!HU000003764T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 003 764
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 9/20
(21) Magyar ügyszám: E 04 768358 (22) A bejelentés napja: 2004. 09. 06. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040768358 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1667662 A1 2005. 03. 17. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1667662 B1 2008. 04. 23.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0320854 2003. 09. 05. 0403373 2004. 02. 16.
(73) Jogosult: Arrow No. 7 Ltd., London W1G 0PE (GB)
GB GB
(72) Feltalálók: DAM, Anders, Gelmedic Holding ApS, DK-2970 Hoersholm (DK); MAJOR, Janos, Gelmedic Holding ApS, DK-2970 Hoersholm (DK); TASKO, Peter, Resolution Chemicals Limited, Stevenage, Hertfordshire SG1 4QT (GB) (54)
(2006.01) A61K 9/22 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05023226 PCT/GB 04/003811
(74) Képviselõ: dr. Molnár István, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Bukkális bevitelû gyógyszerek és eljárás elõállításukra
(57) Kivonat
HU 003 764 T2
A találmány egy idõben stabil pH¹val és stabil hatóanyagszinttel rendelkezõ cukorkával szolgál. Tartalmazza (i) legalább egy gumianyag és (ii) legalább egy nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol keverékét egy gyógyszer szabályozott bukkális bevitelére tervezett mátrixban. A cukorka szintén
tartalmaz vizet és az ízesítõszerek, ízelvonószerek, színezõanyagok, pufferösszetevõk, pH¹szabályozó anyagok, hordozók, stabilizátorok és édesítõszerek közül adott esetben választott összetevõket. A találmány módszerekkel is szolgál a cukorka elõállítására.
A leírás terjedelme 18 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 003 764 T2
Jelen találmány tárgyát bukkális gyógyszerbevitelre szolgáló cukorkák és ezek elõállítására szolgáló eljárások képezik. A bukkális gyógyszerbevitel egy ismert formája gyorsan olvadó technológiát használ, amely gyors gyógyszerleadással jellemezhetõ. Egy ismert gyorsan olvadó termék a Zydis, amelyet nagyon alacsony sûrûségû és minimális mennyiségû hordozót tartalmazó ostyaként formuláznak. Így például az 5939091 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy Sorbitol Instantot tartalmazó, gyorsan olvadó tabletták elõállítására szolgáló eljárást ír le. Hasonlóan, a 02/085119 számú nemzetközi közzétételi irata nikotin szájon át történõ adagolására egy hidroxi-propil-metilcellulóz-filmet tartalmazó adagolási formát ír le. Ez az adagolási forma a nikotin szinte azonnali felvételével szolgáló, gyors kioldódással jellemezhetõ. Más formákban a tablettát úgy módosítják, hogy az a kívánt leadási profillal szolgáljon. Így a 03/039518 számú nemzetközi közzétételi irat egy szájon át adagolandó, nikotinbevitelre szolgáló, két rétegbõl álló formulát tesz közzé, ahol az elsõ réteg bukkális gyógyszerbevitellel szolgál, a második pedig a gyomron vagy a beleken keresztüli felszívódást szolgálja. Ez a formula a nikotinnak a szájban történõ kezdeti gyors kioldódásával szolgál, amelyet a nikotinnak a gyomorban és bélrendszerben történõ elnyújtott kioldódása követ. Ugyanebbe a csoportba tartozik a 01/37814 számú nemzetközi közzétételi irat, amely nikotint tartalmazó kétrétegû bukkális tablettákat ismertet. Ezek a tabletták nikotinnak kétfázisú kioldódásával szolgálnak egy módosított laktózt és magnézium-sztearátot tartalmazó tablettából. Némely nikotinbevitelre szolgáló formula egy gumianyagot tartalmaz. Például a 02/076211 számú nemzetközi közzétételi irat nikotint tartalmazó szájon át adagolandó formulát ír le. Egy keménycukorka-formulát írnak le, amely egy üveges, vagyis amorf fizikai állapotban lévõ mátrixszal rendelkezik. Ezeket a cukorkákat magas hõmérsékleten (például 120 °C) készítik és csapják ki, és egy nátrium-karbonát-puffert tartalmaznak. Egy másik példa a 91/06288 számú nemzetközi közzétételi irat, amely egy gumianyagot, egy cukrot és egy puffert tartalmazó, szabályozott nikotinleadású formulát tesz közzé. Ilyen még többek között a 0500658 számú európai szabadalmi leírás, amely egy nikotintartalmú, bukkális gyógyszerbeviteli stimuláns egységet ír le, amely tartalmazhat egy gumianyag-összetevõt és édesítõszerként egy cukorösszetevõt, és a 6183775 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely egy oldható töltõanyagot, egy oldhatatlan filmképzõ anyagot és egy duzzadópolimert tartalmazó szabályozott feloldódású cukorkát ír le. A cukorkákat egy száraz granulátum összepréselésével állítják elõ. Egyéb ismert adagolási formák körébe tartoznak: – a 3590111 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kerek cukorkák nedves- és szárazgranulálási eljárással történõ elõállítását
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
írja le. Az összetevõk között van a guargumi, diszacharidok és hatértékû telített alifás alkoholok; – a 4829056 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás hatóanyagként etorpint és hordozóként legalább egy monoszacharidot vagy diszacharidot és szentjánoskenyérfabab-gumit tartalmazó bukkális tablettát ír le; – az 5470566 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy gumianyagalapot, egy ízfokozót és karbamidot tartalmazó, a fogplakk semlegesítésére szolgáló rákellenes rágógumit tesz közzé; – a 2049417 egyesült királyságbeli szabadalmi leírás egy adott esetben mannitot és xantángumit tartalmazó, cukorkákba préselt savközömbösítõ készítményt tesz közzé; – az 5156845 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy nem rákkeltõ édesítõszert, mint például szorbitot, egy gumianyagalapot és egy fluoridot tartalmazó száraz cukorkát ír le, és – a 96/00070 számú nemzetközi közzétételi irat egy nikotintartalmú készítményt tesz közzé, amely tartalmaz még koffeint is. Az adagolási formákra példák többek között a cukrot és kötõanyagokat, ideértve a gumianyagokat tartalmazó cukorkák. Az ismert beviteli formák általában vagy a gyógyszernek a szájban történõ rendkívül gyors kioldódásával szolgálnak, vagy nem szolgálnak szabályozott kioldódási sebességgel. A nikotinbevitelre ismert adagolási formák további hátránya, hogy nikotint veszíthetnek a gyártás vagy tárolás során annak elpárolgása vagy kémiai instabilitása következtében. Az ismert, nátrium-karbonátot tartalmazó keménycukorkák egy másik hátránya, hogy a nátrium-karbonát-puffer az elõállításhoz szükséges hõmérsékleten lebomolhat. Az ilyen cukorkák esetleg változó vagy túl gyors gyógyszer-kioldódásúak lehetnek, mivel olyan szájbeni érzést keltenek, amely valószínûleg rágást vagy szopogatást vált ki ahelyett, hogy a szájban tartanánk a cukorkát és hagynánk feloldódni. Így tehát szükség van egy olyan jobb gyógyszerbeviteli rendszerre, amely stabil és szabályozott bukkális gyógyszerbevitellel szolgál. A jelen találmány egy szempontból bukkális gyógyszerbevitelhez szolgál egy üvegszerû cukorkával, amely tartalmaz: a) egy mátrixot; b) egy hatóanyagot; c) vizet; és d) adott esetben egy vagy több, következõk közül választott összetevõt: ízesítõszerek, ízelvonó szerek, színezõanyagok, puffer-összetevõk, pH¹szabályozó anyagok, hordozók, stabilizátorok és édesítõszerek, ahol a mátrix tartalmaz (i) legalább egy gumianyagot és (ii) legalább egy nem kristályosodó cukrot vagy nem kristályosodó cukoralkoholt, és ahol a cukorka kevesebb mint 10 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaz.
