!HU000006160T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 160
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/192
(21) Magyar ügyszám: E 05 003144 (22) A bejelentés napja: 2003. 03. 12. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050003144 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1532974 A2 2005. 05. 25. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1532974 B1 2008. 12. 17.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20020003070 2002. 03. 12. 20020370223P 2002. 04. 08.
(73) Jogosult: GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT, 06410 Biot (FR)
FR US
(72) Feltalálók: Graeber, Michael, Lawrenceville NJ 08648 (US); Czernielewski, Janusz, 06410 Biot (FR) (54)
A61K 9/10 A61P 17/12 A61P 17/06 A61K 9/06 A61P 17/00 A61P 17/10
(2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
6-[3-(1-Adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftoesavat tartalmazó készítmény dermatológiai rendellenességek kezelésére
(57) Kivonat
HU 006 160 T2
A találmány 0,3 tömeg% 6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftalinkarbonsavat tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely gyulladásos vagy prolife-
ratív komponenst magában foglaló dermatológiai betegségek kezelésére alkalmas.
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 160 T2
A találmány 0,3 tömeg% alábbi kémiai szerkezetû
5
10 6-[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftalinkarbonsavat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, különösen dermatológiai készítményekre vonatkozik, amelyek gyulladásos vagy proliferatív komponenst magában foglaló dermatológiai betegségek kezelésére alkalmasak. A 6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftalinkarbonsav (a továbbiakban adapalene-nek nevezzük) egy naftoesavból származó retinoid, amely gyulladásellenes tulajdonságokat mutat. Ez molekula képezi a tárgyát a közönséges akne és a retinoidokra érzékeny dermatózisok helyi kezelésére alkalmas fejlesztésnek. Az adapalene¹t a jelen bejelentõ az EP 0 199 636 számú európai szabadalmi leírásban ismertette, és egy eljárást is bemutatott ezen komponens elõállítására az EP 0 358 574 számú európai szabadalmi leírásban. Jelen bejelentõ az adapalene¹t 0,1% tömegkoncentrációjú alkoholos lotion, vizes gél és krém formában helyezte kereskedelmi forgalomba. Ezek a készítmények akne kezelésére alkalmasak. Jamoulle és munkatársai [„Follicular penetration and distribution of topically applied CD271, a new naphtoic acid derivative intended for topical akne treatment”, Journal of Investigative Dermatology, 94 (5), 731–2 (1990)] a CD271 patkánybõrön mutatott farmakológiai viselkedését ismertették. Allec és munkatársai [„Skin distribution and pharmaceutical aspects of adapalene gel”, Journal of the American Academy of Dermatology, 36,(6)2, S119–S125 (1997)], valamint Shroot és munkatársai („A new concept of drug delivery for akne”, Dermatology (Basel), 196/1, 165–170 (1998)] az adapalene és a tretinoin bõratkával szembeni hatékonyságának összehasonlítására vonatkozó vizsgálatot ismertettek. Jelen bejelentõk új, az adapalene¹t 0,3 tömeg% koncentrációban tartalmazó gyógyszerkészítményt fejlesztettek ki, amelyet gyulladást vagy proliferatív komponenst magában foglaló dermatológiai betegségek kezelésére javasolnak. Közelebbrõl, jelen bejelentõk arra a meglepõ felismerésre jutottak, hogy a találmány szerinti készítmény az ismert készítményekkel összemérhetõ, megfelelõ toleranciát mutat kisebb hatóanyag-koncentrációnál, az ismert készítményekhez képest jobb terápiás hatékonyság mellett. Az átlagosan 65 éves egyének fénykárosodott bõrén (indikáció: „fénykárosodás”) végzett vizsgálatokban észlelt toleranciára vonatkozó eredményeket nem lehetett a jelen találmánnyal kapcsolatban hasznosítani. Közelebbrõl, az adapalene fiatal egyéneken (különösen a tizenéves és fiatal felnõtt népességnél jelentkezõ aknét tekintve) történõ alkalmazásánál a bõr nagyon különbö-
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
