!HU000004102T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 102
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07C 233/51
(21) Magyar ügyszám: E 05 767873 (22) A bejelentés napja: 2005. 07. 26. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050767873 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1778623 A2 2006. 02. 16. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1778623 B1 2008. 07. 02.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20040425604 2004. 08. 03.
(73) Jogosult: CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., I-43100 Parma (IT)
EP
(72) Feltalálók: RAVEGLIA, Luca, I-43100 Parma (IT); PERETTO, Ilaria, I-43100 Parma (IT); RADAELLI, Stefano, I-43100 Parma (IT); IMBIMBO, Bruno, Pietro, I-43100 Parma (IT); RIZZI, Andrea, I-43100 Parma (IT); VILLETTI, Gino, I-43100 Parma (IT) (54)
A61K 31/165 A61P 25/28 (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06016219 PCT/IB 05/002189
(74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
1-fenil-alkánkarbonsav-származékok neurodegeneratív betegségek kezelésére
(57) Kivonat
HU 004 102 T2
A találmány új 1¹fenil-alkánkarbonsav-származékokra, ezek gyógyászati készítményeire, valamint elõállítási eljárásukra és a neurotoxikus Ab42 peptid megnövekedett
képzõdésével kapcsolatos neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-kór kialakulásának megelõzésére és/vagy kezelésre való alkalmazására vonatkozik.
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 102 T2
A találmány új 1¹fenil-alkánkarbonsav-származékokra, ezek gyógyászati készítményeire, valamint elõállítási eljárásukra és neurodegeneratív betegségek, elsõsorban Alzheimer-kór kezelésre való alkalmazásukra vonatkozik. Bevezetés Az Alzheimer-kór a központi idegrendszer (Central Nervous System=C.N.S.) neurodegeneratív rendellenessége, amely anatómiai szempontból agykéreg-sorvadással, a kéregidegsejtek nagytömegû károsodásával és a bazális sejtek kéreg felé irányuló kolinerg kivetítéseivel jellemezhetõ. Kórtörténeti szempontból a beteg agyi sejtszövetében sejten kívüli és érkörüli idegfoltok és sejten belüli idegrost-összekuszálódás diffúz jelenléte figyelhetõ meg. Az idegfoltok elsõsorban 39–43 aminosavcsoportot tartalmazó, b¹amiloid (bA) néven ismert, és az aminosavcsoportok számától függõen Ab39, Ab40, Ab41 és Ab42 jelölésû peptidaggregátumokból állnak. Ezeken a kórtörténeti károsodásokon kívül néhány neurotranszmitter, például acetokolin, szerotonin, noradrenalin, dopamin, glutamát és P szubsztancia hiánya is fellép. Az acetokolin agyi szintjének növelésére – elsõsorban acetokolin-észteráz-inhibitorokon keresztül – végzett gyógyszer kísérletek klinikai szempontból gyenge eredményt mutattak vagy olyan eredményeket értek el, amelyek a betegség elõrehaladását lényegesen nem befolyásolják. Emiatt mostanában a beteg agyában létrejövõ fõbb patológiai károsodások, nevezetesen az idegfoltok és idegrost-összekuszálódás kialakulásának mechanizmusát vizsgálták, és a hatásosabb kezelési megközelítéseket kutatták. A szakterületen elért korábbi eredmények Epidemiológiai tanulmányok nyilvánvalóvá teszik, hogy a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (Non Steroid Anti-Inflammatory Drugs=NSAID¹ok) az ezeket a gyógyszereket rendszeresen szedõ népesség körében jelentõsen csökkentik az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát. Kiemelik, hogy az NSAID¹ok megelõzõ hatása még nem teljesen tisztázott folyamat, de a korábbi feltételezésekben a bennük rejlõ gyulladásgátló hatásnak, azaz a ciklooxigenáz enzim (COX) gátló képességének tulajdonították. A WO 99/41224 számú szabadalmi iratban olyan új biaril-ecetsav-származékokat ismertetnek, amelyek a ciklooxigenáz¹2- inhibitorhoz hasonló gyulladásgátló hatásuk következtében számos betegség, ezen belül Alzheimer-kór kezelésére alkalmazhatók. Az utóbbi idõkben a következõ néhány olyan új nem szteroid gyulladásgátló gyógyszert (NSAID¹ok) ismertettek: indometachin, sulindac, ibuprofen és flurbiprofen, amelyek a sejtkultúrákban képesek szelektíven redukálni a b¹amiloid peptid legtöbb neurotikus izoformjának, nevezetesen a 42 aminosav (Ab42) képzõdését, ezáltal elõsegíti a kevésbé káros izoform, az Ab38 kialakulását [Weggen et al., Nature 2001; 414 (6860): 212–6]. Azonban az Ab42 képzõdésének megakadályozása – amely az ilyen gyógyszerek g¹szekre-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
táz enzimmel való kölcsönhatásával (makromolekuláris/multiprotein komplex aszpartil-proteáz hatással) írható le – csak nagyon nagy koncentrációknál figyelhetõ meg. Az in vitro kísérletekben alkalmazott nagy dózisok a kezelt betegnél plazma- és agykéregszinten jelentõsen növelhetik a COX-inhibitorok tipikus mellékhatásának, például a bél- és emésztõrendszeri vérzés és a fekélyperforáció kockázatát. A WO 01/78721 számú szabadalmi iratban egy olyan eljárást ismertetnek az Alheimer-kór kialakulásának megelõzésére, a betegség elõrehaladásának késleltetésére vagy visszafordítására, amelyben egy Ab42 csökkentõ szer alkalmazásával az Ab38 mennyiségét csökkentik úgy, hogy az Ab42 mennyisége változatlan marad. Ismertetik továbbá az Ab42 mennyiség csökkentõ szerek azonosítására és kialakulására alkalmas eljárásokat és anyagokat és azokat az eljárásokat, amelyekkel azonosíthatók az Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát növelõ vagy a kór elõrehaladását gyorsító szerek. A példákban indometachin- és flufénaminsav-származékokat ismertetnek, de flurbiprofénszármazékokat nem említenek. Janzen és munkatársai a J Neurosci 2002: 22: 2246–2254 irodalmi helyen egy nitrogén(II)-oxid kibocsátására képes flurbiprofén-származékot ismertetnek. A cikkben általában azt állítják, hogy a flurbiprofén-származékok egyértelmûen hatékonyabbak a b¹amiloid lerakódások megszüntetésére, mint az egyéb NSAID¹ok, de nem említik az Ab42 szelektív csökkentõ hatását. A PCT/EP2004/001596 függõ szabadalmi iratban azt állítják, hogy az 1¹fenil-alkánkarbonsavak és funkcionális származékaik, például észterek, amidok, szulfonamidok és bioizoszterek, mint vegyületek az Ab42 peptidre szelektívebb és aktívabb hatást fejtenek ki, mint a ciklooxigenáz enzimekre. Másrészt a C.N.S. betegségek, például Alzheimerkór kezelésére szánt gyógyszerek gyógyászati aktivitásának hatékony kifejtéséhez a vér-agy potenciálgát áttörésére van szükség. Az említett gát által nagymértékben korlátozott a poláris gyógyszerek, például a karbonsavak és származékaik áthatolása és a C.N.S.¹ben való eloszlása. A fentiek miatt nagyon kívánatos lenne olyan vivõmolekulák kifejlesztése, amelyek az 1¹fenil-alkánkarbonsavakhoz új vegyület létrehozásával kapcsolódva olyan elõgyógyszerként hatnak, amelyek a vér-agy gáton hatékonyabban áthatolnak, majd in situ leadják a molekula aktív csoportját, hogy így lehetõvé váljon az agyban való eloszlás.
50 A találmány összefoglalása A találmány új 1¹fenil-alkánkarbonsav-származékokra, ezek gyógyászati készítményeire, valamint elõállítási eljárásukra és a neurotoxikus Ab42 peptid meg55 növekedett képzõdésével kapcsolatos neurodegeneratív betegségek, elsõsorban Alzheimer-kór kialakulásának megelõzésére vagy kezelésre való alkalmazására vonatkozik. A találmány elsõsorban olyan 1¹fenil-alkánkarbon60 sav-származékokra vonatkozik, amelyekben a karbon2
1
HU 004 102 T2
savcsoport egy, a vér-agy gáton áthatolni képes és az agyban való eloszlást lehetõvé tevõ csoporthoz kapcsolódik. A találmány egyik tárgyában a csoport egy alfaaminosav-amid, elõnyösen glicinamid.
5
A találmány részletes ismertetése A jelen tanulmány tárgyát az (I) általános képletû vegyületek képezik 10
15 (I) ahol a képletben: B jelentése H vagy egy alfa-aminosav oldallánc; R és R1 jelentése azonosan lineáris vagy elágazó láncú C1–C4 alkilcsoport; vagy a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt egy 3–6 szénatomos gyûrût képeznek; R2 jelentése H, CF3, OCF3 vagy a következõk közül választott halogénatom: F, Cl, Br, I, elõnyösen fluoratom; Ar jelentése egy vagy több R3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol R3 jelentése: – egy korábbiakban meghatározott halogénatom; CF3, C3–C8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több C1–C4 alkil- és/vagy oxocsoporttal helyettesített; CH=CH2; NO2; CH2OH; CN; metilén-dioxi¹; etilén-dioxi-csoport; – fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következõ csoporttal helyettesített: egy korábbiakban meghatározott halogénatom; CF3, OCF3, OH; lineáris vagy elágazó láncú C 1 –C 4 alkilcsoport; egy legalább 4 szénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmazó telített heterogyûrû; C3–C8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több lineáris vagy elágazó láncú C1–C4 alkil¹, CF3 és/vagy OH csoporttal helyettesített; – OR4 vagy NHCOR4, ahol R4 jelentése CF3, lineáris vagy elágazó láncú C2–C6 alkenil¹, alkinilcsoport; benzilcsoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következõ csoporttal helyettesített: egy korábban meghatározott halogénatom, CF3, OCF3, OH, lineáris vagy elágazó láncú C1–C4 alkilcsoport; egy legalább 4 szénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmazó telített heterogyûrû; C3–C8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több lineáris vagy elágazó láncú C1–C4 alkil¹, CF3 és/vagy OH csoporttal helyettesített; – SR5, SO2R5 vagy COR5, ahol R5 jelentése lineáris vagy elágazó láncú C1–C6 alkilcsoport; vagy Ar jelentése egy következõk közül választott heterogyûrû: pirrol, pirazol, furán, tiofén, indol, izoindol,
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
benzo-furán, benzo-tiofén, imidazol, oxazol, izoxazol, tiazol, benzimidazol, benzoxazol, benzo-tiazol, pirimidin, pirazin, kinolin, izokinolin, kinazolin, kinoxalin, dibenzo-furán, dibenzo-tiofén, tiantrén, karbazol, piridazin, cinnolin, ftálazin, 1,5-naftiridin, 1,3-dioxol, 1,3-benzo-dioxol, ahol a heterogyûrû adott esetben egy vagy több fentiekben meghatározott R3 csoporttal helyettesített. A találmány szerinti alfa-aminosav-amidok elõnyösen a következõk közül választott vegyületek: glicinamid, alanilamid, szerinamid és valinamid, még elõnyösebben balra forgató (levo) formában. Az elõnyös amid a (H2NCH2CONH2) képletû glicinamid. Az elõnyös vegyületek elsõ csoportjához tartoznak az olyan vegyületek, ahol: B jelentése H; R és R1 egy 3 szénatomos gyûrût képeznek; R2 jelentése fluoratom; Ar jelentése egy fentiekben meghatározott fenilcsoport. Az elõnyös vegyületek második csoportjához tartoznak az olyan vegyületek, ahol: B jelentése H; R és R1 jelentése azonosan metilcsoport; R2 jelentése fluoratom; Ar jelentése egy fentiekben meghatározott fenilcsoport. Az elõnyös vegyületek harmadik csoportjához tartoznak az olyan vegyületek, ahol: B jelentése H; R és R1 egy 3 szénatomos gyûrût képeznek; R2 jelentése fluoratom; Ar jelentése egy fentiekben meghatározott heterogyûrû. Az elõnyös vegyületek negyedik csoportjához tartoznak az olyan vegyületek, ahol: B jelentése H; R és R1 jelentése azonosan metilcsoport; R2 jelentése fluoratom; Ar jelentése egy fentiekben meghatározott heterogyûrû. A találmány tárgyát képezik enantiomerek, fém- és szerves sók és egyéb a gyógyászatilag elfogadható észterek is. A találmány további tárgya a fentiekben ismertetett vegyületek alkalmazása neurotoxikus Ab42 peptid megnövekedett képzõdésével kapcsolatos neurodegeneratív betegségek, elsõsorban Alzheimer-kór kezelésére és/vagy kialakulásának megelõzésére. A találmány még további tárgya elsõsorban szájon át alkalmazható, szilárd vagy folyékony készítmények, amelyek legalább egy (I) általános képletû vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható kötõanyagokkal és/vagy hordozóval, például a Remington’s Pharmaceutical Science Hanbook, XVII Ed, Mack Pub., N. Y., USA. irodalmi helyen ismertetett anyagokkal, társítva. A (I) általános képletû vegyületeket az irodalomban ismeret eljárásokkal, egy (II) általános képletû sav
1
HU 004 102 T2
megfelelõ savkloriddá való átalakításával, majd a megfelelõ alfa-aminosavval való reagáltatással állítjuk elõ
5
(II) ahol a képletben R, R1, R2 és Ar jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. A fenti vegyületeket úgy is elõállíthatjuk, hogy a (II) általános képletû savat közvetlenül a megfelelõ alfaaminosavval reagáltatjuk egy kapcsolószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC), polimer hordozós DCC vagy N,N’-karbonil-diimadazol jelenlétében vagy egy megfelelõ észter kezelésével úgy, hogy trimetilalumíniumot és egy megfelelõ alfa-aminosav-amidot reagáltatunk. A (II) általános képletû savakat a PCT/EP2004/001596 számú függõ szabadalmi iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elõ.
10
15
20
25 Példák A következõ példákat a találmány részletesebb ismertetésére mutatjuk be. 1-[2¹Fluor-4’-[[4¹(trifluor-metil)-ciklohexil]-oxi]-1,1’bifenil-4¹il]-ciklopropánkarbonsav-glicinamid elõállítása 1-(Fluor-4’-hidroxi-bifenil-4¹il)ciklopropánkarbonsav elõállítása 30 ml dioxánban 447 mg (3,2 mmol) K2CO3¹t és 3 ml vizet tartalmazó oldathoz keverés közben 250 mg (1,0 mmol) 1¹(4¹bróm-3-fluor-fenil)-karbonsavat és 265 mg (1,9 mmol) hidroxi-fenilbórsavat adtunk. Nitrogénatmoszférában 39 mg [1,1’-bisz(difenil-difoszfin)ferrocén]-diklór-palládiumot (PdCl2-DPPF) adtunk hozzá. A kapott elegyet egy órán át 65 °C¹on melegítettük, majd a reakcióelegyet 10 tömeg/térfogat %¹os sósav hozzáadásával kimostuk. Etil-acetáttal extraháltuk, vízzel és telített sólével mostuk, majd bepároltuk, és így a nyersterméket kaptuk. Ezt etil-acetát/hexán elegybõl kikristályosítottuk, így 85%¹os kihozatallal az 1¹(2¹fluor-4’-hidroxi-bifenil4¹il)-ciklopropánkarbonsav terméket kaptuk. 1-[2¹fluor-4’-(4¹(trifluor-metil)-ciklohexil-oxi)-bifenil4¹il]-ciklopropánkarbonsav elõállítása 3 ml vízmentes THF-ben 200 mg (0,8 mmol) 1¹(2¹fluor-4’-hidroxi-bifenil-4¹il)-ciklopropánkarbonsavat, 623 mg (2,4 mmol) trifenil-foszfint és 400 mg (2,4 mmol) 4¹trifluor-metil-ciklohexanolt tartalmazó oldathoz, 0 °C¹on, nitrogénatmoszférában 370 ml (2,4 mmol) dietil-azodikarboxilátot adtunk. A kapott tiszta narancsszínû oldatot keverni hagytuk egy éjszakán át, majd vízzel kimostuk, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist 10 tömeg/térfogat %¹os HCl-oldat-
30
35
2
tal mostuk, Na2SO4¹en szárítottuk, és bepároltuk. Szilikagélen, 98:2 térfogatarányú metilén-klorid:metanol eleggyel öblítve, kromatográfiásan tisztítottuk, és így fehér szilárd 1¹[2¹fluor-4’-(4¹trifluor-metil-ciklohexil-oxi)bifenil-4¹il]-ciklopropán-karbonsavat kaptunk. Kihozatal: 26%. HPLC-tisztaság (254 nm): 98% 1-[2¹fluor-4’-(4¹(trifluor-metil)-ciklohexil-oxi)-bifenil4¹il]-ciklopropánkarbonsav-glicinamid elõállítása 5 ml metilén-klorid-oldatban 480 mg (1,0 mmol) 1¹[2¹fluor-4’-(4¹trifluor-metil-ciklohexil)-bifenil-4¹il]-ciklopropán-karbonsavat tartalmazó oldathoz, nitrogénatmoszférában 530 ml (6,0 mmol) 1¹[2¹fluor-4’-(4¹trifluormetil-ciklohexil-oxi)-bifenil-4¹il]-ciklopropán-karbonsavat csepegtettünk. A kapott oldatot szobahõmérsékleten kevertük 2 órán át, majd szárazra pároltuk, és metilén-kloridban újraoldottuk. Az oldathoz 5 ml metilénkloridban oldva 133 mg (1,3 mmol) glicinamid-hidrokloridot és 3 ml trietil-amint tartalmazó szuszpenziót adtunk, és a kapott elegyet szobahõmérsékleten, 2 órán át kevertük. Víz hozzáadása után a szerves fázist 2 N K2CO3-oldattal és telített sólével mostuk, Na2SO4¹en szárítottuk, és bepároltuk. A kapott szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítottuk. Etil-acetát/petroléter elegybõl való átkristályosítás után fehér szilárd anyagot kaptunk. HPLC-tisztaság (254 nm): 98%. MS (ESI+): 479,2 (MH+). 1H–NMR (CDCl ): 7,47 (dd, 2H); 7,43 (dd, 1H); 7,25 3 (dd, 1H); 7,19 (dd, 1H); 6,97 (dd, 2H); 6,05 (t, 1H); 5,94 (s, 1H); 5,34 (s, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,88 (d, 2H); 2,35–2,25 (m, 2H); 2,15–2,01 (m, 3H); 1,64 (m, 2H); 1,48 dd, 4H); 1,14 (m, 2H). Ahol: dd=kettõs dublet; t=triplet; d=dublet; s=szinglet; m=multiplet.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40 1. (I) általános képletû vegyületek
45
50
(I)
ahol a képletben: B jelentése H vagy egy alfa-aminosav oldallánc; R és R1 jelentése azonosan lineáris vagy elágazó 55 láncú C1–C4 alkilcsoport; vagy a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt egy 3–6 szénatomos gyûrût képeznek; R2 jelentése H, CF3, OCF3 vagy a következõk közül választott halogénatom: F, Cl, Br, I, elõnyösen fluor60 atom; 4
1
HU 004 102 T2
Ar jelentése egy vagy több R3 csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol R3 jelentése: – egy korábbiakban meghatározott halogénatom; CF3, C3–C8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több C1–C4 alkil- és/vagy oxocsoporttal helyettesített; CH=CH2; NO2; CH2OH; CN; metilén-dioxi¹; etilén-dioxi-csoport; – fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következõ csoporttal helyettesített: egy korábbiakban meghatározott halogénatom; CF3, OCF3, OH; lineáris vagy elágazó láncú C 1 –C 4 alkilcsoport; egy legalább 4 szénatomos és legalább 1 heteroatomos telített heterogyûrû; C3–C8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több lineáris vagy elágazó láncú C1–C4 alkil¹, CF3 és/vagy OH csoporttal helyettesített; – OR4 vagy NHCOR4, ahol R4 jelentése CF3, lineáris vagy elágazó láncú C2–C6 alkenil¹, alkinilcsoport; benzilcsoport; fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több következõ csoporttal helyettesített: egy korábban meghatározott halogénatom, CF3, OCF3, OH, lineáris vagy elágazó láncú C1–C4 alkilcsoport; egy legalább 4 szénatomot és legalább egy heteroatomot tartalmazó telített heterogyûrû; C3–C8 cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több lineáris vagy elágazó láncú C1–C4 alkil¹, CF3 és/vagy OH csoporttal helyettesített; – SR5, SO2R5 vagy COR5, ahol R5 jelentése lineáris vagy elágazó láncú C1–C6 alkilcsoport; vagy Ar jelentése egy következõk közül választott heterogyûrû: pirrol, pirazol, furán, tiofén, indol, izoindol, benzo-furán, benzo-tiofén, imidazol, oxazol, izoxazol, tiazol, benzimidazol, benzoxazol, benzo-tiazol, pirimidin, pirazin, kinolin, izokinolin, kinazolin, kinoxalin, dibenzo-
5
10
15
20
25
30
35
5
2
furán, dibenzo-tiofén, tiantrén, karbazol, piridazin, cinnolin, ftálazin, 1,5-naftiridin, 1,3-dioxol, 1,3-benzo-dioxol, ahol a heterogyûrû adott esetben egy vagy több fentiekben meghatározott R3 csoporttal helyettesített. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H, az R és R1 egy 3 szénatomos gyûrût képeznek; R2 jelentése fluoratom; Ar jelentése az 1. igénypontban meghatározott fenilcsoport. 4. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H, R és R1 jelentése azonosan CH3; R2 jelentése fluoratom; Ar jelentése az 1. igénypontban meghatározott fenilcsoport. 5. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H, az R és R1 egy 3 szénatomos gyûrût képeznek; R2 jelentése fluoratom; Ar jelentése az 1. igénypontban meghatározott heterogyûrû. 6. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése H, R és R1 jelentése azonosan CH3; R2 jelentése fluoratom; Ar jelentése az 1. igénypontban meghatározott heterogyûrû. 7. Az 1–6. igénypontok szerinti vegyületek gyógyszerként alkalmazva. 8. Gyógyszerészeti készítmények, amelyek (I) általános képletû vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy kötõanyagokkal társítva. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmények szájon át történõ alkalmazásra. 10. Az 1–6. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása neurotoxikus Ab42 peptid megnövekedett képzõdésével kapcsolatos neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek elõállítására. 11. A (I) általános képletû vegyületek 10. igénypont szerinti alkalmazása Alzheimer-kór kezelésére.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