1
HU 003 764 T2
Különösen elõnyös, ha a találmány szerinti cukorkák mátrixa tartalmaz: (i) legalább egy gumianyagot és (ii) legalább egy cukrot és/vagy legalább egy cukoralkoholt, amelyet az jellemez, hogy a (ii) összetevõ fõ nagy részben a következõkbõl áll: A) legalább egy nem kristályosodó cukor, B) legalább egy nem kristályosodó cukoralkohol, vagy C) legalább egy nem kristályosodó cukor és legalább egy nem kristályosodó cukoralkohol keveréke. Elõnyösen az ilyen cukorkák azzal jellemezhetõk, hogy a (ii) összetevõ 50–90 tömegszázalékban, elõnyösebben 55–85 tömegszázalékban és legelõnyösebben 60–80 tömegszázalékban a következõkbõl állnak: A) legalább egy nem kristályosodó cukor, B) legalább egy nem kristályosodó cukoralkohol, vagy C) legalább egy nem kristályosodó cukor és legalább egy nem kristályosodó cukoralkohol keveréke. Az A, B és C összetevõket elõnyösen egy már létezõ, nem kristályosodó formában visszük be a készítménybe. A találmány szerinti cukorkák egy alternatív meghatározása szerint részben elõnyös, ha a találmány szerinti cukorkák mátrixa tartalmaz: (i) legalább egy gumianyagot és (ii–a) legalább egy cukrot és/vagy legalább egy cukoralkoholt, amelyet az jellemez, hogy a (ii–a) összetevõ fõ arányban cukrok és/vagy cukoralkoholok nem kristályosodó keverékébõl áll. A cukorkáknak ezen alternatív meghatározás szerint történõ elõállítása során nem feltétlenül szükséges, hogy az A, B és C összetevõket egy már létezõ, nem kristályosodó formában vigyük be a készítménybe. Más szóval, a (ii–a) összetevõben lévõ cukor és/vagy cukoralkohol a kiinduláskor lehet kristályos formában. A találmány szerinti cukorkák ennek megfelelõen elõállíthatók egy legalább egy kristályosodó cukrot és/vagy legalább egy kristályosodó cukoralkoholt tartalmazó keverék kialakításával, ahol a keverék kialakítása (vagy az ezen végrehajtott további kezelési lépések, mint például melegítés vagy a víz elpárologtatása) egy egészében nem kristályosodó keveréket eredményez. Így tehát egy megvalósítás szerint elõállítunk egy keveréket (A) egy nem kristályosodó szorbitból és (B) egy kristályos minõségû xilitbõl, amely keverék egészében nem kristályosodó. Mivel a nem kristályosodó cukrok és/vagy cukoralkoholok édesek, nem szükséges további édesítõszerek (mint például szacharóz) használata. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy találmány szerinti cukorkák elõnyös farmakológiai tulajdonságai akkor a legkifejezettebbek, ha a cukorkák alapvetõen szacharózmentesek. Az „alapvetõen szacharózmentes” kifejezésen azt értjük, hogy a cukorkák kevesebb mint 10 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaznak, elõnyösen kevesebb mint 5 tömegszázaléknyi és legelõnyösebben kevesebb
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
mint 2 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaznak. Különösen elõnyös, ha a cukorkák kevesebb mint 1 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaznak. A találmány szerinti jellegzetes üvegszerû cukorkák a következõ mátrix-összetevõket tartalmazzák, relatív tömegarányukban megadva (a vizet kivéve): akáciagumi 55–62 szorbit 27–34 xilit 7–11 alkálifém- (például Na-) foszfát(ok) 1–13 különösen: akáciagumi 56–58 szorbit 29–31 xilit 8–10 alkálifém- (például Na-) foszfát(ok) 1,5–2,0 A cukorkák tipikus víztartalma 5–20 tömegszázaléknyi, különösen 10–15 tömegszázaléknyi. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti cukorkák jobb pH¹stabilitást és a hatóanyag jobb stabilitását mutatják az idõben, és szabályozott hatóanyag-leadású profillal szolgálnak. A találmány egy megvalósítása szerinti a cukorka a hatóanyag szabályozott leadásával szolgál. Ezen megvalósítás szerinti a cukorka fokozatosan oldódik fel vagy esik szét, ilyen módon a gyógyszer szabályozott mennyiségét adja le a szájnyálkahártyán történõ abszorpcióhoz. Ez a szabályozott gyógyszerleadás elkerüli a kezdeti lökésszerû gyógyszerleadást és bizonyos esetekben lehetõvé teszi a páciens számára a bevett gyógyszermennyiség adagolását. Így tehát a páciens például kiveheti szájából a cukorkát amikor azon tünetek, amelyek miatt a hatóanyagot bevette, elviselhetõ szintre csökkentek vagy elmúltak. A hatóanyag kioldódási profilját vagy a cukorka feloldódási profilját a mátrix-összetétel és a cukorkaméret szabályozza és a hatóanyag természete és a kívánt hatás szerint változtatható. Így tehát a feloldódási profil változtatható, miközben a hatóanyag-tartalmat megtartjuk, azzal hogy változtatjuk a cukorkaméretet és/vagy a cukorkában a gumianyag arányát. Egy összességében kisebb cukorkaméret gyorsabb feloldódáshoz vezet. Hasonlóan, a csökkentett gumianyagmennyiség gyorsabb cukorkafeloldódáshoz vezet. A találmány szerinti cukorkáknak megfelelõ feloldódási profil szerint 20 perc alatt a cukorkának körülbelül 35–65%¹a oldódik fel, 40 perc alatt a cukorkának körülbelül 60–90%¹a oldódik fel és 60 perc elteltével a cukorkának több mint 70%¹a feloldódik. Az elõnyös cukorkaméretek a 300 mg–2 g tartományban vannak. Jellemzõen a cukorkák nem kisebbek mint 300–400 mg és nem nagyobbak mint körülbelül 1,5 g, körülbelül 1,75 g vagy körülbelül 2 g. Általánosságban a cukorkaméret (méret és alak szempontjából) megfelelõ kell legyen a cukorkának a száj üregben történõ tartásához. A mátrix-összetevõk aránya változtatható a feloldódási profilnak megfelelõen. Tipikusan a mátrix 40–90 százaléknyi gumianyag-összetevõt tartalmaz és 60–10 százaléknyit a nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol-összetevõbõl. A talál-
1
HU 003 764 T2
mány további megvalósításaiban a mátrix 50–80 százaléknyit vagy elõnyösen 55–75 százaléknyit tartalmaz a gumianyag-összetevõbõl és 20–50 százaléknyit vagy elõnyösen 25–45 százaléknyit a nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol-összetevõbõl. Ahhoz, hogy minden egyes összetevõ százalékos hozzájárulását kiszámítsuk, figyelembe kell vennünk, hogy a végtermék-cukorka körülbelül 5–20 tömegszázalékos, jellemzõen körülbelül 10–15 tömegszázalékos nedvességtartalommal bír. Ha gumiarábikumot használunk, annak víztartalma jellemzõen körülbelül 10%. Ezt számításba kell vennünk, hacsak a hozzávalók arányát nem a vízmentes megfelelõjük alapján adjuk meg. Bármilyen megfelelõ gumianyagot használhatunk a találmány szerinti cukorkákhoz. A megfelelõ gumianyagok többek között, gumiakácia, gumiarábikum, karobgumi, karragén, ghattiigumi, guargumi, karayagumi, pektin, tragakantgumi, szentjánoskenyérfabab-gumi és xantángumi. A cukorkák elõállításához az elõnyös gumianyag-összetevõ a gumiakácia, különösen annak porlasztva szárított formájában. A gumianyag mellett a mátrix tartalmaz még egy vagy több nem kristályosodó cukrot és/vagy egy vagy több nem kristályosodó cukoralkoholt. A cukrok vagy cukoralkoholok nem kristályosodó formái kereskedelmi forgalomban kaphatók és alkalmasan felhasználhatók. Más módon a cukrokat vagy cukoralkoholokat hõkezelhetjük is, hogy nem kristályosodó tulajdonságokkal rendelkezzenek. Például a cukrokat vagy cukoralkoholokat felmelegíthetjük körülbelül 110–120 °C¹ra, elõnyösen 113–117 °C¹ra, például körülbelül 114 °C¹ra míg átalakulnak nem kristályosodó formájukba. A találmány szerinti használatra megfelelõ cukrok és cukoralkoholok között vannak a dextróz, maltóz, szacharóz, fruktóz, glükózszirup, invert cukorszirup, méz, levulóz, szorbit, xilit, maltit, mannit és izomaltóz nem kristályosodó vagy kezelt formái. Az elõnyös nem kristályosodó cukrok vagy nem kristályosodó cukoralkoholok között van a szorbit, xilit, maltit, mannit és izomaltóz nem kristályosodó formája (vagy keverékeik). A találmány egy adott megvalósítása szerinti a nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol a szorbit egy nem kristályosodó formája vagy nem kristályosodó szorbitnak xilit egy kisebb, legfeljebb 45%-nyi mennyiségével vett keveréke. A xilitet elõnyösen egy nem kristályosodó formájában visszük be a szorbit/xilit keverékbe. Azonban úgy találtuk, hogy ha a xilit kristályos formáját nem kristályosodó szorbittal keverjük, egy nem kristályosodó keveréket kapunk. Tehát általánosságban elõnyös, ha minden egyes cukorka-összetevõ egy nem kristályosodó formájában áll rendelkezésünkre, mielõtt a többi összetevõvel elegyítjük. Azonban ha több mint egy cukrot vagy cukoralkoholt használunk, a (iii) összetevõ nem kristályosodó természete teljes egészében származhat abból a ténybõl, hogy egy keveréket használunk, függetlenül attól, hogy az egyik cukor/cukoralkohol többségét kiinduláskor annak kristályos formájában vittük be. A mátrix nem kristályos természete egy üvegszerû, amorf cukorkát ad, amely általában átlátszó és rugal-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
mas. A találmány specifikus megvalósításai szerint elõállított cukorkák, amelyeket a példákban részletesen ismertetünk, hosszú távú hatóanyag-stabilitást mutattak. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti cukorkákban a hatóanyag hatásossága és/vagy integritása alapvetõen állandó például három, hat, kilenc, tizenkettõ vagy tizennyolc hónapos tárolást követõen. A mátrix üveges, nem kristályos természete a hatóanyag hidrolízisének jelentõs csökkentését eredményezi és akár hidrolízismentességet is eredményezhet. Noha nem kötõdünk elmélethez, úgy gondoljuk, hogy a mátrix szerkezete (például egy hidrogél) azt eredményezi, hogy kevesebb víz és kevesebb szabad ion (különösen hidroxilion) van benne, amely hidrolízist indíthat el. Ráadásul a hatóanyag kötve van a mátrixban és a cukorkából csak kevés vagy semennyi sem vész el belõle párolgás útján. Ezzel szemben a hatóanyag jobban kitett a hidrolízisnek és párolgásnak egy kristályos mátrixban, mint például a nem gél cukorkákra ismert mátrixokban. Ennélfogva a találmány szerinti cukorkák jobb stabilitást mutatnak tárolás során. A cukorkák nem kristályos természete szintén hozzájárulhat a találmány szerinti cukorkák víztartalmának hosszú távú stabilitásához. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti cukorkáknak alapvetõen változatlan a víztartalma például három, hat, kilenc, tizenkettõ vagy tizennyolc hónapos tárolás után. Úgy véljük, hogy a nem kristályosodó cukrok vagy a nem kristályosodó cukoralkoholok, különösen ha az itt leírt elõnyös arányban alkalmazzuk õket, hozzájárulnak a találmány szerinti cukorkák üveges szerkezetéhez. Így tehát a nem kristályosodó cukrok vagy a nem kristályosodó cukoralkoholok a cukorkák szerkezeti alkotói, nem csupán édesítõszerek, és hozzájárulnak a cukorkák jobb stabilitásához. A találmány szerinti cukorkák rendszerint tartalmaznak vizet. Így a találmány egy megvalósítása szerint a cukorkák végsõ víztartalma körülbelül 5–20 tömegszázaléknyi. A találmány szerinti cukorkák tartalmazhatnak például 9–15 tömegszázaléknyi vizet, elõnyösen körülbelül 10–13 tömegszázaléknyi vizet. A találmány szerinti cukorkák tartalmazhatnak továbbá egy puffer-összetevõkbõl álló pufferrendszert. A pufferrendszer tartalmazhat például egy vagy több alkálifémsót és a megfelelõ gyenge savakat vagy gyenge bázisokat. Bármilyen fiziológiásan kompatibilis pufferrendszer alkalmazható, amely a kívánt cukorka pH¹értéken pufferkapacitással bír. Például többek között foszfát¹, citrát- és karbonátpuffereket használhatunk, de a találmány szerinti alkalmazása elõnyös puffer egy foszfát-pufferrendszer. A foszfát-pufferrendszer tartalmazhat például nátrium-dihidrogén-foszfátot és trinátrium-foszfátot, további foszfátpufferekre a példákban szolgálunk részletekkel. Legelõnyösebben a citrátpufferek és a karbonátpufferek kizártak és csakis foszfátsókat használunk pufferanyagként. Elõnyös, ha a cukorkában lévõ pufferrendszer a szájban a hatóanyag bukkális abszorpciója számára megfelelõ pH¹val szolgál. A puffer változhat a hatóanyagtól függõen, és általánosságban úgy változik,
1
HU 003 764 T2
hogy olyan pH¹val szolgáljon, amelyen a hatóanyag ionizálatlan formában van. Nikotintartalmú cukorkák esetén a pH elõnyösen a 7,5–9,0 tartományban, elõnyösebben a 8,0–8,4 tartományban van. A cukorka tartalmazhat egy pH¹szabályozó anyagot is, amely alkalmas a pH kívánt tartományba állítására. Ilyen pH¹szabályozó anyagok általában a bázisos pH¹szabályozó anyagok, például a vízoldható alkálisók, noha bármilyen megfelelõ anyagot használhatunk. A megfelelõ pH¹szabályozó anyagokra példa többek között a nátrium-hidroxid, kálim-hidroxid és hasonlók. A találmány szerinti cukorkákban egy puffer jelenléte (különösen a foszfát-pufferanyagok) a cukorkák pH¹értékének jobb hosszú távú stabilitását eredményezi. Például a cukorka pH¹értékek a tárolás során alapvetõen stabilak lehetnek akár három hónapig, hat hónapig, kilenc hónapig, tizenkét hónapig vagy tizennyolc hónapig. A foszfát-pufferrendszerek használata különösen hatékonynak bizonyult a cukorka pH hosszú távú stabilitásának biztosításában. Továbbá úgy találtuk, hogy egy puffer, különösen egy foszfátpuffer jelenléte hozzájárul a hatóanyag hosszú távú stabilitásához a tárolás során. Ez részben lehet a stabil pH fenntartásának következménye. A találmány szerinti cukorkákban lévõ hatóanyag akár három hónapig, hat hónapig, kilenc hónapig, tizenkét hónapig vagy tizennyolc hónapig is stabil lehet. Noha nem kötõdünk elmélethez, úgy véljük, hogy az elõnyös foszfátpuffer és a többi alkotó (különösen a nem kristályosodó szorbit) közötti szinergikus kölcsönhatás hozzájárul a leírt elõnyökhöz. Továbbá kívánatos lehet, hogy a cukorkában jelen lévõ hatóanyag egy bizonyos formában, például nem ionizált formában legyen. A cukorka pH¹t beállíthatjuk egy, az adott hatóanyagnak megfelelõ bizonyos értékre vagy egy értéktartományba a pufferanyagok és/vagy a pH¹szabályozó anyagok természetének vagy mennyiségének változtatásával. Úgy véljük, hogy a cukorka pH szabályozása és különösen a foszfátpufferek használata elõnyös a jobb íz vagy „szájbeni érzés” keltésében. A foszfátpufferek használatával például elkerüljük a „szappanos” íz jelenlétét vagy az általában a pufferekhez kapcsolt textúrát (például karbonátok). Ez hasznos lehet a vonakodó betegek meggyõzésében a szükséges gyógyszerek bevételére. A karbonátpufferek nem elõnyösek, mivel magas hõmérsékleten gyakran lebomlanak, a mátrixban ezáltal buborékokat kialakítva. A citrátpufferek nem elõnyösek a bázikusan pufferelt cukorkákhoz, például a hatóanyagként nikotint tartalmazó cukorkákhoz, mivel nem az optimális pH¹t adják. A találmány szerinti cukorkák adott esetben tartalmazhatnak ízesítõszereket, vitaminokat, antioxidánsokat, antifungális anyagokat, antibakteriális anyagokat, ízelvonó anyagokat, színezõanyagokat, hordozókat, stabilizátorokat és édesítõszereket. A megfelelõ összetevõk a szakterületen ismertek közül kiválaszthatók. Az ízesítõszerek között lehet a vajkaramella ízesítõ QL17192, citromolaj, narancsolaj és fodormenta-ízesí-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
tõ 79020. A színezõanyagok között lehet bármilyen, ételhez vagy gyógyszerészeti használatra elfogadott színezõanyag. A hordozók között lehet a talkum, kukoricakeményítõ és a Capol 4348F. A találmány bizonyos megvalósításai szerint a hordozók egy borítást képeznek a cukorka felületén és nincsenek benne magában a cukorkában. Az édesítõszerek között lehetnek a mesterséges édesítõszerek, mint például az aszpartam és a nátrium-szacharin és az elõbbiekben felsorolt cukrok és cukoralkoholok. Elõnyös, ha az édesítõszerként alkalmazott cukrok vagy cukoralkoholok nem kristályosodók vagy úgy kezeljük õket, hogy nem kristályosodó tulajdonságokat vegyenek fel és elõnyös, ha nincs jelen szacharóz. A találmány egy másik szempontból egy olyan bukkális adagolásra alkalmas cukorkával szolgál, amely tartalmaz egy hatóanyagot, egy mátrixot és egy foszfátpuffert, ahol a mátrix tartalmaz egy (i) gumianyagot és egy (ii) cukrot vagy cukoralkoholt, ahol a cukorka kevesebb mint 10 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaz. A találmány ezen szempontja szerinti cukorkákban a foszfátpuffer elõnyösen tartalmaz egy pH¹szabályozó anyagot és egy vagy több foszfátpuffersót. Általában a puffer és összetevõi a találmány szerinti egyéb cukorkákhoz leírtak szerintiek. Továbbá az ezen szempont szerinti cukorkák egyéb összetevõi a mátrix kivételével egyeznek a találmány szerinti más cukorkákkal kapcsolatban leírtakkal. A mátrix cukor-összetevõje nem szükségszerûen nem kristályosodó, tehát a találmány ezen szempontja egy foszfátalapú pufferrendszer használatára vonatkozik egy bukkális cukorka mátrixának elõállításában. Úgy találtuk, hogy a foszfátalapú pufferek használata íz¹ és stabilitási elõnyökkel szolgál, amint azt az itt adott példákban bemutatjuk. Általánosságban a találmány szerinti cukorkákkal kapcsolatban a hatóanyagot kiválaszthatjuk bármely, bukkálisan adagolni kívánt, tehát például a száj nyálkahártyán keresztül abszorbeáltatni kívánt hatóanyag, drog, gyógyszer vagy hasonlók közül. A találmány szerinti cukorkák használatával történõ bevitelre különösen alkalmas gyógyszerek között vannak az alkaloidok, mint például a nikotin, az alkaloid-drogok, hányáscsillapítók (például az 5–HT antagonisták), a migrén kezelésére szolgáló szerek (például az 5–HT agonisták), fájdalomcsillapítók (például a vadkender, a D9-THC és az alkaloidok), olyan gyógyszerek, amelyeknek hasznos a nagyon gyors felszívódás, az akut terápiában használt gyógyszerek, olyan gyógyszerek, amelyeket fekve kell vagy elõnyös bevenni, az olyan betegek által bevett gyógyszerek, akik nem tudnak vagy nem akarnak nyelni vagy az olyan gyógyszerek, amelyek bevételénél nemkívánatos nagy mennyiségû víz alkalmazása. A gyógyszerek elõnyösen azonnal fel tudnak szívódni a száj nyálkahártyán keresztül. A találmány szerinti cukorkákkal történõ bevitelhez különösen megfelelõ gyógyszerek azok a gyógyszerek, amelyek esetén az elsõ átáramlás (first pass effect) nem elég kedvezõ, tehát az olyan gyógyszerek, amelyek hatását csökkenti a májbeni metabolizmusuk. A nyálkahártyán át történõ be-
1
HU 003 764 T2
vitel ideális az ilyen gyógyszerekhez, mivel közvetlenül a véráramba szívódnak fel anélkül, hogy elõször áthaladnának a májon. Különösen elõnyös gyógyszer a találmány szerinti cukorkákkal történõ bevitelhez többek között a nikotin, a D9-THC fájdalomcsillapító, az ondansetron hányáscsillapító (egy 5–HT3 antagonista) és a migrénellenes sumatriptán gyógyszer (egy 5–HT1 agonista). A találmány szerinti cukorkákkal történõ bevitelhez a gyógyszerek lehetnek egy gyógyszerészetileg elfogadható só formájában. Azon cukorkák esetén, ahol a hatóanyag nikotin, az lehet szintetikus nikotinból vagy dohánynövényekbõl, például a Nicotiana nemzetségbõl készült kivonatokból. A nikotin lehet egy szabad bázis formájában, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóként vagy egy oxidációs termék, mint például a nikotin-1’-Noxid formájában. A találmány szerinti cukorkák tartalmazhatnak a nikotinnal megegyezõ irányban ható alkaloidokat is, ideértve a nornikotint és a lobelint (például a Lobeliaceae és Lobelia fajokból), a metilanabazint és az anabazint. A találmány szerinti gyógyszerbeviteli rendszert alkalmazhatjuk egy hatóanyag bármely megfelelõ dózisának bevitelére. A tipikus dózis lehet a 0,5–10 mg tartományban, de körülbelül 200 mg¹ig terjedõ dózis is bevihetõ a találmány szerinti cukorkákkal. Rendszerint ugyanolyan méretû, de különbözõ gyógyszer-koncentrációjú cukorkák szolgálnak egy adott gyógyszer különbözõ dózisaival. A találmány szerinti cukorkák által biztosított beviteli rendszer különösen alkalmas olyan hatóanyagokhoz, amelyek esetén kívánatos a páciens adott anyagnak való kitettségét korlátozni. A cukorkák szabályozott feloldódási karakterisztikája lehetõvé teszi, hogy a páciens önmaga adagolja a gyógyszerdózist. Ez hasznos például akkor, ha a cukorkákat migrén kezelésére vagy fájdalomcsillapítóként szolgáló anyagok bevitelére alkalmazzuk. Ha már elegendõ mennyiségû hatóanyag szívódott fel ahhoz, hogy elmúljanak a tünetek, amelyek miatt az anyagot bevittük, a cukorka maradéka eltávolítható a páciens szájából. Egy második szempont szerint, a találmány eljárást biztosít egy mátrixot, egy hatóanyagot és vizet tartalmazó, bukkális gyógyszerbevitelre alkalmas cukorka elõállítására, amely folyamat a következõ lépésekbõl áll: (a) egy gumianyag, legalább egy nem kristályosodó cukor vagy cukoralkohol és víz összekeverése; (b) egy hatóanyag hozzáadása és kevertetés; (c) a keverék formába öntése cukorkák kialakításához. A találmány szerinti eljárás elõnyösen tartalmaz legalább egy melegítési lépést (d), amelyet rendszerint az (a) és a (b) lépések között hajtunk végre és egy végsõ kondicionáló lépést a cukorkák víztartalmának csökkentésére. Egy további szempont szerint, a találmány eljárással szolgál egy mátrixot, egy hatóanyagot és vizet tartalmazó, bukkális gyógyszerbevitelre alkalmas cukorka elõállítására, amely a következõ lépésekbõl áll:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
