!HU000006284T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 284
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 462205 P 2003. 04. 11.
(73) Jogosult: Newron Pharmaceuticals S.p.A., 20091 Bresso (MI) (IT)
US
(72) Feltalálók: RUGGERO, Fariello, I-21016 Luino (IT); CATTANEO, Carlo, I-20161 Milano (IT); SALVATI, Patricia, I-20020 Arese (IT); BENATTI, Luca, I-20093 S. Maurizio al Lambro (IT) (54)
HU 006 284 T2
A61K 31/16
(21) Magyar ügyszám: E 04 726590 (22) A bejelentés napja: 2004. 04. 08. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040726590 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1613296 A2 2004. 10. 21. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1613296 B1 2009. 07. 01.
(2006.01) A61P 25/16 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04089353 PCT/IB 04/001408
(74) Képviselõ: dr. Svingor Ádám, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Eljárások Parkinson-kór kezelésére
A leírás terjedelme 16 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 284 T2
A találmány tárgyköre A találmány tárgyát a Parkinson-kór kezelésére szolgáló új készítmények és eljárások képezik. Elõnyösebben a találmány tárgyát a Parkinson-kór kezelésére szolgáló, levodopával kombinálva beadott szafinamid alkalmazásán alapuló eljárások képezik. A találmány háttere A Parkinson-kór (PD) jelenleg mintegy 10 millió embert betegít meg világszerte. A PD a középagy egy bizonyos részében (a substantia nigrában) a dopamint tartalmazó sejtjeinek igen specifikus degenerációjával járó betegség. A Parkinson-kórban a substantia nigra degenerációja dopaminhiányos állapothoz vezet a striatumban. A PD¹s beteg hatékony gondozása a kezelés elsõ 5–7 évében lehetséges, mivel ezután egy sor, gyakran a fizikai erõ csökkenésével járó komplikáció [amelyeket összefoglaló néven késõi motoros ingadozásnak, Late Motor Fluctuations (LMF) neveznek] jelentkezik [Marsden és Parkes, Lancet II, 345–349 (1997)]. A Parkinson-kór elleni leghatékonyabb gyógyszerrel, a levodopával (vagy L¹dopával) végzett kezelésrõl úgy gondolják, hogy az elõsegítheti, vagy akár felgyorsíthatja az LMF jelentkezését. A dopaminagonistákat alternatív kezelésként alkalmazzák, bár a betegnél jelentkezõ tüneteket ezek a gyógyszerek nem enyhítik olyan mértékben, mint az L¹dopa [Chase, Drugs, 55 (suppl. 1), 1–9 (1998)]. A tüneti kezelések anélkül javítják a betegség jeleit és tüneteit, hogy közben nem befolyásolják a betegség stádiumának progresszióját. A Levodopa [(–)-L-alfaamino-béta¹(3,4-dihidroxi-benzol)-propánsav] növeli a dopamin koncentrációját a striatumban, különösen akkor, ha a levodopa periferiális metabolizmusát a periferiális dekarboxilázokat gátló anyaggal [peripheral decarboxylase inhibitor (PDI)] gátoljuk. Levodopa/PDI terápiát széles körben alkalmaznak a Parkinson-kór tüneti kezelésére, ilyen kombináció például a levodopa kombinálása karbidopával [(–)-L-alfa-hidrazino-alfametil-béta¹(3,4-dihidroxi-benzol)-propánsav monohidrát], például SINEMET®; levodopa és szabályozott felszabadulású karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa és benserazid (MADOPAR®, Prolopa), levodopa plusz szabályozott felszabadulású benserazid [2¹amino-3hidroxi-propánsav N¹(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid], MADOPAR¹HBS. A COMT- (katekol-O-metil-transzferáz) inhibitorok erõsítik a levodopával végzett kezelést, mivel gátolják a levodopa lebomlását, fokozzák annak biológiai elérhetõségét, ezáltal a szinaptikus résekben hosszabb ideig több gyógyszer válik elérhetõvé. COMT-inhibitorok közé tartozik például a tolkapon (3,4-dihidroxi-4’-metil-5-nitrobenzofenon) és az entakapon [(E)-2-ciano-3¹(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)¹N,N-dietil-2-propénamid]. A striatumban a posztszinaptikus dopaminreceptorok közvetlen serkentése révén a dopaminagonisták tüneti javulást biztosítanak. Dopaminagonisták közé tartoznak például az alábbiak: bromokriptin [(5a)-2bróm-12’-hidroxi-2’-(1¹metil-etil)-5’-(2¹metil-propil)-ergotamán¹3’,6’,18-trion], pergolid {8b-[(metil-tio)-metil]-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
2
6-propil-ergolin}, ropinirol {4¹[2¹(dipropil-amino)-etil]1,3-dihidro-2H-indol-2¹on}, pramipexol [(S)-4,5,6,7-tetrahidro-N6-propil-2,6-benzotiazol-diamin], lizurid {N’[(8a)-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8¹il]¹N,N-dietil-karbamid}, kabergolin {(8b)-N-[3¹(dimetil-amino)-propil]-N[(etil-amino)-karbonil]-6-(2¹propenil)-ergolin-8-karboxamid}, apomorfin {(6aR)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metil-4Hdibenzo[de,g]kinolin¹10,11-diol}, sumanirol [5¹(metilamino)-5,6-dihidro-4H-imidazo{4,5,1¹ij}kinolin2(1H)¹on], rotigotin {(–)(S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2¹(2¹tienil)-etil]-amino]-1-naftol}, talipexol {5,6,7,8-tetrahidro-6-(2¹propenil)-4H-tiazolo[4,5¹d]azepin-2-amin} és dihidroergokriptin (ergotaman¹3’,6’,18-trion,9,10dihidro-12’-hidro-2’-metil-5’-fenil-metil) (5’a). A dopaminagonistákkal végzett monoterápia a Parkinson-kór korai szakaszában és az elõrehaladott stádiumokban a levodopa mellett kiegészítésként hatásos. A levodopától eltérõen a dopaminagonisták közvetlenül a posztszinaptikus receptorokat serkentik. Oxidatív lebomláson nem mennek át, és ismereteink szerint nem gyorsítják fel a betegség elõrehaladását. Valójában a pergolidot tartalmazó táppal etetett állatok esetében az életkor elõrehaladtával a dopaminneuron-veszteség alacsonyabb volt. Az amatidin [1¹amino-triciklo(3,3,1,13,7)dekán] egy olyan vírusellenes ágens, amelynek Parkinson-kór elleni aktivitását véletlenül ismerték fel. Az amatidin hatásmechanizmusa a PD¹ben nem ismert, de eredetileg azt gondolták, hogy a dopaminfelszabadulás fokozásával hat [Bailey és mtsai., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 216, 246–262 (1975)]. Amatidinnel monoterápiában vagy levodopával kombinálva kezelt betegeknél az akinézia, merevség és remegés terén javulás mutatkozott [Mann és mtsai., Neurology, 21, 958–962 (1971); és Parkes és mtsai., Lancet, 21, 1083–1086 (1971)]. A Parkinson-kór kezelésében alkalmazott további gyógyszerek közé MAO-B-inhibitorok is tartoznak. Az L¹dopa metabolizmusának a B típusú monoamin-oxidázok inaktiválásával történõ gátlása hatékony mód mind az endogén maradék dopamin, mind pedig annak prekurzorából, az L¹dopából származó exogén dopamin hatékonyságának növelésére [Youdim és Finberg, Biochem. Pharmacol. 41, 155–162 (1991)]. A szelegilin [metil-(1¹metil-2-fenil-etil)-prop-2-inil-amin] MAO-B-inhibitor. Van bizonyíték arra, hogy a szelegilinnel végzett kezelés a dopamin oxidatív metabolizmusából származó szabad gyökök képzõdésének gátlásával lassíthatja a Parkinson-kór progresszióját [Heikkila és mtsai., Nature, 311, 467–469 (1984); Mytilineou és mtsai., J Neurochem., 68, 33–39 (1997)]. A MAO¹B egy másik fejlesztés alatt álló gátlószere a rasagilin [N¹propargil-1¹(R)amino-indán, TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.]. A MAO-B¹t gátló további példák közé tartozik a lazabemid [N¹(2¹amino-etil)-5-kloro-2-piridinkarboxamid] és a karoxazon [2¹oxo-2H-1,3-benzoxazin-3(4H)acetamid].
A találmány szerinti megoldás összefoglalása A találmány részben azon a felismerésen alapul, 60 hogy a szafinamid és a Parkinson-kór kezelésére szol2
1
HU 006 284 T2
gáló más ágens kombinációja hatékonyabb a Parkinson-kór (PD) kezelésében, mint a két komponens közül csak az egyik. A találmány tárgyát képezi továbbá az ilyen vegyületek alkalmazása a Parkinson-kór kezelésére, és a PD kezelésére ilyen eljárásokban alkalmazható gyógyászati készítmények. A találmány egyik megvalósítási módjában a találmány tárgyát Parkinson-kór kezelésére szolgáló eljárások képezik, amelyek során levodopa/PDI-vel, COMTgátlókkal, amatidinnel kombinálva 0,5 és 1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamidot adunk be. Amennyiben más típusú gyógyszerekkel kombinálva szafinamidot alkalmazunk, nem várt, szinergista hatást érünk el. A csak egyetlen típusú gyógyszerrel kezeltekkel összehasonlítva a tünetek javulása és a betegség progressziójának késleltetése a gyógyszerek kombinációjával kezelt betegeknél sokkal inkább egyértelmû. Amennyiben szafinamidot önmagában adunk be, a betegek javulása átlagosan mindössze 6,9%¹os volt, míg valamilyen dopaminantagonista stabilizált dózisával együtt beadott szafinamiddal 27,8%¹os átlagos javulást értünk el. A találmány egyik megvalósítási módjában a találmány tárgyát olyan eljárások képezik, amelyekben szafinamidot – a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágenst – adunk be Parkinson-kóros betegnek a Parkinson-kór kezelésére vagy legalább részleges enyhítésére. A szafinamidot és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágenst egy adott gyógyászati készítmény részeként vagy kombinációs terápia részeként adjuk be. Jellemzõ, hogy a szafinamid és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágens mennyisége hatékonyan csökkenti a tüneteket, és lehetõvé teszi a tünetek csökkenésének megfigyelését. A szafinamid több hatásmechanizmusú, PD elleni ágens. A szafinamid egyrészt MAO-B-gátlóként hathat. A találmány szerinti gyógyászati készítményben, eljárásokban és kombinációs terápiákban a szafinamiddal együtt alkalmazható Parkinson-kór elleni ágensek közé tartoznak a levodopa/PDI¹k. A levodopa/PDI¹k közé tartoznak – minden korlátozás nélkül – az alábbiak: levodopa plusz karbidopa (SINEMET®), levodopa plusz szabályozott felszabadulású karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa plusz benserazid (MADOPAR®) és levodopa plusz szabályozott felszabadulású benserazid (MADOPAR¹HBS). COMT-gátlók közé tartozik – minden korlátozás nélkül – a tolkapon és entakapon. 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamid és levodopa/PDI kombinációk tartalmazhatnak Parkinson-kór elleni más ágenseket is, például COMT-gátlókat, amatidint és/vagy dopaminagonistákat. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben, eljárásokban és kombinációs terápiákban alkalmazható egyik kombinációba szafinamid és levodopa/PDI tartozik. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben, eljárásokban és kombinációs terápiákban alkalmazható másik kombinációba szafinamid, levodopa/PDI és COMT-gátló tartozik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
ben, eljárásokban és kombinációs terápiákban alkalmazható további kombinációba szafinamid, levodopa/PDI, COMT-gátló és dopaminagonista tartozik. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben, eljárásokban és kombinációs terápiákban alkalmazható még további kombinációba szafinamid, levodopa/PDI, COMT-gátló, dopaminagonista és amatidin tartozik. A találmány egy másik szempontja szerint a PD kombinációs terápiájába szafinamid és levodopa/PDI tartozik. A találmány egyik megvalósítási módjában a PD kombinációs terápiája magában foglalja az alábbiak közül egynek vagy többnek az alkalmazását PD elleni kezelést igénylõ betegek kezelésére: levodopa plusz karbidopa (SINEMET®), levodopa plusz szabályozott felszabadulású karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa plusz benserazid (MADOPAR®) és levodopa plusz szabályozott felszabadulású benserazid (MADOPAR¹HBS). A találmány egy másik szempontja szerint PD kombinációs terápiájába szafinamid, levodopa/PDI és COMT-gátló tartozik. A találmány egyik megvalósítási módjában a PD kombinációs terápiája magában foglalja a szafinamid és levodopa/PDI¹k – például levodopa plusz karbidopa (SINEMET®), levodopa plusz szabályozott felszabadulású karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa plusz benserazid (MADOPAR®) és levodopa plusz szabályozott felszabadulású benserazid (MADOPAR¹HBS) – és az entakapon, illetve tolkapon egyikének vagy mindkettõnek alkalmazását PD elleni kezelést igénylõ betegek kezelésére. A találmány egyik szempontja szerint a PD kombinációs terápiája tartalmaz – a fentiekben megadott dózisú – szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMT-gátlót és dopaminagonistát a PD elleni kezelést igénylõ betegek kezelésére. A találmány egyik megvalósítási módjában a PD elleni kezelést igénylõ betegek kezelésére szolgáló, PD kombinációs kezelés tartalmaz szafinamidot (vagy annak valamilyen származékát), egy vagy több levodopa/PDI¹t, például levodopa plusz karbidopa (SINEMET®), levodopa plusz szabályozott felszabadulású karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa plusz benserazid (MADOPAR®) és levodopa plusz szabályozott felszabadulású benserazid (MADOPAR¹HBS), entakapont és/vagy tolkapont, illetve a brómkriptin, kabergolin, lizurid, pergolid, ropinirol, apomorfin, szumanirol, rotigotin, talipexol, dihidroergokriptin és pramipexol vegyületek közül egyet vagy többet. A találmány egyik szempontja szerint a PD kombinációs terápiája a találmány szerint tartalmaz szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMT-gátlót, dopaminagonistát és amantidint a PD elleni kezelést igénylõ betegek kezelésére. A találmány egyik megvalósítási módjában a PD kombinációs terápiájába tartozik a szafinamid, amantidin és levodopa/PDI¹k közül egy vagy több – például levodopa plusz karbidopa (SINEMET®), levodopa plusz szabályozott felszabadulású karbidopa (SINEMETCR®), levodopa plusz benserazid (MADOPAR®) és levodopa plusz szabályozott felszabadulású benserazid (MADOPAR¹HBS) – entakapon és/vagy tolkapon, illetve a brómkriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol,
1
HU 006 284 T2
apomorfin, szumanirol, rotigotin, talipexol, dihidroergokriptin és pramipexol vegyületek közül egy vagy több a PD elleni kezelést igénylõ betegek kezelésére. A találmány szerinti kezelések és kombinációs kezelések lehetnek orális, topikális, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás kezelések. A találmány tárgyát képezik továbbá Parkinson-kóros betegek kezelésére szolgáló készletek. Ilyen készletek a Parkinson-kór kezelésére vagy legalább a tünetek részleges enyhítésére terápiásan hatásos dózisú ágenst [például, levodopa plusz karbidopa (SINEMET®), levodopa plusz szabályozott felszabadulású karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa plusz benserazid (MADOPAR®), levodopa plusz szabályozott felszabadulású benserazid (MADOPAR¹HBS), brómkriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol, apomorfin, szumanirol, rotigotin, talipexol, dihidroergokriptin, pramipexol, entakapon, tolkapon, amatidin] és ugyanabban vagy egy külön csomagolásban 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap dózisú szafinamidot, illetve használati útmutatást tartalmaznak. A találmány szerinti megoldásba 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap dózisú szafinamidot és a Parkinson-kór kezelésére hatásos mennyiségû, Parkinson-kór elleni ágenseket tartalmazó gyógyászati készítmények is tartoznak. A találmány szerinti megoldás részletes leírása Az alábbiakban és a szabadalmi igénypontokban konkrétabban leírjuk a találmány szerinti megoldás sajátságait és más részleteit. Egyértelmû, hogy a konkrét megvalósítási módokat illusztrációk révén mutatjuk be, de ezek a találmányt semmiben sem korlátozzák. A találmány fõ sajátságai különféle megvalósítási módokban alkalmazhatók a találmány oltalmi körétõl való eltérés nélkül. A szafinamid – (+)¹(S)-2=[[p¹[(m¹fluor-benzil)-oxi]benzil]-amino]-propionamid (NW-1015, FCE26743 vagy PNU151774E) – elõnyös farmakológiai és biztonsági profilú vegyületek kémiai osztályába, az a¹aminoamidok közé sorolt vegyület. A szafinamidot és annak analógjait vagy származékait olyan, többmechanizmusú gyógyszernek tartják, amelyek potenciális biológiai aktivitásukat különféle mechanizmusok – így a nátrium- és kalciumcsatornák blokkolása és a dopamin-újrafelvétel gátlása – révén fejtik ki [Fariello és mtsai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285, 397–403 (1998); Salvati és mtsai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 288, 1151–1159 (1999); US 5 236 957 számú; US 5 391 577 számú; US 5 502 079 számú; US 5 502 658 számú; US 5 945 454 számú; és US 6 306 903 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratok; és WO 90/14334 számú; WO 97/05102 számú és WO 99/35125 számú nemzetközi bejelentések]. A szafinamidról kimutatták, hogy antiepileptikus és neuroprotektív hatású, és epilepszia, illetve Parkinson-kór elleni, szájon át szedhetõ ágensként klinikai fejlesztés alatt áll. Más N¹szubsztituált a¹amino-karboxamid-származékoknak is vannak kedvezõ farmakológiai tulajdonsá-
5
10
15
20
25
2
gaik, például az olyan betegségek kezelése és megelõzése terén, mint amilyen a szívkoszorúér-betegség és ateroszklerózis, továbbá gyulladásos állapotok, így reumás ízületi gyulladás kezelésére is alkalmazhatók [1140748 számú angol szabadalmi bejelentés]. További szubsztituált aminosavszármazékok közé tartoznak enkefalinázt gátlók, analgetikumok és vérnyomáscsökkentõk [EP–A–0038758 számú európai közzétételi irat]. Még további szubsztituált glicin- és alaninszármazékokat ismertetnek az US 4 049 663 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban. Ez utóbbi dokumentum szerinti vegyületek szájon át szedhetõ analgetikumként alkalmazhatók. Bizonyos, N¹fenil-alkillal szubsztituált a¹amino-karboxamid-származékok, így a szafinamid is, aktív antiepileptikus, Parkinson-kór elleni, neuroprotektív, antidepresszáns, görcsoldó és/vagy hipnotikus ágensként vannak leírva [lásd US 5 236 957 számú, US 5 391 577 számú és US 5 502 079 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratok; WO 90/14334 számú nemzetközi bejelentés]. Eszerint a találmány tárgyát képezik az ilyen, N¹fenil-alkillal szubsztituált a¹amino-karboxamid-származékok, például szafinamidszármazékok alkalmazása a találmány szerinti eljárásokban és készítményekben. Szafinamidszármazékok közé tartoznak az (I) képlettel leírt vegyületek:
30
35
40
45
50
55
60 4
(I) ahol: R jelentése C1–C8 alkil¹; C3–C8 cikloalkil¹, furil¹, tienil- vagy piridilgyûrû, vagy nem szubsztituált, illetve a halogének, C1–C6 alkil, C1–C6 alkoxi és trifluor-metil közül egymástól függetlenül választott 1–4 szubsztituenssel szubsztituált fenilgyûrû; „A” jelentése –(CH2)m– vagy –(CH2)p–X–(CH2)q– csoport, ahol m értéke 1–4 bármely egész szám, a „p” és „q” egyike nulla, míg a másik nulla vagy 1–4 bármely egész szám, és X jelentése –O–, –S– vagy NR4 – amelyben R4 jelentése hidrogén vagy C1–C4 alkil; n értéke nulla vagy 1; minden egyes R1 és R2, egymástól függetlenül, hidrogén vagy C1–C4 jelentése alkil; R3 jelentése hidrogén, C1–C4 nem szubsztituált vagy hidroxival vagy – opcionálisan – a C1–C6 alkil, C1–C6 alkoxi és trifluor-metil közül egymástól függetlenül választott 1–4 szubsztituenssel szubsztituált fenilgyûrûvel szubsztituált – alkil; R3 jelentése hidrogén; vagy az R3 és R3 csoportokat a szomszédos szénatommal együttvéve C3–C6 cikloalkilgyûrût képeznek; az R5 és R6, egymástól függetlenül, hidrogén vagy C1–C6 alkil; és ahol abban az esetben, ha R jelentése C1–C8 alkil, akkor az A jelentése –(CH2)p–X–(CH2)q– csoport, amelyben p és q értéke nulla és X jelentése a fentiekben leírtak szerinti.
1
HU 006 284 T2
A találmány tárgyát képezik az I. képlet szerinti vegyületek minden lehetséges optikai izomerje és azok keverékei mellett az (I) képlet szerinti vegyületek metabolitjai. A találmány tárgyát képezik az I. képlet szerinti vegyületeknek a találmány oltalmi körébe tartozó, gyógyászatilag elfogadható bioprekurzorai és elõgyógyszerei (prodrug), azaz olyan vegyületek, amelyeknek képlete eltér az (I) képlettõl, viszont emberi alanynak való beadás esetén közvetlenül vagy közvetetten in vivo azonban mégis átalakul az (I) képlet szerinti vegyületté. Az (I) képlet szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen savakkal, például salétromsav, sósav, brómsav, kénsav, perklórsav és foszforsav, vagy szerves savakkal, például ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, borkõsav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav és szalicilsav, savaddícióval képzett sók. Az alkil¹, alkil-amino¹, alkil-tio- és alkoxicsoportok lehetnek elágazó vagy egyenes láncú csoportok. Amennyiben az R5 és R6 csoport egyaránt alkilcsoport, az R5 alkilcsoportja az R6 alkilcsoportjával azonos vagy eltérõ alkilcsoport lehet. A halogénatom elõnyösen fluor, klór vagy bróm, elõnyösebben fluor vagy klór. A C1–C8 alkilcsoport elõnyösen C1–C6 alkilcsoport. A C1–C6 alkilcsoport elõnyösen C1–C4 alkilcsoport. A C1–C4 alkilcsoport például metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil- vagy tercier butilcsoport, elõnyösen metilvagy etilcsoport. A C1–C6 alkilcsoport például metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi- vagy tercier butoxicsoport. A C3–C8 cikloalkilcsoport elõnyösen ciklopentil¹, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. A C3–C6 cikloalkilcsoport elõnyösen ciklopropil- vagy ciklopentilgyûrû. Tienilgyûrû például a 2¹ vagy 3¹tienilgyûrû. Piridilgyûrû például a 2¹, 3¹ vagy 4¹piridilgyûrû, elõnyösen 3¹piridilgyûrû. Furilgyûrû például a 2¹ vagy 3¹furilgyûrû. Szubsztituált fenilgyûrû elõnyösen egy vagy több – a halogének, C1–C4 alkil- és trifluor-metil-csoportok közül egymástól függetlenül választott – szubsztituenssel van szubsztituálva. Amennyiben egy adott –(CH 2 ) m – vagy –(CH2)p–X–(CH2)q– csoportban az m, p és/vagy q értéke egynél nagyobb, az ilyen csoport lehet elágazó vagy egyenes láncú alkilénlánc. A –(CH2)m– csoport például olyan –CH(R14)– csoport, amelyben R14 hidrogén vagy C1–C3 alkil, vagy –CH2CH2–, illetve –CH2CH2CH2– csoport. Hidroxival szubsztituált C1–C4 alkilcsoport elõnyösen hidroxi-metil- vagy 1¹hidroxi-etil-csoport. Fenilcsoporttal szubsztituált C1–C4 alkilcsoport elõnyösen benzil- vagy fenetilcsoport, és m értéke elõnyösen 1 vagy 2. A p és q értéke 1–4 bármely egész szám, elõnyösen 1 vagy 2. A találmány szerint elõnyös vegyületek az (I) képlet szerinti vegyületek, ahol R nem szubsztituált –, illetve a halogének, C1–C4 alkil és trifluor-metil közül egymástól függetlenül választott – egy vagy két szubsztituenssel szubsztituált fenilgyûrû; A jelentése –(CH2)m– vagy
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
–(CH2)p–X–(CH2)q– csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, a „p”¹k és „q”¹k egyike nulla, míg a másik nulla vagy 1 vagy 2, és X jelentése –O–, –S– vagy NH–; n értéke 0 vagy 1; az R¹ és R2 jelentése – egymástól függetlenül – hidrogén vagy C1–C4 alkil; R3 jelentése hidrogén vagy opcionálisan hidroxival szubsztituált C1–C4 alkil; R3 jelentése hidrogén; az R5 és R6 jelentése – egymástól függetlenül – hidrogén vagy C1–C4 alkil; és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmány szerint elõnyösebb vegyületek az (I) képlet szerinti vegyületek, ahol R nem szubsztituált, illetve halogénnel szubsztituált fenilgyûrû; A jelentése –(CH2)m– vagy –(CH2)p–X–(CH2)q– csoport, ahol m értéke 1 vagy 2, a „p”¹k és „q”¹k egyike nulla, míg a másik nulla vagy 1, és X jelentése –O–, –S– vagy NH–; n értéke 0; az R¹ jelentése hidrogén; az R2 jelentése hidrogén vagy C1–C4 alkil; R3 jelentése hidrogén vagy opcionálisan hidroxival szubsztituált C1–C4 alkil; R3 jelentése hidrogén; az R5 és R6 jelentése – egymástól függetlenül – hidrogén vagy C1–C4 alkil; és ezek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmány szerint különösen elõnyös vegyületek közé tartoznak például az alábbiak: (S)-2-(4¹benzil-oxibenzil-amino)-propionamid; 2¹[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-fenetil]-amino-acetamid; 2¹{[4¹(3¹klór-benzil-oxi)-benzil]metil-amino}-acetamid; 2¹(4¹(3¹klór-benzil-oxi)-benzilamino)-acetamid; (S)¹(+)-2-[4¹(2¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-propánamid; (S)¹(+)-2-[4¹(4¹fluor-benzil-oxi)benzil-amino]-propánamid; (S)¹(+)-2-[4¹(3¹klór-benziloxi)-benzil-amino]-propánamid; (R)¹(–)-2-[4¹(3¹klórbenzil-oxi)-benzil-amino]-3-hidroxi-propánamid; (S)¹(+)¹2- {4¹[2¹(3¹fluor-fenil)-etil]-oxi-benzil}-aminopropánamid; 2¹[4¹(3¹fluor-benzil-oxi)-benzil-amino]-2metil-propánamid; és 2¹[4¹(3¹bróm-benzil-oxi)-benzilamino]-2-metil-propánamid. A leírás szerinti értelemben e vegyületeket és sóikat nevezzük „szafinamidszármazékoknak”. A könnyebb megértés elõsegítése végett a leírásban, példákban és a mellékelt szabadalmi igénypontokban alkalmazott bizonyos kifejezéseket az alábbiakban ismertetünk. A szafinamidot potens és szelektív (reverzíbilis) MAO-B-gátlóként is számon tartják, de emellett további hatásmechanizmusai is ismertek, például a dopamin ismételt felvételének gátlása és nátriumcsatorna-blokkolás. „Specifikus MAO-B-gátló” vagy „szelektív MAO-Bgátló” az, ami a MAO¹A gátlásánál erõsebben gátolja a MAO-B¹t. Egy adott szelektív MAO-B-gátlónak legalább tízszer erõsebben kell MAO-B¹t gátolnia, mint MAO-A¹t. Elõnyös, ha a szelektív MAO-B-gátló 100szor, 1000-szer, 2500-szor, 5000-szer vagy 10 000szer erõsebben gátol MAO-B¹t, mint amilyen mértékben gátol MAO-A¹t. A „kombinációs terápia” (vagy „koterápia”) kifejezés magában foglalja a szafinamid és legalább egy, Parkinson-kór elleni ágens beadását e terápiás ágensek együttes aktivitásából származó elõnyös hatás biztosítására irányuló specifikus terápiás kezelési rend részeként. A kombináció elõnyös hatásai közé tartozik –
1
HU 006 284 T2
minden korlátozás nélkül – a terápiás ágensek kombinációja eredményezte együttes farmakokinetikai vagy farmakodinamikai mûködés. E terápiás ágensek kombinációban történõ beadását jellemzõen egy meghatározott idõszak alatt (rendszerint percek, órák, napok vagy hetek, a választott kombinációtól függõen) végezzük. A Parkinson-kór nikotinamid-adenin-dinukleotiddal és más PD elleni ágenssel végzett kombinációs kezelésének egyik példáját ismertetik az US 4 970 200 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban. A „kombinációs terápia” kifejezés tartalmazhatja – de általában nem tartalmazza – e terápiás ágensek közül egynek vagy többnek külön monoterápiás rend részeként való beadását, ami véletlenszerûen és tetszõlegesen eredményezi a találmány szerinti kombinációkat. A „kombinációs terápia” e terápiás ágensek sorrendben történõ beadását használja fel, azaz ahol az egyes terápiás ágenseket különbözõ idõpontban adjuk be, illetve ahol e terápiás ágensek, vagy legalább két terápiás ágens beadása lényegében egyidejûleg történik. Lényegében azonos idejû beadás történhet úgy, hogy az egyes terápiás ágensek meghatározott arányú keverékét tartalmazó egyetlen kapszulát vagy mindegyik terápiás ágenst külön-külön tartalmazó, több kapszulát adunk be az alanynak. Az egyes terápiás ágensek sorban egymás után vagy lényegében egy idõben történõ beadását befolyásolhatja a kérdéses beadási mód, így – minden korlátozás nélkül – az intravénás módok, intramuszkuláris módok és nyálkahártyaszöveteken át történõ direkt felszívódás. A terápiás ágensek beadhatók azonos módon vagy eltérõ módokon. Például a kombináció elsõként kiválasztott terápiás ágense beadható intravénás injekcióként, míg a kombináció további terápiás ágensei beadhatók orálisan. Esetleg például az összes terápiás ágens beadható orálisan, vagy az összes terápiás ágens beadható intravénás injekcióként. A terápiás ágensek beadásának sorrendje nem lényeges fontosságú. A „kombinációs terápia” kifejezésbe beletartozik a terápiás ágensek fentiekben leírt beadásának további kombinálása más, biológiailag aktív összetevõkkel és nem gyógyszeres terápiákkal (például sebészeti beavatkozás). Ahol a kombinációs terápia nem gyógyszeres kezelést is tartalmaz, a nem gyógyszeres kezelés elvégezhetõ bármilyen alkalmas idõben, amennyiben az a terápiás ágensek és a nem gyógyszeres kezelés kombinációjának együttes mûködése elõnyös hatással jár. Például megfelelõ esetekben az elõnyös hatást még úgy is elérjük, ha a terápiás ágensek beadása mellett talán napokig vagy akár hetekig ideiglenesen nem végzünk nem gyógyszeres kezelést. PD elleni kombinációs terápia tartalmazhat levodopa/PDI¹t (amantidinnel, COMT-gátlókkal és/vagy dopaminagonistákkal együtt vagy mindezek nélkül) és 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap szafinamidot. Esetleg vagy emellett a PD elleni kombinációs terápia tartalmazhat levodopa/PDI¹t (amantidinnel, COMT-gátlókkal és/vagy dopaminagonistákkal együtt vagy mindezek nélkül) és MAO-B-gátlót. A „Parkinson-kór elleni ágensek” kifejezésbe tartoznak az alábbiak: levodopa/PDI¹k, például levodopa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
plusz karbidopa (SINEMET®), levodopa plusz szabályozott felszabadulású karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa plusz benserazid (MADOPAR®) és levodopa plusz szabályozott felszabadulású benserazid (MADOPAR¹HBS); COMT- (katekol-O-metil-transzferáz) gátlók, például entakapon és tolkapon; dopaminagonisták, például brómkriptin, pramipexol, kabergolin, lisurid, pergolid, ropinirol, apomorfin, szumanirol, rotigotin, talipexol és dihidroergokriptin; és adamantidin. Kombinációs terápia tartalmazza a szafinamid fentiekben meghatározottak szerinti beadását és levodopa/PDI¹k COMT-gátlókkal és amantidinnel együtt vagy ezek nélküli alkalmazását. A találmány szerinti további kombinációs kezelés szafinamidot, levodopa/PDI¹t és COMT-gátlót tartalmaz. A találmány szerinti további kombinációs kezelés fentiekben meghatározottak szerinti szafinamidot, levodopa/PDI¹t és dopaminagonistát tartalmaz. A találmány szerinti további kombinációs kezelés szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMT-gátlót és dopaminagonistát tartalmaz. A találmány szerinti még további kombinációs kezelés fentiekben meghatározottak szerinti szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMT-gátlót, amantidint és dopaminagonistát tartalmaz. A találmány tárgyát képezik a Parkinson-kór kezelésére szolgáló hatékonyabb eljárások és ilyen eljárásokban a PD kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények. A találmány szerinti eljárásokat és gyógyászati készítményeket a PD¹vel járó tünetek kezelésére alkalmazzuk. Továbbá a találmány szerinti eljárásokat és gyógyászati készítményeket a PD progressziójának lassítására alkalmazzuk. A „Parkinson-kór tünetei” kifejezés tartalmazza a Parkinson-kór általában megfigyelt tüneteit, mint amilyenek például az alábbi közleményekben vannak leírva: Sulkava, Adv Neurol, 91, 411–413 (2003); Facca és Koller, Adv Neurol, 91, 383–396 (2003); MarjamaLyons és Koller, Geriatrics Aug; 56(8), 24–25, 29–30 és 33–35 (2001); Siderowf, Neurol Clin Aug; 19(3), 565–578 (2001); és Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun; 6(3), 333–338 (1993). A PD néhány tünete közé tartozik a bradikinézia vagy az akaratlagos mozgások lassulása, ami nehézséget okoz a mozgás megkezdésében és a már folyamatban lévõ mozgás befejezésében. Az agyból a vázizmok felé irányuló jelátvitel dopaminhiány miatti késedelme okozza a bradikinéziát. További tünetek közé tartozik a kezek, ujjak, alkar és lábfej remegése, amely utóbbi jellemzõen csak a láb pihentetése alatt, és nem annak használata során szokott elõfordulni. Remegés a szájban és az állban is jelentkezhet. A PD más tünetei közé tartozik a merevség vagy merevedett izmok, amelyek izomfájdalommal járnak, vagy az arc kifejezés nélküli, maszkszerûvé válik. A merevség mozgás közben is fokozódni szokott. A PD egyéb jellegzetességei közé tartozik az egyensúly fenntartásakor a testhelyzet beállításához szükséges reflexek károsodása vagy elvesztése miatt bekövetkezõ egyensúlyhiányos állapot. Parkinson-kórtól szenvedõ betegek gyakran szoktak elesni. A parkinsonos járás a Parkinson-kórral járó jellegzetes bizonytalan járás. A beteg hajlamos természetel-
1
HU 006 284 T2
lenesen hátra- vagy elõrehajolni, és fejet lehajtva, vállat lógatva, görnyedt tartást felvenni. A karok lengetése mérsékelt vagy megszûnik (a karok szorosan a test melletti helyzetben maradnak, a lábbal történõ együttlendülés hiányzik), és a Parkinson-kóros személy hajlamos apró, csoszogó lépésekkel járni (festinatio). A parkinsonos betegek között vannak olyanok, akiknek problémát jelenthet a járás megkezdése, mivel úgy érzik, hogy járás közben elõre fognak esni, járás közben „lefagynak”, és gondot okoz a fordulás. Az akaratlagos és nem akaratlagos izomszabályozás progresszív elvesztése a Parkinson-kórral járó számos másodlagos tünetet okoz. A legtöbb beteg nem tapasztalja mindegyiket, és a tünetek intenzitása betegenként változik. A Parkinson-kór további másodlagos tünetei közé tartoznak az alábbiak: bradyphrenia (lassú válaszadás); székrekedés; a betegség lefolyásának késõ szakaszában jelentkezõ dementia (az intellektuális kapacitás elvesztése); dysphagia (nyelési problémák) – a szájban vagy a torok hátsó részében felgyülemlõ nyál és táplálék fulladást, köhögést vagy nyálcsorgást okozhat; hyperhidroxis (intenzív izzadás); hypersalivation (intenzív nyálfolyás); hypophonia (lágy, suttogó hang); inkontinencia (húgyhólyag és/vagy bél szabályozásának elvesztése); micrographia (apró betûs, görcsös kézírás); és pszichoszociális tünetek, például: szorongás, depresszió; és seborrhoea (hámló, száraz bõr az arcon és a fejbõrön). Annak értékelésére, hogy egy adott betegnek használ¹e a PD¹kezelés, kvantitatív módon vizsgálni lehet a beteg tüneteit. Hatásos kezelés esetén a beteg állapota javulni fog (azaz a tünetek csökkenni fognak), vagy a progresszió lassulni fog (például a beteg állapota stabilizálódik). A beteg neuronjait is értékelni kell, és a kezelés elõnyeit élvezõ betegnél azt fogjuk tapasztalni, hogy neuronjai az oxidációs károsodástól védve vannak [például mágnesrezonanciás leképezési (MRI) viselkedés gyakorta, sorozatos MRI vizsgálatok és a beteg állapotának mérése a kezelés elõtt és után, a szinapszis elõtti és utáni dopaminerg végzõdések megkímélését bemutató SPECT vagy PET leképezési eljárások]. Az extrapiramidális neurológiai veszteségek mennyiségi meghatározására számos standard besorolási skála létezik. A legteljesebb és leginkább validált skála az Egyesített Parkinson-kór Értékelõ Skála (Unified Parkinson Disease Rating Scale, UPDRS). Ez a skála 6 részre van osztva. A III. rész foglalkozik a motoros funkciók fizikai vizsgálatának kimenetelével, és ez a rész a régi „Kolumbia Skálán” (Columbia Scale) alapul. A Parkinson-kór tünetei közé tartoznak az agy substantia nigra elnevezésû részében bekövetkezett változások. A találmány egyik megvalósítási módjában a találmány tárgyát Parkinson-kór kezelésére szolgáló eljárások képezik, amelyek során 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamidot adunk be a Parkinson-kór kezelésére szolgáló más ágenssel vagy kezelésekkel kombinálva. Felismertük, hogy amennyiben más típusú gyógysze-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
rekkel kombinálva szafinamidot alkalmazunk, nem várt, szinergista hatást érünk el. A csak egyetlen típusú gyógyszerrel kezeltekkel összehasonlítva a tünetek javulása és a betegség progressziójának valószínû késleltetése a gyógyszerek kombinációjával kezelt betegeknél sokkal inkább egyértelmû. A szafinamid és PD elleni más ágensek kombinációjával végzett kezelés nem várt szinergista hatása ezen együttes terápiáknak a PD ellen történõ új alkalmazásához tudományos alapot szolgáltat. A találmány egyik megvalósítási módjában a találmány tárgyát olyan eljárások képezik, amelyekben 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamidot és Parkinsonkór kezelésére szolgáló ágens(eke)t adunk be Parkinson-kóros betegnek a Parkinson-kór tüneteinek kezelése vagy legalább részlegesen enyhítése céljából. Szafinamidot és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágenst egy adott gyógyászati készítmény részeként vagy kombinációs terápia részeként adhatunk be. A találmány egy másik megvalósítási módjában egy adott beteget diagnosztizálunk – például a kezelés szükségszerûségének meghatározása céljából –, ami után kezelés céljából a betegen alkalmazzuk a találmány szerinti kombinációs terápiát. Jellemzõ, hogy a szafinamid találmány szerinti mennyisége és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágens mennyisége hatásosan csökkenti a tüneteket, és lehetõvé teszi a tünetek csökkenésének megfigyelését. A Parkinson-kór kezelésére szolgáló, találmány szerinti eljárások során 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamidot és levodopa/PDI¹t adunk be a Parkinson-kór tüneteinek kezelése vagy legalább részlegesen enyhítése céljából. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható egyik kombináció szafinamidot és levodopa/PDI¹t tartalmaz. Egy másik, a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható kombináció a találmány szerinti szafinamidot, levodopa/PDI¹t és COMT-gátlót tartalmaz. Egy másik, a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható kombináció a találmány szerinti szafinamidot, levodopa/PDI¹t és dopaminagonistát tartalmaz. Egy másik, a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható kombináció a találmány szerinti szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMT-gátlót és dopaminagonistát tartalmaz. Egy még további, a találmány szerinti eljárásokban alkalmazható kombináció a találmány szerinti szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMT-gátlót, dopaminagonistát és amantidint tartalmaz. A találmány tárgyát képezõ eljárások szerinti kezelést Parkinson-kóros betegen alkalmazzuk a Parkinson-kór tüneteinek kezelése vagy részleges enyhítése céljából. Szafinamidot és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágenst egy adott gyógyászati készítmény részeként vagy kombinációs terápia részeként adhatunk be. A találmány egy másik megvalósítási módjában egy adott beteget diagnosztizálunk – például a kezelés szükségszerûségének meghatározása céljából –, ami után kezelés céljából a betegen alkalmazzuk a találmány szerinti kombinációs terápiát. Jellemzõ, hogy a
1
HU 006 284 T2
0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamid és a Parkinsonkór kezelésére szolgáló ágens(ek) mennyisége hatásosan csökkenti a tüneteket, és lehetõvé teszi a tünetek csökkenésének megfigyelését. A találmány egyik megvalósítási módjában a találmány tárgyát olyan eljárások képezik, amelyekben 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamidot és Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágenst adunk be Parkinson-kóros betegnek, a Parkinson-kór tünetei progressziójának legalább részleges lassítása céljából. A szafinamidot és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágens(eke)t egy adott gyógyászati készítmény részeként vagy kombinációs terápia részeként adjuk be. Jellemzõ, hogy a 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamid és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágens(ek) mennyisége hatásosan tartja vissza a PD progresszióját, vagy lehetõvé teszi a tünetek stabilizációjának megfigyelését. A találmány tárgyát Parkinson-kór kezelésére szolgáló eljárások képezik, amelyek során a találmány szerint szafinamidot és levodopa/PDI¹t és/vagy COMT-gátlót és/vagy amantidint adunk be Parkinson-kóros betegnek, a Parkinson-kór tünetei progressziójának legalább részleges lassítása céljából. A találmány szerinti szafinamidot és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágens(eke)t egy adott gyógyászati készítmény részeként vagy kombinációs terápia részeként adhatjuk be. Jellemzõ, hogy a 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamid és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágens(ek) mennyisége hatásosan tartja vissza a PD progresszióját, és lehetõvé teszi a tünetek stabilizációjának megfigyelését. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható egyik kombináció szafinamidot és levodopa/PDI¹t tartalmaz. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható egyik másik kombináció szafinamidot, levodopa/PDI¹t és COMT-gátlót tartalmaz. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható egyik másik kombináció szafinamidot, levodopa/PDI¹t és dopaminagonistát tartalmaz. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható egyik másik kombináció szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMT-gátlót és dopaminagonistát tartalmaz. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható egyik még további kombináció szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMTgátlót, dopaminagonistát és amantidint tartalmaz. A találmány tárgyát képezõ eljárások szerinti kezelést Parkinson-kóros betegen alkalmazzuk a Parkinson-kór tüneteinek kezelése vagy részleges enyhítése céljából. Szafinamidot és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágens(eke)t egy adott gyógyászati készítmény részeként vagy kombinációs terápia részeként adhatunk be. A találmány egy másik megvalósítási módjában egy adott beteget diagnosztizálunk – például a kezelés szükségszerûségének meghatározása céljából –, ami után kezelés céljából a betegen alkalmazzuk a találmány szerinti kombinációs terápiát. Jellemzõ, hogy a szafinamid és a Parkinson-kór kezelésére szolgáló ágens(ek) mennyisége hatásosan tartja vissza a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
PD progresszióját, és lehetõvé teszi a tünetek stabilizációjának megfigyelését. Szafinamidot általában körülbelül 0,5 és körülbelül 1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap közötti dózisban adhatunk be. Brómkriptint 0,5–80 mg/nap/beteg dózisban; kabergolint 0,1–50 mg/nap/beteg dózisban; dihidroergokriptint 1–120 mg/nap/beteg dózisban; lizuridot 0,01–20 mg/nap/beteg dózisban; pergolidot 0,1–20 mg/nap/beteg dózisban; apomorfint 1–200 mg/nap/beteg dózisban; pramipexolt 0,1–20 mg/nap/beteg dózisban; ropinirolt 0,1–50 mg/nap/beteg dózisban; tolkapont 10–600 mg/nap/beteg dózisban; entakapont 10–600 mg/nap/beteg dózisban; levodopa plusz karbidopa kombinációt (SENEMET®) 20–2000 mg/nap/beteg dózisban és 10–300 mg/nap/beteg dózisban, megfelelõen; levodopa plusz karbidopa retard (SINEMETCR®) kombinációt 40–2400 mg/nap/beteg dózisban és 10–200 mg/nap/beteg dózisban, megfelelõen; levodopa plusz benserazid kombinációt (MADOPAR ® ) 50–1500 mg/nap/beteg dózisban és 10–200 mg/nap/beteg dózisban, megfelelõen; levodopa plusz benserazid retard kombinációt (MADOPAR¹HBS) 50–11 500 mg/nap/beteg dózisban és 10–200 mg/nap/beteg dózisban, megfelelõen; L¹dopa metil kloridátot 200–800 mg; szelegilint 0,1–50 mg/nap/beteg dózisban; rasagilint 0,1–10 mg/nap/beteg dózisban, más MAO-B-gátlót általában körülbelül 0,1 mg/nap és körülbelül 50 mg/nap, elõnyösen körülbelül 0,1 mg/nap és körülbelül 10 mg/nap közötti mennyiségben; amantidint pedig 1–2000 mg/nap/beteg dózisban adhatunk be. Minden gyógyszernél a kezelés és a beteg egészsége szempontjából a dozírozás a siker egyik záloga. PD¹kezelésnél a hatékonyság mértéke az adott gyógyszer-kombinációtól függ. Minden esetben egy meghatározott tartományon belül a kezelõorvosnak kell meghatároznia a legmegfelelõbb dózist az adott beteg nemének, korának, testsúlyának, patológiai állapotának és más paraméterek ismeretében. A választott kombinációtól függõen az alanynak beadandó mennyiségnek megfelelõnek, a PD¹vel járó tünetek specifikus kezelésére különösen hatásosnak, a betegség progresszióját lassítónak, a megfigyelt tüneteket stabilizálónak vagy a kívánt neuroprotektív hatásokat kiváltónak kell lennie. A beadás történhet például intraléziós, intraperitoneális, intramuszkuláris vagy intravénás injekcióval; infúzióként; vagy topikálisan, transzdermálisan, transzkután, nazálisan, orálisan, a szembe vagy otikusan. A kombináció beadásának különösen kényelmes gyakorisága a napi egyszeri beadás. Ahogyan a fentiekben jeleztük, a kombinációs terápiák a találmány részét képezik. A találmány szerinti kombinációs terápiák alkalmazhatók bármilyen, a betegnél a PD kívánt kezelését biztosító, alkalmas módon. Az egyik járható út az, ha a betegnek szafinamiddal végzett kezeléssorozatot írunk fel úgy, hogy a beteget a szafinamid hatásainak kiváltása céljából „elõkezeljük”, majd a kérdéses specifikus kezelési rend részeként PD elleni ágenssel kezeljük – például levodo-
1
HU 006 284 T2
pa/PDI standard beadása (COMT-gátlóval és/vagy amantidinnel együtt vagy anélkül) – a terápiás ágensek együttes hatásának elõnyei biztosítása végett. A találmány szerinti kombinációs terápiák tartalmazzák ezt az egymás utáni beadást, és e terápiás ágensek, vagy legalább két terápiás ágens lényegében egyidejû beadását. Lényegében egyidejû beadás elvégezhetõ oly módon, hogy például az alanynak meghatározott arányban szafinamidot tartalmazó egyetlen kapszulát, pirulát vagy injekciót vagy több egyedülálló kapszulát vagy injekciót adunk be. A fentiekben leírtak szerint a kombinációs terápia összetevõi beadhatók ugyanazon módon vagy eltérõ módokon. Például a szafinamid beadható orálisan, míg a másik PD¹ágens beadható intramuszkulárisan vagy szubkután; vagy az összes terápiás ágens beadható orálisan, vagy az összes terápiás ágens beadható intravénás injekcióként. Nem hisszük, hogy a terápiás ágensek beadási sorrendje lényeges fontosságú lenne. A találmány szerinti kezelések és kombinációs kezelések (mindkettõ vagy egyedileg) lehetnek orális, topikális, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás kezelések. A találmány tárgyát képezik továbbá PD¹s betegek kezelésére szolgáló készletek, amelyek ugyanabban vagy külön csomagolásban terápiásan hatásos dózisú levodopa/PDI¹t, szafinamidot és használati utasításokat tartalmaznak. A találmány egyik szempontja szerint egy ilyen készlet egy vagy több, PD elleni ágens(ek) terápiásan hatásos dózisát és 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap koncentrációtartományba esõ mennyiségû szafinamidot, illetve használati utasításokat tartalmaznak a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelésére. A találmány egy másik megvalósítási módjában egy ilyen készlet terápiás dózisú szafinamidot és egy vagy több levodopa/PDI¹t, illetve használati utasítást tartalmaz a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelésére. A találmány egy másik megvalósítási módjában egy ilyen készlet terápiás dózisú szafinamidot és egy vagy több levodopa/PDI¹t és COMT-gátlót, illetve használati utasítást tartalmaz a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelésére. A találmány egy másik megvalósítási módjában egy ilyen készlet terápiás dózisú szafinamidot és egy vagy több levodopa/PDI¹t és COMT-gátlót és/vagy amantidint, illetve használati utasítást tartalmaz a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelésére. A találmány egy másik megvalósítási módjában egy ilyen készlet terápiás dózisú szafinamidot és egy vagy több levodopa/PDI¹t és COMT-gátlót és/vagy amantidint és/vagy dopaminagonistát, illetve használati utasítást tartalmaz a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelésére. A találmány szerinti megoldásba 0,5–1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap dózisú szafinamidot és a Parkinson-kór kezelésére hatásos mennyiség(ek)ben, Parkinson-kór elleni ágenseket tartalmazó gyógyászati készítmények is tartoznak. A találmány egyik megvalósítási módjában terápiás dózisokban szafinamidot és levodopa/PDI¹t tartalmazó gyógyászati készítmény tartalmazhat még további,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 9
2
Parkinson-kór elleni ágenst, például COMT-gátlót és/vagy amantidint a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelése céljából. A találmány szerinti gyógyászati készítményben alkalmazható egyik kombináció terápiás dózisú szafinamidot és levodopa/PDI¹t tartalmaz a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelése céljából. A találmány szerinti gyógyászati készítményben alkalmazható másik kombináció terápiás dózisú szafinamidot, levodopa/PDI¹t és COMT-gátlót tartalmaz a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelése céljából. A találmány szerinti gyógyászati készítményben alkalmazható másik kombináció terápiás dózisú szafinamidot, levodopa/PDI¹t és dopaminagonistát tartalmaz a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelése céljából. A találmány szerinti gyógyászati készítményben alkalmazható másik kombináció terápiás dózisú szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMTgátlót és dopaminagonistát tartalmaz a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelése céljából. A találmány szerinti gyógyászati készítményben alkalmazható még további kombináció terápiás dózisú szafinamidot, levodopa/PDI¹t, COMT-gátlót, dopaminagonistát és amantidint tartalmaz a PD¹kezelést igénylõ beteg kezelése céljából. Elõnyös, ha a kezelés addig folyik, amíg a Parkinson-kór tünetei gyaníthatóan megvannak vagy megfigyelhetõk. A gyógyászati vagy farmakológiai készítmények elõállítása a jelen kitanítás fényében ismert a szakember számára. Jellemzõ, hogy ilyen készítményeket injektálható formában, folyékony oldatként vagy szuszpenzióként, feloldásra vagy szuszpenzió készítésére alkalmas szilárd formában, injektálás elõtti folyékony formában; orális beadáshoz tablettákként vagy más szilárd formákban; idõbeli felszabadulást biztosító kapszulákként; liposzómakészítményekként; vagy más, jelenleg alkalmazott formában, így kúpokként, krémekként, borogatásként, szájöblítõként, inhalálóként és hasonló módon állíthatunk elõ. A találmány szerinti készítmények és kombinációs terápiák a leírás szerint beadhatók különféle gyógyászati segédanyagokkal – például, stabilizálóágensekkel, hordozókkal – és/vagy kapszulázókészítményekkel kombinálva. A találmány szerinti készítmények gyógyászatilag elfogadható sókként és/vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóban beadhatók egy adott PD¹s betegnek. A „gyógyászatilag elfogadható” vagy „farmakológiailag elfogadható” kifejezés olyan molekuláris entitásokat és készítményeket foglal magában, amelyek állatnak vagy embernek való beadás esetén nem váltanak ki káros, allergiás vagy más kellemetlen reakciókat. „Gyógyászatilag elfogadható hordozó” kifejezésbe tartozik bármilyen és minden oldószer, diszperziós közeg, bevonat, antibakteriális és gombaellenes ágens, izotóniás és abszorpciót késleltetõ ágens és hasonlók. A találmány szerinti eljárásokkal kezelendõ alany emlõs, elõnyösebben ember. Ezen eljárások alábbi tulajdonságai vagy alkalmazásai lényegében emberre vannak megadva, bár az emberen kívül más faj – például emberszabású majmok, majmok, kutyák, egerek stb. – egyedein is alkalmazhatók. Embernek való be-
1
HU 006 284 T2
adás esetén a készítményeknek meg kell felelniük az FDA Biológiai Standardok Hivatal által elõírt sterilitási, pirogenicitási, általános biztonságossági és tisztasági standardoknak. „Gyógyászatilag elfogadható hordozók” kifejezésbe tartozik bármilyen és minden oldószer, diszperziós közeg, bevonat, antibakteriális és gombaellenes ágens, izotóniás és abszorpciót késleltetõ ágens és hasonlók. Gyógyászatilag aktív anyagokhoz az ilyen közegek és ágensek alkalmazása jól ismert a technikában. Azon esetek kivételével, amikor bármely hagyományos közeg vagy ágens nem kompatibilis az aktív összetevõvel, az ilyen közeg vagy ágens alkalmazása gyógyászati készítményben a találmány tárgyát képezi. Kiegészítõ aktív összetevõk is beépíthetõk a készítménybe. Gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak savaddícióval képzett sók, és amelyek szervetlen savakkal – például sósavval vagy foszforsavval – vagy olyan szerves savakkal, mint amilyen például az ecetsav, oxálsav, borkõsav, mandulasav és hasonlók, lettek elõállítva. A szabad karboxilcsoporttal képzett sók származhatnak szervetlen bázisokból, mint például nátrium¹, kálium¹, ammónium¹, kalcium- vagy vas-hidroxidok, és olyan szerves bázisokból, mint amilyen például az izopropil-amin, trimetil-amin, hisztidin, prokain és hasonlók. A találmány szerinti terápiás vagy gyógyászati készítmények általában – gyógyászatilag elfogadható közegben oldott állapotban vagy diszpergáltan – tartalmazzák a kombinációs terápia komponense(i)nek hatásos mennyiségét. Gyógyászatilag elfogadható hordozó kifejezésbe tartozik bármilyen és minden közeg vagy oldószer, diszperziós közeg, bevonat, antibakteriális és gombaellenes ágens, izotóniás és abszorpciót késleltetõ ágens és hasonlók. Gyógyászatilag aktív anyagokhoz az ilyen közegek és ágensek alkalmazása jól ismert a technikában. Kiegészítõ aktív összetevõk is beépíthetõk a találmány szerinti készítményekbe. A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az aktív vegyületet beadhatjuk orálisan. A találmány tárgyát képezik olyan vegyületek is, amelyek a lebomlás elkerülésére kémiailag megtervezett vagy módosított ágensek, továbbá idõbeli felszabadulást biztosító kapszulákban lévõ liposzómakészítmények. Orális készítmények tartalmaznak olyan, normális esetben alkalmazott kötõanyagokat, mint amilyen például a gyógyászati minõségû mannitol, laktóz, keményítõ, magnézium-sztearát, nátrium-szacharin, cellulóz, magnézium-karbonát és hasonlók. E készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, tabletták, pirulák, kapszulák, késleltetett felszabadulást biztosító készítmények vagy porok formájában. A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az orális gyógyászati készítmények tartalmaznak semleges hígítót vagy asszimilálható ehetõ hordozót, vagy bezárhatók kemény- vagy lágyzselatin-kapszulába, vagy tablettákká préselhetõk, vagy étkezési táplálékkal közvetlenül összekeverhetõk. Orális terápiás beadáshoz az aktív vegyületeket össze lehet keverni kötõanyagokkal, és alkalmazni lehet emészthetõ tabletták,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 10
2
szájtabletták, pasztillák, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák és hasonlók formájában. Ilyen összetételeknek és készítményeknek legalább 0,1% aktív vegyületet kell tartalmazniuk. Az összetételek és készítmények százalékos aránya természetesen változtatható, és kényelmesen az egység tömegének körülbelül 2–75%¹át vagy elõnyösen 25–60%¹át teheti ki. Az ilyen terápiásan alkalmazható készítményekben az aktív vegyületek mennyisége olyan, hogy alkalmas dozírozást lehessen elérni. A tabletták, pasztillák, pirulák, kapszulák és hasonlók az alábbiakat is tartalmazhatják: kötõanyag, például tragantmézga, akáciagumi, kukoricakeményítõ vagy zselatin; gyógyszerkészítmény-kötõanyagok, például dikalcium-foszfát; mállasztóágens, például kukoricakeményítõ, burgonyakeményítõ, alginsav és hasonlók; kenõanyag, például magnézium-sztearát; édesítõszer, például szacharóz, laktóz vagy szacharin; ízesítõágens, például borsmenta, metil-szalicilát vagy cseresznyeíz. Amennyiben a dózisegységforma kapszula, a fent említett típusú anyagokon kívül folyékony hordozót is tartalmazhat. Bevonatként vagy a dózisegység fizikai formáját másképp módosító anyagként különféle anyag lehet jelen. Például tabletták, pirulák vagy kapszulák bevonhatók sellakkal, cukorral vagy mindkettõvel. Elixír szirupja tartalmazhat aktív anyagokat, édesítõszerként szacharózt, tartósítószerként metil- és propoxi-parabénokat, festéket és ízesítést, például cseresznye- vagy narancsízû ízesítõt. A találmány szerinti készítmények és kombinációk formulázhatók parenterális beadásra, például formulázhatók intravénásan, intramuszkulárisan, szubkután, intraléziósan vagy akár intraperitoneálisan beadható injekcióként. A találmány szerinti készítményt, aktív komponenst vagy összetevõt tartalmazó vizes készítmény elõállítása a jelen kitanítás fényében ismert a szakember számára. Jellemzõ, hogy ilyen összetételek elõállíthatók injektálható formában, folyékony oldatként vagy szuszpenzióként; szilárd formákban, az injektálás elõtt folyadék hozzáadásával készített oldat vagy szuszpenzió elõállítására; és a készítményeket emulgeálni is lehet. Injektálandó anyagként alkalmas gyógyászati formák közé tartoznak steril vizes oldatok vagy diszperziók; szezámolajat, mogyoróolajat vagy vizes propilénglikolt tartalmazó formulációk; és steril oldatok vagy diszperziók alkalmi elõállítására szolgáló steril porok. A kiszerelési formának minden esetben annyira folyékonynak kell lennie, hogy a fecskendõbõl könnyen injektálni lehessen. A gyártási és tárolási körülmények között stabilnak kell lennie, és meg kell védeni mikroorganizmusok, például baktériumok és gombák szennyezõ hatása ellen. Vizes oldatban történõ parenterális beadáshoz például az oldatot, ha szükséges, alkalmas módon pufferelni kell, és a folyékony hígítószert elõször megfelelõ sóoldattal vagy glükózzal izotóniássá kell alakítani. Az ilyen vizes oldatok intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadásra különösen alkalmasak. Ezzel kapcsolatosan az alkalmazható steril, vizes
1
HU 006 284 T2
közegek a jelen kitanítás fényében ismertek a szakember számára. Aktív vegyületeket szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható sóként tartalmazó oldatok elõállíthatók felületaktív anyaggal, például hidroxi-propil-cellulózzal, alkalmas módon összekevert vízben. Diszperziók készíthetõk glicerinben, folyékony polietilénglikolban, ezek keverékeiben és olajokban. Normális tárolási és felhasználási körülmények között e készítmények tartósítószert tartalmaznak a mikroorganizmusok elszaporodásának megakadályozása céljából. Ilyen oldatokban való alkalmazásra szolgáló alkalmas tartósítószerek közé tartozik a benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid, klór-butanol, timerozál és hasonlók. Alkalmas pufferek közé tartozik a bórsav, nátrium- és kálium-bikarbonátok, kálium-borátok, nátriumés kálium-karbonát, nátrium-acetát, nátrium-bifoszfát és hasonlók olyan mennyisége, amely elégséges a pH körülbelül 6 és pH 8, elõnyösen pH 7 és pH 7,5 közötti értéken tartásához. A tonicitás kialakítására alkalmas ágensek közé tartozik a dextrán 40, dextrán 70, dextróz, glicerin, kálium-klorid, propilénglikol, nátrium-klorid és hasonlók olyan mennyisége, hogy a szemészeti oldatok nátrium-klorid-ekvivalense a 0,9¹es (±0,2%) tartományba essen. Alkalmas antioxidánsok és stabilizálók közé tartozik a nátrium-biszulfit, nátrium-metabiszulfit, nátrium-tioszulfit, tiokarbamid és hasonlók. Alkalmas nedvesítõ- és derítõanyagok közé tartozik a poliszorbát 80, poliszorbát 20, poloxamer 282 és tiloxapol. Viszkozitás növelésére alkalmas ágensek közé tartozik a dextrán 40, dextrán 70, glicerin, hidroxi-etilcellulóz, hidroxi-metil-propil-cellulóz, lanolin, metilcellulóz, petrolátum, polietilénglikol, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), karboxi-metilcellulóz és hasonlók. Más beadási módokra alkalmas további formulációk közé tartoznak a kúpok. Kúpok esetében hagyományos kötõanyagok és hordozók közé tartoznak például polialkilénglikolok és trigliceridek; ilyen kúpok elõállíthatók az aktív összetevõt 0,5%–10% közötti, elõnyösen 1%–2% közötti arányban tartalmazó keverékekbõl. Formulázás után a gyógyszereket a dózis formulációjának megfelelõ és gyógyászatilag hatásos mennyiségben adjuk be. A készítményeket különféle dózisformákban – például a fentiekben leírt injektálható oldatok formájában – könnyû beadni, de a gyógyszer felszabadulását biztosító kapszulák és hasonlók is alkalmazhatók. Ebben az összefüggésben a beadandó készítmény térfogata és az abban lévõ aktív összetevõ mennyisége a kezelni kívánt gazdaállattól függ. Az aktív vegyület beadáshoz szükséges pontos mennyisége a gyakorló orvos megítélésétõl függ, és a kérdéses egyedre jellemzõ. Jellemzõ, hogy a készítménybõl az aktív vegyületek diszpergálásához szükséges minimális térfogatot hasznosítjuk. Az alkalmas beadási rendek is változnak, de jellemzõ, hogy kezdetben beadjuk a vegyületet, és nyomon követjük az eredményeket, majd további idõközönként további, szabályozott dózisokat adunk be.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 11
2
Például parenterális beadás esetén megfelelõen pufferelt – és ha szükséges – izotóniás vizes oldatot készítünk és alkalmazunk intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy akár intraperitoneális beadáshoz. Egy dózist feloldhatunk 1 ml izotóniás NaCl-oldatban, és azt vagy hozzáadjuk 1000 ml hipodermolízisfolyadékhoz, vagy az infúzió javasolt helyén beinjektáljuk [lásd például: Remington’s Pharmaceutical Sciences 15. kiad., 1035–1038. és 1570–1580. oldalak]. A hordozó lehet valamilyen oldat vagy diszperziós közeg, amely például tartalmaz vizet, etanolt, poliolt (például glicerin, propilénglikol és folyékony polietilénglikol és hasonlók), azok alkalmas keverékeit és növényi olajokat. A megfelelõ folyékonyság fenntartható például a bevonatok – például lecitin – alkalmazásával, diszperzió esetén a szükséges részecskeméret fenntartásával és felületaktív anyagok alkalmazásával. A mikroorganizmusok tevékenysége megakadályozható különféle antibakteriális és gombaellenes ágensekkel, például parabénekkel, klór-butanol, fenol, szorbinsav, timerozál és hasonlók. Sok esetben elõnyös, ha a készítmény tartalmaz izotóniás ágenseket, például cukrokat vagy nátrium-kloridot. Az injektálható készítmények elhúzódó felszívódása elérhetõ oly módon, ha a készítményben felszívódást késleltetõ ágenseket, például alumíniummonosztearátot és zselatint alkalmazunk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények formulázhatók orális beadásra, inhalációs eszközzel, depot, zsírszövetbe („intra-adiposa”), intravénás, nyelv alatti, perilinguális, szubkután, rektális vagy transzdermális, vagy bármilyen más, gyógyászatilag elfogadható úton történõ beadásra, de elõnyös az orális beadás, amelyhez a fenti vegyületek mindegyikét gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy kötõanyaggal keverjük össze. Egyetlen vagy többszörös dózisforma elõállítására a kívánt hordozóanyagokkal kombinálható aktív összetevõ(k) mennyisége a kezelni kívánt gazdától és a beadás aktuális módjától függõen változik. Például embereknek orális beadásra szánt készítmény tartalmazhat 0,01–500 mg aktív ágens(eke)t hagyományosan szokásos mennyiségû hordozóanyaggal vegyítve, amelynek aránya a készítményben a teljes készítmény 1–99%¹át teheti ki. Mielõtt az orálisan beadott gyógyszer belépne az emberi test keringésébe, felszívódik az emésztõrendszer felsõ részének kapillárisaiba, és a májkapuéren át a májba szállítódik. A gyomor-bél rendszer folyadékainak vagy szöveteinek pH¹ja, az ott található enzimaktivitások, az egyidejû táplálékfelvétel és az azt követõ bélmozgások aktiválhatják a gyógyszert, vagy kiválthatják a gyógyszer gyenge felszívódását, mely a hatáskifejtés csökkenésével, a mellékhatások kockázatának növekedésével és a gyógyszer hatásosságának lényeges csökkenésével jár. A találmány szerinti dózisegységformák változtatásába beletartozik az aktív összetevõkként Parkinson-kór elleni ágens és a 0,5 és 1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap közötti szafinamid kombinációja, amelyrõl váratlanul kimutattuk, hogy fokozza a hatásosságot, és gátolja a PD progresszióját. A találmány szerinti, PD progressziójának gátlására és/vagy a betegség kezelésére szolgáló gyógyászati
1
HU 006 284 T2
készítmény aktív összetevõként 0,5 és 1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap közötti dózisú szafinamid és Parkinsonkór elleni ágens kombinációját tartalmazza dózisegységformá(k)ban. Olyan esetekben, ahol a szafinamid biológiai féléletideje eltér a Parkinson-kór elleni ágensétõl, elõnyös lehet, ha a gyógyszereket külön vagy összekevert készítményként adjuk be, és a legrövidebb biológiai féléletidejû aktív vegyület(ek) esetében szabályozott felszabadulású készítményt alkalmazhatunk. Esetleg olyan tablettakészítményt alkalmazhatunk, amely lehetõvé teszi, hogy a leghosszabb idõtartamú aktivitással rendelkezõ vegyület(ek) gyorsan, míg a legrövidebbel rendelkezõk késleltetve szabaduljanak fel [lásd például US 6.500.867 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat]. A találmány szerinti, PD gátlására vagy a betegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény elõállítható az alábbiak szerinti eljárásokkal készített alternatív formában: (1) egyetlen dózisforma elõállítása céljából a fenti vegyületeket – igény szerint – gyógyászatilag elfogadható kötõanyaggal vagy hasonlókkal keverjük össze a technikában ismert eljárások alkalmazásával, (2) a megfelelõ vegyületeket egymástól függetlenül – igény szerint – gyógyászatilag elfogadható kötõanyaggal vagy hasonlóval dolgozzuk fel egymástól független dózisformákkal való kombinációkban történõ alkalmazás céljából, vagy (3) a megfelelõ vegyületeket egymástól függetlenül – igény szerint – gyógyászatilag elfogadható kötõanyaggal vagy hasonlóval dolgozzuk fel egymástól függetlenül elõállított dózisformák készleteként való biztosítása céljából. Amennyiben a kérdéses vegyületeket egymástól függetlenül elõállított dózisformák készleteként való biztosítása céljából dolgozzuk fel, a találmány szerinti gyógyászati készítmény egyidejûleg vagy egymást követõen beadható egyetlen betegnek vagy leendõ betegnek, és a kérdéses vegyületek mennyisége és dozírozási ideje változó lehet. A találmány szerinti, PD gátlására és/vagy a betegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény elõállítható bármilyen és minden dózisformában, amely egy adott betegnek orális úton beadható. Ilyen dózisforma a tabletta, finom szemcsék, kapszulák és szemcsék és mások. Elõnyös formák a tabletták. A találmány szerinti gyógyászati készítmény elõállítható gyógyászati kötõanyag, kötõanyag, mállasztó¹, kenõ- és/vagy más formulációs adalék anyagok alkalmazásával. A készítmény hosszan tartó felszabadulást biztosító dózisformákban is elõállítható. A dózisformák a tabletták, szemcsék, finom szemcsék, kapszulák stb., bevonhatók olajos anyagokkal, például – minden korlátozás nélkül – trigliceridekkel, poliglicerin-zsírsavészterekkel és hidroxi-propil-cellulózzal.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55 Példák Szafinamid Szafinamiddal végzett preklinikai vizsgálatok – így a hatásmechanizmus, toxikológia, farmakokinetika és metabolizmus általános és specifikus farmakológiai
60 12
2
vizsgálatai – igazolták, hogy a szafinamidnak a legtöbb klasszikus antiepileptikus gyógyszerrel azonos vagy azokat felülmúló potenciájú, szélessávú antiepileptikus aktivitása van, emellett nem vált ki rohamot, és biztonsági indexe igen magas [Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2, 809–813 (2001)]. Rágcsálóknak a Parkinson-kórt kiváltó xenobiotikumként számon tartott metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinnel (MPTP) végzett kezelés elõtt beadott szafinamid megakadályozta a dopaminkiürülést a neostriatumban. Továbbá ha ugyanabban a modellben a toxin beadása után 4 órával, abban az idõben, amikor az MPTP MPP+-szá (1¹metil-4-fenil-piridin) való konverziója megtörtént, a szafinamid meg tudta akadályozni a substantia nigra neuronjainak pusztulását. A hatástartam-állatmodellben („wearing-off”) a szafinamid visszaállította az L¹dopára adott motoros hatás hatékonyságát és idõtartamát, ami egyébként a 28 napos folyamatos kezelés után már lecsökkent. Fõemlõsökön végzett toxikológiai vizsgálatokban a 12 hétig naponta beadott szafinamiddal végzett kezelés után a neostriatum dopamintartalmának szignifikáns emelkedését és a ciklus fokozódását figyelték meg [Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2, 809–813 (2001)]. Hetvenegy egészséges önkéntesen végzett I. fázisú klinikai vizsgálat fényt derített arra, hogy egyetlen 10 mg/kg¹os vagy 7 napon át naponta beadott 5 mg/kg¹os dózis semmilyen klinikailag releváns mellékhatást sem vált ki. Az alanyok általában jól, a toxicitás objektív jelei nélkül tolerálták a gyógyszert, és csak kisebb szubjektív panaszok merültek fel. Tiraminnyomástesztet végeztünk 8 egészséges önkéntesen. A 2,0 mg/kg szafinamid beadása után a vérnyomás 30 Hgmm-rel való emeléséhez azonos vagy nagyobb mennyiségû iv. tiraminra volt szükség, mint a placebóval végzett kezelés esetében, ami demonstrálja a „sajthatás” hiányát (veszélyes magas vérnyomásos reakció, amelyet tiramintartalmú ételekbõl, például érlelt sajt, bizonyos borok, élesztõ, babok, csirkemáj és hering, származó tiramin idegi felvétele vált ki) [Chazot, Current Opinion in Invest. Drugs, 2, 809–813 (2001)]. Szafinamid, II. fázisú vizsgálat II. fázisú, dózisvizsgálati, kétszeresen vak, placebóval szabályozott vizsgálatot végeztünk a szafinamid, egy MAO-B-gátló hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére idiopátiás korai Parkinson-kóros betegeken. A vizsgálat célja a két különbözõ dózisban (0,5 mg/kg és 1,0 mg/kg) orálisan beadott szafinamid hatékonyságának és biztonságosságának értékelése de novo vagy egyetlen, stabil dózisú dopaminagonistával kezelt parkinsonos betegeken. Ez egy dózisvizsgálati, kétszeresen vak, placebóval szabályozott, randomizált, több központban folytatott, nemzetközi, 12 hetes vizsgálat, amelyben két dózisban beadott szafinamidot (0,50 mg/kg és 1,00 mg/kg) és monoterápiaként alkalmazott placebót vagy kiegészítõ terápiaként beadott egyetlen dopaminagonistát hasonlítottunk össze. A tervezett betegszám 150 volt (csoportonként 50 beteg); a szûrt betegek száma 196 volt; a betegeket
1
HU 006 284 T2
az alábbiak szerint randomizáltuk: 172 beteg; placebót kapott betegek száma: 58 beteg; 0,5 mg/kg szafinamidot kapott betegek száma: 57 beteg; 1,0 mg/kg szafinamidot kapott betegek száma: 57 beteg. Analizált biztonságossági kohorsz: 168 beteg; placebo: 56 beteg; szafinamid 0,5 mg/kg: 56 beteg; szafinamid 1,0 mg/kg: 56 beteg; ITT kohorsz: 167 beteg; placebo: 56 beteg; szafinamid 0,5 mg/kg: 55 beteg; szafinamid 1,0 mg/kg: 56 beteg; PP kohorsz: 156 beteg; placebo: 51 beteg; szafinamid 0,5 mg/kg: 54 beteg; szafinamid 1,0 mg/kg: 51 beteg. A kiválasztott betegek kaukázusi típusú (fehér) nõ vagy férfi járóbetegek voltak, akikre az alábbiak vonatkoztak: 30–72 éves életkor, nem dohányzó, idiopátiás Parkinson-kórban legalább öt éve betegek, I–II. Hoehn és Yahr stádium, L¹dopára vagy apomorfinra reagáló de novo betegek, akiket a Parkinson-kór elleni gyógyszerek egyikével sem kezeltek, vagy levodopával (+dekarboxilázgátlóval) vagy a szûrõvizsgálatot megelõzõ négy héten belül egyetlen dopaminagonistával kezeltek; a szûrõvizsgálatot megelõzõen egyetlen dopaminagonista állandó dózisával legalább négy hétig kezelt betegek; és írásban beleegyezõ nyilatkozatot adtak. A beadás napi egyszeri alkalommal, orális úton történt, és a kezelés idõtartama 12 hét volt. Ebben a vizsgálatban az elsõdleges változó azon betegek aránya volt, akik az Egyesített Parkinson-kór Értékelõ Skála (UPDRS) III. részében legalább 30% javulásnak megfelelõ reakciót értek el a kezdet (2. vizit) és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban. Másodlagos kritériumok közé soroltuk az olyan betegek arányát, akik: az UPDRS III. részében, az alapvonal (2. vizit) és az 5. vizit és 7. vizit között legalább 30%¹os javulást értek el; az UPDRS II. és III részeinek pontszámaiban változás állt be az alapvonal (2. vizit) és az 5. vizit és 7. vizit és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban; a vizsgálóorvos szerinti klinikai összbenyomás [clinical global impression (CGI)] a vizsgálat idõtartama alatt megváltozott; a Hamilton-féle depressziós skála szerinti besorolásban változás történt a szûrõvizsgálat (1. vizit) és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban. A biztonságosságot a káros események, életjelek, 12 elvezetéses ECG és klinikai laboratóriumi változók vizsgálatával követtük nyomon. Statisztikai eljárások „Intent-to-Treat” kohorsz Az „intent-to-treat” („szándék a kezelésre”, ITT) kohorszba tartozott minden olyan, véletlenszerûen besorolt (randomizált) beteg, aki a vizsgálati gyógyszerbõl legalább egy dózist kapott, és akirõl legalább egy, kezelés után felvett UPDRS III. rész becslés rendelkezésünkre állt. Az ITT kohorszon alapuló analízist tekintettük elsõdleges analízisnek, és ezt az analízist – a biztonsági paraméterek kivételével – minden paraméteren elvégeztük.
2
„Per-Protokol” kohorsz A „per-protokol” („protokollon át”, PP) kohorszba tartozott minden beteg, aki végigment a vizsgálaton a protokoll nagyobb mérvû megsértése nélkül. A PP ko5 horszból való kizáráshoz nem vezetõ kisebb protokollsértéseket az adatok tisztázása utáni vak kontrollgyûlésen határoztuk meg. Hatékonyság hiánya és káros hatások fellépte miatti kieséseket nem zártunk ki a PP kohorszból. A PP analízist ez elsõdleges hatékonysági paramé10 terre, demográfiai adatokra és az analízis tervében meghatározott legfontosabb alapjellemzõkre végeztük el.
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
Biztonságossági kohorsz A „safety” („biztonságossági” S) kohorszba soroltunk minden olyan beteget, aki a vizsgálati gyógyszerbõl egy dózist kapott, és legalább egy biztonságossági értékelésen részt vett a kezelés után. A betegeket véletlenszerûen soroltuk a vizsgálati kezelési csoportba. A biztonságossági kohorszon alapuló elemzéseket a biztonságossági paraméterekre, demográfiai adatokra és az analízis tervében meghatározott legfontosabb alapjellemzõkre végeztük el. A demográfiai adatokat (kor, nem, rassz stb.), a betegekrõl a kezdéskor felvett jellemzõket, múltbeli kórtörténetet és a Parkinson-kórral együtt esetleg elõforduló betegségeket kezelési csoportonként összegeztük a kezelési csoportok és a vizsgálati kohorszok közötti különbségek becslése és a vizsgálati csoport egészének jellemzése céljából. Az elsõdleges hatékonysági változó az UPDRS III. részének pontszámát tekintve a kezdet (2. vizit) és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban legalább 30%¹os javulást elért betegek aránya volt. A kezelési csoportok közötti összehasonlítást az ITT analízis kohorszban (elsõdleges analízis) végeztük logisztikus regressziós modell alkalmazásával, figyelembe véve az UPDRS III. részének alappontszámait, a beteg kezelési történetét (de novo, egyetlen dopaminagonista önmagában, egyetlen dopaminagonista a Parkinson-kór kezelése elõtt) és az országot. Statisztikailag szignifikáns eredmény (p<0,05) esetén, ugyanazon statisztikai modell alkalmazásával, további, páronkénti összehasonlításokat végeztünk a kezelési csoportok között. Másodlagos kritériumok közé soroltuk az olyan betegek arányát, akik: az UPDRS III. részében, az alapvonal (2. vizit) és az 5. vizit és 7. vizit között legalább 30%¹os javulást értek el; az UPDRS II. és III részeinek pontszámaiban változás állt be az alapvonal (2. vizit) és az 5. vizit és 7. vizit és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban; a vizsgálat idõtartama alatt a CGI-ben és a HAMD pontszámokban változás történt a szûrõvizsgálat (1. vizit) és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban. Az 5. és 7. vizitkor az UPDRS III. részének pontszámaiban legalább 30%¹os javulást elért betegek arányát az elsõdleges hatékonysági változókhoz alkalmazott eljárásokkal analizáltuk. Az UPDRS II. és III ré-
1
HU 006 284 T2
szeinek pontszámaiban az alapvonal (2. vizit) és további vizitek, illetve a HAMD pontszámban az alapvonal (2. vizit) és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban bekövetkezett változásokat csoportok közötti különbségekre nézve értékeltük a Kruskal–Wallis-eljárással. A vizsgálat idõtartama alatt az UPDRS és HAMD pontszámokban bekövetkezett változások adateloszlásának normalitását a Shapiro–Wilk-teszttel állapítottuk meg. A vizsgálat során a CGI-vel kapcsolatos kezelési különbségeket a Fisher exact teszt alkalmazásával állapítottuk meg. A káros hatások elõfordulását általánosságban, a testrendszerre, valamint elõnyös idõszakra
5
2
vonatkoztatva számítottuk ki. Az életjelek kiinduláskor (alapvonal, 2. vizit) mért és a késõbbi viziteknél mért értékeit a Kruskal–Wallis-teszt alkalmazásával hasonlítottuk össze. A többi biztonságossági változókat leíró módon analizáltuk.
Hatékonysági eredmények Az UPDRS III. részének pontszámát tekintve a kezdet (2. vizit) és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgá10 lat korábbi befejezése) közötti idõszakban legalább 30%¹os javulást elért betegek arányát és az elsõdleges hatékonysági változó statisztikai analízisének eredményeit az 1. táblázat mutatja be.
1. táblázat Reagáló betegek1 aránya az utolsó vizitkor2 (ITT kohorsz N=167) Placebo (N=56)
Reagálók1
Szafinamid 0,5 mg/kg (N=55)
Szafinamid 1,0 mg/kg 2,0 (N=56)
N
%
N
%
N
%
12
21,4
17
30,9
21
37,5
Szafinamid 0,5 mg/kg versus placebo általános p¹érték
Szafinamid 1,0 mg/kg 2,0 versus placebo (logisztikus regresszió)
0,132
0,016
1
Reagálók: Az UPDRS III. részének pontszámát tekintve a kezdet és a vizsgálat vége közötti idõszakban legalább 30%¹os javulást elért betegek; 2 9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése.
A vizsgálat végén a reagálók aránya magasabb volt a szafinamidcsoportban, mint a placebocsoportban. A szafinamidcsoportokon belül a magasabb dózisoknál magasabb volt a reagálók aránya, mint az alacsonyabb dózisok esetében. Az UPDRS III. részének pontszámát tekintve a kezdet (2. vizit) és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban legalább 30%¹os javulást elért betegek arányát tekintve statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhetõ az 1,0 mg/kg szafinamiddal kezelt csoport és a placebocsoport között. Eszerint az elsõdleges hatékonysági változó analízisével kimutattuk, hogy ebben a vizsgálatban az 1,0 mg/kg szafinamid jobb volt a placebónál. A 0,5 mg/kg szafinamid és a placebo között az elsõdleges hatékonysági változónál megfigyelt különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A PP kohorsszal kapott eredmények összhangban voltak az ITT analízis eredményével. A 0,5 mg/kg szafinamiddal kezelt csoportnál kapott jobb eredmény miatt a CGI I. részében a kezdet (2. vizit) és a 6. vizit között bekövetkezett változásokat tekintve a három kezelési csoport között különbséget (p=0,049, Fisher exact teszt) találtunk a másodlagos hatékonysági változókat illetõen. A betegek kórtörténete szerinti elsõ három alcsoport-analízis (de novo, egyetlen dopaminagonista önmagában és egyetlen dopaminagonista és Parkinson-kór elõtti kezelés) kimutatta, hogy az UPDRS III. részének pontszámát tekintve a kezdet (2. vizit) és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban legalább 30%¹os javulást elért betegek arányát (=reagá-
lók) tekintve az utolsó vizitkor a de novo betegek alcso30 portján belüli kezelési csoportok között nincs különbség (placebo: 22,7%, 0,5 mg szafinamid: 22,7%, 1,0 mg szafinamid: 22,7%). Az önmagában egyetlen dopaminagonistával kezelt betegeket (placebo: 25,%, 0,5 mg szafinamid: 33,3%, 1,0 mg szafinamid: 50,0%) 35 vagy a Parkinson-kór kezelése elõtt egyetlen dopaminagonistával kezelteket illetõen (placebo: 14,3%, 0,5 mg szafinamid: 40,0%, 1,0 mg szafinamid: 43,8%) a szafinamiddal kezelt csoportban magasabb volt a reagálók aránya, mint a placebocsoportban. Az egyet40 len dopaminagonistával kezelt betegeknél a magasabb dózisban beadott szafinamid esetében magasabb volt a reagálók aránya az alacsonyabb szafinamiddózissal összehasonlítva. A kezdeti viziteknél a reagálók aránya magasabb volt a szafinamidcsoportban, mint a pla45 cebocsoportban. Az összes kezelési csoportot magában foglaló logisztikus regressziós modell az utolsó vizitnél a reagálók arányát tekintve nem mutatott ki különbséget a három kezelési csoport között (p>0,05, logisztikus regresszió). Azonban az alcsoportokban vizs50 gálati kezelési csoportokba sorolt betegek alacsony száma miatt a vizsgálat nem volt alkalmas az ilyen alcsoport-analízisre. A kezdet (2. vizit), az 5., 7. vizit és az utolsó vizit során az UPDRS III. részének pontszámában megállapított változásokat tekintve az alcsopor55 tok egyikében sem volt különbség a kezelési csoportok között (p>0,05, Kruskal–Wallis-teszt). A betegek kórtörténetének (de novo vs. egyetlen dopaminagonista) további alcsoport-analízise általában az elsõ alcsoport-analíziséhez hasonló eredmé60 nyeket adott. Azonban a második alcsoport-analízis14
1
HU 006 284 T2
ben az összes kezelési csoportot magában foglaló logisztikus regressziós modell az egyetlen dopaminagonistával kezelt betegek alcsoportjának utolsó vizitjénél a reagálók arányát tekintve statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott ki az 1,0 mg/kg szafinamid és a placebo között (p=0,024). A reagálók arányát tekintve az egyetlen dopaminagonistával kezelt alcsoportban vagy a de novo alcsoportba tartozó három kezelési csoportban nem volt releváns különbség a 0,5 mg/kg
5
2
szafinamid és a placebo között. Lényegében míg a de novo betegeknél (azaz azok a betegek, akik vagy placebót vagy egyedül szafinamidot kaptak) a 3 vizsgálati karban nem volt különbség a reagálók arányát tekintve, a stabil dopaminagonista-kezelés alatt álló betegek esetében viszont a reagálók aránya a placebocsoportban 20,6%, a 0,5 mg/kg szafinamidcsoportban 36,4% és az 1,0 mg/kg szafinamidcsoportban a placebocsoportban mértnek több mint kétszerese (47,1%) volt.
2. táblázat Placebo (N=56)
Szafinamid 0,5 mg/kg (N=55)
Szafinamid 1,0 mg/kg (N=55)
De novo (N=66)
N
%
N
%
N
%
Reagálók
5
22,7
5
22,7
5
22,7
17
77,3
17
77,3
17
77,3
Nem reagálók Egyetlen DA (N=101) Reagálók Nem reagálók
7
20,6
12
36,4
16
47,1
27
79,4
21
63,6
18
52,9
P=0,024
A biztonságossággal kapcsolatos eredmények A különbözõ kezelési csoportok között különbségeket találtunk a káros hatásokat tapasztaló betegek arányát illetõen, ami magasabb volt a placebocsoportban (a betegek 50,0%¹a), mint a szafinamiddal kezelt csoportokban (0,5 mg/kg: a betegek 37,5%¹a és 1,0 mg/kg: a betegek 32,1%¹a). A betegek gyakran tapasztaltak idegrendszert érintõ rendellenességeket a placebocsoportban (szédülés: a betegek 5,4%¹a) és a 0,5 mg/kg szafinamiddal kezelt csoportban (súlyos remegés: a betegek 3,6%¹a), míg az 1,0 mg/kg szafinamiddal kezelt csoportban leggyakrabban a gyomor- és bélrendszerrel kapcsolatos rendellenességeket jelentettek (émelygés: a betegek 3,6%¹a). A legtöbb káros hatás enyhe lefolyású volt. A kezeléssel kapcsolatban a placebocsoportban több káros eseményt jelentettek (a betegek 25,0%¹a), mint a 0,5 mg/kg szafinamiddal (a betegek 12,5%¹a) és az 1,0 mg/kg szafinamiddal kezelt csoportban (a betegek 10,7%¹a). E vizsgálat során elhalálozás nem fordult elõ. A 0,5 mg/kg szafinamiddal kezelt csoportban két beteg (kamrafibrilláció, terhesség) és az 1,0 mg/kg szafinamiddal kezelt csoportban pedig egyetlen beteg (myasthenia gravis) tapasztalt súlyos káros eseményeket. A súlyos káros hatások egyikét sem lehet valószínûleg kapcsolatba hozni (kamrafibrilláció), vagy egyáltalán kapcsolatba hozni (terhesség, myasthenia gravis) a vizsgálati gyógyszerrel. Súlyos káros hatások (kamrafibrilláció, myasthenia gravis) miatt két beteget kivontunk a vizsgálatból. Nem súlyos káros események miatt a placebocsoportból további két (hasûri fájdalom, szédülés/zavarodottság), a 0,5 mg/kg szafinamiddal kezelt csoportból pedig három beteget (hallucináció/polynocturia, szédülés, súlyos remegés) vontunk ki a vizsgálatból. A kezdet (2. vizit) és a 6. vizit között
25 (p=0,020), illetve a kezdet (2. vizit) és az utolsó vizit között (p=0,037, Kruskal–Wallis-teszt) a szívverésben bekövetkezett változásokkal kapcsolatban különbségeket találtunk az egyes kezelési csoportok között. Az 1,0 mg/kg szafinamiddal kezelt csoportban a szívverés 30 átlagos értéke a vizsgálat kezdetétõl az utolsó vizitig nõtt, míg a többi csoportban csökkenést figyeltünk meg. A többi életjel, ECG felvételek és laboratóriumi paraméterek esetében nem találtunk kifejezett különbségeket a kezelési csoportok között. Ennek eredmé35 nyeként a vizsgálat során nem történtek intézkedések a biztonságossággal kapcsolatban. Ebben a vizsgálatban bemutattuk, hogy az 1,0 mg/kg szafinamid az elsõdleges hatékonysági paramétert [az UPDRS III. részének pontszáma szerint a 40 kezdet (2. vizit) és a vizsgálat vége (9. vizit vagy a vizsgálat korábbi befejezése) közötti idõszakban legalább 30%¹os javulást elért betegek aránya] nézve jobb, mint a placebo. Úgy tûnik, hogy a teljes populációt tekintve az egyetlen dopaminagonistával kezelt 45 betegek alcsoportjában a szafinamid járulékos hatásának tulajdonítható be a reagálók arányában bekövetkezett javulás. A káros eseményeket átélt betegek aránya alacsonyabb volt a szafinamidcsoportban, mint a placebocsoportban. A vizsgálat alatt mért laboratóriu50 mi paraméterek, életjelek és ECG felvételek eredményeivel kapcsolatosan nem merültek fel biztonságossági kérdések.
55
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Legalább 0,5 és legfeljebb 1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap dózisú szafinamidból választott elsõ ágens levodopa/PDI-vel kombinációban történõ alkal60 mazása gyógyszernek Parkinson-kór kezelésére való 15
1
HU 006 284 T2
egyidejû, elkülönült vagy egymás utáni alkalmazásra szolgáló, kombinált termékként történõ elõállítására. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a levodopa/PDI az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: levodopa plusz karbidopa (SINEMET®), levodopa plusz szabályozott felszabadulású karbidopa (SINEMET-CR®), levodopa plusz benserazid (MADOPAR®) és levodopa plusz szabályozott felszabadulású benserazid (MADOPAR¹HBS). 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer katekol-O-metil-transzferáz-gátló anyagot is tartalmaz. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a katekol-O-metil-transzferáz-gátló anyag tolkapon vagy entakapon.
2
5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer amantidint is tartalmaz. 6. Készlet Parkinson-kóros beteg kezelésére, amely legalább 0,5 és legfeljebb 1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap 5 mennyiségû szafinamidot tartalmazó elsõ készítmény terápiás hatásos dózisát és – ugyanabban vagy külön csomagolásban – levodopa/PDI¹t tartalmazó második készítményt és használati utasítást tartalmaz. 7. Gyógyászati készítmény, amely legalább 0,5 és 10 legfeljebb 1, 2, 3, 4 vagy 5 mg/kg/nap hatásos mennyiségû szafinamidot és hatásos mennyiségû levodopa/PDI¹t tartalmaz. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely katekol-O-metil-transzferáz-gátló anyagot is tar15 talmaz.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