zõ fiziopatológiás jellemzõket mutat [sok elváltozás, különösen gyulladásos elváltozások jelenléte, bõrpermeabilitás módosulása, tüszõcsatorna túlzott elszarusodása, immunválasz, a bõr bakteriális kolonizációja (P. aknék), hiperszeborrheával járó faggyús hiperplázia]. Tehát a találmány tárgyát gyulladásos vagy proliferatív komponenst magában foglaló dermatológiai betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény képezi, amely a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,3 tömeg% adapalene¹t {6¹[3¹(1¹adamantil)-4metoxi-fenil]-2-naftalinkarbonsavat} vagy ennek sóit tartalmazza, és vizes gél formában van. Az „adapalene sók” kifejezésen gyógyszerészetileg elfogadható bázissal, különösen szervetlen bázisokkal, mint a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és a vizes ammónia, vagy szerves bázisokkal, mint a lizin, arginin vagy az N¹metil-glükamin, alkotott sókat értünk. Az „adapalene sók” kifejezésen zsíraminokkal, például dioktil-aminnal és sztearil-aminnal képzett sókat is értünk. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt elõnyösen helyileg alkalmazzuk. A helyileg alkalmazott, találmány szerinti gyógyszerkészítmény, különösen a bõr- és a nyálkahártyamembrán kezelésére alkalmas, és krémek, vizes gélek, polietilénglikol-alapú alkoholos lotionok formájában lehet. Ezenkívül mikrogömböcskék vagy nanogömböcskék vagy lipid- vagy polimerhordozók szuszpenziója vagy szabályozott felszabadulású hidrogélek formájában lehet. A helyileg alkalmazható készítmény vízmentes formában, vizes formában vagy emulzió formában lehet. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény vizes gél, krém vagy polietilénglikol-alapú alkoholos lotion formában van. A gyógyszerkészítmény különösen olyan vizes gél lehet, amely elõnyösen egy vagy több, Carbomer 940 (BF Goodrich, Carbopol 980) és a propilénglikol közül kiválasztott alkotórészt tartalmaz, vagy olyan krém formájában lehet, ami egy vagy több, a perhidroszkvalén, ciklometikon, PEG–20 metil-glükóz-szeszkvisztearát és metil-glükóz-szeszkvisztearát közül kiválasztott alkotórészeket tartalmaz, vagy polietilénglikol-alapú alkoholos lotion lehet. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmazhat inert adalék anyagokat vagy ezen adalék anyagok kombinációit is, amelyek például a következõk: – nedvesítõszerek; – ízfokozók; – tartósítószerek, például para-hidroxi-benzoesavészterek; – stabilizátorok; – nedvességszabályozók; – pH¹szabályozók; – ozmózisnyomás-módosító szerek; – emulgeálószerek; – UV¹A és UV¹B szkrínelõanyagok és – antioxidánsok, például a¹tokoferol, butil-hidroxianizol vagy butil-hidroxi-toluol, szuperoxid-diszmutáz, ubikvinol vagy bizonyos fém-kelátképzõ szerek.
1
HU 006 160 T2
Természetesen a szakterületen járatos személy gondosan választja meg az ezen készítményekhez adott esetben hozzáadható vegyülete(ke)t oly módon, hogy a jelen találmányhoz kapcsolódó elõnyös tulajdonságokat a tervezett adagolás ne, vagy lényegében ne befolyásolja hátrányosan. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az alábbiak közül kiválasztott gyulladásos vagy proliferatív komponenst magában foglaló dermatológiai betegségek kezelésére alkalmas: – közönséges akne, bõratka, polimorf akne, akne nodulocystica, akne conglobata, másodlagos akne, például napártalommal, gyógyszerrel vagy foglalkozással kapcsolatos akne, – a pszoriázis elterjedt és/vagy súlyos formái, bõrpikkelyesedés és bõrpikkelyesedéshez hasonló állapotok, – Darier-betegség, – aktinikus keratózis, – tenyéren és talpon jelentkezõ keratoderma és keratosis pilaris, – leukopláziák és leukoplaziform állapotok, lichen planus, – bármilyen jóindulatú vagy rosszindulatú súlyos és kiterjedt dermatológiai proliferációk. A találmány szerinti készítmény különösen akne, például közönséges akne, elõnyösen mérsékelt vagy mérsékelten súlyos intenzitású közönséges akne kezelésére alkalmas. Az alábbiakban szemléltetés céljából különbözõ összetételû 0,3% adapalene¹t tartalmazó készítményeket mutatunk be, akárcsak a találmány szerinti készítmények terápiás formáját, valamint azt, hogy ezeket a kezelt betegek jól tolerálják.
Nátrium-hidroxid pH=6,5+/–0,3 érték fenntartásához szükséges mennyiségben
5
Adapalene
10
3 mg
Carbomer 934 (BF Goodrich Carbopol 974)
4,5 mg
Dinátrium-edetát
15
35 mg
Metil-glükóz-szeszkvisztearát
35 mg
Glicerin
30 mg
Metil-parabén Ciklometikon Perhidroszkvalén
kiegészítve 1 g¹ra
Carbomer 940 (BF Goodrich Carbapol 980)
20
700 mg kiegészítve 1 g¹ra
3 mg 11 mg
Dinátrium-edetát
1 mg
Metil-parabén
2 mg
Poloxamer 124 Propilénglikol
25
3 mg
(c) Vizes gél Adapalene
2 mg 40 mg
Nátrium-hidroxid: pH=5,0+/–0,3 érték fenntartásához szükséges mennyiségben Tisztított víz
kiegészítve 1 g¹ra
30
40
45
1 mg
PEG 20 metil-glükózszeszkvisztearát
PEG 400 Etanol
(a) Krém Adapalene
Tisztított víz
(b) Lotion
35 1. példa – Helyi beadásra alkalmas készítmény Ebben a példában különbözõ, 0,3% adapalene¹t tartalmazó helyi készítményeket mutatunk be. A jelen példában alkalmazott adapalene¹t a Sylachim vállalattól szereztük be (Division Finorga, CF9611996 referencia számú termék).
2
50
2. példa – A 0,3%¹os adapalene gél hatékonysága és összehasonlítása a 0,1%¹os adapalene géllel A vizsgálatokat aknéban szenvedõ betegekbõl álló népességen végeztük. Ebben a népességben 3 csoportot különítettünk el, az elsõ csoport naponta helyileg 0,3%¹os adapalene gélt kapott, a második csoport naponta helyileg ugyanabban a hordozóban 0,1%¹os adapalene gélt kapott, és a harmadik csoport kontrollcsoport volt, amely naponta helyileg egy olyan gélt kapott, amely az elsõ két gél összetételének felelt meg, de nem tartalmazott hatóanyagot. A kapott eredményeket az 1–3. ábrákon mutatjuk be, ahol az elváltozások számának csökkenése látható ezek természete szerint. Ezekbõl a megfigyelésekbõl az alábbi következtetések vonhatók le: – a 0,3%¹os adapalene gél gyorsabban hat, mint a 0,1%¹os adapalene gél; különösen a kezelés negyedik hetétõl észleltük a különbséget a 0,1%¹os adapalene gél és a 0,3%¹os adapalene gél hatékonysága között; – a 0,3%¹os adapalene gél jól láthatóan nagyobb terápiás hatást mutat 8 hét kezelés után.
2 mg 130 mg 60 mg
Fenoxi-etanol
5 mg
Propil-parabén
1 mg
3. példa – A 0,3%¹os adapalene gél tolerálhatósága 1. Az adapalene plazmakoncentrációjának mérése Közepes és mérsékelten súlyos intenzitású közönséges aknéban szenvedõ nyolc egyedet 10 napig 2 g 60 0,3%¹os adapalene géllel kezeltünk, amelyet 1000 cm2 55
3
1
HU 006 160 T2
kezelendõ bõrfelületre vittünk fel naponta (arc, mell és hát). Az 1., 2., 4., 6., 8. és 10. napon vérmintát vettünk. Az utolsó felvitel után a 10. nap folyamán mintákat vettünk az 1., 2., 6., 8., 10., 12., 16. és 24. órában. Ezekben a mintákban a következõ protokoll alkalmazásával határoztuk meg a teljes adapalene plazmakoncentrációt (szabad és konjugált): – enzimatikus hidrolízis b¹glükurodináz és aril-szulfatáz keverékével; – folyadék-folyadék extrakció; – felvitel HPLC oszlopra (nagy teljesítményû folyadékkromatográf); – majd fluorometriás detektálás. Ez az eljárás 0,15 ng/ml legkisebb koncentráció detektálását, továbbá az adapalene 0,25 ng/ml legkisebb koncentrációban való mennyiségi meghatározását teszi lehetõvé. Következtetés A kezelés 10. napja után mért plazmakoncentrációk nagyon alacsonyak, és ez megerõsíti, hogy az adapalene 0,3%¹os gélben történõ napi alkalmazása biztonságos. Nem kívánt helyi hatások
5
10
2
2a) A 0,3%¹os adapalene gél helyi beadása által okozott mellékhatások klinikai vizsgálata Kétféle típusú megfigyelést tudtunk tenni: – elõször is, a fenti 3. példa 1. pontjában vázolt eljárással kezelt betegek monitorozásakor megfigyelhettük, hogy a 0,3%¹os adapalene géllel szembeni tolerancia az összes betegnél jó volt. Mindegyiknél bõrszárazság, valamint hámlás jelei mutatkoztak, amely a legnagyobb mértéket a kezelés 7. napján érte el, ezek a tünetek aztán a kezelés végére lecsökkentek.
2b) Ezen túlmenõen a fenti 2. példában ismertetett vizsgálatra is hivatkozhatunk A hatékonyság mérésével párhuzamosan a vizsgálatot végzõk feljegyezték a lehetséges kiváltott mellékhatásokat, elõször a 0,3%¹os adapalene gél helyi alkalmazásánál, és ahol okozott, ott másodszor a 0,1%¹os 20 adapalene gél alkalmazásánál; végül ugyanezen megfigyeléseket elvégezték a kontrollnépességen, akik hatóanyag nélküli gélt kaptak. A megfigyeléseket az alábbi táblázatban mutatjuk be: 15
0,3%¹os adapalene gél (N=70)
0,1%¹os adapalene gél (N=70)
hordozógél (N=74)
31 (44,3%)
28 (40,0%)
5 (6,8%)
0,3%¹os adapalene gél (N=70)
0,1%¹os adapalene gél (N=70)
hordozógél (N=74)
16 (22,9%)
13 (18,6%)
2 (2,7%)
Bõrvörösség
8 (11,4%)
3 (4,3%)
0 (0,0%)
Bõrön jelentkezõ kellemetlen érzés
8 (11,4%)
7 (10,0%)
0 (0,0%)
Hámlás
6 (8,6%)
5 (7,1%)
0 (0,0%)
Bõrgyulladás
3 (4,3%)
1 (1,4%)
0 (0,0%)
Viszketés
3 (4,3%)
1 (1,4%)
1 (1,4%)
Irritált bõrgyulladás
2 (2,9%)
7 (10,0%)
0 (0,0%)
Bõr és szekunder Nem kívánt helyi hatások Struktúrák (haj, köröm) Száraz bõr
Helyi allergiás reakciók
1 (1,4%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Tetvesség
1 (1,4%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Kontakt bõrgyulladás
1 (1,4%)
0 (0,00%)
0 (0,0%)
Napszúrás
1 (1,4%)
3 (4,3%)
1 (1,4%)
Égõ érzés
1 (1,4%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Csalánkiütés
1 (1,4%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Fertõzés
1 (1,4%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
Horzsolás
0 (0,0%)
0 (0,0%)
1 (1,4%)
0,3%¹os adapalene gél (N=70)
0,1%¹os adapalene gél (N=70)
hordozógél (N=74)
Ekcéma
0 (0,0%)
0 (0,0%)
1 (1,4%)
Ödéma
0 (0,0%)
1 (1,4%)
0 (0,0%)
Nem kívánt helyi hatások
A fenti táblázatot vizsgálva megállapíthatjuk, hogy a nem kívánt mellékhatások elõfordulása statisztikusan
azonos a hatóanyagot különbözõ koncentrációban tar60 talmazó két gélnél. 4
1
HU 006 160 T2
A nem kívánt mellékhatások intenzitása átlagos, amibõl arra lehet következtetni, hogy a két gélt a betegek jól tolerálják. Ezen megfigyelések alapján arra a következtetésre juthatunk, hogy a közönséges aknéban szenvedõ betegek 0,3%¹os adapalene géllel kezelhetõk, és ez klinikai körülmények között gyengének vagy nagyon gyengének leírható adapalene kezelésnek minõsül. Ezekbõl a különbözõ vizsgálatokból arra lehet következtetni, hogy a 0,3% adapalene¹t tartalmazó gyógyszerkészítmények elõny/kockázat aránya különösen alkalmassá teszi ezeket gyulladásos vagy proliferatív komponenst magában foglaló dermatológiai elemek, különösen közönséges akne kezelésére.
