!HU000007404T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 404
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 772096 (22) A bejelentés napja: 2003. 07. 29. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030772096 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1537097 A2 2004. 02. 05. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1537097 B1 2009. 12. 02.
(51) Int. Cl.: C07D 401/04 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04011453 PCT/US 03/023820
(30) Elsõbbségi adatok: 400356 P 2002. 07. 31. 446451 P 2003. 02. 11.
(73) Jogosult: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, Wilmington, Delaware 19898 (US)
US US
(72) Feltaláló: ANNIS, Gary, David, Landenberg, PA 19350 (US)
HU 007 404 T2
(54)
(74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Eljárás 3-halogén-4,5-dihidro-1H-pirazolok elõállítására
A leírás terjedelme 22 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 404 T2
A találmány háttere Fennáll az igény további eljárásokra 3¹halogén-4,5dihidro-1H¹pirazolok elõállítására. Ezen vegyületek körébe tartoznak a növényvédõ szerek, gyógyszerek és egyéb finom vegyszerek elõállítására alkalmazható köztitermékek. Számos eljárást ismertettek már 3¹halogén-4,5-dihidro-1H¹pirazolok elõállítására. Például J. P. Chupp [J. Heterocyclic Chem. 31, 1377–1380 (1994)] ismerteti 3¹klór-4,5-dihidro-1H¹pirazol elõállítását a megfelelõ oxopirazolidin foszfor-oxi-kloriddal történõ reagáltatásával. M. V. Gorelik és munkatársai [Journal of Organic Chemistry U. S. S. R. 21, 773–781 (1985) (a Zhurnal Organicheskoi Khimii 21(4), 851–859 (1985) angol fordítása)] ismertetik 3¹klór-4,5-dihidro-1H¹pirazolok elõállítását diazóniumsó köztitermékek segítségével, amelyeket a megfelelõ 3¹amino-4,5-dihidro-1H¹pirazolokból állítanak elõ. K. K. Bach és munkatársai [Tetrahedron 50(25), 7543–7556 (1994)] ismertetik a 3¹klór4,5-dihidro-1H¹pirazol elõállítását egy akrilát-észter hidrazidoil-klorid köztitermékkel történõ dipoláris cikloaddíciójával, amely köztiterméket glioxilsav hidrazonjának dekarboxilezõ klórozásával nyerik N¹klór-szukcinimid alkalmazásával. Fennáll az igény alternatív eljárásokra, különösen olyanokra, amelyek általános érvényûek a kémiai szerkezetek széles körére, és amelyekben viszonylag olcsó, ipari mennyiségben kereskedelmileg hozzáférhetõ reagenseket alkalmazunk. Az US 3577471 számú szabadalmi iratban ismertetik különféle szerves halogenidek transzhalogénezési reakcióit. A GB 1410191 számú iratban fluoreszcens, klórral szubsztituált pirazolokat és ezek elõállítási eljárását ismertetik. A WO 03/016203 szabadalmi publikációban szubsztituált dihidro-3-halogén-1H-pirazol-5-karboxilátokat, ezek elõállítását és ezek alkalmazását ismertetik. 3-Bróm-2-pirazalinok reaktivitását a Bulletin de la Société Chimique de France, Vol 5, 1683–1686 (1969) irodalmi helyen ismertetik. A találmány összefoglalása A találmány eljárásra vonatkozik (I) képletû 3¹halogén-4,5-dihidro-1H¹pirazol elõállítására –
I ahol L jelentése adott esetben helyettesített szénatomos molekularész; R jelentése egyenként, egymástól függetlenül adott esetben helyettesített szénatomos molekularészek közül megválasztott; k jelentése egész szám, amelynek értéke 0–4; és X1 jelentése halogénatom.
2
Az eljárás során egy (II) képletû 4,5-dihidro-1H¹pirazol-vegyületet
5
II 10 ahol X2 jelentése OS(O)mR1, OP(O)p(OR2)2 vagy X1 jelentésétõl eltérõ halogénatom; m jelentése 1 vagy 2; p jelentése 0 vagy 1; R1 jelentése alkil- és halogén-alkil-csoport, és adott 15 esetben alkilcsoport és halogénatom közül választott 1–3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport közül megválasztott; és R2 jelentése egyenként, egymástól függetlenül alkilcsoport és halogén-alkil-csoport; és adott 20 esetben alkilcsoport és halogénatom közül megválasztott 1–3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport közül megválasztott; egy HX1 képletû vegyülettel érintkeztetünk megfelelõ 25 oldószer jelenlétében. A találmány továbbá eljárásra vonatkozik (III) képletû vegyületek elõállítására
30
35
III ahol X1 jelentése halogénatom; 40 R3 jelentése egyenként, egymástól függetlenül C1–C4 alkil¹, C2–C4 alkenil¹, C2–C4 alkinil¹, C3–C6 cikloalkil¹, C1–C4 halogén-alkil¹, C2–C4 halogén-alkenil¹, C2–C4 halogén-alkinil¹, C3–C6 halogén-cikloalkil-csoport, halogénatom, CN, 45 NO2, C1–C4 alkoxi¹, C1–C4 halogén-alkoxi¹, C1–C4 alkil-tio¹, C1–C4 alkil-szulfinil¹, C1–C4 alkil-szulfonil¹, C1–C4 alkil-amino¹, C2–C8 dialkilamino¹, C 3 –C 6 cikloalkil-amino¹, (C 1 –C 4 alkil)(C 3 –C 6 cikloalkil)-amino¹, C 2 –C 4 alkil50 karbonil¹, C2–C6 alkoxi-karbonil¹, C2–C6 alkilamino-karbonil¹, C3–C8 dialkil-amino-karbonilvagy C3–C6 trialkil-szilil-csoport; Z jelentése N vagy CR5; R5 jelentése H vagy R3; 55 R6 jelentése CH3, F, Cl vagy Br; R7 jelentése F, Cl, Br, I vagy CF3; R8a jelentése C1–C4 alkilcsoport; R8b jelentése H vagy CH3; és n jelentése egész szám, amelynek értéke 0–3 60 2
1
HU 007 404 T2
egy (Ia) képletû vegyület
5
10 Ia ahol R4 jelentése H vagy adott esetben helyettesített szénatomos molekularész – alkalmazásával. Ennek az eljárásnak a jellemzõje, hogy az (Ia) képletû vegyület [azaz az (I) képletû vegyületek egy alcsoportja] a fent említett eljárással van elõállítva. A találmány részletes ismertetése A jelen leírásban a „szénatomos molekularész” kifejezés egy olyan csoportra utal, amelyben egy szénatom kapcsolódik a 4,5-dihidro-1H¹pirazol-gyûrû vázához. Mivel az L és R szénatomos molekularészek (beleértve az R 4 ¹et) a reakciócentrumtól elválasztott szubsztituensek, ezek a szénatomalapú csoportok széles választékát ölelhetik fel, amelyek a szintetikus szerves kémia modern módszereivel elõállíthatók. A találmány szerinti eljárás általánosan alkalmazható az (I) képletû kiindulási vegyületek széles körére, és a (II) képletû termék vegyületekre. Szakember számára ismert, hogy bizonyos csoportok érzékenyek hidrogénhalogenidekre, és átalakulhatnak a reakció körülményei között. Szakember számára az is magától értetõdõ, hogy bizonyos csoportok bázikusak, és sókat képezhetnek hidrogén-halogenidekkel, és így a találmány szerinti eljárás további hidrogén-halogenidet igényelhet. A „szénatomos molekularész” kifejezés tehát felöleli az alkil¹, alkenil- és alkinilcsoportokat, amelyek lehetnek egyenes láncúak vagy elágazók. A „szénatomos molekularész” kifejezés magában foglalja a karbociklusos és heterociklusos gyûrûket is, amelyek lehetnek telítettek, részlegesen telítettek vagy teljesen telítetlenek. Továbbá a telítetlen gyûrûk lehetnek aromásak, ha kielégítik a Hückel-szabályt. A szénatomos molekularész karbociklusos és heterociklusos gyûrûi policiklusos gyûrûrendszereket alkothatnak, amelyek több, egymással kapcsolódó gyûrût tartalmaznak. A „karbociklusos gyûrû” kifejezés olyan gyûrût jelent, amelyben a gyûrûvázat alkotó atomokat kizárólag szénatomok képezik. A „heterociklusos gyûrû” kifejezés olyan gyûrût jelent, ahol a gyûrût alkotó atomok legalább egyike szénatomtól eltérõ. A „telített karbociklus” olyan gyûrûre utal, amely szénatomokból álló vázzal rendelkezik, amely szénatomok egymáshoz egyes kötéssel kapcsolódnak; hacsak egyébként nem definiáljuk, a szénatom fennmaradó vegyértékeit hidrogénatomok kötik le. Az „aromás gyûrûrendszer” kifejezés teljesen telítetlen karbociklusos és heterociklusos gyûrûket jelent, ame-
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
lyekben egy policiklusos gyûrûrendszer legalább egyik gyûrûje aromás. Az aromás azt jelenti, hogy a gyûrûatomok mindegyike lényegében ugyanazon síkban helyezkedik el, és egy p pályával rendelkezik, amely merõleges a gyûrû síkjára, és amelyben (4n+2) p elektron – ahol n jelentése 0 vagy pozitív egész szám – kapcsolódik a gyûrûhöz, hogy a Hückel-szabálynak megfeleljen. Az „aromás karbociklusos gyûrûrendszer” kifejezés magában foglalja a teljesen aromás karbociklusokat és az olyan karbociklusokat, amelyekben egy policiklusos gyûrûrendszer legalább egyik gyûrûje aromás. A „nem aromás karbociklusos gyûrûrendszer” kifejezés teljesen telített karbociklusokat, valamint részlegesen vagy teljesen telítetlen karbociklusokat jelent, ahol a gyûrûrendszerben lévõ gyûrûk egyike sem aromás. Az „aromás heterociklusos gyûrûrendszer” és „heteroaromás gyûrû” kifejezések magukban foglalják a teljesen aromás heterociklusokat és az olyan heterociklusokat, amelyekben egy policiklusos gyûrûrendszer legalább egyik gyûrûje aromás. A „nem aromás heterociklusos gyûrûrendszer” kifejezés magában foglalja a teljesen telített heterociklusokat, valamint a részlegesen vagy teljesen telítetlen heterociklusokat, amelyekben a gyûrûrendszer egyetlen gyûrûje sem aromás. Az „aril” kifejezés egy karbociklusos vagy heterociklusos gyûrût vagy gyûrûrendszer jelent, amelyben legalább egy gyûrû aromás, és az aromás gyûrûn keresztül kapcsolódik a molekula fennmaradó részéhez. Az L, R és R4 jelentésére megadott szénatomos molekularészek adott esetben helyettesítettek. Az „adott esetben helyettesített” kifejezés ezekkel a szénatomos molekularészekkel kapcsolatban olyan szénatomos molekularészekre utal, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy nem hidrogénatom szubsztituenst tartalmaznak. Az adott esetben jelen lévõ szubsztituensekre példaként említhetõ az alkil¹, alkenil¹, cikloalkil¹, cikloalkenil¹, aril¹, hidroxi-karbonil¹, formil¹, alkil-karbonil¹, alkenil-karbonil¹, alkinil-karbonil¹, alkoxi-karbonil¹, hidroxi¹, alkoxi¹, alkenil-oxi¹, alkinil-oxi¹, cikloalkoxi¹, aril-oxi¹, alkil-tio¹, alkenil-tio- alkinil-tio¹, cikloalkil-tio¹, aril-tio¹, alkil-szulfinil¹, alkenil-szulfinil¹, alkinil-szulfinil¹, cikloalkil-szulfinil¹, aril-szulfinil¹, alkilszulfonil¹, alkenil-szulfonil¹, alkinil-szulfonil¹, cikloalkilszulfonil¹, aril-szulfonil¹, amino¹, alkil-amino¹, alkenilamino¹, alkinil-amino¹, aril-amino¹, amino-karbonil¹, alkil-amino-karbonil¹, alkenil-amino-karbonil¹, alkinil-amino-karbonil¹, aril-amino-karbonil¹, alkil-amino-karbonil¹, alkenil-amino-karbonil¹, alkinil-amino-karbonil¹, aril-amino-karbonil-oxi¹, alkoxi-karbonil-amino¹, alkenil-oxi-karbonil-amino¹, alkinil-oxi-karbonil-amino- és aril-oxi-karbonil-amino-csoport, amelyek mindegyike adott esetben tovább helyettesített; és a halogénatom, cianocsoport és nitrocsoport. Az adott esetben jelen lévõ további szubsztituenseket egymástól függetlenül a szubsztituensekre magukra fent példaképpen felsorolt csoportokhoz hasonló csoportok közül választhatjuk, ezáltal további szubsztituenscsoportokat kapunk az L, R és R4 jelentésére, mint például a halogén-alkil¹, halogén-alkenil- és halogén-alkoxi-csoport. További példaként az alkil-amino-csoport alkilcsoporttal lehet tovább helyette-
1
HU 007 404 T2
sítve, ily módon dialkil-amino-csoportot kapunk. A szubsztituensek össze is kapcsolódhatnak oly módon, hogy átvitt értelemben a két szubsztituens mindegyikérõl vagy az egyik szubsztituensrõl és az azt hordozó molekulaszerkezetrõl egy vagy két hidrogénatomot eltávolítunk, és a csoportok összekapcsolásával ciklusos vagy policiklusos szerkezeteket kapunk, amelyek a szubsztituenseket hordozó molekulaszerkezettel kondenzáltak vagy ahhoz kapcsolódnak. Például egy fenilgyûrûhöz kapcsolódó szomszédos hidroxil- és metoxicsoport összekötésével kondenzált dioxolán szerkezetet kapunk, amely az –O–CH2–O– kötõcsoportot tartalmazza. Egy hidroxilcsoport és azon molekulaszerkezet, amelyhez az kapcsolódik, összekötésével ciklikus étereket, például epoxidokat kapunk. Példaszerû szubsztituensként megemlíthetõ az oxigénatom is, amely egy szénatomhoz kapcsolódva karbonil funkciós csoportot alkot. Hasonlóképpen a kénatom, ha szénatomhoz kapcsolódik, tiokarbonil funkciós csoportot képez. Egy L vagy R szénatomos molekularészen belül a szubsztituenseket összekötve ciklusos vagy policiklusos szerkezeteket képezhetünk. Az L és R szénatomos molekularészekre példaként említhetõk azok a kiviteli alakok is, ahol legalább két R molekularész vagy az L molekularész és legalább egy R molekularész ugyanazon csoportban van (azaz egy gyûrûrendszer alakul ki). Mivel a 4,5-dihidropirazol molekularész egy gyûrût képez, két vicinális helyzetû R molekularész vagy L és R molekularész, amely ugyanazon csoportban van, egy kondenzált biciklusos vagy policiklusos gyûrûrendszert fog eredményezni. Két geminális helyzetû R molekularész, amely ugyanazon csoportban van, egy spirogyûrûrendszert fog eredményezni. A jelen leírásban az „alkil” kifejezés önmagában vagy szóösszetételekben alkalmazva, mint például az „alkil-tio- vagy halogén-alkil” kifejezésekben egyenes láncú vagy elágazó alkilcsoportot, például metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropilcsoportot vagy a különféle butil¹, pentil- vagy hexilizomereket jelenti. Az „1–2 alkil” kifejezés azt jelzi, hogy a fenti szubsztituens számára hozzáférhetõ egy vagy két helyzetben alkilcsoport lehet, amelyeket egymástól függetlenül választunk meg. Az „alkenil” kifejezés egyenes láncú vagy elágazó alkénekre vonatkozik, például etenil¹, 1¹propenil¹, 2¹propenil-csoportra és a különféle butenil¹, pentenil- vagy hexenilizomerekre. Az „alkenil” kifejezés poliéneket is magában foglal, például az 1,2-propadienil- és 2,4-hexadienilcsoportot. Az „alkinil” kifejezés egyenes láncú vagy elágazó láncú alkineket foglal magában, például etinil¹, 1¹propinil¹, 2¹propinilcsoportot és a különféle butinil¹, pentinil- és hexinilizomereket. Az „alkinil” kifejezés több hármas kötést tartalmazó molekularészeket is magában foglal, például a 2,5-hexadiinilcsoportot. Az „alkoxi” kifejezés például metoxi¹, etoxi¹, n¹propil-oxi¹, izopropil-oxi-csoportot és a különféle butoxi¹, pentoxi- és hexil-oxi-izomereket foglalja magában. Az „alkenil-oxi” kifejezés egyenes láncú vagy elágazó alkenil-oxi molekularészeket foglal magában. Az „alkenil-oxi” kifejezés példájaként említhetõk a H2C=CHCH2O, (CH3)2C=CHCH2O, (CH 3 )CH=CHCH 2 O, (CH 3 )CH=C(CH 3 )CH 2 O és
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
CH2=CHCH2CH2O. Az „alkinil-oxi” kifejezés egyenes láncú vagy elágazó alkinil-oxi molekularészeket foglal magában. Az „alkinil-oxi” kifejezés példájaként említhetõk a HCºCCH 2 O, CH 3 CºCCH 2 O és CH3CºCCH2CH2O. Az „alkil-tio” kifejezés egyenes láncú vagy elágazó alkil-tio molekularészeket foglal magában, például a metil-tio¹, etil-tio-csoportot és a különféle propil-tio¹, butil-tio¹, pentil-tio- és hexil-tio-izomereket. Az „alkil-szulfinil” kifejezés egy alkil-szulfinil-csoport mindkét enantiomerjét magában foglalja. Az „alkilszulfinil” kifejezésre példaként említhetõ a CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O) és különféle butil-szulfinil¹, pentil-szulfinil- és hexil-szulfinilizomerek. Az „alkil-szulfonil” kifejezés példái közé tartoznak a CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 és a különféle butil-szulfonil¹, pentilszulfonil- és hexil-szulfonil-izomerek. Az „alkil-amino”, „alkenil-tio”, „alkenil-szulfinil”, „alkenil-szulfonil”, „alkiniltio”, „alkinil-szulfinil”, „alkinil-szulfonil” és hasonló kifejezéseket a fenti példákkal analóg módon definiáljuk. Az „alkil-karbonil” kifejezésre példaként említhetõ a C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 és C(O)CH(CH3)2. Az „alkoxi-karbonil” kifejezés példájaként említhetõ a CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) és a különféle butoxi- és pentoxi-karbonil-izomerek. A „cikloalkil” kifejezés magában foglalja például a ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot. A „cikloalkoxi” kifejezés ugyanezeket a csoportokat foglalja magában, amelyek egy oxigénatomon keresztül kapcsolódnak, mint például a ciklopentiloxi- és ciklohexil-oxi-csoport. A „cikloalkil-amino” kifejezés azt jelenti, hogy az aminocsoport nitrogénatomja egy cikloalkilcsoporthoz és egy hidrogénatomhoz kapcsolódik, és olyan csoportokat foglal magában, mint például a ciklopropil-amino¹, ciklobutil-amino¹, ciklopentilamino- és ciklohexil-amino-csoport. Az „(alkil)(cikloalkil)-amino” kifejezés egy cikloalkil-amino-csoportot jelent, amelyben a hidrogénatom egy alkilcsoporttal van helyettesítve; az ilyen csoportokra példaként említhetõ a (metil)(ciklopropil)-amino¹, (butil)(ciklobutil)-amino¹, (propil)(ciklopentil)-amino¹, (metil)(ciklohexil)-aminocsoport és hasonlók. A „cikloalkenil” kifejezés olyan csoportokat jelent, mint például a ciklopentenil- és ciklohexenilcsoport, valamint olyan csoportokat, amelyekben egynél több kettõs kötés van, mint például az 1,3¹és 1,4-ciklohexadienilcsoport. Az „halogén” kifejezés önmagában vagy szóösszetételekben, mint például a „halogén-alkil” fluor¹, króm¹, bróm- vagy jódatomot jelent. Az „1–2 halogén” kifejezés azt jelenti, hogy a szubsztitúcióra hozzáférhetõ egy vagy két helyzetben halogénatom lehet, amelyeket egymástól függetlenül választunk meg. Ezenkívül összetett szavakban alkalmazva, mint például a „halogén-alkil”, az említett alkilcsoport lehet részlegesen vagy teljesen helyettesített halogénatommal, amely azonos vagy eltérõ lehet. A „halogén-alkil” kifejezésre példaként említhetõ az F3C, ClCH2, CF3CH2 és CF3CCl2. Egy szubsztituens csoportban a szénatomok összes számát a „Ci–Cj” elõtag jelöli, ahol i és j jelenté-
1
HU 007 404 T2
se például 1–3; például C1–C3 alkil- jelentése metilcsoporttól propilcsoportig terjed. Noha nincs határozott korlátozás a találmány szerinti eljárásokban megfelelõ (I) és (II) képletû vegyületek méretére, a (II) képletû vegyület rendszerint 4–100, még gyakrabban 4–50 és leggyakrabban 4–25 szénatomot és 3–25, még gyakrabban 3–15 és leggyakrabban 3–10 heteroatomot tartalmaz. A heteroatomokat szokásos módon halogén¹, oxigén¹, kén¹, nitrogén- és foszforatom közül választjuk. Az (I) és (II) képletben két heteroatom a dihidropirazolgyûrû nitrogénatomja; X1 jelentése halogénatom és X2 legalább egy heteroatomot tartalmaz. Noha nincs határozott korlátozás az L és R (beleértve R4¹et is) méretére, az adott esetben helyettesített alkil molekularészek az L és R (beleértve az R4¹et is) jelentésében rendszerint 1–6 szénatomot, még gyakrabban 1–4 szénatomot és leggyakrabban 1–2 szénatomot tartalmaznak az alkilláncban. Az L és R jelentésében (beleértve R4¹et is) az adott esetben helyettesített alkenil vagy alkinil molekularészek általában 2–6 szénatomot, még gyakrabban 2–4 szénatomot és leggyakrabban 2¹3 szénatomot tartalmaznak az alkenil- vagy alkinilláncban. Hasonlóképpen nincs határozott korlátozás az R1 és R2 jelentésére megadott csoportok méretére, azonban az alkilcsoport, beleértve a származékokat is, például az alkoxi- és halogén-alkil-csoportot, rendszerint 1–6, még gyakrabban 1–4 és leggyakrabban 1–2 szénatomot tartalmaz. Amint azt fent említettük, az L, R és R4 szénatomos molekularészek (többek között) aromás gyûrûk vagy gyûrûrendszerek lehetnek. Az aromás gyûrûkre vagy gyûrûrendszerekre példaként említhetõ a fenilgyûrû, az 5 vagy 6 tagú heteroaromás gyûrûk, az aromás 8, 9 vagy 10 tagú kondenzált karbociklusos gyûrûrendszerek és az aromás 8, 9 vagy 10 tagú kondenzált heterobiciklusos gyûrûrendszerek, ahol az egyes gyûrûk vagy gyûrûrendszerek adott esetben helyettesítettek. Az „adott esetben helyettesített” kifejezés ezekkel az L és R szénatomos molekularészekkel kapcsolatban olyan szénatomos molekularészeket jelent, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy hidrogénatomtól eltérõ helyettesítõt tartalmaznak. Ezek a szénatomos molekularészek annyi szubsztituenssel lehetnek adott esetben helyettesítve, amennyi bármelyik hozzáférhetõ szén- vagy nitrogénatom lévõ hidrogénatom nem hidrogénatom szubsztituensre történõ kicserélésével elhelyezhetõ. Rendszerint az adott esetben jelen lévõ szubsztituensek száma (amennyiben jelen vannak)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2
egy és négy között változhat. A gyûrûjében 1–4 szubsztituenssel adott esetben helyettesített fenilcsoport egy példáját az 1. összeállítás U¹1 képlete szemlélteti, ahol RV jelentése bármely hidrogénatomtól eltérõ szubsztituens és R jelentése egész szám, amelynek értéke 0–4. Az adott esetben 1–4 szubsztituenssel helyettesített aromás 8, 9 vagy 10 tagú kondenzált karbociklusos gyûrûrendszerekre példa egy naftilcsoport, amely adott esetben 1–4 szubsztituenssel helyettesített, amelyet az U¹85 képlet szemléltet, és az adott esetben 1–4 szubsztituenssel helyettesített 1,2,3,4-tetrahidronaftil-csoport, amelyet az U¹86 képlet szemléltet az 1. összeállításban, ahol RV jelentése valamely szubsztituens és r jelentése egész szám, amelynek értéke 0–4. Az adott esetben 1–4 szubsztituenssel helyettesített 5 vagy 6 tagú heteroaromás gyûrûk példáit az 1. összeállításban az U¹2–U¹53 képletû gyûrûk szemléltetik, ahol RV jelentése valamely szubsztituens, és r jelentése egész szám, amelynek értéke 1–4. Az adott esetben 1–4 szubsztituenssel helyettesített aromás 8, 9 vagy 10 tagú kondenzált heterobiciklusos gyûrûrendszerek példáit az 1. összeállításban az U¹54–U¹84 képletû csoportok szemléltetik, ahol RV jelentése valamely szubsztituens és r jelentése egész szám, amelynek értéke 0–4. L és R további példái közé tartozik egy benzilcsoport, amely adott esetben 1–4 szubsztituenssel helyettesített, amelyet az U¹87 képlet és egy benzoilcsoport, amely adott esetben 1–4 szubsztituenssel helyettesített, amelyet az U¹88 képlet szemléltet az 1. összeállításban, ahol RV jelentése bármely szubsztituens és r jelentése egész szám, amelynek értéke 0–4. Noha az U¹I–U¹85 szerkezetekben fel vannak tüntetve az RV csoportok, megjegyezzük, hogy ezeknek nem kell jelen lenniük, mivel ezek adott esetben jelen lévõ szubsztituensek. A nitrogénatomok, amelyek vegyértékeit szubsztituensekkel kell lekötni, hidrogénatommal vagy RV csoporttal vannak helyettesítve. Megjegyezzük, hogy egyes U csoportok csak négynél kevesebb RV csoporttal lehetnek helyettesítve (például az U¹14, U¹15, U¹18–U¹21 és U¹32–U¹34 csoportok csak egy RV csoporttal lehetnek helyettesítve). Megjegyezzük, hogy ha a kapcsolódási pont az (RV)r és az U csoport között nem rögzített, az (RV)r az U csoport bármely hozzáférhetõ szénatomjához vagy nitrogénatomjához kapcsolódhat. Megjegyezzük, hogy ha az U csoporton lévõ kapcsolódási pont nem rögzített, az U csoport az (I) és (II) képlet fennmaradó részéhez az U csoport bármely hozzáférhetõ szénatomján keresztül kapcsolódhat egy hidrogénatom helyettesítésével.
1. összeállítás
, U-1
, U-2
, U-3
5
, U-4
, U-5
HU 007 404 T2
,
,
,
U-7
U-6 U-1
,
U-11
,
,
,
, U-23
,
,
U-38
, U-44
U-35
6
,
U-36
U-37
, U-42
U-41
, U-45 U-43
,
,
U-40
,
U-31
,
,
U-39
,
U-30
U-34
, U-26
,
,
,
,
, U-25
U-29
U-33
, U-20
,
,
U-32
, U-19
U-24
U-28
,
U-43
,
,
, U-27
U-15
U-18
U-22
,
U-14
U-17
U-21
,
U-13
,
, U-10
U-9
,
U-12
U-16
,
U-8
, U-46 U-43
, U-47
HU 007 404 T2
,
,
U-48
U-49 U-43
, U-50
,
U-52
,
U-54
, U-56
U-55
,
,
U-57
,
U-58
,
U-62
,
U-63
,
U-64
, U-66
,
,
,
U-70
, U-72
U-71
,
,
, U-75
U-74
,
, U-78
, U-76
, U-79
7
, U-68
U-67
,
U-69
U-73
U-60
,
U-65
,
U-59
, U-61
,
U-51
,
U-53
U-77
,
, U-80
1
HU 007 404 T2
,
2
,
U-81
,
U-82 U-81
U-83 U-81
, U-85
, U-84
,
vagy
U-86 U-81
.
U-87 U-81
Amint azt fent jeleztük, az L, R és R4 jelentésére megadott szénatomos molekularészek (többek között) telített vagy részlegesen telített karbociklusos és heterociklusos gyûrûk lehetnek, amelyek továbbá adott esetben helyettesítettek lehetnek. Az „adott esetben helyettesített” kifejezés ezekkel az L és R szénatomos molekularészekkel kapcsolatosan olyan szénatomos molekularészekre utal, amelyek helyettesítetlenek vagy legalább egy hidrogénatomtól eltérõ szubsztituenst hordoznak. Ezek a szénatomos molekularészek annyi szubsztituenssel lehetnek adott esetben helyettesítve, amennyi elhelyezhetõ rajtuk, a hidrogénatomok nem hidrogénatom szubsztituenssel való helyettesítésével bármely hozzáférhetõ szén- vagy nitrogénatomon. Rendszerint az adott esetben jelen lévõ szubsztituensek száma (amennyiben jelen vannak) egy és négy között változik. Az adott esetben helyettesített, telített vagy részlegesen telített karbociklusos gyûrûk közé tartozik az adott esetben helyettesített C3–C8 cikloalkilcsoport és az adott esetben helyettesített C3–C8 cikloalkilcsoport. A telített vagy részlegesen telí-
20
25
30
35
U-88
tett heterociklusos gyûrûk közé tartoznak az 5 vagy 6 tagú nem aromás heterociklusos gyûrûk, amelyek adott esetben egy vagy kettõ, C(=O), SO vagy S(O)2 közül választott gyûrûtagot tartalmaznak, adott esetben helyettesítve. Az ilyen L és R szénatomos molekularészekre példaként említhetõk a 2. összeállításban ábrázolt G¹1–G¹35 képletû csoportok. Megjegyezzük, hogy ha ezeken a G csoportokon lévõ kapcsolódási pont nem rögzítettként van ábrázolva, akkor a G csoport az (I) és (II) képlet fennmaradó részéhez a G csoport bármely hozzáférhetõ szén- vagy nitrogénatomján keresztül kapcsolódhat egy hidrogénatom helyettesítésével. Az adott esetben jelen lévõ szubsztituensek bármely hozzáférhetõ szén- vagy nitrogénatomhoz kapcsolódhatnak egy hidrogénatom helyettesítésével (az említett szubsztituenseket nem szemléltettük a 2. összeállításban, mivel ezek adott esetben jelen lévõ szubsztituensek). Megjegyezzük, hogy ha G a G¹24–G¹31, G¹34 és G¹35 képletû csoportok közül választott gyûrût tartalmaz, Q2 jelentése O, S, NH vagy szubsztituált N közül választható.
2. összeállítás
, G-1
, G-2
, G-7
G-3
, G-8
, G-13
, G-4
,
, G-5
,
,
8
G-6
G-11
, G-16
G-15
,
,
G-10
G-9
, G-14
,
, G-12
, G-17
, G-18
1
HU 007 404 T2
, G-19
,
,
G-20
,
G-21
,
G-25
G-22 G-19
, G-32
,
, G-24
,
,
G-29
,
G-30
vagy G-34
G-33
Megjegyezzük, hogy az L, R és R4 jelentésére megadott szénatomos molekularészek adott esetben helyettesítettek. Amint azt fent említettük, az L és R 25 szénatomos molekularészek rendszerint például U csoportot vagy G csoportot jelentenek, amely adott esetben további 1–4 szubsztituenssel helyettesítve van. Tehát az L és R szénatomos molekularészek U csoportot vagy G csoportot tartalmazhatnak, amelye- 30 ket U¹1–U¹88 vagy G¹1–G¹35 közül választhatunk, és további szubsztituensekkel lehetnek továbbá helyettesítve, beleértve 1–4 U vagy G csoportot is (amelyek lehetnek azonosak vagy eltérõek), mind a mag U vagy
, G-23
G-28
G-27
,
,
,
G-26
G-31
2
. G-35
G csoporttal, mind szubsztituens U vagy G csoporttal, amely adott esetben tovább helyettesített. Különösen figyelemre méltóak azok az L szénatomos molekularészek, amelyek egy U csoportot tartalmaznak, amely adott esetben 1 –3 további szubsztituenssel van helyettesítve. Például L U¹41 képletû csoportot jelenthet. Amint az 1. reakcióvázlat mutatja, a találmány szerinti eljárás értelmében egy (II) képletû 4,5-dihidro1H¹pirazolt egy HX1 képletû vegyülettel érintkeztetve eltérõ (I) képletû 3¹halogén-4,5-dihidro-1H¹pirazol-vegyületet kapunk.
1. reakcióvázlat
I
II ahol L, R, X1, X2 és k jelentése „A találmány összefoglalása” részben megadott. A reakciót megfelelõ oldószerben játszathatjuk le. Legjobb eredmények eléréséhez az oldószernek nem nukleofilnek, a HX1 vegyülettel szemben viszonylag 50 inertnek és a (II) képletû vegyület oldására képesnek kell lennie. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a dibróm-metán, diklór-metán, ecetsav, etil-acetát és acetonitril. A reakciót atmoszferikus nyomáson vagy annak közelében, vagy atmoszferikusnál magasabb nyomá- 55 son játszathatjuk le nyomásálló edényben. A HX1 kiindulási anyagot gáz formájában adhatjuk a (II) képletû vegyületet és oldószert tartalmazó reakcióelegyhez. Ha X2 jelentése a (II) képletû vegyületben halogénatom, például Cl, a reakciót elõnyösen oly módon ját- 60 9
szatjuk le, hogy a reakcióban képzõdött HX2¹t átfúvatással vagy egyéb alkalmas eszközzel eltávolítjuk. Alternatív módon a HX1 kiindulási anyagot elõször oldhatjuk egy inert oldószerben, amelyben az jól oldódik (például ecetsavban), mielõtt a (II) képletû vegyülettel akár tisztán, akár oldatban érintkeztetnénk. Ha X2 jelentése is halogénatom a (II) képletû vegyületben, például Cl, rendszerint lényegesen több, mint 1 ekvivalens (például 4–10 ekvivalens) HX1 szükséges a konverzió kívánt szintjétõl függõen. 1 ekvivalens HX1 magas konverziót biztosíthat, ha X2 jelentése OS(O)mR1 vagy OP(O)p(OR2)2, azonban ha a (II) képletû vegyület legalább egy bázikus funkciós csoportot (például nitrogéntartalmú heterociklust) tartalmaz, rendszerint több mint 1 ekvivalens HX1 szükséges. A reakciót mintegy 0 és
1
HU 007 404 T2
100 °C között játszathatjuk le, legcélszerûbben környezeti hõmérséklet közelében (például mintegy 10–40 °C¹on) és legelõnyösebben mintegy 20 és 30 °C közötti hõmérsékleten. Egy Lewis-sav katalizátor hozzáadása [például alumínium-bromid olyan (I) képletû vegyület elõállítására, ahol X1 jelentése Br] elõsegítheti a reakciót. Az (I) képletû terméket szakember számára ismert szokásos módszerekkel izoláljuk, például extrahálással, desztillálással és kristályosítással. A találmány szerinti eljáráshoz elõnyös kiindulási vegyületek közé tartoznak azok a (II) képletû vegyületek, amelyekben m jelentése 2 és p jelentése 1. Szintén elõnyös (II) képletû kiindulási vegyületek azok, amelyekben X2 jelentése halogénatom vagy OS(O)mR1 (különösen, ha m jelentése 2). Elõnyösek továbbá azok a (II) képletû kiindulási vegyületek, amelyekben X2 jelentése Cl vagy OS(O)mR1, m jelentése 2 és R1 jelentése C1–C4 alkilcsoport, CF3 vagy fenilcsoport, amely adott esetben C1–C4 alkilcsoportok közül választott 1–3 szubsztituenssel helyettesített, és még elõnyösebben R1 jelentése C1–C2 alkilcsoport, fenilcsoport vagy 4¹metil-fenil-csoport. Különösen elõnyös találmány szerinti eljárások közé tartoznak az olyan (II) képletû kiindulási vegyületeket alkalmazó eljárások, amelyek-
5
10
15
20
2
ben X2 jelentése Cl vagy OS(O)2R1, és R1 jelentése metil¹, fenil- vagy 4¹metil-fenil-csoport. Különösen elõnyös találmány szerinti eljárások közé tartoznak azok, amelyekben a (II) képletû kiindulási vegyületben X2 jelentése Cl vagy OS(O)2R1 és R1 jelentése fenil- vagy 4¹metil-fenil-csoport. A találmány szerinti eljárásban elõnyös termékek közé tartoznak azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben X1 jelentése Cl, Br vagy I. A még elõnyösebb termék vegyületek közé tartoznak azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben X1 jelentése Cl vagy Br. Legelõnyösebb termék vegyületek közé tartoznak azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben X1 jelentése Br. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas kiviteli módjai magukban foglalják az olyan (I) képletû vegyület elõállítását, amelyben X1 jelentése Cl vagy Br, olyan (II) képletû vegyületbõl, amelyben X2 jelentése OS(O)2R1, ahol R1 jelentése például metil¹, fenil- vagy 4¹metil-fenil-csoport, még elõnyösebben fenil- vagy 4¹metil-fenil-csoport. Az elõnyös találmány szerinti eljárások magukban foglalják azt az eljárást, ahol a (II) képletû kiindulási vegyület egy (IIa) képletû vegyület, és az (I) képletû termékvegyület az (Ia) képletû vegyület, amint az a 2. reakcióvázlaton látható.
2. reakcióvázlat
IIa ahol X1 és X2 jelentése az (I) és (II) képletre megadott; R3 jelentése egyenként, egymástól függetlenül C1–C4 alkil¹, C2–C4 alkenil¹, C2–C4 alkinil¹, C3–C6 cikloalkil¹, C1–C4 halogén-alkil¹, C2–C4 halogén-alkenil¹, C2–C4 halogén-alkinil¹, C3–C6 halogén-cikloalkil-csoport, halogénatom, CN, NO2, C1–C4 alkoxi¹, C1–C4 halogén-alkoxi¹, C1–C4 alkil-tio¹, C1–C4 alkil-szulfinil¹, C1–C4 alkil-szulfonil¹, C1–C4 alkil-amino¹, C2–C8 dialkilamino¹, C 3 –C 6 cikloalkil-amino¹, (C 1 –C 4 alkil)(C 3 –C 6 cikloalkil)-amino¹, C 2 –C 4 alkilkarbonil¹, C2–C6 alkoxi-karbonil¹, C2–C6 alkilamino-karbonil¹, C3–C8 dialkil-amino-karbonilvagy C3–C6 trialkil-szilil-csoport; R4 jelentése H vagy adott esetben helyettesített szénatomos molekularész; Z jelentése N vagy CR5; R5 jelentése H vagy R3; és n jelentése egész szám, amelynek értéke 0–3. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (Ia) képlet az (I) képletnek egy alfaja, és a (IIa) képlet a (II) képletnek egy alfaja.
Ia
40
45
50
55
60 10
Noha a fentiekben ismertetett, adott esetben helyettesített szénatomos molekularészek széles köre alkalmas R4-ként az (Ia) képletû észterekben a 2. reakcióvázlat szerinti eljáráshoz, általában R4 jelentése egy legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó csoport, amelyet alkil¹, alkenil- és alkinilcsoport; és adott esetben egyenként alkilcsoporttal és halogénatommal helyettesített benzil- és fenilcsoport közül választunk. Legelõnyösebben R4 jelentése C1–C4 alkilcsoport. Figyelemre méltó a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás, ahol Z jelentése N, n értéke 1 és R3 jelentése Cl vagy Br, és a 3¹as helyzetben lokalizálódik. Szintén figyelemre méltó a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás, ahol X2 jelentése halogénatom vagy OS(O)2R1, különösen, ha R1 jelentése metil¹, fenil- vagy 4¹metil-fenilcsoport. Szintén figyelemre méltó a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás, ahol X1 jelentése Br vagy Cl, és még közelebbrõl X1 jelentése Br. Különösen említésre méltó a 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás, ahol X1 jelentése Br, X2 jelentése Cl vagy OS(O)mR1, m jelentése 2 és R1 jelentése fenil- vagy 4¹metil-fenil-csoport. Ha a (IIa) képletû vegyületben egy bázikus funkcionalitás van [például Z jelentése N és/vagy R3 jelentése
1
HU 007 404 T2
alkil-amino¹, dialkil-amino¹, cikloalkil-amino- vagy (alkil)(cikloalkil)-amino-csoport], tipikusan több mint egy ekvivalens HX1 szükséges a kielégítõ konverzióhoz, még akkor is, ha X 2 jelentése OS(O) m R 1 vagy OP(O)p(OR2)2. Ha a (IIa) képletben Z jelentése N, R3 jelentése alkil-amino¹, dialkil-amino¹, cikloalkil-amino-
5
2
és (alkil)(cikloalkil)-amino-csoporttól eltérõ, és X2 jelentése S(O)2R1, kiváló konverziót kapunk már 1,5–2 ekvivalens HX1 alkalmazásával. A (II) képletû kiindulási vegyületek, ahol X2 jelentése halogénatom, a megfelelõ (1) képletû vegyületekbõl állíthatók elõ a 3. reakcióvázlaton szemléltetett módon.
3. reakcióvázlat
1
II
ahol X2 jelentése halogénatom és L, R és k jelentése a fentiekben megadott. Az (1) képletû vegyület halogénezõszerrel történõ kezelése, rendszerint oldószer jelenlétében, a (II) képletû megfelelõ halogénvegyületet eredményezi. Halogénezõszerként alkalmazhatók például foszfor-oxi-halogenidek, foszfor-trihalogenidek, foszfor-pentahalogenidek, tionil-klorid, dihalogén-trialkil-foszforánok, dihalogén-difenil-foszforánok, oxalil-klorid, foszgén, kén-tetrafluorid és (dietil-amino)-kén-trifluorid. Elõnyösek a foszfor-oxihalogenidek és foszfor-pentahalogenidek. Teljes konverzió eléréséhez legalább 0,33 ekvivalens foszfor-oxi-halogenidet kell alkalmazni az (I) képletû vegyületre vonatkoztatva [azaz a foszfor-oxi-halogenid mólaránya az (I) képletû vegyülethez legalább 0,33], elõnyösen mintegy 0,33 és 1,2 ekvivalens közötti mennyiségeket alkalmazunk. Teljes konverzió eléréséhez legalább 0,20 ekvivalens foszfor-pentahalogenidet kell alkalmazni az (I) képletû vegyületre vonatkoztatva, elõnyösen mintegy 0,20 és 1,0 ekvivalens közötti mennyiségeket. A fenti halogénezéshez oldószerként rendszerint halogénezett alkánokat, például diklór-metánt, kloroformot, klór-butánt és hasonlókat, aromás oldószereket, például benzolt, xilolt, klór-benzolt és hasonlókat, étereket, például tetrahidrofuránt, p¹dioxánt, dietil-étert és hasonlókat, és poláris aprotikus oldószereket, például acetonitrilt, N,N,¹dimetil-formamidot és hasonlókat alkalmazhatunk. Adott esetben egy szerves bázist, például trietil-amint, piridint, N,N-dimetil-anilint vagy hasonlót adhatunk hozzá. Adott esetben egy katalizátort, például N,N-dimetil-
20
25
30
35
40
45
formamidot is alkalmazhatunk. Elõnyös az az eljárás, amelyben az oldószer acetonitril és a bázis nincs jelen. Tipikusan sem bázis, sem katalizátor nem szükséges, ha acetonitril oldószert alkalmazunk. Az elõnyös eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az (I) képletû vegyületet acetonitrilben keverjük. Ezután hozzáadjuk a halogénezõszert megfelelõ idõ alatt, és az elegyet ezután a kívánt hõmérsékleten tartjuk, amíg a reakció teljesen végbemegy. A reakció-hõmérséklet rendszerint mintegy 20 °C és az acetonitril forráspontja közötti, és a reakcióidõ rendszerint kevesebb mint 2 óra. A reakcióelegyet ezután szervetlen bázissal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium-hidroxiddal vagy hasonlóval, vagy egy szerves bázissal, például nátrium-acetáttal semlegesítjük. A kívánt terméket, vagyis a (II) képletû vegyületet szakember számára ismert módszerekkel izolálhatjuk, például extrahálással, kristályosítással és desztillálással. Amint az a 4. reakcióvázlaton látható, a (II) képletû kiindulási vegyületek, amelyekben R1 jelentése OS(O)mR1 vagy OP(O)p(OR2)2, hasonlóképpen elõállíthatók a megfelelõ (1) képletû vegyületekbõl, X3S(O)mR1 (2) vagy X3P(O)p(OR2)2 (3) képletû vegyületekkel való reagáltatással, ahol X3 jelentése nukleofil reakcióban kilépõcsoport. A halogenidek, különösen Cl, különösen alkalmasak X3 jelentésére. X3S(O)mR1 esetében megfelelõ továbbá, ha X3 jelentése OS(O)mR1 [azaz a (2) képletû vegyület R1S(O)mOS(O)mR1]; X3 OS(O)mR1 jelentése különösen alkalmas, ha R1 jelentése CF3. Szintetikus hozzáférhetõsége és viszonylag alacsony ára szempontjából különösen elõnyös, ha X3 jelentése Cl.
4. reakcióvázlat
2
3
1 ahol X2 jelentése OS(O)mR1 vagy OP(O)p(OR2)2, X3 jelentése kilépõcsoport és L, R, R1, k, m és p jelentése a fentiekben megadott.
II
60 11
1
HU 007 404 T2
Ebben az eljárásban az (1) képletû vegyületet (2) képletû vegyülettel [ha X2 jelentése OS(O)mR1] vagy (III) képletû vegyülettel [ha X2 jelentése OP(O)p(OR2)2] reagáltatjuk rendszerint oldószer és egy bázis jelenlétében. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a diklórmetán, tetrahidrofurán, acetonitril és hasonlók. Megfelelõ bázisok közé tartoznak a tercier aminok (például trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin) és az ionos bázisok, például kálium-karbonát és hasonlók. Bázisként elõnyös egy tercier amin. A teljes konverzió eléréséhez általában legalább egy ekvivalens (elõnyösen kis feleslegben, például 5–10%) (2) képletû vagy (3) képletû vegyületet és bázist alkalmazunk az (1) képletû vegyületre vonatkoztatva. A reakciót rendszerint mintegy –50 °C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten, még gyakrabban mintegy 0 °C és szobahõmérséklet (azaz mintegy 15–30 °C) közötti hõmérsékleten játszatjuk le. A reakció rendszerint néhány óra–néhány nap alatt teljesen végbemegy; a reakció lefolyását szakember számára ismert módszerekkel, például vékonyréteg-kromatográfiával vagy az 1H–NMR-spektrumanalízisével követhetjük nyomon. A reakcióelegyet ezután feldolgozzuk, például vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kívánt terméket, a (II) képletû vegyületet szakember szá-
5
2
mára ismert módszerekkel, például extrahálással, kristályosítással és desztillálással izolálhatjuk. Mivel a (IIa) képletû vegyületek a (II) képletû vegyületek egy alcsoportját képezik, a (IIa) képletû vegyületeket az (1) képletû vegyületek egy alcsoportját képezõ, megfelelõ (1a) képletû vegyületekbõl állíthatjuk elõ a 3. és 4. reakcióvázlatok esetében már ismertetett eljárásokkal.
10
15
1a 20
25
ahol R3, R4, Z és n jelentése a (IIa) képletre megadott. Az (1) képletû vegyületeket szakember által ismert, modern szintetikus módszerek széles választéka szerint állíthatjuk elõ. Például az (1a) képletû vegyületeket a (4) és (5) képletû vegyületekbõl állíthatjuk elõ az 5. reakcióvázlatban szemléltetett módon.
5. reakcióvázlat
1a 5 4 ahol R3, R4, Z és n jelentése a (IIa) képletre megadott. Ebben az eljárásban a (4) képletû hidrazinvegyületet egy (5) képletû vegyülettel (egy fumarát-észter vagy maleát-észter vagy ezek keveréke alkalmazható) reagáltatjuk bázis és oldószer jelenlétében. A bázis rendszerint egy fém-alkoxid¹só, például nátrium-metoxid, kálium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-etoxid, káliumterc-butoxid, lítium-terc-butoxid vagy hasonló. Több, mint 0,5 ekvivalens bázist kell alkalmazni a (4) képletû vegyülettel szemben, elõnyösen 0,9 és 1,3 ekvivalens közötti mennyiségeket. Több, mint 1,0 ekvivalens (5) képletû vegyületet kell alkalmazni, elõnyösen 1,0 és 1,3 ekvivalens közötti mennyiségeket. Poláris protikus és poláris aprotikus szerves oldószerek alkalmazhatók, például alkoholok, acetonitril, tetrahidrofurán, N,Ndimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók. Elõnyös oldószerek az alkoholok, például metanol és etanol. Különösen elõnyös, ha az alkohol ugyanaz, mint a fumarát- vagy maleát-észtert és az alkoxid bázist felépítõ alkohol. A reakciót rendszerint úgy játszatjuk le, hogy a (4) képletû vegyületet és a bázist oldószerben keverjük. Az elegyet a kívánt hõmérsékletre melegít-
40
45
50
55
60 12
hetjük vagy hûthetjük, és az (5) képletû vegyületet egy idõtartam alatt beadagoljuk. A reakció-hõmérséklet rendszerint 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között van. A reakciót atmoszferikusnál magasabb nyomáson hajthatjuk végre, hogy az oldószer forráspontját növeljük. Általában elõnyösek a 30 és 90 °C közötti hõmérsékletek. A beadagolási idõ olyan gyors lehet, amilyet a hõátadás lehetõvé tesz. A beadagolási idõ rendszerint 1 perc és 2 óra között van. Az optimális reakció-hõmérséklet és beadagolási idõ a (4) képletû vegyület és (5) képletû vegyület minõségétõl függõen változik. Beadagolás után a reakcióelegyet a reakcióhõmérsékleten tartjuk bizonyos ideig. A reakció-hõmérséklettõl függõen a szükséges tartózkodási idõ 0–2 óra lehet. A tipikus tartózkodási idõ 10–60 perc. A reakcióelegyet ezután szerves sav, például ecetsav és hasonlók, vagy egy szervetlen sav, például sósav, kénsav és hasonlók hozzáadásával megsavanyítjuk. A reakciókörülményektõl és az izolálás módjától függõen az (1a) képletû vegyület –CO2R4 funkciós csoportja –CO2H csoporttá hidrolizálódhat; például víz jelenléte a reakcióelegyben elõsegíti az ilyen hidrolízist. Ha a karbon-
1
HU 007 404 T2
sav (–CO2H) keletkezik, ez –CO2R4 csoporttá alakítható vissza, ahol R4 jelentése például C1–C4 alkilcsoport, szakember számára ismert észterezési módszerek alkalmazásával. A kívánt termék, egy (1a) képletû vegyület, szakember számára ismert módszerekkel, például kristályosítással, extrahálással vagy desztillálással izolálható. Úgy véljük, hogy szakember a találmányt teljes terjedelmében képes hasznosítani a fenti kitanítás alkalmazásával. Ezért a következõ példák pusztán a szemléltetést szolgálják, a korlátozás bármilyen szándéka nélkül. A következõ példák lépései egy eljárást illusztrálnak a teljes szintetikus átalakítás minden egyes lépésére, és a kiindulási anyagot az egyes lépésekhez nem szükségszerûen állítjuk elõ egy speciális preparatív reakciósorban, amelynek módját más példákban vagy lépésekben ismertetjük. A százalékok tömegszázalékot jelentenek a kromatográfiás oldószerelegyek kivételével, illetve ahol egyébként ettõl eltérõen jelezzük. A részeket és százalékokat a kromatográfiás oldószerelegyekhez térfogat szerint adjuk meg, hacsak egyébként nem jelezzük. Az 1H–NMR-spektrumokat ppm-ben adjuk meg tetrametil-szilántól lefelé; „s” jelentése szingulett, „d” jelentése dublett, „t” jelentése triplett, „q” jelentése kvartett, „m” jelentés multiplett, „dd” jelentése kettõs dublett, „dt” jelentése kettõs triplett és „br s” jelentése széles szingulett. 1. példa Etil-3-bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)4,5-dihidro-1H¹pirazol-5-karboxilát elõállítása klóratom brómatommal való helyettesítésével A) lépés: Etil-2-(3¹klór-2-piridinil)-5-oxo-3pirazolidin-karboxilát elõállítása Mechanikus keverõvel, hõmérõvel, adagolótölcsérrel, visszafolyató hûtõvel és nitrogénbevezetõvel felszerelt 2 literes négynyakú lombikba 250 ml abszolút etanolt és 190 ml 21%¹os (0,504 mol) etanolos nátrium-etoxid-oldatot töltünk. Az elegyet körülbelül 83 °C¹on visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Ezután 68,0 g (0,474 mol) 3¹klór-2(1H)-piridinon-hidrazonnal kezeljük. Az elegyet újramelegítjük refluxig 5 perc alatt. A sárga, sûrû szuszpenziót ezután cseppenként 5 perc alatt 88,0 ml (0,544 mol) dietil-maleáttal kezeljük. A beadagolás során a reflux mértéke jelentõsen növekedik. A beadagolás végére az összes kiindulási anyag oldódott. A kapott narancsvörös oldatot 10 percen keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. 65 °C¹ra való hûtés után a reakcióelegyet 50,0 ml (0,873 mol) jégecettel kezeljük. Csapadék keletkezik. Az elegyet 650 ml vízzel hígítjuk, ezáltal a csapadék feloldódik. A narancssárga oldatot jeges fürdõn lehûtjük. A termék 28 °C¹on kezd kicsapódni. A sûrû szuszpenziót körülbelül 2 °C¹on tartjuk 2 órán keresztül. A terméket szûréssel izoláljuk, háromszor 50 ml 40%¹os vizes etanollal mossuk, majd a szûrõn levegõvel szárítjuk körülbelül 1 órán keresztül. 70,3 g (55% hozam) cím szerinti vegyületet kapunk erõsen kristályos, halvány narancssár-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2
ga por formájában. Nem találtunk jelentõs szennyezõdést 1H–NMR alapján. 1H–NMR (DMSO-d ) d 1,22 (t, 3H), 2,35 (d, 1H), 2,91 6 (dd, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,84 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,18 (s, 1H). B) lépés: Etil-3-klór-1-(3¹klór-2-piridinil)-4,5-dihidro1H¹pirazol-5-karboxilát elõállítása Mechanikus keverõvel, hõmérõvel, visszafolyató hûtõvel és nitrogénbevezetõvel felszerelt 2 literes négynyakú lombikba 1000 ml acetonitrilt, 91,0 g (0,337 mol) 2¹(3¹klór-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidinkarboxilátot [azaz A) lépés szerinti terméket] és 35,0 ml (0,375 mol) foszfor-oxi-kloridot töltünk. A foszfor-oxi-klorid beadagolása hatására az elegy magától 22¹rõl 25 °C¹ra melegedik, és csapadék képzõdik. A halványsárga, sûrû szuszpenziót 83 °C¹on 35 percen keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, miközben a csapadék oldódik. A kapott narancssárga oldatot 45 percen keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, melynek során színe feketészöldre változik. A visszafolyató hûtõt desztilláló feltéttel helyettesítjük, és 650 ml oldószert desztillálással eltávolítunk. Egy második, mechanikus keverõvel felszerelt 2 literes négynyakú lombikba 130 g (1,55 mol) nátrium-hidrogénkarbonátot és 400 ml vizet töltünk. A koncentrált reakcióelegyet 15 perc alatt hozzáadjuk a nátrium-hidrogén-karbonátos szuszpenzióhoz. A kapott kétfázisú elegyet 20 percen keresztül erõsen keverjük, amikor is a gázfejlõdés befejezõdik. Az elegyet 250 ml diklórmetánnal hígítjuk, majd 50 percen keresztül keverjük. Az elegyet 11 g Celite® 545 diatómaföld szûrési adalékkal kezeljük, majd szûréssel eltávolítjuk a fekete, kátrányos anyagot, amely gátolja a fázisszétválást. Mivel a szûrlet nagyon lassan válik szét elkülönülõ fázisokra, 200 ml diklór-metánnal és 200 ml vízzel hígítjuk, és további 15 g Celite® 545-tel kezeljük. Az elegyet szûrjük, és a szûrletet választótölcsérbe visszük át. A nehezebb, sötétzöld szerves fázist elválasztjuk. A köztes réteget (50 ml) újra szûrjük, majd a szerves fázishoz adjuk. A 800 ml szerves oldatot 30 g magnézium-szulfáttal és 12 g szilikagéllel kezeljük, és a szuszpenziót mágneses keverõvel 30 percen keresztül keverjük. A sûrû szuszpenzióból szûréssel eltávolítjuk a magnézium-szulfátot és a szilikagélt, amely így mély kékeszöld színû lesz. A szûrõpogácsát 100 ml diklórmetánnal mossuk. A szûrletet rotációs bepárlóval koncentráljuk. 92,0 g (93% hozam) terméket kapunk sötét borostyánsárga olaj formájában. Az 1H–NMR-rel kimutatott értékelhetõ szennyezõdés 1% kiindulási anyag és 0,7% acetonitril. 1H–NMR (DMSO-d ) d 1,15 (t, 3H), 3,26 (dd, 1H), 3,58 6 (dd, 1H), 4,11 (q, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
55 C) lépés: Etil-3-bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-4,5dihidro-1H¹pirazol-5-karboxilát elõállítása 8,45 g (29,3 mmol) etil-3-klór-1-(3¹klór-2-piridinil)4,5-dihidro-1H¹pirazol-5-karboxilát (azaz B) lépés sze60 rinti termék) 85 ml dibróm-metánnal készült oldatán 13
1
HU 007 404 T2
hidrogén-bromidot vezetünk át. 90 perc elteltével a gázáramot leállítjuk, és reakcióelegyet 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 9,7 g (99% hozam) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, amely állás közben kristályosodik. 1H–NMR (CDCl ) d 1,19 (t, 3H), 3,24 (1/2 AB az ABX 3 mintában, J=9,3, 17,3 Hz, 1H), 3,44 (1/2 AB az ABX mintában, J=11,7, 17,3 Hz, 1H), 4,18 (q, 2H), 5,25 (X az ABX-ben, 1H, J=9,3, 11,9 Hz), 6,85 (dd, J=4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=1,6, 7,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=1,6, 4,8 z, 1H). 2. példa Etil-3-bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)-4,5-dihidro1H¹pirazol-5-karboxilát elõállítása tozilát brómmal való helyettesítésével A) lépés: Etil-1-(3¹klór-2-piridinil)-4,5-dihidro-3{[(4¹metil-fenil)-szulfonil]-oxi}-1H¹pirazol-5karboxilát elõállítása 3,75 g (37,1 mmol) trietil-amint adunk cseppenként 10,0 g (37,1 mmol) etil-2-(3¹klór-2-piridinil)-5-oxo-3-pirazolidin-karboxilát [azaz 1. példa A) lépése szerinti termék], és 7,07 g (37,1 mmol) p¹toluolszulfonil-klorid 100 ml diklór-metánnal készült elegyéhez 0 °C¹on. További 0,35 g (1,83 mmol) p¹toluolszulfonil-kloridot és 0,19 g (1,88 mmol) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni, és egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet ezután 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 3×70 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. 13,7 g (87% hozam) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, amely lassan kristályosodik. Az etil-acetát/hexánok elegybõl átkristályosított termék olvadáspontja 99,5–100 °C. IR (nujol): 1740, 1638, 1576, 1446, 1343, 1296, 1228, 1191, 1178, 1084, 1027, 948, 969, 868, 845 cm–1. 1H–NMR (CDCl ) d 1,19 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,12 3 (1/2 AB az ABX mintában, J=17,3, 9Hz, 1H), 3,33 (1/2 AB az ABX mintában, J=17,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16 (q, 2H), 5,72 (X az ABX-ben, J=9, 11,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=4,6, 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,56 (dd, J=1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,01 (dd, J=1,4, 4,6 Hz, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45 B) lépés: Etil-3-bróm-1-(3¹klór-2piridinil)-4,5-dihidro-1H¹pirazol-5-karboxilát elõállítása 5 g (11,8 mmol) etil-1-(3¹klór-2-piridinil)-4,5-dihidro-3-{[(4¹metil-fenil)-szulfonil]-oxi}-1H¹pirazol-5-karboxilát [azaz az A) lépés szerinti termék] 50 ml dibróm-metánnal készült oldatán hidrogén-bromidot vezetünk át. 60 perc elteltével a gázáramot leállítjuk, és a reakcióelegyet 50 ml vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 3,92 g (100% hozam) cím szerinti terméket kapunk olajként, amely állás közben kristályosodik. A termék 1H–NMR-spektruma azonos az 1. példa C) lépése szerinti termékre megadottal.
50
55
60 14
2
3. példa Etil-3-bróm-1-(3¹klór-2-piridinil)4,5-dihidro-1H¹pirazol-5-karboxilát elõállítása benzolszulfonát brómmal való helyettesítésével A) lépés: Etil-1-(3¹klór-2piridinil)-4,5-dihidro-3-[(fenilszulfonil)-oxi]-1H¹pirazol-5-karboxilát elõállítása 5,0 g (18,5 mmol) etil-2-(3¹klór-2-piridinil)-5-oxo-3pirazolidin-karboxilát [azaz 1. példa A) lépése szerinti termék] és 3,27 g (18,5 mmol) benzolszulfonil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült elegyéhez 0 °C¹on 1 óra alatt cseppenként 1,85 g (18,5 mmol) trietil-amint adunk. A hõmérsékletet nem engedjük 1 °C fölé emelkedni. A reakcióelegyet további 2 órán keresztül keverjük, majd újabb 0,5 g (1,875 mmol) benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Ezután az elegyhez cseppenként további 0,187 g (1,85 mmol) trietil-amint adunk. Az elegyet 0,5 órán keresztül tovább keverjük, majd 100 ml víz és 100 ml diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. 7,18 g (94% hozam) narancssárga, szilárd anyagként cím szerinti terméket kapunk. Az etil-acetát/hexánok elegybõl átkristályosított termék olvadáspontja 84–85 °C. JR (nujol): 1737, 1639, 1576, 1448, 1385, 1346, 1302, 1233, 1211, 1188, 1176, 1088, 1032, 944, 910, 868, 846 cm–1. 1H–NMR (CDCl ) d 1,19 (t, 3H), 3,15 (1/2 AB az ABX 3 mintában, J=8,8, 17,3 Hz, 1H), 3,36 (1/2 AB az ABX mintában, J=11,8, 17,3 Hz, 1H), 4,17 (q, 2H), 5,23 (X az ABX-ben, J=8,8, 11,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=2,8, 4,8 Hz, 1H), 7,71–7,55 (m, 4H), 8,01 (dd, J=1,6, 4,6 Hz, 2H), 8,08 (dd, J=1,0, 2,6 Hz, 2H). B) lépés: Etil-3-bróm-1-(3¹klór-2piridinil)-4,5-dihidro-1H¹pirazol-5-karboxilát elõállítása 1,0 g (2,44 mmol) etil-1-(3¹klór-2-piridinil)-4,5-dihidro-3-[(fenil-szulfonil)-oxi]-1H¹pirazol-5-karboxilát [azaz az A) lépés szerinti termék] 4 ml ecetsavval készült oldatát hozzáadjuk 1,2 g 33%¹os (4,89 mmol) ecetsavas hidrogén-bromid-oldathoz. Körülbelül 1 óra elteltével a reakcióelegyet 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk. Az elegyet 2×50 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumot szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. 0,69 g (85% hozam) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, amely lassan kristályosodik. Az 1 H–NMRspektrum azonos az 1. példa C) lépése szerinti termékre megadottal. A fentiekben ismertetett eljárásokkal és szakember számára ismert eljárásokkal együtt a (II) képletû vegyületeket (I) képletû vegyületekké alakíthatjuk át, amint azt az (Ia) és (IIa) képletû vegyületekre az 1. táblázatban bemutatjuk. A táblázatban a következõ rövidítéseket alkalmazzuk: t tercier, s szekunder, n normál, i izo¹, Me metil, Et etil, Pr propil, i¹Pr izopropil, t¹Bu terc-butil és Ph fenil.
HU 007 404 T2
1. táblázat
IIa
Ia X1=Br; X2=OS(O)2Ph
Z=N R3
Z=CH
R4
R3
R4
R3
R4
R3
3-Cl
H
3-Cl
Me
3-Br
H
3-Br
Me
3-Cl
H
3-Cl
Me
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
3-Cl
n¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
n¹Bu
3-Br
3-Cl
i¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Cl
t¹Bu
Z=CCl R4
R3
R4
R3
3-Br
H
3-Br
Me
3-Cl
H
3-Cl
Me
Et
3-Br
Et
3-Cl
3-Cl
n¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Br
i¹Pr
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
3-Br
i¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
Z=CBr R4
R3
R4
R3
3-Br
H
3-Br
Me
Et
3-Br
3-Cl
n¹Pr
3-Cl
i¹Pr
n¹Bu
3-Cl
3-Br
i¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Br
t¹Bu
R4
3-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
Me
3-Br
Me
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
X1=Br; X2=OS(O)2Ph-4¹Me Z=N R3
Z=CH
R4
R3
R4
R3
R4
R3
3-Cl
H
3-Cl
Me
3-Br
H
3-Br
Me
3-Cl
H
3-Cl
Me
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
3-Cl
n¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl 3-Cl
n¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Br
3-Cl
s¹Bu
3-Cl
t¹Bu
Z=CCl R4
R3
R4
R3
3-Br
H
3-Br
Me
3-Cl
H
3-Cl
Me
Et
3-Br
Et
3-Cl
3-Cl
n¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Br
i¹Pr
n¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-CI
n¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Br
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
Z=CBr R4
R3
R4
R3
3-Br
H
3-Br
Me
Et
3-Br
3-Cl
n¹Pr
3-Cl
i¹Pr
n¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Cl
3-Br
s¹Bu
3-Br
t¹Bu
R4
3-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
Me
3-Br
Me
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
X1=Br; X2=OS(O)2Me Z=N
Z=CH
Z=CCl
Z=CBr
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
3-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
15
HU 007 404 T2
Táblázat (folytatás) X1=Br; X2=OS(O)2Me Z=N
Z=CH
Z=CCl
Z=CBr
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
X1=Br; X2=Cl Z=N
Z=CH
R3
R4
R3
R4
R3
3-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
3-Cl
s¹Bu
3-Cl
t¹Bu
R4
Z=CCl
R3
R4
Z=CBr
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
i-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
H
3-Br
H
Me
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
Me
3-Br
Me
X1=Br; X2=Cl Me
3-Br
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-CI
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
X1=Cl; X2=OS(O)2Ph-4¹Me Z=N
Z=CH
Z=CCl
Z=CBr
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
3-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
H
3-Br
H
3-CI
H
3-Br
H
3-Cl
H
3-Br
H
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
Me
3-Br
Me
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
Et
3-Br
Et
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
n¹Pr
3-Br
n¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
i¹Pr
3-Br
i¹Pr
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-CI
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
n¹Bu
3-Br
n¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
i¹Bu
3-Br
i¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
s¹Bu
3-Br
s¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
3-Cl
t¹Bu
3-Br
t¹Bu
X1=Br; X2=OS(O)2Me R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
3-Me
H
N
4-Me
H
CH
3-Br
H
N
3-CF3
H
N
5-CI
Me
CH
3-OEt
Me
N
4-I
Me
CH
5-CF2H
Me
CH
4-n¹Bu
Et
N
2-OCF3
Et
N
3-CN
Et
CH
6-CH3
Et
N
5-NMe2
n¹Pr
CH
3-ciklo-Pr
n¹Pr
CH
3-NO2
n¹Pr
CH
3-CH2CF3
n¹Pr
CH
16
1
HU 007 404 T2
2
Táblázat (folytatás) X1=Br; X2=OS(O)2Me R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
R3
R4
3-OCH2F
i¹Pr
N
H
i¹Pr
N
3-S(O)2CH3
i¹Pr
CH
6-ciklohexil
i¹Pr
CH
4-OCH3
n¹Bu
CH
4-F
n¹Bu
CCl
4-SCH3
n¹Bu
CH
4-CH2CH=CH2
n¹Bu
CH
X1=Br R3
R4
X2
Z
R3
R4
X2
Z
3-Cl
H
N
OS(O)2Et
3-Cl
H
N
OS(O)2CF3
3-Br
Me
CH
OS(O)Me
3-Br
Me
CH
OS(O)2-n¹Bu
3-Cl
Et
N
OP(O)(OMe)2
3-Cl
Et
N
OP(O)(O¹i¹Pr)2
3-Br
n¹Pr
CH
OP(OMe)2
3-Br
n¹Pr
CH
OS(O)2Ph-2,4,6-tri¹Me
3-Cl
i¹Pr
N
OP(O)(OEt)2
3-Cl
i¹Pr
N
OP(O)(OPb-4¹Me)2
3-Br
n¹Bu
CH
OP(O)(OPh)2
3-Br
n¹Bu
CH
OS(O)2Ph-4¹Cl
A találmány szerinti eljárást 3¹halogén-4,5-dihidro1H¹pirazol elõállítására az (I) képletû vegyületek széles körének elõállítására alkalmazhatjuk, amelyek köztitermékként alkalmazhatók növényvédõ szerek, 25 gyógyszerek vagy egyéb finom vegyszerek elõállítására. A 3. összeállításban felsoroljuk azon 3¹halogén4,5-dihidro-1H¹pirazolok példáit, amelyek a találmány szerinti eljárással elõállíthatók a megfelelõ 4,5-dihidro1H¹pirazolokból, amelyek OS(O) m R 1 [például 30 OS(O)2CH3 vagy OS(O)2Ph], OP(O)p(OR2)2 [például OP(O)(OMe)2] vagy egy eltérõ halogénatom szubszti-
tuenst (például Cl¹t Br helyett vagy Br¹t Cl helyett) tartalmaznak, beleértve a 3¹halogén-4,5-dihidro-1H¹pirazolokat, amelyek fungicid, herbicid vagy növényi növekedést szabályozó hatással rendelkezõ termékek elõállításában alkalmazhatók. Ezek a példák pusztán illusztratív jellegûek a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti eljárás különféle alkalmazási lehetõségeire. A találmány szerinti eljárással elõállítható egyéb vegyületek gyógyszertermékek, például gyulladásgátlók, allergiagátlók, görcsoldók, nyugtatók stb. elõállítására alkalmazhatók.
3. összeállítás
,
,
,
,
,
,
,
17
,
1
HU 007 404 T2
2
,
,
,
,
,
,
,
,
,
A találmány szerinti eljárás szerint elõállítható vegyületek közül az (Ia) képletû vegyületek különösen alkalmasak a (III) képletû vegyületek elõállítására 50
55
III
,
60 18
,
.
ahol Z, X1, R3 és n jelentése a fent megadott; R6 jelentése CH3, F, Cl vagy Br; R7 jelentése F, Cl, Br, I vagy CF3; R8a jelentése C1–C4 alkil; és R8b jelentése H vagy CH3. Elõnyösen Z jelentése N, n jelentése 1, és R3 jelentése Cl vagy Br, és 3¹as helyzetben van. A (III) képletû vegyületek inszekticidként alkalmazhatók, amint azt például a WO 01/70671 számú PCT publikációban (közzététel 2001. szeptember 27.), valamint az US 60/ 324173 számú 2001. szeptember 21¹én benyújtott, US 60/323941 számú 2001. szeptember 21¹én benyújtott és US 60/369661 számú 2002. április 2¹án benyújtott szabadalmi bejelentésekben ismertetik. A (8) képletû és (III) képletû vegyületek elõállítását az US 60/400352 számú 2002. július 31¹én benyújtott
1
HU 007 404 T2
[BA9308 US PRV] és az US 60/446438 számú 2003. február 11¹én benyújtott [BA9308 US PRVI] szabadalmi bejelentésekben ismertetik, amelyek teljes tartalma referenciaként leírásunk részét képezi; valamint az US 60/369660 számú 2002. április 2¹án benyújtott szabadalmi bejelentés ismerteti.
5
2
A (III) képletû vegyületeket a megfelelõ (Ia) képletû vegyületekbõl állíthatjuk elõ a 6–9. reakcióvázlatokban szemléltetett eljárásokkal. Amint a 6. reakcióvázlat mutatja, egy (Ia) képletû vegyületet oxidálószerrel kezelünk adott esetben sav jelenlétében.
6. reakcióvázlat
Ia
ahol R3, R4, Z, X1 és n jelentése az (Ia) képletre fentiekben megadott. Ebben a lépésben kiindulási anyagként elõnyös egy (Ia) képletû vegyület, amelyben R4 jelentése C1–C4 alkilcsoport. Az oxidálószer lehet hidrogén-peroxid, szerves persavak, kálium-perszulfát, nátrium-perszulfát, ammónium-perszulfát, kálium-monoperszulfát (például Oxone®) vagy kálium-permanganát. Teljes konverzió eléréséhez legalább 1 ekvivalens oxidálószert kell alkalmazni az (Ia) képletû vegyületre vonatkoztatva, elõnyösen mintegy 1¹2 ekvivalens mennyiséget. Ezt az oxidálást rendszerint egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer lehet egy éter, például tetrahidrofurán, p¹dioxán és hasonlók, egy szerves észter, például etil-acetát, dimetil-karbonát és hasonlók, egy poláris aprotikus szerves oldószer, például N,N-dimetil-formamid, acetonitril és hasonlók. Az oxidációs lépésben alkalmazható megfelelõ savak közé tartoznak a szervetlen savak, például kénsav, foszforsav és hasonlók, és a szerves savak, például ecetsav, benzoesav és hasonlók. A savat, ha jelen van, több mint 0,1 ekvivalens mennyiségben kell alkalmazni az (Ia) képletû vegyületre vonatkoztatva. Teljes konverzió eléréséhez 1–5 ekvivalens savat alkalmazhatunk. Az olyan (Ia) képletû vegyületekhez, amelyekben Z jelentése CR5, elõnyös oxidálószer a hidrogén-peroxid, és az oxidációt elõnyösen sav távollétében hajtjuk végre. Az olyan (Ia) képletû vegyületekhez, amelyekben Z jelentése N, elõnyös oxidálószer a kálium-perszulfát és az oxidálást elõnyösen kénsav jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót úgy játszathatjuk le, hogy az (Ia) képletû vegyületet a kívánt oldószerrel, és amennyiben alkalmazzuk, a savval összekeverjük. Az oxidálószert ezután megfelelõ sebességgel hozzáadjuk. A reakcióhõmérséklet rendszerint alacsony, mintegy 0 °C és az oldószer forráspontja között változhat, hogy alkalmas reakcióidõt kapjunk a reakció lejátszatására, ez elõnyösen kevesebb mint 8 óra. A kívánt termék, a (6)
6
25
30
35
40
45
50
55
60 19
képletû vegyület szakember számára ismert módszerekkel, például extrahálással, kromatográfiásan, kristályosítással és desztillálással izolálható. A (6) képletû karbonsavvegyületeket, amelyekben R4 jelentése H, a megfelelõ (6) képletû észtervegyületekbõl, amelyekben például R4 jelentése C1–C4 alkilcsoport, állíthatjuk elõ hidrolízissel. A karbonsavészter-vegyületeket különféle módszerekkel alakíthatjuk karbonsavvegyületekké, többek között nukleofil hasítással vízmentes körülmények között, vagy hidrolitikus eljárásokkal, amelyekben vagy savakat, vagy bázisokat alkalmazunk [az eljárások áttekintését lásd T. W. Greene és P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. kiadás, John Wiley & Sons Inc., New York, 224–269 (1991)]. A (6) képletû vegyületekhez elõnyösek a bázis katalizálta hidrolitikus eljárások. Megfelelõ bázisok közé tartoznak az alkálifém(például lítium¹, nátrium- vagy kálium¹) hidroxidok. Például az észtert oldhatjuk víz és egy alkohol, például etanol elegyében. Nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal történõ kezelés hatására az észter elszappanosodik, és így a karbonsav nátrium- vagy káliumsóját kapjuk. Egy erõs savval, például sósavval vagy kénsavval történõ savanyítással kapjuk a (6) képletû karbonsavat, amelyben R4 jelentése H. A karbonsavat szakember számára ismert módszerekkel, például extrahálással, desztillálással és kristályosítással izolálhatjuk. A (6) képletû pirazol-karbonsavat, ahol R4 jelentése H, egy (7) képletû antranilsavval kapcsolva kapjuk a (8) képletû benzoxazinonokat. A 7. reakcióvázlatban a (8) képletû benzoxazinont közvetlenül állítjuk elõ egymást követõen metánszulfonil-klorid hozzáadásával tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, ily módon (6) képletû pirazol-karbonsavat kapunk, amelyben R4 jelentése H, majd egy (7) képletû antranilsav hozzáadásával, majd tercier amin és metánszulfonilklorid másodszori hozzáadásával.
1
HU 007 404 T2
2
7. reakcióvázlat
7
6
8
ahol R3, R6, R7, X1, Z és n jelentése a (III) képletre megadott. Ez az eljárás általában jó hozamokkal benzoxazi- 20 nont eredményez.
A 8. reakcióvázlat egy másik eljárást mutat (8) képletû benzoxazinonok elõállítására, amelyben egy (10) képletû pirazol-karbonsav-kloridot egy (9) képletû izatoinsavanhidriddel kapcsolunk, és így közvetlenül (8) képletû benzoxazinonvegyületet kapunk.
8. reakcióvázlat
8
9
10
ahol R3, R6, R7, X1, Z és n jelentése a (III) képletre megadott. Ebben a reakcióban célszerûen oldószereket, például piridint vagy piridin/acetonitrilt alkalmazunk. A (10) képletû sav-kloridok a megfelelõ (6) képletû savakból 40 állíthatók elõ, ahol R4 jelentése H, ismert eljárásokkal,
például tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal végzett klórozással. A (III) képletû vegyületeket úgy állíthatjuk elõ, hogy a (8) képletû benzoxazinonokat (11) képletû C1–C4 alkil-aminokkal és (C1–C4 alkil)(metil)-aminokkal reagáltatjuk a 9. reakcióvázlattal szemléltetett módon.
9. reakcióvázlat
11 8
III ahol R3, R6, R7, R8a, R8b, X1, Z és n jelentése a fentiek60 ben megadott. 20
Ezt a reakciót tisztán vagy különféle alkalmas oldószerekben játszathatjuk le, például acetonitrilben, tetra-
1
HU 007 404 T2
hidrofuránban, dietil-éterben, diklór-metánban vagy kloroformban, az optimális hõmérsékletek szobahõmérséklettõl az oldószer reflux-hõmérsékletéig változnak A benzoxazinonok aminokkal való reagáltatása antranilamidok elõállítására a kémiai irodalomban jól dokumentált. A benzoxazinonkémia áttekintését lásd Jakobsen és munkatársai, Biorganic and Medicinal Chemistry 8, 2095–2103 (2000) és az ott idézett referenciák. Lásd még Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 36, 563–588 (1999).
5
2
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol X2 jelentése halogénatom vagy OS(O)mR1. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol X2 jelentése Cl vagy OS(O)mR1, és R1 jelentése C1–C2 alkil¹, fenilvagy 4¹metil-fenil-csoport. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az (I) képletû vegyület egy (Ia) képletû vegyület,
10
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) képletû 3¹halogén-4,5-dihidro-1H¹pirazol-vegyületek elõállítására,
15
Ia 20 és a (II) képletû vegyület egy (IIa) képletû vegyület
I ahol L jelentése adott esetben helyettesített szénatomos molekularész; R jelentése egyenként, egymástól függetlenül adott esetben helyettesített szénatomos molekularészek közül megválasztott; k jelentése egész szám, amelynek értéke 0–4; és X1 jelentése halogénatom; amelynek során egy (II) képletû 4,5-dihidro-1H¹pirazolvegyületet
25
30
35
40 II ahol X2 jelentése OS(O)mR1, OP(O)p(OR2)2 vagy X1 jelentésétõl eltérõ halogénatom; m jelentése 1 vagy 2; p jelentése 0 vagy 1; R1 jelentése alkil- és halogén-alkil-csoport; és adott esetben alkilcsoport és halogénatom közül megválasztott 1–3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport közül megválasztott; és R2 jelentése egyenként, egymástól függetlenül alkilcsoport és halogén-alkil-csoport; és adott esetben alkilcsoport és halogénatom közül megválasztott 1–3 szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport közül megválasztott; egy HX1 képletû vegyülettel érintkeztetünk megfelelõ oldószer jelenlétében. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol m jelentése 2 és p jelentése 1.
45
50
55
60 21
IIa ahol R3 jelentése egyenként, egymástól függetlenül C1–C4 alkil¹, C2–C4 alkenil¹, C2–C4 alkinil¹, C3–C6 cikloalkil¹, C1–C4 halogén-alkil¹, C2–C4 halogén-alkenil¹, C2–C4 halogén-alkinil¹, C3–C6 halogén-cikloalkilcsoport, halogénatom, CN, NO2, C1–C4 alkoxi¹, C1–C4 halogén-alkoxi¹, C1–C4 alkil-tio¹, C1–C4 alkil-szulfinil¹, C1–C4 alkil-szulfonil¹, C1–C4 alkil-amino¹, C2–C8 dialkilamino¹, C 3 –C 6 cikloalkil-amino¹, (C 1 –C 4 alkil)(C 3 –C 6 cikloalkil)-amino¹, C 2 –C 4 alkilkarbonil¹, C2–C6 alkoxi-karbonil¹, C2–C6 alkilamino-karbonil¹, C3–C8 dialkil-amino-karbonilvagy C3–C6 trialkil-szilil-csoport; R4 jelentése H vagy adott esetben helyettesített szénatomos molekularész; Z jelentése N vagy CR5; R5 jelentése H vagy R3; és n jelentése egész szám, amelynek értéke 0–3. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol X1 jelentése Cl vagy Br. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol R4 jelentése C1–C4 alkilcsoport. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol Z jelentése N, n értéke 1 és R3 jelentése Cl vagy Br, és a 3¹as helyzetben van. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol X1 jelentése Br, X2 jelentése Cl vagy OS(O)mR1, m jelentése 2 és R1 jelentése fenil- vagy 4¹metil-fenil-csoport.
1
HU 007 404 T2
10. Eljárás (III) képletû vegyületek elõállítására
5
2
R6 jelentése CH3, F, Cl vagy Br; R7 jelentése F, Cl, Br, I vagy CF3; R8a jelentése C1–C4 alkilcsoport; R8b jelentése H vagy CH3; és n jelentése egész szám, amelynek értéke 0–3, (Ia) képletû vegyület vegyület alkalmazásával
10 III ahol X1 jelentése halogénatom; R3 jelentése egyenként, egymástól függetlenül C1–C4 alkil¹, C2–C4 alkenil¹, C2–C4 alkinil¹, C3–C6 cikloalkil¹, C1–C4 halogén-alkil¹, C2–C4 halogén-alkenil¹, C2–C4 halogén-alkinil¹, C3–C6 halogén-cikloalkil-csoport, halogénatom, CN, NO2, C1–C4 alkoxi¹, C1–C4 halogén-alkoxi¹, C1–C4 alkil-tio¹, C1–C4 alkil-szulfinil¹, C1–C4 alkil-szulfonil¹, C1–C4 alkil-amino¹, C2–C8 dialkilamino¹, C 3 –C 6 cikloalkil-amino¹, (C 1 –C 4 alkil)(C 3 –C 6 cikloalkil)-amino¹, C 2 –C 4 , alkilkarbonil¹, C2–C6 alkoxi-karbonil¹, C2–C6 alkilamino-karbonil¹, C3–C8 dialkil-amino-karbonilvagy C3–C6 trialkil-szilil-csoport; Z jelentése N vagy CR5; R5 jelentése H vagy R3;
15 Ia ahol R4 jelentése H vagy adott esetben helyettesített szénatomos molekularész; azzal jellemezve, hogy az 20 (Ia) képletû vegyületet a 6. igénypont szerinti eljárással állítjuk elõ. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, ahol R4 jelentése C1–C4 alkilcsoport. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol Z jelentése 25 N, n jelentése 1, és R3 jelentése Cl vagy Br és 3¹as helyzetben van. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol X1 jelentése Br, X2 jelentése Cl vagy OS(O)mR1, m jelentése 2 és R1 jelentése fenil- vagy 4¹metil-fenil-csoport.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
