!HU000008147T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 008 147
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 200300956 483019 P 535123 P 200400016
(73) Jogosult: H. LUNDBECK A/S, 2500 Valby-Copenhagen (DK)
2003. 06. 25. 2003. 06. 25. 2004. 01. 07. 2004. 01. 07.
DK US US DK
(72) Feltalálók: SANCHEZ, Connie, West Milford, 07480 NJ (US); EBERT, Bjarke, DK-3520 Farum (DK) (54)
HU 008 147 T2
A61K 31/437
(21) Magyar ügyszám: E 04 738956 (22) A bejelentés napja: 2004. 06. 25. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040738956 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1641456 A2 2004. 12. 29. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1641456 B1 2010. 03. 03.
(2006.01) A61K 31/15 (2006.01) A61K 31/343 (2006.01) A61K 31/445 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01) A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/404 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04112786 PCT/DK 04/000459
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 008 147 T2
A találmány területe A jelen találmány gaboxadol monoterápiás alkalmazására vonatkozik depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerek elõállítására. A találmány háttere Az EP 0 000 338 B1 és EP 0 840 601 B1 számú európai szabadalmi leírásokban ismertetett gaboxadol (THIP) nagy hatékonyságot mutatott alvási rendellenesség kezelésére. A szelektív szerotoninújrafelvétel-inhibitorok (angolul: selective serotonin reuptake inhibitors; a következõkben az SSRIs rövidítéssel jelöljük ezeket a vegyületeket) elsõdleges választásként kínálkoznak depresszió, továbbá szorongás és szociális fóbiák kezelésére mint terapeutikumok, minthogy hatékonyak, jól tolerálhatók és kedvezõ a biztonsági profiljuk a klasszikus triciklusos antidepresszánsokkal összehasonlításban. A depresszióval és szorongásos rendellenességekkel kapcsolatos klinikai vizsgálatok azonban azt jelzik, hogy az SSRIs vonatkozásában az elmaradt hatás jelentõs, akár 30%¹ot érhet el. Egy további, gyakran elhanyagolt tényezõ az antidepresszáns kezelésben az elfogadás, amelynek igencsak mélyreható hatása van a beteg motiváltságára a farmakoterápia folytatását illetõen. Az EP 1 254 668 A számú európai szabadalmi publikációban egy szerotoninújrafelvétel-inhibitor és egy GABA–A alfa 2/3 agonista – ez az utóbbi gaboxadol, ganaxolon, fengabin, 2¹(4¹metoxi-fenil)-2,5,6,7,8,9-hexahidropirazolo[4,3¹c]cinnolin-3¹on, 7¹ciklobutil-6(2¹metil-2H-1,2,4-triazol-3-il-metoxi)-3-fenil-1,2,4triazolo[4,3¹b]piridazin, (3¹fluor-4-metil-fenil)-N-({1¹[(2¹metilfenil)-metil]-benzimidazol-2¹il}-metil)-N-pentil-karboxamid és 3¹(amino-metil)-5-metil-hexánkarbonsav közül van megválasztva – kombinációját ismertetik szorongás és depresszió kezelésére. Christensen, A. V. és munkatársai „Pharmacodynamic effects and possible therapeutic uses of THIP, a specific GABA-agonist” címû cikkükben [Pharmaceutisch Weekblad, tudományos kiadás, 4(5), 145–153 (1982. október 22.)] azt írják le, hogy a THIP specifikus GABA agonista profilja valószínûvé teszi, hogy a THIP értékes lehet olyan megbetegedéseknél, amelyeknél GABA-szerû csökkent mûködés bizonyítható. Továbbá Christensen és munkatársai ismertetik, hogy hosszú azoknak a betegségeknek a listája, amelyeknél ilyen bizonyíték megismerésre került: epilepszia, késõi mozgászavar, görcsösség, Parkinson-kór, Huntington-féle chorea, Alzheimer-kór, depresszió és skizofrénia. A találmány ismertetése A jelen találmány depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítményre vonatkozik. A gaboxadol képlete a következõ:
;
2
és a leírásban a „gaboxadol” kifejezés alatt a vegyület bármely formáját, így például a bázist (kettõs ion), gyógyászatilag elfogadható sókat, például gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat, továbbá a 5 bázis vagy a só hidrátjait vagy szolvátjait, valamint az anhidrátokat, és amorf vagy kristályos formákat is értünk. Közelebbrõl, a jelen találmány a következõ képletû gaboxadol monoterápiás alkalmazására vonatkozik de10 presszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására:
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
. Egy további aspektusában a jelen találmány a gaboxadol monoterápiás alkalmazására vonatkozik egy adott individuum esetén depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására. Egy ilyen individuum elõnyösen egy ember, közelebbrõl férfi vagy nõ, lehet gyermek, felnõtt vagy idõs ember. A találmány értelmében a gaboxadol hasznosítható bázisként (a kettõs ion) vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójaként, vagy egy ilyen só vagy bázis anhidrátjaként vagy hidrátjaként. A találmány szerinti vegyület sói nem mérgezõ szerves vagy szervetlen savakkal képzett sók. Az ilyen szerves sókra példaképpen megemlíthetjük a maleinsavval, fumársavval, benzoesavval, aszkorbinsavval, borostyánkõsavval, oxálsavval, biszmetilénszalicilsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, borkõsavval, szalicilsavval, citromsavval, glükonsavval, tejsavval, almasavval, mandulasavval, cinnaminsavval, citrakonsavval, aszparaginsavval, sztearinsavval, palmitinsavval, itakonsavval, glikolsavval, p¹amino-benzoesavval, glutaminsavval, benzolszulfonsavval és teofillin-ecetsavakkal, valamint 8¹halogénteofillinekkel, így például 8¹brómteofillinnel képzett sókat. Az ilyen szervetlen sókra példaképpen megemlíthetjük a sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, szulfaminsavval, foszforsavval és salétromsavval képzett sókat. A gaboxadol hasznosítható kettõs ion formájában is, azaz például az utóbbi monohidrátjaként. A találmány szerinti savaddíciós sók elõállíthatók gaboxadolnak a megfelelõ savval egy közömbös oldószerben végzett kezelése, majd ezt követõen kicsapatás, elkülönítés és adott esetben ismert módszerekkel végzett átkristályosítás, továbbá kívánt esetben a kristályos termék nedves- vagy szárazõrléssel vagy más hagyományos módszerrel történõ mikronizálása útján, vagy pedig szemcsék elõállítása útján oldószeres emulgeálásos eljárással. Alkalmas módszereket ismertetnek az EP 0 000 338 számú európai szabadalomban. A só kicsapatását jellegzetesen egy közömbös oldószerben, így például egy közömbös poláros oldószerben, például egy alkoholban (így például etanolban, 2¹propanolban vagy n¹propanolban) hajtjuk végre, de használhatunk vizet vagy víz és egy közömbös oldószer elegyeit is.
1
HU 008 147 T2
Egy kiviteli alak szerint a gaboxadolt egy savaddíciós só formájában, vagy pedig egy kettõs ion hidrát vagy kettõs ion anhidrát formájában hasznosítjuk. Egy további kiviteli alak szerint a gaboxadolt hidrokloridsó vagy hidrobromidsó közül megválasztott, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában, vagy pedig a kettõs ion monohidrátja formájában hasznosítjuk. A leginkább célszerûen a gaboxadol kristályos formában van. A találmány értelmében a gaboxadol beadható bármely alkalmas úton, így például orálisan vagy parenterálisan, és hasznosítható az ilyen beadásokhoz alkalmas bármely formában, így például tabletták, kapszulák, porok, szirupok, vagy injektálásra alkalmas oldatok vagy diszperziók formájában. Elõnyösen és a találmány célja értelmében a gaboxadolt szilárd halmazállapotú gyógyászati készítmény, célszerûen tabletta vagy kapszula formájában, vagy pedig injektálásra alkalmas szuszpenzió, oldat vagy diszperzió formájában adjuk be. A szilárd gyógyászati készítmények elõállítására a szakirodalomból jól ismertek módszerek. Így például a tabletták elõállíthatók úgy, hogy a hatóanyagokat szokásos segédanyagokkal és/vagy hígítóanyagokkal keverjük össze, majd az így kapott keveréket ezt követõen hagyományos tablettázóberendezésben sajtolásnak vetjük alá. A segédanyagokra vagy hígítóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a zselatint, laktózt, kukoricakeményítõt, talkumot, magnézium-sztearátot és gyantaféleségeket. Bármely más segédanyag vagy adalék anyag, így például színezékek, aromaanyagok és konzerválószerek is hasznosíthatók, feltéve, hogy a hatóanyagokkal kompatibilisek. A gaboxadol alkalmas gyógyászati készítményét ismertetik a 2002. május 17¹i bejelentési napú, WO 02/094225 számú nemzetközi közrebocsátási iratban. A gaboxadolt jellegzetesen orális dózisegység formájában, így például szilárd halmazállapotú orális dózisegység formájában, jellegzetesen tabletták vagy kapszulák formájában, vagy pedig mint folyékony halmazállapotú orális dózisegység formájában adjuk be. A gaboxadolt a leginkább célszerûen orálisan adjuk be egységdózisok formájában, így például tabletták vagy kapszulák formájában, amelyek hatóanyagot mintegy 0,1 mg/nap és mintegy 150 mg/nap, például mintegy 0,1 mg/nap és mintegy 100 mg/nap, tipikusan mintegy 0,5 mg/nap és mintegy 50 mg/nap, elõnyösen mintegy 2,5 mg/nap és mintegy 20 mg/nap, így például mintegy 5 mg/nap és mintegy 15 mg/nap közötti mennyiségben tartalmaznak. A gaboxadol mennyiségét szabad bázisos formájára alapítva számítjuk. A gaboxadolt monoterápiásan alkalmazzuk. Jellegzetesen a gaboxadolt egy savaddíciós só, vagy pedig egy kettõs ion hidrát vagy kettõs ion anhidrát formájában hasznosítjuk. Egy további kiviteli alak értelmében a gaboxadolt gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só, éspedig hidroklorid- vagy hidrobromidsó formájában, vagy pedig kettõs ion monohidrát formájában használjuk. Még inkább célszerûen a gaboxadol kristályos alakban van.
5
10
15
20
25
30
35
40
2
A találmány szerinti gyógyászati készítmények elõállítására a hatóanyagból vagy hatóanyagokból – ezeket só formájában vagy bázisos formában használva – megfelelõ mennyiséget bensõségesen összekeverünk egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, amely igen különbözõ formájú lehet a beadás választott módjának megfelelõ készítmény formájától függõen. Ezek a gyógyászati készítmények célszerûen orális, rektális vagy perkután vagy parenterális injektálás útján történõ beadásra alkalmas dózisegységek formájában vannak. Így például orális dózisegységek formájában lévõ készítmények elõállítása céljából a gyógyszergyártásban e célra szokásosan használt közegek bármelyikét hasznosíthatjuk, így például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat orálisan beadható folyékony halmazállapotú készítmények, így például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetén; vagy pedig szilárd hordozóanyagokat, például keményítõféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötõanyagokat és szétesést elõsegítõ ágenseket porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetén. Beadásuk egyszerûségére tekintettel a tabletták és kapszulák jelentik a leginkább elõnyös orális dózisegységeket, melyek esetében szilárd gyógyászati hordozóanyagokat hasznosítunk nyilvánvaló módon. Különösen elõnyös a korábbiakban említett gyógyászati készítmények egységdózisok formájában elkészíteni a beadás egyszerûsége és a dózis egységessége következtében. A leírásban és az igénypontokban az egységdózis alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek alkalmasak egységes dózisok beadására, mimellett mindegyik egység elõre meghatározott mennyiségben hatóanyagot vagy hatóanyagokat – amelyek mennyiségét az elérni kívánt terápiás hatás függvényében számítjuk ki – tartalmaznak a szükséges gyógyszergyártási hordozóanyaggal együtt. Az ilyen alkalmas dózisegység formákra példaképpen megemlíthetünk tablettákat (beleértve az osztott vagy bevonatos tablettákat), kapszulákat, pilulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal beadandó készítményeket, kanállal beadandó készítményeket és ezek többszörös csomagolásait.
Gaboxadol antidepresszáns hatására vonatkozó farmakológiai vizsgálat Az úgynevezett patkány krónikus enyhe stressz (angolul: chronic mild stress; rövidítve: CMS) depressziós modell nagymértékben alkalmas az antidep50 resszáns aktivitás elõzetes megbecsülésére [Willner: Psychopharmacol., 134, 319–329 (1997)]. Továbbá ez a módszer egy alkalmas modell állatokban az antidepresszáns hatás kialakulásának tanulmányozására [Sánchez, C. és munkatársai: Behavioural Pharmaco55 logy, 14, 465–470 (2003)]. A modell alapelve a stressz és a viselkedésbeli rendellenességek közötti összefüggésen alapul. Krónikus stressznek kitett patkányok csökkenõ érzékenységet mutatnak jutalmazással szemben, így például fogyasztható szacharózoldat vo60 natkozásában. 45
3
1
HU 008 147 T2
Krónikus enyhe stressz vizsgálati módszere A kísérletsorozat megkezdése elõtt két hónappal a laboratóriumba hím Wistar-patkányokat (Gorzkowska, Varsó, PL) telepítettünk. Az állatokat egyenként helyeztük el, táphoz és vízhez korlátlanul hozzáférhettek, továbbá az állatokat 12 órás világítás/sötétség cikluson 223±2 °C hõmérsékleten tartottuk, kivéve az alábbiakban ismertetetteket. Az állatokat elõször treníroztuk 1%¹os szacharózoldat fogyasztására; a tréning nyolc egyórás mérõbázis kísérletbõl állt, amelyek során szacharóz volt jelen az állatok ketrecében 14 órán át tartó éhezés és szomjazás után; az állatok által elfogyasztott folyadék mennyiségét a szacharózoldatot tartalmazó, elõre lemért palackoknak a kísérlet végén való lemérése útján állapítottuk meg. Ezt követõen a szacharózfogyasztást folyamatosan megfigyeltük hasonló körülmények között a teljes kísérlet során. A kezdeti mérõbázis kísérletek során mutatott szacharózfogyasztás alapján az állatokat két összeválogatott csoportba osztottuk. Az állatok egyik csoportját krónikus enyhe stressz procedúrának tettük ki 8 egymást követõ héten át. A hetenkénti stressz rezsim a következõkbõl állt: táp vagy víz megtagadása két perióduson át, a ketrec 45 fokos megdöntése, váltakozó megvilágítás (fény bekapcsolása és kikapcsolása minden második órában), a ketrec fenekének talajszerû anyaggal beborítása (250 ml víz fûrészpor alomban), a ketrecben párosban tartás és alacsony intenzitású sztroboszkopikus megvilágítás (150 villanás/perc) és két perióduson át stressznélküliség. Az összes stresszt okozó körülmény 10–14 órán át állt fenn, ezeket individuálisan és folyamatosan alkalmaztuk, éjjel-nappal. Az állatok egy másik csoportját, a stressznek ki nem tett kontrollállatokat külön szobákban tartottuk, ezeknek nem volt kapcsolata a stressznek kitett állatokkal. A patkányoktól a tápot és a vizet megtagadtuk mindegyik szacharózvizsgálatot megelõzõ 14 órán át, egyébként ketreceikben táp és víz korlátlanul rendelkezésünkre állt. Három héten át tartó stresszt követõen a szacharózfelvétel vonatkozásában mutatott eredményeik alapján mind a stressznek kitett, mind a kontrollállatokat összeállított alcsoportokba osztottuk, és a következõ öt héten át ezek az állatok naponta kétszer intraperitoneálisan hatóanyag-injekciókat kaptak (körülbelül 10 órakor és 17 órakor). A szacharózvizsgálatokat délelõtt 10 órakor végeztük heti bázison (keddenként). Az állatok különbözõ csoportjainak (n=8) hordozóanyagot (1 ml/kg naponta) vagy kísérleti hatóanyagot adtunk be. A vizsgálati idõszakok elõtt a hatóanyagokat körülbelül délelõtt 10 órakor adtuk be, majd 24 órával késõbb szacharózvizsgálatokat végeztünk. A stressznek az állatokat a teljes kezelési idõszak során kitettük. A testtömegeket a mérés kezdetén és a hatóanyaggal végzett kezelés végén értékeltük ki. A krónikus enyhe stressz vizsgálati eredményei Patkány krónikus enyhe teszt modellben a gaboxadol vizsgálata azt mutatta, hogy a vegyületnek szignifi-
2
káns antidepresszánsszerû hatása van. A napi 2,5 mg/kg dózis világos és szignifikáns hatású volt ebben a modellben. Gaboxadol escitaloprammal kombinációban – referenciapéldák Az antidepresszáns aktivitásért felelõs rendszerek aktivitásának módosítása céljából a gaboxadol és az escitalopram (egy SSRI) közötti kölcsönhatást jelle10 meztük a szerotoninújrafelvétel-gátlás viselkedési modelljében, az egér 5¹HTP potenciálási vizsgálatban és egy olyan modellben, amely az antidepresszáns aktivitásra elõre utal, éspedig egerekkel végrehajtott erõltetett úszási vizsgálatban [lásd Sánchez, C. és munka15 társai: Psychopharmacology, 167, 353–362 (2003)]. 5
Kísérleti eljárások 18–25 g tömegû hím NMRI/BOM egereket (Bomholtgaard, DK) alkalmaztunk. Az egereket 35·30·12 cm 20 méretû mûanyag ketrecekben tartottuk, mindegyikben tízet és ehhez az elrendezéshez hozzászoktattuk legalább egy héten át a vizsgálat megkezdését megelõzõen. A szobahõmérsékletet (21±2 °C), a relatív páratartalmat (55±5%) és a levegõcserét (óránként 16¹szor) 25 automatikusan szabályoztuk. Az állatok szabadon hozzáfértek kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ táppelletekhez és csapvízhez a vizsgálat elõtt. Az 5¹HTP-indukált viselkedés potenciálása Egereken végzett vizsgálatokkal kapcsolatos kísérleti módszert ismertettek részletesen Hyttel és munkatársai 1992-ben. Röviden, a kísérleti vegyület szubkután beadása után 30 perccel az egereknek intravénásan 100 mg/kg dózisban 5¹HTP¹t adtunk be. Ezután az 35 állatokat saját ketrecükben kiértékelésnek vetettük alá 15 percen át tartó megfigyelési idõszak során a sztereotípiára (oldali fejmozgások), tremorra és a hátsó láb elmozdulására vonatkoztatva. Mindegyik megjelenõ szimptómára 1 pontot adtunk. Dózisonként összesen 40 8–16 egeret használtunk. 30
45
50
55
60 4
Erõltetett úszás által kiváltott mozdulatlanság gátlása Egy térben korlátozott tartályban úszásra kényszerített egér jellegzetes mozdulatlansági magatartást mutat. Egy antidepresszánssal végzett elõzetes kezelés e hatással szemben hat. A kísérletet Sánchez és Meier által a Psychopharmacol, 129, 197–205 (1997) szakirodalmi helyen részletesen ismertetett módon hajtottuk végre. Röviden, olyan teljesen automatizált, hat úszási egységbõl (ezek 1200 ml 23–25 °C hõmérsékletû vízzel megtöltött, 2000 ml térfogatú üvegedények) használtunk, mely egységekben elõzetesen egy egeret helyeztünk el. A mozdulatlanság kiértékelését képanalízis útján végeztük. A hatóanyag vagy hordozóanyag beadása után 30 perccel az egeret az üvegedénybe helyeztük és összesen hat percen át a vízben hagytuk. A mozdulatlanság összegyûlt idõtartamát az utolsó három percben mértük. Dózisonként összesen 9–18 egeret vizsgáltunk.
1
HU 008 147 T2
Eredmények Az 5¹HTP potenciálási vizsgálatban 2,5 mg/kg dózisban a gaboxadol erõsen potenciálta a 0,5 mg/kg és 0,025 mg/kg dózisban beadott escitalopram akut hatásait, és a 2,5 mg/kg dózisú gaboxadol – amely nem volt aktív önmagában az erõltetett úszási vizsgálatban – potenciálta a 2,5 mg/kg és 5 mg/kg dózisban beadott escitalopram antidepresszánsszerû hatását szignifikáns mértékben.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gaboxadol alkalmazása monoterápiásan depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására, ahol a gyógyászati készítmény 2,5 mg–20 mg, így például 5 mg–15 mg gaboxadolt tartalmaz.
2
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gaboxadol egy savaddíciós só, vagy egy kettõs ion hidrát vagy kettõs ion anhidrát formájában van. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a 5 gaboxadol hidroklorid- vagy hidrobromidsó közül megválasztott gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában, vagy kettõs ion monohidrát formájában van. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gaboxadol egy orális dózisegység formájá10 ban van. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gaboxadol szilárd orális dózisegység formájában, például tabletták vagy kapszulák formájában, vagy pedig folyékony orális dózisegység formájában van. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti alkalma15 zás, ahol a gaboxadol kristályos. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény depressziós ember kezelésére van.
5
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
