!HU000005830T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 830
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 9/08
(21) Magyar ügyszám: E 06 818627 (22) A bejelentés napja: 2006. 11. 17. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060818627 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1948131 A2 2007. 05. 24. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1948131 B1 2009. 03. 18.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 102005055275 2005. 11. 17.
(73) Jogosult: URSAPHARM Arzneimittel GmbH & Co. KG, 66129 Saarbrücken (DE)
DE
(72) Feltalálók: HOLZER, Frank, 66386 St. Ingbert (DE); GROSS, Dorothea, 66386 St. Ingbert (DE)
(54)
(2006.01) A61K 47/36 (2006.01) A61K 31/194 (2006.01) A61P 27/02 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07057201 PCT/EP 06/011053
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Kalcium-kelát-képzõ és szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozó alkalmazása foszfátmentes gyógyászati készítmény elõállítására
(57) Kivonat
HU 005 830 T2
A találmány legalább egy kalcium-kelát-képzõ és legalább egy, szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozó alkalmazására vonatkozik egy olyan készítmény elõállítására, amely a szem szaruhártyájának és/vagy kötõhártyájának epitheliumán levõ sérülések
kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmas. A készítmény foszfátmentes, így hosszú idõn át történõ alkalmazása során sem keletkeznek kalcium-foszfátos lerakódások a szemben.
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 830 T2
A találmány egy kalcium-kelát-képzõ és egy szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozó az epithelium [(szem)hám] sérüléseinek megelõzésére és/vagy gyógyítására alkalmas, foszfátmentes gyógyászati készítmény elõállítására történõ alkalmazására vonatkozik. Viszkozitásszabályozókat, különösen hialuronsavat, illetve hialuronátokat a szem nedvesedési zavarai, azaz a sicca-szindrómának vagy sicca-tünetegyüttesnek is mondott „száraz szem” kórkép esetén, valamint a nedvesedési zavarokból adódó epitheliumsérülések kezelésére alkalmaznak. A „száraz szem” kórkép esetén a tünetek közé tartozik egyebek között égés és karcolás érzése, „homokszemcse a szemben” érzés és elmosódott látás. Ezek a zavarok a könnyfolyás, illetve a könnyfilm funkcionális zavaraira vezethetõk vissza. Foszfátpuffert és hialuronsavat tartalmazó cseppeknek a száraz szem kórképének kezelésére történõ alkalmazása ismert (Israeli Journal of Medical Science 1997, 33, 194–197; British Journal of Ophthalmology 2002, 88, 181–184). Az EP 0698388 számú európai szabadalmi leírás hialuronsavat, kalciumionokat, citrátot és foszfátionokat tartalmazó mesterséges könnyfolyadékot ismertet. A foszfátok azonban hátrányos módon a testben elõforduló kalciummal vagy a test saját kalciumionjaival, illetve a gyógyászati készítményben lévõ kalciumionokkal nehezen oldódó kalcium-foszfátokat képeznek, amelyek a szem szaruhártyáján vagy ¹hártyájában, valamint kötõhártyájában lerakódhatnak vagy zárványt képezhetnek. Ezek a lerakódások és/vagy zárványok – amelyeket kalcifikációnak vagy elmeszesedésnek is lehet nevezni – a szaruhártya homályosításával a látóképesség lényeges csökkenéséhez vezetnek. A szaruhártya ezen degenerálódását a szaruhártya szalagos degenerálódásának vagy szalagos keratopátiának is nevezik. A szaruhártya már kisméretû homályosodása a káprázással szembeni érzékenységet erõsen fokozza, ami a kalcium-foszfátos lerakódásokon és zárványokon történõ fényszóródásra vezethetõ vissza. Ez az éjszakai látóképességet erõsen csökkenti. Különösen a szaruhártya és/vagy kötõhártya epitheliumának sérülésein rakódhatnak le az említett, nehezen oldódó kalcium-foszfátok és más nehezen oldódó kalciumvegyületek. A kalcium-foszfátos lerakódások lehetséges mellékhatásaira való tekintettel tehát kívánatos volna olyan gyógyászati készítmény, amely a fenti hátrányokat csökkenti és/vagy kiküszöböli és a szemen történõ helyi felhasználásra alkalmas. A DE 101 61 110 A1 számú német közrebocsátási iratban olyan gyógyászati készítményt ismertetnek, amely pantenolt és/vagy pantoténsavat és hialuronsavat és/vagy hialuronátot és adott esetben gyógyászati segédanyagokat tartalmaz. Ezt a gyógyászati készítményt a „száraz szem” kórkép kezelésére használják. A DE 602 03 691 T2 számú német szabadalmi leírásban kontaktlencsék ápolására alkalmas készítményt írnak le, amely dexpantenolt tartalmaz. Az ezzel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
a készítménnyel kezelt kontaktlencsék száraz vagy irritált szemen is hordhatók. Az EP 0 414 373 A2 számú európai szabadalmi leírásban kalciumot és hialuronsavsót tartalmazó, foszfátmentes készítményt ismertetnek, amely izotóniás, ozmotikusan kiegyensúlyozott sóoldatként alkalmazható szemsebészeti beavatkozások közben. Az EP 0 464 727 A2 számú európai szabadalmi leírásban olyan készítményt írnak le, amellyel a szemlencse visszamaradt anyaga távolítható el a zöldhályog-mûtét során alkalmazott leszívásnál. A 4 409 205 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szemkezelésre alkalmas oldatot ismertetnek, amellyel emlõsállatok szemeiben szerkezetileg rendellenes könnyfilm normalizálható. Ez az oldat proteinszerû anyagoknak a könnyfolyadékból való kicsapódását akadályozza meg és már kicsapódott proteinszerû anyagok visszaoldódását segíti elõ. A WO 84/04681 számú közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben további, szemkezelésre alkalmas oldatot írnak le, amely a száraz szem okozta kellemetlenségek enyhítésére szolgál és karboxi-vinil-polimert tartalmaz. A találmány feladatát legalább egy kalcium-kelátképzõ és legalább egy szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozó alkalmazásával oldottuk meg olyan foszfátmentes gyógyászati készítmény elõállításához, amellyel a szem szaruhártyájának és/vagy kötõhártyájának epitheliumsérüléseit kezelni és/vagy megelõzni lehet. A találmány további elõnyös kiviteli alakjai a 2–19. aligénypontokból ismerhetõk meg. A gyógyászati készítményt helyileg a szem felületére visszük fel, elõnyösen olyan szemfelületre, amelynél a szaruhártya és/vagy kötõhártya hámrétege sérült. A sérülések oka lehet például baleset vagy mûtét. A „foszfátmentes gyógyászati készítmény” fogalmán a találmány értelmében olyan gyógyászati készítményt értünk, amely 7 mmol/l, elõnyösen 3 mmol/l, különösen elõnyösen 1 mmol/l¹nél kevesebb foszfátiont tartalmaz, illetve a legelõnyösebben egyáltalán nem tartalmaz foszfátionokat. A „foszfátionok” a találmány értelmében különösen a PO43–¹, HPO42–¹ és/vagy H2PO4–-ionok. Viszkozitásszabályozón a találmány értelmében olyan anyagokat értünk, amelyek a viszkozitást növelik. A „szemészetileg elfogadható” kifejezés alatt a találmány értelmében különösen azt értjük, hogy nem irritálja a szemet és fõleg nem csökkenti a látóképességet. A viszkozitásszabályozók elõnyösen viszkoelasztikus viselkedést mutatnak. Viszkoelasztikus viselkedésen a találmány szerint azt értjük, hogy a viszkozitás nyomó¹, húzó¹, toló- és/vagy nyírófeszültségek hatására változik. Különösen elõnyös, ha a viszkozitásszabályozó hatására a találmány szerinti foszfátmentes gyógyászati készítmény nemnewtoni folyadékként viselkedik. A viszkozitás elõnyösen 2–1000 mPa·s, különösen elõnyösen 2–500 mPa·s, a legelõnyösebben 2–100 mPa·s.
1
HU 005 830 T2
A viszkozitás növelésének az a különösen elõnyös hatása, hogy a szem felületére felvitt foszfátmentes gyógyászati készítmény hosszabb idõn át ott marad és lassabban folyik le a szemfelületrõl. A szemen történõ alkalmazás szempontjából a viszkozitásszabályozó nemnewtoni folyási viselkedésének az az óriási elõnye, hogy növekvõ nyírófeszültséggel a viszkozitás csökken. Miután a viszkozitásszabályozót tartalmazó foszfátmentes gyógyászati készítmény a szem felületére került, a hunyorítás nyírófeszültséget okoz a foszfátmentes gyógyászati készítményen, ezzel az eredetileg növelt viszkozitás csökken. A szemhéjhunyorítás csökkenti a viszkozitást, így a szem felületén egyenletes film alakul ki. Hunyorítás után a viszkozitás újra növekszik, ezért a film jól tapad a szem felületén és csak lassan folyik le. A viszkozitásszabályozó a szem felületén elõnyösen csúsztató- és kenõanyagként hat. Ez a csúsztatóés kenõhatás különösen akkor elõnyös, ha a szem felületén, fõleg a szaruhártyán sérülések, különösen epitheliumsérülések vannak. A találmány egy elõnyös kiviteli alakja szerint a viszkozitásszabályozó részaránya mintegy 0,005 tömeg% és kb. 5 tömeg% közötti, elõnyösen mintegy 0,01 tömeg% és kb. 1 tömeg% közötti, a foszfátmentes gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva. A találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítmény szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozóként elõnyösen az alábbiakat tartalmazza: kondroitin-szulfát, poliakrilamid, poliakrilsav, poliakrilgyanták, polietilénglikol, cellulózszármazékok, poliszacharidok, poli(vinil-pirrolidin), hialuronsav, hialuronátok, a felsoroltak származékai és/vagy elegyei. Különösen elõnyös szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozók az alábbiak: hialuronsav, hialuronátok, ezek származékai és/vagy keverékei. A hialuronsav a szem üvegtestében is elõfordul, így nem idegen vegyület az emberi szervezetben. Ezért a hialuronsav összeférhetõsége immunológiai szempontból igen jó. Ezen túlmenõen a hialuronsav szerkezetileg hasonlít a mucinra. A mucin a háromrétegû könnyfilm legalsó rétegét képezi, feladata a szaruhártya és kötõhártya epitheliumának optimális nedvesítése. A hialuronsav továbbá a szemen való alkalmazás szempontjából igen elõnyös tulajdonsággal rendelkezik, mégpedig viszkozitása a nyírófeszültség növekedésével csökken, azaz a hialuronsav folyási viselkedése nemnewtoni. A hialuronsav, illetve sói, azaz a hialuronátok, különösen a nátrium-hialuronát kiváló optikai tulajdonságokkal rendelkeznek, így a kezelt személyek látóképessége nem csökken. A hialuronsav, illetve a hialuronátok szarvasmarha szemének üvegtestébõl, illetve a kakastaréjból nyerhetõk. Továbbá a hialuronsav, illetve a hialuronátok farmakológiai minõségben baktériumtörzsekbõl is elõállíthatók. A hialuronsav sóiként például kálium¹, nátriumés/vagy magnézium-hialuronát jöhet számításba. Különösen elõnyös a nátrium-hialuronát.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
Az említett fizikai tulajdonságok alapján a nátriumhialuronát vizes oldata és/vagy hialuronsav kiválóan alkalmas csúsztató- és kenõszerként, jó a tapadóhatása, hosszabb idõre marad a kötõhártya¹, szaruhártyaepitheliumon anélkül, hogy a látási teljesítmény csökkenne. Egy további kiviteli alak értelmében a hialuronsav és/vagy a hialuronát móltömege 50 000 és 10 000 000 dalton közötti, elõnyösen 250 000 és 5 000 000 dalton közötti. Különösen elõnyösen a hialuronsav, ill. a hialuronát móltömege 50 000 és 4 000 000 dalton közötti. A legelõnyösebben a hialuronsav, ill. a hialuronát móltömege mintegy 1 500 000 és 3 500 000 dalton közötti. A hialuronsavat és/vagy a hialuronátot elõnyösen 0,01–1,0 tömeg%, még elõnyösebben 0,05–0,8 tömeg%, különösen elõnyösen 0,08–0,4 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk, a foszfátmentes gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva. Az alkalmazott hialuronsav, ill. hialuronát, például nátrium-hialuronát nagy móltömege nagy viszkoelaszticitást eredményez kis koncentráció mellett. Oldatban a molekulaláncok véletlen elrendezésben, gomolyagként vannak jelen. A szemhéj mozgásának hatására keletkezõ nyíróerõk befolyására a makromolekulák csaknem párhuzamosan rendezõdnek el. A háromdimenziós szerkezetnek a nyíróerõk hatására végbemenõ ezen változása valószínûleg mérvadó a kiváló viszkoelasztikus tulajdonságok kialakulásában. A kalcium-kelát-képzõk a találmány értelmében elõnyösen olyan anyagok, amelyek a kalciumsók kicsapódását – komplexképzõdés és/vagy kalciumionok megkötése útján – megakadályozzák. A találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítményben jelen lévõ kalcium-kelátképzõ lehet elõnyösen citrátsó, citromsav, EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav), EGTA [etilénglikolbisz(2¹amino-etil)¹N,N,N’,N’-tetraecetsav] vagy a felsoroltak keveréke. Különösen elõnyösen a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítmény citrátpuffert tartalmaz. A citrátpuffer alkalmazása azért különösen elõnyös, mert a citrátpuffer egyrészt pufferrendszerként, másrészt kalcium-kelát-képzõként hat, így további pufferrendszer adagolása nem feltétlenül szükséges. Egy kiviteli alak esetében a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítmény 0,04–0,06 mg/ml citromsavat és 7,5–9,5 mg/ml trinátrium-citrát-dihidrátot tartalmaz, és a találmány szerint alkalmazható gyógyászati készítmény pH¹értéke elõnyösen 6,6 és 7,8 közötti. A citrátpuffer elõállítására citromsavat, primer, szekunder és/vagy tercier citrátokat egyaránt alkalmazhatunk. Citrátként elõnyösen alkálifém-citrátokat, elõnyösen nátrium-citrátot alkalmazunk. Elõnyösen citromsavat, nátrium-citrátot, dinátrium-citrátot és/vagy trinátrium-citrátot alkalmazunk. Egy kiviteli alak esetében a kalcium-kelát-képzõ részaránya 0,05–10 tömeg%, elõnyösen 0,1–5 tö-
1
HU 005 830 T2
meg%, különösen elõnyösen 0,5–3 tömeg%, a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva. Egy további kiviteli alak esetében a kalcium-kelát-képzõ 0,8–1,0 tömeg% koncentrációban van jelen a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítményben. A foszfátmentes gyógyászati készítmény maga mentes kalciumionoktól. A találmány értelmében a „kalciumiontól mentes” kifejezés alatt azt értjük, hogy a foszfátmentes gyógyászati készítmény 0,3 mmol/l, elõnyösen 0,1 mmol/l¹nél kisebb mennyiségben tartalmaz kalciumionokat, illetve hogy a legelõnyösebben egyáltalán nem tartalmaz kalciumionokat. A találmány szerint alkalmazható gyógyászati készítmény a foszfátionok távollétére és legalább egy kalcium-kelát-képzõ jelenlétére tekintettel megakadályozza, hogy a szemben kalcium-foszfát-komplexek és/vagy kalcium-foszfát-vegyületek és/vagy egyéb, nehezen oldódó kalciumtartalmú vegyületek képzõdjenek, amelyek a szaruhártyán vagy a szaruhártyában lerakódásokhoz vagy zárványokhoz és így a látóképesség lényeges csökkenéséhez vezethetnek, a kalcium-foszfát-komplexeken és/vagy kalcium-foszfát-vegyületeken és/vagy az egyéb, nehezen oldódó kalciumtartalmú vegyületeken fellépõ fényszóródás miatt. Nehezen oldódó kalciumvegyületek alatt itt fõleg olyanokat értünk, amelyek a szaruhártyában lerakódásokat vagy zárványokat képeznek. A kalcium-kelát-képzõ a fiziológiailag jelen lévõ kalciumionokat komplexbe viszi, így a nehezen oldódó és a szem szaruhártyáján és/vagy kötõhártyáján lerakódásokat és zárványokat okozó kalciumvegyületek, különösen kalcium-foszfát-vegyületek képzõdése ellen hat. A találmány szerint alkalmazható gyógyászati készítmény a szaruhártya és/vagy kötõhártya kalcifikálását megakadályozza vagy csökkenti. Ezen túlmenõen a találmány szerinti foszfátmentes készítmény már lerakódott kalcium-foszfát-komplexeket és/vagy kalciumfoszfát-vegyületeket és/vagy egyéb, nehezen oldódó kalciumvegyületeket a szaruhártyából vagy a szaruhártyáról újból oldatba vihet. A hialuronsav, illetve a hialuronátok kiváló csúsztató- és kenõhatása a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítménnyel kezelt szemben szinergetikusan együtthat a kalcium-kelát-képzõvel, amely megakadályozza a kalciumtartalmú vegyületek vagy komplexek lerakódását vagy a zárványképzõdést, így lehetõvé téve egy rendkívül jól elfogadható nedvesítõoldat létrehozását. Meglepõ módon azt is tapasztaltuk, hogy foszfátionokat nem tartalmazó hialuronsav- és/vagy hialuronátoldatok viszkozitása nagyobb, mint az olyan oldatoké, amelyek azonos mennyiségû hialuronsavat és/vagy hialuronátot és foszfátionokat tartalmaznak. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes készítmény esetén kisebb hialuronsav¹, ill. hialuronátkoncentráció elegendõ a szem hosszan tartó nedvesítéséhez. Tekintettel arra, hogy a farmakológiai
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
minõségû hialuronsav, illetve a hialuronátok igen drágák, tetemes költség takarítható meg. A foszfátmentes gyógyászati készítmény elõnyösen nem tartalmaz tartósítószert. A tartósítószerek károsíthatják a prekorneális filmet, továbbá a felületi szaruhártya epitheliumsejtjei mikroméretû bolyhainak és mikroméretû felületnövelõ kitüremkedéseinek számát csökkenthetik. Így a tartósítószert tartalmazó szemészeti gyógyászati készítményekkel hosszú idõn át folytatott kezelés önmagában is károsíthatja az epitheliumot. Különösen a széleskörûen alkalmazott benzalkónium-klorid igen káros. Ezért a szem kívánatos gyógyítása szempontjából el kell kerülni a bármiféle tartósítószer által okozott ingerlést. A tartósítószerek gátolják továbbá a szem epitheliumsejtjeinek regenerálódását, ezért a már károsított szem – például sicca-szindróma vagy sérülés esetén, illetve mûtéti beavatkozás után – nem kezelhetõ tartósítószert tartalmazó készítménnyel. Az egyik kiviteli alak esetén a találmány szerint alkalmazható gyógyászati készítmény nem tartalmaz pantenolt, pantoténsavat, heparint, moxaverint és/vagy sóikat. A „pantenol”, illetve „pantoténsav” fogalmak alatt itt származékaikat is értjük. A pantenol például dexpantenolként is lehet jelen. A pantoténsav alatt annak sóit, a pantotenátokat, például a nátrium-pantotenátot is értjük. A „heparin” kifejezés alatt „heparinaktivitású mükopoliszacharidok”¹at értünk. A „heparinaktivitású mükopoliszacharid” alatt elõnyösen minden olyan mükopoliszacharidot, illetve glükózaminoglikánt értünk, amely a heparinhoz hasonló biológiai, illetve fiziológiai aktivitással rendelkezik. A heparinaktivitású mükopoliszacharid lehet például heparinoid, humán heparin, állati eredetû heparin, rekombináns heparin, kémiailag módosított heparin, enzimesen módosított heparin, hiányos láncú heparin, kis móltömegû heparin, heparin-szulfát vagy a felsoroltak keveréke. Egy elõnyös kiviteli alak esetében a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítmény nem tartalmaz az említett hatóanyagok, azaz pantenol, fõleg dexpantenolt, pantoténsavat, heparint, moxaverint és/vagy sóik közül egyiket sem. Igen meglepõ módon bebizonyosodott, hogy pantenolt, különösen dexpantenolt nem tartalmazó foszfátmentes készítmény a szaruhártya és/vagy kötõhártya epitheliumsérüléseinek kezelésére igen alkalmas. Bár a pantenol, különösen dexpantenol hatóanyagot sebek gyógyításában kiterjedten alkalmazzák, teljesen megmagyarázhatatlan módon bebizonyosodott, hogy a szem szaruhártyájának és/vagy kötõhártyájának sérülése esetén a gyógyulás akkor is igen jó, ha a foszfátmentes gyógyászati készítmény nem tartalmaz pantenolt, különösen dexpantenolt. A jelen találmány tehát lehetõvé teszi egy olyan gyógyászati készítmény létrehozását, amely csak kevés komponenst tartalmaz és kiváló hatásprofillal rendelkezik. A találmány szerinti készítményt tehát kedvezõbb áron lehet elõállítani, mert a dexpantenol hatóanyag mellõzhetõ anélkül, hogy a gyógyító hatás gyengébb volna.
1
HU 005 830 T2
A foszfátmentes gyógyászati készítmény alkalmazása nyomán továbbá nem lép fel nehezen oldódó kalciumvegyületek, így kalcium-foszfátok lerakódása. Ezzel ellentétben a szokásos, foszfátpuffert tartalmazó szemkészítmények alkalmazásakor fõleg kalcium-foszfátok rakódnak le, illetve zárványokat képeznek még a gyógyuló szaruhártyában és/vagy kötõhártyában is. Így tehát a jelen találmány nagy haladást képvisel, mert a készítmény alkalmazásakor az említett lerakódások és zárványok megbízhatóan elkerülhetõk, ugyanakkor a szem szaruhártyája és/vagy kötõhártyája vonatkozásában igen jó gyógyulás tapasztalható. Egy elõnyös kiviteli alak esetében a foszfátmentes gyógyászati készítmény legalább egy kalcium-kelátképzõbõl és legalább egy szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozóból, valamint adott esetben egy vagy több gyógyászati segédanyagból áll. A „legalább egy” kifejezés ez esetben azt jelenti, hogy a foszfátmentes gyógyászati készítmény egy vagy több kalcium-kelát-képzõbõl, egy vagy több szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozóból és adott esetben egy vagy több gyógyászati segédanyagból állhat. Egy különösen elõnyös kiviteli alak esetén a foszfátmentes gyógyászati készítmény citromsavból és/vagy citrátsókból és egy hialuronátból és/vagy hialuronsavból, valamint adott esetben egy vagy több gyógyászati segédanyagból áll. A találmány szerint alkalmazható gyógyászati készítmény egyik kiviteli alakja a kalcium-kelát-képzõ, a hialuronsav és/vagy hialuronátok mellett további gyógyászati anyagot nem tartalmaz. A találmány értelmében gyógyászati anyagon különösen olyan anyagokat értünk, amelyek az élõ szervezetben betegségeket megelõznek, gyógyítanak és/vagy enyhítenek. A találmány szerinti, tartósítószert nem tartalmazó foszfátmentes készítmény tárolására és adagolására elõnyösen a „PTA heute” publikációban (12. szám, 1230–1232. oldal, megjelent 1996-ban) leírt COMOD®rendszert alkalmazzuk, amely steril tárolást és a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítmény többszörös adagolását teszi lehetõvé. Természetesen hagyományos, egy-egy dózis tárolására szolgáló csomagolást is alkalmazhatunk, amely használat után eldobható. Egy további kiviteli alak esetében a foszfátmentes gyógyászati készítmény további, szemészetileg elfogadható gyógyászati segédanyagokat tartalmazhat. A gyógyászati segédanyagok elõnyösen foszfátionokat nem tartalmaznak. A gyógyászati segédanyagokat elõnyösen az alábbi csoportból választjuk meg: szervetlen pufferolóanyagok, szerves pufferolóanyagok, szervetlen sók, szerves sók, viszkozitásszabályozók, oldószerek, oldódást elõsegítõ anyagok, oldódást gyorsító anyagok, sóképzõk, sók, a viszkozitást és az állagot befolyásoló anyagok, gélképzõk, emulgeátorok, szolubilizátorok, nedvesítõszerek, szétterülést elõsegítõ anyagok, antioxidánsok, tartósítószerek, töltõ- és hordozóanyagok, az ozmotikus nyomást befolyásoló anyagok, valamint a felsoroltak keverékei.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
Elõnyös továbbá, ha a foszfátmentes gyógyászati készítmény oldat, szuszpenzió, emulzió, gél, kenõcs, paszta, por, granulátum vagy tabletta alakjában van jelen. A foszfátmentes gyógyászati készítmény elõnyösen szemészeti gyógyszer, különösen elõnyösen helyi alkalmazású szemészeti gyógyszer. A foszfátmentes gyógyászati készítményt szemkenõcs vagy szemgél alakjában, elõnyösen például vazelinnel vagy paraffinnal szereljük ki, emulgeátor, így koleszterin, gyapjúzsír, gyapjúzsíralkohol, cetanol stb. adagolása mellett vagy anélkül. Egy elõnyös kiviteli alak szerint a foszfátmentes gyógyászati készítmény oldat alakjában van, amely például szemcsepp vagy szemspray formájában a szem felületére felvihetõ. Az egyik kiviteli alak szerint a találmány szerinti foszfátmentes gyógyászati készítmény ozmolalitása 100–900 mOsm/l. Az elõnyös vizes oldatok egy elõnyös kiviteli alak esetében a könnyfolyadékkal izotóniásak. Izotóniás oldat esetén az ozmolalitás elõnyösen 200–350 mOsm/l, különösen elõnyösen 300 mOsm/l. Egy további elõnyös kiviteli alak szerint a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítmény hipoozmoláris. Ez esetben az ozmolalitás például mintegy 160–180 mOsm/l lehet. Hipoozmoláris oldatot különösen akkor alkalmazunk, ha száraz szem szindrómában szenvedõ beteg könnyfilmjének abnormálisan magas ozmolalitását kell kiegyenlíteni. A kezelendõ kórképtõl függõen hipertóniás oldat is elõnyös lehet; ez esetben a készítmény ozmolalitása különösen nagy is lehet, például 700–900 mOsm/l. A vizes oldat izotóniás nyomásának beállítására elõnyösen nátrium-kloridot, bórsavat, szorbitot, glicerint stb. alkalmazunk. A vizes oldat pH¹értéke elõnyösen pH 5 és 9 közötti, különösen elõnyösen pH 6,8 és 7,6 közötti, a legelõnyösebben pH 7,2 és 7,4 közötti. A pH¹érték beállításához pufferoldat, így például acetátpuffer, acetát-borátpuffer és borátpuffer alkalmazható. A találmány értelmében azonban foszfátpuffert nem alkalmazunk. A találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítmény természetesen szilárd anyag alakjában is lehet, amelyet alkalmazás elõtt vizes oldatban, például pufferoldatban fel kell oldani. Miután a szilárd anyagot például pufferoldatban feloldottuk, az oldatot sterilre szûrhetjük, majd szemsprayként vagy szemcseppként felvihetjük a szem felületére. Elõnyösen a szilárd anyag és az oldószer külön-külön már csíramentesen kerül tárolásra, így az oldat elõállítása után sterilre szûrés nem szükséges. A keverék, illetve oldat elõállítása után a felhasználó a foszfátmentes gyógyászati készítményt közvetlenül alkalmazhatja. Ha a foszfátmentes gyógyászati készítményt szilárd anyag, például por, granulátum vagy tabletta formájában alakítjuk ki, a készítmény elõnyösen nátriumcitrátot és/vagy citromsavat, valamint hialuronsavat és/vagy nátrium-hialuronátot tartalmaz, mert ezek a vegyületek vízben igen jól oldódnak.
1
HU 005 830 T2
A találmány szerint alkalmazható foszfátmentes gyógyászati készítmény szemtabletta alakjában a kötõhártyazsákban is elhelyezhetõ. A könnyfolyadék hatására a szemtabletta gyorsan feloldódik. Elõnyösen azonban szemcsepp, szemspray és/vagy szemgél alakjában alkalmazzuk a foszfátmentes gyógyászati készítményt. Az oldat vagy szilárd anyag felhasználása elõtt a vegyületeket a kívánt mennyiségi arányban összekeverjük, víz, illetve vizes puffer adagolása mellett feloldjuk, majd az oldatot sterilre szûrjük. A találmány értelmében a foszfátmentes gyógyászati készítmény egyik kiviteli alakja a kalcifikációnak, illetve a szaruhártya szalagos elhomályosodásának kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmazható. A kalcifikáció fõleg az epithelium sérüléseinél jelentkezik. A sérülések okai különbözõek lehetnek. Az epitheliumon sérülések például mechanikai és/vagy kémiai behatások nyomán, vagy sebészeti beavatkozás után vagy a szemfelület nedvesedésének zavarai okán keletkezhetnek. Hosszú idõn át hordott kontaktlencse vagy tartósítószert tartalmazó gyógyászati készítménnyel hosszú idõn át végzett kezelés szintén vezethet ilyen sérüléshez. Az epithelium sérülései, például vágások, léziók, vegyszeres károk lehetõvé teszik a nehezen oldódó kalciumvegyületek, különösen kalcium-foszfát lerakódását, zárványok kialakulását a szaruhártyán vagy a szaruhártyában. A nedvesedési zavarok lehetnek például Sjögrenszindróma, sicca-szindróma és kontaktlencse okozta nedvesedési zavarok. A szem nedvesedési zavarai növelik a súrlódást a szemben vagy a szem felületén. Már ez a súrlódás is okozhat az epitheliumon sérülést, és ez szignifikánsan növeli a kalcifikáció kockázatát. Az epithelium mechanikai behatások okozta sérülései például balesetek következményei lehetnek. A kémiai behatásoktól származó sérülések lehetnek például savval és/vagy lúggal történt balesetekben szerzett sérülések. A sebészeti beavatkozások lehetnek például a szem elülsõ részén végzett szemmûtétek, így zöld hályog eltávolítása lencsebeültetéssel, refraktív-sebészeti beavatkozások, a szaruhártyán végzett mûtétek vagy szaruhártya-átültetések. Az egyik kiviteli alakja szerint a találmány szerint alkalmazható foszfátmentes szemészeti gyógyászati készítmény különösen krónikus szembetegségek hosszú idõn át végzett kezelésére kerül alkalmazásra, különösen allergiás tünetek és zöld hályog esetén. A találmány értelmében hosszan tartó kezelésen elõnyösen egy évet, különösen elõnyösen egy hónapot, a legelõnyösebben egy hetet meghaladó idõszakot értünk. A találmány szerinti alkalmazás során a foszfátmentes készítmény elõnyösen kalciummentes és/vagy dexpantenoltól mentes. Egy további elõnyös kiviteli alak esetén a találmány szerinti alkalmazás során a viszkozitásszabályozó az alábbiak valamelyike: kondroitin-szulfát, poliakrilamid, poliakrilsav, poliakrilgyanta, polietilénglikol, cellulózszármazékok, poliszacharidok, poli(vinil-alkohol),
2
poli(vinil-pirrolidon), hialuronsav, hialuronátok, a felsoroltak származékai és keverékeik. A találmány szerinti foszfátmentes gyógyászati készítmény például kontaktlencsét használó személy 5 esetén a felhelyezést követõ utólagos nedvesítésre, mesterséges könnyfolyadékként is alkalmazható. Egyébként a találmány szerinti alkalmazással kapcsolatosan az összetétel vonatkozásában fent említettekre utalunk, amelyek értelemszerûen az alkalmazás10 ra is érvényesek. Példák 1. példa 1 ml szemcsepp tartalmaz: nátrium-hialuronát (M=1,5×106–3,5×106 Da) szorbit citromsav, vízmentes 20 nátrium-citrát×2 H2O víz injekciós célokra ad 1,0 ml pH=6,8–7,6 15
2. példa 25 nátrium-hialuronát (M=1,5×106–3,5×106 Da) citromsav, vízmentes nátrium-citrát ×2 H2O víz injekciós célokra ad 50 ml 30 pH=6,25 109 mOsm/kg
1,0 mg 32,0 mg 0,05 mg 8,5 mg
5,0 mg 29,5 mg 500,mg
3. példa nátrium-hialuronát 10,0 mg 35 (M=1,5×106–3,5×106 Da) citromsav, vízmentes 0,3 mg nátrium-citrát×2 H2O 50,mg glicerin, vízmentes 2500,mg víz injekciós célokra ad 100 ml 40 pH=7,11 270 mOsm/kg Az 1–3. példákban alkalmazott nátrium-citrát esetén gyógyszerkönyvi minõségû trinátrium-citrát-dihidrátról van szó. Az 1–3. példák szerinti összetételek az 45 oldat izotóniássá tételére vagy izohidrálásra egyéb adalékot is tartalmazhatnak. 4. példa Ebben a példában foszfáttartalmú és találmány 50 szerinti foszfátmentes szemcseppek gyógyhatását összehasonlítottuk a szaruhártyában kialakult elmeszesedési, ill. kalcifikációs jelenségek vonatkozásában. Az összehasonlításhoz használt foszfáttartalmú 55 szemcsepp összetétele az alábbi volt: nátrium-hialuronát (M=1,5×106–3,5×106 Da) 1 mg szorbit 27 mg foszfátpuffer pH=7,2 50 mmol 60 víz injekciós célokra ad 1 ml 6
1
HU 005 830 T2
A találmány szerinti foszfátmentes szemcseppek összetétele az alábbi volt: nátrium-hialuronát (M=1,5×106–3,5×106 Da) 1,mg szorbit 32,mg citromsav, vízmentes 0,05 mg nátrium-citrát×2 H2O 8,5 mg víz injekciós célokra ad 1 ml pH=7,2 A szaruhártyában lévõ elmeszesedési, illetve kalcifikációs jelenségek figyelembevételével vizsgált gyógyhatást olyan szaruhártyákon tanulmányoztuk, amelyeket szén-dioxiddal leölt házinyulakból azonnal kivett szembõl preparáltunk ki. A retina, koroidea, lencse és szivárványhártya eltávolítása után a szaruhártyákat a sklera (ínhártya) maradványaival együtt tenyésztõkamrában tartóelrendezésben rögzítettük. A szaruhártya mögötti elülsõ szemkamrát óvatosan táptalajjal feltöltöttük. Táptalajként Earle’s MEM T031–05 szérummentes táptalajt (gyártja: Biochrom cég, Berlin, NSZK) alkalmaztunk, pH¹értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 7,2¹re beállítottuk. A táptalajt átfolyatással (átfolyási sebesség 10 ml/perc) folyamatosan cseréltük. Az artificiális elülsõ szemkamra térfogata a szaruhártya görbületétõl függõen 0,5–0,9 ml volt. Ilyen módon a táptalaj teljes cseréje 50–90 perc alatt történt. A szaruhártyák mûködõképességének mesterséges fenntartása steril körülmények között 32 °C¹on és 100% relatív páratartalom mellett történt keltetõkamrában. A szaruhártyában végbemenõ elmeszesedési, illetve kalcifikációs jelenségekkel kapcsolatos gyógyhatás
5
10
15
20
25
30
2
vizsgálatához fogorvosi csiszolóval (Arkansas-csiszoló 638xF, gyártja: Meisinger cég, Németország) a szaruhártya felületén 4 kis sérülést okoztunk, egyenként mintegy 0,2–1,5 mm2 felülettel. A szaruhártya középsõ kidomborodása (apex cornea) felett csepegtetõt helyeztünk el, így a szaruhártya közepére folyadékot lehetett csepegtetni. Mikroszivattyú segítségével óránként egy, mintegy 30 ml térfogatú cseppet vittünk fel a táptalajból, a foszfáttartalmú szemcseppbõl, illetve a foszfátmentes szemcseppbõl. A táptalajjal végzett csepegtetés kontrollként szolgált a foszfáttartalmú, illetve foszfátmentes szemcsepp összehasonlításánál. A szaruhártyában keletkezõ elmeszesedés vizsgálatához a szaruhártyákra továbbá kalcium-kloridot tartalmazó konyhasóoldatot csepegtettünk; a CaCl2-koncentráció 14,58 mmol/l, a csepegtetési sebesség óránként egy csepp (30 ml) volt. A CaCl2-tartalmú fiziológiás konyhasóoldat a könnykiválasztás szimulációját szolgálta. Az oldatban lévõ kalciumionok koncentrációja a kiválasztott valódi könnyek kalciumtartalmának felel meg. A szemcseppek, illetve a kalcium-klorid-oldat csepegtetése váltakozva történt, 30¹30 percenkénti váltással. A vizsgált szaruhártyák a kísérletek során életszerû mûködõképességüket teljesen megõrizték, ezt a tenyésztõkamrában lévõ közeg pH¹értéke, valamint glükóz- és laktátkoncentrációja alapján állapítottuk meg. Ezek az értékek a kísérlet ideje alatt állandóak voltak. Mindegyik mérés 4 napig tartott. A szaruhártyák elmeszesedése és gyógyítása kapcsán kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat Elmeszesedés és gyógyítás eredményei Kísérlet
Szaruhártya száma
Kezelés típusa
Elmeszesedés foka
1. 1.
HH1
táptalaj
1
igen
49,7
HH2
foszfátmentes
0
nem
89,8
1.
HH3
foszfáttartalmú
4
igen
22
2.
HH7
táptalaj
4
igen
97,8
2.
HH8
foszfátmentes
0
nem
2.
HH9
foszfáttartalmú
3
igen
92
3.
HH13
táptalaj
3
igen
n. a.
3.
HH16
foszfáttartalmú
4
igen
n. a.
3.
HH17
foszfátmentes
0
nem
94,8
A táblázat magyarázata: 1. n. a.=nincs adat 2. A gyógyulás százalékos adata a gyógyult felület méretét adja meg a szaruhártya-sérülés eredeti felületének százalékában. 3. Az elmeszesedés fokát 1¹tõl 5¹ig terjedõ skála szerint szemrevételezés alapján adtuk meg, a számértékek jelentése az alábbi:
0 1
55 2 3 4 5
60 7
Elmeszesedés volt-e (³1)
Gyógyulás (%)
100
nincsenek elmeszesedési jelenségek kezdõdõ elmeszesedések puszta szemmel észlelhetõk enyhe elmeszesedés közepes elmeszesedés erõs elmeszesedés teljes elmeszesedés
1
HU 005 830 T2
Ábrák Az 1–9. ábrák kezelt és kezeletlen szaruhártyák fotomikroszkópiai felvételei, áthaladó fényû mikroszkópon fényképezve. A képek házinyúl szemeinek a mûködõképességet biztosító körülmények között tartott, rögzített és kezelt szaruhártyáját mutatják. Az 1. ábra a szaruhártya sérülésének fogorvosi csiszoló segítségével végzett létrehozását mutatja. A 2. ábra a szaruhártya felületén lévõ sérülések (abráziók) képe. A 3. ábrán a szem szaruhártyáján létrehozott sérüléseket fluoreszceinnel festve jobban láthatóvá tettük. A 4. ábra a sérült szaruhártyát mutatja a 4. példa szerinti foszfátmentes szemcseppel végzett kísérlet elején. Az 5. ábra a 4. ábra szerinti szaruhártyát mutatja, miután 4 napon keresztül a foszfátmentes szemcseppel kezeltük. Az 5. ábrán látszik, hogy a foszfátmentes szemcseppel 4 napon át végzett kezelés során semmilyen elmeszesedés nem alakult ki a szaruhártya felületén. A 6. ábra a szaruhártyát mutatja a 4. példa szerinti foszfáttartalmú szemcseppel végzett kísérlet elején. A 7. ábra a 6. ábra szerinti szaruhártyát mutatja, miután 4 napon keresztül a foszfáttartalmú szemcseppel kezeltük. A 7. ábrán látható, hogy a foszfáttartalmú szemcseppel 4 napon át végzett kezelés során a szaruhártya felületén erõs elmeszesedés alakult ki. A 8. ábra a szaruhártyát mutatja a 4. példában leírt, táptalajjal végzett kontrollkísérlet elején. A 9. ábra a 8. ábra szerinti szaruhártya képe, miután 4 napon keresztül táptalajjal kezeltük. A 9. ábrán látszik, hogy a 4 napon keresztül táptalajjal végzett kezelés során közepesen erõs és erõs közötti elmeszesedés alakult ki a szaruhártya felületén. Eredmények Teljesen meglepõ módon bebizonyosodott, hogy ha a szem szaruhártyáján és/vagy kötõhártyáján lévõ sérüléseket kalcium-kelát-képzõt tartalmazó foszfátmentes szemcseppel kezeljük, a szaruhártya felületén nem keletkezik elmeszesedés, különösen kalciumfoszfát-vegyületek nem rakódnak le. Meglepõ módon továbbá kiderült, hogy a találmány szerinti foszfátmentes gyógyászati készítmény a szokásosan a sebgyógyításban széleskörûen alkalmazott dexpantenol távollétében is igen jól gyógyítja a szem sérült szaruhártyáját.
2
Az 1. táblázatból látható, hogy a két vagy három ismétlés átlagolása alapján számított gyógyulási arány a táptalaj esetén 73,8%, a foszfáttartalmú szemcsepp esetén 57% és a foszfátmentes szemcsepp esetén 5 94,9%. A foszfáttartalmú szemcseppel végzett kezeléssel – amelynek során a szaruhártyán erõs, mintegy 4¹es számértékkel kiértékelt elmeszesedés alakult ki – szemben a foszfátmentes szemcseppek alkalmazása 10 során elmeszesedés nem volt észlelhetõ a szaruhártya felületén.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
1. Legalább egy kalcium-kelát-képzõ és legalább egy, szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozó alkalmazása a szem szaruhártyájának és/vagy kötõhártyájának epitheliumán lévõ sérülések kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmas, foszfátmentes gyógyászati készítmény elõállítására. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az epithelium sérülései az alábbi csoportba tartoznak: az epithelium mechanikai és/vagy kémiai behatások okozta sérülései, az epithelium szemsebészeti beavatkozás okozta sérülései, a szemfelület nedvesedésének zavarai okán vagy tartósítószert tartalmazó gyógyászati készítménnyel hosszú idõn át végzett kezelés nyomán kialakult sérülések vagy az epithelium kontaktlencsék okozta sérülései. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a foszfátmentes gyógyászati készítmény hosszú idõn át tartó kezelésre kerül. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hosszú idõn át tartó kezelés zöld hályog és allergia esetén kerül alkalmazásra. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy nehezen oldódó kalciumvegyületeknek a szem szaruhártyájában és/vagy kötõhártyájában történõ lerakódása és/vagy zárványképzése, különösen a kalcifikálás megakadályozásra és/vagy csökkentésre kerül. 6. A 2–5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a nedvesedési zavar Sjögren-szindróma, sicca-szindróma vagy kontaktlencséket használó személyeknél fellépõ nedvesedési zavar. 7. A 2–6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a sebészeti beavatkozás az elülsõ szemtartományon végzett sebészeti beavatkozás, a zöld hályognak lencse beültetésével egybekötött eltávolítása, refraktív-sebészeti beavatkozás, szaruhártyamûtét, szaruhártya-átültetés vagy kötõhártyamûtét. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a foszfátmentes gyógyászati készítmény kalciumionoktól mentes. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a viszkozitásszabályozó mennyiségi aránya mintegy 0,005 tömeg% és mintegy 5 tömeg% közötti, elõnyösen mintegy 0,01 tömeg% és
1
HU 005 830 T2
mintegy 1 tömeg% közötti a foszfátmentes gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva. 10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a viszkozitásszabályozó kondroitin-szulfát, poliakrilamid, poliakrilsav, poliakrilgyanta, polietilénglikol, cellulózszármazék, poliszacharid, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), hialuronsav, hialuronát, a felsoroltak származékai vagy mindezek keverékei. 11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hialuronsav, a hialuronát és/vagy származékaik móltömege mintegy 50 000 dalton és mintegy 10 000 000 dalton közötti, elõnyösen mintegy 250 000 dalton és mintegy 5 000 000 dalton közötti. 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a hialuronát nátrium-hialuronát. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a kalcium-kelát-képzõ citrátsó, citromsav, EDTA, EGTA vagy ezek keveréke. 14. Az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítmény további gyógyászati segédanyagokat tartalmaz. 15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati segédanyag szervetlen pufferolóanyag, szerves pufferolóanyag, szervetlen só,
5
10
15
20
25
9
2
szerves só, viszkozitásszabályozó, oldószer, oldódást elõsegítõ anyag, oldódást gyorsító anyag, sóképzõ, viszkozitást és az állagot befolyásoló anyag, gélképzõ, emulgeátor, szolubilizátor, nedvesítõszer, szétterülést elõsegítõ anyagok, antioxidáns, tartósítószer, töltõ- és hordozóanyag, ozmolaritásszabályozó vagy ezek keveréke. 16. Az 1–15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a foszfátmentes gyógyászati készítmény oldat, csepp, spray, szuszpenzió, emulzió, gél, kenõcs, púder, por, granulátum vagy tabletta alakjában van. 17. Az 1–16. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a foszfátmentes gyógyászati készítmény nem tartalmaz moxaverint, heparint, pantenolt és/vagy pantoténsavat. 18. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a foszfátmentes gyógyászati készítmény nem tartalmaz további gyógyászati hatóanyagot. 19. A 11–18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a foszfátmentes gyógyászati készítmény legalább egy kalcium-kelát-képzõbõl és legalább egy, szemészetileg elfogadható viszkozitásszabályozóból, valamint adott esetben egy vagy több gyógyászati segédanyagból áll.
HU 005 830 T2 Int. Cl.: A61K 9/08
10
HU 005 830 T2 Int. Cl.: A61K 9/08
11
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
