezelések igényének csökkenésével. Az asztma megelõzésében mutatott elõnyös hatás különösen a „reggeli hullámra” hajlamos egyedeknél mutatkozik meg. A „reggeli hullámot” asztmatikus tünetként azonosítják, amely az asztmások nagy százalékánál gyakori, és körülbelül hajnali 4–6 óra között jelentkezõ asztmás roham jel-
1
HU 004 311 T2
lemzi, ez olyan idõszak, amikorra rendszerint már sok idõ telt el az asztma tüneti kezelése céljából elõzõleg adott kezeléstõl. Egyéb olyan gyulladásos és elzáródásos légúti betegségek és állapotok, amelyeknél a jelen találmány szerinti megoldás alkalmazható, például az akut tüdõsérülés (ALI) a felnõttkori légúti disztressz szindróma (ARDS), a krónikus elzáródásos pulmonáris, légúti vagy tüdõbetegség (COPD, COAD vagy COLD), beleértve a krónikus hörghurutot és az emphysema¹t, a kishörgõ-gyulladást, a hörgõtágulatot és egy másik gyógyszeres terápia következtében, különösen inhalálással végzett gyógyszeres terápia következtében jelentkezõ légúti hiperreaktivitás súlyosbodását. További gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegségek, amelyeknél a jelen találmány szerinti megoldás alkalmazható, például bármilyen típusú vagy eredetû porbelégzés (ez egy általában foglalkozással járó gyulladásos tüdõbetegség, amelyet gyakran a légutak elzáródása kísér, akár krónikus, akár akut, és esetenként a por ismételt belégzése váltja ki), ide értendõ például az aluminózis, az anthrakózis, az azbesztózis, a mészporbelégzés okozta tüdõbántalom, a szempillaszõrök kihullása, a sziderózis, a szilikózis, a tobakózis és a gyaporbelégzés okozta tüdõbántalom. A találmány kiterjed továbbá a fentebb ismertetett (A) vegyületet és budesonide¹t vagy ennek epimerjeit tartalmazó gyógyszerészeti kitre, amely különálló dózis formákat tartalmaz, ahol az említett dózisformák az (A) vegyület és a kombinációs vegyület hatásos mennyiségének beadására alkalmasak. Az ilyen kit tartalmaz továbbá egy vagy több inhalációs készüléket, amely az (A) vegyület és a kombinációs vegyület beadására alkalmas. A kit tartalmazhat például egy vagy több, a száraz pornak egy kapszulából történõ beadására kialakított száraz por inhalációs készüléket, valamint az (A) vegyület egy dózisegységét tartalmazó száraz port tartalmazó kapszulákat és a kombinációs vegyület egy dózisegységét tartalmazó száraz port tartalmazó kapszulákat. Egy másik példában a kit egy olyan, több dózisú száraz por inhalációs készüléket tartalmazhat, amelynek tartálya egy, az (A) vegyületet tartalmazó száraz port tartalmaz, és egy olyan, több dózis beadására alkalmas száraz por inhalációs készüléket, amelynek tartálya egy, a kombinációs vegyületet tartalmazó száraz port tartalmaz. Egy további példában a kit egy olyan mért dózis beadására alkalmas inhalátort tartalmazhat, amely egy, az (A) vegyületet tartalmazó aeroszolt tartalmaz egy hajtóanyagban, és egy olyan, mért dózis beadására alkalmas inhalátort, amely egy, a budesonide¹t tartalmazó aeroszolt tartalmaz egy hajtóanyagban. A találmányt az alábbi példákra hivatkozva szemléltetjük. A jelen találmány szerinti TA 2005¹öt és budesonide¹t tartalmazó kombinációs termékek nem várt tulajdonságait a Kublin R. és munkatársai által leírt eljárás szerint Sephadex-szel indukált in vivo tüdõgyulladás modellen [Int Arch Allergy Immunol, 98, 266–272 (1992)]; a Naunyn-Schmideberg által leírt humán
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
