(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000004974T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 004 974

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07D 401/04

(21) Magyar ügyszám: E 04 803833 (22) A bejelentés napja: 2004. 12. 14. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040803833 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1761515 A1 2005. 07. 14. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1761515 B1 2008. 11. 05.

(51) Int. Cl.:

(30) Elsõbbségi adatok: 20031060154 2003. 12. 20. 20040539961 P 2004. 01. 30. 200410026026 2004. 05. 27.

(73) Jogosult: Merck Patent GmbH, 64293 Darmstadt (DE)

DE US DE

(72) Feltalálók: SCHIEMANN, Kai, 64342 Seeheim-Jugenheim (DE); EMDE, Ulrich, 64289 Darmstadt (DE); FINSINGER, Dirk, 64291 Darmstadt (DE); GLEITZ, Johannes, 64293 Darmstadt (DE); REUBOLD, Helmut, 64732 Bad König (DE); ZENKE, Frank, 64291 Darmstadt (DE) (54)

(2006.01) A61K 31/47 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01) C07D 493/04 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05063735 PCT/EP 04/014205

(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

(Hetero)aril-szubsztituált tetrahidrokinolin-származékok

(57) Kivonat

HU 004 974 T2

A találmány (I) képletû vegyületekre és alkalmazásukra vonatkozik olyan betegségek kezelésében és megelõzésében, amelyeknél a mitotikus motorproteinek, különösen az Eg5 mitotikus motorprotein gátlása, szabá-

lyozása és/vagy modulálása szerepet játszik, vonatkozik továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókra.

A leírás terjedelme 198 oldal (ezen belül 25 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 004 974 T2

A találmány háttere A találmány azon a feladaton alapszik, hogy új, értékes tulajdonságokkal rendelkezõ vegyületeket találjunk, különösen olyanokat, amelyek gyógyszerkészítmények elõállítására alkalmazhatók. A jelen találmány (I) képletû vegyületekre és alkalmazásukra vonatkozik olyan betegségek kezelésében és megelõzésében, amelyeknél a mitotikus motorproteinek, különösen az Eg5 mitotikus motorprotein gátlása, szabályozása és/vagy modulálása szerepet játszik, vonatkozik továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókra. Részletesebben a jelen találmány (I) képletû vegyületekre, amelyek elõnyösen egy vagy több mitotikus motorproteint gátolnak, szabályoznak és/vagy modulálnak, az ezen vegyületeket tartalmazó kompozíciókra, valamint ezek alkalmazási eljárásaira vonatkozik olyan betegségek és kóros állapotok kezelésében, mint az angiogenezis, rák, tumorok képzõdése, növekedése és elterjedése, arterioszklerózis, szembetegségek, koroidális neovaszkularizáció és diabéteszes retinopátia, gyulladásos betegségek, artritisz, neurodegeneráció, resztenózis, sebgyógyulás vagy transzplantátumkilökõdés. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak a rákbetegségek kezelésére vagy megelõzésére. A mitózis során különbözõ kinezinek szabályozzák az orsóapparátus kialakulását és dinamikáját, amely a kromoszómák helyes és koordinált orientálódásáért és szeparálódásáért felelõs. Megfigyelték, hogy egy mitotikus motorprotein – az Eg5 – specifikus gátlása az orsórostok összeomlásához vezet. Ez azt eredményezi, hogy a kromoszómák nem tudnak az utódsejtekbe helyesen szétosztódni. Ez a mitózis megállításához vezet, és így a sejt pusztulását okozhatja. Az Eg5 motorprotein túlszabályozását emlõ¹, tüdõ- és vastagbéltumorok esetén írták le. Mivel az Eg5 egy, a mitózisra nézve specifikus funkciót tölt be, fõleg gyorsan osztódó sejteket és nem teljesen differenciálódott sejteket érint az Eg5 gátlása. Ezenkívül az Eg5 kizárólag a mitotikus mikrotubulusok (orsóapparátus) mozgását, és nem a sejt vázának mozgását szabályozza. Ez döntõ a találmány szerinti vegyületek mellékhatásprofiljára nézve, mivel például a neuropátiák, mint amelyek a taxol esetén megfigyelhetõk, nem vagy csak legyengítve lépnek fel. Ezért az Eg5 találmány szerinti vegyületekkel történõ gátlása egy releváns terápiás elgondolás a malignus tumorok kezelésében. A találmány szerinti vegyületekkel általában az összes szilárd és nem szilárd tumor kezelhetõ, így például a monocitás leukémia, agy¹, urogenitális, nyirokrendszer¹, gyomor¹, gége- és tüdõkarcinómák, köztük a tüdõadenokarcinóma és a kissejtes tüdõkarcinóma. További példák közé tartozik a prosztata¹, hasnyálmirigy- és emlõkarcinóma. Meglepõ módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek specifikus gátlást fejtenek ki a mitotikus motorproteinekre, különösen az Eg5¹re. A találmány szerinti vegyületek elõnyös biológiai aktivitást mutatnak, amely az itt ismertetett vizsgálatokkal egyszerûen kimutatható. Ezekben a vizsgálatokban a találmány szerinti vegyületek elõnyösen gátlóhatást mutatnak és fejtenek

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

2

ki, amelyek megfelelõ tartományba, elõnyösen mikromoláris tartományba és még elõnyösebben nanomoláris tartományba esõ IC50-értékei szokásosan igazolhatók. Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek hatásai különbözõ betegségekre nézve relevánsak. Ennek megfelelõen a találmány szerinti vegyületek hasznosak olyan betegségek megelõzésében és/vagy kezelésében, amelyek egy vagy több mitotikus motorprotein, különösen az Eg5 gátlásával befolyásolhatók. Ezért a jelen találmány tárgya a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként és/vagy gyógyszerhatóanyagként való alkalmazása az említett betegségek kezelésénél és/vagy megelõzésénél, valamint a találmány szerinti vegyületek alkalmazása az említett betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére szolgáló gyógyszerek elõállítására, valamint az említett betegségek kezelésére szolgáló eljárás egy vagy több találmány szerinti vegyület egy ilyen adagolásra szoruló betegnek történõ adagolásával. Bizonyítható, hogy a találmány szerinti vegyületek egy xenotranszplantátum-tumormodellben elõnyös hatást mutatnak. A gazdaszervezet vagy beteg bármely emlõsfajhoz, például fõemlõsfajhoz tartozhat, különösen lehet ember; tartozhat rágcsálókhoz, beleértve az egereket, patkányokat és hörcsögöket; nyulakhoz; lovakhoz, szarvasmarhákhoz, kutyákhoz, macskákhoz stb. A kísérleti vizsgálatokhoz szolgáló állatmodellek érdekesek, amikor is ezek az emberek betegségeinek kezeléséhez modellként szolgálnak. Egy adott sejt érzékenysége a találmány szerinti vegyületekkel végzett kezeléssel szemben in vitro tesztekkel meghatározható. Tipikusan a sejt tenyészetét egy találmány szerinti vegyület különbözõ koncentrációival annyi ideig kombináljuk, amely elegendõ ahhoz, hogy a hatóanyag sejtpusztulást indukálhasson, vagy a migrációt gátolhassa, ez szokásosan mintegy egy óra és egy hét közötti idõ. Az in vitro teszteléshez egy biopsziás mintából származó tenyésztett sejtek alkalmazhatók. A kezelés után visszamaradt életképes sejteket azután megszámláljuk. A dózis az adott, alkalmazott vegyülettõl, az adott betegségtõl, a beteg állapotától stb. függõen változik. Egy terápiás dózis tipikusan elegendõ ahhoz, hogy a nemkívánatos sejtpopulációt a célzott szövetben jelentõsen csökkentse, miközben a beteg életképességét fenntartjuk. A kezelést általában addig folytatjuk, amíg jelentõs csökkenést nem érünk el, például a sejtterhelésnek legalább körülbelül 50%¹os csökkentését, és addig folytathatjuk, míg a testben lényegében véve nem mutatható ki nemkívánatos sejt. A találmány összefoglalása A találmány tárgya (I) képletû vegyületek

55

I 60 2

1

HU 004 974 T2

ahol W jelentése CH vagy N, R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül H, A, aril¹, heteroaril¹, Hal, –(CY2)n–SA, –(CY2)n–SCF3, –(CY2)n–SCN, –(CY2)n–CF3, –(CY2)n–OCF3, cikloalkil¹, –SCH3, –SCN, –CF3, –OCF3, –OA, –(CY2)n–OH, –(CY2)n–CO2R, –(CY2)n–CN, –(CY2)n–Hal, –(CY2)n–NR2, (CY2)n–OA, (CY2)n–OCOA, –SCF3, (CY2)n–CONR2, –(CY2)n–NHCOA, –(CY2)n–NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO–(CY2)n–CH3, –(CY2)n–N-pirrolidon¹, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)naril¹, CH(CH2)nheteroaril¹, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)naril¹, CH(CH2)nX(CH2)nheteroaril¹, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-aril¹, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)naril¹, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-aril¹, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroaril¹, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nheteroaril¹,

5

10

15

20

25

2

N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-heteroaril-csoport, R1 és R2 együttesen –N–C(CF3)=N¹, –N–CR=N¹, –N–N=N-csoportot is jelenthet, Y jelentése H, A, Hal, A jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport, ahol egy vagy több H¹atom helyett állhat Hal, Hal jelentése F, Cl, Br vagy I, R jelentése H vagy A, geminális R csoportok együttesen –(CH2)5¹, –(CH2)4¹ vagy –(CH2)n–X–(CH2)n, vagy –(CH2)n–Z–(CH2)n csoportot is alkothatnak, R4, R5 jelentése egymástól függetlenül H, vagy pedig nem szubsztituált vagy egyszeresen vagy többszörösen OR, NO2, Hal, CF3, OCF3, CN, NR2 vagy SR, aril- vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált N¹pirrolidon¹, –X–(CH2)2OR, –X–CO(CH2)nCH3, –X–(CH2)2NR2, R1, S¹aril¹, O¹aril¹, CH2Si(CH3)3, vagy együttesen –X(CR2)2¹, –X–(CR2)3¹, –X–(CHCH2OR)(CH2)2¹, –X–(CHCH2NR2)(CH2)2¹, –X(CH2)2NR2, –(CR2)3¹, –(CR2)4¹, –CR=CR–CR=CR¹, –XCHQ(CR2)2¹, –XCHQCR2¹, R–N–(C=X)–N–R, –XC[(CH2)nOR]2CH2CH2-csoport, X jelentése O, S vagy NR, Q jelentése CH 2 Hal, CHO, COR a , CH 2 R a , CH2OCORa, CH2NCOR1, CH2N(R1)2, CH2OR1, CH2OCON(R1)2, CH2OCOOR1, CH2NHCON(R1)2, CH2NHCOOR1,

Ra jelentése

, ,

,

,

,

,

,

,

,

,

3

1

HU 004 974 T2

,

2

,

, ,

, ,

, ,

, OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2)naril¹, NR(CH2)nOR, COOR, N¹pirrolidon-maradék, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nNHCOOR]COaril¹, R1, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2)nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R)COOR, XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2, Z jelentése CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)naril¹, CH(CH2)nheteroaril¹, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)naril¹, CH(CH2)nX(CH2)nheteroaril¹, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-aril¹, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)naril¹, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-aril¹, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroaril¹,

30

N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroaril¹, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-heteroaril¹, 35 N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)nheteroaril¹, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2, R6 pedig nem szubsztituált vagy egyszeresen vagy többszörösen aril- vagy heteroarilcsoporttal, amely Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, 40 OCF3, OCH(CF3)2-csoporttal lehet szubsztituálva, Hal, NO 2 , CN, OR, A, –(CY 2 ) n –OR, –OCOR, –(CY2)n–CO2R, –(CY2)nCN, –NCOR, –COR vagy –(CY2)n–NR2-csoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, 45 R7 jelentése (C=O)–R, (C=O)–NR2, (C=O)–OR, H vagy A m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, 50 valamint ezek szolvátjai, tautomerjei, sói és sztereoizomerjei, beleértve ezek minden arányú keverékét, ahol a következõ vegyületek ki vannak zárva: 5¹fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 55 7¹klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 9¹klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 7¹metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2H60 pirano[3,2¹c]kinolin, 4

1

HU 004 974 T2

5¹fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin-7¹ol, 9¹metoxi-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 10-klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 9,10-diklór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 8¹klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 8,9-diklór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 4¹fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 8¹metoxi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9bhexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 6¹metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9bhexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 4¹fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin6¹ol, 8¹klór-4-fenil-2,3,3a,4,5,9bhexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 8¹nitro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9bhexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 1¹(2¹fenil-1‚2,3,4-tetrahidrokinolin-4¹il)-pirrolidin2¹on, 3,3-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 4¹benzil-oxi-3,3-dimetil-2-fenil-1,2,3,4tetrahidrokinolin, 4¹metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 2¹(4¹fluor-fenil)-4-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 2¹furán-2-il-4-metoxi-1‚2,3,4-tetrahidrokinolin, 1¹(3¹pentil-2-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4¹il)pirrolidin-2¹on, 1¹(1¹metil-3-pentil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin4¹il)-pirrolidin-2¹on, 3¹metil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridin, 4¹etoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 4¹(4¹klór-fenil)-2,3,3a,4,5,9bhexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 8¹klór-4-fenil-2,3,3a,4,5,9bhexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 5¹(4¹klór-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 5¹(4¹metoxi-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 5¹(3,4-diklór-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 5¹(4¹bróm-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 9¹metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 9¹klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 5¹(4¹klór-fenil)-9-izopropil-3,4,4a,5,6,10bhexahidro-2H-pirano[3,2¹c]kinolin. A találmány tárgykörébe tartoznak az optikailag aktív formák is, az enantiomerek, a racemátok, a diasztereomerek, valamint ezen vegyületek hidrátjai és szolvátjai. A vegyületek szolvátjai alatt az (I) képletû vegyületek által befogott inert oldószer-molekulákat értjük,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

amelyek ellentétes vonzó erejük alapján képzõdnek. Szolvátok például a mono- vagy dihidrátok vagy az alkoholátok. Ma és munkatársai (1999) J. Org. Chem. 64, 6462–6467 irodalmi helyen pirano[3,2¹c]- és furo[3,2¹c]kinolinok szintézisére szolgáló módszert ismertetnek. Az aza-Diels–Alder típusú egylombikos reakció az benzaldehidbõl és aminból in situ képzett imin, valamint a dihidropropán vagy dihidrofurán között megy végbe, ahol a figyelem egy egyszerû és hatékony, katalizátorként lantanid-kloridot alkalmazó szintézisre irányul. Katritzky és munkatársai (1995) J. Org. Chem. 60, 3993–4001 irodalmi helyrõl az N¹alkil-N-fenil-1Hbenztriazol-1-metán-aminnak N¹vinil-2-pirrolidinonnal és N¹vinil-N-metil-acetamiddal 4¹(2¹pirrolidinon-1¹il)¹, illetve 4¹(N¹metil-acetamid-N¹il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolinokká történõ átalakítása ismeretes. Egy N¹vinil-2-pirrolidinonnal végzett reakcióban az N¹alkil-N-fenil-1Hbenztriazol-1-metán-aminok a¹alkil- és a¹arilszármazékai sztereoszelektív módon eredményeznek cisz-2,4diszubsztituált tetrahidrokinolinokat köztitermékként, többek között 1¹(2¹fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4¹il)pirrolidin-2-ont. Ezekben a termékekben a 2¹pirrolidinon-1-il- és acetamid-N-il-szubsztituenseket lítium-alumínium-hidriddel a megfelelõ aminocsoportokká redukálják, hogy a szintézisspektrum tetrahidrokinolin felé bõvíthetõ legyen. Az Annunzaita és munkatársai (2002) Eur. J. Org. Chem. 1884–1190 irodalmi helyen egy PEG-hordozót ismertetnek 4¹metil-acetamid-szubsztituált anilinhez, amely alkalmas kiindulóanyag különbözõ iminek folyadékfázisú szintéziséhez. Egyes iminek az 1,2,3,4-tetrahidrokinolinok 3 vagy 4 komponensû szintéziseiben alkalmazhatók, amelyek 2¹metil-propanol, különbözõ nukleofil reagensek és katalitikus mennyiségû Yb(OTf)3 jelenlétében hajthatók végre. A heterociklusos vegyületeknek a polimerhordozóról történõ maradéktalan eltávolítása reduktív kénmentesítéssel érhetõ el. A Hadden és munkatársai (2001) Tetrahedron 57, 5615–5624 irodalmi helyen a 4¹aril-hexahidropirrolokinolin-váz egyetlen reakciólépésben, diasztereoizomerek keveréke formájában történõ képzését ismertetik, ami ciklusos enamidok aromás aminokból származó iminekkel történõ cikloaddikcióját foglalja magában. Ehhez formaldehidbõl és metil-glioxalátból képzett aromás imineket alkalmaznak, és az endocikloadduktumot részesítik elõnyben. A metil-glioxalátból képzett cikloadduktum azonban instabil, ezért ennek fragmentálódása nagymértékben szubsztituált kinolinokat eredményez. A katalizátor megfelelõ megválasztásával a reakció relatív és abszolút sztereokémiai eredménye kontrollálható. A paraszubsztituált anilin szimmetriája lehetõvé teszi egy triszubsztituált termék korrekt sztereokémiai szintézisét. Gogte és munkatársai (1980) Indian J. Chem. 19B, 1011–1013 irodalmi helyen 1¹piridil-amino-propán-3olok 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinokká történõ ciklodehidrálását ismertetik. Bár ez a reakció elméletileg magában foglalja a 3¹metil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro[1,5]nafti-

1

HU 004 974 T2

ridin képzõdésének lehetõségét, ez a termék azonban valójában nem képzõdik. Spanedda és munkatársai (2003) Tetrahedron Letters 44, 217–219 szerint enyhe és semleges reakciókörülményeket kerestek és találtak az aza-Diels–Alderreakcióhoz, és úgy találták, hogy a hexafluor-izopropanol és a trifluor-etanol az imino-Diels–Alder-reakciókat elõsegíti, amelyek N¹aril-aldiminbõl és alkil-vinil-éterbõl a megfelelõ tetrahidrokinolinokhoz vezetnek. Hasonló vegyületeket ismertetnek például a következõ irodalmi helyeken: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5855–5858, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 217–219, J. Org. Chem. 1997, 62, 4880–4882, J. Org. Chem. 1999, 64, 6462–6467, Chem. Lett. 1995, 423–424, J. Org. Chem. 2000, 65, 5009–5013, Chem. Lett. 2003, 32, 222–223, US 2003149069A1, ezek azonban nincsenek összefüggésben a rák kezelésével, és/vagy nem rendelkeznek a találmány szerinti jellemzõkkel. A „hatékony mennyiség” kifejezésen egy gyógyszer vagy egy gyógyszerészeti hatóanyag olyan mennyiségét értjük, amely egy szövetben, rendszerben, állatban vagy emberben biológiai vagy gyógyászati választ vált ki, amelyet például egy kutató vagy klinikus keres. Ezenkívül a „terápiásan hatékony mennyiség” kifejezés olyan mennyiséget jelent, amely emberben vagy más emlõsben a következõ hatások közül legalább egyet kivált (egy olyan egyedhez képest, aki ezt a mennyiséget nem kapta): egy gyógykezelés javítása, egy betegség, kórkép, beteg állapot, fájdalom, zavar vagy mellékhatás gyógyulása, megelõzése vagy kiküszöbölése, vagy pedig egy betegség, fájdalom vagy zavar továbbfejlõdésének lassítása. A „terápiásan hatékony mennyiség” kifejezés magában foglalja az olyan mennyiségeket is, amelyek a normális fiziológiás funkciók fokozásában vagy erõsítésében hatékonyak. A találmány tárgya továbbá az (I) képletû vegyületek keverékeinek az alkalmazása is, például két diasztereoizomer elegye például 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 vagy 1:1000 arányban. Különösen elõnyös a sztereoizomer vegyületek keveréke. A találmány tárgya az (I) képletû vegyületek és sóik, valamint eljárás az igénypontok szerinti (I) képletû vegyületek, valamint sóik, szolvátjaik és sztereoizomerjeik elõállítására, amelynek során egy (II) képletû vegyületet

5

ahol R6 jelentése a fenti, és egy (IV) képletû vegyülettel, annak kettõs kötésizomerjével (E¹izomer) vagy ezek keverékével

IV 10

15

20

25

30

35

40

45

50 II

ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (III) képletû vegyülettel

2

55

III 60 6

ahol R4 és R5 jelentése a fenti, elõnyösen egy protonsav vagy Lewis-sav, például trifluor-ecetsav, hexafluor-izopropanol, bizmut(IIl)-klorid, itterbium(III)-triflát, szkandium(III)-triflát vagy cerammónium(IV)-nitrát jelenlétében reagáltatunk, és adott esetben az R7 helyére szokásos módszerrel egy hidrogéntõl eltérõ csoportot viszünk be. Az (I) képletû vegyületek fenti eljárással adott esetben kapott diasztereomerjeinek és enantiomerjeinek keverékét elõnyösen kromatográfiás úton vagy kristályosítás útján elválasztjuk. A fenti eljárással kapott (I) képletû bázisokat és savakat adott esetben sóvá alakítjuk. A fentiekben és a következõkben az R, R1, R2, R3, 4 R , R5, R6, R7, X, Y, Q, Ra, Z, W, m és n jelentése az (I) képletnél meghatározott, hacsak kifejezetten másképpen nem jelöljük. Amennyiben egy vegyületben az egyes csoportok többszörösen fordulnak elõ, ezek a csoportok egymástól független jelentésûek. Amennyiben A jelentése alkilcsoport, ez elõnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomos. A jelentése elõnyösen metilcsoport, továbbá etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil- vagy terc-butil¹, ezenkívül pentil¹, 1¹, 2¹ vagy 3¹metil-butil¹, 1,1¹, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil¹, 1¹etil-propil¹, hexil¹, 1¹, 2¹, 3¹ vagy 4¹metil-pentil¹, 1,1¹, 1,2¹, 1,3¹, 2,2¹, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil¹, 1¹ vagy 2¹etil-butil¹, 1¹etil-1-metil-propil¹, 1¹etil-2-metil-propil¹, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-csoport, elõnyös továbbá például a trifluor-metil-csoport. A jelentése különösen elõnyösen 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkilcsoport, elõnyösen metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, pentil¹, hexil¹, trifluor-metil¹, pentafluor-etil- vagy 1,1,1trifluor-etil-csoport. A jelenthet továbbá cikloalkilcsoportot is. A cikloalkilcsoport elõnyösen ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport, különösen ciklopentilcsoport lehet. R1 jelentése elõnyösen A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, –OCOA, Hal, SCF3, elõnyösen továbbá tercbutil¹, –CH(CH3)CH2CH3, izopropil¹, etil- vagy metilcsoport. R1 jelentése különösen butil¹, izopropil¹, etil¹, CF3, metil¹, Br, Cl, SCF3, CH(CH3)CH2CH3, n¹propil¹, OCH3, SCH3, n¹butil¹, –SCN, CH2CN. R1 jelentése egészen különösen elõnyösen butil¹, izopropil¹, etilvagy CF3-csoport. R2 jelentése elõnyösen Hal, A vagy OA, különösen Br, ciklopropil¹, OCH3. Ezenkívül különösen elõnyösen H vagy F.

1

HU 004 974 T2

R3 jelentése elõnyösen H vagy A, különösen H. R3 elõnyösen az 5¹helyzetben helyezkedik el. R3 jelentése különösen H vagy F. A különösen elõnyös (I) képletû vegyületekben R2 és R3 jelentése egyidejûleg H. További elõnyös (I) képletû vegyületekben R2 és R3 közül az egyik H, míg a másik F. R4 jelentése elõnyösen a következõ csoportok valamelyike, amennyiben R5 jelentése H:

2

5 vagy –X–(CH2)2–NR2 R5 jelentése elõnyösen H vagy az R4 csoporttal együtt a következõk valamelyike:

vagy ,

,

,

ahol X, R és Ra jelentése a fenti. R4 és R5 jelentése együttesen különösen elõnyösen a következõk valamelyike:

,

Csoportok és indexek többszörös elõfordulása esetén, mint például n, a csoportok és indexek egy20 mástól független értéket vehetnek fel. Az Ra csoportban n értéke elõnyösen 2 vagy 0, és m értéke elõnyösen 0. R6 jelentése elõnyösen nem szubsztituált vagy egyszeresen vagy többszörösen Hal, CN, NO2, OH, 25 CF3, OCH(CF3)2, OCOCH3 vagy A csoporttal szubsztituált fenil¹, 2¹, 3¹ vagy 4¹piridil¹, pirimidil¹, furil- vagy tienilcsoport. R6 elõnyösen nem heteroaromás csoport. R6 jelentése különösen a következõ csoportok valamelyike:

,

ahol R jelentése a fenti. Ra jelentése elõnyösen 1¹piperazinil, N¹morfolinil, NHR vagy NR2.

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

vagy

7

,

,

1

HU 004 974 T2

Ezenkívül különösen elõnyösek az olyan (I) képletû vegyületek, amelyekben R6 jelentése a következõ csoportok valamelyike:

ahol X jelentése O¹, S¹ vagy NR¹csoport, különösen O vagy S, A jelentése a fenti, elõnyösen azonban metil, és Hal jelentése elõnyösen F vagy Cl.

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

2

,

,

,

,

,

R7 jelentése elõnyösen H vagy A, különösen H. Aril jelentése elõnyösen szubsztituálatlan, vagy pedig egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan Hal, A, OH, OA, NH 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2, SO2A, –CH2–COOH vagy –OCH2–COOHcsoporttal szubsztituált fenil¹, naftil- vagy bifenilcsoport.

Aril jelentése elõnyösen fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹tolil¹, o¹, 55 m¹ vagy p¹etil-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹propil-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹izopropil-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹terc-butil-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹hidroxi-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹metoxi-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹nitro-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹amino-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹(N¹metil-amino)-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹(N¹metil60 amino-karbonil)-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹acetamido-fenil¹, 8

1

HU 004 974 T2

o¹, m¹ vagy p¹metoxi-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹etoxi-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹etoxi-karbonil-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹(N,Ndimetil-amino)-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹(N,N-dimetil-aminokarbonil)-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹(N¹etil-amino)-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹(N,N-dietil-amino)-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹fluorfenil¹, o¹, m¹ vagy p¹bróm-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹klór-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹(metil-szulfonamido)-fenil¹, o¹, m¹ vagy p¹(metil-szulfonil)-fenil¹, továbbá elõnyösen 2,3¹, 2,4¹, 2,5¹, 2,6¹, 3,4- vagy 3,5-difluor-fenil¹, 2,3¹, 2,4¹, 2,5¹, 2,6¹, 3,4- vagy 3,5-diklór-fenil¹, 2,3¹, 2,4¹, 2,5¹, 2,6¹, 3,4- vagy 3,5-dibróm-fenil¹, 2,4- vagy 2,5-dinitrofenil¹, 2,5- vagy 3,4-dimetoxi-fenil¹, 3¹nitro-4-klór-fenil¹, 3¹amino-4-klór¹, 2¹amino-3-klór¹, 2¹amino-4-klór¹, 2¹amino-5-klór- vagy 2¹amino-6-klór-fenil¹, 2¹nitro4¹N,N-dimetil-amino- vagy 3¹nitro-4¹N,N-dimetil-aminofenil¹, 2,3-diamino-fenil¹, 2,3,4¹, 2,3,5¹, 2,3,6¹, 2,4,6vagy 3,4,5-triklór-fenil¹, 2,4,6-trimetoxi-fenil¹, 2¹hidroxi3,5-diklór-fenil¹, p¹jód-fenil¹, 3,6-diklór-4-amino-fenil¹, 4¹fluor-3-klór-fenil¹, 2¹fluor-4-bróm-fenil¹, 2,5-difluor-4bróm-fenil¹, 3¹bróm-6-metoxi-fenil¹, 3¹klór-6-metoxi-fenil¹, 3¹klór-4-acetamido-fenil¹, 3¹fluor-4-metoxi-fenil¹, 3¹amino-6-metil-fenil¹, 3¹klór-4-acetamido-fenil- vagy 2,5-dimetil-4-klór-fenil-csoport. Heteroaril jelentése elõnyösen egy egy-két gyûrûs nem szubsztituált, vagy pedig egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan Hal, A, NO2, NHA, NA2, OA, COOA vagy CN¹csoporttal szubsztituált aromás heterociklusos csoport, amely egy vagy több N¹, O¹ és/vagy S¹atomot tartalmaz. A heteroarilcsoport kifejezés különösen elõnyösen egy gyûrûs telített vagy aromás heterociklust jelent, egy N¹, S¹ vagy O¹atommal, és amely nem szubsztituált, vagy pedig egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan Hal, A, NHA, NA2, NO2, COOA vagy benzilcsoporttal szubsztituált lehet. Eltekintve a további szubsztituensektõl, a nem szubsztituált heteroarilcsoport jelenthet például 2¹ vagy 3¹furil¹, 2¹ vagy 3¹tienil¹, 1¹, 2¹ vagy 3¹pirrolil¹, 1¹, 2¹, 4¹ vagy 5¹imidazolil- 1¹, 3¹, 4¹ vagy 5¹pirazolil¹, 2¹, 4¹ vagy 5¹oxazolil¹, 3¹, 4¹ vagy 5¹izoxazolil¹, 2¹, 4¹ vagy 5¹tiazolil¹, 3¹, 4¹ vagy 5¹izotiazolil¹, 2¹, 3¹ vagy 4¹piridil¹, 2¹, 4¹, 5¹ vagy 6¹pirimidinil¹, továbbá elõnyösen 1,2,3triazol¹1¹, ¹4¹ vagy ¹5¹il¹, 1,2,4-triazol¹1¹, ¹3¹ vagy 5¹il¹, 1¹ vagy 5¹tetrazolil¹, 1,2,3-oxadiazol¹4- vagy ¹5¹il¹, 1,2,4-oxadiazol¹3- vagy ¹5¹il¹, 1,3,4-tiadiazol¹2- vagy ¹5¹il¹, 1,2,4-tiadiazol¹3- vagy ¹5¹il¹, 1,2,3-tiadiazol¹4vagy ¹5¹il¹, 3¹ vagy 4¹piridazinil¹, pirazinil¹, 1¹, 2¹, 3¹, 4¹, 5¹, 6¹ vagy 7¹indolil¹, 4¹ vagy 5¹izoindolil¹, 1¹, 2¹, 4¹ vagy 5¹benzimidazolil¹, 1¹, 3¹, 4¹, 5¹, 6¹ vagy 7¹benzopirazolil¹, 2¹, 4¹, 5¹, 6¹ vagy 7¹benzoxazolil¹, 3¹, 4¹, 5¹, 6¹ vagy 7¹benzizoxazolil¹, 2¹, 4¹, 5¹, 6¹ vagy 7¹benzotiazolil¹, 2¹, 4¹, 5¹, 6¹ vagy 7¹benzizotiazolil¹, 4¹, 5¹, 6¹ vagy 7¹benz-2,1,3-oxadiazolil¹, 2¹, 3¹, 4¹, 5¹, 6¹, 7¹ vagy 8¹kinolil¹, 1¹, 3¹, 4¹, 5¹, 6¹, 7¹ vagy 8¹izokinolil¹, 3¹, 4¹, 5¹, 6¹, 7¹ vagy 8¹cinnolinil¹, 2¹, 4¹, 5¹, 6¹, 7¹ vagy 8¹kinazolinil¹, 5¹ vagy 6¹kinoxalinil¹, 2¹, 3¹, 5¹, 6¹, 7¹ vagy 8¹2H-benzo[1,4]oxazinil¹, elõnyösen továbbá 1,3benzo-dioxol-5-il¹, 1,4-benzo-dioxán-6-il¹, 2,1,3-benzotiadiazol¹4- vagy ¹5¹il- vagy 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilcsoport.

2

Hal jelentése elõnyösen F, Cl vagy Br, azonban I is lehet, különösen elõnyösen F vagy Cl. A teljes találmányra érvényes, hogy az olyan csoportok, amelyek többször fordulnak elõ, azonosak vagy 5 különbözõek lehetnek, azaz egymástól függetlenek. Az (I) képletû vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak, ezért különbözõ sztereoizomer formában fordulhatnak elõ. Az (I) képlet magában foglalja az összes ilyen formát. Különösen elõnyös (I) képletû vegyületek az 10 (IA)–(ID) képletû vegyületek:

15 IA

20

25

IB

30

IC 35

40

ID 45 ahol R, R1, R2, R6, R7 és X jelentése a fenti, és R8 jelentése H, CH2OR, CH2NR2, CH2Ra, CORa50 csoportok. Különösen elõnyös (IA) képletû vegyületek az (IA1)–(IA4) képletû vegyületek: 55 IA1

60 9

1

HU 004 974 T2

5 IA2

2

Az R4 és R5 csoportok különösen elõnyösen egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak. Ezenkívül R6 elõnyösen transz-helyzetben van az R5 csoporthoz képest. Az (A) és (B) képletû vegyületek elõnyösen a következõ szerkezettel rendelkeznek:

10 A

IA3 15

B 20

IA4

ahol R, Ra, R1, R2, R3, R6 és R7 jelentése a fenti. Különösen elõnyös (IB) képletû vegyületekben R8 jelentése H.

25 valamint ezek racemát vagy más enantiomer elegye. Ennek megfelelõen a találmány különösen olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyekben az említett csoportok közül legalább egy, a megadott elõnyös jelentéssel rendelkezik. A vegyületek egyes elõnyös 30 csoportjai a következõ (I1)–(I45a) részképletekkel ábrázolhatók. (A „chiral” szó jelentése: királis.)

I1

1a

I2

10

HU 004 974 T2

I2a

I3

I4

I5

I6

I7

11

HU 004 974 T2

I7a

I8

I8a

I9

I9a

I10

12

HU 004 974 T2

I11

I11a

I12

I13

I13a

I14

13

HU 004 974 T2

I14a

I15

I16

I16a

I17

I18

I18a

14

HU 004 974 T2

I19

I19a

I20

I21

I21a

15

HU 004 974 T2

I22

I23

I24

I24a

I25

I26

16

HU 004 974 T2

I27

I27a

I28

I28a

I29

17

HU 004 974 T2

I29a

I30

I30a

I31

I31a

18

HU 004 974 T2

I32

I32a

I33

I33a

I34

19

HU 004 974 T2

I34a

I35

I35a

I36

I36a

20

HU 004 974 T2

I37

I37a

I38

I39

I40

I40a

21

HU 004 974 T2

I41

I41a

I42

I42a

22

1

HU 004 974 T2

2

I43

I43a

I44

I45

I45a

Az (I) képletû vegyületek, valamint ezek elõállításához alkalmazott kiindulási anyagok is szokásos, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elõ, amint ez a szakirodalomból ismert (például olyan standard mûvekbõl, mint Houben–Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg–Thieme–Verlag, Stuttgart), és olyan reakciókörülmények közötti, amelyek az illetõ átalakításhoz ismertek és alkalmasak. Ilyenkor az ismert, itt közelebbrõl nem említett új változatok is alkalmazhatók.

A kiindulási anyagok kívánt esetben in situ képezhetõk úgy, hogy ezeket a reakcióelegybõl nem izoláljuk, hanem azonnal (I) képletû vegyületekké alakítjuk. 55 Az átalakítás rendszerint inert oldószerben, elõnyösen egy protonsav vagy Lewis-sav, mint például TFA, HFIP, bizmut(III)sók, itterbium(III)sók vagy CAN jelenlétében történik. A reakcióidõ az alkalmazott körülményektõl függõen néhány perctõl 14 napig, a reakció-hõ60 mérséklet mintegy 0 °C és 180 °C közötti, normális 23

1

HU 004 974 T2

esetben 0 °C és 100 °C, különösen elõnyösen 15 °C és 35 °C közötti. Inert oldószerként alkalmasak például a szénhidrogének, így a hexán, petroléter, benzol, tolul vagy xilol, klórozott szénhidrogének, így triklór-etilén, 1,2-diklóretán, szén-tetraklorid, kloroform vagy diklór-metán; nitrilek, így acetonitril; szénkéreg; karbonsavak, így hangyasav vagy ecetsav; nitrovegyületek, így nitro-metán vagy nitro-benzol, vagy pedig az említett oldószerek elegye. Az olyan (I) képletû vegyületeket, amelyekben R7 jelentése hidrogénatomtól eltérõ, elõnyösen olyan (I) képletû vegyületekbõl állítjuk elõ, amelyekben R7 hidrogénatom, elõnyösen alkilezéssel vagy acilezéssel. Kívánt esetben egy olyan (I) képletû vegyületben a funkcionálisan megváltoztatott amino- és/vagy hidroxilcsoport szolvolízissel vagy hidrogenolízissel szokásos módszerrel felszabadítható. Ez történhet például NaOH-dal vagy KOH-dal vízben, vizes THF- vagy vizes dioxánoldattal 0 és 100 °C közötti hõmérsékleten. Egy észter aldehiddé vagy alkohollá történõ redukálása, vagy pedig egy nitril aldehiddé vagy aminná történõ redukálása szakember számára ismert, és a szerves kémiai standard mûvekben ismertetett módszerekkel történhet. Az említett találmány szerinti vegyületek végleges nem só formájukban alkalmazhatók. Másrészt a jelen találmány tárgykörébe tartoznak az ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sók formájában történõ alkalmazása is, amelyek különbözõ szerves és szervetlen savakkal és bázisokkal ismert módszerekkel készíthetõk. Az (I) képletû vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható só formái nagyrészt szokásos módszerekkel állíthatók elõ. Amennyiben az (I) képletû vegyület karbonsavcsoportot tartalmaz, alkalmas sója úgy képezhetõ, hogy a vegyületet egy alkalmas bázissal a megfelelõ bázisaddíciós sóvá alakítjuk. Ilyen bázisok például az alkálifém-hidroxidok, többek között a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid és lítium-hidroxid; az alkáliföldfém-hidroxidok, így a bárium-hidroxid és kalcium-hidroxid; az alkálifém-alkoholátok, például kálium-etanolát és nátrium-propanolát, valamint különbözõ szerves bázisok, így a piperidin, dietanol-amin és N¹metilglutamin. Az (I) képletû vegyületek alumíniumsói szintén idetartoznak. Egyes (I) képletû vegyületek esetén a savaddíciós sókat úgy képezzük, hogy a vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható szerves és szervetlen savakkal, például hidrogén-halogeniddel, így sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, más ásványi savakkal, és ezek megfelelõ sóival, így szulfátokkal, nitrátokkal vagy foszfátokkal stb., valamint alkil- és monoaril-szulfonátokkal, így etánszulfonáttal, toluolszulfonáttal és benzolszulfonáttal, valamint más szerves savakkal és ezek megfelelõ sóival, így acetátokkal, trifluor-acetátokkal, tartaráttal, maleáttal, szukcináttal, citráttal, benzoáttal, szaliciláttal, aszkorbáttal stb. kezeljük. Ennek megfelelõen az (I) képletû vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak a következõk: acetát¹, adipát¹, alginát¹, arginát¹, aszpartát¹, benzoát¹, benzolszulfonát- (bezilát¹),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 24

2

biszulfát¹, biszulfit¹, bromid¹, butirát¹, kamforát¹, kámforszulfonát¹, kaprilát¹, klorid¹, klór-benzoát¹, citrát¹, ciklopentánpropionát¹, diglukonát¹, dihidrogén-foszfát, dinitro-benzoát¹, dodecil-szulfát¹, etánszulfonát¹, fumarát¹, galakterát- (mucinsavból), galakturonát¹, glükoheptanoát¹, glukonát¹, glutamát¹, glicerofoszfát¹, hemiszukcinát¹, hemiszulfát¹, heptanoát¹, hexanoát¹, hippurát¹, hidroklorid¹, hidrobromid¹, hidrojodid¹, 2¹hidroxi-etánszulfonát¹, jodid¹, izetionát¹, izobutirát¹, laktát¹, laktobionát¹, malát¹, maleát¹, malonát¹, mandelát¹, metafoszfát¹, metánszulfonát¹, metil-benzoát¹, monohidrogénfoszfát¹, 2¹naftalinszulfonát¹, nikotinát¹, nitrát¹, oxalát¹, oleát¹, pamoát¹, pektinát¹, perszulfát¹, fenil-acetát¹, 3¹fenil-propionát¹, foszfát¹, foszfonát¹, ftalátsók, ami azonban nem jelent korlátozást. A találmány szerinti vegyületek bázisos sói közé tartoznak továbbá az alumínium¹, ammónium¹, kalcium¹, réz¹, vas(III)¹, vas(II)¹, lítium¹, magnézium¹, mangán(III)¹, mangán(II)¹, kálium¹, nátrium- és cinksók, ami azonban nem jelent korlátozást. Az említett sók közül elõnyösek az ammóniumsók; a nátrium- és káliumsók, mint alkálifémsók, valamint a kalcium- és magnéziumsók, mint alkáliföldfémsók. Az (I) képletû vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható szerves, nem toxikus bázisokból származó sói közé tartoznak a primer, szekunder és tercier aminokkal szubsztituált aminokkal, többek között a természetben elõforduló szubsztituált aminokkal is, ciklikus aminokkal, valamint bázikus ioncserélõ gyantákkal alkotott sók, így például idetartoznak az arginin, betain, koffein, klór-prokain, kolin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin (benzatin), diciklohexilamin, dietanol-amin, dietil-amin, 2¹dietil-amino-etanol, 2¹dimetil-amino-etanol, etanol-amin, etilén-diamin, N¹etil-morfolin, N¹etil-piperidin, glukamin, glukózamin, hisztidin, hidrabamin, izopropil-amin, lidokain, lizin, meglumin, N¹metil-D-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamingyanták, prokain, purin, teobromin, trietanol-amin, trietil-amin, trimetil-amin, tripropil-amin, valamint trisz(hidroxi-metil)-metil-amin (trometamin), ami azonban nem jelent korlátozást. A jelen találmány szerinti olyan vegyületek, amelyek bázikus nitrogéntartalmú csoportokat tartalmaznak, kvaternerizálhatók 1–4 szénatomos alkilhalogenidekkel, például metil¹, etil¹, izopropil- és tercbutil-kloriddal, ¹bromiddal és ¹jodiddal; di(C1–C4 alkil)szulfátokkal, például dimetil¹, dietil- és diamil-szulfáttal; (10–18 szénatomos alkil)halogenidekkel, például decil¹, dodecil¹, lauril¹, mirisztil- és sztearil-kloriddal, ¹bromiddal és ¹jodiddal; valamint aril-(1–4 szénatomos alkil)halogenidekkel, például benzil-kloriddal és fenetilbromiddal. Az ilyen sókkal akár vízoldható, akár olajban oldható találmány szerinti vegyületek állíthatók elõ. A fent említett gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak a következõ elõnyös sók: acetát¹, trifluor-acetát¹, bezilát¹, citrát¹, fumarát¹, glukonát¹, hemiszukcinát¹, hippurát¹, hidroklorid¹, hidrobromid¹, izetionát¹, mandelát¹, meglumin¹, nitrát¹, oleát¹, foszfát¹, foszfonát¹, pivalát¹, nátrium-foszfát¹, sztearát¹, szulfát¹, szulfoszalicilát¹, tartarát¹, tiomalát¹, tozilát- és trometaminsók, ami azonban nem jelent korlátozást.

1

HU 004 974 T2

A bázikus (I) képletû vegyület savaddíciós sóit úgy állítjuk elõ, hogy a szabad bázisos formát elegendõ mennyiségû kívánt savval hozzuk érintkezésbe, így szokásos módon sót állítunk elõ. A szabad bázist úgy állíthatjuk elõ, hogy a sóformát egy bázissal hozzuk érintkezésbe, és a szabad bázist izoláljuk. A szabad bázis forma bizonyos mértékig különbözik a megfelelõ só formájától, tekintettel bizonyos fizikai tulajdonságokra, így az oldhatóságra, orális oldószerben; a találmány keretében azonban a sók megfelelnek a mindenkori szabad bázis formának. Amint említettük, az (I) képletû vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós sói fémekkel vagy aminokkal, így alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel vagy szerves aminokkal képezhetõk. Elõnyös fémek a nátrium, kálium, magnézium és kalcium. Elõnyös szerves aminok az N,N’-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, N¹metil-D-glukamin és prokain. A találmány szerinti savas vegyületek bázisaddíciós sóit úgy állítjuk elõ, hogy a szabad sav formát egy kívánt bázis elegendõ mennyiségével hozzuk érintkezésbe, így a sót szokásos módon állítjuk elõ. A szabad sav úgy állítható helyre, hogy a sóformát egy savval érintkezésbe hozzuk, és a szabad savat izoláljuk. A szabad sav forma bizonyos értelemben különbözik a megfelelõ sóformától, tekintettel bizonyos fizikai tulajdonságokra, így az oldhatóságra poláros oldószerekben; a találmány keretében a sók azonban mindig megfelelnek a szabad sav formának. Amennyiben egy találmány szerinti vegyület több olyan csoportot tartalmaz, amelyekkel ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók képezhetõk, akkor a találmány felöleli a többszörös sókat is. Tipikus többszörös sóformák például bitartarát, diacetát, difumarát, dimeglumin, difoszfát, dinátrium és trihidroklorid, ez azonban nem jelent korlátozást. A fentiekre való tekintettel látható, hogy a jelen összefüggésben „gyógyászatilag elfogadható só” fogalmán olyan hatóanyagot értünk, amely az (I) képletû vegyületet só formájában tartalmazza, különösen akkor, ha az alsó hatóanyagnak ezen sója a hatóanyag szabad formájához képest vagy a hatóanyag más sóformáihoz képest, amelyeket korábban alkalmaztak, jobb farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik. A hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható sóformája ennek a hatóanyagnak elõször biztosíthat olyan kívánt farmakokinetikai tulajdonságokat, amelyekkel korábban nem rendelkezett, és ezen hatóanyag farmakodinamikája a terápiás hatékonyságot a szervezetben pozitív irányban befolyásolhatja. A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy (I) képletû vegyületet és/vagy annak szolvátját és sztereoizomerjeit, beleértve ezek mindenféle arányú keverékét, valamint adott esetben vivõ- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények dózisegységek formájában biztosíthatók, amelyek dózisegységenként a hatóanyag elõre meghatározott mennyiségét tartalmazzák. Egy ilyen egység például 0,5 mg¹tól 1 g¹ig, elõnyösen 1 mg¹tól 700 mg¹ig, különösen elõnyösen 5 mg¹tól

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 25

2

100 mg¹ig terjedõ mennyiségû találmány szerinti vegyületet tartalmazhat, a mindenkori kezelt kórállapottól, az adagolás útjától, valamint a beteg korától, testtömegétõl és állapotától függõen, vagy pedig a gyógyszerészeti készítmények dózisegységek formájában biztosíthatók, amelyek a hatóanyag elõre meghatározott mennyiségét tartalmazzák dózisegységenként. Elõnyös dózisegység-készítmények azok, amelyek a hatóanyagnak egynapi dózisát vagy részdózisát tartalmazzák, amit fent megadtuk, vagy pedig annak megfelelõ töredékét. Az ilyen gyógyszerkészítmények a gyógyszerészeti szakterületen általánosan ismert eljárásokkal állíthatók elõ. A gyógyszerkészítmények egy tetszés szerinti alkalmas adagolási úthoz, így például orális (beleértve a bukkális, illetve szublingvális), rektális, nazális, helyi (beleértve a bukkális, szublingvális vagy transzdermális), vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális) úton történõ adagoláshoz igazíthatók. Az ilyen készítmények bármely a gyógyszerészeti szakterületen ismert eljárással elõállíthatók, amennyiben például a hatóanyagot a hordozóanyaggal, illetve hordozóanyagokkal vagy segédanyaggal, illetve segédanyagokkal összehozzuk. Az orális adagoláshoz igazított gyógyszerészeti készítmények elõállíthatók különálló egységek, így például kapszulák vagy tabletták; porok vagy granulátumok; oldatok vagy szuszpenziók vizes vagy nemvizes folyadékokban; ehetõ habok vagy habosított ételek, vagy pedig „olaj a vízben” folyadékemulziók vagy „víz az olajban” folyadékemulziók formájában. Így például orálisan adagolandó forma, így tabletta vagy kapszula forma esetén a hatóanyagot egy orális, nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható inert hordozóanyaggal, például etanollal, glicerinnel, vízzel stb. kombináljuk. Port úgy állítunk elõ, hogy a vegyületet alkalmasan finom méretre aprítjuk, és egy hasonlóképpen aprított gyógyszerészeti vivõanyaggal, például ehetõ szénhidráttal, így például keményítõvel vagy mannittal keverjük. Egy ízesítõanyag, konzerválószer, diszpergálószer és színezék szintén jelen lehet. Kapszulákat úgy állítunk elõ, hogy a fenti módon egy porkeveréket készítünk, és elõre formázott zselatinhüvelyekbe töltjük. Síkosító- és kenõanyag, például nagy diszperzitású kovasav, talkum, magnéziumsztearát, kalcium-sztearát vagy polietilénglikol szilárd formában szintén hozzáadható a porkeverékhez a töltés elõtt. Dezintegrálószer vagy oldódást elõsegítõ anyag, mint például agaragar, kalcium-karbonát vagy nátrium-karbonát szintén hozzáadható, a gyógyszer kapszulák bevétele utáni rendelkezésre állásának javítására. Ezenkívül kívánt vagy szükséges esetben alkalmas kötõanyagok, síkosító- és dezintegrálószerek, valamint színezékek hozzáadhatók a keverékhez. Alkalmas kötõanyagok közé tartozik a keményítõ, zselatin, természetes cukor, mint például glükóz vagy b¹laktóz, édesítõszerek kukoricából, természetes és szintetikus gumik, például akácmézga, tragakant vagy nátrium-algi-

1

HU 004 974 T2

nát, karboxi-metil-cellulóz, polietilénglikol, viaszok stb. Az ilyen adagolási formában alkalmazott kenõanyagokhoz tartozik a nátrium-oleát, nátrium-sztearát, magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-klorid stb. A dezintegrálószerekhez tartozik, korlátozás szándéka nélkül a keményítõ, metil-cellulóz, agar, bentonit, xantángumi stb. A tablettákat úgy formuláljuk, hogy például egy porkeveréket állítunk elõ, granuláljuk, vagy szárazon sajtoljuk, egy kenõanyagot és dezintegrálószert adunk hozzá, és az egészet tablettákká sajtoljuk. Egy porkeveréket úgy állítunk elõ, hogy az alkalmas módon aprított vegyületet egy hígítószerrel (vagy poralappal), amint fent ismertettük, és adott esetben kötõanyaggal, mint például karboxi-metil-cellulózzal, algináttal, zselatinnal vagy polivinil-pirrolidonnal, oldódást lassító anyaggal, mint például paraffinnal, egy reszorpciót gyorsító anyaggal, mint például egy kvaterner sóval és/vagy abszorpciós anyaggal, mint például bentonittal, kaolinnal vagy dikalcium-foszfáttal keverjük. A porkeveréket úgy granuláljuk, hogy egy kötõanyaggal, mint például sziruppal, keményítõpasztával, akácianyálkával vagy cellulózból vagy polimer anyagokból készült oldatokkal megnedvesítjük és egy szitán átsajtoljuk. A granulálást végezhetjük úgy is, hogy a porkeveréket tablettázó gépen futtatjuk át, ekkor egyenetlenül formált csomók képzõdnek, amelyeket granulátumokká törünk össze. A granulátumot sztearinsav, sztearátsó, talkum vagy ásványi olaj adagolásával zsírozhatjuk, hogy a tabletta öntõformába való beragadását megakadályozzuk. A zsírozott keveréket azután tablettákká sajtoljuk. A találmány szerinti vegyületek egy szabadon folyó inert hordozóanyaggal is kombinálhatók, és azután granulálás vagy száraz sajtolási lépés végzése nélkül közvetlenül tablettákká sajtolhatók. Átlátszó vagy átlátszatlan védõréteg, amely sellakból készült védõrétegbõl, cukorból vagy polimer anyagból álló rétegbõl és viaszból készült fényezõrétegbõl áll, szintén felvihetõ. Ezekben a rétegekben színezéket is adagolhatunk, hogy a különbözõ dózisegységeket meg lehessen különböztetni. Az orális folyadékok, mint például oldatok, szirupok és elixírek dózisegységek formájában állíthatók elõ, oly módon, hogy egy adott mennyiség a vegyület elõre megadott mennyiségét tartalmazza. Szirupokat úgy állítunk elõ, hogy a vegyületet alkalmas ízû vizes oldatban oldjuk, míg elixírt egy nem toxikus alkoholos vivõanyag alkalmazásával állítunk elõ. Szuszpenziókat a vegyület nem toxikus vivõanyagban történõ diszpergálásával formulálhatunk. Oldódást elõsegítõ anyagokat és emulgeálószereket, mint például etoxilezett izosztearil-alkoholt és polioxi-etilén-szorbit-étert, konzerválószert, ízesítõanyagokat, mint például borsmentaolajat vagy természetes édesítõszereket vagy szacharint vagy más mesterséges édesítõanyagokat stb. szintén hozzáadhatunk. Az orális adagolásra szánt dózisegység-készítmények adott esetben mikrokapszulákba is zárhatók. A készítmény elõállítható úgy, hogy a hatóanyag felszabadulása elnyújtott vagy hátráltatott lesz, így például a partikuláris anyag polimerbe, viaszba stb. történõ beágyazásával vagy rétegzésével.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 26

2

Az (I) képletû vegyületek, valamint sóik, szolvátjaik és fiziológiásan funkcionális származékaik liposzóma adagolási rendszerek formájában, mint például unilamelláris vezikulumok, nagy unilamelláris vezikulumok és multilamelláris vezikulumok formájában is adagolhatók. Liposzómák képezhetõk különbözõ foszfolipidekbõl, mint például koleszterinbõl, sztearil-aminból vagy foszfatidilkolinból. Az (I) általános képletû vegyületek, valamint sóik, szolvátjai és fiziológiásan funkcionális származékaik adagolhatók egyedi hordozóként alkalmazott monoklonális antitestek alkalmazásával, amelyek a vegyületmolekulára vannak kapcsolva. A vegyületek kapcsolhatók oldható polimerekkel, mint irányított gyógyszerhordozókkal is. Ilyen polimerek lehetnek a polivinil-pirrolidon, piránkopolimer, polihidroxi-propil-metakrilamidfenol, polihidroxi-etil-aszpartamin-fenol vagy polietilénoxid-polilizin, palmitoilmaradékokkal szubsztituálva. Ezenkívül a vegyületek kapcsolhatók olyan biológiailag lebontható polimerek csoportjához is, amelyek egy gyógyszerhatóanyag kontrollált felszabadulását célozzák, ilyenek például a politejsav, poliepszilon-kaprolakton, polihidroxi-vajsav, poliortoészter, poliacetál, polidihidroxipirán, policianoakrilát és térhálós vagy amfipatikus blokk-kopolimerek a hidrogélekbõl. A transzdermális adagoláshoz igazított gyógyszerészeti készítmények biztosíthatók különálló flastromok formájában a fogadó epidermiszével való hosszabb szoros kontaktus érdekében. Így például a hatóanyag a flastromból iontoforézissel adagolható, amint ezt a következõ irodalmi helyen általánosságban ismertetik: Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986). A helyi adagoláshoz igazított gyógyszerészeti vegyületek formulálhatók kenõcsök, krémek, szuszpenziók, lemosószerek, porok, oldatok, paszták, gélek, spray¹k, aeroszolok vagy olajok formájában. A szem vagy más külsõ szövetek, például száj és bõr kezeléséhez a készítményeket elõnyösen helyileg alkalmazandó kenõcsök vagy krémek formájában alkalmazzuk. Egy kenõcs formulálásához a hatóanyagot vagy paraffinos, vagy pedig vízzel keveredõ krémalappal visszük be. Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagot egy krémbe „olaj a vízben” krémbázissal vagy „víz az olajban” bázissal formuláljuk. A szembe helyileg történõ alkalmazáshoz igazított gyógyszerészeti készítményekhez tartoznak a szemcseppek, ahol a hatóanyagot alkalmas vivõanyagba visszük, különösen vizes oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk. A szájban helyi alkalmazáshoz igazított gyógyszerészeti készítmények közé tartoznak a szopogatótabletták, pasztillák és szájöblítõ szerek. A rektális adagoláshoz igazított gyógyszerészeti készítmények elkészíthetõk kúpok vagy beöntések formájában. A nazális adagoláshoz igazított gyógyszerészeti készítmények, amelyekben a hordozóanyag egy szilárd anyag, egy durva, például 20–500 mm¹es tartományba esõ részecskeméretû port tartalmaznak, amelyek tubák módjára és olyanszerûen vehetõk be, azaz egy

1

HU 004 974 T2

gyors inhaláció történik az orrutakon keresztül egy, a port tartalmazó szorosan az orrhoz tartott tárolóból. Az orrspray vagy orrcsepp formájában történõ adagoláshoz alkalmas készítmények, amelyek hordozóanyagként folyadékot tartalmaznak, például a hatóanyagoldatok vízben vagy olajban. Az inhalációs adagoláshoz igazított gyógyszerészeti készítményekhez tartoznak a finom részecskeméretû porok vagy ködök, amelyek különbözõ módon, nyomás alatt álló adagolókból aeroszolokkal, ködképzõkkel vagy belégzõkkel mûködtethetõk. A vaginális adagoláshoz igazított gyógyszerészeti készítmények lehetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy spraykészítmények. A parenterális adagoláshoz igazított gyógyszerészeti készítmények közé tartoznak a vizes és nemvizes steril injekciós oldatok, amelyek antioxidánsokat, puffert, bakteriosztatikumokat és olyan oldatokat tartalmaznak, amelyekkel a készítmény a kezelendõ személy vérével izotóniássá tehetõk; valamint a vizes és nemvizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószert és sûrítõszert tartalmazhatnak. A készítmények egydózisos vagy többdózisos tárolóedényben készíthetõk el, így például lezárt ampullákban és fiolákban, fagyasztva szárított (liofilizált) állapotban, hogy csak steril hordozófolyadék, például injekciós víz hozzáadása legyen szükséges közvetlenül az alkalmazás elõtt. A receptúrának megfelelõ injekciós oldatok és szuszpenziók elõállíthatók steril porokból, granulátumokból és tablettákból. Nyilvánvaló, hogy a fenti készítmények a fent különösen említett komponensek mellett más, a szakterületen szokásos szereket is tartalmazhatnak a mindenkori készítmény fajtájára való tekintettel; így például az orális adagolásra alkalmas készítmények ízesítõanyagokat tartalmazhatnak. Egy (I) képletû vegyület terápiásan hatékony mennyisége egy sor tényezõtõl függ, így például az állat korától és testtömegétõl, a pontos kórállapottól, amelyet kezelni kell, valamint annak súlyossági fokától, a készítmény természetétõl, valamint az adagolási úttól, és végül a kezelõorvos, illetve állatorvos állapítja meg. Egy találmány szerinti vegyület hatékony mennyisége azonban a neoplasztikus növekedés, például vastagbél vagy em-

5

10

15

20

25

30

35

40

2

lõkarcinóma kezelésére általában naponta a fogadó emlõs testtömegére vonatkoztatva a 0,1–100 mg/kg tartományban van, különösen tipikusan testtömeg-kg-onként az 1–10 mg/kg tartományban. Így egy 70 kg testtömegû felnõtt emlõs számára a tényleges napi mennyiség szokásosan 70 és 700 mg között van, és ez a mennyiség adagolható naponta egységdózis formájában, vagy pedig szokásosabban naponta részdózisok (így például kettõ, három, négy, öt vagy hat dózis) sorozata formájában úgy, hogy összesen a napi dózissal azonos legyen. Egy só vagy szolvát vagy fiziológiásan funkcionális származék hatékony mennyisége ismert módon határozható meg a találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségének részeként. Nyilvánvaló, hogy más, fent említett kórállapotok kezelésére hasonló adagolás alkalmas. A találmány továbbá olyan gyógyszerre vonatkozik, amely legalább egy (I) képletû vegyületet és/vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható származékát, szolvátját és sztereoizomerjét, beleértve azok bármilyen arányú keverékét, valamint legalább egy további gyógyszerhatóanyagot tartalmaz. A találmány továbbá olyan készletre is vonatkozik, amely különálló csomagokban tartalmaz: (a) egy (I) képletû vegyület hatékony mennyiségét és/vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható származékát, szolvátját és sztereoizomerjeit, beleértve azok bármilyen arányú keverékét, valamint (b) egy további gyógyszerhatóanyag hatékony mennyiségét. A készlet alkalmas tárolót, így dobozokat vagy kartonokat, különálló flakonokat, zacskókat vagy ampullákat tartalmaz. A készlet tartalmazhat például különálló ampullákat, amelyekben egy (I) képletû vegyület és/vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható származéka, szolvátja és sztereoizomerjei, beleértve azok bármilyen arányú keverékének hatékony mennyiségét, valamint egy további gyógyszerhatóanyag hatékony mennyiségét tartalmazza oldott vagy liofilizál formában. Az (I) képletû vegyülettel elõnyösen azonban nem kizárólag az 1. táblázat szerinti gyógyszerek kombinálhatók. Az (I) képletû vegyület és az 1. táblázat szerinti gyógyszerhatóanyag kombinációja kombinálható az V) képletû vegyülettel is.

1. táblázat Alkilezõszerek

Cyclophosphamid Busulfan Ifosfamid Melphalan Hexametilmelamin Thiotepa Chlorambucil Dacarbazin Carmustin

Lomustin Procarbazin Altretamin Estramustinphosphat Mechlorethamin Streptozocin Temozolomid Semustin

Platinatartalmú szerek

Cisplatin Oxaliplatin Spiroplatin Carboxiphthalatoplatinum Tetraplatin Ormiplatin Iproplatin

Carboplatin ZD–0473 (AnorMED) Lobaplatin (Aetema) Satraplatin (Johnson Matthey) BBR–3464 (Hoffmann¹La Roche) SM–11355 (Sumitomo) AP–5280 (Access)

27

HU 004 974 T2

1. táblázat (folytatás) Antimetabolitok

Azacytidin Gemcitabin Capecitabin 5-Fluoruracil Floxuridin 2-Chlordesoxiadenosin 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin Cytarabin 2-Fluordesoxicytidin Methotrexat Idatrexate

Tomudex Trimetrexate Deoxicoformycin Fludarabin Pentostatin Raltitrexed Hydroxiharnstoff Decitabin (SuperGen) Clofarabin (Bioenvision) Irofulven (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann¹La Roche) Ethinylcytidin (Taiho)

Topoizomeráz inhibitorok

Amsacrin Epirubicin Etoposid Teniposid oder Mitoxantron Irinotecan (CPT–11) 7-Ethil-10-hydroxicamptothecin Topotecan Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantron (Novuspharma) Rebeccamycin-Analogon (Exelixis) BBR–3576 (Novuspharma)

Rubitecan (SuperGen) Exatecanmesylat (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecan (Sigma-Tau) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen) TAS–103 (Taiho) Elsamitrucin (Spectrum) J–107088 (Merck & Co) BNP–1350 (BioNumerik) CKD–602 (Chong Kun Dang) KW–2170 (Kyowa Hakko)

Tumorellenes antibiotikumok

Dactinomycin (Actinomycin D) Doxorubicin (Adriamycin) Deoxirubicin Valrubicin Daunorubicin (Daunomycin) Epirubicin Therarubicin Idarubicin Rubidazon Plicamycinp Porfiromycin Cyanomorpholinodoxorubicin Mitoxantron (Novantron)

Amonafid Azonafid Anthrapyrazol Oxantrazol Losoxantron Bleomycinsulfat (Blenoxan) Bleomycinsäure Bleomycin A Bleomycin B Mitomycin C MEN–10755 (Menarini) GPX–100 (Gem Pharmaceuticals)

Antimitotikus szerek

Paclitaxel Docetaxel Colchicin Vinblastin Vincristin Vinorelbin Vindesin Dolastatin 10 (NCI) Rhizoxin (Fujisawa) Mivobulin (Warner-Lambert) Cemadotin (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epothilon B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Cryptophycin 52 (Eli Lilly) Vinflunin (Fabre) Auristatin PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexin (Protarga)

SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG–TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER–86526 (Eisai) Combretastatin A4 (BMS) Isohomohalichondrin¹B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ 10992 (Asahi) DN–5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepothilon B (BMS) BNP–7787 (BioNumerik) CA-4-elõhatóanyag (OXiGENE) Dolastatin¹10 (NrH) CA–4 (OXiGENE)

28

HU 004 974 T2

1. táblázat (folytatás) Aromatáz inhibitorok

Aminoglutethimid Letrozol Anastrazol Formestan

Exemestan Atamestan (BioMedicines) YM–511 (Yamanouchi)

Timidilát-szintáz-inhibitorok

Pemetrexed (Eli Lilly) ZD–9331 (BTG)

Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)

DNS-antagonisták

Trabectedin (PharmaMar) Glufosfamid (Baxter International) Albumin+32P (Isotope Solutions) Thymectacin (NewBiotics) Edotreotid (Novartis)

Mafosfamid (Baxter International) Apaziquon (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Benzilguanin (Paligent)

Farnezil-transzferáz-inhibitorok

Arglabin (NuOncology Labs) lonafarnib (Schering-Plough) BAY–43-9006 (Bayer)

Tipifarnib (Johnson & Johnson) Perillylalkohol (DOR BioPharma)

Pumpainhibitorok

CBT–1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS–209 (Schering AG)

Zosuquidar-Trihydrochlorid (Eli Lilly) Biricodar-Dicitrat (Vertex)

Hisztonacetil-transzferáz-inhibitorok

Tacedinalin (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS–275 (Schering AG)

Pivaloyloxi-metilbutyrat (Titan) Depsipeptid (Fujisawa)

Metalloproteináz-inhibitorok Ribonukleozid-reduktáz-inhibitorok

Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Galliummaltolat (Titan) Triapin (Vion)

CMT–3 (CollaGenex) BMS–275291 (Celltech) Tezacitabin (Aventis) Didox (Molecules for Health)

TNF-alfa-agonisták/antagonisták

Virulizin (Lorus Therapeutics) CDC–394 (Celgene)

Revimid (Celgene)

Endothelin-A-receptor-antagonisták

Atrasentan (Abbot) ZD–4054 (AstraZeneca)

YM–598 (Yamanouchi)

Retinsavreceptor-agonisták

Fenretinid (Johnson & Johnson) LGD–1550 (Ligand)

Alitretinoin (Ligand)

Immunmodulátorok

Interferon Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Adenokarzinom-oltóanyag (Biomira) CTP–37 (AVI BioPharma) JRX–2 (Immuno¹Rx) PEP–005 (Peplin Biotech) Synchrovax-oltóanyag (CTL Immuno) Melanom-Impfstoff (CTL Immuno) p21-RAS-Impfstoff (GemVax)

Dexosom-Therapie (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF–154 (Tragen) Krebsimpfstoff (Intercell) Norelin (Biostar) BLP–25 (Biomira) MGV (Progenics) 3-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)

Hormon és antihormontartalmú szerek

Ösztrogének konjugált ösztrogének Etinilösztradiol Chlortrianisen Idenestrol Hidroxiprogeszteronkaproát Medroxiprogesteron Testosteron Testosteronpropionat Fluoximesteron Metiltestosteron Diethylstilbestrol Megestrol Tamoxifen Toremofin Dexamethason

Prednison Metilprednisolon Prednisolon Aminoglutethimid Leuprolid Goserelin Leuporelin Bicalutamid Flutamid Octreotid Nilutamid Mitotan P–04 (Novogen) 2-Metoxiöstradiol (EntreMed) Arzoxifen (Eli Lilly)

29

HU 004 974 T2

1. táblázat (folytatás) Fotodinamikus szerek

Talaporfin (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)

Pd-Bacteriopheophorbid (Yeda) Lutetium-Texaphyrin (Pharmacyclics) Hypericin

Tirozinkináz-inhibitorok

Imatinib (Novartis) Leflunomid (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertjnib (Pfizer) Squalamin (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB–509 (Wyeth) EKB–569 (Wyeth)

Kahalid F (PharmaMar) CEP–701 (Cephalon) CEP–751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Phenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX–H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX–447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC–1C11 (ImClone)

Különféle szerek

SR–27897 (CCK-A-Inhibitor, SanofiSynthelabo) Tocladesin (ciklikus-AMP-agonista, Ribapharm) Alvocidib (CDK-ihibitor, Aventis) CV–247 (COX–2-inhibitor, Ivy Medical) P54 (COX–2-Inhibitor, Phytopharm) CapCell™ (CYP450-stimuláns, Bavarian Nordic) GCS-IOO (gal3-antagonista, GlycoGenesys) G17DT-Immunogen (gastrin-Inhibitor, Aphton) Efaproxiral (Oxigenator, Allos Therapeutics) PI–88 (Heparanáz-inhibitor, Progen) Tesmilifen (hisztaminantagonist, YM BioSciences) Histamin (Histamin-H2-receptor-agonista, Maxim) Tiazofurin (IMPDH-inhibitor, Ribapharm) Cilengitid (integrinantagonista, Merck KGaA) SR–31747 (IL–1-antagonista, Sanofi–Synthelabo) CCI–779 (mTOR-kináz-inhibitor, Wyeth) Exisulind (PDE-V-inhibitor, Cell Pathways) CP–461 (PDE-V-inhibitor, Cell Pathways) AG–2037 (GART-inhibitor, Pfizer) WX–UK1 (plazminogénaktivátor-inhibitor, Wilex) PBI–1402 (PMN-stimuláns, ProMetic LifeSciences) Bortezomib (Proteasom-inhibitor, Millennium) SRL–172 (T¹sejtstimuláns, SR Pharma)

BCX-1777 (PNP-Inhibitor, BioCryst) Ranpirnase (Ribonuclease-stimuláns, Alfacell) Galarubicin (RNS-szintézis-inhibitor, Dong¹A) Tirapazamin (redukálószer, SRI International) N¹Acetylcystein (redukálószer, Zambon) R¹Flurbiprofen (NF-kappaB-Inhibitor, Encore) 3CPA (NF-kappaB-Inhibitor, Active Biotech) Seocalcitol (D¹vitamin-D-receptoragonista Leo) 131–I–TM–601 (DNS-antagonista, TransMolecular) Eflornithin (ODC-inhibitor, ILEX Oncology) Minodronsav (Oszteoklasztinhibitor, Yamanouchi) Indisulam (p53-stimuláns, Eisai) Aplidin (PPT-iInhibitor, PharmaMar) Rituximab (CD20-antitest, Genentech) Gemtuzumab (CD33-antitest, Wyeth; Ayerst) PG2 (hematopoieziserõsítõ, Pharmagenesis) Immunol™ (Triclosan-szájöblítõ, Endo) Triacetyluridin (Uridin-elõhatóanyag, Wellstat) SN–4071 (Sarkom-szer, Signature BioScience) TransMID-107™ (Immuntoxin, KS Biomedix) PCK–3145 (apoptózissegítõ, Procyon) Doranidazol (apoptózissegítõ, Pola) CHS–828 (citotoxikus szer, Leo)

30

1

HU 004 974 T2

2

1. táblázat (folytatás) TLK–286 (Glutation-S-Transferáz-inhibitor, Telik) PT–100 (növekedésifaktor-agonista, Point Therapeutics) Midostaurin (PKC-inhibitor, Novartis) Bryostatin¹1 (PKC-stimuláans, GPC Biotech) CDA¹II (apoptózissegítõ, Everlife) SDX–101 (apoptózissegítõ, Salmedix) Ceflatonin (apoptózissegítõ, ChemGenex)

Az (I) képletû vegyületeket elõnyösen az ismert rákellenes szerekkel kombináljuk: az ilyen rákellenes szerekhez tartoznak a következõk: ösztrogénreceptor-modulátorok, androgénreceptor-modulátorok, retinoidreceptor-modulátorok, citotoxikumok, antiproliferatív szerek, fenil-protein-transzferáz-gátlók, HMG-CoA-reduktáz-gátlók, HIV-proteáz-gátlók, reverz transzkriptáz gátlók, valamint további angiogenezisgátlók. A jelen vegyületek különösen alkalmasak a radioterápiával történõ alkalmazásra. A radioterápiával történõ kombinálás esetén a VEGF gátlásának szinergens hatása a szakirodalomból ismert (lásd WO 00/61186). Az „ösztrogénreceptor-modulátorok” kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek zavarják vagy gátolják az ösztrogénreceptorra való kötõdését, éspedig függetlenül attól, hogy ez hogyan történik. Ösztrogénreceptor-modulátorokra vonatkozik például a Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, 4¹[7¹(2,2-dimetil-1-oxo-propoxi4-metil-2-[4¹[2¹(1¹piperidinil)-etoxi]-fenil]-2H-1-benzopirán-3¹il]-fenil-2,2-dimetil-propanoát, 4,4’-dihidroxibenzofenon-2,4-dinitro-fenil-hidrazon és SH646, ami azonban nem jelent korlátozást. Az „androgénreceptor-modulátorok” kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek zavarják vagy gátolják az androgének receptorra való kötõdését, éspedig függetlenül attól, hogy ez hogyan történik. Az androgénreceptor-modulátorokhoz tartoznak például a finaszterid és más 5a-reduktázgátlók, nilutamid, flutamid, bicalutamid, liarozol és abirateron-acetát. A „retinoidreceptor-modulátorok” kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek zavarják vagy gátolják a retinoidok receptorra való kötõdését, éspedig attól függetlenül, hogy ez hogyan történik. Az ilyen retinoidreceptor-modulátorokhoz tartoznak például bexaroten, tretinoin, 13¹cisz-retinsav, 9¹cisz-retinsav, a¹difluormetil-ornitin, ILX23-7553, transz-N-(4’-hidroxi-fenil)-retinamid és N¹4-karboxi-fenil-retinamid. A „citotoxikum” kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek közvetlen a sejtfunkcióra való közvetlen hatással sejthalálhoz vezetnek, vagy pedig gátolják vagy zavarják a sejtmiózist, többek között ilyenek az alkilezõszerek, tumornekrózis-faktorok, interkalálószerek, mikrotubulusgátlók és topoizomerázgátlók. A citotoxikumokhoz tartoznak például tirapazimin, sertenef, cachectin, ifosfamid, tasonermin, lonidamin,

transzretinsav (Differenciátor, NIH) MX6 (apoptózissegítõ, MAXIA) Apomin (apoptózissegítõ, ILEX Oncology) Urocidin (apoptózissegítõ, Bioniche) Ro¹31–7453 (apoptózissegítõ, La Roche) Brostallicin (apoptózissegítõ, Pharmacia)

15 carboplatin, altretamin, prednimustin, dibromdulcit, ranimustin, fotemustin, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomid, heptaplatin, estramustin, improsulfan-tozilát, trofosfamid, nimustin, dibrospidium-klorid, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycin, ciszplatin, iroful20 ven, dexifoszamid, cisz-amin-diklór-(2¹metil-piridin)platin, benzil-guanin, glufoszfamid, GPX100, (transz,transz,transz)-bisz-mu-(hexán-1,6-diamin)-mu[diamin-platin(II)]-bisz[diamin-(klór)-platin(II)]-tetraklorid, diarizidinilspermin, arzén-trioxid, 1¹(11-dodecil25 amino-10-hidroxi-undecil)-3,7-dimetil-xantin, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bisantren, mitoxantron, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3’¹dezamino-3’-morfolino-13-dezoxo-10-hidroxikarminomicin, annamicin, galarubicin, elinafid, 30 MEN10755 és 4¹dezmetoxi-3-dezamino-3-aziridinil-4metil-szulfonil-daunorubicin (lásd WO 00/50032), ami azonban nem jelent korlátozást. A mikrotobulusgátlókhoz tartoznak például paclitaxel, vindesinsulfat, 3’,4’-didehidro-4’-dezoxi-8’-norvin35 caleukoblasztin, docetaxol, rizoxin, dolasztatin, mivobulin-izetionát, auristatin, cemadotin, RPR109881, BMS184476, vinflunin, criptoficin, 2,3,4,5,6-pentafluorN-(3¹fluor-4-metoxi-fenil)-benzolszulfonamid, anhidrovinblasztin, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L40 prolil-L-prolin-terc-butilamid, TDX258 és BMS188797. Topoizomerázgátlók például topotecan, hycaptamin, irinotecan, rubitecan, 6¹etoxi-propionil¹3’,4’-O-exobenzilidén-kartreuzin, 9¹metoxi¹N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5¹kl]akridin-2-(6H)propánamin, 1¹amino-945 etil-5-fluor-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil¹1H, 12H-benz o [ d e ] p i r a n o [ 3 ’ , 4 ’ : b , 7 ] i n d o l i z i n o [ 1 , 2 b ] k i n olin¹10,13(9H,15H)-dion, lurtotecan, 7¹[2¹(N¹izopropilamino)-etil]-(20S)kamptotecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etopozid-foszfát, teniposid, sobu50 zoxan, 2’¹dimetil-amino-2’-dezoxi-etopozid, GL331, N¹[2¹(dimetil-amino)-etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6Hpirido[4,3¹b]karbazol-1-karboxamid, asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2¹[N¹[2¹(dimetil-amino)-etil]-N-metil-amino]-etil]-5-[4¹hidroxi-3,5-dimetoxi-fenil]55 5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3’,4’:6,7)nafto(2,3¹d)-1,3dioxol-6¹on, 2,3-(metilén-dioxi)-5-metil-7-hidroxi-8metoxi-benzo[c]fenantridinium, 6,9-bisz[(2¹amino-etil)amino]-benzo[g]-izokinolin-5,10-dion, 5¹(3¹amino-propil-amino)-7,10-dihidroxi-2-(2¹hidroxi-etil-amino-metil)60 6H-pirazolo[4,5,1¹de]akridin-6¹on, N¹[1¹[2¹(dietil-ami31

1

HU 004 974 T2

no)-etil-amino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxantén-4-il-metil]formamid, N¹(2¹(dimetil-amino)-etil)-akridin-4-karboxamid, 6¹[[2¹(dimetil-amino)-etil]-amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1¹c]kinolin-7¹on és dimesna. „Antiproliferatív szerek” közé tartoznak az antiszensz-RNS- és ¹DNS-oligonukleotidok, mint G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 és INX3001, valamint antimetabolitok, így az enocitabin, Carmofur, tegafur, pentostatin, doxifluridin, trimetrexat, fludarabin, capecitabin, galocitabin, cytarabinocfosfat, fosteabin-natriumhydrat, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabin, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabin, 2’¹dezoxi-2’metilidéncitidin, 2’¹fluor-metilén-2’-dezoxicitidin, N¹[5¹(2,3-dihidrobenzo-furil)-szulfonil]-N’¹(3,4-diklórfenil)-karbamid, N6¹[4¹dezoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradekadienoil]-glicilamino]-L-glicero-B-L-manno-heptopiranozil]-adenin, aplidin, ecteinascidin, troxacitabine, 4¹[2¹amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4¹b][1,4]-tiazin-6-il¹(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutaminsav, aminopterin, 5¹flurouracil, alanosin, 11¹acetil-8(karbamoil-oxi-metil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diaza-tetraciklo¹(7.4.1.0.0)-tetradeka-2,4,6-trien-9-il-ecetsav-észter, swainsonin, lometrexol, dexrazoxan, metioninase, 2’¹cián-2’-dezoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranozil-citozin és 3¹amino-piridin-2-karboxaldehid-tioszemikarbazon. Az „antiproliferatív szer” kifejezés magában foglal más növekedésszabályozó faktorok elleni monoklonális antitesteket is, mint amelyeket az „angiogenezisgátlók” kifejezésnél felsoroltunk, ilyen a trastuzumab, valamint a tumorszuppresszor gén, például p53, amelyek rekombináns vírus által közvetített géntranszfer által adhatók (lásd például US 6 069 134 számú iratot). Különösen elõnyös a találmány szerinti vegyületek tumorbetegségek kezelésére és megelõzésére történõ alkalmazása. A tumor továbbá elõnyösen a következõ csoportból választható: lemezes hámszövet, hólyag, gyomor, vesék, fej és nyak, nyelõcsõ, méhnyak, pajzsmirigy, bél, máj, agy, prosztata, urogenitális traktus, nyirokrendszer, gyomor, gégefõ és/vagy tüdõ daganata. A tumor elõnyösen a következõ csoportból választható: tüdõkarcinóma, kissejtes tüdõkarcinóma, hasnyálmirigyrák, glioblasztoma, bélkarcinóma és emlõkarcinóma. Elõnyös továbbá a vér- és immunrendszer tumorjainak kezelésére történõ alkalmazás, elõnyösen egy, a következõ tumorok közül választott kezelésre: akut mielotikus leukémia, krónikus mielotikus leukémia, akut limfatikus leukémia és/vagy krónikus limfatikus leukémia. A találmány tárgya továbbá eljárás egy daganatban, így rákban szenvedõ beteg kezelésére oly módon, hogy adagolunk a) egy vagy több (I) képletû vegyületet; b) és egy vagy több (V) képletû vegyületet vagy ezeknek savaddíciós sóját, különösen hidrokloridsóját

5

2

ahol Y’ és Z’ jelentése egymástól függetlenül O vagy N, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül H, OH, halogén, O¹(1–10 szénatomos alkil)¹, OCF3, NO2 vagy NH2 csoport, n értéke 2 és 6 közötti egész szám, beleértve a szélsõ értékeket is, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül elõnyösen meta- vagy para-helyzetben levõ valamely következõ csoport:

10 ,

,

, és

15 ,

,

és az elsõ és második vegyületet egyidejûleg vagy 20 egymástól számítva 14 napon belül olyan mennyiségben adagoljuk, amely elegendõ a daganat növekedésének gátlására. Az (I) képletû vegyület és az (V) képletû vegyület kombinációja, valamint további pentamidin analógok 25 kombinációja a daganatok gátlásánál szinergikus hatáshoz vezetnek. Az (V) képletû vegyületet tartalmazó kombinációkat például a WO 02058684 számú iratban említik. A pentamidin vagy annak származékai hatásmecha30 nizmusa jelenleg nincs egyértelmûen tisztázva: a pentamidin vagy annak származéka nyilvánvalóan pleiotrop hatásokat mutat, mivel a DNS¹, RNS- és proteinszintézis csökkenéséhez vezet. Nemrég leírták, hogy a pentamidin a PRL1¹, ¹2¹ és ¹3¹foszfatázok (Pathak és munka35 társai, 2002) és a tirozinfoszfatázok hatékony inhibitora, és ezek túlexpresszálása embereknél neoplasztikus rosszindulatú daganatokkal jár. Másrészt leírták, hogy a pentamidin olyan gyógyszer, amely a kis DNS-barázdába kötõdik (Puchowska és munkatársai, 2004), és hatá40 sa a génexpresszió zavarásában és/vagy a DNS-szintézis zavarásában fejtheti ki hatását. A mellékelt kísérletek azt mutatják, hogy – mind a pentamidin, mind az (I) képletû vegyületek megállítják a G2/M¹sejtciklusban levõ sejteket, – az (I) képletû vegyületek és a pentamidin kombi45 nációja additívtól szinergetikusig terjedõ hatást fejtenek ki a sejtproliferációra. További alkalmas pentamidinanalógok a stilbamidin (G–1) és a hidroxi-stilbamidin (G–2) és ezek indolana50 lógja (például B. G–3):

(G–1) 55

V

(G–2) 60 32

1

HU 004 974 T2

és

(G–3) 5 Minden amidinegység egymástól függetlenül kicserélhetõ olyan egységgel, amelyeket az elõbbiekben R8 és R11 esetén definiáltunk. A benzimidazol és pentamidin esetéhez hasonlóan a stilbamidin, hidroxi-stilbamidin és ezek indolszármazékai esetén is alkalmasak a sók a találmány szerinti eljárásban. Elõnyös sók például a dihidroklorid- és metánszulfonátsók. További analógok azok, amelyek a következõ iratokban említett képletek körébe tartoznak: 5 428 051, 5 521 189, 5 602 172, 5 643 935, 5 723 495, 5 843 980, 6 172 104 és 6 326 395 számú amerikai egyesük államokbeli szabadalom vagy US 2002/0019437 A1 számon publikált szabadalmi bejelentés, amelyeket teljes egészében hivatkozásként vettünk fel. Analógok például a következõk: 1,5-bisz(4’-(N¹hidrox-amidino)-fenoxi)-pentán, 1,3-bisz(4’-(N¹hidroxi-amidino)-fenoxi)-propán, 1,3-bisz(2’-metoxi-4’-(N¹hidroxi-amidino)-fenoxi)propán, 1,4-bisz(4’-(N¹hidroxi-amidino)-fenoxi)-bután, 1,5-bisz(4’-(N¹hidroxi-amidino)-fenoxi)-pentán, 1,4bisz(4’-(N¹hidroxi-amidino)-fenoxi)-bután, 1,3-bisz(4’(4¹hidroxi-amidino)-fenoxi)-propán, 1,3-bisz(2’-metoxi4’-(N¹hidroxi-amidino)-fenoxi)-propán, 2,5-bisz[4¹amidino-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹amidino-fenil]-furán-biszamidoxim, 2,5-bisz[4¹amidino-fenil]-furán-bisz-O-metilamidoxim, 2,5-bisz[4¹amidino-fenil]-furán-bisz-O-etilamidoxim, 2,8-diamidino-dibenzo-tiofén, 2,8bisz(N¹izopropil-amidino)-karbazol, 2,8-bisz(N¹hidroxilamidino)-karbazol, 2,8-bisz(2¹imidazolinil)-dibenzo-tiofén, 2,8-bisz(2¹imidazolinil)-5,5-dioxo-dibenzo-tiofén, 3,7-diamidino-dibenzo-tiofén, 3,7-bisz(N¹izopropil-amidino)-dibenzo-tiofén, 3,7-bisz(N¹hidroxi-amidino)-dibenzo-tiofén, 3,7-diamino-dibenzo-tiofén, 3,7-dibróm-dibenzo-tiofén, 3,7-diciano-dibenzo-tiofén, 2,8-diamidino-dibenzo-furán, 2,8-di(2¹imidazolinil)-dibenzo-furán, 2,8di(N¹izopropil-amidino)-dibenzo-furán, 2,8-di(N¹hidroxilamidino)-dibenzorurán, 3,7-di(2¹imidazolinil)-dibenzofurán, 3,7-di(izopropil-amidino)-dibenzo-furán, 3,7di(A¹hidroxil-amidino)-dibenzo-furán, 2,8-diciano-dibenzo-furán, 4,4’-dibróm-2,2’-dinitro-bifenil, 2¹metoxi-2’-nitro-4,4’-dibróm-bifenil, 2¹metoxi-2’-amino-4,4’-dibróm-bifenil, 3,7-dibróm-dibenzo-furán, 3,7-diciano-dibenzo-furán, 2,5-bisz(5¹amidino-2-benzimidazolil)-pirrol, 2,5bisz[5¹(2¹imidazolinil)-2-benzimidazolil]-pirrol, 2,6bisz[5¹(2¹imidazolinil)-2-benzimidazolil]-piridin, 1¹metil2,5-bisz(5¹amidino-2-benzimidazolil)-pirrol, 1¹metil-2,5bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-pirrol, 1¹metil-2,5bisz[5¹(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]-pirrol, 2,6-bisz(5¹amidino-2-benzimidazoil)-piridin, 2,6-bisz[5¹(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-2-benzimidazolil]-piridin, 2,5-bisz(5¹amidino-2-benzimidazolil)-furán, 2,5-bisz[5¹(2¹imidazolinil)-2-benzimidazolil]-furán, 2,5bisz(5¹N-izopropil-amidino-2-benzimidazolil)-furán, 2,5bisz(4¹guanil-fenil)-furán, 2,5-bisz(4¹guanil-fenil)-3,4dimetil-furán, 2,5-di-p-[2¹(3,4,5,6-tetrahidropirimidil)-fe-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 33

2

nil]-furán, 2,5-bisz[4¹(2¹imidazolinil)-fenil]-furán, 2,5[bisz{4¹(2¹tetrahidropirimidinil)}-[fenil]-p-(tolil-oxi)-furán, 2,5-[bisz{4¹(2¹imidazolinil)}-fenil]-3-p-(tolil-oxi)-furán, 2,5-bisz{4¹[5¹(N¹2-amino-etil-amido)-benzimidazol-2¹il]fenil}-furán, 2,5-bisz[4¹(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1Hbenzimidazol-2¹il)-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2¹il)-fenil]-furán, 2,5-bisz(4¹N,Ndimetil-karboxhidrazid-fenil)-furán, 2,5-bisz{4¹[2¹(N¹2hidroxi-etil)-imidazolinil]-fenil}-furán, 2,5-bisz[4¹(N¹izopropil-amidino)-fenil]-furán, 2,5-bisz{4¹[3¹(dimetil-aminopropil)-amidino]-fenil}-furán, 2,5-bisz{4¹[N¹(3¹amino-propil)-amidino]-fenil}-furán, 2,5-bisz[2¹(imidazolinil)-fenil]3,4-bisz(metoxi-metil)-furán, 2,5-bisz[4¹N-(dimetilamino-etil)-guanil]-fenil-furán, 2,5-bisz{4¹[(N¹2-hidroxietil)-guanil]-fenil}-furán, 2,5-bisz[4¹N-(ciklopropil-guanil)fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(N,N-dietil-amino-propil)-guanil]fenilfurán, 2,5-bisz{4¹[2¹(N¹etil-imidazolinil)]-fenil}-furán, 2,5-bisz{4¹[N¹(3¹pentil-guanil)]}-fenil-furán, 2,5-bisz[4¹(2¹imidazolinil)-fenil]-3-metoxi-furán, 2,5-bisz[4¹(N¹izopropil-amidino)-fenil]-3-metil-furán, biszamidino-[2¹benzimidazolil]-metán, bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-metán, 1,2-bisz[5¹amidino-2-benzimidazolil]-etán, 1,2-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-etán, 1,3-bisz[5¹amidino-2-benzimidazolil]-propán, 1,3bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-propán, 1,4-bisz[5¹amidino-2-benzimidazolil]-propán, 1,4-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-bután, 1,8-bisz[5¹amidino-2benzimidazolil]-oktán, transz-1,2-bisz[5¹amidino-2-benzimidazolil]-etén, 1,4-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-1-butén, 1,4-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]2-butén, 1,4-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-1metil-bután, 1,4-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]2-etil-bután, 1,4-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]1-metil-1-butén, 1,4-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-2,3-dietil-2-butén, 1,4-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-1,3-butadién, 1,4-bisz[5¹(2¹imidazolil)-2-benzimidazolil]-2-metil-1,3-butadién, bisz[5¹(2¹pirimidil)-2benzimidazolil]-metán, 1,2-bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-etán, 1,3-bisz[5¹amidino-2-benzimidazolil]propán, 1,3-bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-propán, 1,4-bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-bután, 1,4bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-1-butén, 1,4bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-2-butén, 1,4bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-1-metil-bután, 1,4bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-2-etil-bután, 1,4bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-1-metil-1-butén, 1,4-bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-2,3-dietil-2-butén, 1,4-bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-1,3-butadién és 1,4-bisz[5¹(2¹pirimidil)-2-benzimidazolil]-2-metil1,3-butadién, 2,4-bisz(4¹guanil-fenil)-pirimidin, 2,4bisz(4¹imidazolin-2¹il)-pirimidin, 2,4-bisz[(tetrahidropirimidinil-2¹il)-fenil]-pirimidin, 2¹(4¹[N¹izopropil-guanil]-fenil)-4-(2¹metoxi-4-[N¹izopropil-guanil]-fenil)-pirimidin, 4¹(N¹ciklopentil-amidino)-1,2-fenilén-diamin, 2,5-bisz[2¹(5¹amidino)-benzimidazoil]-furán, 2,5-bisz[2¹{5¹(2¹imidazolino)}-benzimidazoil]-furán, 2,5bisz[2¹(5¹N-izopropil-amidino)-benzimidazoil]-furán, 2,5bisz[2¹(5¹N-ciklopentil-amidino)-benzimidazoil]-furán, 2,5-bisz[2¹(5¹amidino)-benzimidazoil]-pirrol, 2,5bisz[2¹(5¹(2¹imidazolino)}-benzimidazoil]-pirrol, 2,5-

1

HU 004 974 T2

bisz[2¹(5¹N-izopropil-amidino)-benzimidazoil]-pirrol, 2,5bisz[2¹(5¹N-ciklopentil-amidino)-benzimidazoil]-pirrol, 1¹metil-2,5-bisz[2¹(5¹amidino)-benzimidazoil]-pirrol, 2,5bisz[2¹{5¹(2¹imidazolino)}-benzimidazoil]-1-metil-pirrol, 2,5-bisz[2¹(5¹N-ciklopentil-amidino)-benzimidazoil]-1metil-pirrol, 2,5-bisz[2¹(5¹N-izopropil-amidino)-benzimidazoil]-tiofén, 2,6-bisz[2¹{5¹(2¹imidazolino)}-benzimidazoil]-piridin, 2,6-bisz[2¹(5¹amidino)-benzimidazoil]-piridin, 4,4’-bisz[2¹(5¹N-izopropil-amidino)-benzimidazoil]1,2-difenil-etán, 4,4’-bisz[2¹(5¹N-ciklopentil-amidino)benzimidazoil]-2,5-difenil-furán, 2,5-bisz[2¹(5¹amidino)benzimidazoil]-benzo[b]furán, 2,5-bisz[2¹(5¹N-ciklopentil-amidino)-benzimidazoil]-benzo[b]furán, 2,7bisz[2¹(5¹N-izopropil-amidino)-benzimidazoil]-fluor, 2,5bisz[4¹(3¹(N¹morfolino-propil)-karbamoil)-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(2¹N,N-dimetil-amino-etil-karbamoil)-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(3¹N,N-dimetil-amino-propil-karbamoil)fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(3¹N-metil-3-N-fenil-amino-propilkarbamoil)-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(3¹N,N8,N11-trimetilamino-propil-karbamoil)-fenil]-furán, 2,5-bisz[3¹amidinofenil]-furán, 2,5-bisz[3¹(N¹izopropil-amidino)-amidino-fenil]-furán, 2,5-bisz[3¹[N¹(2¹dimetil-amino-etil)-amidino]fenil-furán, 2,5-bisz[4¹(N-2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-

2

amidino-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(N¹tio-etil-karbonil)-amidino-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(N¹benzil-oxi-karbonil)-amidino-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(N¹fenoxi-karbonil)-amidinofenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(N¹(4¹fluor)-fenoxi-karbonil)-ami5 dino-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(N¹(4¹metoxi)-fenoxi-karbonil)-amidino-fenil]-furán, 2,5-bisz[4¹(1¹acetoxi-etoxi-karbonil)-amidino-fenil]-furán és 2,5-bisz[4¹(N¹(3¹fluor)-fenoxi-karbonil)-amidino-fenil]-furán. Az elõbbi vegyületek elõállítására szolgáló eljárást a következõ iratok ismer10 tetik: 5 428 051, 5 521 189, 5 602 172, 5 643 935, 5 723 495, 5 843 980, 6 172 104 és 6 326 395 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom vagy US 2002/0019437 A1 számon publikált amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés. 15 A pentamidinmetabolitok ugyanúgy alkalmasak a találmány szerinti antiproliferatív kombinációban. A pentamidin a szervezetben gyorsan legalább hétféle primer metabolittá metabolizálódik. A metabolitok némelyike egy vagy több, a pentamidinnel közös hatást 20 mutat. A pentamidinmetabolitok antiproliferatív hatást mutatnak, ha egy benzimidazol vagy annak imidazollal vagy annak egy analógjával kombináljuk. A hét pentamidinanalóg a következõ:

,

,

,

,

,

,

. Az (I) képletû és (V) képletû vegyületek vagy azok analógjainak és ezek metabolitjainak találmány szerinti kombinációja alkalmasak neoplazmák kezelésére. Kombinációs terápiát lehet önmagában vagy más terá-

piával (például operációval, besugárzással, kemoterápiával, biológiai kezeléssel) kapcsolatosan is végezni. Ezenkívül az olyan személy, akinél nagyobb a kocká60 zat neoplazma kifejlõdésére (például aki genetikailag 34

1

HU 004 974 T2

prediszponált vagy akinek korábban daganata volt), megelõzõ kezelést kaphat a daganatképzõdés gátlására vagy késleltetésére. A kinezin-ATPase Eg5/KSP (V) képletû vegyülettel, pentamidinnel, annak analógjával és/vagy metabolitjával való kombináció szintén a találmány tárgykörébe tartozik. A kombináció egyes vegyületeinek adagolási dózisa és gyakorisága egymástól függetlenül szabályozható. Így például egy vegyületet lehet naponta háromszor orálisan, míg a másik vegyületet naponta egyszer intramuszkulárisan adagolni. A vegyületek formulálhatók együtt is úgy, hogy mindkét vegyület adagolása lehetõvé váljon. A találmány szerinti antiproliferatív kombinációk egy gyógyszerészeti csomag komponenseiként is elõállíthatók. A két gyógyszer formulálható együtt vagy külön, és különálló dózismennyiségekben. A találmány tárgya másrészt eljárás olyan beteg kezelésére, aki daganattal, így rákkal szenved, oly módon, hogy egy (I) képletû és egy (V) képletû vegyületet

2

egy antiproliferatív szerrel együtt kombinálva adagolunk. Alkalmas antiproliferatív szereket soroltunk fel az 1. táblázatban. A fentiekben és a következõkben minden hõmérsék5 letet °C formában adunk meg. A következõ példákban a „szokásos feldolgozás” kifejezés jelentése a következõ: amennyiben szükséges, vizet adunk hozzá, amennyiben szükséges, a végtermék természetétõl függõen a pH¹értéket 2 és 10 közé állítjuk, extraháljuk etil-acetáttal 10 vagy diklór-metánnal, elválasztjuk, szárítjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen és/vagy szilikagélen kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. Rf-érték szilikagélen; futtatószer:etil-acetát-metanol 9:1 arányú elegye. 15 Tömegspektrometria (MS): EI (elektronsugár-ionizáció) M+ FAB (gyorsatom bombázás) (M+H)+ ESI (elektronszórásos ionizáció) (M+H)+ APCI¹MS (atmoszferikus nyomású kémiai ionizáció – 20 tömegspektrometria) (M+H)+

1. példa

rac¹1 a) Átalakítás trifluor-ecetsav (TFA) jelenlétében 4-terc-Butil-anilin TFA sójának acetonitrilben készült oldatát [amelyet úgy készítettünk, hogy 0,50 g, 3,35 mmol 4¹terc-butil-anilint 4 ml acetonitrilben feloldottunk, 0 °C¹ra lehûtöttük és 0,39 g (3,35 mmol) TFA¹t adtunk hozzá keverés közben] gyorsan hozzáadtuk 0,41 g (3,35 mmol) 3¹hidroxi-benzaldehid és 0,28 g (3,35 mmol) 3,4-dihidro-2H-pirán 2 ml acetonitrillel készült 0 °C¹ra lehûtött oldatához, és ezen a hõmérsékleten további 60 percig kevertük. A reakcióoldatot szárazra pároltuk, és oszlopkromatográfiásan szétválasztottuk. Így 620 mg (1,84 mmol, 55%) színtelen szilárd anyagot kaptunk, amely a mindenkori racém transzcisz vegyület 13:1 arányú izomer keverékének mutatkozott. A cisz-transz izomerek szétválasztására a szilárd anyagot 20 ml propanolos 0,1 n sósavban oldottuk, 100 ml dietil-étert és ciklohexánt adtunk hozzá, és egy éjszakán át 4 °C¹on kristályosítottuk. A színtelen szilárd anyagot leszûrtük, és dietil-éterrel mostuk és szárí-

rac¹2 tottuk. 570 mg (1,52 mmol) színtelen vegyület rac¹1 hidrokloridot kaptunk. Az anyalúgot szárazra pároltuk, a cisz-izomert oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, és hidrokloridsóvá alakítottuk (70 mg, 0,19 mmol 45 színtelen szilárd anyag). Kis mennyiségû rac¹1 és rac¹2 izomert királis HPLC útján (2×Chiralpak AD 20 mm, eluálószer: metanol) a megfelelõ enantiomerekre felbontottuk, és újra hidrokloridsóvá alakítottuk. 50 b) Átalakítás hexafluor-izopropanol (HFIP) jelenlétében A cisz-izomer nagyobb kitermelése érdekében TFA helyett hexafluor-izopropanolt (HFIP) alkalmaztunk. 55 0,50 g (3,35 mmol) 4¹terc-butil-anilint, 0,41 g (3,35 mmol) 3¹hidroxi-benzaldehidet és 0,28 g (3,35 mmol) 3,4-dihidro-2H-piránt 1 ml acetonitrilben feloldottunk, szobahõmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 0,56 g (3,35 mmol) HFIP¹t, és további 18 óra 60 hosszat szobahõmérsékleten kevertük. Ezután a reak35

1

HU 004 974 T2

cióoldatot szárazra pároltuk, és oszlopkromatográfiásan szétválasztottuk. Ilyen módon 485 mg (1,44 mmol, 43%) színtelen szilárd anyagot kaptunk, amely a mindenkori racém transz-cisz vegyület 1:1,6 arányú izomerelegyének mutatkozott. Az izomerek szétválasztását az a) pontban bemutatott módon végeztük. c) Átalakítás bizmut(III)-klorid jelenlétében 0,21 g (1,67 mmol) BiCl3 és 0,40 g vízmentes nátrium-szulfát 2 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához szobahõmérsékleten hozzáadtuk 0,41 g (3,35 mmol) 3¹hidroxi-benzaldehid és 0,50 g (3,35 mmol) 4¹terc-butil-anilin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, és szobahõmérsékleten 10 percig kevertük. Ezután szobahõmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 0,28 g (3,35 mmol) 3,4-dihidro-2H-piránt, és további 30 percig szobahõmérsékleten kevertük. Ezután a reakcióoldatot celiten leszûrtük, a szûrletet szárazra pároltuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. Így 850 mg (2,51 mmol, 75%) színtelen szilárd anyagot kaptunk, amely a mindenkori racém transz-cisz vegyület 1:1,1 arányú izomer keverékének mutatkozott. Az izomerek szétválasztását az a) pontban ismertetett módon végeztük. d) Átalakítás itterbium(III)-triflát jelenlétében 0,42 g (0,67 mmol) Yb(OTf)3 és 0,40 g vízmentes nátrium-szulfát 2 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához szobahõmérsékleten hozzáadtuk 0,41 g (3,35 mmol) 3¹hidroxi-benzaldehid és 0,50 g (3,35 mmol) 4¹terc-butil-anilin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, és szobahõmérsékleten 10 percig kevertük. Ezután szobahõmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 0,28 g (3,35 mmol) 3,4-dihidro-2H-piránt, és további 30 percig szobahõmérsékleten kevertük. Ezután a reakcióoldatot celiten leszûrtük, a szûrletet szárazra pároltuk és oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. Így 780 mg (2,31 mmol, 69%) színtelen szilárd anyagot

2

kaptunk, amely a mindenkori racém transz-cisz vegyület 1:1,3 arányú izomer keverékének mutatkozott. Az izomerek szétválasztását az a) pontban ismertetett módon végeztük. 5 e) Átalakítás szkandium(III)-triflát jelenlétében 0,33 g (0,67 mmol) Sc(OTf)3 és 0,40 g vízmentes nátrium-szulfát 2 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához szobahõmérsékleten hozzáadtuk 0,41 g 10 (3,35 mmol) 3¹hidroxi-benzaldehid és 0,50 g (3,35 mmol) 4¹terc-butil-anilin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, és szobahõmérsékleten 10 percig kevertük. Ezután szobahõmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 0,28 g (3,35 mmol) 3,4-dihidro-2H-piránt, és 15 további 30 percig szobahõmérsékleten kevertük. Ezután a reakcióoldatot celiten leszûrtük, a szûrletet szárazra pároltuk és oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. Így 620 mg (1,84 mmol, 55%) színtelen szilárd anyagot kaptunk, amely a mindenkori racém transz20 cisz vegyület izomerelegyének mutatkozott. Az izomerek szétválasztását az a) pontban ismertetett módon végeztük. f) Átalakítás ammóniumcer(IV)-nitrát (CAN) jelenlétében 0,41 g (3,35 mmol) 3¹hidroxi-benzaldehid, 0,50 g (3,35 mmol) 4¹terc-butil-anilin és 0,28 g (3,35 mmol) 3,4-dihidro-2H-pirán 10 ml acetonitrillel készült oldatához szobahõmérsékleten hozzáadtunk 0,37 g 30 (0,67 mmol) CAN¹t, és az elegyet további 30 percig szobahõmérsékleten kevertük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároltuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. Így 237 mg (0,70 mmol, 21%) színtelen szilárd anyagot kaptunk, amely a mindenkori racém transz35 cisz vegyület 5:1 arányú izomerkeverékének mutatkozott. Az izomerek szétválasztását az a) pontban ismertetett módon végeztük. 25

2. példa

rac¹3 a) Átalakítás trifluor-ecetsav (TFA) jelenlétében 4-Tiocianáto-anilin TFA-sójának acetonitriles oldatát [amelyet úgy készítünk, hogy 0,46 g (3,06 mmol)

rac¹4 tio-cianáto-anilint feloldottunk 4 ml acetonitrilben, 0 °C¹ra lehûtöttük, és lassan keverés közben, hozzá60 adtunk 0,35 g (3,06 mmol) TFA¹t] gyorsan hozzáadtuk 36

1

HU 004 974 T2

0,37 g (3,06 mmol) 3¹hidroxi-benzaldehid és 0,34 g (3,06 mmol) 1¹vinil-2-pirrolidinon 2 ml acetonitrillel készült 0 °C¹ra lehûtött oldatához, és további 60 percig ezen a hõmérsékleten, majd 18 óra hosszat szobahõmérsékleten kevertük. A reakcióoldatot bepároltuk, kevés etil-acetáttal felvettük, és dietil-éterrel kristályosítottuk. Így 390 mg (1,06 mmol, 35%) színtelen szilárd anyagot kaptunk, amely cisz-izomernek mutatkozott. A cisz-transz izomerek szétválasztásához a szûrletet szárazra pároltuk és oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. Így 160 mg (0,44 mmol, 14%) transz-izomert kaptunk színtelen szilárd anyag formájában. Kis mennyiségû rac¹3 és rac¹4 izomert királis HPLC útján (2×Chiralpak AD 20 mm, eluálószer: metanol) a megfelelõ enantiomerekre szétválasztottunk, és hidrokloridsóvá alakítottunk. Analóg módon, a megfelelõ elõzetes lépések alkalmazásával a következõ találmány szerinti vegyületeket kapjuk. A megadott retenciós idõket a következõ körülmények között kaptuk: A módszer: Merck Hitachi LaChrom Gradiens 9 perc Átfolyási arány: 1,5 ml/perc 80:20-ról 0:100 (6 percen belül), 0:100 (1 perc), vissza 80:20¹ra (1 percen belül), víz/acetonitril

5

2

víz+TFA (0,1 térfogat%) Acetonitril+TFA (0,1% térfogat%) Oszlop: LichroCART 125¹4 RP¹ LiChrospher 60, RP¹select¹B (5 mm/60 mm) Hullámhossz: 220 nm

B módszer: Merck Hitachi LaChrom Gradiens 9 perc 10 Átfolyási arány: 1,5 ml/perc 80:20-ról 0:100¹ra (6 percen belül), 0:100 (1 perc), vissza 80:20¹ra (0,8 perc), víz/acetonitril víz+TFA (0,1 térfogat%) Acetonitril+TFA (0,1 térfogat%) 15 Oszlop: Lichrospher RP¹select¹B (5 mm/125 mm) Hullámhossz: 220 nm C módszer: Agilent 1100 Series 20 Gradiens 3,5 perc Átfolyási arány: 2 ml/perc 80:20-ról 0:100¹ra (2,3 percen belül), 0:100 (0,5 perc), vissza 80:20¹ra, víz/acetonitril víz+TFA (0,1 térfogat%) 25 Acetonitril+TFA (0,1 térfogat%) Oszlop: b¹Teszt kísérleti minta, Chromolith Performance RP–18e (3 mm/100 mm) Hullámhossz: 220 nm

3–654. példák [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(3)

308

5,71

A

(4)

340

6,16/6,40

A

(5)

312

5,31

A

37

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(6)

366

4,4

A

(7)

266

5,28

A

(8)

300

5,2

A

(9)

266

5,6

A

(10)

340

6,16

A

(11)

322

5,92

A

38

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(12)

328

5,65

A

(13)

365

4,51

A

(14)

338

5,11

A

(15)

322

6,29

A

(16)

338

5,12

A

(17)

338

5,12

A

39

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(18)

338

5,12

A

(19)

310

5,08

A

(20)

291

5,31

A

(21)

294

5,68

A

(22)

324

5,36

A

(23)

335

6,4

A

(24)

357

3,224

C

40

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(25)

322

2,888

C

(26)

376

6,72

A

(27)

338

5,65/5,76

A

(28)

305

5,2

A

(29)

338

5,54

A

(30)

334

5,97

A

(31)

300

5,15

A

41

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(32)

286

4,69

A

(33)

314

5,39

A

(34)

344

6,05

A

(35)

355

5,33

A

(36)

342

4,77

A

(37)

356

5,04

A

(38)

323

4,24

A

42

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(39)

323

4,21

A

(40)

323

4,21

A

(41)

294

5,41

A

(42)

328

6,08

A

(43)

322

6

A

(44)

323

5,68

A

(45)

350

5,52

A

43

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(46)

310

4,61/4,67

A

(47)

350

6,08

A

(48)

366

5,33/5,52

A

(49)

312

4,13/5,65

A

(50)

338

4,85

A

(51)

308

5,68

A

(52)

280

5,15

A

44

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(53)

366

5,28

A

(54)

322

5,95

A

(55)

381

6,11

A

(56)

296

4,27

A

(57)

324

4,93

A

(58)

310

2,227

C

(59)

296

4,24

A

45

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(60)

352

5,17/5,33

A

(61)

350

5,31

A

(62)

338

5,09

A

(63)

360/362

5,17

A

(64)

317

5,12

A

(65)

354

4,48

A

(66)

367

2,80?

A

46

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(67)

298

5,52

A

(68)

284

5,25

A

(69)

324

4,96

A

(70)

367

6,16

A

(71)

382

5,6

A

(72)

300

4,59

A

(73)

322

6,11

A

47

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(74)

322

6,11

A

(75)

322

5,87

A

(76)

338

5,31

A

(77)

386/388

6,32

A

(78)

376

6,35

A

(79)

343

6,24

A

(80)

326

6,03

A

48

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(81)

352

5,47

A

(82)

477

4,8

A

(83)

338

5,15

A

(84)

322

6,32

A

(85)

326

5,2

A

(86)

339

4,8

A

49

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(87)

324

4,4

A

(88)

310

4,16

A

(89)

435

3,95

A

(90)

322

6,11

A

(91)

353

6,13

A

(92)

322

6,45

A

(93)

322

6,45

A

50

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(94)

359

4,27

A

(95)

309

3,87

A

(96)

437

4,03/4,13

A

(97)

384

4,51

A

(98)

354

4,48

A

(99)

382

5,33

A

(100)

373

5,52

A

51

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(101)

370

4,11

A

(102)

350

6,05

A

(103)

416/418

5,57

A

(104)

389

5,65

A

(105)

312

3,97

A

(106)

368

4,67

A

(107)

336

3,015

C

52

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(108)

365

2,423

C

(109)

352

6,13

A

(110)

294

2,697

C

(111)

365

4,53

A

(112)

307

4,61

A

(113)

377

4,67

A

(114)

323

4,085/4,45

A

53

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(115)

326

5,87

A

(116)

312

2,504

C

(117)

356

4,91

A

(118)

412/414

6,51

A

(119)

314

5,47

A

(120)

364

5,20/5,39

A

(121)

370

5,25

A

54

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(122)

368

4,69

A

(123)

282

3,12

A

(124)

354

4,45

A

(125)

337

4,56

A

(126)

359

4,88

A

(127)

380

4,72

A

(128)

340

5,92

A

55

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(129)

328

5,65

A

(130)

383

5,23

A

(131)

330

5,41/5,55

A

(132)

338

5,17

A

(133)

435

3,97

A

(134)

296

4,83

A

(135)

307

4,72

A

56

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(136)

336

5,01

A

(137)

352

5,15

A

(138)

352

5,15/5,33

A

(139)

435

3,97

A

(140)

351

4,29

A

(141)

351

3,97

A

(142)

340

2,87

C

57

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(143)

338

2,414

C

(144)

324

5,39

A

(145)

407

3,65

A

(146)

447

3,76/4,03

A

(147)

441

3,73/3,79

A

(148)

451

3,49

A

(149)

328

6,08

A

58

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(150)

413

3,52

A

(151)

456

1,836/1,930

C

(152)

328

5,73

A

(153)

435

3,95

A

(154)

435

3,97

A

(155)

350

5,36

A

59

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(156)

308

5,87

A

(157)

351

6,64

A

(158)

374

4,93

A

(159)

424

4,88

A

(160)

308

5,04

A

(161)

406/408

6,48

A

60

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(162)

409

5,04

A

(163)

337

4,11

A

(164)

375

6,53

A

(165)

312

3,6

A

(166)

322

6,11

A

(167)

359

5,15

A

61

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(168)

338

5,28

A

(169)

343

6,32

A

(170)

307

4,40/4,56

A

(171)

307

4,27

A

(172)

356

5,31

A

(173)

310

5,17

A

(174)

310

5,33

A

62

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(175)

328

5,71

A

(176)

328

5,68

A

(177)

368

5,25

A

(178)

350

5,2

A

(179)

326

3,97

A

(180)

294

5,2

A

(181)

328

5,01

A

63

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(182)

328

5,01

A

(183)

367

2,142

C

(184)

340

2,992

C

(185)

352

4,96

A

(186)

406/408

6,61

A

(187)

312

1,213

C

(188)

337

4,32

A

64

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(189)

359

2,403

C

(190)

347

2,921

C

(191)

317

4,05

A

(192)

322

6,53?

A

(193)

380

4,77

A

(194)

338

4,91

A

(195)

353

5,65

A

65

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(196)

350

5,31

A

(197)

378/380

6,21

A

(198)

356

5,69

B

(199)

400

5,49

A

(200)

398

4,69/4,85

A

(201)

356

5,73

B

(202)

356

5,73

B

66

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(203)

387

5,69

B

(204)

350

5,67

B

(205)

368

5,41

A

(206)

368

5,44

A

(207)

370

6,08

A

(208)

494/496/498

6,19

A

(209)

417

5,02

B

67

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(210)

350

5,33

A

(211)

350

5,33

A

(212)

310

4,75

A

(213)

310

4,75

A

(214)

310

4,72

A

(215)

380

5,07

A

(216)

381

6

A

68

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(217)

357

4,4

A

(218)

338

4,99

A

(219)

338

4,99

A

(220)

317

5,2

A

(221)

317

5,36

A

(222)

282

4,53/4,88

A

(223)

383

6,03/6,19

A

69

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(224)

328

6,59

B

(225)

364

5,6

A

(226)

364

5,6

A

(227)

605/607

5,47

A

(228)

398

4,59

A

(229)

354

4,51

A

70

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(230)

386

5,49

A

(231)

370

6,11

A

(232)

352

6,03

A

(233)

369

6,29

A

(234)

412/414

6,35

A

(235)

376

5,73/5,81

A

(236)

328

4,93

A

71

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(237)

358

4,21

A

(238)

358

4,16

A

(239)

348

6,27

A

(240)

386

5,52

A

(241)

352

6,05

A

(242)

352

6,08

A

(243)

527

1,777/1,902

C

72

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(244)

627

2,770/2871

C

(245)

366

4,99

A

(246)

348

6,29

A

(247)

326

2,242

C

(248)

352

5,44

A

(249)

352

5,44

A

73

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(250)

352

5,7

A

(251)

352

5,7

A

(252)

370

5,36

A

(253)

350

5,65

B

(254)

350

5,67

B

(255)

368

5,52

A

(256)

368

5,52

A

74

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(257)

364

6,03

A

(258)

340

5,97

A

(259)

382

6

A

(260)

376

6

A

(261)

328

6,5

B

(262)

328

6,53

B

(263)

381

6,29

A

75

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(264)

366

5,87

A

(265)

359

5,15

B

(266)

359

5,15

B

(267)

359

5,46

B

(268)

359

5,47

B

(269)

329

5,57

A

(270)

343

6,4

A

76

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(271)

342

5,04

A

(272)

539

4,88/5,09

A

(273)

363

6,69

A

(274)

311

5,47

A

(275)

370

5,36

A

(276)

370

5,36

A

(277)

370

5,52

A

77

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(278)

370

5,52

A

(279)

340

5,99

A

(280)

340

6,00

A

(281)

356

5,57

A

(282)

350/352

5,87

A

(283)

386

4,59/4,72

A

(284)

300

5,79

A

78

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(285)

366

4,93

A

(286)

418/420

6,35

A

(287)

440

1,378

A

(288)

458

4,27

A

(289)

338

2,409

C

(290)

324

5,65

A

79

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(291)

307

2,32

C

(292)

354

1,903

C

(293)

337

5,12

A

(294)

381

5,55

A

(295)

381

5,2

A

(296)

340

2,401

C

(297)

318

2,259

C

80

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(298)

330

2,07

C

(299)

301

2,416

C

(300)

335

2,013

C

(301)

378

1,922/2,081

C

(302)

394

4,99

A

(303)

307

2,367

C

(304)

436

4,95

B

81

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(305)

436

4,78

B

(306)

300

5,8

A

(307)

300

5,8

A

(308)

328

4,88

A

(309)

545

6,32

A

(310)

368

4,66

B

82

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(311)

362

5,57

A

(312)

281

3,63

A

(313)

375

6,46

A

(314)

372

6,32

A

(315)

359

5,52

A

(316)

372

2,602

C

(317)

310

4,93/5,07

A

83

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(318)

328

6,53

A

(319)

359

5,5

A

(320)

359

5,49

A

(321)

324

5,84

A

(322)

356

6,11

A

(323)

380

4,56/4,72

A

(324)

340

3,84/4,10

A

84

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(325)

354

6,32

A

(326)

356

6,13

A

(327)

380

4,72

A

(328)

380

4,72

A

(329)

330

5,12

A

(330)

449

6,69

A

(331)

449

6,59

A

85

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(332)

366

4,83

A

(333)

328

6,53

A

(334)

545

6,32

A

(335)

331

5,25

A

(336)

449

6,64

A

(337)

449

6,64

A

86

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(338)

406

6,03

A

(339)

406

6,03

A

(340)

330

5,14

A

(341)

330

5,13

A

(342)

358

4,16/4,37

A

(343)

368

1,998

C

87

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(344)

344

4,43

A

(345)

406

6,19

A

(346)

375

6,46

A

(347)

375

6,46

A

(348)

441

6,21

A

(349)

378

6,08

A

(350)

382

5,49

A

88

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(351)

370

5,49

A

(352)

479

4,77

A

(353)

466

6,93

B

(354)

340

5,93

A

(355)

340

5,92

A

(356)

491

4,83

A

89

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(357)

382

5,5

A

(358)

382

5,51

A

(359)

466

6,92

B

(360)

466

6,93

B

(361)

466

6,72

A

(362)

466

6,72

A

90

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(363)

382

5,64

B

(364)

382

5,64

B

(365)

382

5,6

A

(366)

382

5,6

A

(367)

408

5,68

A

(368)

449

5,01

A

91

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(369)

(370)

(371)

(372)

(373)

(374)

(375)

92

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(376)

(377)

(378)

(379)

(380)

(381)

93

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(382)

(383)

(384)

(385)

(386)

(387)

(388)

94

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(389)

(390)

(391)

(392)

(393)

95

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(394)

(395)

(396)

(397)

96

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(398)

(399)

(400)

(401)

97

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(402)

(403)

(404)

(405)

98

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(406)

(407)

(408)

(409)

(410)

99

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(411)

(412)

(413)

(414)

100

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(415)

(416)

(417)

(418)

(419)

101

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(420)

(421)

(422)

(423)

(424)

102

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(425)

(426)

(427)

(428)

103

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(429)

(430)

(431)

(432)

104

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(433)

(434)

(435)

(436)

(437)

105

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(438)

(439)

(440)

(441)

(442)

(443)

106

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(444)

(445)

(446)

(447)

(448)

(449)

107

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(450)

(451)

(452)

(453)

(454)

(455)

(456)

108

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(457)

(458)

(459)

(460)

(461)

109

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(462)

(463)

(464)

(465)

(466)

110

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(467)

(468)

(469)

(470)

111

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(471)

(472)

(473)

(474)

(475)

112

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(476)

(477)

(478)

(479)

113

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(480)

(481)

(482)

(483)

(484)

114

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(485)

(486)

(487)

(488)

(489)

115

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(490)

(491)

(492)

(493)

(494)

116

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(495)

(496)

(497)

(498)

(499)

(500)

117

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(501)

(502)

(503)

(504)

(505)

(506)

118

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(507)

(508)

(509)

(510)

(511)

119

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(512)

(513)

(514)

(515)

(516)

120

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(517)

(518)

(519)

(520)

(521)

121

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(522)

(523)

(524)

(525)

(526)

122

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(527)

(528)

(529)

(530)

(531)

123

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(532)

(533)

(534)

(535)

(536)

124

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(537)

(538)

(539)

(540)

(541)

125

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(542)

(543)

(544)

(545)

(546)

126

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(547)

(548)

(549)

(550)

(551)

(552)

127

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(553)

(554)

(555)

(556)

(557)

(558)

128

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(559)

(560)

(561)

(562)

(563)

129

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(564)

(565)

(566)

(567)

(568)

130

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(569)

(570)

(571)

(572)

131

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(573)

(574)

(575)

(576)

132

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(577)

(578)

(579)

(580)

133

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(581)

(582)

(583)

(584)

(585)

134

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(586)

(587)

(588)

(589)

(590)

135

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(591)

(592)

(593)

(594)

(595)

136

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(596)

(597)

(598)

(599)

(600)

137

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(601)

(602)

(603)

(604)

(605)

138

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(606)

(607)

(608)

(609)

(610)

139

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(611)

(612)

(613)

(614)

(615)

140

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(616)

(617)

(618)

(619)

(620)

141

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(621)

(622)

(623)

(624)

(625)

142

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(626)

(627)

(628)

(629)

143

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(630)

(631)

(632)

(633)

144

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(634)

(635)

(636)

(637)

145

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(638)

(639)

(640)

(641)

146

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(642)

(643)

(644)

(645)

(646)

147

Retenciós idõ (perc)

Módszer

HU 004 974 T2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

(647)

(648)

(649)

(650)

(651)

148

Retenciós idõ (perc)

Módszer

1

HU 004 974 T2

2

Táblázat (folytatás) [M+1]+

Retenciós idõ (perc)

Módszer

(652)

(653)

(654)

Megjegyzés: „chiral” jelentése királis

Emellett az 562–654. példák szerinti (I) képletû vegyületek különösen elõnyösek, mivel a találmány szerinti hatást nagymértékben mutatják. A) példa: I. vizsgálat A találmány szerinti vegyületek hatékonyságának meghatározása történhet például az Eg5-ATP¹áz aktivitás mérésével, amelyet az ADP enzimatikus úton piruvátkináz (PK) segítségével ATP¹vé történõ regenerálódása és rákövetkezõ, csatlakozó NADH-tól függõ laktát-dehidrogenáz (LDH) reakció útján mérünk. A NADH-tól függõ LDH kapcsolásával a reakció a 340 nm¹nél bekövetkezõ extinkcióváltozással követhetõ. Az ATP regenerálódása egyúttal biztosítja, hogy a szubsztrátkoncentráció konstans maradjon. Az idõegység alatt bekövetkezõ extinkcióváltozást grafikusan elemezzük, és a reakció vizuálisan lineáris területén lineáris regresszióval végezzük.

40

B) példa: II. vizsgálat A pentamidin antiprotozoikumból és a kinezinATP¹áz Eg5/KSP inhibitorokból álló kombináció fokozott gátlóhatáshoz vezet a HCT116 vastagbélkarcinóma-sejtvonalon végzett sejtproliferációs tesztben. Az Eg5-inhibitorok zavarják az ATP-áz-aktivitást, és az or-

55

45

50

60

149

sópólusok szétválásának hiánya alapján gátolják a sejtciklus lefutását. A találmány szerinti (I) képletû vegyületek (V) képletû vegyületekkel és/vagy az 1. táblázat szerinti gyógyszerekkel alkotott kombinációja hatékonyságának meghatározása kombinációs vizsgálatokban az alábbi módon mutatható be. Egy 96 mérõhelyes mikrotitrálólemezre mélyedésenként bemérjük egy meghatározott sejtvonal (HCT116, Colo205, MDA–MB231 stb.) 103–104 sejtjét, és egy éjszakán át standard körülmények között tenyésztjük. A tesztelendõ kombinációban használandó anyagokból DMSO-val 10–50 mM¹os törzsoldatot készítettünk. Az egyes anyagok hígítási sorozatait (sorban 3¹szoros hígítási lépésekkel) egy pipettázási séma (a sémát lásd alább) formájában egymással kombináltuk, a DMSO végkoncentrációjának konstans 0,5 térfogat% értéken tartásával. A sejteket a következõ reggel az anyagkeverékekkel kezeltük, és további 48 óra hosszat tenyésztési körülmények között inkubáltuk. A tenyésztés végén a sejteket kristályibolyával megfestettük. Miután a rögzített sejtekbõl extraháltuk a kristályibolyát, 550 nm¹nél spektrofotometriásan mértük az abszorpciót. Ez a jelen levõ megtapadt sejtek kvantitatív mértékének vehetõ.

1

HU 004 974 T2

2

Séma

Az alábbi eredmények példaszerû adatokat adnak a sejtciklus találmány szerinti (112) képletû vegyület, 30

I12

35

Monastrol (a technika állása szerinti Eg5-inhibitor) mM G1 S G2/M 0 41 38 21 0,08 35 39 25 0,4 34 38 28 2 33 42 25 10 34 39 27 50 14 33 52

Pentamidin-izotionát mM G1 S G2/M monasterol és pentamidin által történõ gátlására külön0 36 42 22 álló kísérletekben: 0,016 36 42 22 – HCT116 sejteket 24 óra hosszat a találmány sze- 40 0,08 35 44 21 rinti vegyületek megadott koncentrációjával kezel0,4 33 45 22 tünk, a propidium-jodid-elemzéshez BD¹FACS2 32 44 24 szkenneléssel feldolgoztuk, hogy meghatározzuk 10 32 32 32 a kezelt sejtpopuláció DNS-tartalmát. A sejtek Az alábbi eredmények példaszerû adatokat adnak G0/G1-fázisban (nem replikált DNS), S¹fázisban 45 a sejtciklus találmány szerinti 112 képletû vegyület, (DNS-replikációs fázis) és G2/M¹fázisban (duplivagy monasterol és pentamidin által történõ gátlására kált DNS mitózis elõtt) levõ sejtek százalékos kombinációs kísérletekben. arányát megadtuk. Minden koncentrációhoz 10 000 eseményt számoltunk. A G2/M¹dúsulás 50 Kombinációs terápia: (112) képletû vegyület plusz feltûnõ változásait kiemeltük. pentamidin A HCT116 sejteket 96 mérõhelyes lemezeken (I12) képletû vegyület (találmány szerinti 2500 vagy 5000 sejt/mélyedés sejtsûrûségnél egy éjEg5-inhibitor): szakán át 37 °C¹on inkubáltuk. A következõ napon mM G1 S G2/M 55 hozzáadtuk a pentamidin és a megadott vegyületek 0 36 43 21 koncentrációmátrixát, és a sejteket további 48 óra 0,0032 36 44 21 hosszat inkubáltuk. A sejteket ezután kristályibolyával 0,016 36 43 21 megfestettük, és a színezék extrahálása után mértük 0,08 35 42 23 az abszorpciót. Az abszorpció értéke a mélyedésekben 0,4 7 7 86 60 levõ sejtek számát tükrözi. 2 0 15 85 150

1

HU 004 974 T2

2

Pipettázási séma:

Eredmények: Felsõ mátrix: OD550 nm háttér korrigálva Középsõ mátrix: kontroll %¹a (a 100% érték a vivõanyaggal kezelt sejtek értéke mínusz a háttérjel) Alsó mezõ: ahányszoros gátlóérték (azaz a 100%/x% érték a proliferáció egyszeres gátlását jelenti)

20

2. táblázat Pentamidin (mM)

32

16

8

4

2

0

0,4

0,1

0,2

0,3

0,3

0,4

0,4

0,2

0,2

0,4

0,7

1,1

1,0

1,1

0,1

0,2

0,4

0,7

1,0

1,1

1,1

0,05

0,2

0,4

0,7

1,1

1,1

1,2

0,025

0,2

0,4

0,7

1,1

1,1

1,1

0

0,2

0,4

0,6

1,0

1,0

1,1

112,(mM) Pentamidin (mM)

32

16

8

4

2

0

0,4

9

14

21

25

32

31

0,2

20

33

55

88

82

90

0,1

17

34

61

86

93

90

0,05

16

31

60

90

93

98

0,025

17

31

58

92

91

91

0

20

30

50

85

86

90

32

16

8

4

2

0

0,4

11

7

5

4

3

3

0,2

5

3

2

1

1

1

0,1

6

3

2

1

1

1

0,05

6

3

2

1

1

1

0,025

6

3

2

1

1

1

0

5

3

2

1

1

1

112,(mM) Pentamidin (mM)

112,(mM)

Az adatok grafikai megjelenítése: Az adatokat az 1. ábrán koncentrációgörbék formájában ábrázoltuk (az egyes vonalak az egyes adott

pentamidinkoncentrációhoz tartozó görbéket szemléltetik). 60

151

1

HU 004 974 T2

2

Kombinációs terápia: monastrol plusz pentamidin Pipettázási séma:

Eredmények: Felsõ mátrix: OD550 nm háttér korrigálva Középsõ mátrix: kontroll %¹a (a 100% érték a vivõanyaggal kezelt sejtek értéke mínusz a háttérjel) Alsó mezõ: ahányszoros gátlóérték (azaz a 100%/x% érték a proliferáció egyszeres gátlását jelenti)

20

3. táblázat Pentamidin (mM)

50

16

0,02

8

4

0,12

0,19

2

0,23

0

0,14

25

0,07

0,15

0,24

0,34

0,43

12,5

0,07

0,18

0,57

0,73

0,51

6,125

0,11

0,34

0,57

1,08

0,68

0

0,15

0,45

0,82

1,01

0,54

Monastrol Pentamidin (mM)

16

8

4

2

0

50

3

15

24

29

17

25

9

19

29

42

53

12,5

8

22

71

89

62

6,125

13

42

70

132

84

0

18

55

101

124

67

Monastrol Pentamidin (mM)

16

8

4

2

0

50

34

7

4

3

6

25

12

5

3

2

2

12,5

12

5

1

1

2

6,125

7

2

1

1

1

0

6

2

1

1

1

Monastrol

Az adatok grafikai megjelenítése: Az adatokat a 2. ábrán koncentrációgörbék formájában ábrázoltuk (az egyes vonalak az egyes adott pentamidinkoncentrációhoz tartozó görbéket szemléltetik).

A következõ példák gyógyszerekre vonatkoznak. C) példa: Injekciós fiolák 100 g (I) képletû hatóanyag és 5 g dinátrium-hidro60 gén-foszfát 3 l kétszer desztillált vízzel készült oldatá152

1

HU 004 974 T2

2

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

nak pH¹ját 2 n sósavval 6,5 értékre állítjuk, sterilre szûrjük, injekciós fiolákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden injekciós fiola 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

1. (I) képletû vegyületek, ahol 5

D) példa: Kúpok 20 g (I) képletû hatóanyagot összeolvasztunk 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal, formákba öntjük, és hagyjuk kihûlni. Minden kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz. E) példa: Oldatok Oldatot készítünk 1 g (I) képletû hatóanyagból, 9,38 g NaH2PO4.2H2O-ból, 28,48 g Na2HPO4.12H2Oból és 0,1 g benzalkónium-kloridból 940 ml kétszer desztillált vízzel. A pH¹t 6,8 értékre állítjuk, 1 literrel feltöltjük, és besugárzással sterilizáljuk. Ez az oldat szemcseppként alkalmazható. F) példa: Kenõcsök 500 mg (I) képletû hatóanyagot aszeptikus körülmények között összekeverünk 99,5 g vazelinnel. G) példa: Tabletták 1 kg (I) képletû hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítõ, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát keverékét szokásos módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon. H) példa: Drazsék Az E) példa szerinti módon tablettákat sajtolunk, amelyeket végül szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítõbõl, talkumból, tragakantból és színezékbõl álló bevonattal látunk el. I) példa: Kapszulák 2 kg (I) képletû hatóanyagot szokásos módon keményzselatin-kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmazzon. J) példa: Ampullák 1 kg (I) képletû hatóanyag 60 l kétszer desztillált vízzel készült oldatát sterilre szûrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Az ábrák ismertetése Az 1. ábra a 2. táblázat adatainak grafikus ábrázolása. Az adatokat a (112) képletû anyag koncentrációgörbéiként ábrázoltuk. Minden vonal egy adott pentamidinkoncentrációnál felvett görbét szemléltet. A 2. ábra a 3. táblázat adatainak grafikus ábrázolása. Az adatokat a monastrol koncentrációgörbéiként ábrázoltuk. Minden vonal egy adott pentamidinkoncentrációnál felvett görbét szemléltet. A 3–25. ábrák az (I) képletû vegyületek reprezentánsainak NMR-spektruma.

I

10 ahol W jelentése CH vagy N, R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül H, R, A, aril¹, heteroaril¹, Hal, –(CY2)n–SA, –(CY2)n–SCF3, –(CY2)n–SCN, –(CY2)n–CF3, –(CY2)n–OCF3, cikloalkil¹, –SCH3, –SCN, –CF3, –OCF3, –OA, 15 –(CY2)n–OH, –(CY2)n–CO2R, –(CY2)n–CN, –(CY2)n–Hal, –(CY2)n–NR2, (CY2)n–OA, (CY2)n–OCOA, –SCF3, (CY2)n–CONR2, –(CY2)n–NHCOA, –(CY2)n–NHSO2A, SF5, Si(CH3)3, CO–(CY2)n–CH3, –(CY2)n–N-pirrolidon¹, 20 CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)naril¹, CH(CH2)nheteroaril¹, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, 25 CH(CH2)nX(CH2)naril¹, CH(CH2)nX(CH2)nheteroaril¹, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-aril¹, 30 N[(CH2)nXR]SO2(CH2)naril¹, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-aril¹, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)naril¹, 35 N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroaril¹, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNRCOOR]–CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroaril¹, 40 N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)nheteroaril¹, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-heteroaril-csoport, R1 és R2 együttesen –N–C(CF3)=N¹, –N–CR=N¹, –N–N=N-csoportot is jelenthet, 45 Y jelentése H, A, Hal, A jelentése alkil- vagy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol egy vagy több H¹atom helyett állhat Hal, 50 Hal jelentése F, Cl, Br vagy I, R jelentése H vagy A, geminális R csoportok együttesen –(CH2)5¹, –(CH2)4¹ vagy –(CH2)n–X–(CH2)n vagy –(CH2)n–Z–(CH2)n csoportot is alkothatnak, R4, R5 jelentése egymástól függetlenül H, vagy pedig nem szubsztituált vagy egyszeresen vagy többszö55 rösen OR, NO2, Hal, CF3, OCF3, CN, NR2 vagy SR, aril- vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált N¹pirrolidon¹, –X–(CH2)2OR, –X–CO(CH2)nCH3, –X–(CH2)2NR2, S¹aril¹, O¹aril¹, CH2Si(CH3)3, vagy együttesen –X(CR2)2¹, –X–(CR2)3¹, 60 153

1

HU 004 974 T2

–X–(CHCH2OR)(CH2)2¹, –X–(CHCH2NR2)(CH2)2¹, –X(CH2)2NR2, –(CR2)3¹, –(CR2)4¹, –CR=CR–CR=CR¹, –XCHQ(CR2)2¹, –XCHQCR2¹, R–N–(C=X)–N–R, –XC[(CH2)nOR]2CH2CH2-csoport,

2

X jelentése O, S vagy NR, Q jelentése CH 2 Hal, CHO, COR a , CH 2 R a , CH2OCORa, CH2NCOR1, CH2N(R1)2, CH2OR1, CH2OCON(R1)2, CH2OCOOR1, CH2NHCON(R1)2, CH2NHCOOR1,

5

Ra jelentése

, ,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, ,

, ,

, ,

,

154

1

HU 004 974 T2

OR, NHR2, NR2, OR, NHR2, NR2, NR(CH2)naril¹, NR(CH2)nOR, COOR, N¹pirrolidon-maradék, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril¹, N(CH2)nNHCOOR]COaril¹, R1, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2)nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R)COOR, XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2, OCH2(CH2)nNR2, Z jelentése CH2, X, CHCONH2, CH(CH2)nNRCOOR, CHNRCOOR, NCO, CH(CH2)nCOOR, NCOOR, CH(CH2)nOH, N(CH2)nOH, CHNH2, CH(CH2)nNR2, CH(CH2)nNR2, C(OH)R, CHNCOR, CH(CH2)naril¹, CH(CH2)nheteroaril¹, CH(CH2)nR1, N(CH2)nCOOR, CH(CH2)nX(CH2)naril¹, CH(CH2)nX(CH2)nheteroaril¹, N(CH2)nCONR2, XCONR(CH2)nNR2, N[(CH2)nXCOOR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-aril¹, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)naril¹, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-aril¹, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)naril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nX-heteroaril¹, N[(CH2)nXR]SO2(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNRCOOR]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroaril¹, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nNR-heteroaril¹, N[(CH2)nNR2]SO2(CH2)nheteroaril¹, O(CH2)nNR2, X(CH2)nNR2, NCO(CH2)nNR2, R6 pedig nem szubsztituált vagy egyszeresen vagy többszörösen aril- vagy heteroarilcsoporttal, amely Hal, NO2, CN, A, OR, OCOR, COR, NR2, CF3, OCF3, OCH(CF3)2-csoporttal lehet szubsztituálva, Hal, NO 2 , CN, OR, A, –(CY 2 ) n –OR, –OCOR, –(CY2)n–CO2R, –(CY2)nCN, –NCOR, –COR vagy –(CY2)n–NR2-csoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport, R7 jelentése (C=O)–R, (C=O)–NR2, (C=O)–OR, H vagy A; aril jelentése nem szubsztituált vagy szubsztituált fenil¹, naftil- vagy bifenilcsoport, heteroaril jelentése egy- vagy kétgyûrûs, nem szubsztituált vagy szubsztituált aromás heterociklus, amely egy vagy több N¹, O¹ és/vagy S¹atomot tartalmaz, m értéke 0, 1 vagy 2 és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7, valamint ezek szolvátjai, tautomerjei, sói és sztereoizomerjei, beleértve ezek minden arányú keverékét, ahol a következõ vegyületek ki vannak zárva:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 155

2

5¹fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 7¹klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 9¹klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 7¹metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 5¹fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin-7¹ol, 9¹metoxi-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 10-klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 9,10-diklór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 8¹klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 8,9-diklór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 4¹fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 8¹metoxi-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 6¹metil-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 4¹fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin6¹ol, 8¹klór-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 8¹nitro-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 1¹(2¹fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4¹il)-pirrolidin-2¹on, 3,3-dimetil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 4¹benzil-oxi-3,3-dimetil-2-fenil-1,2,3,4tetrahidrokinolin, 4¹metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 2¹(4¹fluor-fenil)-4-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 2¹furán-2-il-4-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin, 1¹(3¹pentil-2-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4¹il)pirrolidin-2¹on, 1¹(1¹metil-3-pentil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin4¹il)-pirrolidin-2¹on, 3¹metil-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro[1,5]naftiridin, 4¹etoxi-2-fenil-1‚2,3,4-tetrahidrokinolin, 4¹(4¹klór-fenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 8¹klór-4-fenil-2,3,3a,4,5,9b-hexahidrofuro[3,2¹c]kinolin, 5¹(4¹klór-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 5¹(4¹metoxi-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 5¹(3,4-diklór-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 5¹(4¹bróm-fenil)-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 9¹metil-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin, 9¹klór-5-fenil-3,4,4a,5,6,10b-hexahidro-2Hpirano[3,2¹c]kinolin,

1

HU 004 974 T2

5¹(4¹klór-fenil)-9-izopropil-3,4,4a,5,6,10bhexahidro-2H-pirano[3,2¹c]kinolin. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése A, CF3, OCF3, SA, SCN, CH2CN, –OCOA, Hal, SCF3, terc-butil¹, –CH(CH3)CH2CH3, izopropil¹, etilvagy metilcsoport. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése F vagy H. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése F vagy H. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése elõnyösen a következõ csoportok valamelyike, amennyiben R5 jelentése H:

,

,

2

5 vagy –X–(CH2)2–NR2 X és R jelentése az 1. igénypont szerinti. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése H. 10 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R5 és R4 együttesen a következõ csoportok valamelyike:

,

vagy

,

ahol OCH(CF3)2, OCOCH3 vagy A csoporttal szubsztituált feX, R és Ra jelentése az 1. igénypont szerinti. nil¹, 2¹, 3¹ vagy 4¹piridil¹, pirimidil¹, furil- vagy tienilcsoport. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti vegyüle8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti vegyüle- 25 tek, ahol R6 jelentése a következõ csoportok valametek, ahol R6 jelentése nem szubsztituált, vagy pedig egyszeresen vagy többszörösen Hal, CN, NO2, OH, CF3, lyike:

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

156

,

,

,

,

.

1

HU 004 974 T2

2

10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R7 jelentése H. 11. IA–ID részképletek szerinti vegyületek: ID

5

IA 10

ahol R, R1, R2, R6, R7 és X jelentése a fenti, és R8 jelentése H, CH2OR vagy CH2NR2. 12. Az A és B részképletek szerinti vegyületek:

15 A IB

20

B 25 IC

30

13. (I1)–(I44A) részképletek szerinti vegyületek:

I1

I1a

157

ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 jelentése az 1. igénypont szerinti, valamint ezek racemátjai vagy az enantiomerek más keverékei.

HU 004 974 T2

I2

I2a

I3

I4

I5

158

HU 004 974 T2

I6

I7

I7a

I8

I8a

I9

159

HU 004 974 T2

I9a

I10

I11

I11a

I12

160

HU 004 974 T2

I13

I13a

I14

I14a

I15

I16

161

HU 004 974 T2

I16a

I17

I18

I18a

I19

162

HU 004 974 T2

I19a

I20

I21

I21a

163

HU 004 974 T2

I22

I23

I24

I24a

I25

164

HU 004 974 T2

I26

I27

I27a

I28

I28a

165

HU 004 974 T2

I29

I29a

I30

I30a

I31

166

HU 004 974 T2

I31a

I32

I32a

I33

167

HU 004 974 T2

I33a

I34

I34a

I35

I35a

168

HU 004 974 T2

I36

I36a

I37

I38

I39

169

HU 004 974 T2

I39a

I40

I42

I42a

I43

170

1

HU 004 974 T2

2

I44

I44a

14. Eljárás az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek, valamint farmakológiailag elfogadható származékaik, sóik, szolvátjaik, tautomerjeik és sztereoizomerjeik elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletû vegyületet

II

ahol R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, egy (III) képletû vegyülettel

III

ahol R6 jelentése az 1. igénypont szerinti, és egy (IV) képletû vegyülettel, annak kettõs kötés szerinti izomerjével (E¹izomer) vagy azok keverékével reagáltatunk

17. Gyógyszer, amely legalább egy 1–13. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet és/vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható származékát, 25 sóját, szolvátját, tautomerjét vagy sztereoizomerjét, beleértve azok minden arányú keverékét, valamint adott esetben hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaz. 18. Keverék, amely egy vagy több (I) képletû vegyületet, valamint egy vagy több (V) képletû vegyület 30 annak analógjai és/vagy metabolitjai mennyiségét tartalmazza,

35

V

ahol Y’ és Z’ jelentése egymástól függetlenül O vagy N, 40 R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül H, OH, halogén, O¹(1–10 szénatomos alkil)¹, OCF3, NO2 vagy NH2 csoport, n értéke 2 és 6 közötti egész szám, beleértve ezen értékeket is, és R8 és R11 jelentése egymástól függetlenül meta- vagy para-helyzetben álló csoport a 45 következõk közül:

IV ahol R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti, és adott esetben egy R7 csoportot, amely hidrogénatomot jelent, egy olyan R7 csoporttá alakítunk, amely hidrogénatomtól eltérõ, és/vagy adott esetben az (I) képletû bázis vagy sav sóját képezzük. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átalakítást protonsav vagy Lewis-sav jelenlétében végezzük. 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átalakítást trifluor-ecetsav, hexafluor-izopropanol, bizmut(III)-klorid, itterbium(III)-triflát, szkandium(III)-triflát vagy cerammónium(IV)-nitrát jelenlétében végezzük.

,

50

,

,

és 55

,

,

19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (V) képletû vegyületként pentamidint vagy annak sóit alkal60 mazzuk. 171

1

HU 004 974 T2

20. Az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható származékaik, sóik, szolvátjaik, tautomerjeik, sztereoizomerjeik, beleértve azok mindenféle arányú keverékét, valamint a 18. igénypont szerinti keverékek alkalmazása olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására, amelyek a mitotikus motorprotein Eg5 gátlásával, szabályozásával és/vagy modulálásával befolyásolhatók. 21. Az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy a 18. igénypont szerinti keverék alkalmazása gyógyszerkészítmény elõállítására, amely rákbetegségek kezelésére és megelõzésére alkalmazható. 22. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rákbetegség a következõ szervek tumorjával jár: lemezes hámszövet, hólyag, gyomor, vesék, fej és nyak, nyelõcsõ, méhnyak, pajzsmirigy, bél, máj, agy, prosztata, urogenitális traktus, nyirokrendszer, gyomor, gégefõ és/vagy tüdõ. 23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tumor a következõk közül származik: monocitás leukémia, tüdõadenokarcinóma, kissejtes tüdõkarcinóma, hasnyálmirigyrák, glioblasztóma és emlõkarcinóma és vastagbél-karcinóma. 24. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelendõ rákbetegség a vér- és immunrendszer tumorja. 25. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a tumor a következõk valamelyikébõl származik: akut mielotikus leukémia, krónikus mielotikus leukémia, akut limfatikus leukémia és/vagy krónikus limfatikus leukémia. 26. Az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek vagy azok fiziológiásan elfogadható sói és szolvátjainak alkalmazása tumorok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény elõállítására egy vagy több (V) képletû vegyülettel, annak analógjával és/vagy metabolitjával való kombinációban,

V ahol Y’ és Z’ jelentése egymástól függetlenül O vagy N, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül H, OH, halogén, O¹(1–10 szénatomos alkil)¹, OCF3, NO2 vagy NH2, n értéke 2 és 6 közötti egész szám, beleértve ezen értékeket is, és R8 és R11 jelentése egymástól függetlenül meta- vagy parahelyzetben álló csoport a következõk közül:

,

,

,

5

10

15

20

25

30

35

,

ahol az (I) képletû vegyületet és az (V) képletû vegyületet, ezek analógjait és/vagy metabolitjait egyidejûleg vagy 14 napon belül olyan mennyiségû adagokban adagoljuk, amelyek elegendõk egy tumor növekedésének vagy más hiperproliferatív sejtek növekedésének gátlására. 27. A 26. igénypont szerinti alkalmazás, ahol (V) képletû vegyületként pentamidint vagy annak egy sóját alkalmazzuk. 28. Az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületek és/vagy fiziológiásan elfogadható sóik és szolvátjaik alkalmazása tumorok kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására, ahol az (I) képletû vegyület terápiásan hatékony mennyiségét radioterápiával és egy, a következõ csoportba tartozó vegyülettel kombinálva adagoljuk: 1. ösztrogénreceptor-modulátorok, 2. androgénreceptor-modulátorok, 3. retinoidreceptor-modulátorok, 4. citotoxikumok, 5. antiproliferatív szerek, 6. prenil-protein-transzferáz-gátlók, 7. HMG-CoA-reduktáz-gátlók, 8. HIV-proteáz-gátlók, 9. reverz transzkriptázgátlók, valamint 10. további angiogenezisgátlók. 29. Az (I) képletû vegyületek, ahol Q jelentése CH2Ra és Ra jelentése a következõk valamelyike: NHR2, NR2, NR(CH2)naril, NR(CH2)nOR, COOR, N¹pirrolidon-maradék, OCOR, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril, N[(CH2)nNHCOOR]COaril, R1, N[CH2(CH2)nOR]2, NR(CH2)nNCOOR, X(CH2)nX(CH2)nXR, NR(CH2)nX(CH2)nOH, NR(CH2)nO(CH2)nOH, (CH2)nCOOR, O(CO)NR(CH2)nOR, O(CO)(CH2)nNR2, NR(CH2)nNR2, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)naril, N[(CH2)nXR]CO(CH2)naril, N[(CH2)nXR]CO(CH2)nheteroaril, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nheteroaril, N[(CH2)nNR2]CO(CH2)nR1, N(R)(CH2)nN(R)COOR, XCOO(CH2)nNR2, OSO2A, OSO2CF3, OSO2Ar, OCONR2 vagy OCH2(CH2)nNR-csoport. 30. A következõ képletû 1. igénypont szerinti vegyület:

40

45

valamint ennek szolvátjai, tautomerjei, sói, sztereoizomerjei, beleértve azok mindenféle arányú keverékét. 31. Az 1. igénypont szerinti következõ képletû ve50 gyületek:

55

és

,

2

60 172

1

HU 004 974 T2

valamint ennek szolvátjai, tautomerjei, sói, sztereoizomerjei, beleértve azok mindenféle arányú keverékét.

10

173

2

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

174

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

175

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

176

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

177

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

178

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

179

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

180

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

181

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

182

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

183

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

184

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

185

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

186

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

187

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

188

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

189

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

190

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

191

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

192

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

193

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

194

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

195

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

196

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

197

HU 004 974 T2 Int. Cl.: C07D 401/04

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest