!HU000007883T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 883
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 04104006 2004. 08. 20. 602890 P 2004. 08. 20.
(73) Jogosult: Vantia Limited, Southampton Science Park Chilworth SO16 7NP (GB)
EP US
(72) Feltaláló: PITT, Gary Robert William, Idmiston, Salisbury, Wiltshire SP4 0 AR (GB) (54)
HU 007 883 T2
C07D 403/12
(21) Magyar ügyszám: E 05 781746 (22) A bejelentés napja: 2005. 08. 18. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050781746 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1778677 A1 2006. 02. 23. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1778677 B1 2010. 02. 03.
(2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61K 31/5513 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 498/04 (2006.01) C07D 519/00 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) A61P 7/12 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06018443 PCT/EP 05/054081
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Antidiuretikus ágensekként hasznosítható heterociklusos kondenzált vegyületek
A leírás terjedelme 42 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 883 T2
A találmány területe A jelen találmány új kémiai vegyületek olyan osztályára vonatkozik, amelyek mint agonisták hatnak a vazopresszin megnevezésû peptid hormon esetén. Ezek a vegyületek csökkentik a vesébõl a vizelet kiválasztását, és így felhasználhatók egyes, bõ vizeletürítéssel jellemzett humán megbetegedések kezelésére. Ugyancsak felhasználhatók vizelet-visszatartási és vérzési rendellenességek kezelésére. Elsõbbséget igényelünk a 04104006.4 számú európai szabadalmi bejelentésbõl és a 60/602890 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésbõl, mindkettõ bejelentési napja 2004. augusztus 20. A találmány háttere A vazopresszin egy, a hátsó hipofízis által kiválasztott peptid hormon. A vazopresszint részletesen ismertetik a 2002. január 3¹án közrebocsátott WO 02/00626 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 1–3. oldalain. A vazopresszin a vesére hat a vízvisszatartás növelése útján, és így csökkenti a vizelet kiválasztását. Erre való tekintettel a vazopresszint alternatív módon úgy is nevezik, mint az „antidiuretikus hormont”. A vazopresszin hat továbbá az érrendszerre is, amelyben vérnyomást fokozó hatást vált ki. Az említett kétféle hatást közvetítõ sejtreceptorokat azonosították és különbözõknek találták. Az antidiuretikus vagy vizeletkiválasztást gátló hatást a 2¹típusú vazopresszin receptor, szokásos módon V2 receptornak nevezett receptor közvetíti. Azok a hatóanyagok, amelyek kölcsönhatásba lépnek a V2 receptorral, és aktiválják azt ugyanolyan módon, mint a vazopresszin, a V2 receptor agonista (vagy egyszerûen V2 agonista) nevet kapták. Az ilyen ágenseknek tehát antidiuretikus hatásuk van. Ha ezek az ágensek szelektív módon lépnek kölcsönhatásba a V2 receptorral, és ugyanakkor nem lépnek kölcsönhatásba más vazopresszin receptor szubtípusokkal, akkor nem fognak rendelkezni a vazopresszin vérnyomásfokozó hatásával. Ez egy rendkívül fontos biztonságossági szempont lenne, és az ilyen ágenseket attraktívvá tenné olyan humán megbetegedéses állapotok kezelésére, amelyek a bõ vizeletürítéssel jellemezhetõk (a bõ vizeletürítés alatt a jelen esetben túlzott mértékû vizeletkiválasztást értünk). Továbbra is fennáll az igény alternatív V2 agonistákra. Az ilyen vegyületeknek célszerûen könnyen szintetizálható, nem peptid jellegûeknek kell lenniük. A találmány összefoglalása A jelen találmány egyik aspektusában az 1. igénypont szerinti (1) általános képletû vegyületekre – bele-
5
10
15
20
25
2
értve ezek tautomerjeit és elfogadható sóit – vonatkozik. A találmány egy másik aspektusában új V2 agonistákra vonatkozik. A találmány egy még további aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a készítmények hasznosításra kerülhetnek bõ vizeletürítés kezelésére, beleértve a következõ megbetegedésekbõl származó bõ vizeletürítést: centrális diabetes insipidus, ágybavizelés, éjjeli vizelési kényszer, vizelet-visszatartási zavar kezelése, vizelet kóros halogatása, valamint vérzési zavarok kezelésére. A találmány egy további aspektusában a találmány szerinti vegyületek alkalmazására vonatkozik olyan megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerek elõállítására, mint amilyenek a bõ vizeletürítéssel járó megbetegedések, például a következõ megbetegedésekbõl eredõk: centrális diabetes insipidus, ágybavizelés, éjjeli vizelési kényszer, vizelet-visszatartási zavar kezelése, vizelet kóros halogatása, valamint vérzési rendellenességek kezelésére. A találmány egy még további aspektusában a találmány szerinti vegyületeknek és gyógyászati készítményeknek a gyógyászatban való alkalmazására vonatkozik.
A találmány részletes ismertetése A jelen találmány az alábbi (1) általános képletû ve30 gyületek sorozatára, valamint ezek tautomerjeire és gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik:
35
40 (1) – ahol a képletben W jelentése nitrogénatom vagy CR4 általános képletû csoport; 45 X jelentése CH(R8), O, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH vagy C(=R8) képletû csoport; G1 jelentése az alábbi (2)–(9) általános képletû vegyületek közül megválasztott biciklusos vagy triciklusos kondenzált azepinszármazék vagy az alábbi (10) 50 általános képletû anilinszármazék;
(2)
(3) 2
(4)
1
HU 007 883 T2
2
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
A1, A4, A7 és A10 egymástól függetlenül CH2, C=O, O vagy NR10 csoportot jelent; 2 A , A3, A9, A11, A11, A14, A15, A19 és A20 e g y m á s t ó l függetlenül nitrogénatomot vagy CH csoportot jelent; A5 jelentése kovalens kötés és A6 jelentése kénatom, vagy A5 jelentése N=CH csoport és A6 jelentése kovalens kötés; A8, A12, A18 és A21 egymástól függetlenül CH=CH, NH, NCH3 vagy S csoportot jelent; A16 és A17 egyaránt metiléncsoportot jelent, vagy A16 és A17 az egyik metiléncsoportot jelent, és a másik jelentése C=O, CH(OH), CF2, O, SOc vagy NR10 csoport; Y jelentése S vagy CH=CH csoport; R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klórvagy brómatomot vagy alkil¹, trifluor-metil- vagy alkoxicsoportot jelent; R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R4–R7 egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klórvagy brómatomot vagy alkil¹, trifluor-metil¹, hidroxilvagy alkoxicsoportot jelent; R8 jelentése hidrogénatom vagy (CH 2 ) b R 9 vagy (C=O)(CH2)bR9 csoport; R9 jelentése hidrogénatom vagy alkil¹, adott esetben szubsztituált aril¹, adott esetben szubsztituált heteroaril¹, hidroxil¹, alkoxi¹, OC(=O)alkil¹, amino¹, monoalkil-amino¹, dialkil-amino¹, formil¹, karboxil¹, alkoxi-karbonil¹, karbamoil¹, monoalkil-karbamoil¹, dialkil-karbamoil- vagy cianocsoport; R10 jelentése hidrogénatom vagy alkil¹, alkil-karbonilvagy (CH2)dOH képletû csoport; R11 jelentése alkil¹, (CH2)dAr, (CH2)dOH, (CH2)dNH2, (CH2)dCOOalkil¹, (CH2)dCOOH vagy (CH2)dOAr csoport; R12 és R13 egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klórvagy brómatomot vagy alkil¹, CH(OCH3)2, CHF2, CF 3 , COOalkil¹, CONHalkil¹, (CH 2 ) d NHCH 2 Ar,
25
30
35
40
45
50
55
60 3
CON(alkil)2, CHO, COOH, (CH2)dOH, (CH2)dNH2, N(alkil)2, CONH(CH2)dAr vagy Ar csoportot jelent; Ar jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport; a értéke 1, 2 vagy 3; b értéke 1, 2, 3 vagy 4; c értéke 0, 1 vagy 2; és d értéke is 0, 1, 2 vagy 3. A találmány oltalmi körén belül egyes vegyületek tautomerek formájában lehetnek. Így például ha W jelentése nitrogénatom és R5 vagy R7 jelentése hidroxilcsoport, akkor az így képzõdõ hidroxi-piridin létezhet piridon tautomer formájában. Az összes ilyen tautomert a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. Miként itt használjuk, az „alkilcsoport” kifejezés alatt rövid szénláncú alkilcsoportokat, azaz 1 és 6 közötti számú szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokat értünk, beleértve az egyenes láncú, elágazó láncú és gyûrûs alkilcsoportokat. Az „alkilcsoport” kifejezés alatt például – korlátozás nélkül – értjük az 1 szénatomot tartalmazó metilcsoportot, a 2 szénatomot tartalmazó etilcsoportot, a 3 szénatomot tartalmazó propil¹, izopropil- vagy ciklopropilcsoportot, a 4 szénatomot tartalmazó n¹butil¹, szek-butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, ciklobutil¹, ciklopropil-metil- vagy metil-ciklopropil-csoportot, az 5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatt az n¹pentil¹, neopentil¹, ciklopropiletil- vagy dimetil-ciklopropil-csoportot és a 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok alatt például az n¹hexil¹, ciklohexil- vagy biciklo[3.1.0]hexilcsoportot. A találmány szerinti vegyületek egy vagy több sztereogén centrumot („aszimmetrikus szénatomot”) tartalmazhatnak, és így optikai izoméria jelentkezhet esetükben. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed az összes epimerre, enantiomerre és diasztereomerre az (1) általános képletû vegyületek vonatkozásában, beleértve az egyes izomereket, a keverékeket és a racemátokat.
1
HU 007 883 T2
Bizonyos (1) általános képletû vegyületek képesek sót képezni savakkal vagy bázisokkal. Így például az egy vagy több bázikus nitrogénatomot tartalmazó vegyületek addíciós sókat képezhetnek ásványi és szerves savakkal, így például sósavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metánszulfonsavval, citromsavval vagy benzoesavval. A savas csoportokat tartalmazó vegyületek sót képezhetnek bázisokkal. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk nátrium¹, kálium¹, kalcium¹, trietil-ammónium- és tet-
– ahol az utóbbi képletben R11, R12 és R13 jelentése a korábban megadott. Elõnyös továbbá az a vegyület, amelynél G1 jelentése az alábbi csoportok valamelyike:
– ahol az utolsó képletben R11 és R12 jelentése a korábban megadott.
5
10
45
60 4
2
raetil-ammónium-sókat. Továbbá a mind savas, mind bázikus csoportot tartalmazó vegyületek belsõ sókat (kettõs ionokat) képezhetnek. Amennyiben ezek a sók gyógyászatilag elfogadhatók, akkor a találmány oltalmi körébe tartoznak. A találmány további aspektusai szerint a következõ elõnyös kiviteli alakokat ismertetjük. Ilyen aspektusokat jelentenek azok a vegyületek, amelyeknél G1 jelentése az alábbi képletû csoportok valamelyike:
1
HU 007 883 T2
2
Még inkább elõnyös az, ha G1 az alábbi csoportok valamelyike:
Elõnyös az a vegyület, amelynél R1, R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérõ. Elõnyös továbbá az a vegyület, amelynél R1, R2 és R 3 közül az egyik metilcsoportot vagy klórvagy fluoratomot jelent, míg a másik kettõ hidrogénatomot. Még inkább elõnyös az a vegyület, amelynél R2 jelentése metilcsoport vagy klóratom, továbbá R1 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent. Elõnyös az a vegyület, amelynél W jelentése C–F, C–Cl vagy C–Br. Még inkább elõnyös az a vegyület, amelynél W jelentése C–F. Elõnyös az a vegyület, amelynél X jelentése N(R8)C(=O) csoport és a értéke 1. Még inkább elõnyös az a vegyület, amelynél X jelentése N(R8)C(=O), R8 jelentése (CH2)bR9 csoport és a értéke 1. Elõnyös az a vegyület, amelynél R5 hidrogén- vagy fluoratomot jelent, továbbá R6 és R7 egyaránt hidrogénatomot. Elõnyös az a vegyület, amelynél W jelentése CR4 csoport, X jelentése N(R8)C(=O) csoport, R1 hidrogénatomot jelent, R2 metilcsoportot vagy klóratomot jelent, R3 hidrogénatomot jelent, R4 fluoratomot jelent, továbbá R5, R6 és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent, míg a értéke 1. Elõnyös az a vegyület, amelynél G1 jelentése (7) általános képletû csoport, és ebben Y jelentése etiléncsoport, A16 jelentése metiléncsoport, A17 jelentése metiléncsoport, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport vagy klóratom, és R3 jelentése hidrogénatom. Elõnyös az a vegyület, amelynél G1 jelentése (2) általános képletû csoport, ahol Y jelentése etiléncsoport, A1 jelentése metiléncsoport, A2 és A3 egyaránt metincsoportot jelentenek, R1 hidrogénatomot jelent, R2 metilcsoportot vagy klóratomot jelent, és R3 hidrogénatomot jelent. Különösen elõnyösek az alábbiakban ismertetett csoportból megválasztott vegyületek: {1¹[4¹(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin10-karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-8-fluor-1,2,3,4tetrahidrokinolin-4¹il}-ecetsav-etil-észter; {4¹[4¹(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin10-karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-5-fluor-2-oxo3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav-metil-észter; {5,6-difluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil-benzil-karbamoil]2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav;
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
{5¹klór-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav; {5¹fluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav; {6¹fluor-5-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav; 4¹(3¹amino-propil)-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 4¹ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 4¹ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid; 7,8-difluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 7,8-difluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid; 8¹klór-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karbonsav-4(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10karbonil)-2-metil-benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav2-klór-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav4¹(6,7-dihidrodibenzo[b,d]azepin-5-karbonil)-2-metilbenzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-4[5¹(2¹hidroxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin1-karbonil]-2-metil-benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-il-metil)-3,4-dihidro2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-4-(2¹oxo-etil)-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid;
1
HU 007 883 T2
8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4¹(7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-9-karbonil)-2-metil-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹metoxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹metil-amino-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1karbonsav-2-metil-4-(4H,10H-3,3a,9-triazabenzo[f]azulén-9-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1k a r b o n s a v - 4 - ( 5 H , 1 1 H benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid; 9¹fluor-5-(2¹hidroxi-etil)-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-karbonsav-2-metil4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilamid; 9¹fluor-5-oxo-2,3-dihidro-5H-benzo[e][1,4]oxazepin1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin1-karbonil)-benzil-amid; 9¹fluor-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-[(2¹furán-2-il-fenil)-metilkarbamoil]-2-metil-benzil-amid; és 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4-[metil-(2¹tiofén-2-ilfenil)-karbamoil]-benzil-amid. Különösen elõnyös vegyületek a nagy aktivitású V2 agonisták. A találmány szerinti vegyületek nempeptid típusú kis molekulák. Szakember számára jól ismert, hogy az ilyen vegyületeknek szignifikánsan nagyobb potenciáljuk van orális hatékonyságra, mint a peptideknek. Ezek a vegyületek, mint olyanok, több kényelmet és a betegek által jobb elviselhetõséget mutatnak, mint a peptid típusú vegyületek. Ráadásul ezek a vegyületek könnyen szintetizálhatók. A találmány egy további aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamely találmány szerinti vegyületet tartalmazzák vazopresszin agonistaként, és ezek a készítmények különösen alkalmasak centrális diabetes insipidus, ágybavizelés és éjjeli vizelési inger kezelésére. A találmány egy további aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amely felhasználhatók bõ vizeletürítés, a vizelet-visszatartási zavarok
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
szabályozása, vizelés kóros halogatása vagy vérzési rendellenességek kezelésre. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy második farmakológiai ágenst is, így például egy görcsoldót vagy káliumcsatorna-blokkolót, ezek a vegyületek a szakirodalomból jól ismertek a húgyhólyag diszfunkciójának kezelésére. Elõnyösen a készítmény csak egyetlen hatóanyagot tartalmaz. A készítmény tartalmaz továbbá segédanyagokat, éspedig a szakirodalomból jól ismert kötõanyagokat, hígítóanyagokat, diszpergálószereket, oldószereket és stabilizálószereket, illetve további más segédanyagokat. Az alkalmazott segédanyagok típusa függ a készítmény tervezett alkalmazásától, mely utóbbi viszont a beadás tervezett módjától függ. A beadás történhet orálisan, tanszmükozálisan (így például szublingválisan, bukkálisan, intranazálisan, vaginálisan és rektálisan), transzdermálisan vagy injektálás (igy például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injektálás) útján. Az orális beadás általában elõnyös. Orális beadás céljából a készítmény lehet egy tabletta, kapszula vagy ostyás készítmény. Más készítmények közé tartoznak többek között a száraz porok, oldatok, szuszpenziók és kúpok. Egy további aspektusában a jelen találmány egy találmány szerinti vegyület alkalmazására vonatkozik olyan gyógyszer elõállítására, amellyel ágybavizelés, éjjeli vizelési inger, centrális diabetes insipidus következtében fellépõ bõ vizeletürítés, vizelet-visszatartási nehézségek és vérzési rendellenességek közül megválasztott megbetegedés kezelhetõ. A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók számos különbözõ betegség, kóros állapot vagy rendellenesség kezelésére. A „kezelés” kifejezés alatt itt mind a betegség, rendellenesség vagy beteges állapot gyógyítását vagy enyhítését, illetve a betegség, rendellenesség vagy kóros állapot kifejlõdésének megelõzését szolgáló kezelést értjük. A kezelés végrehajtható akut módon vagy krónikus módon. A kezelendõ ember vagy állat, azaz a beteg lehet olyan ember vagy olyan, embertõl eltérõ emlõs, amely a találmány szerinti kezelést igényli. Egy további aspektusában a jelen találmány a találmány szerinti vegyületeknek bizonyos humán fiziológiai diszfunkciók kezelésére vagy ellenõrzésére történõ alkalmazására vonatkozik. A vegyületek a vizeletkiválasztás csökkentését biztosítják, és így felhasználhatók minden olyan állapot esetén, amelynél a megnövekedett vizeletkiválasztás az állapot kialakulásához hozzájáruló tényezõ. A találmány szerinti vegyületek továbbá a vérkoagulációs fehérjékként ismert VIII faktor és von Willebrand-faktor képzõdését növelik, így felhasználhatók vérzési rendellenességek kezelésére. A kezelendõ megbetegedés elõnyösen centrális diabetes insipidus. Ez egy olyan állapot, amelyet az okoz, hogy a szervezet képtelen termelni és kiválasztani fiziológiailag aktív vazopresszint, aminek eredményeképpen a víz szervezetbe jutása nagymértékben csökken, és ugyanakkor nagy mennyiségû vizelet képzõdik.
1
HU 007 883 T2
Egy további, elõnyösen kezelhetõ állapot az ágybavizelés. Ez úgy határozható meg, hogy a húgyhólyag kiürül akkor, amikor az adott egyed alszik. Ez egy olyan állapot, amely fõleg gyerekeket érint, és számos tényezõ járul hozzá etiológiájához. Egy további elõnyösen kezelhetõ állapot az éjjeli vizelési kényszer. Ez úgy határozható meg, mint egy olyan állapot, amikor az éjszaka során olyan mennyiségû vizelet képzõdik, hogy az adott egyed kénytelen felkelni és kiüríteni húgyhólyagját. Ez az állapot is számos tényezõ eredménye. Egy további elõnyösen kezelhetõ állapot a vizeletvisszatartási képesség hiánya. Ezt az állapotot részben a csökkent húgyhólyag-kapacitás jellemzi, illetve olyan szabályozási probléma, hogy önkéntelen vizelés lép fel, hacsak a húgyhólyag nem kerül gyakran kiürítésre. Az inkontinencia kétféle állapotra osztható, a stresszinkontinenciára és sürgõsségi inkontinenciára. Itt feltételezhetõen megint számos etiológiai tényezõ játszik szerepet. A találmány szerinti vegyülettel végzett kezelés különösen hasznos lehet a húgyhólyag ürítésének késleltetésére (angolszász megnevezése: „voiding postponement”), miáltal lehetõvé válik a vizelet-visszatartási nehézségtõl szenvedõ egyed számára néhány órás száraz periódus (például legfeljebb négyórás periódus). Ilyen ürítési késleltetés hasznos lehet továbbá az inkontinenciától nem szenvedõ populációban is, például olyan emberek esetében, akik kénytelenek hosszabb idejû megbeszéléseken maradni. Egy további elõnyösen kezelhetõ állapot az „A” haemophilia vagy a von Willebrand-féle betegség. Ez egy olyan állapot, amikor a VIII faktor vagy a von Willebrand-faktor képzõdése csökkent, és az egyed hosszabb vérzéstõl szenved. Egy további elõnyös kiviteli alak szerint a készítmény mûtét (beleértve a fogmûtétet) elõtt kerül beadásra a vér koagulációs képességének növelésére, és ezáltal az operáció alatti vérveszteség csökkentésére. A találmány szerinti készítmények beadása általában egy orvos felügyelete alatt történik. Az orvos fogja meghatározni a beadandó készítmény mennyiségét és a beadás rendjét, figyelembe véve a beteg fizikai állapotát és a terápiás célokat. Egy felnõtt, diabetes insipidus betegségben szenvedõ beteg esetén a tipikus dózis a hatóanyagból naponta 50 mg és 1 g közötti lehet, egyetlen tablettában bevéve vagy legfeljebb négy tablettában bevéve a nap során. Orális beadástól eltérõ beadási módok esetén a vegyület mennyisége lecsökkent, mert az orális beadástól eltérõ beadási módok hajlamosak hatékonyabbnak lenni abban az értelemben, ahogy a terápiás ágens bejut a szisztemikus keringésbe. A von Willebrand-féle kór és az „A” haemophilia kezelésére a vegyület mennyisége nagyobb lehet, mint a diabetes insipidus kezelése esetén. A találmány továbbá a fentiekben említett megbetegedések, rendellenességek vagy kóros állapotok kezelésére alkalmas módszerekre vonatkozik. A találmány szerinti módszer értelmében a fentiekben ismertetett találmány szerinti vegyület vagy gyógyászati készít-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
mény terápiásan hatásos mennyiségét beadjuk ilyen kezelést igénylõ betegnek. A találmány különbözõ aspektusai értelmében ezek a kezelési módszerek éjszakai vizelési kényszer, ágybavizelés, diabetes insipidus, vizelet-visszatartási rendellenességek és vérzési rendellenességek kezelésére vonatkozik, amelynek során az ilyen kezelést igénylõ betegnek a találmány szerinti vegyületek valamelyikébõl hatásos mennyiséget adunk be. Egy elõnyös aspektus értelmében a találmány vizelet-visszatartási rendellenesség kezelésére vonatkozik, mely kezelés eredményeképpen a vizelés idõben eltolódik. A „terápiásan hatásos mennyiség” kifejezés alatt olyan mennyiséget értünk, amely a kívánt terápiás hatást biztosítja. A terápiásan hatásos mennyiséget a kezelõorvos fogja meghatározni az összes vonatkozó faktor figyelembevételével. Általában egy egyetlen dózis a találmány szerinti hatásos vegyületbõl 0,1 mg és 1000 mg, elõnyösen 1 mg és 250 mg közötti mennyiséget tartalmaz. Ez a dózis beadható egyetlen alkalommal vagy ismételten. Ha ismételten kerül beadásra, akkor alkalmazható szabályos idõközökben, így például egyszer, kétszer vagy háromszor naponta vagy – igény szerint – a kezelendõ állapottól függõen. A találmány szerinti gyógyászati készítmény a szakirodalomból e célra jól ismert formák bármelyikében lehet. Így például a készítmény lehet tabletta, kapszula, por, kúp, krém, oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy pedig egy összetettebb formában, így például ragadótapasz formájában. A készítmény általában egy vagy több segédanyagot, így például hígítószereket, kötõanyagokat, diszpergálószereket, oldószereket, konzerválószereket és ízesítõszereket tartalmaz. A készítmény tabletta vagy kapszula formájában kerül elõállításra, a segédanyagok adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több olyan ágenst, amely képes a hatóanyag leadásának szabályozására, mint például egy polimerbõl készült bevonatot, amely oldhatatlan alacsony pH¹értékeken, ugyanakkor oldódik semleges vagy magas pH¹értékeken. Az ilyen bevonat (mint enterális bevonat ismert) megelõzi a hatóanyag felszabadulását a gyomorban, de lehetõvé teszi a belekben való felszabadulását. A készítmény ugyanakkor tartalmazhat egy vagy több további farmakológiailag hatékony vegyületet is. Elõnyösen a készítmény azonban nem tartalmaz ilyen járulékos hatóanyagokat. Ha terápiás ágensekként kerülnek alkalmazásra, akkor a találmány szerinti készítmények beadhatók bármely, a szakirodalomból jól ismert módon. Így például beadhatók orálisan, bukkálisan, szublingválisan, rektálisan, intravaginálisan, nazálisan, pulmonárisan vagy transzdermálisan. Alternatív módon beadhatók injektálással, beleértve az intravénás, szubkután és intramuszkuláris injektálást. A találmány szerinti vegyületek elõállíthatók standard kémiai manipulációkkal. Ilyen manipulációkat ismertetnek például a 03003394.8 számú európai szabadalmi bejelentés 8. oldalán a 14.1.32 résztõl a 20. oldal 1.31 részéig, valamint a WO 03/016316 számú nemzetközi közrebocsátási irat 12–17. oldalain.
1
HU 007 883 T2
Általában az (1) általános képletû vegyületek úgy tekinthetõk, mint három alkotórészbõl álló vegyületek: a G1 helyettesítõnek megfelelõ C1 komponens, a szubsztituált benzoilegységnek megfelelõ C2 komponens, a kondenzált biciklusos egységnek megfelelõ C3 komponens.
(BOC-származék), benzil-karbamátként (CBZ vagy egyszerûbben Z¹származék) vagy 9¹fluorenil-metilkarbamátként (Fmoc-származék) védjük meg. Más funkciós csoportok esetén is szükség lehet védelemre. 5 Így például az X csoport tartalmazhat egy vagy több primer vagy szekunder aminocsoportot, amelyeket adott esetben meg kell védeni. A szintézismódszerek következõkben ismertetésre kerülõ általános leírásában feltételezzük, hogy ilyen védelemre sor került, ahol 10 erre szükség volt.
15 (1) Ezeknek a komponenseknek megfelelõ köztitermékeket állítunk elõ, és utána ezeket egymáshoz kapcsoljuk a végtermék elõállítása céljából. Ez a három komponens a következõ: (i) C1 esetén egy amin, elõnyösen egy G1–H általános képletû szekunder vagy primer amin (ii) C2 esetén az alábbi képletû szubsztituált benzoesav
20
25
30
(iii) C3 esetén az alábbi képletû kondenzált biciklusos szekunder amin
35
40
Szakember számára érthetõ, hogy a C2 komponens vonatkozásában használt szubsztituált benzoesavnak két funkciós csoportja van, amelyeket idõlegesen meg kell védeni a végsõ vegyület elõállítása során. A funkciós csoportok védésének elvei jól ismertek a szakirodalomból, és ismertetésre kerültek például a következõ könyvekben: McOmie, J. F. W. „Protective Groups in Organic Chemistry” (a könyv a Plenum Press kiadó gondozásában 1973-ban jelent meg); Greene, T. W. és Wuts, P. G. M. „Protective Groups in Organic Synthesis” (a könyv második kiadása a John Wiley kiadó gondozásában 1991-ben jelent meg); és Kocienski, P. J. „Protecting groups” (a könyv a Georg Tieme Verlag kiadó gondozásában 1994-ben jelent meg). A karbonsavcsoportot rendszerint egy észterként, például metil¹, benzil- vagy terc-butil-észterként védjük meg. A primer amint rendszerint egy karbamátszármazékként, így például terc-butil-karbamátként
2
(i) C1 komponenshez az amin elõállítása Kereskedelmi forgalomban általában nem szerezhetõk be olyan, a C1 komponensnek megfelelõ szekunder aminok, amelyeknél G1 jelentése a (2)–(9) általános képletû csoportok valamelyike. Ezek az aminok azonban elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy az ilyen módszerek szakember számára nyilvánvaló módosításaival. Különösen releváns vezetõ referenciákként említhetjük a következõket: Aranapakam és munkatársai: Bioorg. Med. Chem. Lett., 1733 (1993); Artico és munkatársai: Farmaco. Ed. Sci., 24, 276 (1969); Artico és munkatársai: Farmaco. Ed. Sci., 32, 339 (1977); Chakrabarti és munkatársai: J. Med. Chem., 23, 878 (1980); Chakrabarti és munkatársai: J. Med. Chem., 22, 884 (1980); Chakrabarti és munkatársai: J. Med. Chem., 32, 2573 (1989); Chimirri és munkatársai: Heterocycles, 36, 601 (1993); Grunewald és munkatársai: J. Med. Chem., 39, 3539 (1996); Klunder és munkatársai: J. Med. Chem., 35, 1887 (1992); Liegéois és munkatársai: J. Med. Chem., 37, 519 (1994); Olagbemiro és munkatársai: J. Het. Chem., 19, 1501 (1982); Wright és munkatársai: J. Med. Chem., 23, 462 (1980); Yamamoto és munkatársai: Tet. Lett., 24, 4711 (1983); és WO99/06403 számú nemzetközi közrebocsátási irat. Ha G1 jelentése valamely (10) általános képletû csoport, akkor ezek a vegyületek is elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert módszerekkel vagy ezek szakember számára nyilvánvaló módosításaival. Közelebbrõl a Suzuki-reakcióként ismert módszer hasznosítható, mely jól ismert a szakirodalomból, vonatkozó referenciaként utalunk a következõre: Hao és munkatársai: Hecheng Huaxue, 8(4), 335–338 (2000).
45 (ii) C2 komponenshez a szubsztituált benzoesav elõállítása A C2 komponensnek megfelelõ szubsztituált benzoesavak általában nem szerezhetõk be kereskedelmi 50 forgalomban, azonban elõállíthatók jól ismert módszerekkel vagy az ilyen módszerek szakember számára nyilvánvaló variációival. (iii) C3 komponenshez kondenzált biciklusos szekunder aminok elõállítása 55 A C3 komponensnek megfelelõ egyes kondenzált biciklusos szekunder aminok kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk. Azok, amelyek nem szerezhetõk be, elõállíthatók jól ismert módszerekkel vagy az ilyen 60 módszerek szakember számára nyilvánvaló módosítá8
1
HU 007 883 T2
saival. Különösen releváns vezetõ referenciaként hivatkozhatunk a következõkre: Keller és munkatársai: Polyhedron, 2(7), 595–602 (1983); Bradley és munkatársai: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972–1999) 16, 2019–2023 (1972); Hoenel és munkatársai: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and BioOrganic Chemistry (1972–1999), 9, 1933–1939 (1980); Jacobsen és munkatársai: Journal of Medicinal Chemistry, 39(1), 158–175 (1996). A három komponenssel – adott esetben megfelelõen védett változatunkban – a kézben a célvegyület elõállítása két kötés kialakítását igényli C1 és C2, illetve C2 és C3 között. Ezek a kötést kialakító lépések bármilyen sorrendben végrehajthatók, így a következõ szekvenciák javasolhatók: C1+C2®C1C2®C1C2C3 C2+C3®C2C3®C1C2C3
2
ként általában a kondenzált biciklusos aminszármazékot foszgénnel vagy egy, foszgénnel ekvivalens vegyülettel, így például klór-hangyasav-triklór-metil-észterrel, bisz(triklór-metil)-karbonáttal vagy karbonil-diimidazol5 lal reagáltatjuk. Itt megint csak egy aprotikus oldószert és egy tercier aminbázist hasznosítunk általában. Az ebben a lépésben képzõdött köztiterméket rendszerint nem különítjük el. Beadagoljuk az amint, majd a reakciót hagyjuk lefolyni, közvetlenül a karbamátot vagy 10 karbamidszármazékot képezve. Alternatív módon a reakcióképes köztitermék elõállítható úgy, hogy a C2 komponenst egy foszgénekvivalenssel reagáltatjuk, majd a szintézis második részeként adagoljuk a kondenzált biciklusos aminszármazékot. A találmányt közelebbrõl a következõ példákkal kí15 vánjuk megvilágítani, amelyekkel a találmány alkalmazását demonstráljuk anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznánk. Példák Rövidítések Az alábbi rövidítéseket használtuk: AIBN azo-bisz(izobutironitril) BOC terc-butil-oxi-karbonil di-terc-butil-dikarbonát 25 (BOC)2O DMF dimetil-formamid EtOAc etil-acetát IPA izopropanol M.S. tömegspektrometria N-bróm-szukcinimid 30 NBS pet. ether petroléter, 60–80 °C¹on forró frakció THF tetrahidrofurán WSCDI vízoldható karbodiimid 20
(i) C1–C2 kötés kialakítása C1 és C2 között a kötés egyszerû amidkötés. Az ilyen, karbonsavból és egy szekunder vagy primer aminból kialakított kötés kémiája a szerves szintetikus kémiából jól ismert, közelebbrõl a peptidszintézis területén. A karbonsavat átalakíthatjuk reakcióképesebb származékká, például egy savkloriddá (e célra például oxalilkloridot vagy tionil-kloridot használva) vagy egy vegyes anhidriddé (klór-hangyasav-izobutil-észtert használva). Ez a reakcióképes származék ezután hozzáadásra kerül a szekunder vagy primer aminhoz egy alkalmas oldószerben, általában egy aprotikus oldószerben, például diklór-metánban vagy dimetil-formamidban egy bázis, így például trietil-amin vagy 4¹dimetil-amino-piridin jelenlétében, majd a reakciót végbemenni hagyjuk –20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelõ hõmérséklet közötti hõmérsékleten. A hõmérséklet és a reakcióhoz szükséges idõ megválasztása a két komponens reakcióképességétõl függ. Alternatív módon a karbonsavat és a szekunder amint elegyíthetjük egy alkalmas, a fentiekben említett oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében, majd egy kondezálószert adagolunk. Az e célra alkalmazható kondenzálószerekre példaképpen megemlíthetünk karbodiimideket, így például diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és N¹etil-N’-dimetil-amino-propilkarbodiimidet (EDC, vízoldható karbodiimid esetén WSCDI), továbbá foszfortartalmú reagenseket, így például (benztriazol-1-il-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfátot (BOP), (benztriazol-1-il-oxi)tripirrolidino-foszfónium-hexafluoro-foszfátot (PiBOP márkanév alatt ismert) és bróm-tripirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfátot (PiBroP márkanév alatt ismert), valamint karbamidszármazékokat, így például O¹(benztriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluoro-foszfátot (HBTU). (ii) C2–C3 kötés képzése A C2 és C3 komponensek közötti kötés egy karbamidkötés. Egy ilyen kötés kialakításának elsõ lépése-
Köztitermékek elõállítása A G1 fragmensnek megfelelõ reagensek kereskedelmi forgalomból beszerezhetõk voltak, vagy publikált módszerek szerint elõállíthatók, kivéve, ha ezt részletesen ismertetjük az ezután következõ példákban. Az 40 A–G. példákban köztitermékek szintézisét ismertetjük. A találmány szerinti vegyületek az 1–219. példákban kerülnek ismertetésre. 35
45
A. példa 4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)-3-klórbenzoesav
50
A1. Metil-4-bróm-metil-3-klór-benzoát 5,0 g (27,1 mmol) metil-3-klór-4-metil-benzoát 50 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához hozzáadtunk 5,8 g (32,0 mmol) NBS¹t és 0,442 g (2,70 mmol) AIBN¹t. A kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ al60 kalmazásával keverés közben 18 órán át forraltuk, 55
9
1
HU 007 883 T2
majd szobahõmérsékletre visszahûlni hagytuk, és ezután vákuumban bepároltuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá szilikagélen, eluálószerként EtOAc és pet. ether 0:100 és 5:95 közötti térfogatarányú elegyeit használva. Így 5,96 g (84%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. A2. 4¹(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-3-klórbenzoesav 170 ml, ammóniával telített etanolos oldathoz hozzáadtunk 5,5 g (20,9 mmol), a fenti A1. lépésben ismertetett módon elõállított metil-4-bróm-metil-3-klór-benzoátot, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, és ezután vákuumban bepároltuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, majd a képzõdött fehér kristályokat kiszûrtük és többször dietil-éterrel mostuk. Az így kapott szilárd anyag 100 ml vízzel készült oldatához hozzáadtuk 5,0 g (23,0 mmol) (BOC)2O 100 ml dioxánnal készült oldatát, illetve 1,86 g (46,0 mmol) nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A vizes maradékot citromsavval megsavanyítottuk, majd kloroform és IPA elegyével extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így 2,8 g (67%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagot kaptunk. B. példa 5-Fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-on
2
18¹koronaéter¹6 jelölésû vegyületet és 4,6 ml (26 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával három órán át forraltuk, majd lehûtöttük és vákuumban bepá5 roltuk. A maradékot megosztottuk víz és EtOAc között. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szûrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 20:80 térfo10 gatarányú elegyét használva. Így 2,1 g (73%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. B3. 5¹Fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-on 2,1 g (8,7 mmol), a fenti B2. lépés szerinti (2¹fluor15 6-nitro-fenil-amino)-ecetsav-etil-észter 65 ml metanollal készült, levegõtlenített oldatához hozzáadtunk 600 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyen 75 percen át hidrogéngázt buborékoltattunk át. Ezt követõen a reakció20 elegyet Celite márkanevû szûrési segédanyagon átszûrtük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 50:50 arányú elegyét használva. Így 1,02 g (71%) mennyiségben a kí25 vánt terméket kaptuk. C. példa 4-Ciano-3-metil-benzoesav 30
35
B1. 1,2-Difluor-3-nitro-benzol 5,0 g (38 mmol) 2,3-difluor-anilin 18 ml 48%¹os vizes tetrafluor-bórsav-oldattal készült oldatához 20 perc leforgása alatt hozzáadtunk 3,9 g (57 mmol) nátrium-nitritet jégbõl és sóból álló fürdõvel végzett hûtés közben. Egy óra elteltével a reakcióelegyet szûrtük, majd alaposan átmostuk vizes tetrafluor-bórsav-oldattal, illetve aceton és dietil-éter 40:60 arányú elegyével. A kivált csapadékot hozzáadtuk 20 perc leforgása alatt 8,0 g (121 mmol) réz és 39 g (570 mmol) nátrium-nitrit 90 ml vízzel készült keverékéhez. Egy óra elteltével a reakcióelegyet tömény kénsaval megsavanyítottuk, etil-acetáttal extraháltuk, és vákuumban bepárlást végeztünk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 20:80 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,4 g (25%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk.
–78 °C hõmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 2,0 g (10,2 mmol) 4¹bróm-2-metil-benzonitril 100 ml THF-fel készült oldatához cseppenként hozzáadtunk 4,48 ml (11,2 mmol) 2,5 M n¹butil-lítium-oldatot. Az így 40 kapott reakcióelegyet –78 °C hõmérsékleten egy órán át kevertük, majd hozzáöntöttük 5 g szilárd szén-dioxid 50 ml THF-fel készült keverékéhez. Az ekkor kapott keveréket szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd hozzáadtunk 200 ml vizet, és ezt követõen dietil45 éterrel háromszor extraháltuk. A vizes fázist tömény sósavoldat adagolása útján megsavanyítottuk, majd kloroformmal háromszor extraháltuk. Az egyesített kloroformos extraktumot vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk, amikor 50 1,2 g (73%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. D. példa 4-Ciano-2-metil-benzoesav 55
B2. (2¹Fluor-6-nitro-fenil-amino)-ecetsav-etil-észter 1,9 g (12 mmol), a fenti B1. lépés szerinti 1,2-difluor3-nitro-benzol 75 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadtunk 1,7 g (12 mmol) glicin-etil-észter-hidrokloridot, 1,2 g (20 mmol) kálium-fluoridot, 309 mg (1,2 mmol)
60 10
1
HU 007 883 T2
2,0 g (10,2 mmol) 4¹bróm-3-metil-benzonitrilt a C. példában ismertetett módon reagáltattunk, amikor sárga színû, szilárd anyagot kaptunk, melyet hexánnal eldörzsöltünk, és ezután kiszûrtünk. Így 0,96 g (59%) mennyiségben a kívánt vegyületet kaptuk.