5
10
15 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyszerkészítmény, amely a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,3 tömeg% adapalene¹t {6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftalinkarbonsav} vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazza, azzal jellemezve, hogy vizes gél formában van. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely egy vagy több, carbomer 940 és propilénglikol közül kiválasztott alkotórészt tartalmaz. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a gélkészítmény összetétele a következõ: Adapalene 3 mg Carbomer 940 (BF Goodrich Carbopol 980) 11 mg Dinátrium-edetát 1 mg Metil-parabén 2 mg Poloxamer 124 2 mg Propilénglikol 40 mg Nátrium-hidroxid pH=5,0+/–0,3 érték fenntartásához szükséges mennyiségben Tisztított víz kiegészítve 1 g¹ra 4. Gyógyszerkészítmény, amely a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,3 tömeg% adapalene¹t {6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftalinkarbonsav} vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza, azzal jellemezve, hogy krém formában van. 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amely egy vagy több, a perhidroszkvalén, ciklometikon, PEG–20 metil-glükóz-szeszkvisztearát és metil-glükózszeszkvisztearát közül kiválasztott alkotórészt tartalmaz. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a krémkészítmény összetétele a következõ: Adapalene 3,mg Carbomer 934 (BF Goodrich Carbopol 974) 4,5 mg Dinátrium-edetát 1,mg PEG 20 metil-glükózszeszkvisztearát 35,mg Metil-glükóz-szeszkvisztearát 35,mg Glicerin 30,mg Metil-parabén 2,mg
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
Ciklometikon Perhidroszkvalén Fenoxi-etanol Propil-parabén Nátrium-hidroxid
2
130,mg 60,mg 5,mg 1,mg pH=6,5+/–0,3 érték fenntartásához szükséges mennyiségben Tisztított víz kiegészítve 1 g¹ra 7. Gyógyszerkészítmény, amely a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,3 tömeg% adapalene¹t {6¹[3¹(1¹adamantil)-4-metoxi-fenil]-2-naftalinkarbonsav} vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazza, azzal jellemezve, hogy polietilénglikol-alapú alkoholos lotion formában van. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely tartalmaz továbbá inert adalék anyagokat vagy ezen adalék anyagok kombinációit, amelyek a következõket tartalmazó csoportból vannak kiválasztva: – nedvesítõszerek; – ízfokozók; – tartósítószerek, például para-hidroxi-benzoesavészterek; – stabilizátorok; – nedvességszabályozók; – pH¹szabályozók; – ozmózisnyomás-módosító szerek; – emulgeálószerek; – UV¹A és UV¹B szkrínelõanyagok; – antioxidánsok. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely gyulladásos vagy proliferatív komponenst magában foglaló dermatológiai betegségek kezelésére alkalmas. 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, amely a következõk közül kiválasztott, gyulladásos vagy proliferatív komponenst magában foglaló dermatológiai betegségek kezelésére alkalmas: – közönséges akne, bõratka, polimorf akne, akne nodulocystica, akne conglobata, másodlagos akne, például napártalommal, gyógyszerrel vagy foglalkozással kapcsolatos akne, – a pszoriázis elterjedt és/vagy súlyos formái, bõrpikkelyesedés és bõrpikkelyesedéshez hasonló állapotok, – Darier-betegség, – aktinikus keratózis, – tenyéren és talpon jelentkezõ keratoderma és keratosis pilaris, – leukopláziák és leukoplaziform állapotok, lichen planus, – bármilyen jóindulatú vagy rosszindulatú, súlyos és kiterjedt dermatológiai proliferációk. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely közönséges akne kezelésére alkalmas. 12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely mérsékelt vagy mérsékelten súlyos intenzitású közönséges akne kezelésére alkalmas. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely helyileg alkalmazható.
HU 006 160 T2 Int. Cl.: A61K 31/192
6
HU 006 160 T2 Int. Cl.: A61K 31/192
7
HU 006 160 T2 Int. Cl.: A61K 31/192
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
