!HU000005320T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 320
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 743276 (22) A bejelentés napja: 2003. 03. 05. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030743276 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1480622 A1 2003. 09. 12. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1480622 B1 2008. 12. 24.
(51) Int. Cl.: A61K 9/16 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 03074031 PCT/BE 03/000040
(30) Elsõbbségi adatok: 0205253 2002. 03. 06.
(73) Jogosult: Universiteit Gent, 9000 Gent (BE)
GB
(72) Feltalálók: REMON, Jean-Paul, B-9090 Melle (BE); VERVAET, Kris, B-8870 Kachtem (BE) (54)
(74) Képviselõ: dr. Svingor Ádám, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda KFt., Budapest
Azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmények és az elõállításukra szolgáló folyamatos eljárás
(57) Kivonat
HU 005 320 T2
Azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amely (i) legalább egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer II. vagy IV. osztályába tartozik, és a hatóanyag a készítmény legalább 0,5, de legfeljebb 20 tömeg%¹át teszi ki, és a készítmény tartalmaz továbbá: (ii) egy elsõ excipienst, ami a következõ csoportból kerül kiválasztásra: valamely mikrokristályos cellulóz és valamely duzzadó polimer megfelelõ mennyiségeinek keverékei – oly módon, hogy a polimer és a mikrokristá-
lyos cellulóz tömegaránya a keverékben körülbelül 2:100 és 30:100 közötti –, egy vagy több dextrintartalmú vegyület, amely a következõ csoportból kerül kiválasztásra: maltodextrinek, ciklodextrinek és azok származékai, illetve ezen dextrintartalmú vegyületek és ezen keverékek elegyei, és (iii) egy második excipiens nedvesítõ mennyiségét, amely egy nem vizes nedvesítõ vegyület vagy olvasztható vegyület, és tartalmaz egy szilárd frakciót, illetve adott esetben egy folyékony frakciót is.
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 320 T2
A találmány a hatóanyag-bejuttató rendszerek és az azonnali hatóanyag-felszabadulási technológia tárgykörébe tartozik. A találmány közelebbrõl az azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmények tárgykörébe tartozik. A találmány tárgyát még közelebbrõl alacsony-közepes hatóanyag töltetû készítmények képezik vízben kevéssé oldódó hatóanyagok azonnali felszabadításához. A találmány tárgyát képezik továbbá különféle szilárd gyógyszerészeti dózisformák, így például tasakok, kapszulák és tabletták, és ezen belül a fenti, azonnali felszabadulású granulátumkészítmények. Végül a találmány tárgyát képezi folyamatos eljárás a fenti, azonnali felszabadulású granulátumkészítmények gyártásához.
5
10
15 A technika állása A vízben kevéssé oldódó hatóanyagok formulázására vonatkozó követelmények megvilágítása érdekében megadjuk a gyógyszerformulázásra vonatkozó általános szempontokat és emellett azokat a szilárd gyógyászati formulákat, amelyek a találmány tárgyát képezik. A tabletták és kapszulák általában nem alkalmasak biológiailag aktív összetevõk nagy dózisban történõ beadására, mivel a nagyméretû dózisformákat nehéz lenyelni vagy több tabletta vagy kapszula egyidejû beszedését teszik szükségessé, ami miatt csökkenhet a betegek megfelelõsége. Hagyományos gyógyászati dózisformaként ismertek a keményzselatin-kapszulák. Méretük a gyógyszerkészítmények ipari gyártásának megkezdése óta standard, (a 0,13 ml¹es térfogatnak megfelelõ) 5 és (az 1‚36 ml¹es térfogatnak megfelelõ) 000 között mozog. Amikor tehát minden egyes dózisegységhez nagy mennyiségben kell valamely összetevõt hozzáadni, a formula sûrûségétõl függõen olyan nagy méretû kapszulák alkalmazása válhat szükségessé, amelyek túl nagyok a lenyeléshez, vagy ami még rosszabb, a 000 méretû kapszulák túl kicsik lehetnek ahhoz, hogy ezt a mennyiséget magukba fogadják. Hagyományos vagy ellenõrzött felszabadulású dózisformákként történõ alkalmazásra pelleteket és granulátumokat töltöttek keményzselatin-kapszulákba, azonban az utóbbiak gyártása meglehetõsen nehézkes. Nagy tehát az érdeklõdés a bevont aktív hatóanyag-részecskék tablettázásának koncepciója iránt. Mivel abból, hogy a mikrokapszulázott anyagok védve vannak a külsõ behatásoktól és fordítva, például növekszik a stabilitásuk, csökken az irritáció vagy a keverékben lévõ egyéb komponensekkel történõ nemkívánatos reakciók esélye, képesek elfedni a kellemetlen ízeket vagy szagokat stb., elõnyök származnak, történtek már próbálkozások mikrokapszulákat tartalmazó tabletták elõállítására. A tabletták elõállításához azonban a bevont gyöngyök vagy pelletek tömörítése sok nehézséggel és problémával jár. Ahogy az a gyógyszeriparban jól ismert, a gyöngyök vagy pelletek jól megkülönböztethetõk a szemcséktõl (azaz granulumoktól). A gyöngyök kisméretû, szabadon lebegõ, gömb alakú vagy gömbszerû részecskék, amelyeket
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
pelletizálással, azaz hatóanyagok és excipiensek finom porának vagy szemcséinek megfelelõ feldolgozóberendezéssel történõ agglomerálásával állítanak elõ. A granulálási eljárással ellentétben a gyöngyök pelletizálással történõ elõállításakor nagyobb az átlagos méret és szûkebb a mérettartomány-eloszlás. Másik nehéz probléma a vízben kevéssé vagy nagyon kevéssé oldódó hatóanyagok azonnali felszabadulású, szilárd dózisformában történõ formulázása. A technika állása szerint jelenleg kevés megoldás létezik erre a problémára. Az US 2001/0048946 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi közzétételi irat például vízben alig oldódó gyógyászati hatóanyagok szilárd dózisformáit ismerteti, például 25 °C¹on 10–33 pg/ml vízoldhatóságot mutató szilárd vagy kristályos készítményeket, így például glitazont. A fenti irat közelebbrõl olyan gyógyászati készítményt ismertet szilárd részecske diszperziója formájában, amelyben a gyógyászati hatóanyag valamely vízoldható polimermátrixban, például polivinil-pirrolidonban, hidroxi-propil-cellulózban vagy hidroxi-propil-metil-cellulózban van diszpergálva. A találmány egy elõnyös megvalósítási módjában a részecske formájú gyógyászati hatóanyag a következõ tömegarányban van a vízoldható polimerben diszpergálva: körülbelül 10% és körülbelül 90% közötti aktív hatóanyag és körülbelül 10% és körülbelül 90% közötti polimer. Más hagyományos excipiensek, így például glicerin, propilénglikol, Tween, sztearinsavsók vagy hasonlók is hozzáadhatók. Az US 2001/0044409 számú amerikai egyesült államokbeli közzétételi irat olyan eljárást ismertet vízben rosszul oldódó hatóanyag szilárd diszperzióként történõ elõállítására, amely az alábbi lépésekbõl áll: (a) összekeverjük a hatóanyagot a hordozóval, (b) vízben feloldunk egy felületaktív anyagot és egy plasztikáló/szolubilizáló szert, (c) a felületaktív anyagot és a plasztikáló/szolubulizáló szert tartalmazó oldatot egy fluid ágyas granulátorban a hatóanyag/hordozó keverékre permetezzük, (d) a kapott granulátumot egy legalább egy fûtõzónával rendelkezõ ikercsigás extrudálóban („twin screw extruder”) extrudáljuk, és (e) az extrudátumot a szilárd hatóanyag-diszperzió porszerû masszájává õröljük. A fenti eljárás keretében a hordozó az alábbi csoportból választható: polivinil-pirrolidon, nagy molekulatömegû polietilénglikol, urea, citromsav, vinil-acetát kopolimer, akril-polimerek, borostyánkõsav, cukrok és azok keverékei; a plasztikáló/szolubilizáló szer az alábbi csoportból választható: alacsony molekulatömegû polivinil-pirrolidon, propilénglikol, glicerin, triacetin, trietil-citrát, cukoralkoholok és azok keverékei; a felületaktív anyag pedig az alábbi csoportból választható: Tween, Span, Pluronics, poli(oxi-etilén)-szorbitol észterek, monodigliceridek, poli(oxi-etilén)sav poli(oxietilén)-alkohol és ezek keverékei. Az eljárás hátránya, hogy fûtési zónát igényel az ikercsigás extrudálóban és ily módon ellenõrizni és monitorozni szükséges az extrudáló hõmérsékleti profilját. Úgy tûnik azonban, hogy a fenti eljárások egyikével sem lehet sikeresen formulázni szilárd dózisformákat olyan hatóanyagokból, amelyeknek nagyon alacsony a
1
HU 005 320 T2
vízben való oldhatósága, azaz 10 pg/ml alatti, elõnyösen 5 pg/ml alatti. Ez a probléma igen sok hatóanyagnál fennáll, ezen belül a diaminopirimidinek családjába tartozóknál is, ahogy azt a 6,211,185 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom is állítja. A 3,639,637 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom ösztrogénkészítményeket ismertet olyan stabil vizes szuszpenziók elõállítására, amelyeket állati takarmányra lehet permetezni, és amelyek 70–95 tömeg%-ban vízben diszpergálható, gélformáló mikrokristályos cellulózból és 5–30 tömeg%-ban finoman eloszlatott dietil-benzolból (egy vízben látszólag teljesen oldhatatlan vegyületet), valamint adott esetben a készítmény tömegének egyharmadáig valamely hidrokolloidból állnak, amely hidrokolloid az alábbi csoportból kerül kiválasztásra: karboxi-metil-cellulóz, metilcellulóz és hidroxi-metil-cellulóz. Konkrétan az EP–A–403,383 számú iratból ismeretes, hogy az utóbbi két cellulózvegyület hatására szélesebb tartományban lesz lineáris hatóanyag-felszabadulási ráta. Az EP–A–352,190 számú irat olyan szilárd gyógyászati egységet ismertet, amibõl késleltetetten oldódik fel az aktív hatóanyag és megakadályozza, hogy vizes, folyékony közeggel való egyszerû kontaktus eredményeként teljes mértékben azonnal hozzáférhetõvé váljon. A fenti irat emellett a 9. példában olyan paracetamol mikroszemcséket ismertet, amelyeket 182 g paracetamol (a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer I. osztályába tartozó hatóanyag, amelynek vízben való oldhatósága 14 mg/ml), 728 mg mikrokristályos cellulóz (AVICEL PH 101) és 90 g nátrium-karboxi-metil-cellulóz keverékébõl állítottak elõ. Az EP–A–352,190 számú irat azonban nem ad kitanítást ciklodextrin-vegyületek, mind hatóanyagoldódás-fokozók alkalmazásáról. Az 5,362,860 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (C. példa, IV. táblázat) olyan, fokozott tárolási stabilitást mutató készítményt ismertet, amely 0,05 tömeg% oximot (egy savas közegben aldehiddé hidrolizálódó hatóanyagot), 70 tömeg% ciklodextrint, 3 tömeg% keresztkötött karmellózt (egy keresztkötött polimert) és 20,95 tömeg% mikrokristályos cellulózt tartalmaz. A WO–A–99/12524 számú irat módosított felszabadulású, többegységes készítménnyel oldja meg azoknak a hatóanyagoknak a formulázási problémáját, amelyekre egyszerre igaz, hogy a terápiás hatás viszonylag gyorsan vagy hamar jelentkezik és hogy a terápiásan aktív plazmakoncentráció viszonylag hosszú ideig fennmarad, mégpedig oly módon, hogy az egységdózisforma tartalmaz legalább (i) egy elsõ frakciót, amely egy bizonyos oldási eljárás elsõ 20 percében a hatóanyag legalább 50%¹át tudja felszabadítani, és (ii) egy második frakciót a hatóanyag késleltetett, meghosszabbított felszabadításához. Az elsõ frakcióban lévõ több egység lehet granulátum, vagy – ha felületaktív anyagot is adnak a formulához, akkor bevont vagy bevonattal nem rendelkezõ pellet. Az elsõ frakció formulázása a konkrét hatóanyagtól függ, de tipikusan szerepel benne nedves granulálás, és kiderült, hogy egy antacidszerû vagy egyéb lúgos anyag kifejezett fokozó hatást vált ki a fel-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
szabadulási rátára. A WO 94/23700 számú irat olyan pelletformulákat ismertet, amelyben a vízben rosszul oldódó hatóanyagot elõször egy folyékony fázisban vagy poláris oldószerben feloldják, majd a pelletizálás elõtt egy hordozóval keverik össze. Az US 5,646,131 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (4. példa) olyan gyorsan feloldódó kapszulákat ismertet, amelyek egy vízben oldhatatlan vagy alig oldódó hatóanyag, így például terfenadine (vízben való oldhatósága kisebb mint 0,1 mg/ml), felületaktív anyagok (Tween 80 és nátrium-lauril-szulfát), ciklodextrin, Avicel PH 101 (mikrokristályos cellulóz) és dezintegráló/duzzasztó szerek (Primojel®, azaz nátrium-karboxi-metil-keményítõ) granulátumkészítményét tartalmazzák az Avicelhez képest 10:72 tömegarányban. Az ilyen kapszulák a ciklodextrin jelenléte miatt jobb hatóanyag-felszívódást biztosítanak, ahogy azt a 45 percen belül 90%¹os hatóanyag-felszabadulást bemutató ábra is igazolja. Elbers et al. [Drug Development and Industrial Pharmacy 18 (5), 501–517 (1992)] olyan teofillin-pelleteket ismertetnek, amelynek 10–50%¹os hatóanyagtöltetét AVICEL 581-gyel (mikrokristályos cellulóz és nátrium-karboxi-metil-cellulóz egy keverékével) történõ extrudálással-szferonizálással állítanak elõ. A teofillin olyan hatóanyag, amelynek vízben való oldhatósága [a Merck Index 12. kiadása (1996) szerint] 8 mg/ml, és [az FDA Guidance to Industry (2000) szerint] magas a permeabilitása, ezért a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer I. osztályába tartozik. A 4 235 892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom egy sor 1¹aril-2-acilamido-3-fluoro-1-propanol típusú baktériumellenes szert ismertetett, ezen belül a D¹(treo)-1-p-metil-szulfonil-fenil-2-diklóracetamido-3-fluoro-1-propanolt, azaz a florfenikol néven ismert, állatgyógyászati célokra alkalmazható baktériumellenes szert. A florfenikol kevéssé oldódik vízben (körülbelül 1,3 mg/ml mennyiségben) és sok más gyógyszerészetileg elfogadható oldószerben, így például 1,2-propándiolban, glicerinben vagy benzil-alkoholban is. Szájon át történõ adagoláshoz ezek az 1¹aril-2-acilamido-3-fluoro-1-propanolok tabletták formájában is elõállíthatók, sõt állati takarmányba is bekeverhetõk. A 4,235,892 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom tehát tabletták (8,3–41,7 tömeg%¹os hatóanyag-töltési arányban) 1¹aril-2-acilamido-3-fluoro-1-propanolt, továbbá laktózt, mikrokristályos cellulózt, keményítõt és magnézium-sztearátot tartalmazó készítmények szemcséinek préselésével történõ elõállítását ismerteti. A WO 94/23700 számú irat szilárd készítményt ismertet vízben kevéssé vagy nagyon kevéssé oldódó aktív hatóanyagok lényegében azonnali felszabadulásához, amely a szilárd hordozórészecskéken vagy azokban rögzített folyékony fázisú szolubilizálóban tartalmazza feloldva az aktív hatóanyagot. A példák PEG¹7 gliceril-kokoát vagy PEG¹40 hidrogénezett ricinusolaj alkalmazását ismertetik szolubilizálóként PEG400-nel és szilárd hordozóként mikrokristályos cellulózzal kombinálva, nifedipine, indomethacine vagy hidroklórtiazid bejuttatására szolgáló pelletek elõállításához.
1
HU 005 320 T2
A Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (a továbbiakban „BCS”) [G. Amidon et al., Pharm. Res. 12, 413–420 (1995)] két osztályát különbözteti meg a rosszul oldódó hatóanyagoknak, a II. és a IV. osztályt, továbbá egy nagyon jól oldódó osztályt, azaz az I. osztályt (M. Martinez et al. szerint). A Biofarmáciai Osztályozási Rendszert (I. rész: Biogyógyszerek és Formulázási Szempontok) [Advanced Drug Delivery Reviews 54, 805–824 (2002)] alkalmazva egy hatóanyagot akkor kell nagyon jól oldódónak tekinteni, ha az 1 és 7,5 közötti pH¹tartományban a legmagasabb dóziserõsség legfeljebb 250 ml vizes közegben feloldódik. A vízben való oldhatóságot (1,3 mg/ml) és sertéseknél a 20 mg/kg¹os maximális dózist figyelembe véve könnyen kiszámítható, hogy a florfenikol sertéseknek adagolt legmagasabb dóziserõssége olyan mennyiségû vízben oldható fel, ami jóval a BCS I. osztályának (nagyon jól oldható hatóanyagok) definíciójában szereplõ határérték felett van. J. Voorspolis et al. [Veterinary Record (1999. október)] munkájából ismeretes továbbá, hogy a florfenikol szájon át adva jó biológiai hozzáférhetõséget mutat, ezért a II. osztályba sorolható vegyület, mivel nem tartozik a nagyon jól oldódó hatóanyagok közé és felszívódási problémákat sem mutat. A technikában konkrét igény mutatkozik a florfenikoléhoz hasonló vízoldhatóságú vagy annál kevésbé oldódó hatóanyagok szilárd formulái iránt. A florfenikol meleg vérû állatoknak, így például természetes elõfordulású, szarvasmarháknál jelentkezõ légúti betegségben szenvedõ szarvasmarháknak, valamint sertéseknek, juhoknak, kecskéknek és baromfiaknak szájon át történõ beadásra alkalmazható hatóanyag, amely jelenleg csak injekciózható oldatok formájában kapható. Technikában jártas szakember mind ez idáig nem tudott olyan szilárd formulákat tervezni a florfenikolból, ami szükség esetén állati takarmányba keverhetõ. Humán terápiákban is igény van továbbá a kevéssé oldódó hatóanyagok szilárd formuláira. A találmány összefoglalása A találmány azon a váratlan felismerésen alapul, hogy a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer II. osztályába (rosszul oldódó, nagyon permeábilis) vagy IV. osztályába (rosszul oldódó, kevéssé permeábilis) tartozó vagy sorolható hatóanyagok – ezen belül a vízben nagyon kevéssé oldódó hatóanyagok is – sikerrel formulázhatók azonnali felszabadulású gyógyászati dózisformákká, feltéve hogy (1) megfelelõ arányokban összekeverjük õket egy elsõ gyógyszerészetileg elfogadható excipienssel, ami egy maltodextrin, és egy második excipiens nedvesítõ mennyiségével, amely egy polietilénglikol és tömegszám szerinti molekulatömege 300 és 5000 közötti, és hogy (2) granulátumkészítménnyé és nem pelletkészítménnyé formulázzuk. A fenti granulátumkészítményeket elõnyösen olyan folyamatos gyártási eljárással állítjuk elõ, amely magában foglal egy extrudáló eszközben végzett alacsony hõmérsékleten történõ extrudálást. A fenti kitanítás alapján a találmány tárgyát képezik továbbá különféle gyógyászati dózisformák, így például tasakok és szi-
5
2
lárd, alakkal rendelkezõ cikkek, így például tabletták és keményzselatin-kapszulák, és ezen belül a fenti granulátumkészítmények. A találmány tárgyát képezi továbbá bakteriális fertõzések kezelése emberekben és állatokban, így például szarvasmarhában (a szarvasmarháknál jelentkezõ légúti betegség) és halakban úgy, hogy az embernek vagy állatnak szájon át beadjuk a fenti, azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény egy hatásos mennyiségét.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
Az ábrák rövid ismertetése Az 1. ábra az idõ függvényében mutatja a hidroklórtiazid felszabadulását egy találmány szerinti granulátumkészítménybõl. A 2. ábra az idõ függvényében mutatja a florfenikol felszabadulását egy találmány szerinti granulátumkészítménybõl. A 3. ábra a találmány szerinti granulátumkészítmények gyártásához alkalmazható ikercsigás extrudálót mutatja. A találmány részletes ismertetése A találmány egy elsõ megvalósítási módjában a találmány tárgyát képezi azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amely (i) legalább egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer II. osztályába (rosszul oldódó, nagyon permeábilis) vagy IV. osztályába (rosszul oldódó, kevéssé permeábilis) tartozik, és a hatóanyag a készítmény körülbelül 0,5–20 tömeg%-ának, elõnyösen 1–15 tömeg%-ának felel meg, és a készítmény tartalmaz még (ii) egy elsõ excipienst, ami egy maltodextrin, és (iii) egy második excipiens nedvesítõ mennyiségét, amely egy polietilénglikol és tömegszám-molekulatömege 300 és 5000 közötti, valamint tartalmaz egy szilárd frakciót és adott esetben egy folyékony frakciót is. A találmány egy második megvalósítási módjában a találmány tárgyát képezi folyamatos eljárás a fenti, azonnali felszabadulású gyógyászati készítmény gyártásához, amely a következõ lépésekbõl áll: (a) homogenizálunk egy, a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer II. vagy IV. osztályába tartozó, azaz egy vízben nagyon kevéssé oldódó hatóanyagot (i), az elsõ excipienst (ii) és a második excipiens (iii) szilárd frakcióját tartalmazó keveréket, (b) az (a) lépésben kapott keveréket és adott esetben a második excipiens (iii) folyékony frakcióját is beadagoljuk valamely egy vagy több keverõzónával és egy vagy több szállítózónával rendelkezõ extrudáló eszközbe, és (c) az extrudáló eszközt olyan hõmérsékleten mûködtetve, ami nem haladja meg a második excipiens szilárd frakciójának olvadáspontját addig extrudáljuk a (b) lépésben kapott anyagot, amíg azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítményhez nem jutunk. Az alábbiakban részletesebben is ismertetjük találmány megvalósításának részletesebb módjait, amelyben tárgyaljuk mind az azonnali felszabadulású gyó-
1
HU 005 320 T2
gyászati granulátumkészítményt, mind a gyártására szolgáló eljárást. A találmány egy elõnyös megvalósítási módjában az elsõ excipiens (ii) a készítmény körülbelül 40 és körülbelül 85 tömeg%¹a közötti mennyiségben lehet jelen. A hatóanyag oldódását fokozó szerek, így például a maltodextrinek és azok származékai – különösen ha gyógyászatilag elfogadható minõségûek – a technikában jól ismertek és sokféle kereskedelmi forrásból beszerezhetõk. Gyûjtõnéven 6–8 glükózegységet tartalmazó keményítõ bomlástermékeknek nevezhetjük ezeket. Az elsõ excipiens mennyisége az adott esetben jelen lévõ többi excipiens (így például töltõanyagok) mennyiségétõl függõen, elõnyösen a találmány szerinti, azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény körülbelül 40 és körülbelül 85 tömeg%¹a közötti mennyiségnek felel meg. A találmány szerint a fenti, azonnali felszabadulás azt jelenti, hogy a hatóanyag legalább 50%¹a vízben 30 perc alatt, elõnyösen a hatóanyag legalább 70%¹a vízben 10 perc alatt, és még elõnyösebben a hatóanyag legalább 80%¹a vízben 10 perc alatt felszabadul, elõnyösen fiziológiás hõmérsékleten és pH¹n. Ahogy azt az alábbi példákban bemutatjuk, a találmány ugyancsak sikeresen alkalmazható olyan hatóanyagokhoz, amelyek vízben kevéssé, de nem nagyon kevéssé oldódnak és amely hatóanyagokat a terápiás hatásosság érdekében viszonylag nagy dózisban alkalmaznak (azaz a készítmény körülbelül 10–20%¹át adják), így például florfenikol. A találmány szerinti, azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmények emellett tartalmazhatnak még egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható töltõanyagot is. A fenti gyógyszerészetileg elfogadható töltõanyagok a következõ csoportból kerülhetnek kiválasztásra: hidrokolloidok (így például xantángumi), kötõanyagok, síkosítóanyagok, kenõanyagok és hígítószerek. A leírás szerinti értelemben a „gyógyszerészetileg elfogadható töltõanyag” olyan anyag, amely inert abban az értelemben, hogy önmagában nincs terápiás és/vagy profilaktikus hatása, de nem gyakorol káros befolyást a formulázott gyógyszer vagy gyógyszerészetileg aktív hatóanyag terápiás vagy profilaktikus tulajdonságára. Az ilyen kötõanyagok jellege és mennyisége nem kritikus a találmány szempontjából, és például olyan kötõanyagokat foglalnak magukban, mint a keményítõ, a zselatin, a glukóz, az alginsav, a nátrium- és kalcium-alginátok, a vízoldható akril(ko)polimerek, a polivinil-pirrolidon, a poliaminosavak, az etilén-vinil-acetát kopolimerek és hasonlók; a természetes és szintetikus ásványi töltõanyagok vagy síkosítóanyagok, így például füstölt (kolloidális) szilika (például kereskedelmi forgalomban Aerosil® márkanév alatt kapható), a magnézium-szilikátok, így például talkum, a diatómaföld, az alumínium-szilikát, így például kaolinit, montmorillonit vagy csillám, a magnézium-alumínium-szilikát, így például attapulgit vagy vermikulit, a szén, így például faszén, a kén és az erõsen diszpergált metakovasav-polimerek; valamint a vízben oldható
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
hígítószerek, így például laktóz, szorbitol és hasonlók. A találmány szerint a BCS II. vagy IV. osztályába tartozó hatóanyag (i) vízben való oldhatósága elõnyösen 2,5 mg/ml alatti, vagy 0,1 és 1 mg/ml közötti (azaz az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvének definíciója szerint „nagyon kevéssé oldódó”), sõt 0,1 mg/ml alatti (azaz az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvének definíciója szerint „gyakorlatilag oldhatatlan”), sõt 5 pg/ml alatti, sõt akár 0,2 pg/ml is lehet a vízben való oldhatósága szobahõmérsékleten és fiziológiás pH¹n. Ilyen hatóanyagokra példák többek között a klórtiazid, a hidroklórtiazid, a nimodipin, a flufenaminsav, a furoszemid, a mefenaminsav, a bendroflumetiazid, a benztiazid, az etakrinsav, a nitrendipin, az itrakonazol, a saperkonazol, a troglitazon, a prazozin, az atovaquon, a danazol, a glibenklamid, a griseofulvin, a ketokonazol, a karbamazepin, a szulfadiazin, a florfenikol, az acetohexamid, az ajamalin, a benzbromaron, a benzil-benzoát, a betametazon, a klór-amfenikol, a klórpropánamid, a klórtalidon, a klofibrát, a diazepam, a dikumarol, a digitoxin, az etotoin, a glutetimid, a hidrokortizon, a hidroflumetiazid, a hidrokinin, az indometacin, az ibuprofen, a ketoprofen, a naproxen, a khellin, a nitrazepam, a nitrofurantoin, a novalgin, az oxazepam, a papaverin, a fenilbutazon, a fenitoin, a prednizolon, a prednizon, a reserpin, a spironolakton, a szulfabenzamid, a szulfadimetoxin, a szulfamerazin, a szulfametazin, a szulfametoxipiridazin, a szukcinilszulfatiazol, a szulfametizol, a szulfametoxazol (trimetoprimmal keverten is), a szulfafenazol, a szulfatiazol, a sulfisoxazole, a sulpiride, a tesztoszteron és a diaminopirimidinek. A diaminopirimidinekre megfelelõ példák többek között a következõk: a 2,4-diamino-5¹(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin (más néven trimetoprim), a 2,4-diamino-5¹(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin (más néven diaveridin), a 2,4-diamino-5¹(3,4,6-trimetoxi-benzil)-pirimidin, a 2,4-diamino-5-(2¹metil-4,5-dimetoxibenzil)-pirimidin (más néven ormetoprim), a 2,4-diamino-5¹(3,4-dimetoxi-5-bromobenzil)-pirimidin, és a 2,4diamino-5-(4¹klór-fenil)-6-etilpirimidin (más néven pirimetamin). Ismeretes, hogy a fenti hatóanyagok a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer [G. Amidon et al., Pharm. Res. 12, 413–420 (1995)] II. osztályába (rosszul oldódó, nagyon permeábilis) vagy IV. osztályába (rosszul oldódó, kevéssé permeábilis) tartoznak. Technikában jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a fenti hatóanyagok különféle terápiás osztályokba tartoznak, ezen belül a diuretikumok közé, a vérnyomáscsökkentõ szerek közé, a vírusellenes szerek közé, a baktériumellenes szerek közé, a gombaellenes szerek közé stb., és alkalmazásuk nem korlátozódik kizárólag az ember- és állatgyógyászatra. A találmány szerint az azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény szemcséinek átmérõje 100 és 2500 pm között mozog. Az azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény második excipiense (iii) célszerûen a körülbelül 300 és körülbelül 5000 közötti tömegszámmolekulatömegû polietilénglikolok közül kerül kiválasztásra. Tartalmazhat egy nagyobb molekulatömegû szi-
1
HU 005 320 T2
lárd frakciót és egy kisebb molekulatömegû folyékony frakciót is, amely utóbbi plasztikálószerként mûködik. A találmány egy elõnyös megvalósítási módjában a második excipiens (iii) az azonnali felszabadulású granulátumkészítmény körülbelül 15 és körülbelül 40 tömeg%¹a közötti mennyiségben lehet jelen. A találmány egy további megvalósítási módjában a második excipiens (iii) folyékony frakciójának és a szilárd frakciójának tömegaránya körülbelül 0:1 (nincs folyékony frakció) és körülbelül 1:2 között lehet, elõnyösen nem haladja meg az 1:3¹t. A találmány egy még további megvalósítási módjában az elsõ excipiens (ii) és a második excipiens (iii) tömegaránya 1:1-tõl 5:1¹ig terjed. A találmány szerint az azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény adott esetben tartalmazhat még a vízben rosszul oldódó hatóanyagon kívül egy vagy több egyéb hatóanyagot is, de ezek elõnyösen ugyanabba a terápiás osztályba tartoznak, különösen amikor kombinált gyógyszeres terápiára van szükség. A találmány szerinti eljárást elõnyösen egy készülékben kell végezni, így például egy ikercsigás extrudálóban, amely a következõkbõl áll: egy hordó granuláló kamrával, és a hatóanyag (i), az elsõ excipiens (ii) és a második excipiens (iii) szilárd frakciójának beadagolásához szükséges nyílásokkal, valamint legalább egy folyamatosan mûködtetett forgó szállítóeszközzel. Az extrudálót elõnyösen legfeljebb 45 °C¹os hõmérsékleten, még elõnyösebben legfeljebb 35 °C¹os hõmérsékleten mûködtetjük, azaz nincs szükség fûtési zóna kialakítására az extrudálóban, és ezért nincs szükség kifinomult eszközökre az extrudáló hõmérsékletének ellenõrzéséhez és monitorozásához. Az extrudálót elõnyösen körülbelül 5 és 300 rpm közötti forgási sebesség mellett mûködtetjük attól függõen, hogy alacsony, közepes vagy nagy nyíróerõre van¹e szükség. Az extrudáló folyamatosan mûködtetett forgó szállítóeszköze egy vagy több keverõzónából és egy vagy több szállítózónából áll. A zónák konfigurációja és száma széles határok között változhat, azonban a legelõnyösebb a legalább egy keverõzóna, ami igen kedvezõ módon kölcsönhatást indukál az extrudálandó készítmény különféle komponensei között. A csavar fennmaradó része azután szállítózónákból állhat. Ehhez egyes vagy iker kitárolócsigák alkalmazhatók. Ahogy az a technikában standard megoldás, az egyes forgó szállítóeszközök hossz–átmérõ aránya 15 és 60 között mozoghat. A találmány tárgyát képezik továbbá szilárd, alakkal rendelkezõ cikkek, amelyek a leírásban ismertetett valamely azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítménybõl álló magot tartalmaznak. Ez a szilárd, alakkal rendelkezõ cikk lehet tabletta vagy keményzselatin-kapszula formájában is. Technikában jártas szakember számára jól ismertek a tabletták elõállítására alkalmazható eljárások, így például a préselés vagy a granulátumkészítményekbõl származó keményzselatin-kapszulák. A tabletták esetében a szilárd, alakkal rendelkezõ cikk emellett tartalmazhat még bevonatot is, a technikában standard gyakorlatnak megfelelõen.
5
10
15
20
25
30
35
2
A leírás szerinti értelemben a „szilárd, alakkal rendelkezõ” olyan cikket jelent, ami 60 °C¹ot nem meghaladó hõmérsékleteken kemény, szilárd állapotban van, határozott geometriai alakkal rendelkezik, így például szokásos tabletta, pezsgõtabletta, pirula, szögletes tabletta vagy egyéb préselt dózisforma. A találmány szerinti szilárd, alakkal rendelkezõ cikk emellett adott esetben tartalmazhat még az ilyen cikkek formulázásakor tipikusan alkalmazott adalék anyagokat, így például ízesítõanyagokat (így például anetolt, benzaldehidet, vanilint, etil-vanilint, etil-acetátot, metil-szalicilátot és hasonlókat), kenõanyagokat (így például magnézium-sztearátot), édesítõszereket (így például szacharózt, mannitolt, aszpartámot, szacharint és sóit), színezékeket és/vagy pufferanyagokat. A találmány tárgyát képezi továbbá tasak, amely a leírásban ismertetett valamely azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítményt tartalmaz. A találmány elõnyöket kínál a rosszul oldódó hatóanyagok meglévõ formuláival szemben. Közelebbrõl a találmány tárgyát képezi a florfenikol egy szilárd formulája meleg vérû állatoknak, így például természetes elõfordulású, szarvasmarháknál jelentkezõ légúti betegségben szenvedõ szarvasmarháknak, valamint sertéseknek, juhoknak, kecskéknek és baromfiaknak szájon át, adott esetben állati takarmánnyal együtt történõ adagoláshoz. A találmány tárgyát képezi továbbá a trimetoprim egy szilárd formulája, adott esetben szulfadiazine-nel kombinálva (ahol a trimetoprim és a szulfadiazine tömegaránya általában körülbelül 1:5), halaknak szájon át – Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen is hatásos –, baktériumellenes szerként történõ adagoláshoz. Az alábbi példákat kizárólag a találmány különféle megvalósítási módjainak szemléltetése céljából közöljük.
1. példa – ikercsigás extrudáló gyógyászati granulátumkészítmények elõállítására Az alábbi gyógyászati granulátumkészítmények 40 elõállításához használt ikercsigás extrudálót a 3. ábra ismerteti. Hét külön zónából áll, amelyek közül az 1., 2., 4. és 6. zónák három szállítózónát jelölnek, a 3. és az 5. számú zóna a két keverõzóna, a 7. zóna pedig a 45 sûrítõ zóna (amely, ha úgy kívánatos, alternatív módon el is hagyható). Az extrudáló a granuláló kamrába van behelyezve, amely kamrán nyílások vannak a hatóanyag és a különféle excipiensek beadagolásához. 2. és 3. példa – maltodextrint és xantángumit tartalmazó gyógyászati granulátumkészítmények Az 1. példában szereplõ extrudáló készülék alkalmazásával az alábbi formulákat állítottuk elõ: Vízben kevéssé oldódó hatóanyag: 100 g Polietilénglikol 400: 52,5 g 55 Polietilénglikol 4000: 187,5 g Maltodextrin 01982 622,5 g Xantángumi: 37,5 g A maltodextrin 01982 egy semleges ízû, közepes 60 DE maltodextrin, amely jól diszpergálható és megfelel 50
6
1
HU 005 320 T2
Európa és az Egyesült Államok Gyógyszerkönyvének és kereskedelmi forgalomban a Cerestar-tól (Neuillysur-Seine, Franciaország) szerezhetõ be. A formula hidroklórtiazidból (2. példa), PEG-4000-bõl, maltodextrinbõl és xantángumiból álló szilárd frakcióját bolygómûves keverõben homogenizáltuk. A keveréket azután 29,9 g/perc sebességgel az ikercsigás extrudálóba adagoltuk. A folyékony fázist (PEG-4000) 6,9 g/perc sebességgel folyamatosan szivattyúztuk az ikercsigás extrudálóba. Az extrudálás során csavarsebesség 250 rpm volt. Az ikercsigás extrudáló különbözõ zónáiban a hõmérsékletet 25 °C¹ra állítottuk, ami az 1. zónában 25 °C, a 2. zónában 26 °C, a 3. zónában 26 °C, a 4. zónában és 5. zónában pedig 25 °C¹os kísérleti hõmérsékletet eredményezett. Amikor hidroklórtiazid helyett florfenikolt használtunk (3. példa), ugyanazokat a paramétereket alkalmaztuk és a mért kísérleti hõmérsékletek az alábbiak szerint alakultak: az 1. zónában 26 °C, a 2. zónában 28 °C, a 3. zónában 28 °C, a 4. zónában 27 °C, az 5. zónában pedig 25 °C. Az extrudált szemcséket összegyûjtöttük, megszitáltuk, majd további hatóanyag-oldódási elemzéseknek vetettük alá õket (az adatokat az 1. és 2. ábrán a B¹ és D¹formula mutatja). Az 1. ábra azt mutatja, hogy a hidroklórtiazid (2. példa) 10 perc után 72%-ban, 25 perc után pedig 90%-ban felszabadul. A 2. ábra azt mutatja, hogy a florfenikol (3. példa) 10 perc után 80%-ban, 20 perc után pedig 100%-ban felszabadul.
5
vetettük alá õket (az adatokat az 1. és 2. ábrán az A és C¹formula mutatja). Az 1. ábra azt mutatja, hogy a hidroklórtiazid (4. példa) 10 perc után 100%-ban felszabadul. A 2. ábra azt mutatja, hogy a florfenikol (5. példa) 10 perc után 78%-ban, 15 perc után pedig 100%-ban felszabadul.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 10
15
20
25
30 4. és 5. összehasonlító példa – mikrokristályos cellulózt tartalmazó gyógyászati granulátumkészítmények Az 1. példában szereplõ extrudáló készülék alkalmazásával az alábbi formulákat állítottuk elõ: Vízben kevéssé oldódó hatóanyag: 100 g Polietilénglikol 400: 52,5 g Polietilénglikol 4000: 250 g Avicel PH 101: 298,75 g Avicel CL611: 298,75 g A formula hidroklórtiazidból (4. példa), PEG-4000bõl, maltodextrinbõl és xantángumiból álló szilárd frakcióját bolygómûves keverõben homogenizáltuk. A homogén keveréket azután 27,6 g/perc sebességgel adagoltuk az ikercsigás extrudálóba. A folyékony fázist (PEG-400) 9,2 g/perc sebességgel folyamatosan szivattyúztuk az ikercsigás extrudálóba. Az extrudálás során a csavarsebesség 250 rpm volt. Az ikercsigás extrudáló különbözõ zónáiban a hõmérsékletet 25 °C¹ra állítottuk, ami az 1. zónában 25 °C, a 2. zónában 28 °C, a 3. zónában 27 °C, a 4. zónában 26 °C, az 5. zónában pedig 25 °C¹os kísérleti hõmérsékletet eredményezett. Amikor hidroklórtiazid helyett florfenikolt használtunk (5. példa), ugyanazokat a paramétereket alkalmaztuk és a mért kísérleti hõmérsékletek az alábbiak szerint alakultak: az 1. zónában 25 °C, a 2. zónában 26 °C, a 3. zónában 27 °C, a 4. zónában 27 °C, az 5. zónában pedig 28 °C. Az extrudált szemcséket összegyûjtöttük, megszitáltuk, majd további hatóanyag-oldódási elemzéseknek
2
35
40
45
50
55
60 7
1. Azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amely (i) legalább egyetlen olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer II. vagy IV. osztályába tartozik, és a hatóanyag (i) a készítmény 0,5–20 tömeg%¹át alkotja, továbbá excipienseket, azzal jellemezve, hogy a granulátumkészítmény tartalmazza a következõket: (ii) elsõ excipienst, ami maltodextrin, és (iii) második excipiens nedvesítõ mennyiségét, amely polietilénglikol, és tömegszám szerinti molekulatömege 300 és 5000 közötti. 2. Az 1. igénypont szerinti azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amelyben az elsõ excipiens mennyisége a készítmény 40–80 tömeg%¹át teszi ki. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amelyben a második excipiens mennyisége a készítmény 15–40 tömeg%¹át teszi ki. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti, azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amelyben az elsõ excipiens (ii) és a második excipiens (iii) tömegaránya 1:1-tõl 5:1¹ig terjed. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amelyben a hatóanyag (i) vízoldhatósága 2,5 mg/ml alatti. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amelyben a hatóanyag (i) vízoldhatósága 5 mg/ml alatti. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amelyben a szemcsék átmérõje 100 mm-tõl 2500 mm¹ig terjed. 8. Folyamatos eljárás azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény gyártására, amely (i) 0,5–20 tömeg%-ban legalább egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer II. vagy IV. osztályába tartozik, (ii) egy elsõ excipienst, ami maltodextrin, és (iii) egy második excipiens nedvesítõ mennyiségét, amely polietilénglikol, és tömegszám szerinti molekulatömege 300 és 5000 közötti, és a folyamatos eljárás tartalmazza a következõ lépéseket: (a) homogenizálunk egy, a hatóanyagot (i), az elsõ excipienst (ii) és a második excipiens (iii) szilárd frakcióját tartalmazó keveréket, (b) az (a) lépésben kapott keveréket és adott esetben a második excipiens (iii) folyékony frakcióját extrudáló eszközbe adagoljuk, amelynek egy vagy több
1
HU 005 320 T2
keverõzónája és egy vagy több szállítózónája van, és (c) a (b) lépésben kapott anyagot addig extrudáljuk, amíg gyógyászati granulátumkészítményt nem kapunk, miközben az extrudáló eszközt olyan hõmérsékleten mûködtetjük, ami nem haladja meg a második excipiens szilárd frakciójának olvadáspontját. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol az extrudáló eszköz ikercsigás extrudáló. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, ahol az extrudáló eszközt legfeljebb 45 °C¹os hõmérsékleten mûködtetjük. 11. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti, azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, állati takarmánnyal kombinálva, állatoknak szájon át történõ beadásra.
2
12. A 11. igénypont vagy az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amelyben a legalább egy hatóanyag florfenikol. 13. A 11. igénypont vagy az 1–7. igénypontok bár5 melyike szerinti azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amelyben a legalább egy hatóanyag ketoprofen. 14. A 11. igénypont vagy az 1–7. igénypontok bár10 melyike szerinti azonnali felszabadulású gyógyászati granulátumkészítmény, amelyben a legalább egy hatóanyag trimetoprim. 15. A 11. igénypont vagy az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti azonnali felszabadulású gyógyászati 15 granulátumkészítmény, amelyben a legalább egy hatóanyag trimetoprim, szulfadiazinnal kombinálva.
8
HU 005 320 T2 Int. Cl.: A61K 9/16
9
HU 005 320 T2 Int. Cl.: A61K 9/16
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