(a) egy gumianyag, egy vagy több nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol és víz összekeverése; (b) a keverék melegítése kevertetéssel; (c) egy hatóanyag hozzáadása és kevertetés; és (d) a keverék formába öntése cukorkák kialakításához, ahol a cukorka kevesebb mint 10 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaz. Az eljárás tartalmaz egy lépést a melegítésre és a gumianyag- és cukor-összetevõ vízben történõ összekeverésére, ezáltal biztosítva, hogy egy alaposan összekevert, homogén masszát kapjunk. Az ismert eljárások nem melegítik és keverik össze ezeket az összetevõket és olyan cukorkákat eredményezhetnek, amelyek összetétele a cukorkában nem egyenletes, ami egyenletlen textúrához vagy külsõ megjelenéshez vezet. A találmány szerinti módszerrel elõállított cukorkák egyenletes összetétellel bírnak és jobb megjelenést és a tárolás során jobb stabilitást mutatnak. A keveréket elõnyösen a (b) lépésben legalább 90 °C¹ra melegítjük fel, általában körülbelül 110–120 °C¹ra, elõnyösebben 113–117 °C¹ra. Ez biztosítja, hogy az összetevõk teljesen feloldódjanak, biztosítja, hogy a mátrix-összetevõk egy nem kristályosodó formában legyenek és lehetõvé teszi egy homogén massza elõállítását. A találmány szerinti eljárások és összetevõk elõnyösen lehetõvé teszik a fõzött massza elõállítását és a hatóanyag viszonylag alacsony hõmérsékleten történõ bevitelét. A cukortartalmú cukorkák és/vagy édességek elõállítására szolgáló ismert módszerek rendszerint jóval 100 °C feletti, és gyakran 130 °C feletti hõmérsékleteket alkalmaznak. Úgy találtuk, hogy elkerülhetjük ezen magas hõmérsékleteket és mindeközben konzisztens tulajdonságokkal rendelkezõ és a tárolás során stabil cukorkát eredményezõ mátrixot készíthetünk. A találmány szerinti eljárások elegendõ vizet alkalmaznak annak biztosítására, hogy a gumianyag és a cukorösszetevõk teljesen feloldódjanak az alkalmazott hõmérsékleteken, és a módszerekhez használt vízmennyiség magasabb lehet, mint a technika állásában ismert módszerekben alkalmazottak. Következésképpen, a találmány szerinti eljárások általában tartalmaznak egy lépést a cukorkák formába öntést követõ szárítására, és az eljárások általában nem tartalmaznak olyan hõmérsékleten vagy körülmények között történõ kevertetési és/vagy melegítési lépést, amelyen a víz alapvetõen eltávozik a masszából a formába öntést megelõzõen. Továbbá amikor a mátrix elkészült, a hatóanyagot olyan hõmérsékleten adjuk a masszához, amely elegendõen alacsony ahhoz, hogy elkerüljük a hatóanyag hõ következtében történõ lebomlását vagy elpárolgásból eredõ veszteségét. A hatóanyag hozzáadása elõnyösen 100 °C vagy azalatti hõmérsékleten történik, elõnyösebben 90 °C¹on vagy alacsonyabb hõmérsékleten és különösképpen 80 °C¹on vagy alacsonyabb hõmérsékleten. Egy ebbõl következõ elõny, hogy a cukorkaelõállítás során és a formába öntés közben és után a hatóanyag-veszteség vagy ¹lebomlás mi-
1
HU 003 764 T2
nimális. Így a találmány szerinti eljárások olyan cukorkákkal szolgálnak, amelyekben cukorkánként egységesebb a hatóanyag-eloszlás. A megfõzött masszához adagolandó hatóanyag annak természetétõl függõen különbözõ módokon lehet formulázva. Például a hatóanyagot adagolhatjuk egy mikronizált por, egy etanolos oldata vagy egy vizes oldata formájában. Adott esetben az eljárás tartalmaz még lépéseket egy vagy több pufferanyag és pH¹szabályozó anyag hozzáadására, hogy beállítsuk a pH¹t körülbelül 7,5–9,0 közöttire. A keveréket hagyhatjuk pihenni, ha már minden összetevõt hozzáadtunk, mielõtt formába öntenénk, így hagyjuk, hogy a levegõ távozzon a masszából. Az eljárási lépések során alacsonyabb hõmérsékletek alkalmazása a cukorka-összetevõk csökkent lebomlásához vezet, például a karbonáttartalmú, a keverékben buborékokat képzõ szén-dioxidot leadó összetevõk csökkent lebomlásához. Mindkettõ jobb cukorka-összetételt és megjelenést eredményez. Rendszerint a fenti (d) olvasztási lépés tartalmaz egy (d1) allépést a keveréknek az öntõberendezésbe történõ átvitelére és egy (d2) formába öntési lépést a cukorkák kialakítására. A formába öntést követõen egy további, a cukorkák szárítását tartalmazó lépés is végrehajtható. Így a találmány szerinti specifikus cukorkák elõállíthatók például egy 70%¹os nem kristályosodó szorbitoldat, xilitol- és gumiakácia összekeverésével, vízben feloldva és körülbelül 113–117 °C¹os, például 114 °C¹os hõmérsékletre felhevítve. A felhevítést elérhetjük közvetlen hõátvitellel, például egy jet-melegítõ alkalmazásával, vagy közvetett melegítéssel egy hõcserélõ felületet alkalmazva. Az erre a hõmérsékletre történõ felmelegítés a xilitolnak nem kristályosodó tulajdonságokat ad. A felmelegítést követõen a csõrendszert további vízzel öblítjük, a felfõzött masszához pufferanyagokat és adott esetben ízesítõszereket adunk és a massza pH¹ját beállítjuk például nátrium-hidroxiddal. Nikotintartalmú cukorkák esetén a massza pH¹ját elõnyösen körülbelül 0,5–1,5 pH¹egységgel a végsõ cukorka pH alá állítjuk. A fõzött massza elõnyös pH¹értékei a 6,9–7,1 pH¹tartományba esnek és az elõnyös végsõ, a nikotin hozzáadását követõ cukorka pH¹értékek a 8,0–8,5 tartományban vannak. A nikotint 70%¹os alkoholban vagy egy vizes oldatban adjuk a felfõzött masszához. Elõnyösen nikotin 10%¹os oldatát alkalmazzuk 70%¹os alkoholban. A keveréket elõnyösen legalább 10 percig kevertetjük, majd hagyjuk pihenni körülbelül 30 percig, hagyva a levegõt eltávozni a masszából a formázás elõtt. A pihentetési idõ alatt a masszát elõnyösen 70 °C¹on tartjuk. Elõnyös, ha miután a nikotint a masszához adtuk, a cukorkák formába öntését nem késleltetjük túlságosan. A massza hosszú ideig történõ pihentetési hõmérsékleten tartása a hatás csökkenéséhez vezethet a kis gõznyomású nikotin elpárolgása következtében. A cukorkák ismert technológiával formába önthetõk. Az ilyen eljárások során a masszát átvezethetjük egy, a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
levezetõ tölcsérek felett elhelyezkedõ forró tölcsérbe. A masszát ezután szelepeken át elvezethetjük elõformázott keményítõ öntõminta tálcákra. A keményítõ öntõmintákat elõnyösen elõkezeljük az öntési eljáráson történõ többszöri végigvitellel, például 7–8 alkalommal vagy 10 alkalommal. Ez az elõkezelés ismételt összenyomással és felhevítéssel szolgál a víz eltávolítására és a keményítõ öntõminták jobb formamegtartását eredményezi. Miután a masszát rávezettük az öntõmintákra, az öntõmintákat egymásra tesszük és szárítókemencékbe tesszük õket. A cukorkák bármilyen megfelelõ hõmérsékleten száríthatók, például 63–67 °C¹on, körülbelül 30–34 órán át. Elõnyösen a cukorkák végsõ nedvességtartalma körülbelül 10%. Tehát egy körülbelül 2,25 g tömegû cukorka végsõ tömege lehet körülbelül 1,50 g. A szárítást követõen a cukorkákat kiborítjuk a keményítõ öntõformákból és a cukorkák felületérõl eltávolítjuk a keményítõt légfúvókkal vagy kefékkel. A cukorkákat ezután bevonhatjuk egy fényezõ- vagy egy tapadásgátló anyaggal például Capollal. Ez a fényezés a cukorkáknak fényes vagy viaszos felülete ad, megelõzi az összetapadást és eltávolítja a cukorkafelületre tapadt összes maradék keményítõt. A jelen cukorkák gyártási eljárása különbözik a tabletták gyártásában általánosan használt eljárásoktól, amelyeket az összetevõk szárazon történõ összepréselésével vagy granulálásával formáznak. A mátrix elõnyösen fényes és nem kristályos jellegû. Bármilyen megfelelõ gumianyag-összetevõ és nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol-összetevõ használható, lásd például az összetevõk bemutatását. Az összetevõk felhasználhatók a mátrix elõállítására, a második megvalósítás szerinti eljárás (a) és (b) lépéseinek követésével. Általánosságban a találmány szerinti elõnyös cukorkák, amelyek vizet, gumiakáciát, nem kristályosodó szorbitot, nem kristályosodó xilitet, nem kristályosodó maltitot, nem kristályosodó izomaltózt vagy egyéb nem kristályosodó cukoralkohol-származékot, homológ vagy asszociált cukrokat, és adott esetben olyan összetevõket mint a foszfátpuffereket, nátrium vagy kálium-hidroxidot és ízesítõszereket tartalmaznak, a következõ formula szerintiek: Hordozó vagy hatóanyag Cukorka Gyógyszeranyag 0,01–200 mg Porlasztással szárított akácia (vízmentes ekvivalens) 600–1000 mg Szorbit, cukoralkohol, származék vagy homológ 200–500 mg Nem kristályosodó xilit 100–200 mg Foszfátsó (1) 0–50 mg Foszfátsó (2) 0–50 mg pH-szabályozó a kívánt pH¹ig Víz, tisztított teljes tömeg 9–15%¹a Ízesítõszer 0–10 mg Összesen 1000–2000 A találmányt a következõ, nem korlátozó jellegû példákkal szemléltetjük.
1
HU 003 764 T2
Példák 1. példa – Cukorkák elõállítása (általános eljárások és felszerelés) 5 Felszerelés A következõ felszerelést használtuk: Merítõkanalak, mintavételi kanalak, edények és fedelek; sorozat keverõtartály; sziruppumpa; masszapumpa; gyorsfõzõ; tárolótartály; keverõtartály; keményítõ-öntõforma berendezés; keményítõ-öntõforma tálcák; szárítószekrény; terméktálcák és fedelük; fényezõdob. Kezdeti mintavétel Vegyünk 250 mL tisztított víz mintát a merítõrésznél a tartályból. Küldjük el a laboratóriumba E. coli vizsgálatra és teljes életképes aerob számlálásra. Mérjük a vezetõképességet. A pufferoldat készítése Egy tárázott edénybe merítsünk 30 kg, 70 °C¹on tisztított vizet. Adjuk hozzá a puffereket és oldjuk fel és kevertessük. Tartsuk meg a puffer hozzáadása lépésig. Készítsünk egy 30%¹os nátrium-hidroxid-oldatot: egy tárázott edénybe merítsünk 14 kg tisztított vizet és óvatosan adagoljuk hozzá a nátrium-hidroxidot folyamatos kevertetés mellett. Amikor az összes nátriumhidroxid feloldódott, kevertessük és tartsuk meg egy késõbbi lépésben történõ hozzáadásra. Nikotinoldatok készítése Készítsünk egy körülbelül 70%¹os etanololdatot 14 liter 96%¹os etanolnak 6 liter tisztított víz egységgel történõ összekeverésével. Egy 1 mg – 10%¹os nikotinoldathoz: tegyük a nikotint egy tárázott edénybe. Adjunk hozzá 5 kg 70%¹os etanolkeveréket és fedjük le. Tartsuk meg egy késõbbi lépésben történõ hozzáadásra. Egy 2 mg – 10%¹os nikotinoldathoz: tegyük a nikotint egy tárázott edénybe. Adjunk hozzá 10 kg 70%¹os etanolkeveréket és fedjük le. Tartsuk meg egy késõbbi lépésben történõ hozzáadásra. Egy 4 mg – 10%¹os nikotinoldathoz: tegyük a nikotint egy tárázott edénybe. Adjunk hozzá 20 kg 70%¹os etanolkeveréket és fedjük le. Tartsuk meg egy késõbbi lépésben történõ hozzáadásra. A fõzetlen massza készítése Tegyünk 276 kg tisztított vizet a sorozat keverõ tartályba. Melegítsük fel 70 °C¹ra és termosztatikusan tartsuk a hõmérsékletet. Adjuk hozzá a folyadék (nem kristályosodó) szorbitot, a (porlasztva szárított) akáciát és a xilitet. Melegítsük fel az elõkeverék iszapot 30 és 40 perc közötti ideig történõ kevertetéssel, a hõmérsékletet 68 °C és 72 °C között tartva. Pumpáljuk át a masszát a tárolótartályba. Járassuk a pumpát, míg a sorozat-keverõtartály nem üres és vízzel fejezzük be az átvitelt.
2
Emeljük a massza hõmérsékletét 70 °C és 74 °C közé és indítsuk el a gyorsfõzõt. Pumpáljuk át a masszát a tárolótartályból a gyorsfõzõn át a kevertetõtartályba, a hõmérsékletet 113 °C és 117 °C között tartva, –0,4 és –0,8 bar vákuumon. Folytassuk a fõzési eljárást amíg a massza áthalad a gyorsfõzõn a kevertetõtartályba. Tegyük az átvitelt vízzel teljessé. A massza legutolját vákuum erejével húzzuk át a fõzõn a kevertetõtartályba. Tartsunk fenn 113–117 °C¹os fõzési hõmérsékletet.
10 Ízesítés Klasszikus ízhez: hagyjuk a felfõzött masszát kevertetés nélkül állni körülbelül 20 percig. Indítsuk el a kevertetõt alacsony sebességen és adagoljunk 2,2 kg 15 Vajkaramella Ízesítõ QL17192¹t. Citrusos ízhez: hagyjuk a felfõzött masszát kevertetés nélkül állni körülbelül 20 percig. Indítsuk el a kevertetõt alacsony sebességen és adagoljunk 2,1 kg Narancsolaj Brit Pharmacopoeia¹t és 0,5 kg Citromolaj 20 Ph. Eur.¹t. Fodormenta ízhez: hagyjuk a felfõzött masszát kevertetés nélkül állni körülbelül 20 percig. Indítsuk el a kevertetõt alacsony sebességen és adagoljunk 2,0 kg Fodormenta-ízesítõt. 25 Puffer és nikotin hozzáadása A kevertetést fenntartva, adagoljuk az egy korábbi lépésben elõkészített pufferoldatot. Adjunk 8,5 kg 30%¹os nátrium-hidroxid-oldatot és ha szükséges, ada30 goljunk további 30%¹os nátrium-hidroxid-oldatot, míg el nem érjük a 6,1–7,1¹es pH¹értéket. Miközben fenntartjuk a massza kevertetését, adjuk hozzá a 10%¹os nikotinoldatot, az átvitelt 1 liter tisztított vízzel teljessé téve. Állítsuk be a végsõ sorozattömeget 1190,0 kg¹ra tisztított víz 35 alkalmazásával. Zárjuk le a tartályt és kevertessük 5 percig. Tartsuk a hõmérsékletet 68 °C és 70 °C között.
40
45
50
55
60 8
Formába öntés és feldolgozás (Megjegyzés: a formába öntést a sorozatkészítéssel egy idõben is elvégezhetjük, ha elõkezelt keményítõt használunk.) Az öntõberendezés és az öntõformák elõkészítése: válasszuk ki a megfelelõ öntõformát és porozzuk be talkummal. Illesszük az öntõberendezéshez. Ha új keményítõ-öntõformát használunk, töltsünk meg egy mogul hoppert keményítõvel és mûködtessük a berendezést újrafeldolgozás módban, a tálcákat 10 teljes ciklusig megtöltve és kiürítve. Minden egyes ciklust követõen adjunk 25 kg keményítõt a hopperbe. Ha már használt (kezelt) keményítõ-öntõformát alkalmazunk, töltsük meg a mogul hoppert és tegyük a mogulba az elõre megtöltött tálcákat kiürítésre, újratöltésre és egymásra halmozásra. Hagyjuk a masszát 20 percig pihenni. Állítsuk az öntõtölcsér hõmérsékletét 70 °C¹ra. Pumpáljuk át a kialakított masszát a kevertetõtartályból a mogulberendezés öntõtölcsérébe. A teljes átvitelt követõen hagyjuk kezdetben átvitt kialakított masszát 20 percig pihenni. Indítsuk be az öntõberendezést és engedjük le a 48 fúvókán át a keményítõ-öntõformák-
1
HU 003 764 T2
ba, az öntõtömeget 2,25 g¹ra állítva. A mogultartály automatikusan állandó töltési szinten van, míg a teljes kialakított terméket át nem vittük a kevertetõtartályból. Az öntõberendezést 6–11 tálca/perc sebességen mûködtessük, amíg a teljes kialakított masszát ki nem engedtük. Ha az öntési folyamat teljes, tegyük az egymásra helyezett tálcákat egy szárítószekrénybe. Szárítsuk a cukorkákat 63 °C és 67 °C között, 30 és 34 óra közötti idõtartamig. Mérjük a hõmérsékletet, az idõt és a szárítási atmoszférát (% relatív páratartalom). Kapcsoljuk ki a fûtést a szárítószekrényben és hagyjuk a cukorkákat 24 óráig hûlni. A levegõ hõmérsékletének 30 °C¹ra kell esnie mielõtt folytatnánk. Tegyük vissza a tálcákat az öntõberendezésbe. Borítsuk ki és szitáljuk le a cukorkákat a keményítõtõl, a cukorkákat feliratozott terméktálcákra gyûjtve. Ha teli vannak, borítsuk be a tálcákat tálcafedõkkel. Befejezõ lépések Vegyünk mintát kémiai és mikrobiológiai vizsgálatra. Tegyük át a cukorkákat a válogatószalagra és vegyük ki a károsodott vagy rosszul formázott cukorkákat. Tegyük a kiválogatott cukorkákat a fényezõdobba és körülbelül 1 g/1 kg cukorkamennyiségben adagoljunk Capol 4348¹at (a bevitt Capol 4348-nak csak körülbelül kétharmada rakódik le a cukorkákra). A fényezés során vegyünk mintát minden 30 percben, a mintákat összevonva. Ezt a mintát megtartjuk a minõségellenõrzés vizsgálataira. Mérjük minden egyes kivett minta tömegét és a mintavétel idejét. A cukorkákat duplán hajtott polietilénzacskókba csomagoljuk. Mérjük minden egyes zacskó tömegét és küldjük az egybecsomagolt cukorkákat az Inpac-hoz csomagolásra.
5
10
15
20
25
30
2
Megjegyzések Ha új öntõkeményítõt alkalmazunk, fejezzük be az öntést mielõtt elkezdenénk a sorozatkészítést. Az újrafeldolgozott keményítõ minõségének biztosítására a teljes élõanyag számlálási vizsgálatot minden egyes öntési sorozat elõtt elvégezzük. Anyagok a cukorkákhoz Nikotin (bázis) Ph. Eur. – Siegfried CMS, Zofingen, Svájc. Talkum por Ph. Eur. – mfs. Vajkaramella ízesítés QL17192 – Quest International PO Box 2 1400 CA Bussum, Hollandia. Trinátrium-foszfát-dodekahidrát extratisztaságú E339 – Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Németország. Xilitol CX Ph. Eur. – Danisco Sweeteners, Redhill Surrey, Egyesült Királyság. C*Sorbidex NC 16205/7 (Nem kristályosodó szorbit Ph Eur.) Cerestar Krefeld, Németország. Instantgum AS – (Gumiakácia Ph Eur.) – Colloides Natuerels International, Rouen, Franciaország. Meritena 100 – (kukoricakeményítõ Ph Eur.), Amylum Group, Vaexjoe, Svédország. Capol 4348F – KAul GMBH, Elmsholm, Németország (fényezõ tapadásgátló anyag). Etanol 96% Ph. Eur. – Kemetyl, Haninge, Svédország. Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Ph. Eur. – Merck KGaA Darmstadt, Németország. Nátrium-hidroxid Ph. Eur. – Merck KGaA Darmstadt, Németország. Citromolaj Ph Eur. Narancsolaj Brit Pharmacopoeia – R.C Treat and Co Ltd, Suffolk, Egyesült Királyság. Fodormenta ízesítés 79020 – Givaudan, Dortmund, Németország.
Csomagolás 35 Vizsgáljuk meg a tartályt, meggyõzõdve annak tartalmáról. Gyûjtsük össze a cukorkákat, zárjuk le õket cso2. példa magolással és lássuk el felirattal. A csomagolási eljárás A cukorkákat az 1. példa szerinti módszer alkalmasorán „befejezett csomagolt mintákat” veszünk szabályos idõközönként és ellenõrizzük a cukorkák számát. 40 zásával készítettük, a következõ összetétellel: Klasszikus ízesítés Formula (kg) Tisztaság
1 mg
2 mg
4 mg
Hatóanyag Nikotin
Ph. Eur.
0,53
1,06
2,12
Hordozók Akácia, porlasztva szárított
Ph. Eur.
475
475
475
Szorbit, folyékony (nem kristályosodó)
Ph. Eur.
253
253
253
Xilit
Ph. Eur.
75,9
75,9
75,9
Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát
Ph. Eur.
16,0
16,0
16,0
Trinátrium-foszfát-dodekahidrát
házilag
7,2
7,2
7,2
Nátrium-hidroxid
Ph. Eur.
5,7
5,7
5,7
Víz, tisztított
Ph. Eur.
354,5
353,9
352,9
Etanol (96 százalékos)*
Ph. Eur.
3,5
7
14
9
1
HU 003 764 T2
2
Táblázat (folytatás) Formula (kg) Tisztaság
Vajkaramella ízesítés QL17192
1 mg
házilag
2,2
Teljes tömeg (530.000 cukorkára)
1190
2 mg
2,2 1190
4 mg
2,2 1190
*=a gyártási eljárás során elpárolog. Hordozók, amelyeket nem tartalmaz a cukorkaformula: – Formula (kg) Tisztaság
1 mg
2 mg
4 mg
Talkum**
Ph. Eur.
0,1
0,1
0,1
Kukoricakeményítõ**
Ph. Eur.
0,7
0,7
0,7
Capol 4348 F**
házilag
0,5
0,5
0,5
Hordozók
**=csak a felületen, nem a cukorka belsejében.
3. példa A cukorkákat az 1. példa szerinti módszer alkalmazásával készítettük, a következõ összetétellel:
25
Citrus ízesítés Formula (kg) Tisztaság
1 mg
2 mg
4 mg
Hatóanyag Nikotin
Ph. Eur.
0,53
1,06
2,12
Hordozók Akácia, porlasztva szárított
Ph. Eur.
475
475
475
Szorbit, folyékony (nem kristályosodó)
Ph. Eur.
253
253
253
Xilit
Ph. Eur.
75,9
75,9
75,9
Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát
Ph. Eur.
16,0
16,0
16,0
Trinátrium-foszfát-dodekahidrát
házilag
7,2
7,2
7,2
Nátrium-hidroxid
Ph. Eur.
5,7
5,7
5,7
Víz, tisztított
Ph. Eur.
354,6
354,0
353,0
Etanol (96 százalékos)* Narancsolaj
Ph. Eur.
3,5
7,0
Brit Pharmacopoeia
2,1
2,1
2,1
Ph. Eur.
0,5
0,5
0,5
Citromolaj Teljes tömeg (530 000 cukorkára)
1190
1190
14
1190
*=a gyártási eljárás során elpárolog. Hordozók, amelyeket nem tartalmaz a cukorkaformula: – Formula (kg) Tisztaság
1 mg
2 mg
4 mg
Talkum**
Ph. Eur.
0,1
0,1
0,1
Kukoricakeményítõ**
Ph. Eur.
0,7
0,7
0,7
Capol 4348 F**
házilag
0,5
0,5
0,5
Hordozók
**=csak a felületen, nem a cukorka belsejében.
10
1
HU 003 764 T2
2
4. példa A cukorkákat az 1. példa szerinti módszer alkalmazásával készítettük, a következõ összetétellel: Fodormenta ízesítés Formula (kg) Tisztaság
1 mg
2 mg
4 mg
Hatóanyag Nikotin
Ph. Eur.
0,53
1,06
2,12
Hordozók Akácia, porlasztva szárított
Ph. Eur.
475
475
475
Szorbit, folyékony (nem kristályosodó)
Ph. Eur.
253
253
253
Xilit
Ph. Eur.
75,9
75,9
75,9
Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát
Ph. Eur.
16,0
16,0
16,0
Trinátrium-foszfát-dodekahidrát
házilag
7,2
7,2
7,2
Nátrium-hidroxid
Ph. Eur.
5,7
5,7
5,7
Víz, tisztított
Ph. Eur.
354,7
354,1
353,1
Etanol (96 százalékos)*
Ph. Eur.
3,5
7,0
Fodormenta ízesítés Nycomed 1043417
házilag
2,0
Teljes tömeg (530.000 cukorkára)
14
2,0
1190
2,0
1190
1190
*=a gyártási eljárás során elpárolog. Hordozók, amelyeket nem tartalmaz a cukorkaformula: – Formula (kg) Tisztaság
1 mg
2 mg
4 mg
Talkum**
Ph. Eur.
0,1
0,1
0,1
Kukoricakeményítõ* *
Ph. Eur.
0,7
0,7
0,7
Capol 4348 F**
házilag
0,5
0,5
0,5
Hordozók
**=csak a felületen, nem a cukorka belsejében.
5. példa A cukorkákat az 1. példa szerinti módszer alkalmazásával készítettük, a B cukorkában a maltitot szorbittal helyettesítve, a következõ összetétellel:
40
Vajkaramella ízesítés A cukorka
B cukorka
Hordozó vagy hatóanyag Nikotin (mg)
2,0
2,0
Akácia, porlasztva szárított (vízmentes ekvivalens)
815,5+
800,5+
Szorbit vagy maltit, folyadék (vízmentes ekvivalens)
334,9 (szorbit)
328,9 (maltitol)
Nátrium-dihidrogén-foszfát (vízmentes ekvivalens)
23,3
Trinátrium-foszfát (vízmentes ekvivalens) Nátrium-hidroxid
23,5
5,9
6,0
10,8
11,0
Víz, tisztított
szüks. menny. ~1500
szüks. menny. ~1500
Etanol 96%
0
0
Vajkaramella ízesítés QL17192
4,2
Összesen
1500
+ a kísérleti sorozatgyártásban használt 9,2% víz alapján
11
4,1 1500
1
HU 003 764 T2
Minden sót annak vízmentes ekvivalensében adtunk meg, mivel vizet adagolunk és az elkészült cukorkákat szárítjuk. 6. példa – a cukorka pH¹jának mérése A találmány szerint készített cukorkák pH¹jának mérését és az ismert cukorkákkal történõ összehasonlítását egy 1 grammnyi finoman eloszlatott cukorkának 20 mL ionmentes vízben történt feloldásával készített oldat pH¹jának vizsgálatával végezzük.
2
7. példa – a cukorkák feloldódása A cukorkákat úgy készítettük, hogy a következõ feloldódási profillal szolgáljanak: 20 perc alatt=átlag 35%–65%, 40 perc alatt=átlag 60%–90% és 60 perc 5 alatt=átlag több mint 70%, és azzal a céllal, hogy ezen profil hosszú idõn át történõ tárolás során stabil legyen. Az elsõ sorozat cukorkát a gyártást követõ 0 és 12. hónapban vizsgáltuk, a következõ eredményekkel (a 10 számok százalékos feloldódást jelentenek):
1. táblázat Egyedi adatok
Átlag
20 perc
40 perc
60 perc
Átlag
45,1
73,3
83,7
20 perc
40 perc
60 perc
Átlag
45,1
73,3
83,7
Min.
34,6
50,2
72,8
Min.
39,0
67,3
77,4
Max.
64,9
91,6
91,6
0M
Max.
60,1
87,4
88,9
Átlag
42,2
72,1
87,3
Átlag
42,2
72,1
87,3
Min.
34,4
60,0
77,7
Min.
37,4
62,4
81,8
Max.
54,4
84,1
97,9
Max.
50,8
79,9
96,7
12M
Egy második vizsgálatot végeztünk a nikotintartalmú vajkaramella ízesítésû cukorkákon, a következõ eredményekkel: 2. táblázat Sorozat
Erõsség
0 perc
20 perc
40 perc
60 perc
1A
2 mg
0
40
73
89
1B
2 mg
0
44
75
88
3A
4 mg
0
43
68
80
3B
4 mg
0
43
73
80
A feloldódási profilt pH=6,8 kevert foszfátpufferben (5,76 g/liter dinátrium-hidrogén-ortofoszfát, 2,29 g/liter kálium-dihidrogén-ortofoszfát, 1000 ml) mértük, a Basket módszert alkalmazva (Ph. Eur., 2.9.3., „Dissolution test for solid dosage forms”), 100 fordulat/perc fordulatszámon. 8. példa – cukorka tulajdonságok A találmány szerinti cukorkákat vizsgáltuk stabilitásukra és a találmány szerinti, de más formula alapján készített cukorkákkal, illetve ismert cukorkákkal hasonlítottuk össze.
40
A hatóanyag stabilitása A cukorkák hatóanyagának hosszú távú stabilitását vizsgáltuk és az adatokat a 3. táblázatban mutatjuk be. Ezen adatok bizonyítják a cukorka jobb stabilitási tulajdonságait. Kimutattuk, hogy a foszfát-puffer45 rendszer bevitele hozzájárul a nikotinalkaloid kémiai stabilitásához. Ez ellentmond az irodalomban, például a Gyógyszerészeti hordozók kézikönyvében (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Arthur H. Kibbe, Ph. D Pharmaceutical Press 2000) leírt összeférhetet50 lenségnek.
3. táblázat Foszfátpufferes, 25 °C/60% relatív páratartalmon tárolt, alkaloidot (nikotin) tartalmazó cukorkák hosszú távú stabilitási vizsgálata Sorozat
Erõsség
0 hónap
3 hónap
6 hónap
9 hónap
12 hónap
18 hónap
5A
1 mg
96
102
101
95
97
–
5B
1 mg
95
102
99
104
98
–
12
1
HU 003 764 T2
2
3. táblázat (folytatás) Sorozat
Erõsség
0 hónap
3 hónap
6 hónap
9 hónap
12 hónap
18 hónap
1A
2 mg
103
98
99
97
98
100
1B
2 mg
103
99
101
97
97
100
3A
4 mg
98
95
98
95
97
97
3B
4 mg
98
96
96
95
95
96
Összehasonlító adatok 2 ismert nikotintartalmú termék stabilitását vizsgáltuk, az adatokat az alábbiakban adjuk meg. 4. táblázat 25 °C/60% relatív páratartalom Sorozatszám
0 hónap
3 hónap
6 hónap
Niquitin CQ Cukorka 2 mg
031757
98,7%
95,2%
96,3%
Niquitin CQ Cukorka 2 mg
032871
95,7%
95,8%
97,5%
Niquitin CQ Cukorka 4 mg
032166
103,6%
96,9%
96,9%
072546A
97,1%
104,0%
103,1%
Nicorette Gum 2 mg
5. táblázat 40 °C/75% relatív páratartalom Sorozatszám
0 hónap
3 hónap
6 hónap
Niquitin CQ Cukorka 2 mg
031757
98,7%
95,2%
93,9%
Niquitin CQ Cukorka 2 mg
032871
95,7%
95,8%
97,5%
032166
103,6%
95,3%
95,2%
072546A
97,1%
93,8%
100,3%
Niquitin CQ Cukorka 4 mg Nicorette Gum 2 mg
pH-stabilitás A foszfátsókkal pufferelt cukorkákból készített vizes oldatok (5%) pH¹ját mértük és úgy találtuk, hogy ezek hosszú idõn keresztül kiváló pH¹stabilitást mutatnak. A kapott eredményeket a 6a. és 6b. táblázatokban mutatjuk be. Az adatok jobb stabilitást mutatnak, mint a 7a. és 7b. táblázatokban bemutatott citrát-pufferrendszer.
Az alkalmazott foszfátpufferek a következõkbõl egy vagy kettõ vagy több kombinációja: nátrium-di40 hidrogén-foszfát, dinátrium-hidrogén-foszfát, káliumdihidrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, trinátrium-foszfát és egyéb alkáliföldfémek foszfátsói és ezek hidratált foszfátsói.
6a. táblázat Foszfátpufferes, 25 °C/60% relatív páratartalmon tárolt, alkaloidot (nikotint) tartalmazó cukorkák pH¹stabilitása Sorozat
Erõsség
0 hónap
3 hónap
6 hónap
9 hónap
12 hónap
18 hónap
5A
1 mg
8,1
8,0
89
8,0
8,3
–
5B
1 mg
8,2
8,1
8,2
8,1
8,5
–
1A
2 mg
8,0
8,2
8,0
8,0
8,0
8,2
1B
2 mg
8,4
8,5
8,0
8,5
8,5
8,3
3A
4 mg
8,3
8,2
8,0
8,1
8,4
8,1
3B
4 mg
8,4
8,4
8,4
8,3
8,5
8,4
13
1
HU 003 764 T2
2
6b. táblázat Citrátpufferes, 25 °C/60% relatív páratartalmon tárolt, alkaloidot (nikotin) tartalmazó cukorkák pH¹stabilitása Sorozat
Erõsség
0 hónap
2 hónap
3 hónap
LF6
2 mg
7,1
6,9
6,7
7a. táblázat Foszfátpufferes, 40 °C/75% relatív páratartalmon tárolt, alkaloidot (nikotin) tartalmazó cukorkák pH¹stabilitása Sorozat
Erõsség
0 hónap
1 hónap
2 hónap
3 hónap
6 hónap
5A
1 mg
8,1
8,0
8,1
8,0
8,0
5B
1 mg
8,2
8,2
7,9
8,0
8,1
1A
2 mg
8,0
8,2
8,3
8,2
8,0
1B
2 mg
8,4
8,6
8,3
8,5
8,2
3A
4 mg
8,3
8,4
8,2
8,2
8,0
3B
4 mg
8,4
8,5
8,3
8,4
8,2
7b. táblázat Citrátpufferes, 40 °C/75% relatív páratartalmon tárolt, alkaloidot (nikotin) tartalmazó cukorkák pH¹stabilitása Sorozat
Erõsség
0 hónap
1 hónap
2 hónap
3 hónap
LF6
2 mg
7,1
6,7
6,5
6,2
Víztartalom A cukorkák nedvességtartalmát a stabilitási vizsgálatok során értékeltük és a foszfátpufferes alkaloid (nikotin) cukorkákra és a citrátpufferes alkaloid cukorkákra kapott nedvességtartalom-adatokat a 8a. és 8b. táblázatokban mutatjuk be.
A cukorkákat azzal a céllal készítettük, hogy a nedvességtartalom 24 órás 105 °C¹on történõ szárítást kö30 vetõ meghatározás alapján a teljes cukorkatömegre nézve 9 és 15% között legyen, és ez a tartalom a tárolás során stabil legyen.
8a. táblázat Foszfátpufferes, 25 °C/60% relatív páratartalmon tárolt, alkaloidot (nikotin) tartalmazó cukorkák víztartalma Sorozat
Erõsség
0 hónap
3 hónap
6 hónap
9 hónap
12 hónap
18 hónap
5A
1 mg
10,5%
11,4%
10,0%
9,5%
12,2%
–
5B
1 mg
12,7%
12,5%
10,8%
9,9%
12,9%
–
1A
2 mg
11,5%
10,1%
10,0%
11,6%
11,8%
10,7%
1B
2 mg
11,3%
13,9%
9,9%
13,4%
14,2%
10,5%
3A
4 mg
11,3%
11,6%
10,4%
11,7%
12,1%
10,6%
3B
4 mg
10,8%
10,9%
10,0%
11,4%
11,3%
10,8%
8b. táblázat Citrátpufferes, 25 °C/60% relatív páratartalmon tárolt, alkaloidot (nikotin) tartalmazó cukorkák víztartalma Sorozat
Erõsség
0 hónap
1 hónap
3 hónap
6 hónap
9 hónap
12 hónap
Prov 2
2 mg
9,4%
10,6%
10,4%
9,8%
15,0%
15,9%
Prov 4
2 mg
12,9%
13,7%
12,8%
12,2%
16,0%
16,1%
Prov 6
4 mg
13,0%
14,1%
12,2%
12,5%
14,9%
15,9%
Prov 8
4 mg
14,7%
14,6%
11,7%
14,5%
14,0%
15,9%
14
1
HU 003 764 T2
9–14. példa A cukorkákat az 1. példa szerinti, de módosított módszer alapján készítettük, ahol a hatóanyagot vagy mikronizált porként vagy etanolos vagy vizes oldatában adtuk a formulához. A 9–11. példában, ahol a gyógyszer ondansetron, a gyógyszert porként vagy etanolos oldatában adagoltuk. A 12–14. példában, ahol a gyógyszer sumatriptán-szukcinát, a gyógyszert porként vagy vizes oldatában adagoltuk. A cukorkákat pufferrel és puffer nélkül is elkészítettük, hogy a mátrixra fiziológiás és stabilitásjavító pH¹t érjünk el. 9. példa A cukorkákat a fentiek szerint készítettük, a következõ összetétellel: Ondansetron 4 mg/8 mg (hidrokloridjaként) Gumiakácia 250 mg–400 mg Xilit 50–200 mg Szorbit 80–250 mg Víz 40–80 mg Ízesítõszer 5–15 mg Színezõanyag 3–5 mg Keserû ízt csökkentõ anyaggal vagy anélkül (0,1–20 mg) 10. példa A cukorkákat a fentiek szerint készítettük, a következõ összetétellel: Ondansetron 4 mg/8 mg (hidrokloridjaként) Gumiakácia 250 mg–400 mg Xilit 50–200 mg Izomaltóz 80–250 mg Víz 40–80 mg Ízesítõszer 5–15 mg Színezõanyag 3–5 mg Keserû ízt csökkkentõ anyaggal vagy anélkül (0,1–20 mg) 11. példa A cukorkákat a fentiek szerint készítettük, a következõ összetétellel: Ondansetron 4 mg/8 mg (hidrokloridjaként) Gumiakácia 250 mg–400 mg Xilit 50–200 mg Maltit 80–250 mg Víz 40–80 mg Ízesítõszer 5–15 mg Színezõanyag 3–5 mg Keserû ízt csökkkentõ anyaggal vagy anélkül (0,1–20 mg)
5
Xilit Szorbit Víz Ízesítõszer Színezõanyag Keserû ízt csökkkentõ anyaggal vagy anélkül
100–200 mg 100–300 mg 50–100 mg 5–15 mg 3–5 mg (0,1–20 mg)
13. példa A cukorkákat a fentiek szerint készítettük, a következõ összetétellel: Sumatriptán (szukcinátjaként) 50 mg/100 mg Gumiakácia 300 mg–500 mg Xilit 100–200 mg 100–300 mg 15 Izomaltóz Víz 50–100 mg Ízesítõszer 5–15 mg Színezõanyag 3–5 mg Keserû ízt csökkentõ anyaggal (0,1–20 mg) 20 vagy anélkül 10
14. példa A cukorkákat a fentiek szerint készítettük, a következõ összetétellel: 50 mg/100 mg 25 Sumatriptán (szukcinátjaként) Gumiakácia 300 mg–500 mg Xilit 100–200 mg Maltit 100–300 mg Víz 50–100 mg 5–15 mg 30 Ízesítõszer Színezõanyag 3–5 mg Keserû ízt csökkentõ anyaggal vagy anélkül (0,1–20 mg) A találmány ennek megfelelõen cukorkákkal szolgál 35 és eljárással ezek elõállítására, gyógyszerek szabályozott bukkális kioldódásához és beviteléhez.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40
45
50
55 12. példa A cukorkákat a fentiek szerint készítettük, a következõ összetétellel: Sumatriptán (szukcinátjaként) 50 mg/100 mg Gumiakácia 300 mg–500 mg
2
60 15
1. Üvegszerû cukorka bukkális gyógyszerbevitelhez, amely tartalmaz: a) egy mátrixot; b) egy hatóanyagot; c) vizet; és d) adott esetben egy vagy több, az ízesítõszerek, ízelvonószerek, színezõanyagok, pufferösszetevõk, pH¹szabályozó anyagok, hordozók, stabilizátorok és édesítõszerek közül választott összetevõt, ahol a mátrix tartalmaz (i) legalább egy gumianyagot és (ii) legalább egy nem kristályosodó cukrot vagy nem kristályosodó cukoralkoholt, és ahol a cukorka kevesebb, mint 10 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti cukorka, ahol a mátrix tartalmaz: i) legalább egy gumianyagot, és ii) legalább egy cukrot és/vagy legalább egy cukoralkoholt, azzal jellemezve, hogy az (ii) összetevõ fõként a következõkbõl áll:
1
HU 003 764 T2
A) egy vagy több nem kristályosodó cukor, B) egy vagy több nem kristályosodó cukoralkohol, vagy C) egy vagy több nem kristályosodó cukor és egy vagy több nem kristályosodó cukoralkohol keveréke. 3. A 2. igénypont szerinti cukorka, azzal jellemezve, hogy a (ii) összetevõ 50–90 tömegszázalékban a következõkbõl áll: A) egy vagy több nem kristályosodó cukor, B) egy vagy több nem kristályosodó cukoralkohol, vagy C) egy vagy több nem kristályosodó cukor és egy vagy több nem kristályosodó cukoralkohol keveréke. 4. A 2. igénypont szerinti cukorka, azzal jellemezve, hogy a (ii) összetevõ 55–85 tömegszázalékban a következõkbõl áll: A) egy vagy több nem kristályosodó cukor, B) egy vagy több nem kristályosodó cukoralkohol, vagy C) egy vagy több nem kristályosodó cukor és egy vagy több nem kristályosodó cukoralkohol keveréke. 5. A 2. igénypont szerinti cukorka, azzal jellemezve, hogy a (ii) összetevõ 60–80 tömegszázalékban a következõkbõl áll: A) egy vagy több nem kristályosodó cukor, B) egy vagy több nem kristályosodó cukoralkohol, vagy C) egy vagy több nem kristályosodó cukor és egy vagy több nem kristályosodó cukoralkohol keveréke. 6. Az 1. igénypont szerinti cukorka, amely tartalmaz (i) legalább egy gumianyagot és (ii–a) legalább egy cukrot és/vagy legalább egy cukoralkoholt, azzal jellemezve, hogy a (ii–a) összetevõ fõként cukrok és/vagy cukoralkoholok nem kristályosodó keverékébõl áll. 7. A 6. igénypont szerinti cukorka, azzal jellemezve, hogy a (ii–a) összetevõ legalább 50 tömegszázalékban cukrok és/vagy cukoralkoholok nem kristályosodó keverékébõl áll. 8. A 6. igénypont szerinti cukorka, azzal jellemezve, hogy a (ii–a) összetevõ legalább 55 tömegszázalékban cukrok és/vagy cukoralkoholok nem kristályosodó keverékébõl áll. 9. A 6. igénypont szerinti cukorka, azzal jellemezve, hogy a (ii–a) összetevõ legalább 60 tömegszázalékban cukrok és/vagy cukoralkoholok nem kristályosodó keverékébõl áll. 10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, amely kevesebb, mint 5 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaz. 11. A 10. igénypont szerinti cukorka, amely kevesebb, mint 2 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaz. 12. A 10. igénypont szerinti cukorka, amely kevesebb, mint 1 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaz. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, amelyben édesítõszerként nincs szacharóz.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 16
2
14. Az 1. igénypont szerinti cukorka, ahol a mátrix tartalmaz 40–90 tömeg% gumianyag-összetevõt (i), és 60–10 tömeg%¹ot a nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol-összetevõbõl (ii). 15. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, ahol a gumianyag-összetevõ (i) egy vagy több a következõk közül: akáciagumi, gumiarábikum, karobgumi, karragén, ghattiigumi, guargumi, karayagumi, pektin, tragakantgumi, szentjánoskenyérfabab-gumi és xantángumi. 16. Az 1–15. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, ahol a nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol-összetevõ (ii) egy vagy több a következõk nem kristályosodó formája közül: szorbit, xilit, maltit, mannit és izomaltóz. 17. A 15. igénypont szerinti cukorka, ahol a nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol a szorbit egy nem kristályosodó formája, egy nem kristályosodó xilit vagy nem kristályosodó szorbit és nem kristályosodó xilit keveréke. 18. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, ahol a (ii) összetevõ legalább 50%-ban szorbit egy nem kristályosodó formájából áll. 19. A 18. igénypont szerinti cukorka, ahol a (ii) összetevõ legalább 60%-ban szorbit egy nem kristályosodó formájából áll. 20. Az 1–19. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, ahol a (ii) összetevõ legalább 70%-ban szorbit egy nem kristályosodó formájából áll. 21. Az 1–20. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, ahol a (ii) összetevõ legalább 75%-ban szorbit egy nem kristályosodó formájából áll. 22. Az 1–21. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, amely körülbelül 5–20 tömegszázaléknyi vizet tartalmaz. 23. Az 1–22. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, amely egy vagy több pufferanyagot tartalmaz. 24. A 23. igénypont szerinti cukorka, amely egy alkálisót és egy puffersót tartalmaz. 25. A 23. igénypont szerinti cukorka, ahol a pufferanyagok tartalmaznak egy vagy több foszfátsót. 26. Az 1–25. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, amely pufferanyagként tartalmaz legalább egy alkálifém-foszfát-sót. 27. A 26. igénypont szerinti cukorka, ahol az alkálifém-foszfát¹só a nátrium-dihidrogén-foszfát és a dinátrium-hidrogén-foszfát közül választott. 28. A 23–27. igénypontok szerinti cukorka, ahol a pufferanyagok 7,5–9,0 tartományba esõ végsõ pH¹t biztosítanak. 29. A 23–28. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, ahol a cukorka tartalmaz egy bázikus pH¹szabályozó anyagot. 30. Az 1–29. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, amely olyan feloldódási profillal bír, hogy 20 perc elteltével a cukorka 35–65%¹a feloldódik; 40 perc elteltével a cukorka 60–90%¹a feloldódik; és 60 perc elteltével a cukorka több mint 70%¹a feloldódik.
1
HU 003 764 T2
31. Az 1–30. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, ahol a hatóanyag a nikotin, egy hányáscsillapító anyag, egy migrén kezelésére szolgáló anyag és egy fájdalomcsillapító anyag közül választott. 32. A 31. igénypont szerinti cukorka, ahol a hányáscsillapító anyag az ondansetron. 33. A 31. igénypont szerinti cukorka, ahol a migrén kezelésére szolgáló anyag a sumatriptán. 34. A 31. igénypont szerinti cukorka, ahol a fájdalomcsillapító a D9-THC. 35. Az 1–34. igénypontok bármelyike szerinti cukorka, amely tartalmaz egy édesítõszert, ahol az édesítõszer egy nem kristályosodó cukor, egy nem kristályosodó cukoralkohol vagy egy cukor vagy cukoralkohol, amelyeket úgy kezeltek, hogy az nem kristályosodó legyen. 36. Egy üvegszerû cukorka bukkális gyógyszerbevitelre, amely tartalmaz egy hatóanyagot, egy mátrixot és egy foszfátpuffert, ahol a mátrix tartalmaz (i) egy gumianyagot és (ii) egy nem kristályosodó cukrot vagy nem kristályosodó cukoralkoholt, ahol a cukorka kevesebb, mint 10 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaz. 37. Az 1–36. igénypontok bármelyike szerinti üvegszerû cukorka, amely a következõ, relatív tömegrészként meghatározott mátrix-összetevõket tartalmazza (a vizet kivéve): akáciagumi 55–62 szorbit 27–34 xilit 7–11 Na-foszfát 1–13. 38. A 37. igénypont szerinti üvegszerû cukorka, amely a következõ, relatív tömegrészként meghatározott mátrix-összetevõket tartalmazza (a vizet kivéve): akáciagumi 56–58 szorbit 29–31 xilit 8–10 Na-foszfát 1,5–2,0. 39. A 37. vagy 38. igénypont szerinti üvegszerû cukorka, amely hatóanyagként nikotint tartalmaz cukorkánként 1–5 mg mennyiségben. 40. A 39. igénypont szerinti üvegszerû cukorka, amelynek 2–3 gramm a tömege. 41. Eljárás egy mátrixot, egy hatóanyagot és vizet tartalmazó, bukkális gyógyszerbevitelre szolgáló üveges cukorka elõállítására, amely a következõ lépéseket tartalmazza: a) egy gumianyag, egy vagy több nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol és víz összekeverése; b) a keverék melegítése kevertetéssel; c) egy hatóanyag hozzáadása és kevertetés; és
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
17
2
d) a keverék formába öntése cukorkák kialakítására, ahol a cukorkák kevesebb, mint 10 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaznak. 42. A 41. igénypont szerinti eljárás, ahol a keveréket körülbelül 110–120 °C¹ra melegítjük fel. 43. A 41. vagy 42. igénypont szerinti eljárás, amely a következõ további lépéseket tartalmazza: b1) egy vagy több pufferanyag hozzáadása; és b2) egy pH¹szabályozó anyag hozzáadása, a pH¹t körülbelül 7,5–9,0¹ra beállítva. 44. A 41–43. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amely tartalmazza azt a további lépést, hogy a keveréket pihentetjük. 45. A 41–44. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a d) lépés a következõ allépéseket tartalmazza: d1) a keveréknek egy öntõberendezésbe történõ átvitele; és d2) a keverék formába öntése cukorkák kialakítására. 46. A 41–45. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amely tartalmazza továbbá a cukorkák szárítását. 47. A 41–46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a hatóanyagot mikronizált porként, egy etanolos oldatában vagy egy vizes oldatában adagoljuk. 48. A 41–47. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol az elõállított üvegszerû cukorka az 1–40. igénypontok bármelyike szerinti meghatározott. 49. Eljárás egy mátrixot, egy hatóanyagot és vizet tartalmazó, bukkális bevitelre szolgáló üvegszerû cukorka elõállítására, amely a következõ lépéseket tartalmazza: (a) egy gumianyag, egy vagy több nem kristályosodó cukor vagy nem kristályosodó cukoralkohol összekeverése, (b) egy hatóanyag hozzáadása és kevertetés, és (c) a keverék formába öntése cukorkák kialakítására, ahol a cukorkák kevesebb mint 10 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaznak. 50. Egy üvegszerû, bukkális gyógyszerbevitelre szolgáló cukorka, amely tartalmaz: (a) egy mátrixot; (b) egy hatóanyagot; és (c) vizet, ahol a mátrix tartalmaz (i) legalább egy gumianyagot és (ii) legalább egy nem kristályosodó cukoralkoholt, ahol a mátrix olyan eljárással elõállított, amely tartalmazza a gumianyag és cukorösszetevõ vízben való kombinációjának melegítési és összekeverési lépését, és ahol a cukorka kevesebb, mint 10 tömegszázaléknyi szacharózt tartalmaz.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