U–937 eredetû makrofág sejtvonalon végzett in vitro vizsgálatban [Arch. Pharmacol., 362, 184–189 (2000)]; továbbá acetaldehid indukálta hörgõösszehúzódás modellen mutatjuk be [Berti és munkatársai ArzneimForsch/Drug Res 44, 323–326 (1994)]. 1. példa A találmány szerinti kombináció gyulladásgátló hatékonyságának humán U–937 eredetû makrofág sejtvonalon végzett in vitro vizsgálata U–937 sejteket tenyésztettünk és makrofágra differenciáltuk 10 ng/ml phorbol-mirisztát-acetáttal 48 óráig. Ezután a sejteket 1 ng/ml lipopoliszachariddal (LPS) vagy a b2-agonista, a kortikoszteroid vagy ezek kombinációja koncentráció tartományában LPS-sel együtt inkubáltuk. Különbözõ idõtartamú inkubálás után megmértük a TNFa¹t és az IL–10¹et. Ezután a közeget összegyûjtöttük, és a sejteket gyûrûs adenozin¹3’,5’-monofoszfát (cAMP) méréshez lizáltuk. A tenyésztõközegben az TNFa¹t és az IL–10¹et kereskedelemben hozzáférhetõ ELISA vizsgálattal határoztuk meg, míg a cAMP¹t kereskedelemben beszerezhetõ 3H-cAMP tesztrendszerrel határoztuk meg. A kortikoszteroid dózis-válasz görbéjét TA 2005 távollétében, valamint 10–10 mol/l és 10–8 mol/l koncentrációjú jelenlétében határoztuk meg. A budesonide önmagában gátolta mind a TNFa, mind az IL–10 felszabadulását, de a cAMP-tartalomra nem gyakorolt hatást. A TA 2005 hozzáadása fokozta a TNFa¹ra gyakorolt hatást, és ellensúlyozta a budesonide IL–10 felszabadulásra gyakorolt negatív hatását. Meglepõ módon a TA 2005 adagolásának hatására a budesonide a cAMP¹t erõsen stimulálta. 2. példa A találmány szerinti kombináció gyulladásgátlásban mutatott hatékonyságának in vivo vizsgálata Sephadex-indukálta tüdõödéma modellen A Sephadex-szel indukált patkánytüdõ ödéma egy olyan modell, amely gyulladásos sejtek beszûrõdéséhez és hosszan tartó szövet közötti ödémához vezet. Megvizsgáltuk a TA 2005 gyulladásgátló hatását önmagában és budesonide-del kombinálva, egy másik hosszú hatástartamú b2-adrenoreceptor agonistával, a formoterollal összehasonlítva. Érzéstelenített patkányoknak (200–250 g) légcsövön át Sephadex gyöngyöket (5 mg/ml) adtunk be 1 ml/kg dózistérfogatban. A kontrollcsoport 1 ml/kg sóoldatot kapott. A vizsgálati anyagokat sóoldatban szuszpendáltuk, és a Sephadex szuszpenzióban megfelelõen hígítva légcsövön át beadtuk. A beadás után 24 órával az állatokat leöltük, és a tüdõket eltávolítottuk és lemértük. Ezután meghatároztuk a Sephadex indukálta ödéma %¹os gátlását. A Sephadex gyöngyök légcsõbe becseppentéssel történõ beadása a tüdõ tömegének statisztikusan kimutatható növekedését váltotta ki a kontrollállatokkal összehasonlítva (33±3%). A TA 2005-tel (0,001 nmol/kg,
1
HU 004 311 T2
0,01 nmol/kg, 0,05 nmol/kg és 0,1 nmol/kg) formoterollal (0,01 nmol/kg, 1 nmol/kg és 2 nmol/kg) és budesonidedel (15 nmol/kg, 30 nmol/kg, 60 nmol/kg, 120 nmol/kg, 240 nmol/kg, és 480 nmol/kg) végzett kezelés hatására a Sephadex-indukálta tüdõödéma tünetei dózisfüggõ módon csökkentek. A dózis-válasz görbék alapján a TA 2005 (0,01 nmol/kg) és a formoterol (0,1 nmol/kg) nem hatásos dózisait a budesonide alacsony, nem hatásos dózisaival kombináltuk (15 nmol/kg, 30 nmol/kg, 60 nmol/kg, és 120 nmol/kg). A TA 2005 jelenlétében a budesonide a Sephadex indukálta tüdõödémát már alacsony, 15 nmol/kg dózisban képes volt jelentõsen gátolni, míg távollétében 240 nmol/kg dózisra volt szükség. A formoterol jelenlétében a hatás fokozódása már kevésbé volt nyilvánvaló, mivel a Sephadex által kiváltott tüdõtömeg-növekedés jelentõs csökkenését csak 120 nmol/kg kortikoszteroid dózisnál észleltük. 3. példa TA 2005 és budesonide kombinációjának acetaldehiddel kiváltott hörgõösszehúzódásra gyakorolt hatása tengerimalacokon vizsgálva A TA 2005 hörgõösszehúzódásra és acetaldehiddel kiváltott (AcCHO) neurogén gyulladásra gyakorolt gátlóképességét érzéstelenített, mesterséges lélegeztetett tengerimalacokon végeztük a Berti és munkatársai által leírt kísérleti modellt követve [ArzneimForsch/Drug Res. 44, 323–326 (1994)]. Az AcCHO intravénás injektálása dózisfüggõ hörgõösszehúzódást váltott ki, amelyet a vér-hisztamin növekedése és a légcsõ szövetben Evans-kék szivárgás kísérte, ami az ér permeabilitás megváltozását jelezte. A TA 2005 (0,1–10 pmol), a formoterol (0,3–30 pmol) vagy a budesonide (31,25–500 nmol) védõ hatását önmagában vagy kombinációban határoztuk meg légcsõ szuperfúzió után. Az AcCHO összes hatását potenciálisan antagonizálta a TA 2005 és a formoterol. Azonban a TA 2005 kétszer olyan hatásos volt, mint a formoterol a hörgõösszehúzódás, a hisztamin felszabadulás és a plazma szivárgás gátlásában. A TA 2005 szintén jelentõsen hosszabb hatástartamot mutatott az összes választott dózisban. Például amikor a két b2-adrenoreceptor agonistát a majdnem azonos hatású dóziscsúcsoknál (10 pmol és 30 pmol) hasonlítottuk össze, a TA 2005 hörgõösszehúzódást gátló hatása 240 perc elteltével még teljes egészében jelen volt, ezzel szemben a formoterol hatása körülbelül 50%-kal csökkent. A kortikoszteroid budesonide szintén képes volt az AcCHO hatásának csökkentésére a tengerimalac lég-
2
utakban, de ahogy vártuk, ennek hatékonysága a nmol tartományban volt, és figyelemre méltóan kisebb volt, mint amit TA 2005 vagy a formoterol esetében észleltünk. A tengerimalac légutakban a budesinde-del kombi5 náltan alkalmazott TA 2005 légcsõ szuperfúzió szinergetikus kölcsönhatást mutatott az AcCHO három fõ hatásának legyõzésében, úgy mint a hörgõösszehúzódás, a hisztaminfelszabadulás és a plazmaszivárgás. A hör10 gõösszehúzódás paramétert tekintve a budesonide önmagában mutatott ED50 értéke (396 nmol) 5,3-szor és 14,3-szor kisebb volt, amikor rendre 0,1 pmol és 0,3 pmol TA 2005-tel kombináltuk. Szintén szinergetikus kölcsönhatást értünk el, ha a kortikoszteroidhoz for15 moterolt adtunk. Azonban ez a kombináció kevésbé volt hatékony, mint amit TA 2005-tel kaptunk. Eszerint a budesonide ED50-értéke 0,3 pmol és 1 pmol formoterollal kombinálva rendre 3,0-szer és 5,9-szer kisebb volt. 4. példa A budesonide TA 2005-tel által kiváltott deszenzibilizációra gyakorolt hatása ovaibuminnal szenzibilizált tengerimalacokból származó izolált nyelõcsõ csíkokban A b2-agonisták hosszan tartó alkalmazása a tüdõ b2-adrenoreceptorok alulszabályozását eredményezte. Ez a jelenség egyidejû kortikoszteroid kezeléssel ellensúlyozható. A jelen vizsgálatban ovaibuminnal szenzibilizált tengerimalacokból (100 mg/kg ip és 100 mg/kg se, 20 nappal a leölés elõtt) nyert légcsõ csíkokat b2-deszenzibilizálásnak vetettünk alá oly módon, hogy kétszer 20 perces idõtartamig salbutamolal szupramaximális koncentrációban (5×10–6 mol/l) érintkeztettük. Bizonyos kísérletekben a tengerimalacok a leölés elõtt 24 és 1,5 órával ip 50 mg/kg budesonide¹t kaptak. A b2-deszenzibilizáció után a TA 2005 körülbelül 3¹szor kisebb hatást mutatott a carbachollal kiváltott összehúzódás relaxációjában. A budesonide-del végzett elõkezelés visszafordította a TA 2005 dózisválaszgörbék jobbra tolódását, sõt körülbelül 6¹szorosra növelte annak relaxációs hatását.
20
25
30
35
40
7. példa Mért dózis beadására alkalmas inhalátorban alkalmazható, TA 2005¹öt és budesonide¹t tartalmazó készítmény A mért dózis beadására alkalmas inhalátorban alkalmazható HFA készítményt a következõ összetétel50 ben állítottuk elõ. 45
Komponensek
Mennyiségek egységenként mg
TA 2005 Budesonide
névleges dózis %
0,15
0,0016 tömeg/térfogat
30,00
0,317 tömeg/térfogat
6
mg
1 200
1
HU 004 311 T2
2
Táblázat (folytatás) Komponensek
Mennyiségek egységenként mg
Etanol
névleges dózis %
1650,0
15 tömeg/tömeg
Kémhatás beállítva körülbelül pH=3,5–4,0 értékre Víz (opcionális)
– –
220,05
HFA 134a feltöltve 9,45 ml¹re
mg
9114,5
2,0 tömeg/tömeg –
–
A készítmény kémhatását megfelelõ mennyiségû ásványi savval állítottuk be. A készítményt (120 mûködtetés/doboz, összesen 30 mûködtetés) egy teflonnal bevont belsõ felületû alumínium dobozba töltöttük (betöltés nyomás alatt két lépésben) és egy 63 ml¹es mérõkamrát tartalmazó mérõszeleppel láttuk el.
15 kevertük. A porhoz TA 2005¹öt és budesonide¹t adtunk és Turbula mixerben összekevertük, így rendre 1 mg és 400 mg hatóanyag/10 mg hordozó arányt értünk el.
8. példa Száraz por inhalátorban alkalmazható TA 2005¹öt és budesonide¹t tartalmazó por készítmény A száraz por inhalátornál alkalmazható por készítményt a következõ összetételben állítottuk elõ.
1. Gyógyszerkészítmény, amely 8¹hidroxi-5-[(1R)1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil-2(1H)-kinolinon [(A) vegyület] és budesonide vagy ennek epimere hatásos mennyiségét tartalmazza egymással kombinálva, gyulladásos vagy elzáródásos légúti betegség kezelésére történõ egyidejû alkalmazásra, ahol az (A) vegyület hatásos mennyisége 1 mg/egységdózis és az (A) vegyület és a budesonide vagy epimere közötti tömegarány 1:1000–1:50. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol az (A) vegyület hidrokloridsó formában van. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a budesonide epimer a 22¹R epimer. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely egy antimuszkarin hatású anyagot is tartalmaz. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely készítmény egy inhalációs készítmény. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely nyomás alá helyezett, mért dózis beadására alkalmas inhalátorral adható be, ahol a hatóanyagok oldatban vagy szuszpenzióban vannak egy hajtógázban. 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely porlasztóval adható be, amely az (A) vegyület és budesonide vagy ennek epimere oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazza vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos közegben. 8. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely száraz por inhalátorral adható be, amelyben az (A) vegyület és a budesonide vagy ennek epimere száraz por formában van.
Komponens
20 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
25
30
Mennyiségek egységdózisonként mg
%
35 TA 2005
0,001
Budesonide
0,400
Alfa-laktóz-monohidrát 212–355 mm
8,6151
86,2
Elõkevert
0,9839
10
Össztömeg
40
10
A készítmény elõállítása Az elõkevert keveréket a következõk szerint állítottuk elõ: egy sugármalom berendezésben 98:2 tömeg/tömeg arányban együtt õröltünk 50–400 mm kiindulási részecskeméretû alfa-laktóz-monohidrát SpheroLac 100¹at (Meggle EP D30) és 3–35 mm kiindulási részecskeméretû magnézium-sztearátot. Egy 2,5 l¹es rozsdamentes acéltartályba bemértünk körülbelül 86 tömeg% alfa-laktóz-monohidrát CapsuLac¹ot (212–355 mm), ezután körülbelül 10 tömeg% elõkevert keveréket adtunk hozzá. A port Turbula mixerben 4 órán át 32 fordulat/perc értéken
45
50
55
7
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