2
F. példa (4¹Amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 5
E. példa 4-(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-2-fluorbenzoesav 10
F1. 2¹Metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1karbonil)-benzonitril 0,80 g (5,4 mmol) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin 40 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadtunk 0,96 g (6,0 mmol), a fenti C. példa szerinti 4¹ciano20 3-metil-benzoesavat, 0,75 ml (5,4 mmol) trietil-amint, 0,66 g (5,4 mmol) 4¹dimetil-amino-piridint és 2,2 g (11 mmol) WSCDI¹t. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 18 órán át forraltuk keverés közben, majd lehûtöttük és vákuumban bepá25 roltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és 1 M KHSO4-oldat között. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szi30 likagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 30:70 térfogatarányú elegyét használva. Így 1,1 g (70%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 15
E1. 2¹Fluor-4-metil-benzoesav 8,33 g (44,07 mmol) 4¹bróm-3-fluor-toluolt a C. példában ismertetett módon reagáltattunk, amikor 4,89 g (72%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. E2. Metil-2-fluor-4-metil-benzoát 6,04 g (39,18 mmol), a fenti E1. lépés szerinti 2¹fluor-4-metil-benzoesav 80 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 65 ml (89,11 mmol) tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 2,5 órán át forraltuk, lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot feloldottuk 50 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 50 ml metanolt adtunk. Az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 2,5 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot feloldottuk 100 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így 5,07 g (77%) mennyiségben cserszínû szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. E3. Metil-4-bróm-metil-2-fluorbenzoát 5,07 g (30,16 mmol), a fenti E2. lépés szerinti metil2-fluor-4-metil-benzoátot az A. példa A1. lépésében ismertetett módon reagáltattunk, majd a kapott terméket szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 20:80 térfogatarányú elegyét használva. Így 5,9 g (80%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. E4. 4¹(terc-Butoxi-karbonil-amino-metil)-2-fluorbenzoesav 5,9 g (24,13 mmol), a fenti E3. lépés szerinti metil4-bróm-metil-2-fluor-benzoátot az A. példa A2. lépése szerinti módszerrel reagáltattunk, majd a kapott terméket dioxán és pet. ether elegyébõl átkristályosítottuk. Ekkor 2,46 g (38%) mennyiségben fehér színû kristályok alakjában a kívánt vegyület kaptuk.
35
40
45
50
55
60 11
F2. (4¹Amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 430 mg (1,48 mmol) fenti F1. lépés szerinti 2¹metil4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzonitril 25 ml metanollal készült oldatához hozzáadtunk 710 mg (3,0 mmol) kobalt(II)-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük. Ezután a reakcióelegyhez kis adagokban hozzáadtunk 570 mg (15 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, és ezután bepároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 20 ml 1 N vizes sósavoldatot, majd 15 percen át keverést végeztünk. Ezután a reakcióelegyet Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült rétegen átszûrtük, majd a szûrõréteget 2¹propanol és kloroform 20:80 arányú elegyébõl 100 ml¹rel mostuk. Az így kapott keveréket fázisaira szétválasztottuk, majd a vizes fázist dietil-éterrel mostuk, ezt követõen pedig 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. Ezután a vizes fázishoz kloroformot adtunk, majd a kapott keveréket Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük. A szûrõréteget kloroformmal mostuk, majd a kapott elegyet fázisaira szétválasztottuk, a szerves fázist megszárítottuk és bepároltuk. Így 340 mg (78%) mennyiségben a kívánt vegyületet kaptuk.
1
HU 007 883 T2
G. példa (4¹Amino-metil-3-metil-fenil)-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10¹il)-metanon
G1. 4¹(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin10-karbonil)-2-metil-benzonitril 1,2 g (7,5 mmol), a C. példa szerinti 4¹ciano-3-metil-benzoesav és 3,6 ml (54 mmol) tionil-klorid 20 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd bepároltuk, és a maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá. A maradékot diklór-metánban feloldottuk, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk 1,4 g (7,5 mmol) 10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepint. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 30:70 és 80:20 közötti térfogatarányú elegyeit használva. Így 1,5 g (63%) mennyiségben krémszínû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. G2. (4¹Amino-metil-3-metil-fenil)-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[2¹a][1,4]diazepin-10¹il)-metanon Az F2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,5 g (4,6 mmol), a fenti G1. lépés szerinti 4¹(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2-metil-benzonitrilt 2,2 g (9,2 mmol) kobalt(II)kloriddal és 1‚75 g (45 mmol) nátrium-bór-hidriddel kezeltünk, amikor 680 mg (44%) mennyiségben halványsárga színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. 1. példa {6¹Fluor-5-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il)-benzilkarbamoil]-2-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav-tercbutil-észter
kálium-fluoridot, 84 mg (0,3 mmol) 18¹koronaéter¹6 megnevezésû vegyületet és 1,2 ml (7 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával keverés közben két órán 5 át forraltuk, majd lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk víz és EtOAc között. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szûrtük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetet10 tük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 25:75 arányú elegyét használva. Így 650 mg (86%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 1B. 6¹Fluor-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin2-on 650 mg (2,7 mmol), a fenti 1A. lépés szerinti 3¹(2¹fluor-6-nitro-fenil-amino)-propionsav-metil-észter 40 ml metanollal készült, légmentesített oldatához hozzáadtunk 200 mg 10% fémtartalmú szénhordozós pal20 ládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyen hidrogéngázt buborékoltattunk át két órán át. Ezt követõen a reakcióelegyet Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, majd a szûrletet vákuumban bepároltuk. A maradékot feloldottuk 25 20 ml 2¹propanolban, majd a kapott oldathoz 2 ml ecetsavat adtunk. Az így kapott keveréket 18 órán át kevertük, ezután visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük 30 alá, amikor 480 mg (99%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 15
35
40
45
50
1A. 3¹(2¹Fluor-6-nitro-fenil-amino)-propionsavmetil-észter 500 mg (3,1 mmol), a B. példa B1. lépése szerint elõállított 1,2-difluor-3-nitro-benzol 25 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadtunk 440 mg (3,1 mmol) b¹alanin-metil-észter-hidrokloridot, 310 mg (5,3 mmol)
2
1C. (6¹Fluor-2-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il)-ecetsav-tercbutil-észter 220 mg (1,2 mmol), a fenti 1B. lépés szerinti 6¹fluor1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-2¹on 4 ml DMFfel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 48 mg 60%¹os nátriumhidridet (1,2 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, és ezután 10 percen át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez 190 ml (1,2 mmol) terc-butil-bróm-acetátot adtunk, majd az így kapott keveréket 18 órán át kevertük. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között, majd a szerves fázist vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 60:40 arányú elegyét használva. Így 240 mg (67%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk.
1D. {6¹Fluor-5-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilkarbamoil]-2-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav-tercbutil-észter 240 mg (0,80 mmol), a fenti 1C. lépés szerinti 60 (6¹fluor-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin55
12
1
HU 007 883 T2
1¹il)-ecetsav-terc-butil-észter 8 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 0,55 ml 20%¹os toluolos foszgénoldatot (1,1 mmol) és 190 ml (1,1 mmol) diizopropil-etilamint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd hozzáadtuk 220 mg (0,75 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 2 ml THF-fel készült oldatát és 19 ml (1,1 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashoszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 80:20 arányú elegyét használva. Így 295 mg (64%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. Tömegspektrum (a továbbiakban: M.S.): számított m/e=614,72; talált [M+ H]+=615,3. 2. példa {6¹Fluor-5-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilkarbamoil]-2-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav
5
10
15
20
25
30
250 mg (0,40 mmol, a fenti 1. példa szerinti {6¹fluor5-[2¹metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav-terc-butil-észter 8 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadtunk 8 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott keveréket 90 percen át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá, amikor 220 mg (99%) mennyiségben szürkésfehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=558,61; talált: [M+ H]+=559,2. 3. példa 9-Fluor-5-(2¹hidroxi-etil)-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-karbonsav-2metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1karbonil)-benzil-amid
2
170 mg (0,30 mmol), a 2. példa szerinti {6¹fluor-5[2¹metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav 6 ml THF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 47 ml (0,43 mmol) N¹metilmorfolint és 57 ml (0,43 mmol) klór-hangyasav-izobutilésztert. Az így kapott reakcióelegyet egy órán át kevertük, majd szûrtük, és szûrletet hozzáadtuk 27 mg (0,70 mmol) nátrium-bór-hidrid 1,5 ml vízzel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. Az így kapott reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd két órán át kevertük. Ezután hozzáadtunk 2 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, majd vákuumban bepárlást végeztünk. A maradékot megosztottuk kloroform és víz között, és a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 6:94 arányú elegyét használva. Így 104 mg (64%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=544,63; talált: [M+ H]+=545,2. 4. példa {1¹[4¹(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin10-karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-8-fluor-2,3dihidro-1H-kinolin-4-ilidén}-ecetsav-etil-észter
35
40
45
50
55
60 13
4A. (8¹Fluor-2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ilidén)ecetsav-etil-észter Jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben 97 mg 60%¹os nátrium-hidrid (2,42 mmol) 5 ml THF-fel készült szuszpenziójához hozzáadtunk 480 ml (2,42 mmol) trietil-foszfonoacetátot, majd két óra elteltével 8¹fluor-2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ont adagoltunk, és a kapott keveréket 50 °C hõmérsékletre felmelegítettük, majd 16 órán át kevertük. Ezután a keveréket lehûtöttük, telített vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk hozzá, és bepárlást végeztünk. A maradékhoz EtOAc¹ot és telített vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk, majd a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist megszárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként elõször 100%¹os pet. ethert, majd pet. ether és EtOAc 90:10 arányú elegyét használva. Az ekkor kapott zöld színû szilárd anyagot mint (8¹fluor-2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ilidén)-ecetsav-etil-észtert azonosí-
1
HU 007 883 T2
M.S.: számított: m/e=592,7; talált: [M+ H]+=593,2.
tottuk, mennyisége 50 mg (18%), és egy másik zöld színû, szilárd anyagot mint (8¹fluor-1,2-dihidrokinolin4¹il)-ecetsav-etil-észtert azonosítottuk, mennyisége 20 mg (7%). 5 4B. {1¹[4¹(5H,11HBenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-karbamoil]-8-fluor-2,3-dihidro-1Hkinolin-4-ilidén}-ecetsav-etil-észter 50 mg (0,21 mmol), a fenti A. lépés szerinti (8¹fluor2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ilidén)-ecetsav-etil-észter, 28 ml (0,23 mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észter, 41 ml (0,23 mmol) diizopropil-etil-amin és egy kis spatulányi aktív szén 2 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd lehûtés után EtOAc¹ot adtunk hozzá. Ezt követõen a keveréket Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, majd a szûrletet bepároltuk. A maradékot THF-fel felvettük, majd az így kapott oldathoz hozzáadtuk 77 mg (0,23 mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10¹il)-metanon és 41 ml (0,23 mmol) diizopropil-etil-amin 2 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 20:80 és 50:50 közötti arányú elegyeit használva. Így 4 mg (3%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=592,7; talált: [M+ H]+=593,2. 5. példa {1¹[4¹(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin10-karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-8-fluor-1,2dihidrokinolin-4¹il}-ecetsav-etil-észter
6. példa {1¹[4¹(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin10-karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-8-fluor1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4¹il}-ecetsav-etil-észter
10
15
20
25
30
35
40
45
A 4. példa B. lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva 20 mg (0,085 mmol), a fenti 4. példa A. lépése szerinti (8¹fluor-1,2-dihidrokinolin-4¹il)ecetsav-etil-észtert 11 ml (0,094 mmol) klór-hangyasavtriklór-metil-észterrel és 31 mg (0,094 mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10¹il)-metanonnal reagáltattunk. Szilikagélen végzett tisztítás után, eluálószerként EtOAc és pet. ether 20:80 és 50:50 közötti térfogatarányú elegyeit használva 4 mg (8%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk.
2
50 ml metanolban feloldottunk 75 mg (0,13 mmol), a 4. példa szerinti {1¹[4¹(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2-metil-benzilkarbamoil]-8-fluor-2,3-dihidro-1H-kinolin-4-ilidén}-ecetsav-etil-észtert és az 5. példa szerinti {1¹[4¹(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2-metilbenzil-karbamoil]-8-fluor-1,2-dihidrokinolin-4-il-ecetsavetil-észtert, majd az így kapott oldathoz katalitikus mennyiségû 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adtunk. Az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában hat órán át kevertük, majd Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük és bepároltuk. A maradékot újra oldottuk 50 ml metanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk további katalitikus mennyiségû 10%¹os fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, ezt követõen pedig az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában három órán át kevertük. A keveréket ezután szûrtük, majd bepároltuk, amikor 74 mg (987%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=594,7; talált: [M+ H]+=595,2. 7. példa {5¹Fluor-4-[2¹metil-4¹[2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilkarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}ecetsav-terc-butil-észter
50
55 7A. (5¹Fluor-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)ecetsav-terc-butil-észter 475 mg (2,86 mmol), a B. példa szerinti 5¹fluor-3,460 dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 10 ml THF-fel készült oldatá14
1
HU 007 883 T2
2
hoz jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 115 mg 60%¹os nátrium-hidridet (2,86 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, ezután 30 percen át kevertük, és jégbõl és vízbõl álló fürdõben ismét lehûtöttük. Ezt követõen 460 ml (2,96 mmol) terc-butilbróm-acetátot adagoltunk, majd a reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk és 18 órán át kevertük. Ezt követõen telített vizes nátriumklorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk telített vizes nátrium-klorid-oldat és EtOAc között, majd a szerves fázist megszárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 40:60 arányú elegyét használva. Így 500 mg (62%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk.
105 mg (0,175 mmol), a 7. példa szerinti {5¹fluor-4[2¹metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin1¹il}-ecetsav-terc-butil-észter 4,0 ml diklór-metánnal 5 készült oldatához hozzáadtunk 4,0 ml trifluorecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet másfél órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk, és a maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá. Így 95 mg (100%) mennyiségben fehér színû, szilárd 10 anyagként a kívánt vegyületet kaptuk.
7B. {5¹Fluor-4-(2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilkarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}ecetsav-terc-butil-észter 84 mg (0,30 mmol), fenti A. lépés szerinti (5¹fluor-2oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)-ecetsav-terc-butilészter 4,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 36 ml (0,30 mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, 54 ml (0,30 mmol) diizopropil-etil-amint és egy teli spatula aktív szenet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd lehûtöttük, ezt követõen pedig Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, a szûrõréteget EtOAc-tal mostuk, és a szûrletet vákuumban bepároltuk. A maradékot felvettük 3,0 ml THF-fel, majd hozzáadtuk 85 mg (0,29 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 3,0 ml THF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd egy órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 75:25 arányú elegyét használva. Így 120 mg (66%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk.
20
8. példa {5¹Fluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilkarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}ecetsav
15
25
30
35
40
45
50
55
60 15
9. példa 8-Fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid
70 mg (0,13 mmol), a 8. példa szerinti {5¹fluor-4[2¹metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1il-ecetsav 4,0 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 18 ml (0,18 mmol) N¹metil-morfolint, majd az így kapott elegyet jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük, ezt követõen pedig 23 ml (0,18 mmol) klór-hangyasavizobutil-étert adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követõen ugyanebben a fürdõben egy órán át kevertük, majd szûrtük, és a szûrletet hozzáadtuk ugyanilyen fürdõben való hûtés közben 12 mg (0,32 mmol) nátriumbór-hidrid 1,0 ml vízzel készült oldatához. Az ekkor kapott reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre melegedni hagytuk, majd ugyanezen a hõmérsékleten egy órán át kevertük. Ezt követõen 1 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot vízzel felvettük, majd a vizes oldatot kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk, 56 mg (81%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kapva. 10. példa 8-Fluor-3-oxo-4-(2¹oxo-etil)-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid
1
HU 007 883 T2
105 mg (0,20 mmol), a 9. példa szerinti 8¹fluor-4(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1karbonil)-benzil-amid 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadtunk 100 mg (0,24 mmol) Dess–Martinperjodinánt. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd bepároltuk. A maradékot felvettük kloroform és víz elegyével, majd a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist megszárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 4:96 arányú elegyét használva. Így 73 mg (69%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=528,59; talált: [M+ H]+=529,4. 11. példa 8-Fluor-4-(2¹metil-amino-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid
53 mg (0,1 mmol), a 10. példa szerinti 8¹fluor-3oxo-4-(2¹oxo-etil)-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1karbonil)-benzil-amid 4,0 ml metanollal készült oldatához hozzáadtunk 68 mg (1,0 mmol) metil-aminhidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadtunk 185 ml (1,0 mmol) diizopropiletil-amint, majd az így kapott keveréket 20 percen át kevertük. Ezt követõen 0,40 ml ecetsavat és 6,3 mg (0,1 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adagoltunk, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk. A reakcióelegyet ezután három órán át kevertük, majd toluollal hígítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként diklór-metán, metanol és dietil-amin 95:4:1 arányú elegyét használva. Így 22 mg (41%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=543,64; talált: [M+ H]+=544,8.
5
2
12. példa {5¹Klór-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilkarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}ecetsav-terc-butil-észter
10
12A. terc-Butil-(2¹klór-6-nitro-fenil)amin 5 g (26 mmol) 2,3-diklór-nitro-benzol, 7,4 ml (70 mmol) terc-butil-amin és 2,5 ml etanol keverékét lezárt kémcsõben 150 °C hõmérsékleten három napon át 20 hevítettük, majd a keveréket bepároltuk. A maradékot EtOAc-tal felvettük, majd az így kapott oldatot vízzel, és ezt követõen telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Ekkor 5,3 g (90%) mennyiségben sárga színû olajként a lépés címadó ve25 gyületét kaptuk. 15
12B. N*2*-terc-Butil-3-klór-benzol1,2-diamin 5,7 g (25 mmol), a fenti A. lépés szerinti terc-butil30 (2¹klór-6-nitro-fenil)-amin és 112 g (1,4 mol) nátriumacetát 205 ml metanol és 63 ml víz elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadtunk 120 ml, 20–30%¹os sósavval készült 10 tömeg%¹os titán(III)klorid-oldatot (78 mmol), majd az így kapott reakcióele35 gyet két órán át kevertük, és ezután vizet adtunk hozzá a visszamaradt szilárd anyagok feloldása céljából. Ezt követõen a szerves oldószert elpárologtattuk, majd a maradékot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük és EtOAc-tal extraháltuk. A szerves extrak40 tumot szárítottuk, majd bepároltuk, amikor 4,7 g (94%) mennyiségben narancsszínû olajként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 12C. 4¹terc-Butil-5-klór-3,4-dihidro-1Hkinoxalin-2-on –78 °C hõmérsékleten 4,1 g (21 mmol), a fenti B. lépés szerinti N*2*-terc-butil-3-klór-benzol-1,2-diamin és 11 ml (63 mmol) diizopropil-etil-amin 75 ml THF-fel készült oldatához cseppenként hozzáadtunk 2,8 ml 50 (32 mmol) bróm-acetil-bromidot, majd ezt követõen a reakcióelegyet 18 óra leforgása alatt szobahõmérsékletre melegedni hagytuk. Ezután az oldószert elpárologtattuk, majd a maradékhoz kloroformot adtunk, és az így kapott keveréket vizes nátrium-hidrogén-karbo55 nát-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékhoz 90 ml acetonitrilt, 5,6 ml (32 mmol) diizopropiletil-amint és 3,2 g (21 mmol) nátrium-jodidot adagoltunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 18 órán át forraltuk, majd lehûtöttük és 60 bepároltuk. A maradékot kloroformmal felvettük, majd 45
16
1
HU 007 883 T2
az oldatot vízzel mostuk, szárítottuk és bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként pet. ether és EtOAc 100:0 és 50:50 arányú elegyeit használva. Így 1,5 g (29%) mennyiségben narancsszínû szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 12D. 5¹Klór-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-on 45 ml 2 N kénsavban 1,5 g (6,1 mmol), a fenti C. lépés szerinti 4¹terc-butil-5-klór-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-ont szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 18 órán át kevertük, és ezután szûrtük. A szûrletet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, majd EtOAc-tal extraháltuk, az extraktumot pedig szárítottuk és bepároltuk. A maradékot 30 ml etanollal felvettük, majd az így kapott oldatot jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük. Ezután az oldathoz hozzáadtunk 460 mg (12 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott keveréket két óra leforgása alatt szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk. Ezt követõen 1 ml vizet adagoltunk, majd bepárlást végeztünk. A maradékot eldörzsöltük jéghideg vízzel, majd szûrést, jéghideg vízzel mosást és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítást végeztünk. Így 550 mg (49%) mennyiségben narancsszínû szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 12E. (5¹Klór-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)ecetsav-terc-butil-észter Az 1. példa C. lépésében ismertetett módszert követve 350 mg (1,9 mmol), a fenti D. lépés szerinti 5¹klór-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-ont 84 mg 60%¹os nátrium-hidriddel (2,1 mmol) és 340 ml (2,1 mmol) tercbutil-bróm-acetáttal reagáltattunk, majd a kapott terméket szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként pet. ether és EtOAc 100:0 és 50:50 közötti arányú elegyeit használva. Így 450 mg (79%) mennyiségben barna színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk.
5
13. példa 4-Ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid
10
15
20
25
30
35
40 12F. {5¹Klór-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilkarbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}ecetsav-terc-butil-észter Az 1. példa D. lépésében ismertetett módon 450 mg (1,5 mmol), a fenti E. lépés szerinti (5¹klór-2oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)-ecetsav-terc-butilésztert 2,0 mmol foszgénnel és 2,0 mmol diizopropiletil-aminnal kezeltünk, majd 450 mg (1,5 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanonnal és 2,0 mmol diizopropil-etil-aminnal reagáltattunk. A kapott terméket szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként pet. ether és EtOAc 100:0 és 50:50 közötti arányú elegyeit használva. Így 510 mg (54%) mennyiségben halványvörös színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=617,15; talált: [M+ H]+=617,2 (35Cl).
2
45
50
55
60 17
13A. (5¹Fluor-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)acetonitril Jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben 316 mg (1,9 mmol), a B. példa szerinti 5¹fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 2,0 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 84 mg 60%¹os nátrium-hidridet (2,1 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk és 30 percen át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 146 ml (2,1 mmol) bróm-acetonitrilt adtunk, majd 18 órán át keverést végeztünk. Ezt követõen a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk, majd vákuumban bepárlást végeztünk. A maradékot megosztottuk EtOAc és víz között, majd fázisokat szétválasztottuk, a szerves fázist pedig megszárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként elõször 100%¹os pet. ethert, majd EtOA és pet. ether 20:80 arányú elegyét használva. Így 183 mg (47%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 13B. 4¹Ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid 183 mg (0,89 mmol), a fenti A. lépés szerinti (5¹fluor-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)-acetonitril 2 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 0,61 ml, toluollal készült 20%¹os foszgénoldatot (1,2 mmol) és 200 ml (1,2 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd hozzáadtuk 260 mg (0,89 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)metanon 2 ml THF-fel készült oldatát és 155 ml (0,89 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként elõször EtOA és pet. ether 80:20 arányú elegyét, majd 100%¹os EtOAc¹ot használva. Így 268 mg (57%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=525,58; talált: [M+ H]+=526,1.
1
HU 007 883 T2
14. példa 8-Fluor-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-il-metil)-3,4-dihidro2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid
210 mg (0,40 mmol), a 13. példa szerinti 4¹cianometil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1karbonil)-benzil-amid 5 ml DMF-fel készült oldatához hozzáadtunk 78 mg (1,2 mmol) nátrium-azidot és 21 mg (0,40 mmol) ammónium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C hõmérsékleten 18 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet lehûtöttük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként egymás után 100%¹os kloroformot, kloroform, metanol és trietil-amin 97:2:1 térfogatarányú elegyét és végül kloroform, metanol és trietil-amin 94:4:2 arányú elegyét használva. A terméket megosztottuk kloroform és kálium-hidrogén-szulfát-oldat között, majd a fázisokat szétválasztottuk, ezt követõen pedig a szerves fázist megszárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így 33 mg (15%) mennyiségben a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=568,61; talált: [M+ H]+=569,1. 15. példa 4-(3¹Amino-propil)-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid
tához vízbõl és jégbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 48 mg 60%¹os nátrium-hidridet (1,2 mmol), majd a reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, és ezután 10 percen 5 át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez hozzáadtunk 290 mg (1,2 mmol) (3¹bróm-propil)-karbaminsav-terc-butil-észtert és 180 mg (1,2 mmol) nátrium-jodidot, majd az így kapott keveréket szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük. Ezután telí10 tett vizes nátrium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között megosztottuk, a szerves fázist elválasztottuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot flash15 kromatográfiás tisztításnak vetettük alá szilikagélen, eluálószerként EtOAc és pet. ether 50:50 arányú elegyét használva. Így 230 mg (59%) mennyiségben halványsárga gyantaként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 20 15B. (3¹{5¹Fluor-4-[2¹metil-4¹ (2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-3,4dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-propil)-karbaminsavterc-butil-észter 25 115 mg (0,36 mmol), a fenti A. lépés szerinti 1¹(3¹amino-propil)-5-fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin2¹on 4 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 0,15 ml 20%¹os, toluollal készült foszgénoldatot 30 (0,47 mmol) és 85 ml (0,47 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd hozzáadtuk 106 mg (0,36 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 1 ml THF-fel készült oldatát 35 és 85 ml (0,47 mmol) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet két órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá szilikagélen, eluálószerként EtOAc és pet. ether 85:15 arányú elegyét használva. 40 Így 145 mg (63%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk.
45
50
55 15A. 1¹(3¹Amino-propil)-5-fluor-3,4-dihidro-1Hkinoxalin-2-on 200 mg (1,2 mmol), a B. példa szerinti 5¹fluor-3,4dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 3 ml DMF-fel készült olda-
2
60 18
15C. 4¹(3¹Amino-propil)-8-fluor-3-oxo-3,4dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid 10 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldathoz hozzáadtunk 90 mg (0,14 mmol), a fenti B. lépés szerinti (3¹{5¹fluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2-oxo-3,4-dihidro2H-kinoxalin-1¹il}-propil)-karbaminsav-terc-butil-észtert, majd az így kapott keveréket fél órán át kevertük. Ezután a keveréket toluollal hígítottuk, majd vákuumban bepároltuk, és toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá. Így 82 mg (100%) mennyiségben halványsárga szilárd anyagként a címadó vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=543,64; talált: [M+ H]+=544,2.
1
HU 007 883 T2
16. példa 8-Fluor-4-(2¹metoxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid
5
10
2
tuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá szilikagélen, eluálószerként EtOAc és pet. ether 90:10 arányú elegyét használva. Így 200 mg (78%) mennyiségben a címadó vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=581,64; talált: [M+ H]+=582,2. 17. példa {4¹[4¹(5H,11H-Benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin10-karbonil)-2-metil-benzil-karbamoill-5-fluor-2oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav-metilészter
15 16A. 5¹Fluor-1-(2¹metoxi-etil)-3,4-dihidro-1Hkinoxalin-2-on 300 mg (1,8 mmol), a B. példa szerinti 5¹fluor-3,4dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 6,0 ml DMF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 72 mg 60%¹os nátrium-hidridet (1,8 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, és ezután fél órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük, majd 170 ml (1,8 mmol) 2¹bróm-etil-metil-étert és 140 mg (0,9 mmol) nátrium-jodidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd 18 órán át kevertük. Ezt követõen telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást, majd vákuumban bepárlást végeztünk. A maradékot EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között megosztottuk, majd a szerves fázist elválasztottuk, megszárítottuk és bepároltuk. A maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 55:45 arányú elegyét használva. Így 200 mg (50%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kaptuk. 16B. 8¹Fluor-4-(2¹metoxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid 100 mg (0,44 mmol), a fenti A. lépés szerinti 5¹fluor1-(2¹metoxi-etil)-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 7,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 54 ml (0,45 mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, 81 ml (0,45 mmol) diizopropil-etil-amint és egy tele spatulányi aktív szenet, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 2 órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûtöttük, majd Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, és a szûrletet bepároltuk. A maradékot 5,0 ml THF-fel felvettük, majd hozzáadtuk 145 mg (0,44 mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10¹il)-metanon 5,0 ml THF és 81 ml (0,45 mmol) diizopropil-etil-amin elegyével készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. Ezután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, 18 órán át kevertük és vákuumban bepárol-
20
25
30
35
40
45
17A. (5¹Fluor-2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)ecetsav-metil-észter Jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben 150 mg (0,90 mmol), a B. példa szerinti 5¹fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 3,0 ml DMF-fel készült oldatához hozzáadtunk 36 mg 60%¹os nátrium-hidridet (0,90 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, és ezután fél órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet ismét lehûtöttük jégbõl és vízbõl álló fürdõben, majd 85 ml (0,90 mmol) bróm-ecetsav-metil-észtert adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután lassan szobahõmérsékletre melegedni hagytuk, majd 18 órán át kevertük. Ezután telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között, majd a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 40:60 térfogatarányú elegyét használva. Így 140 mg (65%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk.
17B. {4¹[4¹(5H,11HBenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-karbamoil]-5-fluor-2-oxo-3,4-dihidro50 2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav-metil-észter 72 mg (0,30 mmol), a fenti A. lépés szerinti (5¹fluor2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il)-ecetsav-metilészter 5,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 55 36 ml (0,30 mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, 54 ml (0,30 mmol) diizopropil-etil-amint és egy teli spatula aktív szenet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük, Celite márkanevû szû60 rési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük és 19
1
HU 007 883 T2
bepároltuk. A maradékot felvettük 4,0 ml THF-fel, majd az így kapott oldatot hozzáadtuk 99 mg (0,30 mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10¹il)-metanon 4,0 ml THF-fel készült oldatához, illetve 54 ml (0,30 mmol) diizopropil-etil-aminhoz jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. A reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd 18 órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 75:25 arányú elegyét használva. Így 61 mg (34%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=595,63; talált: [M+ H]+=596,2. 18. példa 8-Fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid
5
10
15
20
25
30
35 18A. 5¹Fluor-1-metil-3,4-dihidro-1Hkinoxalin-2-on 415 mg (2,5 mmol), a B. példa szerinti 5¹fluor-3,4dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 10 ml THF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 100 mg 60%¹os nátrium-hidridet (2,5 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk és fél órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet ismét lehûtöttük jégbõl és vízbõl álló fürdõben, majd hozzáadtunk 156 ml (2,5 mmol) jód-metánt. Az így kapott reakcióelegyet ezután lassan szobahõmérsékletre melegedni hagytuk, majd három napon át kevertük. Ekkor telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a kapott keveréket vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között, majd a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 45:55 arányú elegyét használva. Így 210 mg (47%) mennyiségben fehér színû szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk.
2
18B. 8¹Fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid 72 mg (0,40 mmol), a fenti A. lépés szerinti 5¹fluor1-metil-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2¹on 4,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 48 ml (0,40 mmol) klórhangyasav-triklór-metil-észtert, 72 ml (0,40 mmol) diizopropil-etil-amint és egy teli spatula aktív szenet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük, Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük és bepároltuk. A maradékot felvettük 3,0 ml THF-fel, majd az így kapott oldatot hozzáadtuk 119 mg (0,36 mmol), a G. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2a][1,4]diazepin-10¹il)-metanon 5,0 ml THF és 72 ml (0,40 ml) diizopropil-etil-amin elegyével készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. Ezután a reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd másfél órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flash-oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 85:15 arányú elegyét használva. Így 112 mg (58%) mennyiségben halványsárga színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=537,60; talált: [M+ H]+=538,2. 19. példa 9-Fluor-5-oxo-2,3-dihidro-5Hbenzo[e][1,4]oxazepin-1-karbonsav-2-metil4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid
40
45 19A. 2¹terc-Butoxi-karbonil-amino-3-fluorbenzoesav –50 °C alatti hõmérsékletre történõ hûtés közben 50 (2¹fluor-fenil)-karbaminsav-terc-butil-észter oldatához óvatosan hozzáadtunk 34 ml 1,7 M, pentánnal készült terc-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ezen a hõmérsékleten tartottuk három órán át keverés közben, ezt követõen pedig THF-bõl és száraz55 jégbõl álló szuszpenzióra öntöttük. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, vízzel hígítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot vízzel felvettük, majd dietil-éterrel mosást végeztünk. Ezután 0,3 M vizes kálium-hidrogén-szulfát-olda60 tot adagoltunk 6 pH¹érték eléréséig, majd ezt követõen 20
1
HU 007 883 T2
kloroformmal extrahálást végeztünk. A kloroformos extraktumokat egyesítettük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és bepároltuk. Így 2,7 g (37%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 19B. 2¹terc-Butoxi-karbonil-amino-3-fluorbenzoesav-2-(terc-butil-dimetil-szilanil-oxi)-etilészter 1,63 g (5,0 mmol) cézium-karbonát 10 ml DMF-fel készült oldatához hozzáadtunk 1,15 g (4,5 mmol), a fenti A. lépés szerinti 2¹terc-butoxi-karbonil-amino-3fluor-benzoesavat, 1,08 g (4,5 mmol) (2¹bróm-etoxi)terc-butil-dimetil-szilánt és 680 mg (4,5 ml) nátrium-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet 65 °C hõmérsékleten három órán át melegítettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk kloroform és telített vizes nátrium-klorid-oldat között, majd a szerves fázist szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 15:85 arányú elegyét használva. Így 1,1 g (59%) mennyiségben színtelen gyantaként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 19C. 2¹terc-Butoxi-karbonil-amino-3-fluorbenzoesav-2-hidroxi-etil-észter 1,2 g (2,9 mmol), a fenti B. lépés szerinti 2¹terc-butoxi-karbonil-amino-3-fluor-benzoesav-2-(terc-butildimetil-szilanil-oxi)-etil-észter 25 ml THF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 5,8 ml 1,0 M, THF-fel készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot (5,8 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk és 18 órán át kevertük. Ezt követõen 20 ml telített ammónium-klorid-oldatot adagoltunk, majd az így kapott keveréket egy órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk kloroform és víz között, majd a szerves fázist szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 90:10 arányú elegyét használva. Így 180 mg (21%) mennyiségben színtelen gyantaként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 19D. 9¹Fluor-5-oxo-2,3-dihidro-5Hbenzo[e][1,4]oxazepin-1-karbonsav-terc-butilészter 180 mg (0,60 mmol), a fenti C. lépés szerinti 2¹tercbutoxi-karbonil-amino-3-fluor-benzoesav-2-hidroxi-etilészter 6,0 ml THF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 204 mg (0,78 mmol) trifenil-foszfint és 136 mg (0,78 mmol) dietil-azodikarboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, három órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 70:30 arányú, majd 40:60 arányú elegyét hasz-
2
nálva. Így 50 mg (30%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 19E. 9¹Fluor-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]oxazepin5-on-hidroklorid 3 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldathoz hozzáadtunk 50 mg (0,18 mmol), a fenti D. lépés szerinti 9¹fluor-5-oxo-2,3-dihidro-5H-benzo[e][1,4]oxazepin-1karbonsav-terc-butil-észtert, majd az így kapott reak10 cióelegyet egy órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet toluollal hígítottuk, vákuumban bepároltuk, és a maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá. Így 35 mg (90%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 15 19F. 9¹Fluor-5-oxo-2,3-dihidro-5Hbenzo[e][1,4]oxazepin-1-karbonsav-2-metil4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid 23 mg (0,12 mmol), a fenti E. lépés szerinti 9¹fluor20 2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]oxazepin-5-on-hidroklorid 3,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 15 ml (0,12 mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, 22 ml (0,12 mmol) diizopropil-etil-amint és egy teli spatula ak25 tív szenet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük, Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük és bepároltuk. A maradékot 2,0 ml THF-fel felvettük, majd hoz30 záadtuk 35 mg (0,12 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 2,0 ml THF és 22 ml (0,12 mmol) diizopropil-etil-amin elegyével készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés 35 közben. Az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, két órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashoszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 80:20 arányú elegyét 40 használva. Így 12 mg (20%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=501,6; talált: [M+ H]+=502,3. 45 20. példa 9-Fluor-5-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-karbonsav-2metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1karbonil)-benzil-amid 50 5
55
60 21
1
HU 007 883 T2
20A. 2¹terc-Butoxi-karbonilamino-3-fluor-benzoesav-metilészter 1,3 g (4,0 mmol) cézium-karbonát 5,0 ml DMF-fel készült szuszpenziójához hozzáadtunk 890 mg (3,5 mmol), a 19. példa A. lépése szerinti 2¹terc-butoxikarbonil-amino-3-fluor-benzoesavat és 230 ml (3,8 mmol) jód-metánt, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között, majd a szerves fázist szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 25:75 arányú elegyét használva. Így 680 mg (72%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 20B. 2¹[(2¹Benzil-oxi-karbonil-aminoetil)-terc-butoxi-karbonil-amino]-3-fluorbenzoesav Jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben 750 mg (2,8 mmol), a fenti A. lépés szerinti 2¹tercbutoxi-karbonil-amino-3-fluor-benzoesav-metil-észter 8,0 ml DMF-fel készült oldatához hozzáadtunk 120 mg 60%¹os nátrium-hidridet (3,0 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre melegedni hagytuk és 30 percen át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadtunk 360 mg (2,8 mmol) (2¹bróm-etil)-karbaminsav-benzil-észtert és 420 mg (2,8 mmol) nátrium-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet 65 °C hõmérsékleten 18 órán át melegítettük, majd lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat között, majd a szerves fázist megszárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOA és pet. ether 30:70 arányú elegyét használva. Így 340 mg (27%) mennyiségben színtelen gyantaként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 20C. 9¹Fluor-5-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-karbonsav-tercbutil-észter 390 mg (0,87 mmol), a fenti B. lépés szerinti 2¹[(2¹benzil-oxi-karbonil-amino-etil)-terc-butoxi-karbonil-amino]-3-fluor-benzoesav, ~100 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 1,0 ml ecetsav 25 ml metanollal készült oldatát atmoszferikus nyomáson másfél órán át hidrogéneztük, majd a reakcióelegyet szûrtük, a szûrletet vákuumban bepároltuk, és a maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá. Az ekkor kapott maradékot IPA és ecetsav 90:10 arányú elegyébõl 35 ml¹rel felvettük, majd visszafolyató hûtõ alkalmazásával négy órán át forraltuk. Ezután a keveréket lehûtöttük, vákuumban bepároltuk, és a maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá. Így 250 mg (100%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk.
2
20D. 9¹Fluor-1,2,3,4tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on-hidroklorid 10 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldathoz hozzáadtunk 245 mg (0,88 mmol), a fenti C. lépés szerinti 5 9¹fluor-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin1-karbonsav-terc-butil-észtert, majd az így kapott keveréket egy órán át kevertük. Ezután toluollal hígítást, vákuumban bepárlást és a maradékkal toluollal azeotrop desztillálást hajtottunk végre. Így 170 mg (90%) 10 mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk.
15
20
25
30
35
40
45
20E. 9¹Fluor-5-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-1-karbonsav-2metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1karbonil)-benzil-amid 20 mg (0, 11 mmol), a fenti D. lépés szerinti 9¹fluor-1,2,3,4-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin-5-onhidroklorid 3,0 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 14 ml (0,11 mmol) klór-hangyasav-triklór-metilésztert, 20 ml (0,11 mmol) diizopropil-etil-amint és egy teli spatula aktív szenet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük, Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük és bepároltuk. A maradékot felvettük 2,0 ml THF-fel, majd hozzáadtuk 32 mg (0,11 mmol), az F. példa szerinti (4¹amino-metil-3-metil-fenil)¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1¹il)-metanon 2,0 ml THF és 20 ml (0,11 mmol) diizopropil-etil-amin elegyével készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd két órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 4:96 arányú elegyét használva. Így 6 mg (11%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. M.S.: számított: m/e=500,6; talált: [M+ H]+=501,4. 21. példa 8-Fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-[(2¹furán-2-il-fenil)-metilkarbamoil]-2-metil-benzil-amid
50
55 21A. 2¹Furán-2-il-fenil-amin 137 mg (0,80 mmol) 2¹bróm-anilin 4,0 ml THF-fel készült oldatához hozzáadtunk 89 mg (0,80 mmol) 60 2¹furán-bórsavat, 92 mg (0,08 mmol) tetrakisz(trifenil22
1
HU 007 883 T2
foszfin)-palládium(0)-vegyületet és 2,0 ml 2 M nátriumkarbonát-oldatot (4,0 mmol). Az így kapott reakcióelegyet lezárt kémcsõben 20 W teljesítményû mikrohullámú reaktorban 130 °C hõmérsékleten 25 percen át hevítettük, majd ezt a mûveletet még ötször megismételtük, és a kapott reakcióelegyeket egymással kombináltuk. Az így kapott keveréket fázisaira szétválasztottuk, majd a vizes fázist EtOAc alkalmazásával extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként pet. ether és EtOAc 85:15 arányú elegyét használva. Így 211 mg (33% mennyiségben) barna színû olajként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 21B. 4¹Ciano-N-(2¹furán-2-il-fenil)-3-metilbenzamid 187 mg (1,16 mmol) C. példa szerinti 4¹ciano-3-metil-benzoesav 10 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 425 ml (5,8 mmol) tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, ezután lehûtöttük és vákuumban bepároltuk. A maradékot toluollal azeotrop desztillálásnak vetettük alá, majd az ekkor kapott maradékot 5,0 ml diklór-metánnal felvettük. Az így kapott oldatot hozzáadtuk 185 mg (1,16 mmol), a fenti A. lépés szerinti 2¹furán-2-il-fenil-amin és 324 ml (2,32 mmol) trietilamin 5,0 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd víz és kloroform között megosztottuk. A fázisokat szétválasztottuk, majd a szerves fázisokat megszárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként pet. ether és EtOAc 80:20 arányú elegyét használva. Így 233 mg (66%) mennyiségben sárga színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 21C. 4¹Ciano-N-(2¹furán-2-il-fenil)-3,N-dimetilbenzamid Jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben 222 mg (0,734 mmol), a fenti B. lépés szerinti 4¹ciano-N(2¹furán-2-il-fenil)-3-metil-benzamid 8,0 ml DMF-fel készült oldatához hozzáadtunk 44 mg 60%¹os nátrium-hidridet (1,10 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk és 45 percen át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 68 ml (1,10 mmol) jód-metánt adtunk, majd 28 órán át keverést végeztünk. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, majd a maradékot EtOAc alkalmazásával felvettük, a kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként pet. ether és EtOAc 80:20 arányú elegyét használva. Így 198 mg (85%) mennyiségben barna színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 21D. 4¹Amino-metil-N-(2¹furán-2-il-fenil)-3,Ndimetil-benzamid 198 mg (0,626 mmol), a fenti C. lépés szerinti 4¹ciano-N-(2¹furán-2-il-fenil)-3,N-dimetil-benzamid 10 ml
2
metanollal készült oldatához hozzáadtunk 300 mg (1,25 mmol) kobalt(II)-hexahidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet jégbõl és vízbõl álló fürdõben lehûtöttük, és kis adagokban hozzáadtunk 237 mg 5 (6,26 mmol) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, majd két órán át kevertük. Ezt követõen 4,0 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá, majd 30 percen át kevertük, Celite márkanevû szûrési segédanyagból ké10 szült szûrõrétegen átszûrtük, és a szûrletet vákuumban bepároltuk. A maradékot kloroformmal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvettük, Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, szétválasztottuk, a szerves fázist pedig megszárítottuk 15 és vákuumban bepároltuk. Így 200 mg (100%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk.
20
25
30
35
40
45
50
55
60 23
21E. 1¹[2¹(terc-Butil-dimetil-szilanil-oxi)-etil]-5-fluor3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2-on Jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben 530 mg (3,2 mmol) B. példa szerinti 5¹fluor-3,4-dihidro1H-kinoxalin-2¹on oldatához hozzáadtunk 128 mg 60%¹os nátrium-hidridet (3,2 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk és 10 percen át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 789 mg (3,3 mmol) (2¹bróm-etoxi)-terc-butildimetil-szilánt és 495 mg (3,3 mmol) nátrium-jodidot adagoltunk, majd az így kapott keveréket 18 órán át kevertük. Ezt követõen telített vizes nátrium-klorid-oldatot adagoltunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A maradékot EtOAc és telített vizes nátrium-klorid-oldat elegyével felvettük, a fázisokat szétválasztottuk, és a szerves fázist megszárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként EtOAc és pet. ether 40:60 arányú elegyét használva. Így 600 mg (58%) mennyiségben halványsárga színû, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kaptuk. 21F. 4¹[2¹(terc-Butil-dimetil-szilanil-oxi)-etil]-8-fluor3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-4[(2¹furán-2-il-fenil)-metil-karbamoil]-2-metil-benzilamid 1,10 mg (0,34 mmol), a fenti E. lépés szerinti 1¹[2¹(terc-butil-dimetil-szilanil-oxi)-etil]-5-fluor-3,4-dihidro-1H-kinoxalin-2¹on és 77 ml (0,44 mmol) diizopropil-etil-amin 8,0 ml THF-fel készült oldatát elegyítettük 233 ml 20%¹os toluolos foszgénoldattal (0,44 mmol), majd a kapott elegyet két órán át kevertük. Ezt követõen az így kezelt elegyhez hozzáadtuk 108 mg (0,34 mmol), a fenti D. lépés szerinti 4¹aminometil-N-(2¹furán-2-il-fenil)-3,N-dimetil-benzamid és 77 ml (0,44 mmol) diizopropil-etil-amin 5,0 ml THF-fel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertük és vákuumban bepároltuk. A maradékot közvetlenül felhasználtuk a következõ szintézislépésben, miként ezt a G. lépésben ismertetjük.
1
HU 007 883 T2
21G. 8¹Fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro2H-kinoxalin-1-karbonsav-4-[(2¹furán-2-il-fenil)metil-karbamoil]-2-metil-benzil-amid 0,34 mmol, a fenti F. lépés szerinti 4¹[2¹(terc-butildimetil-szilanil-oxi)-etil]-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-4-[(2¹furán-2-il-fenil)-metilkarbamoil]-2-metil-benzil-amid 5,0 ml THF-fel készült oldatához jégbõl és vízbõl álló fürdõben végzett hûtés közben hozzáadtunk 1,0 ml 1,0 M, THF-fel készült tetrabutilammónium-fluorid-oldatot (1,0 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagy-
2
tuk és három napon át kevertük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, majd a maradékot diklórmetánnal felvettük, és az így kapott oldatot ammóniumklorid-oldattal mostuk. A szerves fázist ezután szárítot5 tuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét használva. Így 120 mg (64%) mennyiségben fehér színû, szilárd anyagként a kívánt vegyületet kaptuk. A fenti módszerek szerint eljárva az alábbi vegyüle10 teket is elõállítottuk.
A példa sorszáma
X
R4
R5
R6
R7
A
MS (MH+)
22.
CH2
H
H
H
H
1
477,1
23.
CH2
F
H
H
H
1
495,2
24.
CH2
H
H
H
H
2
491,2
25.
CH2
CH3
H
H
H
2
505,2
26.
CH2
H
CH3
H
H
2
505,2
27.
CH2
H
H
CH3
H
2
505,2
28.
CH2
OCH3
H
H
H
2
521,1
29.
CH2
Cl
H
H
H
2
525,2
30.
CH2
H
H
Cl
H
2
525,1
31.
CH2
H
H
H
Cl
2
525,2
32.
O
H
H
H
H
2
492,6
33.
O
F
H
H
H
2
511,2
34.
O
H
Cl
H
H
2
527,1
35.
O
H
CH3
H
H
2
507,2
36.
S
H
H
H
H
2
509,1
37.
C=O
H
H
H
H
3
643,3
38.
C=O
F
H
H
H
2
522,9
39.
NCH3
Cl
H
H
H
2
540,2
40.
NCH3
F
H
H
H
2
524,2
41.
NCH3
F
F
H
H
2
542,2
42.
NCH2CH3
F
H
H
H
2
538,0
43.
CH2
F
H
H
H
2
509,2
44.
CH2
F
H
F
H
2
527,2
45.
CH2
F
F
F
H
2
545,2
46.
CH2
F
F
F
F
2
563,2
47.
NH
F
H
H
H
2
510,2
48.
NC(=O)CH2OCH3
F
H
H
H
2
582,2
49.
NC(=O)CH2CH2OCH3
F
H
H
H
2
596,2
50.
NCH2CH2OH
F
H
H
H
2
554,2
24
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
X
R4
R5
R6
R7
A
MS (MH+)
51.
NCH2COOC(CH3)3
F
H
H
H
2
624,1
F
H
H
H
2
600,3
52.
A példa sorszáma
V
MS (MH+)
53.
494,1
54.
543,2
55.
564,2
A példa sorszáma
R4
R5
R6
R7
R8
a
MS (MH+)
56.
Cl
H
H
H
CH2CH2OH
1
547,2
57.
Cl
H
H
H
CH2COOH
1
561,1
58.
F
F
H
H
CH2CH2OH
1
549,2
59.
F
F
H
H
CH2COOH
1
563,2
60.
F
F
H
H
CH2COOC(CH3)3
1
619,2
61.
F
H
H
H
H
1
487,0
62.
F
H
H
H
H
2
501,2
25
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R4
R5
R6
R7
R8
a
MS (MH+)
63.
F
H
H
H
CH2COOCH3
1
559,2
64.
F
H
H
H
1
599,2
65.
F
H
H
H
CH2CH2OCH3
1
545,1
66.
F
H
H
H
CH2CH2OCH2CH3
1
559,1
67.
F
H
H
H
CH2CH2OCOCH3
1
573,0
68.
F
H
H
H
CH2CH2NH2
1
530,2
69.
F
H
H
H
CH2CH2N(CH2CH3)2
1
586,3
70.
F
H
H
H
CH2CH2CH2OCOCH3
1
587,1
71.
F
H
H
H
CH2CH(CH3)2
1
542,7
72.
F
H
H
H
CH2CONH2
1
544,4
A példa sorszáma
R4
R5
R6
R7
R8
MS (MH+)
73.
Cl
H
H
74.
F
F
H
H
H
540,2
H
CH2CH2OH
586,1
75.
F
F
H
H
CH2COOH
600,2
76.
F
77.
F
F
H
H
CH2COOC(CH3)3
656,1
H
H
H
CH2CH2CH2OH
582,1
78.
F
H
H
H
CH2CH2COOH
596,2
79.
F
H
H
H
CH2CH2COOCH2CH3
624,2
80.
F
F
H
H
CH3
556,1
81.
F
H
H
H
H
524,2
82.
F
F
H
H
H
542,1
83.
F
F
F
H
H
560,2
84.
F
H
H
H
CH2CON(CH3)2
609,2
85.
F
H
H
H
CH2CH2CH2OCOCH3
624,2
86.
F
H
H
H
CH2CH2OCH2CH3
596,1
87.
F
H
H
H
CH2OCH3
568,0
88.
F
H
H
H
CH2CH2OH
568,1
89.
F
H
H
H
CH2COOH
582,2
90.
F
H
H
H
CH2COOC(CH3)3
638,1
91.
F
H
H
H
26
578,1
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R4
R5
R6
R7
R8
92.
F
H
H
H
636,3
93.
F
H
H
H
606,4
94.
F
H
H
H
CH2CH3
552,2
95.
F
H
H
H
CH2CH2NH2
567,4
96.
F
H
H
H
CH2CN
563,2
G1
MS (MH+)
A példa sorszáma
R8
97.
H 3C
524,2
98.
H
475,3
99.
H3 C
552,2
100.
H3 C
539,2
27
MS (MH+)
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R8
G1
MS (MH+)
101.
H 3C
557,1
102.
H3 C
502,1
103.
H3 C
530,2
104.
H
532,4
105.
H3 C
503,1
106.
H3 C
503,2
107.
547,2
108.
561,1
109.
589,2
28
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R8
G1
MS (MH+)
110.
543,1
111.
547,1
112.
533,2
113.
547,2
114.
561,3
115.
116.
532,0
117.
571,2
118.
528,1
119.
560,2
120.
574,2
121.
H
523,3
122.
637,3
29
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R8
G1
MS (MH+)
123.
581,3
124.
567,4
125.
H
503,4
126.
H
505,3
127.
H
537,3
128.
H
539,4
129.
H
501,4
130.
H
493,3
131.
H
538,4
30
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R8
G1
132.
H
535,6
133.
H
541,1
A példa sorszáma
G2
G1
MS (MH+)
MS (MH+)
134.
135.
136.
137.
510,2
31
HU 007 883 T2
R8
R1
R2
R3
138.
H
H
Cl
H
563,2
139.
H
H
Cl
H
522,3
140.
H
H
CH2CH3
H
501,4
141.
H
CH3
H
H
487,4
142.
H
H
Cl
H
507,3
143.
H
CH3
H
CH3
501,4
144.
H
H
H
H
475,3
145.
H
H
CH2CH3
H
554,3
146.
H
H
Cl
H
513,3
147.
CH3
H
H
H
524,2
32
G1
MS (MH+)
HU 007 883 T2
A példa sorszáma
R8
R11
148.
H
149.
R12
R13
MS (MH+)
CH3
H
527,3
H
CH3
H
528,6
150.
H
CH3
H
527,7
151.
H
CH3
H
514,4
152.
H
CH3
H
513,1
153.
CH3
H
612,3
154.
CH3
H
586,3
155.
CH3
H
626,4
156.
CH3
H
571,1
157.
CH3
H
600,1
158.
CH3
H
587,1
33
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R8
R11
159.
H
R13
MS (MH+)
CH3
H
524,1
160.
CH3
H
643,1
161.
CH3
H
573,4
CH3
H
529,4
H
599,3
H
475,3
H
515,6
CH2OH
H
477,6
CH2CH2CH3
H
559,7
CHO
H
475,4
CH3
H
529,3
H
555,3
162.
H
R12
163.
164.
H
CH3
165.
H
CH3
166.
H
CH3
CH2CH2CH3
167.
168.
H
CH3
169.
H
170.
H
171.
H
CH3
H
530,4
172.
H
CH3
H
532,4
34
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R8
R11
173.
H
174.
R13
MS (MH+)
CH3
H
563,4
H
CH3
H
514,3
175.
H
CH3
H
513,3
176.
H
CH3
H
562,3
177.
H
CH3
H
512,3
178.
H
CH(CH3)2
H
557,3
CH3
H
574,3
H
487,3
179.
R12
CH3
180.
H
181.
H
CH3
H
530,2
182.
H
CH3
H
513,3
183.
H
CH2CH2OH
CH3
H
491,3
184.
H
CH3
CH2CH2CH3
H
489,4
185.
H
CH3
Br
H
525,5
H
573,2
H
462,3
CH3
186.
187.
H
CH3
NH2
35
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R8
R11
188.
H
189.
R12
R13
MS (MH+)
CH3
H
529,4
H
CH3
H
579,3
190.
H
CH3
H
573,4
191.
H
CH3
H
523,4
192.
H
CH3
H
557,3
193.
H
CH3
H
527,4
194.
H
CH2CH3
H
475,2
195.
H
CH3
H
543,3
196.
H
CH2CH3
CH3
H
475,3
197.
H
CH2CH2CH3
CH3
H
489,4
198.
CH3
CH3
CH3
H
475,5
199.
H
COOH
CH3
H
491,6
200.
H
COOCH3
CH3
H
505,7
201.
CH3
CH(CH3)2
H
533,7
202.
CH3
CH3
H
505,6
203.
CH3
CH3
H
519,6
CH3
36
HU 007 883 T2
Táblázat (folytatás) R11
R12
R13
MS (MH+)
CH3
CH3
H
575,5
CH3
CH3
H
461,6
206.
CH3
N(CH3)2
H
534,6
207.
CH3
N(CH3)2
H
548,6
208.
CH3
N(CH3)2
H
604,6
N(CH3)2
H
489,9
F
547,4
497,3
A példa sorszáma
R8
204.
205.
H
209.
H
CH3
210.
H
CH3
211.
H
CH3
CHF2
H
212.
H
CH3
CH(OCH3)2
H
213.
H
CH3
H
606,3
214.
H
CH3
H
591,4
215.
H
CH3
H
567,3
216.
H
CH3
H
504,3
217.
H
CH3
H
561,3
218.
H
H
586,4
CH2CH2CH2NH2
CH3
37
1
HU 007 883 T2
2
Táblázat (folytatás) A példa sorszáma
R8
R11
219.
H
CH3
220. példa V2 receptor agonista aktivitás in vitro meghatározása Meghatároztuk az összes találmány szerinti vegyület esetén a V2 receptor agonista aktivitást, és azt találtuk, hogy az összes találmány szerinti vegyület szignifikáns celluláris aktivitást mutat 30 mM vagy ennél kisebb koncentrációkban. Az elõnyös vegyületek szignifikáns aktiválást okoznak 300 nM vagy ennél kisebb koncentrációkban, és ugyanazt a maximális hatást tudják kiváltani, mint az AVP. 221. példa Tabletta formájú gyógyászati készítmény A 43. példa szerinti vegyületbõl hatóanyagként 10 mg¹ot tartalmazó tablettákat állítunk elõ a következõ komponensekbõl: 43. példa szerinti vegyület 200,0 g Kukoricakeményítõ 71,0 g Hidroxi-propil-cellulóz 18,0 g Karboxi-metil-cellulóz-kalciumsó 13,0 g Magnézium-sztearát 3,0 g Laktóz 195,0 g Összesen 500,0 g A fenti komponenseket összekeverjük, majd sajtoljuk, 2000 db 250 mg¹os tablettát kapva, mely tabletták mindegyike 100 mg¹ot tartalmaz a 43. példa szerinti vegyületbõl. A fenti példák igazolják, hogy a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek készséggel elõállíthatók szokásos kémiai módszerekkel, és hogy ezek a vegyületek olyan biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek elvárhatók V2 receptor agonistáktól. Így szakember számára érthetõ, hogy a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan humán megbetegedések kezelésére, amelyeket jelenleg dezmopresszinnel kezelnek. Ilyen megbetegedés például a centrális diabetes insipidus, ágybavizelés és éjszakai vizelési inger. Korábban a szakirodalomban utaltak arra, hogy antidiuretikumok, így például a dezmopresszin alkalmas lehet bizonyos típusú vizelet-visszatartási rendellenességek kezelésére. Ezek az érvek kiterjeszthetõk a találmány szerinti vegyületekre is. A dezmopresszin felhasználható továbbá egyes koagulációs rendellenességek kezelésére. Elegendõ bizonyíték van annak sugalmazására, hogy ezt a hatást a V2 receptor útján is közvetíteni lehet [lásd például Kaufmann, J. E. és munkatársai: „Vasopressin-in-
R12
15
20
R13
MS (MH+)
H
572,5
duced von Willebrand factor secretion from endothelial cells involves V2 receptors and cAMP”, J. Clin. Invest., 106, 107–116 (2000); Bernat, A. és munkatársai: „V2 receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs”, J. Pharmacol. Exp. Ter., 282, 597–602 (1997)], így tehát várható, hogy a találmány szerinti vegyületek is hasznosíthatók lehetnek mint prokoagulánsok.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 25
1. Valamely (1) általános képletû vegyület vagy ennek tautomerje vagy gyógyászatilag elfogadható sója
30
35
40
45
(1) – ahol a képletben W jelentése nitrogénatom vagy CR4 általános képletû csoport; X jelentése CH(R8), O, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH vagy C(=R8) képletû csoport; 1 G jelentése az alábbi (2)–(9) általános képletû vegyületek közül megválasztott biciklusos vagy triciklusos kondenzált azepinszármazék vagy az alábbi (10) általános képletû anilinszármazék;
50 (2)
(3)
(4)
55
(5) 60 38
(6)
(7)
1
HU 007 883 T2
5 (8)
(9)
(10)
A1, A4, A7 és A10 egymástól függetlenül CH2, C=O, O vagy NR10 csoportot jelent; 2 A , A3, A9, A11, A13, A14, A15, A19 és A20 e g y m á s t ó l függetlenül nitrogénatomot vagy CH csoportot jelent; A5 jelentése kovalens kötés és A6 jelentése kénatom, vagy A5 jelentése N=CH csoport és A6 jelentése kovalens kötés; A8, A12, A18 és A21 egymástól függetlenül CH=CH, NH, NCH3 vagy S csoportot jelent; A16 és A17 egyaránt metiléncsoportot jelent, vagy A16 és A17 közül az egyik metiléncsoportot jelent, és a másik jelentése C=O, CH(OH), CF2, O, SOc vagy NR10 csoport; Y jelentése S vagy CH=CH csoport; R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klórvagy brómatomot vagy alkil¹, trifluor-metil- vagy alkoxicsoportot jelent; R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R4–R7 egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klórvagy brómatomot vagy alkil¹, trifluor-metil¹, hidroxilvagy alkoxicsoportot jelent;
– ahol az utóbbi képletben R11, R12 és R13 jelentése a korábban megadott.
10
15
20
25
60 39
2
R8 jelentése hidrogénatom vagy (CH 2 ) b R 9 vagy (C=O)(CH2)bR9 csoport; 9 R jelentése hidrogénatom vagy alkil¹, adott esetben szubsztituált aril¹, adott esetben szubsztituált heteroaril¹, hidroxil¹, alkoxi¹, OC(=O)alkil¹, amino¹, monoalkil-amino¹, dialkil-amino¹, formil¹, karboxil¹, alkoxi-karbonil¹, karbamoil¹, monoalkil-karbamoil¹, dialkil-karbamoil- vagy cianocsoport; R10 jelentése hidrogénatom vagy alkil¹, alkil-karbonilvagy (CH2)dOH képletû csoport; R11 jelentése alkil¹, (CH2)dAr, (CH2)dOH, (CH2)dNH2, (CH2)dCOOalkil¹, (CH2)dCOOH vagy (CH2)dOAr csoport; R12 és R13 egymástól függetlenül hidrogén¹, fluor¹, klór- vagy brómatomot vagy alkil¹, CH(OCH3)2, CHF 2 , CF 3 , COOalkil¹, CONHalkil¹, (CH 2 ) d NHCH 2 Ar, CON(alkil) 2 , CHO, COOH, (CH2)dOH, (CH2)dNH2, N(alkil)2, CONH(CH2)dAr vagy Ar csoportot jelent; Ar jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport; a értéke 1, 2 vagy 3; b értéke 1, 2, 3 vagy 4; c értéke 0, 1 vagy 2; és d értéke is 0, 1, 2 vagy 3. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol G1 jelentése az alábbi képletû csoportok valamelyike:
1
HU 007 883 T2
2
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol G1 jelentése az alábbi csoportok valamelyike:
– ahol az utolsó képletben R11 és R12 jelentése a korábban megadott.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol G1 az alábbi csoportok valamelyike:
. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R1, R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérõ. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol R1, R2 és 3 R közül az egyik metilcsoportot vagy klór- vagy fluoratomot jelent, míg a másik kettõ hidrogénatomot. 7. A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése metilcsoport vagy klóratom, továbbá R1 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol W jelentése C–F, C–Cl vagy C–Br. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol W jelentése C–F. 10. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol X jelentése N(R8)C(=O) csoport és a értéke 1. 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése N(R8)C(=O), R8 jelentése (CH2)bR9 csoport és a értéke 1. 12. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R5 hidrogén- vagy fluoratomot jelent, továbbá R6 és R7 egyaránt hidrogénatomot. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol W jelentése CR4 csoport, X jelentése N(R8)C(=O) csoport, R1 hidrogénatomot jelent, R2 metilcsoportot vagy klóratomot jelent, R3 hidrogénatomot jelent, R4 fluoratomot jelent, továbbá R5, R6 és R7 egyaránt hidrogénatomot jelent, míg a értéke 1. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol G1 jelentése (7) általános képletû csoport, és ebben Y jelentése etiléncsoport, A16 jelentése metiléncsoport, A17 jelentése metiléncsoport, R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport vagy klóratom, és R3 jelentése hidrogénatom.
30
35
40
45
50
55
60 40
15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol G1 jelentése (2) általános képletû csoport, ahol Y jelentése etiléncsoport, A1 jelentése metiléncsoport, A2 és A3 egyaránt metincsoportot jelentenek, R1 hidrogénatomot jelent, R2 metilcsoportot vagy klóratomot jelent, és R3 hidrogénatomot jelent. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az alábbiak valamelyike: {1¹[4¹(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin10-karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-8-fluor-1‚2,3,4tetrahidrokinolin-4¹il}-ecetsav-etil-észter; {4¹[4¹(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin10-karbonil)-2-metil-benzil-karbamoil]-5-fluor-2-oxo3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav-metil-észter; {5,6-difluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav; {5¹klór-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav; {5¹fluor-4-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1¹il}-ecetsav; {6¹fluor-5-[2¹metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-karbamoil]-2oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1¹il}-ecetsav; 4¹(3¹amino-propil)-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 4¹ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 4¹ciano-metil-8-fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11H-
1
HU 007 883 T2
benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid; 7,8-difluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 7,8-difluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid; 8¹klór-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karbonsav-4(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10karbonil)-2-metil-benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav2-klór-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav4¹(6,7-dihidrodibenzo[b,d]azepin-5-karbonil)-2-metilbenzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1-karbonsav-4[5¹(2¹hidroxi-etil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin1-karbonil]-2-metil-benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-4-(1H-tetrazol-5-il-metil)-3,4-dihidro2H-kinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-3-oxo-4-(2¹oxo-etil)-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4¹(7,8-dihidro-6H-5-oxa-9-azabenzocikloheptén-9-karbonil)-2-metil-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹metoxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-(5H,11Hbenzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2metil-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹metil-amino-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzil-amid;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
41
2
8¹fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1karbonsav-2-metil-4-(4H,10H-3,3a,9-triazabenzo[f]azulén-9-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-kinoxalin-1karbonsav-4-(5H,11H-benzo[e]pirrolo[1,2¹a][1,4]diazepin-10-karbonil)-2-metil-benzil-amid; 9¹fluor-5-(2¹hidroxi-etil)-4-oxo-2,3,4,5tetrahidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-karbonsav-2-metil4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-1-karbonil)-benzilamid; 9¹fluor-5-oxo-2,3-dihidro-5H-benzo[e][1,4]oxazepin1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin1-karbonil)-benzil-amid; 9¹fluor-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[e][1,4]diazepin1-karbonsav-2-metil-4¹(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin1-karbonil)-benzil-amid; 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-4-[(2¹furán-2-il-fenil)-metilkarbamoil]-2-metil-benzil-amid; és 8¹fluor-4-(2¹hidroxi-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2Hkinoxalin-1-karbonsav-2-metil-4-[metil-(2¹tiofén-2-ilfenil)-karbamoil]-benzil-amid. 17. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1–16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz. 18. A 17. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális beadásra alkalmas formában, elõnyösen tablettaként, kapszulaként vagy ostyás készítményként. 19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti gyógyászati készítmény ágybavizelés, éjjeli vizelési inger, centrális diabetes insipidus következtében fellépõ bõ vizeletürítés, vizelet-visszatartási nehézségek, vizelet káros halogatása és vérzési rendellenességek közül megválasztott megbetegedés kezelésére. 20. Az 1–16. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása ágybavizelés, éjjeli vizelési inger, centrális diabetes insipidus következtében fellépõ bõ vizeletürítés, vizelet-visszatartási nehézségek, vizelet káros halogatása és vérzési rendellenességek közül megválasztott megbetegedés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény elõállítására. 21. Az 1–16. igénypontok bármelyike szerinti vegyület ágybavizelés, éjjeli vizelési inger, centrális diabetes insipidus következtében fellépõ bõ vizeletürítés, vizelet-visszatartási nehézségek és vérzési rendellenességek közül megválasztott megbetegedés kezelésére való alkalmazásra.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest