(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000006552T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 006 552

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:

(30) Elsõbbségi adatok: 701385 2003. 11. 03. 806495 2004. 03. 22. 965044 2004. 10. 13.

(73) Jogosult: Ilypsa, Inc., Thousand Oaks, CA 91320 (US)

US US US

(72) Feltalálók: Connor, Eric, Los Gatos, CA 95032 (US); Charmot, Dominique, Campbell, CA 95008 (US); Chang, Ting Han, Livermore, CA 94550 (US); Roger, Florence, Mountain View, CA 94041 (US); Klaerner, Gerrit, Los Gatos, CA 95032 (US); Nguyen, Hoai Son, San Jose, CA 95136 (US) (54)

HU 006 552 T2

C08G 73/02

(21) Magyar ügyszám: E 08 164715 (22) A bejelentés napja: 2004. 11. 03. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20080164715 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 2009042 A1 2008. 12. 31. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 2009042 B1 2009. 10. 14.

C08L 39/02

(2006.01) (2006.01)

(74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

Anionkötõ polimerek és alkalmazásuk

A leírás terjedelme 60 oldal (ezen belül 7 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 006 552 T2

A találmány háttere Az ionszelektív szorbenseket a humán terápiában használják az elektrolit-egyensúly rendellenességeinek kijavítására, olyan állapotokban, mint például hiperfoszfatémia, hiperoxaluria, hiperkalcémia és hiperkalémia. A hiperfoszfatémia veseelégtelenségben szenvedõ betegekben jelentkezik, akiknek a veséje már nem tud elegendõ foszfátiont kiválasztani, ami kompenzálná a táplálékkal bevitt külsõ foszfátfelvételt. Ez az állapot magas szérum-foszfátkoncentrációt és nagy mennyiségû kalcium×foszfát terméket eredményez. Bár a kóroktanát nem igazolták tökéletesen, a nagy mennyiségû kalcium×foszfát terméket tartják felelõsnek a lágyszövetek elmeszesedéséért és a kardiovaszkuláris betegségekért. Az összes dialízisbetegnél a kardiovaszkuláris betegség okozza a haláleseteknek majdnem a felét. Alumínium¹, kalcium- és újabban lantánsókat írnak fel azzal a céllal, hogy szabályozzák a foszfátionok koncentrációját a gasztrointesztinális rendszerben, és normális szintre visszaállítsák a szisztémás foszfátszintet. Azonban ezekbõl a sókból oldható alumíniumés kalciumsók szabadulnak fel a gyomor-bél traktusban, amelyek azután részben felszívódnak a vérkeringésbe. Az alumíniumfelszívódás súlyos mellékhatásokat okozhat, ilyen például az alumínium-csontbetegség és a demencia; a magas kalciumfelvétel hiperkalcémiához vezet, és a betegeknél fellép a koszorúér elmeszesedésének veszélye. Foszfátkötõként fémmentes foszfátkötõket javasoltak, azaz például erõs bázikus ioncserélõ anyagokat, Dowex és Kolesztiramin gyantákat. Azonban ezeknek az alacsony kötési kapacitása nagy dózist igényel, amit a betegek nem jól tolerálnak. Aminfunkciós polimereket írtak le foszfát- vagy oxalátkötõként. Lásd például a 5,985,938; 5,980,881; 6,180,094; 6,423,754 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, valamint a WO 95/05184 számú PCT szabadalmi bejelentést. A Renagel, egy térhálós poliallil-amin gyanta egy foszfátlekötõ anyag, melyet fémmentes foszfátkötõként hoztak forgalomba. A Renagel in vitro foszfátkötése körülbelül 6 mmol/g vízben, és 2,5 mmol/g 100 mmol/l nátrium-kloridban és 20 mmol/l foszfátban, semleges pH¹n. A megcélzott betegpopuláció javasolt dózisa általában 5 g/nap és 15 g/nap között van, ahhoz, hogy a foszfátkoncentrációt 6 mg/dl alatt tartsuk. A Renagel publikált Fázis I klinikai vizsgálatai, melyeket egészséges önkénteseken végeztek, azt mutatják, hogy 15 g Renagel a 25 mmol alapszintrõl 17 mmol¹ra csökkenti a vizelettel kiválasztott foszfát mennyiségét, a különbség a székletben választódik ki, szabad és polimerhez kötött foszfát formájában. Ezekbõl az adatokból az in vivo kapacitási tartomány a mérések szerint 0,5–1 mmol/g, ami sokkal kevesebb mint a sóoldatban mért 6 mmol/g in vitro kapacitás. Ha a Renagel sóoldatban mért in vitro kötési kapacitását vesszük figyelembe, egy foszfátkötõ 15 gramm adagja több foszfátot képes megkötni, mint egy átlagos amerikai étrendjének teljes foszfáttartalma, azaz 37 mmol/nap. Az in vitro kö-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 2

2

tési kapacitás és a dokumentált alacsony in vivo kötési kapacitás közötti eltérés negatív hatással van a gyógyszer terápiás hatására, mivel több anyagra van szükség ahhoz, hogy a szérum foszfáttartalmát a biztonságos tartományba csökkentsük. Az ioncserélõ gyantáknak ez a kapacitásvesztése nem korlátozódik a Renagelre, amikor a gyomor-bél traktus komplex környezetében használják õket. Bár toxikológiai szempontból általában biztonságos, a nagy dózis és a több gramm mennyiségû gyanta bevételéhez kapcsolódó kényelmetlenség amellett szól, hogy a gyanta kapacitását növelni kell. Például még a Renagel kötõanyag publikált biztonsági vizsgálataiban is gasztrointesztinális kényelmetlenségekrõl számoltak be a betegek, még akkor is, ha csak 1,2–2,0 g/nap dózist kellett bevenniük egy nyolchetes kezelési periódusban. Az 5,4 g/nap Renagelt szedõ betegeknél a kezelést le kellett állítani, mivel káros mellékhatások léptek fel, azaz például az esetek 8,9%-ában gasztrointesztinális problémák [Slatapolsky és munkatársai: Kidney Int. 55, 299–307 (1999); Chertow és munkatársai: Nephrol. Dial. Transplant. 14, 2907–2914 (1999)]. Tehát az in vivo kötési kapacitás javítása, amely alacsonyabb, jobban tolerált dózisban jelentkezik, egy nagyon szívesen fogadott javulás lenne a gyantaalapú terápiákban. Ezeknek a megfontolásoknak az eredményeképpen még mindig nagy szükség van biztonságos, nagy kapacitású kötõanyagokra, amelyek a szervezetbõl szelektíven eltávolítanak ionokat, alacsony dózis és jobb beteg-együttmûködési profil mellett. Manapság a beteg-együttmûködést tartják az egyik fõ korlátozó tényezõnek abban, hogy a betegek megfeleljenek a K/DOQI ajánlásoknak: a dóziskiterjesztés magában foglalja, hogy a betegeknek naponta tíz 800 mg¹os tablettát kell bevenniük, vagy ennél többet. A Renagel tabletták formája lenyelhetõ tabletta, és minimális mennyiségû folyadékkal veszik be, amely megnöveli az ESRD betegeknek a terhelését, akiknél a folyadékbevitelt korlátozni kell. Könnyebben bevehetõ gyógyászati készítményekre lenne szükség: pontosabban, a rágótabletták egyre népszerûbbek a geriátriai és pediátriai populációban, valamint a nagy tablettaterhelést igénylõ kezelésekben: a rágótabletták lehetõvé teszik nagyobb hatóanyag-tartalmú tabletták készítését, ami végül az étkezésenkénti tabletták számát csökkenti. Mivel a rágótablettában levõ hatóanyag a lenyelés elõtt elõször a rágás és a nyál hatására diszpergálódik, a tabletta alakjával és súlyával kapcsolatos elvárások kevésbé szigorúak, mint a lenyelhetõ tablettával szemben támasztott követelmények: azonban a mai napig nem volt lehetséges egy hidrogélt, azaz például a Renagelt rágótablettában megformulázni, mivel a polimer erõsen duzzad: egy izotóniás oldatban a Renagel általában nagyon gyorsan eredeti tömegének tízszeresére duzzad. Ennek két, nagyon nem kívánt következménye van: elõször, miközben a szájban van, a polimer megduzzad, és nagyon kellemetlen érzést kelt (szájszárazság, fojtogató érzés); másodszor, még akkor is, ha a beteg leküzdi az érzéseket a szájában, egy duzzadt gélnek a nyelõcsõbe való beadása veszélyes lehet.

1

HU 006 552 T2

Emellett az is jól ismert, hogy a duzzadó gélek, ha többgrammos mennyiségben adják be õket, mellékhatásokat okoznak, azaz például puffadást, székrekedést vagy hasmenést. 5 A találmány lényege Egyik aspektusban a találmány tárgyát anionkötõ polimerek képezik. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy anionkötõ polimer, amely polimer megköti a megcélzott aniont (például a foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi jellemzõk közül legalább kettõ jellemez: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a duzzadási arány kevesebb mint körülbelül 4, vagy kevesebb mint körülbelül 3, vagy kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6, vagy kevesebb mint körülbelül 2,5. Némely megvalósítási mód szerint a polimer kisebb, mint körülbelül 2 mmol/g, vagy kisebb, mint körülbelül 1 mmol/g, vagy kisebb, mint körülbelül 0,5 mmol/g vagy kisebb, mint 0,3 mmol/g, vagy kevesebb mint 0,1 mmol/g kapacitással kötõdik az epesavakhoz vagy a citráthoz. Némely megvalósítási mód szerint a duzzadási arányt izotóniás oldatban, semleges pH¹n mérjük. Némely megvalósítási mód szerint a polimer amin monomereket tartalmaz. Némely megvalósítási mód szerint az amin monomereket az alábbi csoportból választhatjuk ki: allil-amin, vinil-amin, etilénimin, 1,3-diamino-propán és N,N,N’,N’-tetrakisz(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután, 1,2,3,4-tetraamino-bután, az (1) és (2) általános képletû vegyületek:

10

15

20

25

30

35

40

45

50 (1)

(2).

Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya térhálós poliaminokat tartalmazó anionkötõ polimer, amely polimert inverz szuszpenzióval állítunk elõ, és a polimer duzzadási aránya kisebb, mint 5. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely polimert az alábbi jellemzõk közül legalább egy jellemez: a) duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5, elõnyösen kisebb, mint

55

60 3

2

körülbelül 2,5; b) fiziológiás közegben mért pórustérfogat eloszlását a szóban forgó pórustérfogatnak egy olyan frakciója jellemzi, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege nagyobb, mint körülbelül 200, és kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a foszfátra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a duzzadási arány kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6. Némely megvalósítási mód szerint a polimer kisebb, mint körülbelül 2 mmol/g, vagy kisebb, mint körülbelül 1 mmol/g, vagy kisebb, mint körülbelül 0,5 mmol/g vagy kisebb, mint 0,3 mmol/g, vagy kevesebb mint 0,1 mmol/g kapacitással kötõdik az epesavakhoz vagy a citráthoz. Némely megvalósítási mód szerint a duzzadási arányt izotóniás oldatban, semleges pH¹n mérjük. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely polimer jellemzõje, hogy duzzadási aránya kevesebb mint körülbelül 5, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6, és legelõnyösebben kevesebb mint körülbelül 2,5, és ezt az arányt izotóniás oldatban, semleges pH¹n mérjük. Némely megvalósítási mód szerint a polimer közepes in vivo foszfátkötõ kapacitása nagyobb, mint körülbelül 0,5 mol/g. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy poliamin polimer, és a polimer kloridtartalma kisebb, mint az aminocsoport-tartalom körülbelül 35 mol%¹a. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy anionkötõ polimer, amely polimer megköt egy megcélzott aniont (például foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest, és a polimer egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósítót tartalmaz, és a polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben az amin az oldószerben van jelen a térhálósítás elõtt, az amin:oldószer arány körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 között változik, és a reakcióelegyhez hozzáadott teljes térhálósítószertartalom akkora, hogy az amin monomerhez való kapcsolódások átlagos száma (NC) körülbelül 2,05 és körülbelül 6, vagy körülbelül 2,2 és körülbelül 4,5 között van. Némely megvalósítási mód szerint a polimert egy olyan eljárással is elõállíthatjuk, amelyben a térhálósítási reakció során jelen van a megcélzott anion, például a) az amin monomert szabad bázis formájában, és a megcélzott aniont sav formájában adagoljuk; b) egy

1

HU 006 552 T2

térhálósító szert adagolunk; c) végrehajtjuk a térhálósítási reakciót; és d) kimossuk a megcélzott aniont. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy anionkötõ polimer, amely polimer megköt egy megcélzott aniont (például foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest, és a polimer egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósítót tartalmaz, és a polimert a következõ eljárással állítjuk elõ: a) oldható prepolimert készítünk, oly módon, hogy a teljes amin monomer komponenst beadagoljuk, majd folyamatosan hozzáadjuk a térhálósító szer egy frakcióját, ezzel szirupot állítva elõ; b) a szirupot olajban emulgeáljuk; és c) a térhálósító szer megmaradt részét hozzáadjuk, térhálós gyöngyöket állítva így elõ. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy anionkötõ polimer, amely polimer megköt egy megcélzott aniont (például foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest, és a polimer egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósítót tartalmaz, és a polimert a következõ eljárással állítjuk elõ: a) végrehajtunk egy elsõ reakciót az amin monomer és egy térhálósító szer között, ezzel gélt képezve; ezután b) a gélt egy aminoalkil-halogeniddel reagáltatjuk, melynek során az amino-alkil-csoportok az amin funkciós csoportot tartalmazó gélek halogenidszubsztitúcióján keresztül kémiailag kapcsolódnak a gélhez. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósító szert tartalmaz, és a polimert egy olyan eljárásban állítjuk elõ, amelyben a térhálósító szereknek a reakcióelegyhez hozzáadott teljes mennyisége annyi, hogy az amin monomerekhez való kapcsolódások átlagos száma 2,2 és 4,5 között van. Ezen megvalósítási módok némelyikében az amin monomert a következõ csoportból választjuk ki: 1,2diamino-propán és N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután, a térhálósító szert pedig az

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 4

2

alábbiakból választjuk ki: 1,3-diklór-propán és epiklórhidrin. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy ionkötõ polimer, amely epiklórhidrinnel térhálósított N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-butánt tartalmaz, és a polimert egy olyan eljárásban állítjuk elõ, amelyben az N,N,N’,N’-tetrakisz(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután kiindulási koncentrációjának vízhez viszonyított aránya körülbelül 1:3 és körülbelül 4:1 között változik, vagy körülbelül 1,5:1 és körülbelül 4:1 között. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely N,N,N’,N’-tetrakisz(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután monomereket és epiklórhidrin térhálósító szert tartalmaz, és a polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben a reakcióelegyhez adott epiklórhidrin térhálósító szer körülbelül 200–300 mol%¹a, vagy körülbelül 230–270 mol%¹a, vagy körülbelül 250 mol%¹a a teljes N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután-tartalomnak. Ezek közül a megvalósítási módok közül némelyben a polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben a kiindulási reakcióelegyben a monomereknek a vízhez viszonyított aránya körülbelül 3:1 és körülbelül 1:1 között változik, vagy körülbelül 1,73. Némely megvalósítási mód szerint a polimer gömb alakú gyöngyök formájában van jelen. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely poliallil-amin monomereket és epiklórhidrin térhálósító szert tartalmaz, és a polimert úgy állítjuk elõ, hogy a poliallil-amin monomereket elõször vízben oldjuk, körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti monomer:víz arányt alkalmazva. Ezen megvalósítási módok némelyikében a reakcióelegyhez hozzáadott epiklórhidrin térhálósító szer teljes mennyisége körülbelül 10 mol%¹a a terjes poliallil-amin-tartalomnak. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amely egy 1:1 mólarányban 1,3-diamino-propánt és 1,3-diklór-propán térhálósító szert tartalmazó prepolimert tartalmaz, majd a prepolimert tovább térhálósítjuk epiklórhidrin térhálósító szerrel, és a reakcióelegyhez hozzáadott epiklórhidrin térhálósító szer összmennyisége körülbelül 200 mol%¹a a teljes prepolimermennyiségnek, és a reakcióelegyben a prepolimer:víz arány körülbelül 1,1:1 és körülbelül 1,7:1 között van. A találmány tárgyát képezik továbbá az elõzõ polimerek bármelyikét tartalmazó készítmények, amelyekben a polimer részecskék formájában van jelen, és a polimerrészecskéket egy külsõ burok vonja be. Egy másik szempontból a találmány tárgyát gyógyászati készítmények képezik. Az egyik megvalósítási mód szerint a gyógyászati készítmény egy találmány szerinti polimert, valamint egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz. Némely megvalósítási mód szerint a készítmény egy folyékony kiszerelési forma, amelyben a polimer egy folyékony hordozóban (vízben) és megfelelõ segédanyagokban van diszpergálva. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy gyógyászati készítmény, amely egy meg-

1

HU 006 552 T2

célzott anionhoz kötõdõ anionkötõ polimert, valamint egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz, és a készítmény kiszerelési formája egy rágható, vagy a szájban dezintegrálódó tabletta, és a polimernek a duzzadási aránya a szájüregen és a nyelõcsövön való átjutás során kisebb, mint körülbelül 5, vagy kisebb, mint körülbelül 2,8, vagy kisebb, mint körülbelül 2,7, vagy kisebb, mint körülbelül 2,6, vagy elõnyösen kisebb, mint körülbelül 2,5. Némely megvalósítási mód szerint a rágótabletta polimert tartalmaz, amely polimernek az átmeneti hõmérséklete nagyobb, mint körülbelül 50 °C. Némely megvalósítási mód szerint a rágótabletta tartalmaz egy gyógyászati segédanyagot, amelyet a következõ csoportból választhatunk ki: szacharóz, mannit, xilit, maltodextrin, fruktóz, szorbit, valamint ezek kombinációi, és egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben a polimert a segédanyaggal preformulázva szilárd oldatot alakítunk ki. Némely megvalósításban a polimerrel megcélzott anion a foszfát. Némely megvalósítási mód szerint a polimer a megcélzott ionhoz in vitro nagyobb, mint 0,5 mmol/g kötési kapacitással kötõdik. Némely megvalósítási mód szerint az anionkötõ polimer a tabletta tömegének több, mint 50%¹a. Némely megvalósítási mód szerint a tabletta henger alakú, átmérõje körülbelül 22 mm, és magassága körülbelül 4 mm, és az anionkötõ polimerbõl több mint körülbelül 1,6 g van a teljes tablettában. Némely találmány szerinti rágótablettában a segédanyagokat a következõ csoportból választjuk ki: édesítõanyag, kötõanyag, síkosítóanyag és dezintegrálószer. Adott esetben a polimer kisebb, mint körülbelül 40 mm átmérõjû részecskék formájában van jelen. Ezen megvalósítási módok némelyikében az édesítõszert a következõ csoportból választjuk ki: szacharóz, mannit, xilit, maltodextrin, fruktóz és szorbit, valamint ezek kombinációi. Egy másik szempontból a találmány tárgya eljárás egy megcélzott iont kötõ ionkötõ polimer megcélzott ionhoz való kötõdési interferenciájának mérésére, a következõképpen: a) az ionkötõ polimert hozzáadjuk egy nem interferáló pufferhez, amely tartalmazza a megcélzott iont, és mérjük a polimer megcélzott iont kötõ kapacitását; b) egy standardizált táplálékot mesterségesen emésztünk emlõs gasztrointesztinális enzimekkel és/vagy standardizált ételt fogyasztott emlõs felsõ gyomor-bél traktusából ételpépet szívunk le; ebben az esetben a standardizált táplálék tartalmazza a megcélzott iont; c) hozzáadjuk az ionkötõ polimert, majd megmérjük a megcélzott iont kötõ kapacitást a megcélzott ion hozzáadás elõtti és utáni koncentrációcsökkenésébõl; és d) kiszámítjuk a kötés interferenciájának mértékét, a megcélzott ionra vonatkozó kötési kapacitás részleges csökkenése alapján, százalékban kifejezve, amelyet egy nem interferáló pufferben végzett kötési vizsgálat, valamint az emésztett táplálékban vagy ex vivo aspirátumokban végzett vizsgálat között tapasztalunk azonos egyensúlyi ionkoncentrációnál. A találmány egy további aspektusa szerint a találmány tárgya eljárás egy ionkötõ polimer kiválasztására, amely polimer egy monomert és térhálósítót tartal-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

maz, és a szóban forgó polimer az alábbi tulajdonságok közül legalább eggyel rendelkezik: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest, amely a következõ lépéseket tartalmazza: i) az alábbi összetételi és eljárási változókat változtatjuk: 1) a térhálósító szernek a monomerhez viszonyított aránya; 2) a (monomer+térhálósító szer) aránya az oldószerhez viszonyítva a reakcióelegyben; 3) a polimer nettó töltése fiziológiás pH és tonicitás mellett; és/vagy 4) a vázpolimer hidrofil/hidrofób egyensúlya; ii) kiértékeljük a kapott polimer duzzadóképességét, porozitását és ionkötési interferenciáját; és iii) kiválasztunk egy olyan polimert, amely a felsorolt tulajdonságok legalább egyikével rendelkezik. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya eljárás egy poliamin polimer terápiás tulajdonságainak és/vagy beadásra való alkalmasságának, és/vagy gyógyszerészeti tulajdonságainak javítására, amely az alábbi lépések közül legalább egyet tartalmaz: a) a szóban forgó polimert térhálósítjuk egy térhálósító szerrel, oly módon, hogy a poliamin monomerrel való kapcsolódások átlagos száma körülbelül 2,05 és körülbelül 6 között van; és/vagy b) a szóban forgó polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben kiinduláskor a poliamin a vízben körülbelül 3:1 – körülbelül 1:3 poliamin:víz arányban van jelen. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya eljárás egy olyan anionkötõ polimer elõállítására, amely megköt egy megcélzott aniont, amelynek során egy amin monomert egy heterogén eljárással kombinálunk egy térhálósító szerrel, és a foszfátkötõ polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének fiziológiás közegben mérve; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint az amin monomer poli(allil-amin). Némely megvalósítási mód szerint a térhálósító szer epiklórhidrin. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya egy olyan anionkötõ polimer, amely megköt egy megcélzott iont, ahol a polimert olyan eljárásban állítjuk elõ, amelynek során heterogén eljárásban egy poli(allilamin)¹t térhálósítunk, és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára,

1

HU 006 552 T2

amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének fiziológiás közegben mérve; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb az ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük egy nem interferáló pufferhez képest. Az egyik megvalósítási mód szerint a poli(allil-amin)¹t epiklórhidrinnel térhálósítjuk. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya eljárás egy anion eltávolítására egy állatból, oly módon, hogy egy találmány szerinti polimerbõl hatékony mennyiséget adunk be az állatnak. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy anionkötõ polimer, és a polimer megköti a megcélzott aniont (például foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb az ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a polimer célanionja foszfát; némely megvalósítási mód szerint a foszfátot a gyomorbél traktusból távolítjuk el; némely megvalósítási mód szerint a beadás módja orális. Némely megvalósítási mód szerint az állat legalább egy betegségben szenved az alábbiak közül: hiperfoszfatémia, hipokalcémia, hipertiroidizmus, calcitriol elnyomott szintézise a vesében, hipokalcémia miatti tetánia, veseelégtelenség, ektopikus meszesedés a lágyszövetekben és ESRD. Némely megvalósítási mód szerint az állat az ember. Némely megvalósítási mód szerint a polimert együtt adjuk be legalább egy protonpumpa-inhibitorral, kalcimimetikummal, vitaminnal és ezek analógjaival, vagy foszfátkötõ szerrel, azaz például az alábbiak közül választható foszfátkötõ szerek közül valamelyikkel: alumínium-karbonát, kalcium-karbonát, kalcium-acetát, lantán-karbonát vagy SEVELAMER-hidroklorid. Hivatkozások Az ebben a leírásban említett összes publikációt és szabadalmi bejelentést referenciának tekintjük, ugyanúgy, mintha mindegyik publikációnál és szabadalmi bejelentésnél specifikusan, egyenként deklaráltuk volna, hogy referenciának tekintjük.

A 2. ábra

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50 Ábrák rövid ismertetése Az 1. ábra egy grafikon, amely a kötési interferencia meghatározását szemlélteti, összehasonlítva egy megcélzott ion egy polimer által, nem interferáló pufferben való kötõdésének izotermáját a megcélzott ion egy polimer által, interferáló közegben (azaz például gasztrointesztinális szimuláns vagy ex vivo aspirátum) való kötõdésével.

2

55

60 6

egy grafikon, amely a gél nem hozzáférhetõ térfogatát szemlélteti, a próba oldott anyag sugarának függvényében. A 3. ábra egy grafikon, amely a kötési interferencia meghatározását szemlélteti egy foszfátkötõ polimerre (EC172A). A 4. ábra egy grafikon, amely a kötési interferencia meghatározását szemlélteti egy foszfátkötõ polimerre (RENAGEL). Az 5. ábrán a nem hozzáférhetõ térfogatot ábrázoljuk a próba molekulatömegével szemben, kölcsönhatásba nem lépõ próbák esetében, szemléltetve a különbséget egy találmány szerinti foszfátkötõ polimer (EC172A) és egy kereskedelmi forgalomban levõ foszfátkötõ (RENAGEL) között. A 6. ábrán a nem hozzáférhetõ térfogatot ábrázoljuk a próba sugarával szemben, kölcsönhatásba nem lépõ próbák esetében, illusztrálva a különbséget egy találmány szerinti foszfátkötõ polimer (EC172A) és egy kereskedelmi forgalomban levõ foszfátkötõ (RENAGEL) között. A 7. ábrán egy grafikonon a kötési kapacitás változását mutatjuk be, az FR¹005–144 klórpropil-amin-hidrokloriddal való módosításának hatására. A találmány újdonságait a csatolt igénypontokban mutatjuk be. A találmány tulajdonságainak és elõnyeinek jobb megértését szolgálják az alábbi részletes leírások, valamint a mellékelt ábrák, amelyek azokat az illusztratív megvalósítási módokat mutatják be, amelyekben a találmány koncepcióját alkalmaztuk. A találmány részletes ismertetése I. Bevezetés A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgyát anionkötõ polimer anyagok képezik, amelyeket egy vagy több tulajdonság jellemez, azaz például alacsony duzzadás, magas ionkötés in vivo, alacsony interferencia interferáló ionokkal, és/vagy specifikus porozitás. A találmány tárgyát képezik továbbá az anionkötõ polimerek gyógyászati készítményei, ahol is a gyógyászati készítmény egy rágótabletta vagy folyékony készítmény. A találmány tárgya továbbá eljárás anionkötõ polimerek elõállítására vagy javítására úgy, hogy ennek következtében rendelkeznek egy vagy több tulajdonsággal, azaz például alacsony duzzadással, magas in vivo ionkötéssel, alacsony interferenciával interferáló ionokkal szemben, és/vagy specifikus porozitással. A találmány még további tárgya eljárás a találmány szerinti anionkötõ polimerek alkalmazására olyan állapotok kezelésére, amelyekben egy ion fölöslegben van. Egy elõnyben részesített megvalósítási mód szerint az anionkötõ polimereket használjuk a megcélzott ionoknak a gyomor-bél traktusból való eltávolítására. A gyomor-bél traktusból eltávolítható megcélzott ionok közé tartoznak, anélkül,

1

HU 006 552 T2

hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a foszfát és az oxalát. Egy másik elõnyben részesített megvalósítási mód szerint az itt ismertetett készítményeket használjuk hiperfoszfatémia, hipokalcémia, hiperparatiroidizmus, calcitriol elnyomott szintézise a vesében, hipokalcémia miatti tetánia, veseelégtelenség, ektopikus meszesedés a lágyszövetekben, krónikus veseelégtelenség és anabolikus metabolizmus kezelésében. II. Polimerek A találmány szerinti polimerekre az a képességük jellemzõ, hogy képesek ionokat megkötni. A találmány szerinti polimerek elõnyösen anionokat kötnek meg, elõnyösebben foszfátot és/vagy oxalátot, és legelõnyösebben foszfátionokat kötnek meg. Az illusztráláshoz anionkötõ polimereket, leginkább foszfátkötõ polimereket ismertetünk; az azonban nyilvánvaló, hogy ez a leírás ugyanúgy alkalmazható, a megfelelõ módosításokkal, amelyek a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvalóak, az összes ionra és oldott anyagra. A továbbiakban egy polimer „megköt” egy iont, azaz például egy aniont, vagy egy „ionkötõ polimer” (azaz például egy „foszfátkötõ polimer”) abban az esetben, ha asszociálódik az ionnal, általában, de nem kötelezõ módon egy nem kovalens kötéssel, elég asszociációs erõvel ahhoz, hogy az ionnak legalább egy része kötött állapotban marad in vitro vagy in vivo körülmények között, amelyek között a polimert használjuk, elég hosszú ideig ahhoz, hogy az iont az oldatból vagy a testbõl eltávolítsuk. A „megcélzott ion” szakkifejezés jelentése az az ion, amelyhez a polimer kötõdik, és általában a polimerhez kötõdött fõ ionra vonatkozik, vagy arra az ionra, amelynek a polimerhez való kötõdése vélhetõen a polimer terápiás hatását okozza. Egy polimernek lehet egynél több megcélzott ionja. Egy anionnak a „kötõdése” több mint egy minimális kötõdés, azaz legalább körülbelül 0,01 mmol anion/g polimer, elõnyösebben legalább körülbelül 0,05 mmol anion/g polimer, ennél elõnyösebben legalább 0,1 mmol anion/g polimer, és legelõnyösebben legalább körülbelül 0,5 mmol anion/g polimer. A találmány tárgyát olyan polimerek képezik, amelyekre jellemzõ az anionok szelektív megkötése; például, némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek az epesavakat kevesebb mint körülbelül 2 mmol/g kötési kapacitással, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mmol/g, elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,5 mmol/g, még ennél is elõnyösebben kevesebb mint 0,3 mmol/g, és legelõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,1 mmol/g kapacitással kötik meg. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek a citrátot kevesebb mint körülbelül 2 mmol/g kötési kapacitással, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mmol/g, elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,5 mmol/g, még ennél is elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,3 mmol/g, és legelõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,1 mmol/g kapacitással kötik meg. A) Jellemzõk A találmány szerinti polimereket az alábbi tulajdonságok közül egy vagy több jellemzi: 1) alacsony duzza-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 7

2

dási arány; 2) alacsony kötési interferencia fiziológiás körülmények között, 3) a megcélzott ion megkötéséhez és az interferáló oldott anyagok kizárásához megfelelõ porozitás; 4) a megcélzott anionra megfelelõ in vivo kötési kapacitás, ami elég ahhoz, hogy a terápiás alkalmazásokban hatékony legyen. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy anionkötõ polimer (azaz egy olyan polimer, amely megköti a foszfátot vagy az oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy foszfátkötõ polimer, amely az alábbi tulajdonságok közül legalább eggyel rendelkezik: a) duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 2,5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege nagyobb, mint körülbelül 200, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a foszfátra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük egy nem interferáló pufferhez képest. Némely megvalósítási mód szerint a foszfátkötõ polimer duzzadási aránya kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6. A „fiziológiás közeg” szakkifejezés jelentése egy izotóniás, semleges pH¹jú közeg. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, melyet izotóniás közegben, semleges pH¹n mérve kevesebb mint 5, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 2,5 duzzadási arány jellemez, adott esetben a foszfátra vonatkozó közepes in vivo kötési kapacitás nagyobb, mint körülbelül 0,5 mol/g. Némely megvalósítási mód szerint a foszfátkötõ polimer duzzadási aránya kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek az epesavakat kevesebb mint körülbelül 2 mmol/g, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mmol/g, elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,5 mmol/g, ennél elõnyösebben kevesebb mint 0,3 mmol/g, és legelõnyösebben körülbelül 0,1 mmol/g kötési kapacitással kötik meg. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek a citrátot kevesebb mint körülbelül 2 mmol/g kötési kapacitással, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mmol/g, elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,5 mmol/g, még ennél is elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,3 mmol/g, és legelõnyösebben kevesebb mint körülbelül 0,1 mmol/g kapacitással kötik meg. A találmány

1

HU 006 552 T2

szerinti polimerek elõnyösen amin monomerekbõl állnak. Ezeket a tulajdonságokat általában a polimer elõállítása során egy vagy több faktor manipulálásával érjük el. 1) Duzzadási arány A találmány szerinti polimerek térhálós anyagok, ami azt jelenti, hogy nem oldódnak oldószerekben, legfeljebb duzzadnak az oldószerekben. A duzzadási arány a fiziológiás izotóniás pufferben, egy jellegzetes felhasználási környezetben, azaz például a gyomor-bél traktusban tipikusan körülbelül 1,2 és 100 között van, elõnyösen körülbelül 2 és 20 között. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek duzzadási aránya kevesebb mint 5, vagy kevesebb mint körülbelül 4, vagy kevesebb mint körülbelül 3, vagy kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6, vagy kevesebb mint körülbelül 2,5. A továbbiakban a „duzzadási arány” szakkifejezés jelentése egy gramm szárított térhálós polimer által felvett oldószer grammja, vizes környezetben egyensúlyba hozva. Ha egy adott polimernél egynél több duzzadási mérést végzünk, akkor a mérések átlagát vesszük duzzadási aránynak. A duzzadási arányokat számos különbözõ módszerrel lehet mérni: a legelõnyösebb a gravimetriás módszer, amelyben egy megszárított polimert megmérünk, majd hozzáadjuk fölöslegben levõ folyadékhoz. A folyadék némely esetben lehet desztillált víz; a folyadék elõnyösen egy plazmával izotóniás vizes oldat; legelõnyösebben a folyadék egy plazmával izotóniás oldat, aminek a pH¹ja pufferrel semlegesre van állítva. Például 0,9%¹os nátrium-klorid-oldatot használhatunk. Foszfáttal pufferelt sóoldatot (PBS) is használhatunk. A duzzadási mérésekhez leginkább elõnyben részesített fiziológiás közeg a 0,9%¹os nátrium-klorid, 30 mM MES-sel körülbelül 6,5–7,5¹es pH¹ra állítva. A száraz polimert (azaz például egy foszfátkötõ polimert) általában teljesen protonált formában használjuk, ellenionnal, azaz például kloriddal. A polimert addig áztatjuk a folyadékban, amíg beáll az egyensúly. A beáztatott gélt lecentrifugáljuk, a felülúszót leöntjük, majd megmérjük a nedves gél súlyát. Vigyázni kell arra, hogy nehogy túl nagy g¹vel centrifugáljunk, hogy elkerüljük a gél összeomlását. A duzzadási arányt (SR) a következõképpen számítjuk ki: a nedves gél tömege mínusz a száraz polimer tömege, osztva a száraz polimer tömegével. Egy másik módszer a festékmódszer, amelyben egy nagyon nagy molekulatömegû festékbõl, amelyrõl tudjuk, hogy nem lép kölcsönhatásba a géllel, vizes oldatot készítünk, majd a polimer egy aliquot részét hozzáadjuk az oldathoz. Az oldatnak a polimerhez való tömegarányát úgy állítjuk be, hogy közel legyen a várt duzzadási arányhoz, kicsivel legyen magasabb annál. Mivel a nagyon nagy molekulatömegû festék (azaz nagyobb, mint 200 000 g/mol) nem hatol be a gélbe, de a víz igen, ez a festék koncentrációjának növekedését eredményezi, ebbõl kiszámítható a duzzadási arány.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 8

2

A hasznos festékek egyik példája a fluoreszcein-izotiocianáttal (FITC) módosított dextrán. Egy polimer duzzadási aránya számos változótól függ, azaz például a hõmérséklettõl, az ionerõsségtõl, a polimer töltés-sûrûségétõl, a polimer-oldószer Flory–Huggins-koefficienstõl és a keresztkötés sûrûségétõl. Mivel a találmány szerinti ionkötõ polimerek leginkább töltött polimerek (azaz például a foszfátionkötõ poliamin a bél pH¹ján protonálva van), duzzadási tulajdonságuk tipikusan a polielektrolit géleké. Bár a duzzadási arány és a pórusméret valamennyire kapcsolatban vannak egymással, azaz a nagy duzzadási arányt általában nagy pórusok kísérik, nincs elméleti alapja annak, hogy pontosan megjósolják a polielektrolit gélek kizárási határát. 2) Kötési interferencia Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimereknek a kötési interferenciája kisebb, mint körülbelül 70%, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 60%, elõnyösebben kisebb, mint körülbelül 50%, még elõnyösebben kisebb, mint körülbelül 40%, még ennél is elõnyösebben kisebb, mint körülbelül 30%, és legelõnyösebben kisebb, mint körülbelül 20%, ha egy gasztrointesztinális szimulánsban mérjük. A találmány szerinti foszfátkötõ polimer kötési interferenciája kisebb, mint körülbelül 70%, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 60%, elõnyösebben kisebb, mint körülbelül 50%, még elõnyösebben kisebb, mint körülbelül 40%, még ennél is elõnyösebben kisebb, mint körülbelül 30%, és legelõnyösebben kisebb, mint körülbelül 20%, egy gasztrointesztinális szimulánsban mérve. A „kötés interferenciájának mértéke”, vagy „kötési interferencia” szakkifejezés jelentése a továbbiakban a megcélzott ionnal szemben mutatott kötési kapacitás fokozatos csökkenésére vonatkozik, százalékban kifejezve, egy nem interferáló kötõ pufferben és egy gasztrointesztinális (GI) szimulánsban végzett kötési kísérletnél megfigyelve, a megcélzott anion egyensúlyban mért azonos koncentrációja mellett. Egy „nem interferáló puffer” szakkifejezés jelentése a továbbiakban egy olyan puffer, amely nem tartalmaz egy vagy több olyan oldott anyagot, amely zavarja a megcélzott ion kötõdését, és amely ugyanarra a pH¹ra van pufferelve, mint a GI szimuláns. Egy nem interferáló puffer nem szükségszerûen mentes az összes interferáló oldott anyagtól, például egy nem interferáló puffer tartalmazhat egyet vagy mindkettõt a mindenütt jelen levõ gasztrointesztinális ionból, a kloridból és a hidrogén-karbonátból; ha jelen vannak a fiziológiás koncentrációjukban. Egy nem interferáló puffer egyik példáját az 1. példában adjuk meg. A „gasztrointesztinális szimuláns” szakkifejezés jelentése a továbbiakban egy olyan készítmény, amelyet arra terveztek, hogy utánozza a gyomor-bél traktus egy részének környezetét egy étel megemésztése után, elõnyösen a gyomor-bél traktusnak azt a részét, amelyben a polimer megköti a megcélzott ion legnagyobb részét. A GI szimulánst általában az 1. példában ismertetett módon állítjuk elõ. A megcélzott ionnak ugyanabban a koncentrációban kell jelen lennie a GI szimulánsban, mint amennyit a nem interferáló puffer vizsgálatokban használtunk. Az interferencia mértékét

1

HU 006 552 T2

könnyen lehet illusztrálni, ha a két megfelelõ kötési izotermát, azaz a GI szimulánst és egy nem interferáló puffert ábrázoljuk, amint az az 1. ábrán látható. A kötési interferencia egy GI szimulánssal való meghatározásának egy példáját az 1. példában ismertetjük. A kötési interferenciát úgy is mérhetjük, hogy összehasonlítjuk a megcélzott ion kötõdését különbözõ szervezetekbõl, elõnyösen emberekbõl származó emésztési aspirátumban mért kötõdését a megcélzott ionnak egy nem interferáló pufferben való kötõdésével. Ha ezt a mérést kell elvégezni, számos különbözõ alanyból kell venni aspirátumokat, majd a közepes interferenciát tekintjük kötési interferenciának. Kiderült, hogy ha gondosan választjuk meg a duzzadási arányt és/vagy a gél molekulatömeg kizárási limitjét gondosan határozzuk meg, akkor a kompetitív módban (azaz in vivo vagy GI szimulánsban) mért kötési kapacitást lényegesen meg lehet növelni más gélekhez viszonyítva, amelyeknek ugyanaz a polimerösszetétele, de egyébként a gél porozitása nincs optimalizálva. Meglepõ módon, azokról a polimerekrõl, amelyekben a térhálósodás és/vagy a gubancolódás mértéke megnõtt, kiderült, hogy kevésbé duzzadnak, mint a kevesebb keresztkötést és/vagy gubancolódást tartalmazó polimerek, a megcélzott ionnal (azaz például foszfátion) szembeni kötési kapacitásuk azonban ugyanolyan nagy volt, vagy éppen nagyobb, mint a kevesebb keresztkötést és/vagy gubancolódást tartalmazó polimereké. Nem szándékunk, hogy bármilyen elmélethez ragaszkodjunk, mégis azt feltételezzük, hogy a találmány szerinti polimereknek van egy szitahatásuk, és csak a specifikus méretû oldott anyagokat kötik meg, és kizárják a nagyobb fajtákat, amelyek egyébként a polimeren belül versengenének a kötési helyekért. A nagyobb molekulatömegû anyagok közé tartoznak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a szervetlen vagy szerves anionok, az oligopeptidek, szénhidrátok, bilirubinok, lipidmicellák és lipidvezikulumok. 3. Porozitás Kiderült, hogy egy polimer elõállítási eljárását befolyásolni lehet azzal a céllal, hogy a polimernek jobb legyen a porozitása, abból a szempontból, hogy megköti azt a megcélzott iont (azaz például anionokat), amelyekre a polimert szánták, és kizárja az interferáló anyagokat. A polimergélek pórusméret-eloszlását számos különbözõ módszerrel megkaphatjuk, azaz például higanyporozimetriával, nitrogénadszorpcióval, differenciál scanning kalorimetriával vagy oldottanyag-permeáció megosztási technikákkal. Az utóbbi technikát, az oldottanyag-permeáció megosztási technikát részesítjük leginkább elõnyben, mivel az a gélt teljesen hidratált formájában vizsgálja, amely azonos a használat során uralkodó közeggel. Az oldottanyag-permeációs technika egy Kuga által bevezetett indirekt módszer [Kuga S. J, J. of Chromatography 206, 449–461 (1986)], és abból áll, hogy ismert molekulatömegû oldott anyagok gélmegoszlását mérik. Ez a módszer három fõ lépésbõl áll [Kremer és munkatársai: Macromolecules, 27, 2965–73 (1994)]:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 9

2

1. Ismert koncentrációjú és molekulatömegû oldott anyagokat tartalmazó oldatokat hozunk érintkezésbe a duzzadt géllel. Az oldott anyagok molekulatömegének egy jelentõs tartományt kell lefednie. 2. Az oldott anyagokat a gélbe diffundáltatjuk. Egy bizonyos oldott anyag megoszlása függ mind az oldott anyag méretétõl, mind a gél pórusainak méreteloszlásától. 3. A gélt elválasztjuk a környezõ oldattól, majd ezután megmérjük az oldott anyag koncentrációját a környezõ oldatban. Az egyes oldott anyagok koncentrációjának a kiindulási törzsoldat-koncentrációhoz viszonyított csökkenését használjuk a gél pórusméret-eloszlásának számítására. Ahhoz, hogy a méretkizárási hatásokat izoláljuk a molekuláris vonzási/taszítási hatásoktól, az oldott anyagokat olyan polimerek vagy oligomerek közül választjuk ki, amelyeknek nincs vagy csak minimális a kölcsönhatásuk a gél polimerrel; a legalkalmasabbak a semleges hidrofil polimerek, szûk molekulatömeg-megoszlással, ilyen például a polietilénglikol, a polietilénoxid vagy a dextrán. Tehát, hacsak az eltérést külön nem jelezzük, adott méretû oldott anyagok kizárási térfogatai (ezt a továbbiakban „kritikus permeációs térfogatnak” nevezzük) olyan térfogatokat jelentenek, amelyeket olyan oldott anyaggal mértünk, amelynek lényegében nincs kölcsönhatása azzal a polimerrel, amellyel a méréseket végezzük. A Kremer és munkatársai által megadott kísérleti protokollt és adatkezelést követve [Kremer és munkatársai: Macromolecules, 27, 2965–73 (1994)], a pórusméret-megoszlást a 2. ábrán bemutatott módon lehet prezentálni. A 2. ábrán az Y tengely jelenti a duzzadt gélnek azt a térfogatát, amely nem hozzáférhetõ egy adott molekulaméretû oldott anyag számára. Az ábrán bemutatott példában kis, 5 angströmnél kisebb molekulák képesek behatolni a teljes gélbe. A másik véglet az, hogy az 1000 angströmnél nagyobb hidrodinamikai sugárral rendelkezõ polimerek teljesen kizáródnak a gélbõl. Ebben az esetben a nem hozzáférhetõ térfogat és a gél egyensúlyi térfogata ugyanaz. A polimerek méretének és molekulatömegének a kapcsolatát a Mark–Houvink-egyenletek írják le, amelybõl egy táblázatot mutatunk be a molekulapróbaként használt oldott polimer anyagokra. Például Sugár (angström)=0,217M0,498 Dextrán Sugár (angström)=0,271 M0,517 Polietilénglikol Sugár (angström)=0,166 M0,573 Poli(etilén-oxid) Kis molekulatömegû próbákat is használhatunk: Karbamid: molekulasugara 2,5 angström Etilén-glikol: molekulasugara 2,8 angström Glicerin: molekulasugara 3,1 angström Glükóz: molekulasugara 4,4 angström Szacharóz: molekulasugara 5,3 angström Tehát egy oldott anyag méretét molekulasúllyá lehet konvertálni, és fordítva. Egy oldott anyag mérete nem egyenlõ a pórus méretével; különben ez azt jelentené, hogy az oldott anyag molekulaméreténél nagyobb pórusokban levõ összes folyadék hozzáférhetõ elérhetõ térfogatként: ez

1

HU 006 552 T2

nem igaz a kizárttérfogat-hatás miatt, amely falhatás néven is ismert. A molekuláris kizárási határ jellemzésére egy közvetlen módszer a következõ: (i) mennyiségileg meg kell határozni a molekuláris próbák megoszlását, (ii) az elõzõkben ismertetett módon ki kell számítani az elérhetõ térfogatot (vagy tömeget), és (iii) a teljes géltérfogatra (vagy tömegre) kell normalizálni. A kívánt molekuláris kizárási határt az elõállítási változók, azaz például a polimer szálak összegubancolódásának és a térhálósító szer koncentrációjának manipulálásával érhetjük el (lásd az alábbiakban). A polimereket általában úgy állítjuk elõ, hogy a molekuláris kizárási térfogatuk a megkötendõ ionon (azaz például anionon), valamint a kizárni kívánt interferáló anyagok azonosságán, valamint a polimer szándékolt felhasználása során tolerálható duzzadás mértékén alapuljon. A találmány némely megvalósítási módja szerint az ionkötõ polimer gélnek az elõzõkben ismertetett protokoll szerint meghatározott, és fiziológiás közegben mért pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül 60%¹a, kisebb, mint körülbelül 40%¹a, vagy kisebb, mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél kétszer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módja szerint a kötõ polimer gél pórustérfogatmegoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül 60%¹a, kisebb, mint körülbelül 40%¹a, vagy kisebb, mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél 1,8-szer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módja szerint a kötõ polimer gél pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül 60%¹a, kisebb, mint körülbelül 40%¹a, vagy kisebb, mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél 1,6szer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módja szerint a kötõ polimer gél pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül 60%¹a, kisebb, mint körülbelül 40%¹a, vagy kisebb, mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél 1,4-szer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módja szerint a kötõ polimer gél pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül 60%¹a, kisebb, mint körülbelül 40%¹a, vagy kisebb, mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél 1,2-szer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. A találmány némely megvalósítási módjában a találmány tárgya egy foszfátkötõ polimer, amelynek az elõzõkben ismertetett protokoll szerint meghatározott, és fiziológiás

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 10

2

közegben mért gél pórustérfogat-megoszlása (kritikus permeációs térfogat) olyan, hogy a polimer pórustérfogatának kisebb, mint körülbelül 60%¹a, kisebb, mint körülbelül 40%¹a, vagy kisebb, mint körülbelül 20%¹a elérhetõ a körülbelül 200-nál nagyobb, elõnyösen körülbelül 180-nál nagyobb, elõnyösebben körülbelül 160nál nagyobb, még elõnyösebben körülbelül 140-nél nagyobb, és legelõnyösebben körülbelül 120-nál nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára. 4. Kötési kapacitás Az itt ismertetett polimereknek ionkötõ tulajdonságaik, általában anionkötõ tulajdonságaik vannak. Egy elõnyben részesített megvalósítási mód szerint a polimereknek foszfátkötõ tulajdonságaik vannak. Az ionkötõ (azaz például foszfátkötõ) kapacitás egy bizonyos ion azon mennyisége, amelyet egy ionkötõ meg tud kötni egy adott oldatban. Az ionkötõ polimerek kötési kapacitását például meg lehet mérni in vitro, azaz például vízben, vagy sóoldatban, vagy in vivo, például ion (azaz például foszfát) vizeletexkrétumból, vagy ex vivo, például leszívott folyadékokat, azaz például laboratóriumi állatokból, betegekbõl vagy önkéntesekbõl vett gyomorpépet használva. A méréseket elvégezhetjük olyan oldatokban, amelyek csak a megcélzott iont tartalmazzák, vagy legalább nem tartalmaznak más, a megcélzott ionokkal a polimerhez való kötõdésért versengõ oldott anyagot. Ezekben az esetekben egy nem interferáló puffert használhatunk. Egy másik változat szerint a méréseket elvégezhetjük más versengõ oldott anyagok, azaz például más ionok vagy metabolitok jelenlétében, amelyek a megcélzott ionokkal versengenek a gyantához való kötõdésért. Egy polimer ionkötõ kapacitását a következõ képlettel lehet számolni: V*(Cstart–Ceq)/P, mmol/g¹ban kifejezve, ahol V jelentése a használt oldat rögzített térfogata, literben; Cstart jelentése a megcélzott ion kiindulási koncentrációja az oldatban, mM¹ban; Ceq jelentése a megcélzott ion egyensúlyi koncentrációja az oldatban, mM¹ban, azután, hogy egy P tömegû (grammban) polimert hozzáadtunk, és hagytuk, hogy az egyensúly beálljon. Némely megvalósítási mód szerint a polimer megköti a foszfátot. Az in vivo használathoz, például a hiperfoszfatémia kezeléséhez az a kívánatos, ha a polimernek magas a foszfátkötõ kapacitása. A kötési kapacitás in vitro mérései nem szükségszerûen felelnek meg az in vivo kötési kapacitásoknak. Ezért elõnyös, ha a kötési kapacitásra mind in vitro, mind in vivo kötési kapacitást megadunk. A találmány szerinti polimerek in vitro foszfátkötõ kapacitása egy nem interferáló pufferben lehet nagyobb, mint körülbelül 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0 vagy 10,0 mmol/g. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek in vitro foszfátkötõ kapacitása a megcélzott ionra nagyobb, mint körülbelül 0,5 mmol/g, elõnyösen nagyobb, mint körülbelül 2,5 mmol/g, elõnyösebben nagyobb, mint körülbelül 3 mmol/g, még ennél is elõnyösebben nagyobb, mint körülbelül 4 mmol/g, és még ennél is elõnyösebben nagyobb, mint körülbelül 6 mmol/g. Némely

1

HU 006 552 T2

megvalósítási mód szerint a foszfátkötõ kapacitás körülbelül 0,5 mmol/g és körülbelül 10 mmol/g, elõnyösen körülbelül 2,5 mmol/g és körülbelül 8 mmol/g, még ennél is elõnyösebben körülbelül 3 mmol/g és körülbelül 6 mmol/g között van. A szakterületen számos technika ismert a foszfátkötõ kapacitás meghatározására. A találmány szerinti polimerek in vitro foszfátkötõ kapacitását az 1. példában ismertetett módon mérjük meg. A példában a kötési kapacitás nem interferáló pufferben való mérését írjuk le. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerint foszfátkötõ polimerek átlagos ex vivo foszfátkötõ kapacitása emberektõl levett emésztési aspirátumban mérve nagyobb, mint körülbelül 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0 vagy 6,0 mmol/g. Az ex vivo aspirátumokat az 1. példában ismertetett módon nyerjük, normál alanyokból, és a kötõdést úgy mérjük, mint egy nem interferáló pufferben. Az átlagértékeket körülbelül 5–15, vagy körülbelül 15–30, vagy körülbelül 30–60 alanyból határozzuk meg. Némely megvalósítási mód szerint a méréseket 6–12 alanyon végezzük el. A továbbiakban a „közepes in vivo foszfátkötõ kapacitás” szakkifejezés jelentése egy polimer kötési kapacitását jelenti, normál humán alanyokban mérve, hacsak az eltérést külön nem jelezzük, és ahol a polimer foszfátkötõ képességét a foszfát vizelettel való kiválasztódásának csökkenésével, és a széklettel kiválasztott, szabad vagy polimerhez kötött foszfát formájú foszfát mennyiségének mérésével mérjük (lásd az alábbiakban). A közepes értékeket körülbelül 5–15, vagy körülbelül 15–30, vagy körülbelül 30–60 alanyban határozzuk meg. Némely megvalósítási mód szerint a méréseket 6–12 alanyon hajtjuk végre. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek közepes in vivo foszfátkötõ kapacitása, elõnyösen humán alanyokban mérve, legalább körülbelül 0,3 mmol/g, legalább körülbelül 0,5 mmol/g, legalább körülbelül 0,8 mmol/g, legalább körülbelül 1,0 mmol/g, legalább körülbelül 1,5 mmol/g, legalább körülbelül 2,0 mmol/g, legalább körülbelül 3,0 mmol/g, legalább körülbelül 4,0 mmol/g, legalább körülbelül 5,0 mmol/g vagy legalább körülbelül 6,0 mmol/g. A polimer in vivo kötési kapacitását elõnyösen úgy lehet meghatározni, hogy mérjük a megcélzott ion (azaz például foszfátion) egyensúlyát emlõsökben, elõnyösen emberekben: az alanyoknak szabályozott foszfáttartalmú és kötõpolimer-tartalmú táplálékot adunk, majd követjük a foszfátfelvételt és a székletbe, valamint a vizeletbe kiválasztott foszfát mennyiségét. A vizsgálatban van egy kimosási periódus, ezt követi egy olyan periódus, amelyben az alanyok egynapi dózisú, elõnyösen t. i. d. foszfátkötõt kapnak, ezt követi számos olyan nap, amikor nincs kezelés, hogy megfigyeljük az alapértékhez való visszatérést. A foszfát elfogyása a vizeletbõl általában egybeesik a foszfát mennyiségének a székletben való megnövekedésével. A székletben kiválasztott foszfát móljai, mínusz az alapérték, osztva a beadott kötõanyag tömegével, adja az in vivo kötési kapacitás mértékét. Hacsak külön nem jelezzük az eltérést, az itt említett „in vivo” mérésekben a fenti protokollt alkalmaz-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 11

2

zuk. Egy másik módszer abból áll, hogy a foszfátkötést megmérjük in vivo és in situ, az 1. példában ismertetett protokollt követve, amelyben emlõsöket intubálunk dupla lumenû csõvel, hogy emésztett táplálékpépmintát vegyünk a vékonybél adott részébõl. Adott foszfátkoncentrációjú táplálékot adunk egy ismert foszfátkötõvel és egy markerrel. A marker lehet egy festék vagy egy nem abszorbeálódó polimer (azaz például polietilénglikol), amit azután a gyomorpépben megtitrálunk, hogy meghatározzuk az emésztési folyamat során fellépõ hígulást. A kötõanyag aktuális koncentrációját azután a táplálékban levõ kiindulási koncentrációból és a markerkísérletben mért hígítási arányból kapjuk meg. A teljes foszfát mennyiségét a gyomorpépmintában elemezzük. Az „oldható” foszfátot úgy határozzuk meg, hogy a mintát lecentrifugáljuk, majd a felülúszót dekantáljuk, és vizsgáljuk foszfáttartalmát. A „megkötött” foszfátot az összes és az oldható foszfát különbségeként kapjuk meg. Két kísérletsorozatot végeztünk emberek egy csoportján (6–12), akik váltakozva kaptak placebót (mikrokristályos cellulóz) vagy hatóanyagot. A kötési kapacitást úgy kapjuk meg, hogy a kísérlet két különbözõ részében, azaz hatóanyag beadásával vagy anélkül, mérjük a „kötött” foszfát mennyiségének növekedését, majd elosztjuk a kötõanyag koncentrációjával. A számításokat vagy alanyonként, vagy csoportalapon hajtjuk végre. B) Polimerek elõállítása A találmány szerinti polimereket a szakterületen jártas szakember számára ismert módszerekkel állítjuk elõ; például: az ionkötõ monomereket vagy prekurzoraikat egy térhálósító szer jelenlétében kopolimerizálhatjuk; egy preformált ionkötõ polimerben azután keresztkötéseket alakítunk ki kémiai reakcióval vagy besugárzással; vagy egy polimer prekurzort elõször térhálósítási reakcióba visszük, majd tovább reagáltatjuk, ezzel állítva elõ az ionkötõ funkciós csoportokat a polimeren. A polimereket közvetlen vagy inverz szuszpenziós, emulziós, kicsapási technikákkal, aeroszolos polimerizációval állítjuk elõ, vagy bulk polimerizációs/térhálósítási módszereket és méretcsökkentési módszereket, azaz például extrudálást és õrlést használva. Az eljárásokat szakaszos, félfolyamatos és folyamatos módon hajthatjuk végre. A duzzadási arányt, a kötési interferenciát, a kötési kapacitást és a molekulatömeg-kizárási határt legalább az alábbi összetételi és eljárási változók érintik: 1. A polimer lánc kémiai keresztkötéseinek koncentrációja 2. A (monomer+térhálósító szer):oldószer arány a térhálósítási reakcióban. 3. A polimer nettó töltése (annak a közegnek a fiziológiás pH¹ján és tonicitása mellett, amelyben használni fogjuk). 4. A gerincpolimer hidrofil/hidrofób egyensúlya. 5. Egy mag-héj struktúra megléte vagy hiánya, amelyben a héjkomponens korlátozza a maganyagának duzzadását. Az alábbiakban az összetételi és eljárási változók elõnyben részesített mûködési tartományaira adunk

1

HU 006 552 T2

meg példákat, térhálós poliamin anyagokkal és foszfátkötõ tulajdonságokkal. Az nyilvánvaló, hogy ezek csak példaként megadott körülmények, és az itt ismertetett eljárások használhatók olyan polimerek szelektálásában és elõállításában, amelyek számos különbözõ oldott anyagot megkötnek, amint az a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló. 1) A polimer láncok kémiai keresztkötéseinek koncentrációja A kémiai keresztkötések koncentrációja egy fontos jellemzõ, amely szabályozza a polimer duzzadási tulajdonságait és pórusmegoszlását. Egy egyszerû módja a találmány szerinti polimerek leírásának, ha meghatározunk egy amin ismétlõdõ egységet, és a polimer többi részével való kapcsolódásainak átlagos számát. Az „A” jelentése az ismétlõdõ aminegység és „NC” jelentése az A¹tól kiinduló kapcsolódások átlagos száma; NC értéke lehet 2, 3, 4 és magasabb. Oldhatatlan gél kialakításához NC értéke általában nagyobb, mint 2. Az NC¹értékeket azután át lehet alakítani amin/keresztkötés sztöchiometriai arányokká, az alábbi egyenletek használatával: A kis molekulatömegû monomereknél, azaz például a 1,3-diamino-propánnál és N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹ami-

Amin anyag

Az amin típusa

2

no-propil)-1,4-diamino-butánnál NC=B*Fb/A, amelyben B jelentése a térhálósító szer móljainak száma, Fb jelentése a B¹ben lévõ, A¹val reagáló azon csoportok száma, amelyekkel kovalens kötést lehet létrehozni, 5 A jelentése az amin móljainak száma. Ha az amin anyagnak nagy a molekulatömege, és egy amin monomer, azaz például vinil-amin, polietilénimin, poli(vinil-amin) vagy poli(allil-amin) polimerizációjából származik, a kifejezést úgy változtatjuk meg, 10 hogy vegye figyelembe a 2 kapcsolatot, amelyek a polimer gerincben a monomer ismétlõdéseket kapcsolják össze. NC ezután a következõ: NC=(2*A+B*Fb)/A. Ezzel ellentétben a térhálósító szernek az aminhoz viszonyított mólaránya a kívánt NC¹értékbõl számítha15 tó, a fenti kifejezés manipulálásával: Alacsony molekulatömegû amin: B/A=NC*Fb Nagy molekulatömegû amin: B/A=(NC–2)*Fb 20 Az alábbi táblázatban némely konverziós példát mutatunk be az NC és az aktuális térhálósító/amin arány között, ahol az amin vagy nagy molekulatömegû anyag, vagy kis molekulatömegû anyag és a térhálósító szer di¹ vagy trifunkciós.

Térhálósító szerek

Fb

Poli(allil-amin)

nagy molekulatömegû

epiklórhidrin

2

Poli(vinil-amin)

nagy molekulatömegû

1,3-diklór-propán

2

Polietilénimin

nagy molekulatömegû

N-trisz(2¹klóretil)-amin

3

1,3-Diamino-propán

kis molekulatömegû

1,3-diklór-propán

2

N,N,N’,N’-Tetrakisz-(3¹aminopropil)-1‚4-diamino-bután

kis molekulatömegû

epiklórhidrin

2

N,N,N’,N’-Tetrakisz-(3¹aminopropil)-1,4-diamino-bután

kis molekulatömegû

N-trisz(2¹klóretil)-amin

3

Kívánt NC

2,2 2,5 2,2 2 4 4

B/A mólarány

Használt egyenlet

0,10

b

0,25

b

0,07

b

1,00

a

2,00

a

1,33

a

(a): B/A=NC/Fb (b): B/A=(NC–2)/Fb

Meglepõ módon azt találtuk, hogy a kötési szelektivitás, ami az in vivo hatékonyságot tükrözi, az NC szempontjából egy optimumon ment keresztül: az NC¹értékek alacsony tartományában az anyag hajlamos volt a jelentõs duzzadásra, és ennek következménye volt a nagymértékû kötési interferencia egy GI szimulánsban. A magas tartományban azonban az anyag lényegesen alacsonyabb belsõ kötési kapacitást mutatott, amely in vivo nyilvánvalóan csökkentette a teljes teljesítményt. Az optimális NC¹értékekrõl kiderült, hogy 2,05 és 5 között vannak, az amin/térhálósítási anyag rendszerektõl függõen. Azonban a végsõ polimer jellemzõinek kívánt kombinációja a használt specifikus monomertõl és térhálósító szertõl függ, valamint az elõállítási eljárás során

használt egyéb körülményektõl, azaz például a monomernek a reakcióelegyben való kiindulási koncentrációjától, és ez rutinszerû kísérletezés kérdése. Némely megvalósítási mód szerint a térhálósító 50 szernek a polimerben levõ monomerek összaminocsoportjaihoz viszonyított aránya nagyobb, mint 50 mólszázalék, 60 mólszázalék, 70 mólszázalék, 80 mólszázalék vagy 90 mólszázalék. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tár55 gya egy foszfátkötõ polimer, amely egy vagy több alacsony molekulatömeg amin monomert, és egy vagy több térhálósító szert tartalmaz, NC¹értéke nagyobb, mint körülbelül 2, vagy több mint körülbelül 2, vagy több mint körülbelül 3, vagy több mint körülbelül 4. Né60 mely megvalósítási mód szerint a polimereket 12

1

HU 006 552 T2

N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután monomerekbõl (alacsony molekulatömegû monomerek) készítjük, a keresztkötéseket epiklórhidrinnel hozzuk létre (Fb=2), ahol B/A értéke körülbelül 2,0 (mol/mol)-tól körülbelül 3,0 (mol/mol)¹ig változik (azaz NC értéke körülbelül 4–6), vagy körülbelül 2,3 (mol/mol)-tól körülbelül 2,7 (mol/mol)¹ig változik (azaz NC értéke körülbelül 4,6–5,4), vagy körülbelül 2,5 (mol/mol) (azaz NC értéke körülbelül 5,0). Némely megvalósítási mód szerint polimereket készítünk N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután monomerekbõl, a keresztkötéseket epiklórhidrinnel alakítjuk ki, ahol a kiindulási monomer-víz arány körülbelül 3:1–1:3 w/w, vagy körülbelül 1,5:1–körülbelül 2:1 w/w, vagy körülbelül 1:1 vagy körülbelül 3:1, ahol B/A értéke körülbelül 2,0 (mol/mol)-tól körülbelül 3,0 (mol/mol)¹ig változik (azaz NC értéke körülbelül 4–6), vagy körülbelül 2,3 (mol/mol)-tól körülbelül 2,7 (mol/mol)¹ig változik (azaz NC értéke körülbelül 4,6–5,4), vagy körülbelül 2,5 (mol/mol) (azaz NC értéke körülbelül 5,0). 2) A (monomer+térhálósító szer):oldószer arány a térhálósítási reakcióban. A magas monomer+térhálósító szer):oldószer arány sûrû keresztkötéseket tartalmazó anyagokat eredményez, ha az összes többi körülményt állandó értéken tartjuk. Például, ha egy nagy molekulatömegû amint használunk, és ha a lánchossz, valamint a polimer koncentrációja elég nagy, láncgubancolódást hozunk létre, ami számos térhálósítási csomópontot generál, amikor a struktúrában kémiai keresztkötéseket hozunk létre. Pontosabban, mind a magas, mind az alacsony molekulatömegû aminok esetében a magas (monomer+térhálósító szer):oldószer arány hajlamos arra, hogy minimalizálja a gélhibákhoz vezetõ mellékreakciók mértékét (például a ciklikus struktúrákat eredményezõ láncok közötti keresztkötés, nem teljes térhálósítási reakciók, melyek lengõ végeket eredményeznek). Ezt az állapotot elsõdlegesen meghatározza a monomer (azaz például amin) és a térhálósító szer koncentrációja a reakcióelegyben. A találmány némely megvalósítási módja szerint a monomer és a térhálósító szer koncentrációja a reakcióelegyben nagyobb, mint körülbelül 20 tömeg%, elõnyösen nagyobb, mint 40 tömeg%, elõnyösebben nagyobb, mint 60 tömeg%. Némely megvalósítási mód szerint körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 (w/w) közötti (monomer+térhálósító szer):oldószer (például víz) arányt használunk. Némely megvalósítási mód szerint körülbelül 3:1 és körülbelül 1:1 (w/w) közötti (monomer+térhálósító szer):oldószer (például víz) arányt használunk. Némely megvalósítási mód szerint körülbelül 3:1, vagy körülbelül 2,5:1, vagy körülbelül 2,0:1, vagy körülbelül 1,5:1, vagy körülbelül 1:1 (w/w) (monomer+térhálósító szer):oldószer (például víz) arányt használunk. A térhálósító szert különbözõ idõpontokban adagolhatjuk, a polimerizációs eljárástól függõen. Némely megvalósítási mód szerint a kiindulási monomer:oldószer arány (a térhálósító szer hozzáadása elõtt) körülbelül 4:1 és körülbelül 1:1 között, vagy körülbelül 3:1 és körülbelül 1:1 között van,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 13

2

ezután hozzáadjuk a térhálósító szert, hogy körülbelül 100 mol% és körülbelül 400 mol% közötti kiindulási monomer tartalmat, vagy körülbelül 200 mol% és körülbelül 300 mol% közötti kiindulási monomer tartalmat kapjunk. Némely megvalósítási mód szerint a monomer N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diaminobután monomer, a térhálósító szer epiklórhidrin, és a kiindulási monomer:víz arány körülbelül 4:1–1:1 között, vagy körülbelül 3:1–körülbelül 1:1 között van, vagy körülbelül 1,7 vagy körülbelül 1,73; és a térhálósító szert a kiindulási monomer tartalom 200 mol%–300 mol%ában, vagy körülbelül 230 mol%–270 mol%-ában, vagy körülbelül 250 mol%-ában adagoljuk. Némely megvalósítási mód szerint, azaz például olyan megvalósítási módok szerint, amelyekben a monomer poli(allil-amin), a monomer mennyisége sokkal nagyobb, mint a térhálósító szer mennyisége (azaz például molárisan tízszer annyi térhálósító szer, de tömegalapon még több is lehet), és a fenti arányokat kifejezhetjük monomer: oldószer arányokban, elhanyagolva a térhálósító szert. Némely megvalósítási mód szerint a monomer [azaz például a poli(allil-amin)] körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti monomer:oldószer arányban van jelen. Némely megvalósítási mód szerint a monomer poli(allil-amin), és a térhálósító szer epiklórhidrin, ahol a poli(allil-amin) körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti monomer:víz arányban van jelen, és az epiklórhidrint az össz-poli(allil-amin) mennyiségre számítva körülbelül 10 mol%-ban adjuk a reakcióelegyhez. Ahol lehetséges, ott az oldószermentes eljárást még inkább elõnyben részesítjük: az egyik megvalósítási mód szerint az amint és a térhálósító szert gyorsan összekeverjük, majd utána egyenletesen diszpergáljuk egy folytonos fázisban, azaz például vízben. A térhálósítási reakció a diszpergált cseppekben játszódik le, és gyöngyök formájában lehet kinyerni. 3) A polimer nettó töltése (fiziológiás pH¹n és tonicitás mellett). A polimer nettó töltését az ionkötés moltartalma, belsõ töltése és ionizációjának mértéke adja fiziológiás pH¹n. A töltéssûrûség elõnyösen a 3–20 mmol/g, elõnyösen a 6–15 mmol/g tartományban van. 4) A gerincpolimer hidrofil/hidrofób egyensúlya. A polimer hidrofil/hidrofób egyensúlya lehetõvé teszi, hogy valamennyire függetlenül szabályozzuk a kémiai keresztkötés sûrûségét és a duzzadási arányt. A duzzadási arány nagyon érzékeny a cij polimer-oldószer kölcsönhatási paraméterre, amint azt a Flory–Huggins formalizmus leírja [Flory, P.J.: „Principles of Polymer Chemistry”, Cornell Ithaca Pub. (1953)]. Ha az cij értéket 0,4¹re vagy afölé növeljük, akkor ez gyenge oldószerkörülményeket teremt a polimer számára, amely azután megpróbálja minimalizálni a monomer-oldószer (víz) kölcsönhatását, és ennek következtében kevésbé duzzad. Ezt úgy lehet elérni, hogy a gélbe hidrofób egységeket, például hosszú láncú hidrofób, (poli)aromás szubsztituenseket vagy fluorozott csoportokat viszünk be. Ha ezt a stratégiát választjuk a gél duzzadása mértékének, és ennek következtében kizárási hatá-

1

HU 006 552 T2

rának a szabályozására, a hidrofób monomerek és térhálósító szerek szintje körülbelül 0,5 mol% és körülbelül 50 mol% között, elõnyösen körülbelül 20% és 50% között van. Az elõnyben részesített módszerek szerint az abszolút hidrofobicitást mennyiségileg a monomerek log P értékében levõ abszolút különbség alapján lehet meghatározni. Mennyiségileg a monomerek hidrofób/hidrofil természetét az adott monomer log P értéke alapján lehet meghatározni, melyet gyakran oktanolvíz megoszlási koefficiensként is említenek. A log P értékek jól ismertek, és egy standard teszttel lehet meghatározni, amely szerint meghatározzuk a monomer koncentrációját egy víz/1¹oktanol elválasztott keverékben. Pontosabban, kereskedelmi forgalomban vannak és az interneten is hozzáférhetõk számítógépes programok, amelyekkel egy adott monomer log P értékeit meg lehet határozni. Ebben a leírásban a log P értékek közül néhányat a http://esc.syrres.com/interkow/kowdemo.htm webhelyrõl becsültünk meg, amely a molekulákra egy becsült log P értéket ad, egyszerûen úgy, hogy vagy a CAS regisztrációs számot, vagy egy kémiai leírást adunk meg. A hidrofób monomereknek a log P értéke általában nullánál nagyobb, a hidrofil monomerek log P értéke általában nullához közel vagy az alatt van. A találmány céljaira a hidrofób monomerek log P értékének általában legalább 0,5-nek, elõnyösen legalább 0,75nak, elõnyösebben körülbelül 1,0-nek, még ennél is elõnyösebben legalább 1,5-nek, és legelõnyösebben legalább 2¹nek kell lennie. 5) Egy héj-mag struktúra jelenléte, amelyben a héjkomponens korlátozza a maganyag duzzadásának mértékét. A héj-mag morfológiával rendelkezõ gélrészecskék jól használhatók a találmányban: a héjanyag korlátozhatja a duzzadást, mivel korlátozza a kizárási korlátot, mechanikai ellenállást biztosítva a maganyagból eredõ duzzadási nyomással szemben, amely egyébként sokkal nagyobb mértékben duzzadna. A héjanyag lehet ugyanolyan összetételû, mint a mag, csak nagyobb benne a keresztkötések sûrûsége. Az ilyen héj-maganyagok tervezését, valamint elõállítási módszereit a 10/814,789 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találhatjuk meg. A héjanyagot kémiailag horgonyozhatjuk a maganyagba vagy fizikailag vonhatjuk be vele. Az elõzõ esetben a héjat a magkomponensre kémiai eszközökkel növeszthetjük rá, például a következõképpen: a héjpolimer kémiai graftolása a magra, a mag polimerre horgonyzott aktív helyektõl induló élõ polimerizáció használatával; határfelületi reakcióval, azaz például a magrészecske felszínén lokalizált kémiai reakcióval, azaz határfelületi polikondenzációval; valamint blokkkopolimerek mint szuszpendálószerek használatával a magrészecske szintézise során. A határfelületi reakció és a blokk-kopolimerek használata az elõnyben részesített technikák, ha kémiai módszereket használunk. A határfelületi reakció során általában a magrészecske felületét kémiailag módosít-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 14

2

juk kis molekulákkal vagy makromolekulákkal történõ reagáltatással a mag határfelületén. Például egy amintartalmú ionkötõ magrészecskét tartalmazó amint reagáltatunk egy aminreaktív csoportokat, azaz például epoxi¹, izocianát¹, aktivált észter¹, halogenidcsoportokat tartalmazó polimerrel, ezzel alakítva ki a térhálós héjat a mag körül. Egy másik megvalósítási mód szerint a héjat elõször hatásfelületi polikondenzációval vagy oldószerkoacervációval állítjuk elõ, kapszulákat készítve. A kapszula belsejét azután magképzõ prekurzorokkal töltjük meg, ezzel kialakítva a magot a héjkapszulában. Némely megvalósítási mód szerint a blokk-kopolimer megközelítési módot alkalmazva, egy amfifil blokk-kopolimer használható szuszpendálószerként arra, hogy magrészecskéket alakítsunk ki egy inverz vagy közvetlen szuszpenziós részecskeformáló eljárásban. Ha egy inverz „víz az olajban” szuszpenziós eljárást használunk, akkor a blokk-kopolimer tartalmaz egy elsõ, a folyamatos fázisban oldódó blokkot, és egy másik hidrofil blokk tartalmaz funkciós csoportokat, amelyek reagálhatnak a magpolimerrel. Ha hozzáadjuk a vizes fázishoz, a magképzõ prekurzorral és az olajos fázissal együtt, a blokk-kopolimer a „víz az olajban” határfelületen helyezkedik el, és szuszpendáló szerként hat. A hidrofil blokk reagál a maganyaggal, vagy ko¹reagál a magképzõ prekurzorokkal. Miután a részecskéket izoláltuk az olajos fázisból, a blokk-kopolimerek vékony héjat képeznek, kovalens kötéssel kapcsolódva a mag felszínéhez. A blokkok kémiai természete és hossza változtatható, azért, hogy a héj permeációs jellemzõit a számunkra érdekes oldott anyagok felé változtassuk. Ha a maganyagot fizikailag adszorbeáljuk a maganyagra, a mikrokapszulázás jól ismert technikáit, azaz például az oldószer-koacervációt, fluid ágyas porlasztásos bevonót vagy multiemulziós eljárásokat használhatunk. A mikrokapszulázás elõnyben részesített módszere a fluid ágyas porlasztásos bevonó a Wursterkonfigurációban. Egy másik megvalósítási mód szerint a héjanyag csak ideiglenesen hat, késleltetve a magrészecske duzzadását, mialatt a szájban és a nyelõcsõben tartózkodik, és adott esetben a gyomorban vagy a nyombélben dezintegrálódik. A héjat azután úgy választjuk meg, hogy gátolja a víz bejutását a magrészecskébe, egy nagy hidrofobitású és nagyon alacsony folyékonyvíz-permeabilitással rendelkezõ réteget képezve. Tehát a találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás egy ionkötõ polimer kiválasztására, amely polimer tartalmaz egy monomert és egy térhálósító szert, és a polimer az alábbi tulajdonságok közül legalább eggyel rendelkezik: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és

1

HU 006 552 T2

c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, mint egy nem interferáló pufferben, a következõ lépések alkalmazásával: i) az alábbi összetétel- és eljárási változókat variáljuk 1) a térhálósító szer aránya a monomerhez; 2) a (monomer+térhálósító szer) aránya az oldószerhez a reakcióelegyben 3) a polimer nettó töltése fiziológiás pH¹n és tonicitáson; és/vagy 4) a gerincpolimer hidrofil/hidrofób egyensúlya ii) kiértékeljük a kapott polimer duzzadóképességét, porozitását és ionkötési interferenciáját; és iii) kiválasztunk egy polimert, amely a fenti tulajdonságok közül legalább eggyel rendelkezik. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgya eljárás poliamin polimer terápiás tulajdonságainak és/vagy beadásra való alkalmasságának, és/vagy gyógyászati tulajdonságainak javítására, az alábbi lépések közül legalább egynek az alkalmazásával: a) keresztkötés kialakítása a szóban forgó polimerben egy térhálósító szerrel oly módon, hogy a poliamin monomerhez való kapcsolódásának átlagos számának körülbelül 2,05 és körülbelül 6 között kell lennie; és/vagy b) a szóban forgó polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben egy poliamin kiinduláskor körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti arányban van jelen a vízben. C) Monomerek Bármelyik alkalmas monomert és térhálósító szert használhatjuk a találmány szerinti polimerekben. Ha a polimer megköti a foszfátot és az oxalátot, a polimer általában tartalmaz egy poliamint és egy térhálósító szert. A poliaminok közé tartoznak az amin funkcionális monomerek, azaz például azok, amelyeket az 5,496,545; 5,667,775; 6,509,013; 6,132,706; és 5,968,499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és a 10/806,495, valamint a 10/701,385 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írtak le. Ezeket a szabadalmi leírásokat és szabadalmi bejelentéseket a továbbiakban teljes egészükben referenciának tekintjük. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgyát térhálós aminegységeket tartalmazó ionkötõ polimerek képezik. Ezek közül a megvalósítási módok közül némelyikben a polimereket az alábbi jellemzõk közül egy vagy több jellemzi: alacsony duzzadás, magas in vivo ionkötés, alacsony interferencia az interferáló ionokkal, és/vagy specifikus porozitás. A polimereket, beleértve a homopolimereket és kopolimereket, ismétlõdõ térhálós aminegységekkel a továbbiakban térhálós amin polimereknek nevezzük. A polimerben az ismétlõdõ aminegységeket ugyanolyan vagy változó hosszúságú ismétlõdõ linker (vagy beékelõdõ) egységekkel lehet elválasztani. Némely megvalósítási mód szerint a polimerek (amin plusz közbeékelõdõ egység) ismétlõdõ egységeket tartalmaznak. Más megvalósítási módok szerint több aminegységet egy vagy több linker egység választ el.

2

Egy, a találmányban jól használható monomer egy (I) általános képletû amint tartalmaz

5

10

(I)

amelyben mindegyik n jelentése, egymástól függetlenül egyenlõ 3¹mal vagy nagyobb; m értéke egyenlõ 1¹gyel vagy nagyobb; mindegyik R1 jelentése egymás15 tól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kapcsolódhat egy szomszédos R1 csoporthoz, ezáltal egy adott esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve. A találmány egyik megvalósítá20 si módja szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (I) általános képletû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Az elõnyös (I) általános képletû aminok közé tartoz25 nak a következõk:

30

n: 3, 4 vagy 5

A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány eljárást biztosít állatok, beleértve az embert is, kezelésére, a találmány szerinti polimerek használatával. Ennek a megvalósítási módnak egy változata eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktu40 sából, oly módon, hogy egy térhálós amin polimerbõl hatékony mennyiséget adunk be, amely szóban forgó polimer tartalmaz egy (I) általános képletû amint. A találmány szerinti polimerekben jól használható, második monomer egy (II) általános képletû amint tar45 talmaz 35

50

55

60 15

(II)

1

HU 006 552 T2

amelyben p értéke 1, 2, 3 vagy 4; mindegyik R1 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kapcsolódhat egy szomszédos R1 csoporthoz, ezáltal egy adott esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha p=1, sem R2, sem R3 nem lehet hidrogénatom, és ha p=2, 3 vagy 4, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy –C(R 1 ) 2 –R 4 –N(R 1 ) 2 , amelyben R4 jelentése kémiai kötés vagy metilén; emellett, némely megvalósítási mód szerint a (II) általános képletû aminok közé tartoznak azok az aminok, amelyekben p értéke nagyobb, mint 4. Némely megvalósítási mód szerint p lehet nagyobb, mint 8, nagyobb, mint 12, nagyobb, mint 16, vagy nagyobb, mint 20. Némely megvalósítási mód szerint p lehet 25¹nél kisebb, 20¹nál kisebb, 15¹nél kisebb vagy 10¹nél kisebb. Az egyik megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely a fenti (II) általános képletû amint tartalmazza, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Az elõnyös (II) általános képletû aminok közé tartoznak a következõk:

2

amelyben q értéke 0, 1 vagy 2; mindegyik R1 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kapcsolódhat egy szomszédos R1 csoporthoz, ezáltal egy adott 5 esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve. Az egyik megvalósítási mód szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (III) általános képletû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Az elõnyös (III) általános képletû aminok közé tar10 toznak a következõk:

15

20 A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely poli25 mer egy (III) általános képletû amint tartalmaz. Egy, a találmány szerinti polimerekben jól használható negyedik polimer egy (IV) általános képletû amint tartalmaz 30

35

(IV)

A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából, oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely polimer egy (II) általános képletû amint tartalmaz. Egy, a találmány szerinti polimerekben jól használható harmadik polimer egy (III) általános képletû amint tartalmaz

40 amelyben mindegyik n jelentése egymástól függetlenül egyenlõ 3¹mal, vagy nagyobb; mindegyik r jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; mindegyik R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kap45 csolódhat egy szomszédos R1 csoporthoz, ezáltal egy adott esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve. A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (IV) általános kép50 letû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Egy elõnyös (IV) általános képletû amin az alábbi:

55

(III)

60 16

1

HU 006 552 T2

A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából, oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely polimer egy (IV) általános képletû amint tartalmaz.

2

Egy, a találmány szerinti polimerekben jól használható ötödik polimer egy (V) általános képletû amint tartalmaz 5

(V)

amelyben mindegyik n jelentése egymástól függetlenül egyenlõ 3¹mal vagy nagyobb; mindegyik r jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; mindegyik R1 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy arilcsoport, vagy kapcsolódhat egy szomszédos R1 csoporthoz, ezáltal egy adott esetben helyettesített aliciklusos, aromás vagy heterociklusos csoportot képezve. A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (V) általános képletû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. Az elõnyös (V) általános képletû aminok közé tartozik a következõ:

20

25

30

35

n: 3, 4 vagy 5 40 A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából, oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely polimer egy (V) általános képletû amint tartalmaz. Egy, a találmány szerinti polimerekben jól használható hatodik polimer egy (VI) általános képletû amint tartalmaz

A találmány értelmében használható aminok nincsenek a kis aminokra korlátozva, de általában ezek szolgálnak monomerként, vagy a monomer egységek részeiként a polimerizációs reakciókban. Némely megvalósítási mód szerint a monomerek alacsony moleku-

45

(VI) amelyben mindegyik m jelentése egymástól függetlenül három vagy nagyobb, mint három. A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya egy térhálós amin polimer, amely egy fenti (VI) általános képletû amint tartalmaz, ahol az amin egy térhálósító szerrel van térhálósítva. A találmány egy megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás a foszfát eltávolítására egy állat gyomor-bél traktusából, oly módon, hogy egy térhálós polimerbõl hatékony mennyiséget adunk, amely polimer egy (VI) általános képletû amint tartalmaz. Az (I)–(VI) általános képletû aminokat a szakterületen jól ismert módszerekkel lehet megszintetizálni. Ezek közé a szintézistechnikák közé tartozik a katalitikus konverzió alkoholokból, a reduktív aminálás karbonilvegyületekbõl, a Michael-addíciók és a nitrilek hidrogénezése [lásd például Karsten Eller és munkatársai: Ullman’s Encyclopedia of industrial Chemistry, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA (2002)]. Számos kisméretû monomer és/vagy amin, plusz a közbeékelõdõ linker is beszerezhetõ a kereskedelmi forgalomban. Az egyik megvalósítási mód szerint egy, a találmányban jól használható amint, a tetrametilén tetramint (lásd az alábbiakban) a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ diamino-maleonitril (DAMN) katalitikus hidrogénezésésével állítjuk elõ:

latömegû monomerek, azaz például kisebb, mint 200 g/mol molekulatömegû monomerek. A találmány némely megvalósítási módja szerint a monomerek nem polimerek, azaz például nem polimer 60 aminok. A továbbiakban a „polimer” szakkifejezés je17

1

HU 006 552 T2

lentése egy nagy relatív molekulatömegû molekula, amelynek a struktúrája lényegében tartalmazza az alacsony molekulatömegû molekulákból aktuálisan vagy elvileg származó egység több ismétlõdését.

2

A találmány szerinti polimerek szintézisére alkalmas aminok közé tartoznak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, az 1. táblázatban bemutatott aminok.

1. táblázat Jelölés

Típus

Struktúra

B-SM-20-TeA

Tetramin

316,54

B-SM-22-DA

Diamin

61,0

B-SM-23-DA

Diamin

88,15

B-SM-24-DA

Diamin

74,13

B-SM-25-DA

Diamin

88,15

B-SM-26-DA

Diamin

129,21

B-SM-27-DA

Diamin

114,19

B-SM-28-DA

Triamin

196,08

18

Molekulatömeg (g/mol)

1

HU 006 552 T2

2

1. táblázat (folytatás) Jelölés

Típus

B-SM-29-TA

Triamin

125,13

B-SM-31-DA

Diamin

184,07

B-SM-32-DA

Diamin

136,2

A találmány szerinti polimerekben jól használható amin monomerek közé tartoznak még a vicinális amin egységek. A polimer lehet homopolimer, amely vicinális aminok ismétlõdõ egységeit tartalmazza, vagy lehet kopolimer, amely vicinális aminok egy vagy több ismétlõdõ egységét, valamint más monomereket tartalmaz, azaz például akrilátokat, metakrilátokat, akril-amidokat, metakril-amidokat, vinilésztereket, vinilamidokat, olefineket, sztirolokat stb. A polimer mérete például körülbelül 500–1 000 000 dalton között változhat. A találmány szerinti polimerekben jól használható egyik vicinális amin monomer a (VII) általános képletû monomer:

Struktúra

Molekulatömeg (g/mol)

mindegyik R’ egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy aminocsoport. Egy másik megvalósítási mód szerint a polimert egy (VIII) ismétlõdõ egységgel 30

35

40

45

50 (VIII)

(VII) amelyben n értéke nulla vagy nagyobb, mint 1, mindegyik R egymástól függetlenül egy alkalmas kémiai csoport, amely leköti a nitrogén kémiai kötéseit, és

vagy annak egy kopolimerével lehet jellemezni, amelyben n értéke nulla, egy vagy nagyobb, mint 55 1, mindegyik R egymástól függetlenül egy alkalmas kémiai csoport, amely leköti a nitrogén kémiai kötéseit, mindegyik R’ egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy aminocsoport, és X– jelentése egy negatív töltésû szerves vagy szervetlen el60 lenion. 19

1

HU 006 552 T2

2

A (VIII) általános képletû polimerek közé tartoznak a következõk:

A találmány szerinti polimerek közé tartoznak még a (IX) általános képlettel jellemezhetõ polimerek

(IX) amelyben n értéke nulla, egy vagy nagyobb, mint 1, mindegyik R egymástól függetlenül egy alkalmas kémiai csoport, amely leköti a nitrogén kémiai kötéseit, mindegyik R’ egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport vagy aminocsoport, és X– jelentése egy negatív töltésû szerves vagy szervetlen ellenion. Az egyik megvalósítási mód szerint a szomszédos nitrogénatomok R csoportjai egymáshoz kapcsolódnak, így kapjuk a (X) képletû struktúrát.

(X)

amelyben Q jelentése kémiai kötés, alkilcsoport, alkil15 amino¹, alkil-karbonil¹, alkenil¹, aril- vagy heterociklilcsoport. Az elõzõkben ismertetett polimerekben n értéke nulla, egy vagy nagyobb, mint 1. Az elõnyben részesített megvalósítási módokban n értéke 0–5, elõnyöseb20 ben n értéke nulla vagy 1. n’ értéke a polimer kívánt tulajdonságaitól, a polimer potenciális alkalmazásától és a használt szintézistechnikáktól függ. A (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletek függõ 25 nitrogénatomjai kapcsolódhatnak más atomokhoz, azaz például C, H, O, S, P és N atomhoz, oly módon, hogy a függõ csoportok nitrozo¹, nitro¹, nitroxidgyökök, nitron¹, nitrén¹, izocianát¹, karbazid¹, hidrazino¹, diazocsoportok, imin¹, amidin¹, guanidin¹, szulfamát¹, fosz30 for-amidát és heterocikluscsoportok. Az alkalmas R csoportok közé tartozik a hidrogénatom, a halogénatomok, az R’’, a CO2H, a CO2R’’ a COR’’, a C(=N R’’)(N R’’), a CN–, a CONH 2 , a CONR’’ 2 , az OR’’, az SO 3 R’’, az Si(R’’) 3 és a 35 P(O)(OR’’)2 csoport. Az alkalmas R’’ csoportok közé tartozik a hidrogénatom, az adott esetben helyettesített alkilcsoport, acil¹, alkil-amino¹, alkenil¹, heterociklil- és arilcsoport. Az elõnyben részesített R’ csoport a hidrogénatom, a metilcsoport vagy az aminocsoport. 40 Az R’’ csoportok szubsztituensei lehetnek ionos egységek, oxigénatommal, foszforatommal vagy kénatommal. A szubsztituensek közé tartozhat például a karboxilát¹, szulfonát¹, szulfamát¹, szulfoncsoport, a foszfonát¹, a foszfazén¹, a foszfor-amidát-csoport, a 45 kvaterner ammóniumcsoportok vagy amincsoportok, azaz például a primer és szekunder alkil- vagy aril-aminok. Más alkalmas szubsztituens lehet még a hidroxicsoport, az alkoxi¹, karboxamid¹, szulfonamidcsoport, halogénatom, alkil¹, aril¹, hidrazin¹, guanidin¹, karba50 midcsoport és a karbonsav-észterek. Az elõnyös R csoportok közé tartozik a hidrogénatom, valamint az alábbi csoportok:

20

1

HU 006 552 T2

2

– az R csoportok kapcsolódási helye A negatív töltésû ellenionok (X–) lehetnek szerves ionok, szervetlen ionok vagy ezek kombinációi. A találmányban használható szervetlen ionok közé tartoznak a halogenidek (fõleg a klorid), a karbonát¹, a hidrogénkarbonát¹, a szulfát¹, a hidrogén-szulfát¹, a hidroxid¹, a nitrát¹, a perszulfát- és a szulfátion. Az alkalmas szerves ionok közé tartozik az acetát¹, az aszkorbát¹, a benzoát¹, a citrát¹, a dihidrogén-citrát¹, az oxalát¹, a szukcinát¹, a tartarát, a taurokolát¹, a glikokolát- és a kolátion. Az elõnyben részesített X– a kloridion vagy a karbonátion. Egy elõnyben részesített megvalósítási mód szerint az ellenionnak nincs káros hatása a betegben, és úgy választjuk ki, hogy terápiás vagy táplálkozási elõnyei legyenek a beteg számára. A találmány szerinti polimerekben használható monomerek közé tartozik még a (XI) általános képletû monomer

(XI)

amelyben R’’’ jelentése hidrogénatom vagy CH3-cso35 port, és R jelentése megegyezik a fentiekben megadottakkal. A (XI) általános képletû vegyületek elõnyben részesített formáiban R=H. Az egyik megvalósítási mód szerint a polimer egy kopolimer, monomerként egy vagy több ismétlõdõ egy40 séggel, a fent ismertetett módon. A találmány szerinti kopolimerek lehetnek alternatív vagy random kopolimerek. Az aminprekurzorokkal kopolimerizálható monomerek közé tartozik általában egy vagy több monomer, melyeket az alábbi csoportból vá45 laszthatunk ki: sztirol, helyettesített sztirol, alkil-akrilát, helyettesített alkil-akrilát, alkil-metakrilát, helyettesített alkil-metakrilát, akrilonitril, metakrilonitril, akril-amid, metakril-amid, N¹alkil-akril-amid, N¹alkil-metakril-amid, N,N-dialkil-akril-amid, N,N-dialkil-metakril-amid, izo50 prén, butadién, etilén, vinil-acetát, N¹vinil-amid, maleinsavszármazékok, vinil-éter, allil¹, metallil monomerek és ezek kombinációi. Ezeknek a monomereknek a funkcionalizált verzióit is használhatjuk. A találmányban használható specifi55 kus monomerek vagy komonomerek közé tartoznak az alábbiak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat: metil-metakrilát, etil-metakrilát, propil-metakrilát (az összes izomer), butil-metakrilát (az összes izomer), 2¹etilhexil-metakrilát, izobornil-metakrilát, metakrilsav, 60 benzil-metakrilát, fenil-metakrilát, metakrilonitril, a¹me21

1

HU 006 552 T2

tilsztirol, metil-akrilát, etil-akrilát, propil-akrilát (az összes izomer), butil-akrilát (az összes izomer), 2¹etilhexil-akrilát, izobornil-akrilát, akrilsav, benzil-akrilát, fenil-akrilát, akrilonitril, sztirol, glicidil-metakrilát, 2¹hidroxi-etil-metakrilát, hidroxi-propil-metakrilát (az összes izomer), hidroxi-butil-metakrilát (az összes izomer), N,N-dimetil-amino-etil-metakrilát, N,N-dietil-amino-etilmetakrilát, trietilénglikol-metakrilát, itakonsav-anhidrid, itakonsav, glicidil-akrilát, 2¹hidroxi-etil-akrilát, hidroxipropil-akrilát (az összes izomer), hidroxi-butil-akrilát (az összes izomer), N,N-dimetil-amino-etil-akrilát, N,N-dietil-amino-etil-akrilát, trietilénglikol-akrilát, metakrilamid, N¹metil-akril-amid, N,N-dimetil-akril-amid, N¹(terc-butil)-metakril-amid, N¹(n¹butil)-metakril-amid, N¹metilol-metakril-amid, N¹etilol-metakril-amid, N¹(tercbutil)-akril-amid, N¹(n¹butil)-akril-amid, N¹metilol-akrilamid, N¹etilol-akril-amid, 4¹akriloil-morfolin, vinil-benzoesav (az összes izomer), dietil-amino-sztirol (az összes izomer), a¹metil-vinil-benzoesav (az összes izomer), dietil-amino-alfa-metil-sztirol (az összes izomer), p¹vinil-benzolszulfonsav, p¹vinil-benzolszulfonsav-nátriumsó, trimetoxi-szilil-propil-metakrilát, trietoxiszilil-propil-metakrilát, tributoxi-szilil-propil-metakrilát, dimetoxi-metil-szilil-propil-metakrilát, dietil-oxi-metilszilil-propil-metakrilát, dibutoxi-metil-szilil-propilmetakrilát, diizopropoxi-metil-szilil-propil-metakrilát, dimetoxi-szilil-propil-metakrilát, dietoxi-szilil-propil-metakrilát, dibutoxi-szilil-propil-metakrilát, diizopropoxiszilil-propil-metakrilát, trimetoxi-szilil-propil-akrilát, trietoxi-szilil-propil-akrilát, tributoxi-szilil-propil-akrilát, dimetoxi-metil-szilil-propil-akrilát, dietoxi-metil-szililpropil-akrilát, dibutoxi-metil-szilil-propil-akrilát, diizopropoxi-metil-szilil-propil-akrilát, dimetoxi-szililpropil-akrilát, dietoxi-szilil-propil-akrilát, dibutoxi-szililpropil-akrilát, diizopropoxi-szilil-propil-akrilát, maleinsav-anhidrid, N¹feni-maleimid, N¹butil-maleimid, N¹vinil-formamid, N¹vinil-acetamid, allil-amin, metallil-amin, allil-alkohol, metil-vinil-éter, etil-vinil-éter, butil-viniléter, butadién, izoprén, kloroprén, etilén, vinil-acetát és ezek kombinációi. Az elõnyben részesített monomerek vagy komonomerek: akril-amid, dimetil-akril-amid, N¹vinil-formamid, N¹vinil-acetamid, vinil-acetát, metilakrilát, és butil-akrilát. A találmány szerinti polimerben használható további monomerek közé tartoznak az alábbiak:

melyekben az egyes R¹ek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy helyettesített, illetve nem helyettesített alkilcsoport, például alacsony szénatomszámú alkilcsoport (például 1–5 szénatomszámos alkilcsoport), alkil-amino-csoport (például 1–5 szénatomszámos, mint például etil-amino-csoport) vagy arilcsoport (például fenilcsoport);

2

5

melyekben az egyes R¹ek jelentése egymástól függet10 lenül hidrogénatom vagy helyettesített, illetve nem helyettesített alkilcsoport, például alacsony szénatomszámú alkilcsoport (például 1–5 szénatomszámos alkilcsoport), alkil-amino-csoport (például 1–5 szénatomszámos, mint például etil-amino-csoport), vagy arilcso15 port (például fenilcsoport), és az egyes X– csoportok jelentése kicserélhetõ negatív töltésû ellenion. Egy másik alkalmas monomer szerkezetét az alábbi általános képlettel lehet leírni: 20

25 melyben R jelentése hidrogénatom vagy helyettesített, illetve nem helyettesített alkilcsoport, azaz például alacsony szénatomszámú alkilcsoport (például 1–5 szénatomszámos alkilcsoport), alkil-amino-csoport (például 30 1–5 szénatomszámos, mint például etil-amino-csoport), vagy arilcsoport (például fenilcsoport). Egy másik alkalmas monomer szerkezetét az alábbi általános képlettel lehet leírni: 35

40 melyben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy helyettesített, illetve nem helyettesített alkilcsoport, például alacsony szénatomszámú al45 kilcsoport (például 1–5 szénatomszámos alkilcsoport), alkil-amino-csoport (például 1–5 szénatomszámos, mint például etil-amino-csoport) vagy arilcsoport (például fenilcsoport), és az egyes X– csoportok jelentése kicserélhetõ negatív töltésû ellenion. Az egyik megva50 lósítási mód szerint az R csoportok közül legalább az egyik hidrogénatom. Egy másik alkalmas monomer szerkezetét az alábbi általános képlettel lehet leírni: 55

60 22

1

HU 006 552 T2

melyben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy helyettesített, illetve nem helyettesített 1–20 szénatomos alkilcsoport, alkil-amino-csoport (például 1–5 szénatomszámos, mint például etil-aminocsoport), vagy 6–12 szénatomos arilcsoport (például fenilcsoport). Egy másik alkalmas monomer szerkezetét az alábbi általános képlettel lehet leírni:

5

10

15

melyben R1 és R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy helyettesített, illetve nem helyettesített 1–20 szénatomos alkilcsoport, alkil-aminocsoport (például 1–5 szénatomszámos, mint például etil-amino-csoport), vagy 6–12 szénatomos arilcsoport (például fenilcsoport), és az egyes X– csoportok jelentése kicserélhetõ negatív töltésû ellenion. Az összes ilyen monomer esetében az R csoportok egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak. Az alkalmas szubsztituensek közé tartoznak a terápiás anionos csoportok, azaz például a kvaterner ammóniumcsoportok vagy amincsoportok, azaz például a primer és szekunder alkil- és aril-aminok. Más alkalmas szubsztituensek lehetnek még például a hidroxi¹, alkoxi¹, karboxamid¹, szulfonamidcsoport, halogénatom, alkil¹, aril¹, hidrazin¹, guanidin¹, karbamidcsoportok és a karbonsav-észterek. A negatív töltésû ellenion, az X– lehet szerves ion, szervetlen ion vagy ezek kombinációja. A találmányban használható szervetlen ionok közé tartoznak a halogenidek (fõleg a klorid), a karbonát¹, a hidrogén-karbonát¹, a szulfát¹, a hidrogén-szulfát¹, a hidroxid¹, a nitrát¹, a perszulfát- és a szulfition. Az alkalmas szerves ionok közé tartozik az acetát¹, az aszkorbát¹, a benzoát¹, a citrát¹, a dihidrogén-citrát¹, az oxalát¹, a szukcinát¹, a tartarát, a taurokolát¹, a glikokolát- és a kolátion. A guanidinocsoportot tartalmazó polimerek szintén jól használhatók az itt ismertetett eljárásokkal elõállított készítményekként, amelyek a kívánt tulajdonságokkal rendelkeznek, és megkötik az anionokat, azaz például a foszfátot és az oxalátot. Ezeket a polimereket a 6,132,706; és 5,968,499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le. Ezeket a szabadalmi leírásokat és szabadalmi bejelentéseket a továbbiakban teljes egészükben referenciának tekintjük. Röviden, a guanidinocsoportok a polimer struktúrához kapcsolódnak. A polimer gerinc természete nem elsõdleges fontosságú, mivel a kötõhatás a guanidinocsoportok következménye. Az elõnyben részesített polimerek közé, amelyekben a térhálósítás és más faktorok szabályozva lehetnek, tartoznak azok a polimerek, amelyekben a polietilén gerinc divinil-benzol keresztkötéseket tartalmaz. Szervetlen gerincet tartalmazó poli-

20

25

30

35

40

2

merek, például a polifoszfazén polimerek is használhatók. A polimerek lehetnek két vagy több különbözõ típusú monomerbõl származó kopolimerek. A jól használható polimerek például szénhidrát polimerek lehetnek, beleértve a cellulózt és az agarózt. A guanidinocsoportok kémiai kötéssel kapcsolódnak a polimer gerinchez, a guanidinocsoport (NH2–C(=NH)–NH–) terminális NH¹csoportján keresztül. A guanidinocsoportok a polimer gerinchez vagy közvetlenül kapcsolódhatnak, vagy valamilyen csoporton keresztül, amely „térkitöltõként” mûködik. Különbözõ típusú kapcsolódások használhatók, az elõnyben részesített formák a polimer alaptípusa szerint változnak. Például az 1–4 szénatomszámos alkiléncsoportok, az amidcsoportok, étercsoportok vagy ezek kombinációja használható. A guanidinocsoportok polimer gerinchez való kapcsolódásának elõnyben részesített módja természetesen függ a gerinc természetétõl, de az egyszerûség kedvéért a gerinc atomjai és a guanidinocsoport NH¹csoportja közötti közvetlen kötést részesítjük elõnyben, ha lehetséges. A guanidinotartalmú polimerek elõállításának módszerei nyilvánvalóak a szakterületen jártas szakember számára, de például elõ lehet állítani õket a következõ publikáció kitanításai szerint: Schnaar, R. L. és Lee, Y. C.: Biochemistry 14, 1535–1541 (1975), amely publikációt a továbbiakban teljes egészében, minden célra, referenciaként kezelünk, és amelyben leírnak egy eljárást a biológiailag aktív ligandumoknak a polimer mátrixhoz való kötésére, vagy a polimereket egyszerûen úgy is elõ lehet állítani, hogy aminocsoportokat tartalmazó polimert kapcsolunk egy (a) 3,5-dimetil-pirazol-1karboxamidin-nitrát, (b) S¹metil-tiurónium-szulfát vagy (c) O¹metil-pszeudokarbamid-hidrogén-szulfát polimer gerinchez. A találmány szerint elõnyben részesített monomerek aminok. A találmány szerinti polimerekben leginkább elõnyben részesített polimerek közé tartozik az allil-amin, a vinil-amin, az etilén-imin, a metilén-1,3-diamino-propán és az N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután, az 1,2,3,4-tetraamino-bután, az 1¹es és a 2¹es képletû vegyületek, amelyek szerkezete a következõ:

45

50 Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek egy vagy több amin monomerbõl és egy vagy több térhálósító szerbõl állnak, és a polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben az amin az oldó55 szerben van jelen a térhálósítás elõtt, körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti amin:oldószer arányban, és a reakcióelegyhez adott térhálósító szer teljes mennyisége annyi, hogy az amin monomerekkel kialakított kötések átlagos száma körülbelül 2,05 és körülbelül 6, vagy 60 körülbelül 2,2 és körülbelül 4,5 között van. Némely 23

1

HU 006 552 T2

megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek foszfátkötõ polimerek, amelyek egy vagy több amin monomer komponenst és egy vagy több térhálósító szer komponenst tartalmaznak, és a polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben a reakcióelegyhez hozzáadott térhálósító szer mennyisége annyi, hogy az amin monomerekkel kialakított kötések átlagos száma körülbelül 2,2 és körülbelül 4,5 között van. Az elõnyben részesített megvalósítási módok szerint az amin monomer lehet 1,3-diamino-propán vagy N,N,N’,N’-tetrakisz(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután, és a térhálósító szer lehet 1,3-diklór-propán vagy epiklórhidrin. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimerek egy vagy több amin monomerbõl és egy vagy több térhálósító szerbõl állnak, és az amin monomerek nem poli(allil-amin) monomerek és/vagy a térhálósító szer nem epiklórhidrin. Némely megvalósítási mód szerint, azaz például a foszfátkötõ polimerek esetében, az a kívánatos, hogy a végsõ polimer klorid/amin arányát bizonyos szint alatt tartsuk. Némely megvalósítási mód szerint ez körülbelül 0–35 mol%, elõnyösen körülbelül 0–15 mol%. A mo-

2

nomereket ennek a kritériumnak az alapján lehet szelektálni. D) Térhálósító szerek A térhálósító szerek közé tartoznak az 5,496,545; 5,667,775; 6,509,013; 6,132,706; és 5,968,499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és a 10/806,495, valamint a 10/701,385 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismer10 tetett molekulák. A térhálósító szerek általában olyan vegyületek, amelyeknek legalább két funkciós csoportjuk van, melyeket a következõk közül lehet kiválasztani: halogénatom, karbonilcsoport, epoxicsoport, észtercsoport, 15 savanhidridcsoport, savhalogenidcsoport, izocianátcsoport, vinilcsoport és klór-formiát-csoport. A térhálósító szert hozzákapcsolhatjuk a széngerinchez vagy az amin polimer oldalláncban lévõ nitrogénatomjához. A találmány szerinti polimerek szintéziséhez alkalmas 20 térhálósító szerek közé tartoznak például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a 2. táblázatban bemutatott térhálósító szerek. 5

2. táblázat Jelölés

Struktúra

Ms

X-EP-1

92,52

X-EP-2

174,19

X-EP-3

X-EP-4

302,37

X-EP-5

297,27

24

HU 006 552 T2

2. táblázat (folytatás) Jelölés

Struktúra

Ms

X-EP-6

277,32

X-EP-7

86,09

X-EP-8

202,25

X¹Cl-1

184,41

X¹Cl-2

175,06

X¹Cl-3

112,99

X¹Cl-4

178,49

X¹Cl-5

240,99

X¹Cl-6

127,01

X-AC-1

203,02

25

HU 006 552 T2

2. táblázat (folytatás) Jelölés

Struktúra

Ms

X-AC-2

203,02

X-AC-3

265,48

X-AC-4

154,98

X-AH-1

198,13

X-AH-2

X-AH-3

112,08

X-Mc-1

168,2

X-Mc-2

118,16

26

HU 006 552 T2

2. táblázat (folytatás) Jelölés

Struktúra

Ms

X-Mc-3

249,27

X-IC-1

168,19

X-IC-2

174,16

X-IC-3

188,18

X-IC-4

222,28

X-ME-1

86,09

X-ME-2

158,16

X-ME-3

146,14

X-ME-4

194,19

27

1

HU 006 552 T2

2

2. táblázat (folytatás) Jelölés

Struktúra

Ms

X-ME-5

234,2

X-ME-6

252,22

X-ME-7

194,19

X-ME-8

178,14

X-ME-9

108,53

Az alkalmas térhálósító szerek közé tartoznak a diakrilátok és a dimetakrilátok (például etilénglikol-diakrilát, propilénglikol-diakrilát, butilén-glikol-diakrilát, etilénglikol-dimetakrilát, propilénglikol-dimetakrilát, butilénglikol-dimetakrilát, polietilénglikol-dimetakrilát, polietilénglikol-diakrilát), metilén-biszakril-amid, metilénbiszmetakril-amid, etilén-biszakril-amid, etilén-biszmetakril-amid, etilidén-biszakril-amid, divinil-benzol, biszfenol A dimetakrilát, biszfenol A diakrilát, diepoxidok, dihalogenidek, diizocianátok, diacil-kloridok, dianhidridek és dimetil-észterek. Az elõnyben részesített térhálósító szerek közé tartozik például az epiklórhidrin, az 1,4-butándiol-diglicidiléter, 1,2-etándioldiglicidil-éter, 1,3-diklór-propán, 1,2diklór-etán, 1,3-dibróm-propán, 1,2-dibróm-etán, szukcinil-diklorid, dimetil-szukcinát, toluol-diizocianát, akriloil-klorid, metil-akrilát, etilén-biszakril-amid, és piromellitsav-dianhidrid. E) Polimerizáció A polimerizációt a szakterületen ismert módszerekkel hajthatjuk végre, ezeknek a részleteit az itt ismertetett példákban adjuk meg. Amint azt az elõzõkben ismertettük, a polimerizációs körülmények manipulálhatók, azzal a céllal, hogy a kívánt jellemzõkkel rendelkezõ polimereket állítsunk elõ.

35

40

45

50

55

60

28

A térhálósítási reakciót vagy nagy mennyiségû (bulk) oldatban (azaz a tiszta amin és a tiszta térhálósító vegyületek használatával) vagy diszpergált közegben hajthatjuk végre. A gélképzõdéshez vezetõ térhálósítási reakciót számos különbözõ eljárással elvégezhetjük; ezek két kategóriába sorolhatók: i) homogén eljárások, ahol az aminfunkciós prekurzor (kis molekulatömegû amin vagy nagy molekulatömegû poliamin) a folyamatos fázisban oldódik, és a térhálósítási reakcióban kapott gélt nagy tömegû (bulk) gél formájában, vagy géliszap formájában nyerjük ki a szóban forgó folyamatos fázisból. A bulk gél eljárás olyan helyzetet ír le, amelyben az oldószer teljes mennyisége a gélhálózatba van bezárva, egy tömeget képezve, melyet azután extrudálással, õrléssel és rokon módszerekkel kisebb részecskékké lehet aprítani. Ha bulk eljárást használunk, az oldószereket úgy választjuk meg, hogy együtt oldódjanak a reaktánsokkal, és ne zavarják az amin térhálósítási reakciót. Az alkalmas oldószerek közé tartozik a víz, az alacsony forráspontú alkoholok (metanol, etanol, butanol), a dimetilformamid, a dimetil-szulfoxid, az aceton, a metiletil-keton és a hasonlók. Általában géliszapot kapunk, amelyben a reakcióelegy viszkozitása az alacsony tartományban van, és a nyírási sebesség

1

HU 006 552 T2

nagy, ezáltal a keletkezõ géldarabok a szuszpenzióban maradnak iszap formájában, ii) heterogén eljárások, amelyekben az aminfunkciós prekurzort (kis molekulatömegû amin vagy nagy molekulatömegû poliamin) oldhatatlanná teszik a folyamatos fázisban, oly módon, hogy diszpergált cseppek vagy részecskék képzõdnek, melyek azután térhálósítási reakción mennek át, ezáltal gyöngyök vagy szabálytalan formájú részecskék képzõdnek, amelyek a szóban forgó folyamatos fázisban szuszpenzióban maradnak. A homogén eljárások a gyakorlatban nem használhatók a korlátozott duzzadási arányú térhálós anyagoknál, azaz például a találmányban tárgyalt anyagoknál: az általában a kívánt tartományba esõ duzzadási arányt és pórusméret-eloszlást eredményezõ térhálósítási szint általában nagyon rövid gélesedési idõt és magas helyi viszkozitást eredményez, és ezek a gyakorlatban, az ipari gyártásban nem használhatók. A találmányban elõnyben részesített szintézismódszerek a heterogén eljárások. Ezeket az eljárásokat úgy is említik, mint polimerizáció diszpergált közegben, és idetartozik az inverz szuszpenzió, a direkt szuszpenzió, a kicsapásos polimerizáció, az emulziós polimerizáció és a mikroemulziós polimerizáció, az aeroszolokban végzett reakció és a hasonlók. A folyamatos fázis lehet apoláros oldószer, azaz például toluol, benzol, szénhidrogén, halogénezett oldószerek, szuperkritikus szén-dioxid és hasonlók. Egy direkt szuszpenziós vagy emulziós eljárásban használható víz is, bár a sóoldatok is jól használhatók az amin és a térhálós reagensek „kisózására” egy cseppszeparációs fázisban, amint azt az 5,414,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A monomer prekurzort tisztán vagy oldat formájában diszpergálhatjuk a folyamatos fázisban. Az amint és a térhálósító szert elõnyösen két külön lépésben visszük be, ennek során elõször az amint diszpergáljuk cseppek formájában, majd ezt követõen a térhálósító szert adjuk a reakcióelegyhez, és az elvándorol a diszpergált fázisba. A térhálósítási reakció a cseppfázisban játszódik le, anélkül, hogy a viszkozitás szignifikáns növekedését okozná a diszperzióban. Ennek az az elõnye, hogy az exoterm reakcióban keletkezõ hõ disszipálódik, miközben jó gélhomogenitást biztosít a gyöngyökön belül. A szintézis egy elõnyben részesített módja a következõ lépésekbõl áll: i) az amin monomert vagy amin polimert vízben szolubilizáljuk, ii) az aminfrakciót savval, például sósavval semlegesítjük, iii) a szóban forgó aminoldatot egy vízzel nem elegyedõ oldószerben diszpergáljuk, ezzel emulziót képezve, iv) a térhálósító szert szakaszosan adjuk az emulzióhoz, v) hagyjuk, hogy a térhálósítási reakció teljesen lejátszódjon, vi) a vizet kidesztilláljuk, vii) a gyöngyöket szûréssel izoláljuk, viii) mossuk és szárítjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 29

2

Ezekben az eljárásokban a polimer részecskéket gömb alakú gyöngyök formájában kapjuk meg, melyeknek az átmérõje elõnyösen az 5–500 mikronos tartományba szabályozható, elõnyösen 25–250 mikron. Ezen megvalósítási módok közül némelyikben a gyöngyök átlagos átmérõje kisebb, mint 40 mikron. Tehát a találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya eljárás egy megcélzott aniont megkötõ anionkötõ polimer elõállítására, amelynek során egy amin monomert egy térhálósító szerrel kombinálunk egy heterogén eljárásban, amelyben a foszfátkötõ polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5, vagy kisebb, mint körülbelül 4, vagy kisebb, mint körülbelül 3; b) a polimer tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél körülbelül több mint kétszer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, a szóban forgó százalékértéket fiziológiás közegben mérve; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, mint egy nem interferáló pufferben. Némely megvalósítási mód szerint a térhálósító szer az epiklórhidrin. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a találmány tárgya egy anionkötõ polimer, amely megköt egy megcélzott aniont, és a polimert egy olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben egy poli(allil-amin)¹t térhálósítási reakcióba viszünk egy heterogén eljárásban, és a szóban forgó polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5, vagy kisebb, mint körülbelül 4, vagy kisebb, mint körülbelül 3; b) a polimer tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ a megcélzott anion molekulatömegénél körülbelül több mint kétszer nagyobb molekulatömegû, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, a szóban forgó százalékértéket fiziológiás közegben mérve; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, mint egy nem interferáló pufferben. Némely megvalósítási mód szerint a térhálósító szer az epiklórhidrin. Amint azt az elõzõkben tárgyaltuk, a térhálósító szer és az amin mólaránya szabályozza a keletkezõ gélanyag kiterjedését, valamint keresztkötési sûrûségét. Egy nagyon alacsony arány nem teljes térhálósodást és oldható oligomerek képzõdését eredményezheti, míg a túl magas arány nagyon szoros hálózatot eredményezhet, gyenge kötési képességgel. Az aminkomponens lehet egy vagy több amin kombinációja, és ugyanez vonatkozik a térhálósító szer komponensére is. Az aminok és térhálósító szerek minden új kombinációját esetleg optimalizálni kell, mivel az egyiknek a funkcionalitása befolyásolhatja a gélképzõdés mértékét és a duzzadási jellemzõket. Némely megvalósítási mód szerint, például amelyben az alacsony molekulatömegû monomerek között 2¹es Fb értékû térhálósító szerek alakítják ki a keresztkötéseket, a térhálósító szer/amin mólarányok (B/A) körülbelül 0,2 és körülbelül 10 között vannak, elõnyösen körülbelül 0,5 és 5 között, legelõ-

1

HU 006 552 T2

nyösebben körülbelül 0,5 és körülbelül 2 között. Ezek az arányok változtathatók, attól függõen, hogy az amin monomer egy nagy molekulatömegû vagy kis molekulatömegû monomer, és/vagy mennyi a térhálósító szer Fb száma (lásd a tárgyalást és az elõzõ táblázatot). Némely esetben a polimerekben a keresztkötéseket polimerizáció után alakítjuk ki. Az ilyen keresztkötések kialakításának egyik módszere abból áll, hogy a polimert bifunkciós térhálósító szerekkel reagáltatjuk, azaz például epiklórhidrinnel, szukcinil-dikloriddal, a biszfenol A diglicidil-éterével, piromellitsav-dianhidriddel, toluol-diizocianáttal és etilén-diaminnal. Egy tipikus példa a polietilén-imin reakciója epiklórhidrinnel. Ebben a példában az epiklórhidrint (1–100 részt) adjuk a 100 rész polietilén-imint tartalmazó oldathoz, majd melegítjük, hogy elõsegítsük a reakciót. Egy tipikus reakció a poli(vicinális amin) reakciója epiklórhidrinnel. Ebben a példában az epiklórhidrint (1–200 részt) adjuk a 100 rész poli(vicinális amin)¹t tartalmazó oldathoz, majd melegítjük, hogy elõsegítsük a reakciót. Más módszerek keresztkötés indukálására már polimerizált anyagokban a következõk lehetnek, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat: ionizáló sugárzással, ultraibolya sugárzással, elektronsugárral való besugárzás, gyökökkel való érintkezés és pirolízis. A térhálósítási reakciót szakaszos vagy félfolyamatos módban hajtjuk végre. Az utóbbi módban vagy az amint, vagy a térhálósító szert adjuk be a sarzs indításaként, majd a koreaktánst egy adott idõtartam alatt adagoljuk be. Az egyik megvalósítási mód szerint elõször egy oldható prepolimert állítunk elõ, oly módon, hogy beadagoljuk a teljes monomer komponenst, majd folyamatosan hozzáadjuk a térhálósító szer egy részét, szirupot képezve. A szirupot azután emulgeáljuk, mint cseppeket egy folyamatos olajos fázisban, majd a térhálósító szer megmaradt részét adjuk hozzá, térhálós gyöngyöket formálva. Ha a térhálósító szer egy alkilhalogenid vegyület, egy bázist használhatunk a reakció során keletkezõ sav lekötésére. Szervetlen és szerves bázisok is használhatók. A nátrium-hidroxidot részesítjük elõnyben. A bázis-térhálósító szer arány körülbelül 0,5 és körülbelül 2 között van. Némely megvalósítási mód szerint a polimerek posztamináláson esnek át (utólagos reakció 3¹klór-propil-aminnal). Ebben a megvalósítási módban elõször végrehajtunk egy elsõ reakciót, az amin monomer és a térhálósító szer között, gélt képezve ezzel, majd a gélt ezután reagáltatjuk egy amino-alkil-halogeniddel, melynek során az amino-alkil-csoportokat kémiailag kapcsoljuk a gélhez, az aminfunkciós gélekkel végzett halogén szubsztitúcióval. Az összes itt ismertetett polimer tartalmazhat további keresztkötéseket, és tartalmazhat anion¹, például foszfátlenyomatot. Az egyik megvalósítási mód szerint a megcélzott anion (például foszfát vagy oxalát) jelen van a polimerizáció során, majd a térhálósítási reakció befejezõdésekor kimossuk. Ezt az eljárást hívjuk lenyomatképzésnek, azaz „imprintingnek”, és ez alkalmas arra, hogy fokozza a gél kémiai affinitását az oldatban levõ anionnal szemben, oly módon, hogy „ki-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 30

2

öntött” zsebeket hoz létre a gélben, amelyek egy adott anionnal szemben nagy kötési felismerést mutatnak. Leírnak némely foszfátlenyomatos gélt a szakirodalomban [Fujiwara és munkatársai: Analytical Sciences, 16, 407, (2000 április); ACS symposium series 703, „Molecular and Ionic Recognition with Imprinted Polymers, 22. fejezet, 315. oldal szerk: Bartsch RA és Maeda M. (1998)]. Az anion általában az aminhoz viszonyítva (nitrogénatomban kifejezve) körülbelül 10% és körülbelül 100%, elõnyösen körülbelül 10% és körülbelül 60%, elõnyösebben körülbelül 30% és körülbelül 50% közötti mólarányban van jelen. Az a legelõnyösebb, ha az aniont sav formában adagoljuk (azaz például foszforsav, oxálsav formájában), az amint pedig szabad bázis formájában, így képezve in situ az ammónium/anion sót. A keresztkötéseket az elõzõkben ismertetett módon alakítjuk ki, a helyes térhálósító szer-amin arányt használva, azzal a céllal, hogy megkapjuk a kívánt tulajdonságokat a gélben, azaz például a duzzadási arányt, a kritikus permeációs térfogatot és kötési interferenciát. A térhálósítás után azonnal kialakuló gélt azután alaposan mossuk vagy erõsen savas (azaz például pH<2) vagy erõsen bázisos (azaz például pH>12) közegben, hogy eltávolítsuk a „benyomott” aniont, majd semleges közeggel mossuk. Mivel mindegyik paraméter egyenlõ (azaz például az amintérhálósító szer arány, a monomer-oldószer arány), az itt ismertetett lenyomatképzési módszer általában egy 1,1¹es, 1,3¹es, vagy éppen 1,5¹es faktorral növeli a kötési kapacitást. III. Gyógyászati készítmények A találmány egyik megvalósítási módja szerint a találmány tárgyát gyógyászati készítmények képezik. Az egyik megvalósítási mód szerint a gyógyászati készítmények rágótabletták. Egy másik megvalósítási mód szerint a gyógyászati készítmények folyadékkészítmények. A találmány szerinti gyógyászati készítmények közé olyan készítmények tartoznak, amelyekben a találmány szerinti polimerek, például a térhálós amin polimerek hatékony mennyiségben vannak jelen, azaz olyan mennyiségben, amellyel el lehet érni a jótékony terápiás és/vagy profilaktikus hatást. Egy bizonyos alkalmazásban az aktuális hatékony mennyiség függ a betegtõl (életkor, testtömeg), a kezelendõ állapottól; és a beadás módjától. Egy hatékony mennyiség meghatározása bõven a szakterületen jártas szakember képességeihez tartozik, fõleg az itt leírtak fényében. Emberekben a hatékony mennyiséget állatkísérletben lehet meghatározni. Például emberek számára egy akkora dózist lehet formulázni, hogy állatokban hatékonynak bizonyult keringési és/vagy gasztrointesztinális koncentrációkat érjünk el. A gyógyászati készítmények tartalmazzák a polimert, azaz például térhálós amin polimereket, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozót, hígítószert vagy segédanyagot, majd adott esetben tartalmaznak további terápiás szereket.

1

HU 006 552 T2

A találmány szerint használandó gyógyászati készítményeket hagyományos módon lehet formulázni, egy vagy több fiziológiásan elfogadható hordozó használatával, ezek lehetnek segédanyagok és kiegészítõ anyagok, amelyek megkönnyítik az aktív vegyületek gyógyászatilag használható készítményekké való feldolgozását. A megfelelõ kiszerelési forma függ a kiválasztott beadási módtól. A szakterületen jól ismertek aminok gyógyászati készítményeinek elõállítására alkalmas technikák [Gennaro AR szerk.: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20. kiadás, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore MD (2001), amely publikációt a továbbiakban referenciaként kezelünk]. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket általában ismert eljárásokkal állítjuk elõ, jól ismert és könnyen hozzáférhetõ adalék anyagok használatával. A találmány szerinti készítmények elõállítása során az ionkötõ polimer, azaz például a foszfátkötõ polimer lehet jelen önmagában, össze lehet keverve egy hordozóval, lehet hordozóval hígítva, vagy be lehet zárva egy hordozóba, amelynek formája lehet kapszula, tasak, papír vagy más tartóeszköz. Ha a hordozó szolgál hígítószerként, akkor az lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely hordozóként, segédanyagként vagy közegként mûködik a polimer számára. Tehát a készítmények kiszerelési formája lehet tabletta, pirula, por, szögletes tabletta, tasak, ostyatok, elixír, szuszpenzió, szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy egy folyékony közegben), lágy- vagy keményzselatin-kapszulák, steril csomagolt porok és hasonlók. Az elõnyben részesített kiszerelési formák a rágótabletták és a folyadék kiszerelési formák. Az ezekben és más kiszerelési formákban használható hordozók, segédanyagok, hígítószerek közé tartoznak az ételek, italok, laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítõk, akácmézga, alginátok, tragantmézga, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, metil-cellulóz, metil-hidroxi-benzoátok, propil-hidroxi-benzoátok és a talkum. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint az anion- (azaz foszfát¹) kötõ polimert szabad aminként formulázzuk, ellenionoktól mentesen. Rövid távú és hosszú távú vizsgálatokkal igazolták, hogy Renagellel (poliallil-amin-hidroklorid) kezelt fenntartó hemodialízis betegeknél szignifikánsan kisebb a szérum hidrogén-karbonát-szintje, mint kalcium-foszfátot tartalmazó foszfátkötõkkel (azaz, amelyekben nincs klorid) kezelt betegeknél. Kimutatták, hogy a SEVELAMER hidroklorid (a Renagel hatóanyag márkaneve) acidózist okozó savterhelést indukál [Brezina B. és munkatársai: Kidney International, 66, suppl. 90, 39–45 (2004)]. Az acidózisnak súlyos mellékhatásai lehetnek a betegeknek ebben a kategóriájában. Egy másik megvalósítási mód szerint a térhálós amin polimer egy poliamin polimer, amelyben a polimer kloridtartalma kisebb, mint az amincsoport-tartalom körülbelül 40%¹a, elõnyösen kisebb, mint az amincsoport-tartalom körülbelül 20%¹a, elõnyösebben kisebb, mint az amincsoport-tartalom körülbelül 5%¹a. Az a legelõnyösebb, ha a polimer lényegében kloridmentes.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 31

2

A) Rágótabletták A találmány némely megvalósítási módja szerint a találmány tárgyát rágótabletta kiszerelési formájú gyógyászati készítmények képezik. Manapság a betegek együttmûködési készségét tartják az egyik fõ korlátozó tényezõnek abban, hogy a beteg betartsa az utasításokat az ionegyensúlyok felborulásának, azaz például a hiperfoszfatémiának a kezelésében. Például a hiperfoszfatémia jelenleg használt foszfátkötõ polimerekkel, azaz például RENAGELlel való kezelése során a legfrissebb felmérések azt mutatják, hogy a betegeknek naponta 9¹10 800 mg¹os tablettát kell beszedniük, de a betegpopuláció 25%¹a még magasabb napi dózist, 12–15 pirulát vesz be. A Renagel kiszerelési formája lenyelhetõ tabletta, és annyi vízzel kell bevenni, amennyi elég a tabletták lenyeléséhez, ezzel növelve az ESRD betegek terhelését, akik folyadék-korlátozás alatt állnak. A betegeknek a nagy napi dózisok miatti alacsony együttmûködési készsége egy olyan kiugró faktor, amely világosan befolyásolja ennek a gyógyszerosztálynak az elfogadhatóságát. Könnyebben beszedhetõ gyógyászati kiszerelési formára lenne szükség. Bár a gyógyszerbevitel rágótablettával való bejuttatása számos esetben nagyon elõnyös lenne, az alkalmazást korlátozta, hogy a gyógyszerkiszerelõ szakemberek nehézségekbe ütköztek a kielégítõ érzékszervi jellemzõk elérésében. Egy tabletta rágásánál a következõ érzékszervi paraméterek a fontosak: homokosság, a fogra való lerakódás, krétásság, szájérzet és teljes ízérzet. A jelenlegi rágótablettákat leginkább olyan területeken használják, amelyeken szignifikáns mennyiségû hatóanyagot kell beadni, és ide tartoznak a vény nélküli termékek, azaz például a vitaminok, antacidok, hashajtók és fájdalomcsillapítók. A vényköteles rágótabletták közé tartoznak a prenatális vitaminok és a rágható antibiotikumok, valamint antivirális termékek, amelyekbõl nagy dózist kell orálisan beadni. Bár gyakran nagyok, a geometriát úgy kell optimalizálni, hogy megkönnyítsék a rágást, és az összerágáshoz alkalmas „keménység”¹et. A kerek, ferde szélû formák általánosak, a magasság/átmérõ aránya körülbelül 0,3–0,4. A hatóanyag mellett általában az alábbi típusú segédanyagokat használják: egy édesítõszer a szükséges íz eléréséhez, plusz egy kötõanyag, ha az elõzõ segédanyag nem alkalmas a megfelelõ tablettakeménység eléréséhez; síkosítóanyag, a nyomóforma falánál fellépõ súrlódó hatások minimalizálására és a tablettakilökõdés megkönnyítésére; és némely kiszerelési formában kis mennyiségû dezintegrálószert adnak a megrágás megkönnyítésére. A segédanyagok szintje a jelenleg hozzáférhetõ rágótablettákban általában 3–5-szöröse a hatóanyag(ok) mennyiségének, ebben az édesítõszerek képeznek nagy mennyiséget. Egy ionkötõ polimert tartalmazó rágótabletta tervezése során fontos tényezõ a polimer duzzadási aránya. Mivel a találmány tárgyát alacsony duzzadási arányú polimerek képezik, ezeket rágható kiszerelési formákban lehet használni a kellemetlen és néha veszélyes

1

HU 006 552 T2

mellékhatások nélkül, amelyek a magas duzzadási arányú polimer rágótablettáit kísérik. Az orális beadás során nehézségeket, potenciálisan fulladást és a nyelõcsõ elzáródását okozó magas duzzadási arányú anyagok egyik példája a Psyllium. A Psyllium forrása a Plantago ovata növény összezúzott magvai, amely növény otthona Ázsia egyes részei, Európa mediterrán régiói, és Észak-Afrika, és az USA-ban elterjedten használják hashajtóként. A Psyllium általában 35–50szeresére duzzad, és bõséges folyadékkal kell bevenni. Ha nem elég a bevételhez használt víz mennyisége, akkor a rost megduzzad és fulladást, vagy éppen a nyelõcsõ megrepedését okozhatja. A Psyllium ellenjavallt nyelési nehézségekben szenvedõ, és/vagy szûk nyelõcsövû betegeknél. A találmány tárgyát olyan rágótabletták képezik, amelyek tartalmaznak egy találmány szerinti polimert vagy polimereket, valamint egy vagy több, rágótabletták formulázására alkalmas gyógyászati segédanyagot. A találmány szerinti rágótablettákban használt polimer duzzadási aránya, miközben átjut a szájüregen és a nyelõcsövön, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 5, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 4, elõnyösebben kisebb, mint körülbelül 3, elõnyösebben kisebb, mint körülbelül 2,5, és legelõnyösebben kisebb, mint körülbelül 2. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy anionkötõ polimer, azaz például egy foszfát- vagy oxalátkötõ polimer; egy elõnyben részesített megvalósítási mód szerint a polimer egy foszfátkötõ polimer. A polimert megfelelõ segédanyagokkal kombináltan tartalmazó tabletta elfogadható érzékszervi tulajdonságokat, például szájérzetet, ízt és foghoz való tapadást biztosít, és ugyanakkor nincs meg az a veszélye, hogy rágás és a nyállal való érintkezés után elzárja a nyelõcsövet. A találmány némely megvalósítási módja szerint a polimer(ek) olyan mechanikai és termális tulajdonságokat biztosítanak, melyeket általában a segédanyagok biztosítanak, ezzel csökkentve a formuláláshoz szükséges segédanyagok mennyiségét. Némely megvalósítási mód szerint a hatóanyag (azaz például polimer, elõnyösen egy anionkötõ polimer) körülbelül több mint 30, elõnyösen körülbelül több mint 40, elõnyösebben körülbelül több mint 50, és legelõnyösebben körülbelül több mint 60 tömegszázaléka a rágótablettának, a többi az alkalmas segédanyag(ok). Némely megvalósítási mód szerint a polimer, azaz például az anionkötõ polimer mennyisége egy tablettában körülbelül 0,6–2,0 g, elõnyösen körülbelül 0,8–1,6 g. Némely megvalósítási mód szerint a polimer, azaz például az anionkötõ polimer mennyisége egy tablettában körülbelül több mint 0,8 g, elõnyösen több mint körülbelül 1,2 g, és legelõnyösebben körülbelül több mint 1,6 g. A tablettát úgy állítjuk elõ, hogy megfelelõ erõsséggel/morzsolhatósággal és részecskemérettel rendelkezzen, hogy ugyanazt a minõséget kapjuk, mint amilyet gyakran a segédanyagokkal kapunk, például megfelelõ keménységet, jó szájízt, préselhetõséget és hasonlókat. A találmány szerinti rágótablettákban használt polimerek részecskemérete (átlagos átmérõje) kisebb, mint körülbelül 80, 70, 60, 50, 40, 30 vagy 20 mm. Az elõnyben

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 32

2

részesített megvalósítási módok szerint a részecskeméret kisebb, mint körülbelül 80, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 60, és legelõnyösebben kisebb, mint körülbelül 40 mm. A találmány szerinti rágótablettákban használható gyógyászati segédanyagok közé tartozik egy kötõanyag, azaz például mikrokristályos cellulóz, kolloid szilikát és ezek kombinációja (Prosolv 90), carbopol, providone és xantángumi; egy ízesítõszer, azaz például szacharóz, mannit, xilit, maltodextrin, fruktóz vagy szorbit; egy síkosítóanyag, azaz például magnéziumsztearát, sztearinsav, nátrium-sztearil-fumurát és növényalapú zsírsavak; valamint adott esetben egy dezintegrálószer, azaz például kroszkarmellóz-nátrium, gellángumi, cellulóz alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-étere, nátrium-keményítõ-glikolát. Más adalék anyagok lehetnek még a lágyítószerek, pigmentek, talkum, és a hasonlók. Ezek az adalék anyagok, valamint más alkalmas segédanyagok a szakterületen jól ismertek [lásd például Gennaro (szerk.) Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20. kiadás]. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgyát rágótablettaként kiszerelt gyógyászati készítmény képezi, amely egy foszfátkötõ polimert és egy alkalmas segédanyagot tartalmaz. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgyát rágótablettaként kiszerelt gyógyászati készítmény képezi, amely egy foszfátkötõ polimert, egy töltõanyagot és egy síkosítóanyagot tartalmaz. Némely megvalósítási mód szerint a találmány tárgyát rágótablettaként kiszerelt gyógyászati készítmény képezi, amely egy foszfátkötõ polimert, egy töltõanyagot és egy síkosítóanyagot tartalmaz, és a töltõanyagot a következõ csoportból választhatjuk ki: szacharóz, mannit, xilit, maltodextrin, fruktóz és szorbit, és a síkosítóanyag lehet zsírsav-magnéziumsó, például magnézium-sztearát. A tabletta a rághatósággal és a szájban való dezintegrálódással kompatibilis, bármilyen méretû és alakú lehet, elõnyösen henger alakú, átmérõje körülbelül 10–40 mm, magassága körülbelül 2–10 mm, legelõnyösebben átmérõje körülbelül 22 mm, magassága körülbelül 6 mm. Az egyik megvalósítási mód szerint a polimer átmeneti hõmérséklete nagyobb, mint körülbelül 30 °C, elõnyösen nagyobb, mint körülbelül 50 °C. Egy másik megvalósítási mód szerint a polimert magas Tg/magas olvadáspontú, alacsony molekulatömegû segédanyaggal, azaz például mannittal, szorbózzal, szacharózzal preformulázzuk, oly módon, hogy szilárd oldatot kapjunk, amikor a polimert és a segédanyagot alaposan összekeverjük. A keverési módszerek, azaz például extrudálás, porlasztva szárítás, fagyasztva szárítás, liofilezés, vagy nedves granulálás jól használhatók. A keverés szintjét ismert fizikai módszerekkel mérjük, azaz például differenciál scanning kalorimetriával vagy dinamikus mechanikai elemzéssel. A gyógyászati segédanyagokat, beleértve a polimereket is, tartalmazó rágótabletták elõállítási eljárásai a szakterületen ismertek (lásd például EP373852A2 és 6,475,510 számú amerikai egyesült államokbeli szaba-

1

HU 006 552 T2

dalmi leírás, valamint Remington’s Pharmaceutical Sciences, amely publikációkat a továbbiakban teljes egészükben referenciaként kezelünk. B) Folyadékkészítmények Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti polimereket folyadék formájú gyógyászati készítmények formájában biztosítjuk. Némely megvalósítási mód szerint a gyógyászati készítmény tartalmaz egy ionkötõ polimert, alkalmas folyadék segédanyagban diszpergálva. Az alkalmas folyadék segédanyagok a szakterületen ismertek, lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences. IV. Kezelési eljárások A találmány tárgya továbbá eljárás az ionegyensúly felborulása miatt bekövetkezõ betegségek kezelésére. Az „ionegyensúly felborulása” szakkifejezés jelentése a továbbiakban egy olyan állapot, amelyben egy, a szervezetben levõ ion mennyisége abnormális. Az egyik megvalósítási mód szerint a találmány tárgyát a foszfátegyensúly felborulása miatt bekövetkezõ rendellenesség kezelési eljárása képezi. A „foszfátegyensúly felborulása” szakkifejezés jelentése a továbbiakban olyan állapot, amelyben a szervezetben levõ foszfát mennyisége abnormális. A foszfátegyensúly felborulása miatt bekövetkezõ rendellenesség egyik példája a hiperfoszfatémia. A „hiperfoszfatémia” szakkifejezés jelentése a továbbiakban egy olyan állapot, amelyben a foszfor elem megnövekedett szinten van jelen a szervezetben. Egy betegnél általában akkor diagnosztizálnak hiperfoszfatémiát, ha a vérben a foszfát szintje például körülbelül 4,5 milligramm per dl vér, és/vagy a glomeruláris szûrési sebesség például több mint körülbelül 20%¹ra csökken. Tehát például a találmány tárgya eljárások egy anion eltávolítására egy állatból, oly módon, hogy egy találmány szerinti polimerbõl hatékony mennyiséget adunk be egy állatnak. Némely megvalósítási mód szerint a polimer egy anionkötõ polimer, és a polimer egy megcélzott aniont köt meg (például foszfátot vagy oxalátot), és a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, mint egy nem interferáló pufferben. Némely megvalósítási mód szerint a polimer által megcélzott anion a foszfát; némely megvalósítási mód szerint a foszfátot a gyomor-bél traktusból távolítjuk el; némely megvalósítási mód szerint a beadás módja orális. Némely megvalósítási mód szerint az állat legalább egy betegségben szenved az alábbiakban felsoroltak közül: hiperfoszfatémia, hipokalcémia, hipertiroidizmus, calcitriol elnyo-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 33

2

mott szintézise a vesében, hipokalcémia miatti tetánia, veseelégtelenség, ektopikus meszesedés a lágyszövetekben és ESRD. Némely megvalósítási mód szerint az állat az ember. Az nyilvánvaló, hogy bármelyik itt ismertetett polimer jól használható lehet egy anion megkötésére egy állatban és/vagy egy állatban az ionegyensúly felborulása által okozott állapotok kezelésére. Az elõnyben részesített megvalósítási módok szerint a polimer egy foszfátkötõ polimer, melyet az alábbi jellemzõk közül legalább egy jellemez: a) duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5, elõnyösen kisebb, mint körülbelül 2,5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frakciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege nagyobb, mint körülbelül 200, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a foszfátra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban mérjük, mint egy nem interferáló pufferben. Némely megvalósítási mód szerint a duzzadási arány kevesebb mint körülbelül 2,8, vagy kevesebb mint körülbelül 2,7, vagy kevesebb mint körülbelül 2,6. Más, a találmány szerinti módszerekkel, készítményekkel és kitekkel kezelhetõ betegségek közé tartozik a hipokalcémia, hiperparatiroidizmus, „hungry bone szindróma” calcitriol elnyomott szintézise a vesében, hipokalcémia miatti tetánia, veseelégtelenség és ektopikus meszesedés a lágyszövetekben, beleértve az ízületek, a tüdõ, a vese, a kötõhártya és a szívizomszövetek elmeszesedését. Emellett a találmány alkalmas ESRD és dialízis betegek kezelésére is, beleértve az elõzõkben említettek közül bármelyiknek a profilaktikus kezelését is. Emellett az itt ismertetett polimerek használhatók más terápiák kisegítõ terápiáiként is, azaz például a foszforfelvétel táplálékkal való szabályozásában, szervetlen fémsók és/vagy más polimer gyanták dialízisében. A találmány szerinti készítmények emellett alkalmasak klorid, hidrogén-karbonát, vasionok, oxalát, és epesavak eltávolítására a gyomor-bél traktusból. Az oxalátionokat eltávolító polimerek az oxalátegyensúly felborulásából származó betegségek kezelésében használhatók, azaz például az oxalosisban vagy hiperoxaluriában, amely megnöveli a vesekõképzõdés kockázatát. A kloridionokat eltávolító polimerek használhatók például az acidózis, gyomorégés, sav-reflux betegség, gyomorsavtúltengés vagy gasztritisz kezelésében. Némely megvalósítási mód szerint a találmány szerinti készítmények jól használhatók zsírsavak, bilirubin, és rokon vegyületek eltávolítására. Némely megvalósítási módban nagy molekulatömegû molekulákat, mint például fehérjéket, nukleinsavakat, vitaminokat vagy sejttörmelékeket is meg lehet kötni. A találmány tárgyát egy állat kezelésére szolgáló módszerek, gyógyászati készítmények és kitek képezik. Az „állat” vagy „állati alany” szakkifejezés jelentése a továbbiakban vonatkozik az emberekre, valamint más emlõsökre is. A találmány egyik megvalósítási

1

HU 006 552 T2

módja eljárás foszfát eltávolítására egy állat gyomorbél traktusából, oly módon, hogy legalább egy, itt ismertetett térhálós amin polimerbõl hatékony mennyiséget adunk be. A „kezelés” szakkifejezés, valamint nyelvtani megfelelõi jelentése a továbbiakban az, hogy terápiás elõnyt és/vagy profilaktikus elõnyt kapunk. A terápiás elõny alatt a kezelt alapbetegség eltörlését, enyhítését vagy megelõzését értjük. Például egy hiperfoszfatémiás betegben a terápiás elõny jelentése az alap hiperfoszfatémia megszüntetése vagy enyhítése. Emellett terápiás elõnyt kapunk az alapbetegséghez kapcsolódó egy vagy több fiziológiás tünet megszüntetésével, enyhítésével vagy megelõzésével is, oly módon, hogy javulást figyelhetünk meg a betegnél, függetlenül attól, hogy a beteget még érinti az alapbetegség. Például az itt ismertetett térhálós amin polimereknek egy veseelégtelenségben és/vagy hiperfoszfatémiában szenvedõ betegnek való beadása nemcsak akkor biztosít terápiás elõnyt, amikor a betegben a szérum foszfátszintje lecsökken, hanem akkor is, amikor a betegben a veseelégtelenséget és/vagy a hiperfoszfatémiát kísérõ egyéb rendellenességekben, mint például az ektopikus meszesedésben és vese-osteodystrophiában figyelhetõ meg javulás. A profilaktikus elõnyhöz például a térhálós amin polimereket hiperfoszfatémia kifejlõdésének veszélyével élõ betegnek adjuk be, vagy egy olyan betegnek, akinél a hiperfoszfatémia egy vagy több tünete megjelent, bár a hiperfoszfatémiát még nem diagnosztizálták. Például a találmány szerinti polimereket be lehet adni egy krónikus vesebetegségben szenvedõ betegnek, akkor is, ha a hiperfoszfatémiát még nem diagnosztizálták. A polimer, azaz például a térhálós amin polimerek állatoknak adható dózisai függenek a kezelt betegségtõl, a beadás módjától, és az éppen kezelt állat fizikai jellemzõitõl. Némely megvalósítási mód szerint, amelyekben térhálós amint használunk, a terápiás és/vagy profilaktikus céllal beadott térhálós amin polimerek dózisszintje körülbelül 1 g/nap és körülbelül 30 g/nap között változhat. Az az elõnyös, ha ezeket a polimereket az étellel együtt adjuk be. A polimereket beadhatjuk naponta egyszer, naponta kétszer vagy naponta háromszor. Az elõnyben részesített dózistartomány körülbelül 2 g/nap és körülbelül 20 g/nap között van, egy inkább elõnyben részesített dózistartomány körülbelül 3 g/nap és körülbelül 7 g/nap között van. Az itt ismertetett polimerek dózisa kevesebb lehet, mint 50 g/nap, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 40 g/nap, elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 30 g/nap, ennél is elõnyösebben kevesebb mint körülbelül 20 g/nap, és legelõnyösebben kevesebb mint körülbelül 10 g/nap. A terápiás és/vagy profilaktikus hatások elérésére használt ionkötõ polimerek, azaz például térhálós amin polimerek elõnyösen beadhatók önmagukban vagy egy gyógyászati készítmény formájában, az itt ismertetett módon. Például a találmány szerinti térhálós amin polimerek beadhatók más gyógyászati hatóanyagokkal együtt is, az éppen kezelt állapottól függõen. Az együtt adagolható gyógyászati hatóanyagok közé tartoznak,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 34

2

anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a protonpumpa-inhibitorok, a kalcimimetikumok (például a cinecalcet), a D¹vitamin és annak analógjai, valamint a foszfátkötõk. Az alkalmas foszfátkötõk közé tartozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, az alumínium-karbonát, a kalcium-karbonát, a kalcium-acetát (PhosLo), a lantán-karbonát (Fosrenol) és a Renagel. Ez az együtt beadás jelentheti a két hatóanyag egyidejû beadását, ugyanabban a dózisformában, az egyidejû beadást külön dózisformában és a külön történõ beadást. Például a hiperfoszfatémia kezelésében a térhálós amin polimereket beadhatjuk a kalciumsókkal együtt, amelyeket a hiperfoszfatémiából származó hipokalcémia kezelésére lehet használni. Egy másik változat szerint a kalciumsót és a polimert beadhatjuk egyszerre, úgy is, hogy a két hatóanyag külön kiszerelési formában van. Egy másik változat szerint a kalciumsót beadhatjuk éppen a polimer után vagy fordítva. A külön beadásos protokollban a polimer és a kalciumsó beadható némely perc eltéréssel, vagy némely óra különbséggel, vagy némely nap különbséggel. A polimert beadhatjuk injekcióban, topikálisan, orálisan, transzdermálisan vagy rektálisan. A polimert vagy a polimert tartalmazó gyógyászati készítményt elõnyösen orálisan adjuk be. Az orális forma, amelyben a polimert beadjuk, lehet por, tabletta, kapszula, oldat vagy emulzió. A hatékony mennyiséget beadhatjuk egyetlen dózisban vagy külön dózisok sorozatában, ahol a dózisokat megfelelõ idõtartamok, például órák választják el. A találmány tárgyát képezik továbbá az anionos szennyezõk szennyvízbõl való eltávolítására szolgáló eljárások, azzal jellemezve, hogy a találmány szerinti anionkötõ polimert érintkezésbe hozzuk a szennyvízzel, és ekkor az anionos szennyezõk, azaz például a foszfát, adszorbeálódik a polimerre. V. Kitek A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a találmány tárgyát az anionegyensúly felborulására alapuló betegségek, azaz például a foszfátegyensúly felborulásán alapuló betegségek kezelésére szolgáló kitek képezik. Ezek a kitek egy itt ismertetett polimert vagy polimereket tartalmaznak, valamint a kitnek az itt ismertetett különbözõ módszereknek és megközelítési módoknak megfelelõ alkalmazására vonatkozó használati utasításokat. Ezek a kitek tartalmazhatnak információkat, azaz például szakirodalmi referenciákat, csomag inszert anyagokat, klinikai vizsgálati eredményeket, és/vagy ezeknek az összefoglalóit, és hasonlókat, melyek jelzik, vagy alátámasztják a készítmény aktivitásait és/vagy elõnyeit. Ezek az információk a különbözõ vizsgálatok eredményein alapulhatnak, például kísérleti állatokat használó vizsgálatokon, beleértve az in vivo modelleket, és a humán klinikai vizsgálatokon alapuló vizsgálatokat. Az itt ismertetett kiteket biztosíthatják, piacra vihetik és/vagy reklámozhatják egészségügyi szolgáltatók, beleértve az orvosokat, nõvéreket, gyógyszerészeket, gyógyszer-formulázási hatóságokat és hasonlókat. A kozmetikai célokra használható

1

HU 006 552 T2

kiteket közvetlenül a vásárlók számára lehet biztosítani, piacra vinni és/vagy reklámozni. Az ebben a leírásban említett összes publikációt és szabadalmi leírást referenciának tekintjük, ugyanúgy, mintha minden egyes publikációnál vagy szabadalmi leírásnál ezt külön, specifikusan említettük volna. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy számos változtatás és módosítás tehetõ az itt ismertetett leírásokban, anélkül, hogy eltérnénk a csatolt igénypontok szellemétõl vagy oltalmi körétõl. Példák 1. példa: Foszfátkötési mérések protokolljai Ebben a példában különbözõ protokollokat ismertetünk egy polimer anionkötõ (ebben a példában foszfát) kapacitásának mérésére. Foszfátkötõ kapacitás mérések egy nem interferáló pufferben Egy P gramm súlyú szárított polimerbõl aliquot részt keverünk össze enyhe kevertetéssel egy rögzített térfogatú (V, literben), alábbi összetételû pufferrel: 20 mM H3PO4, 80 mM nátrium-klorid, 100 mM MES (morfolino-etánszulfonsav) nátriumsó, pH=6,5. Amikor egyetlen kötési mérést végzünk, ez utóbbi puffert használjuk. Ha több mérést végzünk, azaz például egy kötési izoterma ábrázolásához a puffer foszfátkoncentrációját változtatjuk. A kiindulási foszfátkoncentráció jelzése Pstart (mM). Az oldatot tekinthetjük nem interferáló puffernek is, mivel nem tartalmaz más oldott anyagot, amely a foszfátionokkal versengjen a polimer gyantához való kötõdésért. A gyanta egyensúlyba hozatala után az oldatot centrifugálással dekantáljuk, majd a felülúszóban ionkromatográfiával elemezzük a maradékfoszfát-koncentrációt Peq (mM). A kötési kapacitást a következõ képlettel számítjuk ki: V*(Pstart–Peq)/P, mmol/g¹ban kifejezve, amint azt a megfelelõ polimerekre vonatkozó táblázatokban jelezzük. Foszfátkötõ kapacitás gasztrointesztinális szimulánsban Ezt az eljárást arra terveztük, hogy utánozzuk egy foszfátkötõ polimer egy gyomor-bél traktusban való használatának körülményeit, és mérjük a polimer foszfátkötési (megcélzott oldott anyag) kötési jellemzõit más metabolitok (versengõ oldott anyagok) jelenlétében. Egy folyékony táplálékot mesterségesen emésztünk pepszin és hasnyálmirigynedv jelenlétében, gasztrointesztinális szimuláns elõállítása céljából. Az enzimek hozzáadásának sorrendjét és a pH¹profilt úgy szabályozzuk, hogy utánozzuk az éhbélszinten lejátszódó emésztési folyamatot: A következõ komponenseket adagoljuk, egyenként, és az alábbi sorrendben: 291 g tejpor, 72,8 g Beneprotein, 152 g dextróz, 156 g Polycose, 17,6 g nátrium-klorid, körülbelül 2,5 literre oldva bidesztillált vízzel, amíg feloldódnak (alaposan kevertetjük, de a habzást elke-

2

rüljük). Miután a nátrium-kloridot feloldottuk, 240 g kukoricaolajat adunk hozzá. A térfogatot azután bidesztillált vízzel 4 literre állítjuk. Az elegyet alaposan kevertetjük 2 óra hosszat. Ekkor a pH¹értéke körülbelül 6,4. 5 Ezután 153 ml 3 M sósavat adunk hozzá cseppenként, a végsõ pH=2,0 (körülbelül 150 ml). Az elegyet 15 percig kevertetjük, ekkor a pH körülbelül 2,1¹re nõ. Ezután 800 ml pepszint adunk hozzá 10 mM sósavban, 1 mg/ml végkoncentrációban. Az elegyet szobahõmér10 sékleten kevertetjük 30 percig, ekkor a pH körülbelül 2,3. Ezután 5 liter Pancreatin és epesavak törzsoldatot adunk hozzá 100 mM nátrium-hidrogén-karbonátban (pH=8,4), 0,2 mg/ml Pancreatin és 2 mg/ml epesav koncentrációt állítva be. Az elegyet 120 percig szoba15 hõmérsékleten kevertetjük, ezután a pH¹értéke körülbelül 6,5. Az ételutánzatot a felhasználás elõtt –80 °C¹on tárolhatjuk maximum egy hónapig. A gasztrointesztinális szimuláns aliquot részét centrifugáljuk, és a felülúszóban mérjük a foszfátot. A fosz20 fátkötõ meghatározás ugyanaz, mint amit az elõzõkben a nem interferáló pufferre leírtunk, azzal a különbséggel, hogy a gasztrointesztinális szimuláns folyadékot használjuk. 25

30

35

40

45

50

55

60 35

Kötési kapacitás ex vivo aspirátumokban Egy, a vékonybél üregébe helyezett csõvel egészséges betegeknek ugyanolyan összetételû ételt adunk, mint amit az elõzõkben ismertetett gasztrointesztinális szimulánshoz használtunk, majd az ételpépbõl egy aliquot rész mintát veszünk. Különbözõ alanyokat kettõs üregû polivinilcsõvel intubálunk, a csõ végéhez rögzített higannyal nehezített tasakkal, amely megkönnyíti a csõ bejutását a vékonybélbe. Röntgenátvilágítást használunk az elhelyezés vezérlésére, a kettõs üregnek egy leszívónyílását a gyomorban nyitjuk ki, a másik nyílást a Treitz Ligamentumban (a felsõ éhbélben). A csõ pontos elhelyezése után 550 ml elfolyósodott teszttáplálékot (amely egy markerrel, polietilénglikollal (PEG) van kiegészítve, 2 g/550 ml mennyiségben) infundálunk a gyomorba a gyomornyíláson keresztül, 22 ml per perc sebességgel. Körülbelül 25 percre van szükség, hogy az étel teljes mennyisége elérje a gyomrot, szimulálva ezzel azt az idõt, ami ahhoz kell, hogy egy normális ételt elfogyasszunk. Az éhbélbõl leszívjuk az ételpépet a Treitz Ligamentumban elhelyezkedõ nyíláson keresztül. Ezt a folyadékot folyamatosan gyûjtjük, körülbelül 30 percig, egy két és fél órás periódusban. Ebbõl 5 mintát kapunk, ezeket összekeverjük, térfogatukat mérjük, majd liofilezzük. Az ex vivo aspirátumokkal foszfátkötõ meghatározást hajtunk végre. A foszfátkötési eljárás ugyanaz, mint amit az elõzõkben a nem interferáló pufferre leírtunk, azzal a különbséggel, hogy az ex vivo aspirátum folyadékot használjuk (a fagyasztva szárított anyag megfelelõ mennyiségû ionmentesített vízzel való beoldása után). Az ex vivo aspirátumok foszfátkötõ kapacitásait ugyanúgy számítjuk ki, mint a gasztrointesztinális szimuláns kísérletben.

1

HU 006 552 T2

2. példa: Nagy térfogatú oldószeres folyamatban készült térhálós polimerek könyvtárai és foszfátkötõ kapacitásuk mérése Polimerkönyvtárak készítése Mind az öt következõ példa tartalmaz egy maximum 24 térhálós polimerbõl álló könyvtárat. A polimereket egy szakaszos reaktorban állítjuk elõ, 4×6 tömb formátumban. Mindegyik reaktor térfogata vagy 350 ml vagy 3 ml, mágnesesen kevertetjük, hõmérsékletét szabályozzuk. Egy tipikus eljárásban az amint, a térhá-

2

lósító szereket, az oldószereket és adott esetben a bázist robottal adagoljuk az egyes reaktorokba, kevertetés közben. A reaktorokat azután lezárjuk, majd a jelzett hõmérsékleten 15 óra hosszat kevertetjük. A reak5 tortömböt ezután leszereljük, és a térhálós polimer dugókat üvegampullákba tesszük, megõröljük, ismételten mossuk ionmentesített vízzel, majd liofilezzük. Az öt könyvtárat az alábbi, 3. táblázatban adjuk meg, az elõállításuk során használt megfelelõ reakciókörülmé10 nyekkel együtt.

3. táblázat Példa

Könyvtár-azonosító

Reakció-hõmérséklet (°C)

Reaktortérfogat (mikroliter)

1.

100275

85

350

2.

100277

60

350

3.

100279

80

350

4.

100353

80

350

5.

100384

80

3000

Foszfátkötési kapacitás mérések nem interferáló pufferben A foszfátionra vonatkozó kötési kapacitásokat a könyvtárak minden egyes polimerére meghatározzuk. Az eljárást lásd az 1. példában. Eredmények A 4–8. táblázatban mind az öt könyvtárban szereplõ polimerekre megadjuk az anyagokat és a hasz-

nált mennyiségeket, a kapott polimereknek egy nem interferáló pufferben mért foszfátkötõ kapacitásával 25 együtt. A tételek jelentése az egyes reakcióedényekben használt vegyszerek mennyisége mg¹ban, a kapott gél foszfátkötõ kapacitásával együtt (az üres hely azt jelzi, hogy nem keletkezett térhálós gél az adott reakcióban). 30

4. táblázat Könyvtár: lemez 3 (ID: 100275) Egység: mg Sor

Oszlop

Víz

B-SM-22-DA

X¹Cl-3

NaOH

DMSO

1.

1.

128,51

67,74

1.

2.

130,70

57,94

1.

3.

132,33

1.

4.

1.

5.

1.

51,63

9,14

0,00

61,82

10,94

0,00

50,61

69,43

12,29

0,00

133,59

44,93

75,33

13,33

0,00

3,042

134,60

40,39

80,04

14,17

0,00

0

6.

135,43

36,69

83,89

14,85

0,00

0

2.

1.

136,42

32,26

88,50

15,66

0,00

3,703

2.

2.

137,05

29,41

91,45

16,19

0,00

3,624

2.

3.

137,58

27,03

93,93

16,63

0,00

2,858

2.

4.

138,03

25,00

96,03

17,00

0,00

2,566

2.

5.

138,42

23,26

97,84

17,32

0,00

2,761

2.

6.

138,76

21,74

99,42

17,60

0,00

2,82

3.

1.

132,04

64,98

49,52

17,53

34,60

3.

2.

134,77

55,13

58,82

20,82

47,26

3.

3.

136,79

47,87

65,67

23,25

57,22

3.

4.

138,34

42,30

70,93

25,11

65,27

3,087

3.

5.

139,57

37,90

75,09

26,58

71,91

2,946

3.

6.

140,56

34,32

78,47

27,78

77,48

2,535

36

Foszfátkötés (mmol/g)

HU 006 552 T2

4. táblázat (folytatás) Sor

Oszlop

Víz

B-SM-22-DA

X¹Cl-3

NaOH

DMSO

Foszfátkötés (mmol/g)

4.

1.

141,75

30,06

82,48

29,20

79,73

2,674

4.

2.

142,50

27,35

85,04

30,11

90,45

3,038

4.

3.

143,13

25,09

87,18

30,86

97,98

2,895

4.

4.

143,66

23,17

88,99

31,50

103,56

2,571

4.

5.

144,12

21,52

90,54

32,05

107,86

2,636

4.

6.

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

5,374

5. táblázat Könyvtár: lemez 1 (ID: 100277) Egység: mg Sor

Oszlop

Víz

B-SM-20TeA

X-EP-1

X-EP-4

DMF

Foszfátkötés (mmol/gr)

1.

1.

123,69

110,75

12,95

0,00

1.

2.

124,02

107,66

16,36

0,00

0,00

1.

3.

124,33

104,74

19,59

0,00

0,00

1.

4.

124,63

101,98

22,65

0,00

0,00

1.

5.

124,91

99,35

25,55

0,00

0,00

4,183

1.

6.

125,17

96,86

28,31

0,00

0,00

4,237

2.

1.

125,59

92,98

32,61

0,00

0,00

4,631

2.

2.

125,89

90,08

35,81

0,00

0,00

4,594

2.

3.

126,18

87,37

38,81

0,00

0,00

4,667

2.

4.

126,45

84,81

41,64

0,00

0,00

4,586

2.

5.

126,71

82,40

44,31

0,00

0,00

4,535

2.

6.

126,95

80,12

46,83

0,00

0,00

4,311

3.

1.

0,00

181,12

0,00

34,60

0,00

3.

2.

0,00

159,58

0,00

47,26

104,77

3.

3.

0,00

142,63

0,00

57,22

118,23

3,112

3.

4.

0,00

128,93

0,00

65,27

128,56

2,991

3.

5.

0,00

117,63

0,00

71,91

136,73

2,798

3.

6.

0,00

108,15

0,00

77,48

143,35

3,271

4.

1.

0,00

104,33

0,00

79,73

148,83

3,258

4.

2.

0,00

86,08

0,00

90,45

156,12

3,062

4.

3.

0,00

73,27

0,00

97,98

160,76

2,176

4.

4.

0,00

63,77

0,00

103,56

164,62

2,228

4.

5.

0,00

56,46

0,00

107,86

167,88

2,407

4.

6.

0,00

0,00

0,00

0,00

170,67

5,224

4.

6.

0,00

0,00

0,00

0,00

0,00

6. táblázat Könyvtár: lemez 3 (ID: 100279) Egység: mg Sor

Oszlop

Víz

B-SM-20TeA

X¹Cl-3

X¹Cl-2

1.

1.

123,95

108,47

15,49

0,00

1.

2.

124,34

104,88

19,47

0,00

1.

3.

124,7

101,51

23,19

0,00

37

Foszfátkötés (mmol/gr)

HU 006 552 T2

6. táblázat (folytatás) Sor

Oszlop

Víz

B-SM-20TeA

X¹Cl-3

X¹Cl-2

Foszfátkötés (mmol/gr)

1.

4.

125,04

98,36

26,68

0,00

1.

5.

125,38

95,40

29,97

0,00

3,958

1.

6.

125,66

92,61

33,06

0,00

4,309

2.

1.

126,13

88,30

37,82

0,00

4,417

2.

2.

126,47

85,14

41,33

0,00

4,424

2.

3.

128,78

82,19

44,59

0,00

4,392

2.

4.

127,08

79,44

47,84

0,00

4,407

2.

5.

127,36

76,87

50,49

0,00

4,14

2.

6.

127,62

74,46

53,16

0,00

4,314

3.

1.

0,00

118,41

0,00

26,19

3.

2.

0,00

102,78

0,00

29,56

3.

3.

0,00

90,80

0,00

32,14

3.

4.

0,00

81,32

0,00

34,18

3.

5.

0,00

73,64

0,00

35,84

3.

6.

0,00

87,28

0,00

37,21

2,237

4.

1.

0,00

58,81

0,00

39,03

2,403

4.

2.

0,00

53,43

0,00

40,19

2,704

4.

3.

0,00

48,96

0,00

41,15

2,614

4.

4.

0,00

45,17

0,00

41,97

1,714

4.

5.

0,00

41,93

0,00

42,67

2,294

4.

6.

0,00

0,00

0,00

0,00

5,295

7. táblázat Könyvtár: lemez 1 (ID: 100353) Egység: mg Sor

Oszlop

B-SM-20TeA

B-SM-22-DA

X¹Cl-3

NaOH

1.

1.

142,77

11,14

33,97

24,05

1.

2.

117,71

9,19

44,82

31,73

1.

3.

100,13

7,82

52,42

37,12

5,838

1.

4.

87,12

6,80

58,05

41,10

5,38

1.

5.

77,10

8,02

62,39

44,17

5,549

1.

6.

69,15

5,40

65,83

46,61

5,826

2.

1.

64,71

5,05

67,75

47,97

5,452

2.

2.

57,99

4,53

70,66

50,03

3,358

2.

3.

52,54

4,10

73,01

51,70

3,45

2.

4.

48,02

3,75

74,97

53,08

4,27

2.

5.

44,22

3,45

76,61

54,24

3,469

2.

6.

40,98

3,20

78,02

55,24

4,058

3.

1.

111,71

26,16

39,87

28,23

3.

2.

89,37

20,93

51,04

38,14

3.

3.

74,48

17,44

58,49

41,41

5,154

3.

4.

63,85

14,95

63,81

45,18

5,784

3.

5.

55,87

13,08

67,80

48,01

5,596

3.

6.

49,66

11,63

70,91

50,20

5,287

38

Foszfátkötés (mmol/g)

1

HU 006 552 T2

2

7. táblázat (folytatás) Sor

Oszlop

B-SM-20TeA

B-SM-22-DA

X¹Cl-3

NaOH

Foszfátkötés (mmol/g)

4.

1.

46,24

10,83

72,62

51,42

5,261

4.

2.

41,13

9,63

75,17

53,23

4,743

4.

3.

37,04

8,67

77,22

54,67

4,076

4.

4.

33,69

7,89

78,90

55,86

3,924

4.

5.

30,90

7,24

80,29

56,85

2,898

4.

6.

0,00

0,00

0,00

0,00

5,287

8. táblázat Könyvtár: lemez1 (ID: 100384) Egység: mg Sor

Oszlop

X¹Cl-3

B-SM-22-DA

1.

1.

643,88

422,44

1752,36

227,94

1.

2.

692,40

378,56

1743,80

245,12

4,362

1.

3.

731,79

342,94

1736,85

259,06

4,09

1.

4.

764,40

313,44

1731,10

270,61

3,198

1.

5.

791,85

288,62

1726,26

280,33

2,951

1.

6.

815,27

267,44

1722,12

288,62

2,005

2.

1.

643,88

422,44

1752,36

227,94

2.

2.

692,40

378,56

1743,80

245,12

2.

3.

731,79

342,94

1736,85

259,06

2.

4.

764,40

313,44

1731,10

270,61

2.

5.

791,85

288,62

1726,26

280,33

2.

6.

815,27

267,44

1722,12

288,62

3.

1.

643,88

422,44

1752,36

227,94

3.

2.

692,40

378,56

1743,80

245,12

3.

3.

731,79

342,94

1736,85

259,06

3.

4.

764,40

313,44

1731,10

270,61

4,511

3.

5.

791,85

288,62

1726,26

280,33

5,086

3.

6.

815,27

267,44

1722,12

288,62

4,61

4.

1.

643,88

422,44

1752,36

227,94

4.

2.

692,40

378,56

1743,80

245,12

4.

3.

731,79

342,94

1736,85

259,06

4.

4.

764,40

313,44

1731,10

270,61

4.

5.

791,85

288,62

1726,26

280,33

4.

6.

0,00

0,00

0,00

0,00

3. példa: Szuszpenziós eljárásban készített 1¹3diamino-propán/epiklórhidrin térhálós gyöngyök szintézise Egy háromliteres reaktort használunk, amely egy háromnyakú gömblombik, négy oldalsó terelõvel. A reaktort olaj fûtõfürdõvel, hideg vizes visszafolyó hûtõvel és 7,5 cm¹es lapátú mechanikus keverõvel látjuk el. Ebbe a reakcióedénybe 90,2 g (1,21 mol) 1,3-diamino-propán, 90,2 g víz, felületaktív anyag (6,4 g elágazó szénláncú dodecil-benzolszulfonsav-nátriumsó 100 g vízben oldva) és 1 kg toluol oldatát tesszük. Ezt a kiin-

Víz

NaOH

Foszfátkötés (mmol/g)

4,794 4,332

4,816 5,17

50 dulási töltetet 2 percig kevertetjük 600 per perc fordulatszámmal, majd 300 per perc fordulatszámmal kevertetjük 10 percig, mielõtt az epiklórhidrint hozzáadjuk. A kísérlet során végig fenntartjuk a 300 per perc fordulatszámot. Az oldatot 80 °C¹ra melegítjük, és ezt a hõ55 mérsékletet fenntartjuk a kísérlet során. Egy külön edényben 40 tömegszázalékos toluolos epiklórhidrinoldatot készítünk. Egy fecskendõpumpa használatával 134,7 g (1,45 mol, 1,2 ekvivalens) epiklórhidrint adunk körülbelül 3 óra alatt a reaktor induló 60 töltetéhez. A reakciót további 2 óra hosszat folytatjuk, 39

1

HU 006 552 T2

majd 36,5 g (0,91 mol, 0,75 ekvivalens) nátrium-hidroxidot adunk hozzá 40 tömegszázalékos oldatban. A nátrium-hidroxid-oldatot egy fecskendõpumpával adjuk a reakcióelegyhez, 2,5 óra alatt. A reakcióelegyet további 8 óra hosszat 80 °C¹on tartjuk. Az idõ leteltekor a keletkezett gyöngyöket tisztítjuk, a toluolt eltávolítva, 1000 ml acetonnal, majd metanollal, 20%¹os nátrium-hidroxiddal (a felületaktív anyag eltávolítása céljából), majd még kétszer ionmentesített vízzel mosva. A gyöngyöket 3 napig fagyasztva szárítjuk, így kapunk 160 g (92%¹os hozam) finom fehér port, átlagos átmérõje 93 mm. 4. példa: 1,3-Diamino-propán/1,3-diklór-propán térhálós polimer szintézise Vizet használva oldószerként 1000 mg B¹SM-22DA¹t keverünk össze 1524 mg X¹Cl-3-mal és 2524 mg vízzel, egy 20 ml¹es szcintillációs küvettában. A reakcióelegyet mágneses keverõvel kevertetjük, a hõmérsékletet éjszakán át 80 °C¹on tartjuk, majd további 2 óra hosszat 90 °C¹on. A 34 tömegszázalékos reakcióelegyet (1716 mg) tisztítjuk, háromszor mosva vízzel/centrifugálva, így kapunk 144,7 mg¹ot a példában szereplõ polimer porából.

25 °C¹ra hûtve szilárd dugó lesz belõle, amely vízben jól oldódik. Tisztítás A szilárd dugóhoz vizet adunk, 200 ml vízzel és 200 ml metanollal mossuk. Ezt azután egy egyliteres fõzõpohárba tesszük, amelyben 50/50 metanol/izopropanol elegy van. A fehér polimer kicsapódik. A szuszpenziót centrifugacsõbe tesszük, majd a felülúszó fo10 lyadékot eltávolítjuk. Ezt az eljárást még kétszer megismételjük izopropil-alkohollal. A fehér csapadékot azután csökkentett nyomáson, szobahõmérsékleten megszárítjuk, az izopropil-alkohol eltávolítása céljából. Az izolált polimer tömege: Mn (GPC a polietilén-imin 15 standardhoz viszonyítva) ~600. 5

20

25 5. példa: 1,3-Diamino-propán/1,3-diklór-propán térhálós polimer szintézise Vizet használva oldószerként 2000 mg B¹SM-22DA¹t keverünk össze 3048 mg X¹Cl-3-mal és 5048 mg vízzel, egy 20 ml¹es szcintillációs küvettában. A reakcióelegyet mágneses keverõvel kevertetjük, a hõmérsékletet éjszakán át 80 °C¹on tartjuk: A reakció után három órával 3597 mg nátrium-hidroxidot adunk a reakcióelegyhez 30 tömegszázalékos vizes oldat formájában, hogy a reakcióban keletkezõ savat lekössük, mivel a használt térhálósító szer egy alkil-halogenid. A 20,3 tömegszázalékos reakcióelegyet (2773,5 mg) tisztítjuk, háromszor mosva vízzel/centrifugálva, így kapunk 591,3 mg¹ot a példában szereplõ polimer porából. 6. példa: 1,3-Diamino-propán/1,3-diklór-propánnal készített térhálós gyöngyök szintézise, prepolimer megközelítési móddal A prepolimer elõállítása A használt reaktor egy 250 ml¹es, kétnyakú gömblombik, hideg vizes visszafolyó hûtõvel, mágneses keverõvel ellátva, argonatmoszférával feltöltve. Ebbe a reaktorba teszünk 31,15 g (0,42 mol) 1,3-diamino-propánt, 30,15 g vízben oldva. A kiinduló töltetet 300 per perc fordulatszámmal kevertetjük. Az oldatot 80 °C¹ra melegítjük, majd a kísérlet során ezen a hõmérsékleten tartjuk. Fecskendõpumpa használatával 2 óra alatt 47,47 g (40,0 ml, 0,42 mol) 1,3-diklór-propánt (Aldrich, 99%) adunk hozzá. A reakciót további 2 óra hosszat folytatjuk, majd 10 mol% (az 1,3-diamino-propánra vonatkoztatva) nátrium-hidroxidot (1,68 g, 0,042 mol, vízben 40 tömegszázalékos oldatot készítve) adunk hozzá. A reakcióelegyet további 4 óra hosszat 80 °C¹on tartjuk. Az oldat 80 °C¹on viszkózus, és

2

30

35

40

Térhálós részecskék szintézise A 8,7 g fehér prepolimert egy lombikba tesszük 1,3 g elágazó dodecil-benzolszulfonsav-nátriumsóval (30 tömegszázalékos oldat vízben) és 34,8 g toluollal. Így kapunk 20 tömegszázalékos polimer oldatot, toluolban szuszpendálva. A polimert mikron méretû részecskékké õröljük egy mechanikus malomban (Márka: IKA. Modell: Ultra-Turrax T8). A kapott szuszpenzióból 2,2 grammot egy 10 ml¹es reakciólombikba teszünk, amely fûtéssel, mechanikus keverõvel és fecskendõpumpával van ellátva. A reakciólombikba további 3779 mg toluolt teszünk. A lombikot 80 °C¹ra melegítjük, majd elindítjuk a keverõt (500 per perc fordulatszám). 3 óra hosszat kevertetjük ezen a hõmérsékleten, majd 112,2 mg (0,0012 mol) epiklórhidrint adunk hozzá 1,5 óra alatt. Hagyjuk, hogy a reakció további 2 óra hosszat fusson, majd 2 óra alatt 224,4 mg (0,0056 mol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá (40%¹os vizes oldatban). Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahõmérsékletre hûljön, majd leállítjuk a kevertetést. A gyöngyöket tisztítjuk, a toluolt eltávolítva, metanollal mosva, majd 20%¹os nátrium-hidroxiddal mosva (a felületaktív anyag eltávolítása céljából), majd kétszer mossuk ionmentesített vízzel. A gyöngyöket 3 napig fagyasztva szárítjuk, így kapunk egy finom fehér port. Nem interferáló pufferben mérve kötési kapacitása 3,85 mmol/g.

7. példa: 1,3-Diamino-propán/1,3-diklór-propánnal készített alacsony molekulatömegû polimer (prepolimer) szintézise és izolálása 1 Az alábbi példában a következõ rövidítéseket használjuk: 50 Epiklórhidrin: ECH N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután:BTA BC: kötési kapacitás Ebben a példában a reakcióelegyben a monomer 55 (ebben az esetben a prepolimer) oldószerhez viszonyított arányának a kötési kapacitásra és a duzzadási arányra gyakorolt hatását vizsgáljuk. Ebben a példában ismertetünk egy eljárást, amely két részbõl áll: elõször egy oldható prepolimer addukt szintézise 1,3-di60 amino-propánból és 1,3-diklór-propánból, majd oldha45

40

1

HU 006 552 T2

tatlan gyöngyök készítése a prepolimerben további keresztkötéseket kialakítva epiklórhidrinnel. A második reakció egy inverz szuszpenziós eljárás, amelyben a víz-prepolimer arányt változtatjuk. Ennek a változtatásnak a kötési teljesítményre és a duzzadásra gyakorolt hatását vizsgáljuk. Prepolimer szintézis 1. lépés (a prepolimer elõállítása): A használt reaktor egy 250 ml¹es, kétnyakú gömblombik, hideg vizes visszafolyó hûtõvel, mágneses keverõvel ellátva, argonatmoszférában futtatva. Ebbe a reaktorba adunk 31,15 g (0,42 mol) 1,3-diamino-propánt, 30,15 g vízben oldva. Ezt az induló töltetet 300 per perc fordulatszámmal kevertetjük. Az oldatot 80 °C¹on tartjuk, és a kísérlet során fenntartjuk ezt a hõmérsékletet. Fecskendõpumpa használatával 2 óra alatt 47,47 g (40,0 ml, 0,42 mol) 1,3-diklór-propánt (Aldrich, 99%) adunk hozzá. A reakciót további 2 óra hosszat folytatjuk, majd 10 mol% (az 1,3-diamino-propánra vonatkoztatva) nátrium-hidroxidot (1,68 g, 0,042 mol, vízben 40 tömegszázalékos oldatot készítve) adunk hozzá. A nátriumhidroxid-oldatot 2 perc alatt pipettával adjuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet további 4 óra hosszat 80 °C¹on tartjuk. Az oldat 80 °C¹on viszkózus, és 25 °C¹ra hûtve szilárd dugó lesz belõle, amely vízben jól oldódik. 2. lépés (tisztítás): A szilárd dugóhoz vizet adunk, 200 ml vízzel és 200 ml metanollal mossuk. Ezt azután egy egyliteres fõzõpohárba tesszük, amelyben 50/50 metanol/izopropanol elegy van. A fehér polimer kicsapódik. Centrifugálás után a felülúszó folyadékot eltávolítjuk. Ezt az eljárást még kétszer megismételjük izopropil-alkohollal. A fehér csapadékot azután csökkentett nyomáson szobahõmérsékleten megszárítjuk, az izopropil-alkohol eltávolítása céljából. Az izolált polimer tömege: Mn (GPC a polietilén-imin standardhoz viszonyítva) ~600. 1,3-Diamino-propán/1,3-diklór-propánnal prepolimerrel készített mikron méretû, térhálós részecskék szintézise félfolytonos, 24 edényes, párhuzamos polimerizációs reaktorban A 8,7 g fehér prepolimert egy lombikba tesszük 1,3 g elágazó dodecil-benzolszulfonsav-nátriumsóval (30 tömegszázalékos oldat vízben) és 34,8 g toluollal. Így kapunk 20 tömegszázalékos polimer oldatot, toluolban szuszpendálva. A polimert mikron méretû részecskékké õröljük egy mechanikus malomban (Márka: IKA. Modell: Ultra-Turrax T8). A kapott szuszpenzióból 2,2 grammot egy 10 ml¹es reakciólombikba teszünk, amely fûtéssel, mechanikus keverõvel, és fecskendõpumpával van ellátva. Mindegyik reakciólombikba további 3779 mg toluolt teszünk. A lombikokat 80 °C¹ra melegítjük, majd elindítjuk a keverõt (500 per perc fordulatszám). A csövekbe annyi vizet teszünk, amennyi ahhoz kell, hogy megkapjuk a kívánt víz-prepolimer arányokat. 3 óra hosszat kevertetjük ezen a hõmérsékleten, majd a kívánt mennyiségû epiklórhidrint (ebben a példában az epiklórhidrint a prepolimer 20 tömegszá-

2

zalékát kitevõ mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez) adjuk hozzá, 1,5 óra alatt. Hagyjuk, hogy a reakció további 2 óra hosszat fusson, majd 2 óra alatt 224,4 mg (0,0056 mol) nátrium-hidroxidot adunk hozzá (40%¹os 5 vizes oldatban). Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahõmérsékletre hûljön, majd leállítjuk a kevertetést. A gyöngyöket tisztítjuk, a toluolt eltávolítva, metanollal mosva, majd 20%¹os nátrium-hidroxiddal mosva (a felületaktív anyag eltávolítása céljából), majd sósavval 10 mosva a gyöngyök protonálása céljából. A gyöngyöket ezután kétszer mossuk ionmentesített vízzel, hogy eltávolítsuk a fölösleges sósavat. A gyöngyöket 3 napig fagyasztva szárítjuk, így kapunk egy finom fehér port. Az így szintetizált polimer gyöngyöknek vizsgáljuk a 15 kötési kapacitását (BC), nem interferáló pufferben és egy gasztrointesztinális szimulánsban, valamint vizsgáljuk a duzzadási arányát. Az eredményeket a 9. táblázatban foglaljuk össze. 20

9. táblázat 1,3-Diamino-propán/1,3-diklór-propán/ECH gélgyöngyök. A monomer-víz arány hatása a kötési kapacitásra és a duzzadásra

25

Monomervíz arány

BC (mmol/g) nem interferáló

BC (mmol/g) gasztrointesztinális szimuláns

Duzzadás (g víz/g polimer)

30

1,67

3,85

1,54

2,92

1,42

3,68

1,43

3,34

1,25

3,61

1,34

3,50

1,11

3,55

1,34

3,70

0,83

3,31

1,16

5,22

0,55

2,90

0,91

14,00

35

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy mind a nem interferáló pufferben, mind a gasztrointesztinális 40 szimulánsban a kötési kapacitások nõttek, ahogy a monomer-víz arány nõtt, míg a duzzadási arány csökkent, és elérte a kívánt tartományt. 8. példa: Mikron méretû, térhálós részecskék szintézise õrölt BTA/ECH bulk gélbõl 24 edényes, párhuzamos polimerizációs reaktor használatával Ebben a példában a monomerhez viszonyítva különbözõ mennyiségû térhálósító szer hatását vizsgáljuk a kötési kapacitásra és a duzzadási arányra. 50 A következõ törzsoldatot készítjük el: 2 óra alatt 2 mólekvivalens tömény sósavat adunk 1 mólekvivalens BTA-hoz. Ezután vizet adunk az oldathoz, oly módon, hogy a keletkezõ oldat az alábbi tömegszázalékos összetételû legyen: BTA 45 tömegszázalék, HCl 10 tö55 megszázalék, víz 45 tömegszázalék. Egy 24 edényes, 5 ml¹es lombikokkal ellátott reaktor minden egyes lombikjába 0,6 grammot teszünk az elkészült törzsoldatból. Az egyes lombikokhoz a vizsgálni kívánt monomer:térhálósító szer arány eléréséhez szükséges epik60 lórhidrint adjuk. A reaktort 9 óra hosszat 80 °C¹on tart45

41

1

HU 006 552 T2

juk. A reaktort hagyjuk lehûlni. Az egyes lombikokhoz vizet adunk, hogy a kapott gél megduzzadjon. A gélt azután mikron méretû részecskékké õröljük egy nagy nyírású homogenizálóval (Márka: IKA. Modell: UltraTurrax T8). A részecskéket a víz eltávolításával tisztítjuk, mossuk metanollal, majd 20%¹os nátrium-hidroxidoldattal, utána sósavval, hogy protonáljuk az aminfunkcionalizált részecskéket. A részecskéket azután kétszer mossuk ionmentesített vízzel, a fölösleges sósav eltávolítása céljából. A gyöngyöket 3 napig fagyasztva szárítjuk, így kapunk egy finom fehér port. A kötési kapacitási és duzzadási vizsgálatok eredményeit a 10. táblázatban foglaljuk össze. 10. táblázat BTA/ECH gél: Duzzadás és kötési kapacitás a térhálósítószer-tartalom függvényében. Bulk gélek (monomer:víz arány 75 t% Bow-tie (2 HCl) vízben. Monomer:víz arány 3,5 (ECH:BTA=0,85)-4,8 (ECH:BTA=6,4) ECH:BTA mólarány

BC (mmol/g) nem interferáló

BC (mmol/g) GI szimuláns

0,70

0,00

0,00

0,85

2,23

0,35

1,00

2,46

0,49

16,68

1,15

2,57

0,49

10,98

1,30

2,84

0,58

6,15

1,45

2,91

0,65

4,69

1,60

2,91

0,77

3,85

1,79

2,88

0,85

3,13

1,98

0,00

0,98

2,77

2,00

2,46

1,00

2,55

2,00

2,46

1,00

2,55

2,16

2,73

0,99

2,46

2,35

2,67

0,96

2,20

2,40

2,17

0,93

1,97

2,40

2,17

0,93

1,97

2,80

1,86

0,82

1,81

2,80

1,86

0,82

1,81

3,20

1,63

0,73

1,84

3,20

1,63

0,73

1,84

3,60

1,28

0,64

1,57

3,60

1,28

0,64

1,57

4,00

1,09

0,58

1,57

4,00

1,09

0,58

1,57

4,40

0,88

0,45

2,03

4,40

0,88

0,45

2,03

4,90

0,42

0,35

1,47

4,90

0,42

0,35

1,47

Duzzadási arány (g víz/g polimer)

2

ECH:BTA mólarány

BC (mmol/g) nem interferáló

BC (mmol/g) GI szimuláns

Duzzadási arány (g víz/g polimer)

5,40

0,42

0,28

1,50

5,40

0,42

0,28

1,50

5,90

0,07

0,27

1,55

5,90

0,07

0,27

1,55

6,40

0,06

0,22

1,55

6,40

0,06

0,22

1,55

5

10

Ezek az adatok azt mutatják, hogy a gasztrointeszti15 nális szimulánsban a kötési kapacitás maximumon megy át, ahogy a térhálósító szer-amin arányt változtatjuk. Ebben a rendszerben a gasztrointesztinális szimulánsban az optimális kötési kapacitást 1,8–2,8 térhálósítószer-aránynál lehet megfigyelni, ami 3,6–5,6 NC 20 értéknek felel meg. Ebben a térhálósítási tartományban a duzzadási arány minimális. Hasonló vizsgálatokat rutinszerûen hajthatunk végre más monomerekkel és térhálósító szerekkel, ezt a polimerizációs protokollt használva, hogy meghatározzuk azt az arányt, amely a poli25 mer megcélzott alkalmazásához szükséges eredményeket adja.

30

35

40

45

50

55

60 42

9. példa: Mikroméretû, térhálós részecskék szintézise inverz szuszpenzióval A következõ törzsoldatot állítjuk elõ: 2 óra alatt 2 mólekvivalens tömény sósavat adunk 1 mólekvivalens BTA-hoz. Ezután vizet és felületaktív anyagot (elágazó dodecil-benzolszulfonsav-nátriumsó, 30 tömegszázalék vízben) adunk az oldathoz, oly módon, hogy a keletkezõ oldat összetétele a következõ tömegszázalékos legyen: BTA 41,8 tömegszázalék, HCl 9,4 tömegszázalék, víz 41,1 tömegszázalék, felületaktív anyag (30 tömegszázalék vízben) 7,7 tömegszázalék. A használt reaktor egy 250 ml¹es háromnyakú gömblombik, négy oldalterelõvel, olajfürdõs fûtéssel, hideg vizes visszafolyó hûtõvel, és 2,5 cm¹es lapátú mechanikus keverõvel. Ebbe a reaktorba teszünk 25 g elkészített törzsoldatot és 75 g toluolt. Egy külön edényben 40 tömegszázalékos epiklórhidrinoldatot készítünk toluolban. Fecskendõpumpa használatával a kívánt mennyiségû ECH¹t 90 perc alatt adagoljuk be. A reakciót további 2 óra hosszat folytatjuk, majd megkezdjük a dehidratálást egy Dean Stark berendezéssel. A reakció végpontját akkor érjük el, amikor a rendszerbõl az összes vizet eltávolítottuk. A gyöngyöket tisztítjuk a toluol eltávolításával, metanolos mosással, majd 20%¹os nátrium-hidroxid-oldattal való mosással (a felületaktív anyag eltávolítása céljából), majd sósavval, a gyöngy protonálása céljából. A gyöngyöket azután kétszer mossuk ionmentesített vízzel, a fölösleges HCl eltávolítása céljából. A gyöngyöket 3 napig fagyasztva szárítjuk, így kapunk egy finom fehér port. A kötési kapacitási és duzzadási vizsgálatok eredményeit a 11. táblázatban foglaljuk össze.

1

HU 006 552 T2

11. táblázat BTA/ECH gél gyöngyök: Duzzadás és kötési kapacitás a térhálósítószer-tartalom függvényében ECH:BTA mólarány

BC (mmol/g) nem interferáló

BC (mmol/g) emésztett étel

Duzzadási arány (g víz/g polimer)

1,00

2,50

0,58

25,29

1,00

2,77

0,55

13,01

1,25

2,97

0,65

7,69

1,25

3,03

0,61

7,07

1,50

3,13

0,71

4,41

1,50

3,14

0,69

3,99

1,75

3,13

0,78

3,06

1,75

3,10

0,87

3,41

2,00

3,07

0,99

3,13

2,00

2,80

1,00

2,82

2,00

2,82

0,73

3,17

2,50

2,76

1,03

2,48

3,00

2,56

0,82

2,40

3,50

0,00

0,71

2,28

3,00

2,32

0,70

2,25

3,00

2,61

0,80

2,03

3,50

2,81

0,59

1,85

4,00

0,00

0,58

1,99

4,00

2,19

0,77

1,93

4,50

2,11

0,30

1,99

5,00

1,96

0,55

1,72

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a gasztrointesztinális szimulánsban a térhálósító szer-amin arány változtatásával a kötési kapacitás maximumon megy át. Ebben a rendszerben a gasztrointesztinális szimulánsban az optimális kötési kapacitást 1,75–3,0 térhálósítószer-aránynál lehet megfigyelni, ami 3,5–6 NC értéknek felel meg. Ebben a térhálósítási tartományban a duzzadási arány minimális. Hasonló vizsgálatokat rutinszerûen hajthatunk végre más monomerekkel és térhálósító szerekkel, ezt a polimerizációs protokollt használva, hogy meghatározzuk azt az arányt, amely a polimer megcélzott alkalmazásához szükséges eredményeket adja.

5

2

ECH: allil-amin ismétlõdõ egység arány 1:0,106 (ami 2,2¹es NC¹nek felel meg). A kiindulási poli(allil-amin)víz arány 1:1 és 1,4 között változik. Összehasonlító példaként Renagel tablettákból izolált térhálós poliallilamint használunk. Amin a vízhez mólarány

BC (mmol/g) nem interferáló

BC (mmol/g) emésztett étel

Duzzadási arány (g víz/g polimer)

0,20

3,66

0,92

19,00

0,33

4,12

1,36

6,00

0,50

4,20

1,62

4,00

Renagel

3,85

1,40

9,00

10

15

Ezek az adatok azt mutatják, hogy a nagyobb amin-víz arány kisebb duzzadási arányhoz vezet, és ezt a gasztrointesztinális szimulánsban nagyobb kötési 20 kapacitás kíséri. Hasonló vizsgálatokat rutinszerûen hajthatunk végre más monomerekkel és térhálósító szerekkel, ezt a polimerizációs protokollt használva, hogy meghatározzuk azt az arányt, amely a polimer megcélzott alkalmazásához szükséges eredményeket 25 adja.

30

35

40

45

50 10. példa: Mikroméretû, térhálós részecskék szintézise õrölt poli(allil-amin)/ECH bulk gélbõl, 24 edényes párhuzamos polimerizációs reaktor használatával Ebben a példában egy polimer szintézisét illusztrál- 55 juk, a reakcióban egy nagy molekulatömegû monomert, valamint változó monomer-víz arányt használva. Az alkalmazott körülmények azonosak a 8. példában ismertetettekkel, azzal az eltéréssel, hogy BTA helyett poli(allil-amin)¹t (Ms=60 000 g/mol) használunk. Az 60 43

11. példa: A kötésiinterferencia-szint mérése Ebben a példában a kötési interferencia mérését mutatjuk be, egy találmány szerinti polimer, illetve összehasonlítási célból egy szakirodalomból választott polimer használatával. Egy térhálós poliamin anyagot (EC172A) készítünk a 4. példában ismertetett protokoll szerint, 2,5 BTA:ECH mólaránnyal, és 1,73¹as (BTA+ECH)-víz aránnyal. A kötési interferenciát a Renagelével hasonlítjuk össze. A „kötõdés interferenciájának mértéke”, vagy „kötési interferencia” szakkifejezés jelentése a továbbiakban a kötési kapacitásnak a megfigyelt ionra vonatkozó frakcionális csökkenése, amelyet egy nem interferáló pufferben és egy gasztrointesztinális szimulánsban mért értékek között lehet megfigyelni, a megcélzott anionnak ugyanabban a koncentrációjában, egyensúlyi állapotban. Elõször egy nem interferáló pufferben veszünk fel egy kötési izotermát, oly módon, hogy a kötési kapacitást ábrázoljuk a foszfátkoncentrációval szemben, egyensúlyi állapotban, különbözõ foszfátkoncentrációknál. Erre az izotermára azután egy exponenciális függvényt illesztünk, hogy bármilyen foszfátkoncentrációnál meg tudjuk jósolni a kötési kapacitást. A gasztrointesztinális szimulánsban mért kötési kapacitást azután ugyanarra az izotermára visszük, a foszfátkoncentrációt a foszfátkötéssel szemben ábrázolva egyensúlyi állapotban a gasztrointesztinális szimulánsra, majd a függõleges vonalat meghosszabbítjuk addig a pontig, hogy metssze a nem interferáló izotermát. Az interferencia mértékét azután a (BCNI–BCGI)/BCNI×100 képlettel számítjuk ki. A kötési interferenciát az alábbi táblázatban, valamint a 3. ábrán mutatjuk be az EC172A¹ra.

1

HU 006 552 T2

Pstart (mM)

Peq (mM)

BC (mmol/g)

Várt BC (mmol/g)

Interferencia (%)

6,25

3,31

1,18

2,17

45,7

6,25

3,28

1,19

2,16

45,0

6,25

3,24

1,21

2,15

44,0

Az EC172A kötési interferenciája körülbelül 34%kal alacsonyabb, mint a RENAGEL¹é.

Peq (mM)

BC (mmol/g)

Várt BC (mmol/g)

Interferencia (%)

6,25

2,70

1,42

4,53

68,7

6,25

2,54

1,48

4,46

66,7

Átl. Peq (mM)

SD (mM)

12. példa: Ionkötõ tulajdonságok humán ex vivo aspirátumokban Egy térhálós poliamin anyagot (EC172A) készítünk a 4. példában ismertetett protokoll szerint, 2,5 BTA:ECH mólaránnyal, és 1,73¹as (BTA+ECH)-víz aránnyal. Az anyagnak azután vizsgáljuk a foszfátkötõ képességét 10 az 1. példában ismertetett módon levett humán aspirátumban. Az EC172A foszfátkötõ képességét a Renagelbõl (Genzyme) izolált poli(allil-amin) hatóanyag foszfátkötõ képességével hasonlítjuk össze. Az EC172A sokkal 15 alacsonyabb interferenciát mutat, valamint sokkal alacsonyabb a duzzadási indexe is (2,5 vs. 9 a Renagelre). 5

A Renagel kötési interferenciáját az alábbi táblázatban, valamint a 4. ábrán mutatjuk be. Pstart (mM)

2

Átl. BC (mmol/g)

Várt % SD (mmol/g)

BC (mmol/g)

Renagel API

2,37

0,01

1,32

0,00

4,37

EC172A

1,55

0,04

1,64

0,02

1,68

%¹os interferencia

70 2,5

terferencia mértékét. A citrátanionokat és az epesavakat Egy másik kísérletben mindkét anyagot, azaz az ionkromatográfiával, illetve enzimes vizsgálattal titráljuk. EC172A¹t és a Renagelt is különbözõ humán ex vivo aspirátumokban használjuk, hogy mennyiségileg meghatá- 30 Az alábbiakban bemutatott adatok (hat önkéntes átlaga) azt mutatja, hogy a találmány szerinti polimer sokkal jobb rozzuk a versengõ oldott anyagoknak, azaz a citrátanioszelektivitást és teljes kötõképességet mutat a foszfátra. noknak és az epesavaknak a foszfátkötésre gyakorolt in-

[PO4]

BC (PO4)

(citrát)

BC (citrát)

(epesav)

BC (epe)

mM

mmol/g

mM

mmol/g

mM

mmol/g

Kontroll (nem polimer)

5,722

Renagel

3,019

1,078

1,667 0,596

0,429

1,32

1,443

EC172A

1,78

1,573

1,316

0,141

4,65

0,109

13. példa: Gélporozitás-mérés az oldott anyag particionálási technika alkalmazásával Ebben a példában a gélporozitás mérését mutatjuk be. A méréseket egy találmány szerinti polimeren, valamint összehasonlítás céljából egy kereskedelmi forgalomban levõ foszfátkötõ polimeren végezzük. A találmány szerinti polimerként egy térhálós poliamin anyagot (EC172A) készítünk a 10. példában ismertetett protokoll szerint, 2,5¹es BTA:ECH mólaránnyal, és 1,73¹as (BTA+ECH):víz aránnyal. Összehasonlítás céljából ugyanazt a porozitásmérést elvégezzük Renagelen is. A próba 8 polietilénglikol (PEG), molekulatömegük 200 és 20 000 között változik, valamint 4 polietilén-oxid (PEO) (30 000–230 000 Da). Mindegyik próbát 30 mM ammónium-acetátban (pH=5,5) oldunk (5 g/l koncentrációban). A próbaoldatokat elõre lemért, sósavval mosott EC172A-hoz és só-

4,928

savval mosott Renagelhez adjuk (15 ml/g száraz gél); 45 majd 4 napig Vortexeren rázatjuk. A próbaoldatokat tízszeresre hígítjuk az LC elemzés elõtt, Polymer Lab Evaporative Light Scattering Detector¹t használva (azzal a céllal, hogy a detektor lineáris tartományában legyünk, garantálva ezzel, hogy 50 a csúcs alatti terület megfelel a tömegkoncentrációaránynak). Nem hozzáférhetõ térfogat számítása=msw+[1–cbefore/cafter]msolv, amelyben msw jelentése a gél által felvett víz mennyisége [g/g 55 száraz gél] msolv jelentése az a vízmennyiség, amelyben a próbát feloldottuk az elején [g/g száraz gél] cbefore és cafter a próba koncentrációja az egyensúlyi állapot elõtt és után. A cbefore/cafter arány ekvivalens 60 az LC elemzéssel kapott csúcsterületaránnyal. 44

1

HU 006 552 T2

Ennek az összehasonlító vizsgálatnak az eredményeit az 5. és 6. ábrán mutatjuk be; az 5. ábra szemlélteti az eredményeket a molekulatömegek alapján, míg a 6. ábra szemlélteti az eredményeket az oldott anyagok mérete alapján. Az EC172A állandó molekuláris kizárást mutat le egészen 200¹as molekulatömegig, a Renagel viszont már 1000¹es molekulatömegnél csökkenõ kizárást mutat. 14. példa: A gyöngyök utólagos módosítása klórpropil-amin-hidrokloriddal Törzsoldat készítése: – klór-propil-amin-hidroklorid (B¹SM-34¹A) vízben, 50 tömegszázalék – d=1,132 – nátrium-hidroxid vízben 30 tömegszázalék (50 tömegszázalékos oldat hígításával – d=1‚335 Szintézis Az FR¹0005–144¹et, egy, a 9. példa szerint elõállított foszfátkötõ polimert (BTE:ECH mólaránya 2,5), a (BTA+ECH):víz arány 1,73, használunk szubsztrátként a további aminifikáláshoz: Az FR¹0005–144

2

gyöngyöket 4 ml¹es ampullákba tesszük (két 4×6¹os lemez, mindegyik 21 ampullát tartalmaz), majd vizet, klór-propil-amin-hidroklorid törzsoldatot és nátriumhidroxid törzsoldatot adunk hozzá, folyadékadagoló 5 robotot használva. Az ampullákat egy sapkával lezárjuk, majd a lemezeket egy olyan reaktorba tesszük, amelyik fûtéssel és egyedi kevertetéssel van ellátva. A fûtést és kevertetést 12 óra hosszat folytatjuk. 10 A reaktor hõmérsékletét 85 °C¹ra állítjuk, a keverés sebessége 1200 per perc fordulatszám. Tisztítás Mindegyik anyagot egy egyszer használatos kém15 csõbe (16×100 mm) tesszük, majd egyszer mossuk metanollal, kétszer 1 mol/l vizes sósavval, majd háromszor vízzel. A gyöngyöket mindegyik alkalommal centrifugálással választjuk el. Ezeket azután liofilezõben szárítjuk, és vizsgáljuk 20 emésztett étellel, nem interferáló pufferrel és nézzük a duzzadását. Az eredményeket az alábbi 12. táblázatban, valamint a 7. ábrán mutatjuk be.

12. táblázat Gyöngyök klór-propil-amin-hidrokloriddal végzett utólagos módosításával kapott polimerek jellemzõi B-SM-34¹A tömegarány vs. FR¹0005– 144

NaOH mólarány (vs. B¹SM34¹DA)

BCDM vizsg. (mmol/g)

BC NI vizsg. (mmol/g)

Duzzadási arány (g víz/g gél)

1,71

0,1

0,25

0,94

2,84

2,91

46,7

3,59

0,2

0,25

0,91

2,94

2,69

61,1

4,70

0,3

0,25

0,95

2,85

2,83

746,3

83,6

6,43

0,4

0,25

0,97

2,91

2,64

723,5

104,5

8,04

0,5

0,25

0,97

2,89

2,58

FR0005–144

Víz

B-SM-34-A

222,1

864,5

22,2

233,3

883,0

203,7

749,0

209,1 209

NaOH

0

0,0

0,0

0,00

227

761,3

136,2

10,48

0,6

0,25

0,96

2,90

2,60

235

762,8

164,5

12,65

0,7

0,25

1,00

2,97

2,67

231,3

725,9

185,0

14,23

0,8

0,25

0,99

2,88

2,86

278,5

844,1

250,7

19,28

0,9

0,25

0,99

2,90

3,38

236,2

690,4

236,2

18,17

1,0

0,25

1,00

2,96

2,73

0

0,0

0,0

0,00

792,9

20,4

3,14

0,1

0,5

0,92

2,81

2,85

271

1021,5

54,2

8,34

0,2

0,5

0,95

2,81

2,74

247

902,5

74,1

11,40

0,3

0,5

0,97

2,85

2,85

225,5

797,9

90,2

13,87

0,4

0,5

0,97

2,93

2,61

238,2

815,4

009,1

18,32

0,5

0,5

1,01

2,84

2,68

270,7

0,0

0,0

0,00

0,89

2,73

2,98

199,7

660,5

119,8

18,43

0,6

0,5

0,98

2,91

2,70

230,6

736,1

161,4

24,83

0,7

0,5

1,01

3,03

2,46

221,3

680,9

177,0

27,23

0,8

0,5

0,98

2,92

2,58

212,5

629,3

191,3

29,42

0,9

0,5

1,02

3,04

2,61

204,1

45

1

HU 006 552 T2

2

12. táblázat (folytatás) B-SM-34¹A tömegarány vs. FR¹0005– 144

NaOH mólarány (vs. B¹SM34¹DA)

BCDM vizsg. (mmol/g)

BC NI vizsg. (mmol/g)

Duzzadási arány (g víz/g gél)

1,0

0,5

1,06

2,93

2,46

4,92

0,1

0,75

0,94

2,80

2,92

9,40

0,2

0,75

0,94

2,81

2,82

63,7

14,70

0,3

0,75

0,97

2,84

3,04

765,38

87,3

20,14

0,4

0,75

1,00

2,88

2,99

688,43

101,7

23,47

0,5

0,75

1,03

2,90

2,64

0,0

0,00

698,95

128,6

29,67

0,6

0,75

1,05

2,94

2,50

228,8

718,09

160,2

36,95

0,7

0,75

1,04

2,95

2,60

235,2

709,23

188,1

43,41

0,8

0,75

1,08

3,02

2,55

216,8

627,06

195,1

45,02

0,9

0,75

1,00

2,95

2,65

206,7

572,41

206,7

47,69

1,0

0,75

1,00

3,03

2,48

0

0

0,0

0,00

199,7

772,69

20,0

6,14

0,1

1,0

0,97

2,75

2,85

206,4

771,62

41,3

12,70

0,2

1,0

0,97

2,77

3,30

216

779,26

64,8

19,94

0,3

1,0

0,98

2,83

2,93

213,3

741,63

85,3

26,25

0,4

1,0

1,00

2,85

3,43

212,9

712,4

106,5

32,75

0,5

1,0

193,3

0

0,0

0,00

240,6

773,63

144,4

44,41

0,6

294,5

908,43

206,2

63,42

214,1

632,43

171,3

205,5

580,15

185,0

201,2

541,7

0

0

FR0005–144

Víz

B-SM-34-A

200,4

570,4

200,4

0

0

0

213,1

826,17

21,3

203,7

764,66

40,7

212,4

771,18

218,2 203,4 0

0

214,3

NaOH

30,83 0

1,04

2,95

2,66

0,95

2,73

2,95

1,0

1,02

2,94

2,88

0,7

1,0

1,07

2,94

2,58

52,69

0,8

1,0

1,06

3,05

2,60

56,90

0,9

1,0

1,08

3,04

2,66

201,20

61,90

1,0

1,0

1,09

3,07

2,91

0,00

0,00

15. példa: Foszfátlenyomatos, mikronos méretû térhálós részecskék szintézise N,N’-tetra-(3¹aminopropil)-1,4-diamino-bután/epiklórhidrinbõl Az alábbi törzsoldatot készítjük: 1 mólekvivalens foszforsavat (Aldrich, 85 tömegszázalékos vizes oldat) adunk 2 óra alatt egy mólekvivalens N,N’-tetra-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-butánhoz. Ezután annyi vizet adunk az oldathoz, hogy a kapott oldat tömegszázalékos összetétele a következõ legyen: N,N’-tetra-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután 42 tömegszázalék, H3PO4 13 tömegszázalék, víz 45 tömegszázalék. A reaktor 24 lyukas, 5 ml¹es lombikokat használ, mindegyik lombikban mágneses keverõ van. Mindegyik lombikba 0,6–0,7 g elkészített törzsoldatot teszünk. A keverõket bekapcsoljuk. A kívánt mennyiségû epiklórhidrint tisztán hozzáadjuk az egyes ampullákhoz. A reaktort 1 óra hosszat 60 °C¹on tartjuk, majd 8 óra hosszat 80 °C¹on tartjuk. Hagyjuk, hogy a reaktor lehûljön. Az egyes lombikokhoz vizet adunk, hogy a kapott

45

50

55

60

46

gél megduzzadjon. A gélt azután egy 4×6¹os lemezre visszük, 10 ml¹es kémcsövekkel. A gélt azután mikron méretû részecskékké õröljük egy nagy nyírású homogenizálóval (Márka: IKA. Modell: Ultra-Turrax T8). A részecskéket a víz eltávolításával tisztítjuk, mossuk metanollal, majd 20%¹os nátrium-hidroxid-oldattal. A gélrészecskéket ezt követõen 1,0 mólos sósavval mossuk, 30 percig kevertetjük, majd hagyjuk, hogy a gél leülepedjen, és a felülúszó folyadékot leöntjük. Ezt az eljárást ötször megismételjük, hogy az amin funkcionalizált részecskét kloriddal protonáljuk, és a megkötött H3PO4¹et leszorítsuk. A gélrészecskéket 20%¹os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, hogy az amin funkcionalizált gélrészecskéket deprotonáljuk. A gélrészecskéket kétszer mossuk ionmentesített vízzel, hogy eltávolítsuk a fölösleges nátrium-hidroxid/nátrium-kloridot. A gélrészecskéket 3 napig fagyasztva szárítjuk, így kapunk egy finom fehér port. A szintézist a 13. táblázatban foglaljuk össze.

1

HU 006 552 T2

2

13. táblázat Foszforsav molekuláris lenyomatos gélek szintézise. ID 102776 Sor

Oszl.

B-SM20Tea (mg)

B-SM20Tea (mol)

Foszforsav (mg)

Víz (mg)

X-EP-1 (mg)

X-EP-1 (mol)

B-SM-20TeA/ H3PO4

X-EP1/B¹SM20-TeA

Gél az edényben

1,0

1,0

347,5

0,0011

107,7

369,8

71,1

0,0008

1,00

0,70

X

1,0

2,0

339,5

0,0011

105,2

361,4

79,4

0,0009

1,00

0,80

X

1,0

3,0

337,7

1,0

4,0

352,2

0,0011

104,6

359,4

88,8

0,0010

1,00

0,90

+

0,0011

109,1

374,8

102,9

0,0011

1,00

1,00

+

1,0

5,0

355,4

0,0011

110,1

378,2

114,3

0,0012

1,00

1,10

+

1,0 2,0

6,0

366,1

0,0012

113,4

389,6

128,4

0,0014

1,00

1,20

+

1,0

355,3

0,0011

110,1

378,1

135,0

0,0015

1,00

1,30

+

2,0

2,0

338,6

0,0011

104,9

360,4

138,6

0,0016

1,00

1,40

+

2,0

3,0

356,2

0,0011

110,4

379,1

156,2

0,0017

1,00

1,50

+

2,0

4,0

349,7

0,0011

108,3

372,2

163,5

0,0018

0,99

1,61

+

2,0

5,0

342,2

0,0011

106,0

364,2

170,0

0,0018

1,00

1,70

+

2,0

6,0

351,4

0,0011

108,9

374,1

184,9

0,0020

1,00

1,80

+

3,0

1,0

364,1

0,0012

112,8

387,5

212,8

0,0023

1,00

2,00

+

3,0

2,0

351,2

0,0011

108,8

373,8

246,4

0,0027

1,00

2,40

+

3,0

3,0

358,3

0,0011

111,0

381,4

293,2

0,0032

1,00

2,81

+

3,0

4,0

340,2

0,0011

105,4

362,1

318,2

0,0034

1,00

3,20

+

3,0

5,0

368,9

0,0012

114,3

392,6

388,2

0,0042

1,00

2,59

+

3,0

6,0

360,5

0,0011

111,7

383,7

421,5

0,0046

1,00

4,00

+

4,0

1,0

345,3

0,0011

107,0

367,5

444,0

0,0048

1,00

4,40

+

4,0

2,0

364,0

0,0012

112,8

387,4

510,7

0,0055

1,00

4,80

+

4,0

3,0

351,2

0,0011

108,8

373,7

533,7

0,0058

1,00

5,20

+

4,0

4,0

365,5

0,0012

113,2

389,0

598,3

0,0065

0,99

5,63

+

4,0

5,0

358,5

0,0011

111,1

381,6

628,8

0,0068

1,00

6,02

+

Az elõzõek szerint szintetizált polimerek megkötik a foszfátot. Bár az elõzõkben a találmány számos elõnyös megvalósítási módját ismertettük, a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy ezeket a megvalósítási módokat csak példaként adtuk meg. Számos variáció, változtatások és helyettesítések jutnak eszébe a szakterületen jártas szakembernek, anélkül, hogy eltérnénk a találmánytól. Az nyilvánvaló, hogy a találmány megvalósítási módjainak számos, itt ismertetett különbözõ variációit lehet alkalmazni a találmány gyakorlatában. Szándékaink szerint az alábbi igénypontok definiálják a találmányt, és ezáltal az oltalmi körbe tartoznak a fent említett igénypontok körébe esõ eljárások és struktúrák, és ezek ekvivalensei is. A találmány további megvalósításainak listája a következõ. 1. megvalósítás. Anionkötõ polimer, ahol a polimer megköt egy megcélzott aniont, és ahol a polimert az alábbi tulajdonságok közül legalább kettõ jellemzi: a) a duzzadási arány kisebb mint körülbelül 5; b) a gél fiziológiás közegben mért pórustérfogat-eloszlására jellemzõ, hogy a pórustérfogatnak azon frak-

40

45

50

55

60

47

ciója, amely hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, kevesebb mint körülbelül 20%¹a a gél tömegének; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban van meghatározva, egy nem interferáló pufferhez viszonyítva. 2. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer kisebb, mint körülbelül 2 mmol/g kapacitással kötõdik epesavakhoz vagy citráthoz. 3. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a duzzadási arány izotóniás oldatban és/vagy semleges pH¹n van meghatározva. 4. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer aminocsoportokat tartalmaz. 5. megvalósítás. A 4. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol az amin monomerek az alábbi csoportból megválasztottak: allil-amin, vinil-amin, etilén-imin, (1) és (2) képletû vegyületek:

1

HU 006 552 T2

5

6. megvalósítás. A 4. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol az amin monomerek nem polimer amin monomerek, az alábbi csoportból megválasztva: 1,3-diamino-propán és N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹aminopropil)-1‚4-diamino-bután, 1,2,3,4-tetraamino-bután. 7. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer egy nem polimer amin monomert és egy térhálósító szert tartalmaz. 8. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer amin monomereket és térhálósító szert tartalmaz, ahol a térhálósító szer a monomerek összes amintartalmának 50 mol%-ánál nagyobb mennyiségben van jelen. 9. megvalósítás. Anionkötõ polimer, amely egy nem polimer amin monomert és egy térhálósító szert tartalmaz, ahol a polimer heterogén eljárással van elõállítva, és a polimer duzzadási aránya kisebb, mint 5. 10. megvalósítás. Gyógyászati készítmény, amely az 1. vagy 9. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimert és gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot tartalmaz. 11. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ készítmény, ahol a megcélzott anion foszfát és oxalát közül megválasztott. 12. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ készítmény, ahol a megcélzott anion a foszfát. 13. megvalósítás. Foszfátkötõ polimer, amely egy nem polimer amin monomert és egy térhálósító szert tartalmaz, ahol a polimer a következõ jellemzõk legalább egyikével van jellemezve: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyek molekulatömege nagyobb, mint körülbelül 200, ahol a fenti százalék fiziológiás közegben van meghatározva; és c) a foszfátra az ionkötési interferencia kisebb, mint körülbelül 60%, ha gasztrointesztinális szimulánsban van meghatározva, egy nem interferáló pufferhez viszonyítva. 14. megvalósítás. Foszfátkötõ polimer, amely egy nem polimer amin monomert és egy térhálósító szert tartalmaz, ahol a polimer a következõ jellemzõk legalább egyikével van jellemezve: a) a duzzadást arány kisebb, mint körülbelül 2,5; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyek molekulatömege nagyobb, mint körülbelül 200, ahol a fenti százalék fiziológiás közegben van meghatározva; és c) foszfátra az ionkötési interferencia kisebb, mint körülbelül 60%, ha gasztrointesztinális szimulánsban

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 48

2

van meghatározva, egy nem interferáló pufferhez viszonyítva. 15. megvalósítás. Foszfátkötõ polimer, ahol a polimer a következõ jellemzõk legalább egyikével van jellemezve: a) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyek molekulatömege nagyobb, mint körülbelül 200, ahol a fenti százalék fiziológiás közegben van meghatározva; és b) foszfátra az ionkötési interferencia kisebb, mint körülbelül 60%, ha gasztrointesztinális szimulánsban van meghatározva, egy nem interferáló pufferhez viszonyítva. 16. megvalósítás. A 15. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer amin monomereket és térhálósító szert tartalmaz, ahol a térhálósító szer a monomerek összes amintartalmának 50 mol%-ánál nagyobb mennyiségben van jelen. 17. megvalósítás. A 14. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer kisebb, mint 2 mmol/g kapacitással kötõdik epesavakhoz vagy citráthoz. 18. megvalósítás. A 14. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a duzzadási arány izotóniás oldatban és/vagy fiziológiás pH¹n van meghatározva. 19. megvalósítás. A 15. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer átlagos in vivo foszfátkötõ kapacitása nagyobb, mint körülbelül 0,5 mol/g. 20. megvalósítás. A 15. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer egy poliamin polimer, és ahol a polimer kloridtartalma kevesebb mint körülbelül 35 mol%¹a az amincsoport-tartalomnak. 21. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, amely egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósító szert tartalmaz, ahol a polimer olyan eljárással van elõállítva, amelyben az amin az oldószerben körülbelül 3:1 és körülbelül 1:3 közötti amin:oldószer arányban van jelen a térhálósítás elõtt, és a reakcióelegyhez hozzáadott teljes térhálósítószer-tartalom akkora, hogy az amin monomerekhez való kapcsolódások átlagos száma (NC) körülbelül 2,05 és körülbelül 6 közötti. 22. megvalósítás. A 21. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ készítmény, ahol a reakcióelegyhez hozzáadott teljes térhálósítószer-tartalom akkora, hogy az NC körülbelül 2,2 és körülbelül 4,5 közötti. 23. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, amely olyan eljárással van elõállítva, amelyben a megcélzott anion jelen van a térhálósítási reakció során. 24. megvalósítás. A 23. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a térhálósítási reakció a következõ lépéseket tartalmazza: a) hozzáadjuk az amin monomert szabad bázisként és hozzáadjuk a megcélzott aniont sav formájában; b) hozzáadunk egy térhálósító szert; c) végrehajtjuk a térhálósítási reakciót; és d) kimossuk a megcélzott aniont.

1

HU 006 552 T2

25. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, amely egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósító szert tartalmaz, ahol a polimer a következõ eljárással van elõállítva: a) oldható prepolimert készítünk oly módon, hogy i) beadagoljuk az amin monomert; majd ii) a térhálósító szer egy részét hozzáadva szirupot állítunk elõ; b) a szirupot olajban emulgeáljuk; és c) a térhálósító szer megmaradt részét hozzáadva térhálós gyöngyöket alakítunk ki. 26. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, amely egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósító szert tartalmaz, ahol a polimer a következõ eljárással van elõállítva: a) egy amin monomer és egy térhálósító szer között egy elsõ reakció végrehajtásával gélt képezünk; ezután b) a gélt egy amino-alkil-halogeniddel reagáltatjuk, ahol az amino-alkil-csoportot kémiailag kapcsoljuk a gélhez halogenidszubsztitúció útján. 27. megvalósítás. Gyógyászati készítmény, amely a 21. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimert és gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot tartalmaz. 28. megvalósítás. Az 1. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer részecskék formájában van, és ahol a polimer részecskék egy külsõ burokkal vannak bevonva. 29. megvalósítás. Foszfátkötõ polimer, amely egy vagy több amin monomert és egy vagy több térhálósító szert tartalmaz, és a polimer olyan eljárással van elõállítva, amelyben a térhálósító szereknek a reakcióelegyhez adott mennyisége annyi, hogy az amin monomerekhez való kapcsolódások átlagos száma körülbelül 2,2-körülbelül 4,5. 30. megvalósítás. A 29. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol az amin polimer 1,3-diaminopropán és N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután csoportjából van megválasztva, és ahol a térhálósító szer 1,3-diklór-propán és epiklórhidrin csoportjából van megválasztva. 31. megvalósítás. Gyógyászati készítmény, amely a 29. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimert és gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot tartalmaz. 32. megvalósítás. Ionkötõ polimer, amely epiklórhidrinnel térhálósított N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-butánt tartalmaz, ahol a polimer olyan eljárással van elõállítva, amelyben az N,N’-tetrakisz(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután kiindulási koncentrációjának vízhez viszonyított aránya körülbelül 1:3–körülbelül 4:1. 33. megvalósítás. A 32. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol az N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután kiindulási koncentrációjának vízhez viszonyított aránya körülbelül 1,5:1–körülbelül 4:1. 34. megvalósítás. Gyógyászati készítmény, amely a 32. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimert és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 49

2

gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot tartalmaz. 35. megvalósítás. Foszfátkötõ polimer, amely N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután monomereket és epiklórhidrin térhálósító szert tartalmaz, ahol a polimer olyan eljárással van elõállítva, amelyben a reakcióelegyhez adott epiklórhidrin térhálósító szer körülbelül 200–körülbelül 300 mol%¹a a teljes N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diaminobután tartalomnak. 36. megvalósítás. A 35. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer olyan eljárással van elõállítva, amelyben a monomerek aránya a vízhez a kiindulási reakcióelegyben körülbelül 3:1–körülbelül 1:1. 37. megvalósítás. A 35. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a reakcióelegyhez adott összes epiklórhidrin térhálósító szer körülbelül 230–körülbelül 270 mol%¹a a teljes N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután-tartalomnak. 38. megvalósítás. A 35. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a kiindulási reakcióelegyhez adott összes epiklórhidrin térhálósító szer körülbelül 250 mol%¹a az összes N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹aminopropil)-1,4-diamino-bután-tartalomnak. 39. megvalósítás. A 38. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, amely olyan eljárással van elõállítva, ahol (az N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4diamino-bután+epiklórhidrin) vízhez viszonyított aránya körülbelül 1,73. 40. megvalósítás. A 35. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer gömb alakú gyöngyök formájában van. 41. megvalósítás. Foszfátkötõ polimer, amely poli(allil-amin) monomereket és epiklórhidrin térhálósító szert tartalmaz, ahol a polimer a poli(allil-amin) monomerek vízben való oldásával van elõállítva körülbelül 3:1–körülbelül 1:3 monomer:víz arány alkalmazásával. 42. megvalósítás. A 41. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a reakcióelegyhez adott összes epiklórhidrin térhálósító szer körülbelül 10 mol%¹a a poli(allil-amin)-tartalomnak. 43. megvalósítás. Foszfátkötõ polimer, amely 1:1 mólarányban 1,3-diamino-propánt és 1,3-diklórpropán térhálósító szert tartalmazó prepolimert tartalmaz, ahol a prepolimer tovább van térhálósítva epiklórhidrin térhálósító szerrel, és a reakcióelegyhez adott epiklórhidrin térhálósító szer mennyisége körülbelül 200 mol%¹a a teljes prepolimermennyiségnek, és a reakcióelegyben a prepolimer:víz arány körülbelül 1,1:1–körülbelül 1,7:1. 44. megvalósítás. A 10., 24., 31. vagy 34. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ gyógyászati készítmény, ahol a készítmény egy folyékony kiszerelési forma, amely vizet és gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat tartalmaz. 45. megvalósítás. Gyógyászati készítmény, amely egy megcélzott anionhoz kötõdõ anionkötõ polimert és egy vagy több megfelelõ gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaz, ahol a készítmény kiszerelési formája

1

HU 006 552 T2

rágható vagy szájban dezintegrálódó tabletta, és a polimer duzzadási aránya a szájüregen és a nyelõcsövön való áthaladáshoz szükséges idõ alatt kisebb, mint körülbelül 5. 46. megvalósítás. Gyógyászati készítmény, amely egy megcélzott anionhoz kötõdõ anionkötõ polimert és egy vagy több megfelelõ gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaz, ahol a készítmény kiszerelési formája rágható és/vagy szájban dezintegrálódó tabletta, és a polimer a következõ jellemzõkkel rendelkezik: a) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, ahol az említett százalék fiziológiás közegben van meghatározva, és b) az ionkötési interferencia a megcélzott anionra kisebb, mint körülbelül 60%, ha gasztrointesztinális szimulánsban van meghatározva, egy nem interferáló pufferhez viszonyítva. 47. megvalósítás. A 46. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ készítmény, ahol a polimer átmeneti hõmérséklete nagyobb, mint körülbelül 50 °C. 48. megvalósítás. A 46. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ készítmény, ahol a gyógyszerészeti segédanyagok egyike szacharóz, mannit, xilit, maltodextrin, fruktóz, szorbit és ezek kombinációi közül megválasztott, és ahol a készítmény olyan eljárással van elõállítva, amelyben a polimert a segédanyaggal preformulázva szilárd oldatot alakítunk ki. 49. megvalósítás. A 46. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ készítmény, ahol a polimerrel megcélzott anion a foszfát. 50. megvalósítás. A 46. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ készítmény, ahol a polimer egy megcélzott ionhoz in vitro nagyobb, mint 0,5 mmol/g kötési kapacitással kötõdik. 51. megvalósítás. A 46. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ készítmény, ahol az anionkötõ polimer a tabletta tömegének több mint 50 tömeg%¹a. 52. megvalósítás. A 46. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ készítmény, ahol a tabletta henger alakú, átmérõje körülbelül 22 mm és magassága körülbelül 4 mm, és az anionkötõ polimer mennyisége több mint körülbelül 1,6 g. 53. megvalósítás. A 46. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ gyógyászati készítmény, ahol a segédanyagok édesítõszerek, kötõanyagok, síkosítóanyagok és dezintegráló szerek csoportjából vannak megválasztva. 54. megvalósítás. Az 53. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ gyógyászati készítmény, ahol a polimer kisebb, mint körülbelül 40 mm átlagos átmérõjû részecskék formájában van. 55. megvalósítás. Az 53. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ gyógyászati készítmény, ahol az édesítõszer szacharóz, mannit, xilit, maltodextrin, fruktóz és szorbit, valamint ezek kombinációi csoportjából van megválasztva.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 50

2

56. megvalósítás. Eljárás egy ionkötõ polimer megcélzott ionhoz való kötõdési interferenciájának mérésére, amelynek során: a) az ionkötõ polimert hozzáadjuk egy nem interferáló pufferhez, amely tartalmazza a megcélzott iont, és mérjük a polimer megcélzott iont kötõ kapacitását; b) készítünk egy interferáló puffert oly módon, hogy egy standardizált táplálékot emlõs Gl¹enzimekkel emésztünk és/vagy a standardizált táplálékkal etetett emlõs felsõ gyomor-bél traktusából ételpépet szívunk le; ahol a standardizált táplálék tartalmazza a megcélzott iont; c) hozzáadjuk az ionkötõ polimert az interferáló pufferhez, és mérjük a megcélzott iont kötõ kapacitást, ahol a kapacitást a megcélzott ion interferáló pufferben az ionkötõ polimer hozzáadása elõtt és után mért koncentrációinak különbségébõl kapjuk; és d) kiszámítjuk a kötõdés interferenciájának mértékét a megcélzott ionra vonatkozó kötési kapacitás részleges csökkenéseként, amelyet egy nem interferáló pufferben és az interferáló pufferben végzett kötõdési vizsgálat között figyelünk meg azonos ionkoncentrációnál, egyensúlyban. 57. megvalósítás. Eljárás egy ionkötõ polimer kiválasztására, amely polimer egy megcélzott ionhoz kötõdik, ahol a polimer egy monomert és egy térhálósító szert tartalmaz, és a polimer az alábbi jellemzõk közül legalább eggyel rendelkezik: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyag számára, amelynek molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, ahol a százalék fiziológiás közegben van meghatározva; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban van meghatározva, egy nem interferáló pufferhez viszonyítva; amely eljárás magában foglalja a következõ lépéseket: i) változtatjuk az alábbi paramétereket: 1) térhálósító szer monomerhez viszonyított aránya; 2) (monomer+térhálósító szer) aránya az oldószerhez viszonyítva a reakcióközegben; 3) a polimer nettó töltése fiziológiás pH¹n és tonicitás mellett; és/vagy 4) a vázpolimer hidrofil/hidrofób egyensúlya; ii) kiértékeljük a kapott polimer duzzadóképességét, porozitását és ionkötési interferenciáját; és iii) kiválasztunk egy olyan polimert, amely a fenti jellemzõk legalább egyikével rendelkezik. 58. megvalósítás. Eljárás egy poliamin polimer terápiás tulajdonságainak és/vagy beadásra való alkalmasságának és/vagy gyógyszerészeti tulajdonságainak javítására, amely a következõ lépések legalább egyikét tartalmazza:

1

HU 006 552 T2

a) a polimert egy térhálósító szerrel térhálósítjuk úgy, hogy a poliamin monomerrel való kapcsolódások átlagos száma körülbelül 2,05 és körülbelül 6 közötti legyen; és/vagy b) a polimert olyan eljárással állítjuk elõ, amelyben kiinduláskor a poliamin a vízben körülbelül 3:1–körülbelül 1:3 poliamin/víz arányban van jelen. 59. megvalósítás. Eljárás anionkötõ polimer elõállítására, amely egy megcélzott aniont megköt, amelynek során egy amin monomert egy térhálósító szerrel kombinálunk heterogén eljárással, és ahol a foszfátkötõ polimer a következõ jellemzõk közül legalább kettõvel rendelkezik: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, ahol a százalék fiziológiás közegben van meghatározva; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb az ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban van meghatározva, egy nem interferáló pufferhez viszonyítva. 60. megvalósítás. Eljárás, amely az 59. megvalósítás jellemzõivel rendelkezik, ahol az amin monomer egy nem polimer amin monomer. 61. megvalósítás. Az 59. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol a polimer amin monomereket és térhálósító szert tartalmaz, ahol a térhálósító szer a monomerek teljes amintartalmának 50 mol%-ánál nagyobb mennyiségben van jelen. 62. megvalósítás. Az 59. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol az amin monomer egy poli(allil-amin). 63. megvalósítás. A 62. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol a térhálósító szer epiklórhidrin. 64. megvalósítás. Anionkötõ polimer, amely egy megcélzott ionhoz kötõdik, ahol a polimer olyan eljárással van elõállítva, amelyben egy amin monomer egy térhálósító szerrel van térhálósítva heterogén eljárással, és ahol a polimer a következõ jellemzõk közül legalább kettõvel rendelkezik: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, ahol a százalék fiziológiás közegben van meghatározva; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb az ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban van meghatározva, egy nem interferáló pufferhez viszonyítva. 65. megvalósítás. A 64. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol az amin monomer egy nem polimer amin monomer. 66. megvalósítás. A 64. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a polimer amin monomereket

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 51

2

és térhálósító szert tartalmaz, ahol a térhálósító szer a monomerek teljes amintartalmának 50 mol%-ánál nagyobb mennyiségben van jelen. 67. megvalósítás. A 64. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol az amin monomer egy poli(allil-amin). 68. megvalósítás. A 64. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ polimer, ahol a poli(allil-amin) epiklórhidrinnel van térhálósítva. 69. megvalósítás. Eljárás egy anion eltávolítására egy állatból oly módon, hogy egy polimer hatékony mennyiségét adjuk be az állatnak, ahol a polimer egy anionkötõ polimer, amely egy megcélzott anionhoz kötõdik, és ahol a polimer a következõ jellemzõk közül legalább kettõvel rendelkezik: a) a duzzadási arány kisebb, mint körülbelül 5; b) a gél tömegének kevesebb mint körülbelül 20%¹a hozzáférhetõ az olyan, kölcsönhatásba nem lépõ oldott anyagok számára, amelyeknek a molekulatömege körülbelül kétszerese a megcélzott anion molekulatömegének, ahol a százalék fiziológiás közegben van meghatározva; és c) a megcélzott anionra körülbelül 60%-nál kisebb az ionkötési interferencia, ha gasztrointesztinális szimulánsban van meghatározva, egy nem interferáló pufferhez viszonyítva. 70. megvalósítás. A 69. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol a polimer egy nem polimer amin monomert és egy térhálósító szert tartalmaz. 71. megvalósítás. A 69. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol amin monomereket és térhálósító szert tartalmaz, ahol a térhálósító szer a monomerek teljes amintartalmának 50 mol%-ánál nagyobb mennyiségben van jelen. 72. megvalósítás. A 69. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol az anion a foszfát. 73. megvalósítás. A 72. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol az állat legalább egy betegségben szenved az alábbiak közül: hiperfoszfatémia, hipokalcémia, hipertiroidizmus, kalcitriol elnyomott szintézise a vesében, hipokalcémia miatti tetánia, veseelégtelenség, ektopikus meszesedés a lágyszövetekben és ESRD. 74. megvalósítás. A 72. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol az állat az ember. 75. megvalósítás. A 72. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol a foszfátot egy gasztrointesztinális rendszerbõl távolítjuk el. 76. megvalósítás. A 72. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol a beadás orális. 77. megvalósítás. A 72. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol a polimert együtt adjuk be legalább egy protonpumpa-inhibitorral, kalcimimetikummal, vitaminnal és ezek analógjaival vagy foszfátkötõ szerrel. 78. megvalósítás. A 77. megvalósítás jellemzõivel rendelkezõ eljárás, ahol a foszfátkötõ szer legalább egy a következõk közül: alumínium-karbonát, kalciumkabonát, kalcium-acetát, lantán-karbonát és SEVELAMER hidroklorid.

1

HU 006 552 T2

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Térhálósított amin polimer, amely egy 5

10

képletû amin monomer – ahol n jelentése 3, 4 vagy 5 – térhálósító szerrel készített térhálósítási termékét tartalmazza, gyógyszerként történõ alkalmazásra. 2. Térhálósított amin polimer, amely egy

15

20

25 képletû amin monomer – ahol n jelentése 3, 4 vagy 5 – térhálósító szerrel készített térhálósítási termékébõl áll, gyógyszerként történõ alkalmazásra. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti térhálósított amin polimer, ahol az amin monomer az N,N,N’,N’-tetrakisz(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután. 4. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, ahol a térhálósító szer legalább két funkciós csoportot tartalmaz. 5. A 4. igénypont szerinti térhálósított amin polimer, ahol a térhálósító szer 1,3-diklór-propán és epiklórhidrin csoportjából megválasztott. 6. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, amely epiklórhidrinnel térhálósított N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-

30

35

40

52

2

butánt tartalmaz, ahol a polimer elõállítási eljárásban az N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután induló koncentrációjának aránya a vízhez mintegy 1:3–4:1. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, ahol a polimer egy epiklórhidrinnel térhálósított N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4diamino-bután amin monomert tartalmazó foszfátkötõ polimer, és a polimer elõállítási eljárásban a reakcióelegyhez adott összes epiklórhidrin térhálósító szer a reakcióelegy teljes N,N,N’,N’-tetrakisz-(3¹amino-propil)-1,4-diamino-bután amin monomer tartalmának mintegy 200%–mintegy 300 mol%¹át teszi ki. 8. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, ahol a polimer gömbölyû gyöngyök formájában van. 9. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, ahol a gélképzõdéshez vezetõ térhálósító reakció i) homogén eljárás vagy ii) heterogén eljárás alkalmazásával van végrehajtva. 10. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, ahol a polimer egy foszfátkötõ polimer, amelyre jellemzõ, hogy duzzadási aránya izotóniás közegben semleges pH¹n meghatározva kisebb, mint 5. 11. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, ahol a polimer a foszfátiont in vivo nagyobb, mint 0,5 mmol/g kötési kapacitással köti. 12. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, ahol a polimer ellenionoktól mentes, szabad aminként van formulázva. 13. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, ahol a polimer átmeneti hõmérséklete nagyobb, mint körülbelül 30 °C. 14. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti térhálósított amin polimer, hiperfoszfatémia kezelésében történõ alkalmazásra.

HU 006 552 T2 Int. Cl.: C08G 73/02

53

HU 006 552 T2 Int. Cl.: C08G 73/02

54

HU 006 552 T2 Int. Cl.: C08G 73/02

55

HU 006 552 T2 Int. Cl.: C08G 73/02

56

HU 006 552 T2 Int. Cl.: C08G 73/02

57

HU 006 552 T2 Int. Cl.: C08G 73/02

58

HU 006 552 T2 Int. Cl.: C08G 73/02

59

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest