(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000003776T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 003 776

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 754758 (22) A bejelentés napja: 2005. 05. 31. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050754758 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1756064 A2 2005. 12. 22. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1756064 B1 2008. 05. 14.

(51) Int. Cl.: C07D 231/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05121097 PCT/US 05/018828

(30) Elsõbbségi adatok: 577116 P 2004. 06. 04.

(73) Jogosult: Merck & Co., Inc., Rahway, NJ 07065-0907 (US)

US

(72) Feltalálók: PARMEE, Emma, R., Rahway, NJ 07065-0907 (US); XIONG, Yusheng, Rahway, NJ 07065-0907 (US); GUO, Jian, Rahway, NJ 07065-0907 (US); LIANG, Rui, Rahway, NJ 07065-0907 (US); BROCKUNIER, Linda, Rahway, NJ 07065-0907 (US) (54)

(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

Pirazolszármazékok, az ilyen vegyületeket tartalmazó összetételek és vegyületek alkalmazása

(57) Kivonat

HU 003 776 T2

Naftilcsoportot tartalmazó pirazolokat írnak le. A vegyületeket 2 típusú diabétesz és hasonló állapotok ke-

zelésére használhatják. Gyógyszerkészítményekre és kezelési eljárásokra is kiterjed a leírás.

A leírás terjedelme 46 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 003 776 T2

A találmány tárgya pirazolszármazékok, a vegyületeket tartalmazó készítmények és különbözõ módszerek 2 típusú diabetes mellitus és hasonló állapotok kezelésére. A diabétesz többszörös elõidézõ tényezõbõl származó betegség, amelyet a megemelkedett vércukorszint, azaz hiperglikémia jellemez éhomi állapotban, vagy egy orális glükóztolerancia-teszt folyamán a glükózadagolást követõen. A Frank diabetes mellitus (például >126 mg/dl vércukorszint éhomi állapotban) kapcsolatos a megnövekedett és idõ elõtti szív¹ér rendszeri morbiditással és mortalitással és közvetve és közvetlenül különbözõ anyagcsere-állapotokkal kapcsolatos, ideértve a lipid, lipoprotein és apolipoprotein anyagcsere-változásokat. A diabetes mellitusban szenvedõ páciensek körülbelül 95%¹át kitevõ nem inzulinfüggõ diabetes mellitusban, azaz 2 típusú diabetes mellitusban szenvedõ páciensek gyakran mutatnak megnövekedett vérlipidszintet, például koleszterin- és trigliceridszintet, gyenge a vérlipidprofiljuk és magas az LDL-koleszterin-szintjük és alacsony a HDL-koleszterin-szintjük. Azon páciensek, akik 2 típusú diabetes mellitusban szenvednek, jobban ki vannak téve a makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris szövõdmények kifejlõdése rizikójának, ideértve a koszorúér-betegséget, a stroke¹ot, a perifériás érbetegséget, magas vérnyomást, például 130/80 mmHg-nél magasabb vérnyomást nyugalmi állapotban, nefropátiát, neuropátiát és retinopátiát. A 2 típusú diabetes mellitusban szenvedõ páciensek jellegzetesen emelt plazmainzulinszintet mutatnak a nem diabéteszes páciensekkel összehasonlítva, ezeknél a pácienseknél rezisztencia fejlõdött ki az inzulin glükóz- és lipidanyagcserére gyakorolt stimulálóhatásával szemben a fõ inzulinra érzékeny szövetekben (izom, máj és adipóz szövetek). Így a 2 típusú diabétesz, legalább is a betegség korai természetes elõrehaladásának stádiumában, elsõdlegesen inkább inzulinrezisztenciával jellemezhetõ mint az inzulintermelés csökkenésével, és ez az izomban nem kielégítõ glükózfelvételt, oxidációt és tárolást, az adipóz szövetben nem megfelelõ lipolízis repressziót, valamint glükóz-túltermelést és a máj általi kiválasztást eredményez. Az inzulinnal szemben mutatott csökkent érzékenység szintek nettó hatása az inzulin magas szintje, amely a vérben cirkulál a vércukorszint megfelelõ csökkenése nélkül (hiperglikémia). A hiperinzulinémia a magas vérnyomás kifejlõdésének rizikófaktora és érbetegséghez is hozzájárulhat. A glükagon mint fõ szabályozóhormon, csökkenti az inzulin hatását a máj glükoneogenezis gátlásában és rendszerint az alfa-sejtek választják ki a hasnyálmirigy-szigetekben a csökkenõ vércukorszintekre adott reakcióban. A hormon a májsejtekben specifikus receptorokhoz kötõdik, mely glikogenolízist és a glükoneogenezis növekedését idézi elõ cAMP-közvetítette eseményeken keresztül. Ezek a reakciók glükózt generálnak (például hepatikus glükóztermelést), hogy segítsék az euglikémia fenntartását azáltal, hogy megakadályozzák, hogy jelentõsen csökkenjen a vércukorszint. A cirkuláló inzulin megnövekedett szintjein kívül a

2

2 típusú diabetikusoknak magasabb a plazma glükagonszintje és a máj glükóztermelése is fokozott. A glükagonantagonisták alkalmasak a májban az inzulinérzékenység javítására, továbbá a glükoneogenezis és 5 glikogenolízis sebességének csökkentésére, valamint a máj glükóztermelés sebességének csökkentésére, és ezáltal csökken a plazma glükózszintje. A WO 2004/100875, WO 2004/092146, WO 2004/069158 számú nemzetközi szabadalmi beje10 lentések [melyek az EPC európai szabadalmi törvény 54(3) paragrafusa szerint a technika állását képezik] és a WO 02/08188 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés különbözõ vegyületeket írnak le diabétesz kezelésére. 15 A találmány összegzése Jelen találmány tárgya (I) képletû vegyület

20

(I) 25

30

35

40

45

50

55

vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, ahol mindegyik R1 jelentése H vagy a következõ csoportokból választott csoport: 1. (a) halogénatom, OH, CO2R4, CN, SOpR5 vagy NO2, 2. (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van a következõ csoportokkal (1) 1–5 halogénatomtól egy perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO2R4; (3) adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált fenilcsoport: (i) 1–5 halogénatom, (ii) 1 CO 2 R 4 , CN, S(O) p R 5 , NO 2 vagy C(O)NR 6 R 7 csoport, (iii) 1–2 1–10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, melyek mindegyike adott esetben szubsztituálva van 1–5 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig és 1–2 OH vagy CO2R4 csoporttal; mindegyike R2 jelentése a fent definiált R1 csoport vagy 2 R2 csoport együtt fuzionált 5–6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1–2 oxigénatomot és 1–2 szénatomot tartalmaz, melyek mindegyike adott esetben 1–2 fluoratommal szubsztituált; R3 jelentése H vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése H, 1–6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 1–10 szénatomos alkil¹, aril- vagy aril(1–10 szénatomos)-alkil-csoport; R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül H vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 0, 1 vagy 2.

A találmány részletes leírása A találmányt részletesen leírjuk és a következõképpen definiált fogalmakat használjuk, egyéb megjegyzés 60 hiányában. 2

1

HU 003 776 T2

Az „alkil”, valamint más „alk” elõtagú csoport, például alkoxi¹, alkanoilcsoport stb. jelenthet lineáris, egyenes vagy ciklusos szénláncot, vagy ezek kombinációit, amelyek a megadott számú szénatomokat tartalmazzák. Ha nincs szám megadva, akkor az egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporton 1–10 szénatomos csoportot értünk. Az alkilcsoport lehet például metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, szek- és terc-butil¹, pentil¹, hexil¹, heptil¹, oktil- vagy nonilcsoport. A cikloalkil egy alkilcsoport fajta, ha nem adunk meg atomszámot, akkor 3–10 szénatomot értünk, amelyek 1–3 karbociklusos gyûrût képeznek, amelyek fuzionáltak. A cikloalkilcsoport lehet ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil¹, dekahidronaftilcsoport. Az „aril” (Ar) jelentése mono- vagy biciklusos 6–12 szénatomos aromás gyûrû. Az arilcsoport lehet fenil¹, naftil¹, indenilcsoport stb. Az „aril” magában foglalja az arilcsoporttal fuzionált monociklusos gyûrûket is. Ilyenek például a tetrahidronaftil- vagy indanilcsoport. A „halogén” magában foglalja a fluor¹, klór¹, brómés jódatomot. Ha R1 hidrogénatomtól eltérõ jelentésû, akkor bármelyik hozzáférhetõ kapcsolódási ponton kapcsolódhat a naftilcsoporthoz. Szélesebb értelemben a találmány (I) általános képletû vegyületre

5

10

15

20

25

30

(I) 35 vagy gyógyászatilag elfogadható sójára vagy szolvátjára vonatkozik, ahol mindegyik R1 H vagy az alábbi csoport közül megválasztott csoport: 1. (a) halogénatom, OH, CO2R4, CN, SOpR5 vagy NO2, 2. (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált: 1–5 halogénatom – perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO2R4; (3) adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált fenilcsoport: (i) 1–5 halogénatom, (ii) 1 CO2R4, CN, S(O)pR5, NO2 vagy C(O)NR6R7 csoport, (iii) 1–2 1–10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, melyek mindegyike adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált: 1–5 halogénatom – perhalogén-alkil-csoportig és 1–2 OH vagy CO2R4 csoport; mindegyike R2 jelentése a fent definiált R1 csoportból lehet megválasztva vagy 2 R2 csoport együtt fuzionált 5–6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1–2 oxigénatomot és 1–2 szénatomot tartalmaz, melyek mindegyike adott esetben 1–2 fluoratommal szubsztituált; R3 jelentése H vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport;

40

45

50

55

60 3

2

R4 jelentése H, 1–6 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 1–10 szénatomos alkil¹, aril- vagy aril(1–10 szénatomos)-alkil-csoport; R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül H vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 0, 1 vagy 2. A találmány további érdekes vonatkozása olyan vegyület, amelyet fent leírtunk, és ahol az (I) általános képletben az egyik R1 H és a másik H vagy a következõ csoportokból megválasztott csoport: 1. (a) halogénatom, OH, CO2R4, CN, SOpR5 vagy NO2, 2. (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált: (1) 1–5 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO2R4; (3) adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált fenilcsoport: (i) 1–5 halogénatom, (ii) 1 CO2R4, CN, S(O)pR5, NO2 vagy C(O)NR6R7 csoport, (iii) 1–2 1–10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet a következõ csoportokkal: 1–5 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig és 1–2 OH vagy CO2R4 csoporttal. Még közelebbrõl a találmány egy másik érdekes vonatkozása olyan vegyület, amelyet fent leírtunk az (I) képlettel kapcsolatosan, ahol R1 H és a másik H vagy (a) halogénatom vagy OH; és (b) 1–4 szénatomos alkilvagy O¹(1–4 szénatomos)-alkil-csoport, melyek mindegyike adott esetben 1–3 halogénatommal szubsztituált. A találmány további érdekes vonatkozása olyan vegyület, amelyet fent leírtunk, és ahol mindegyik R2 H vagy a következõ csoportok valamelyike: 1. (a) halogénatom, elõnyösen Cl vagy F, (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkilcsoport, amely adott esetben 1–3 halogénatommal szubsztituált, vagy 2 R1 együtt fuzionált 5–6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1–2 oxigénatomot és 1–2 szénatomot tartalmaz, amelyek mindegyike adott esetben 1–2 fluoratommal szubsztituált. A találmány további érdekes változata szerint a találmány egy olyan fent leírt (I) általános képletû vegyület, ahol R3 jelentése H vagy metilcsoport. Közelebbrõl a találmány további érdekes vonatkozása a fent leírt (I) képletû vegyületre vonatkozik, ahol: egy R1 jelentése H és a másik H vagy: 1. (a) halogénatom, OH, CO2R4, CN, SOpR5 vagy NO2, 2. (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált: (1) 1–5 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO2R4; (3) adott esetben a következõ csoportokkal szubsztituált fenilcsoport: (i) 1–5 halogénatom, (ii) 1 CO2R4, CN, S(O)pR5, NO2 vagy C(O)NR6R7 csoport, (iii) 1–2 1–10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva van 1–5 halogénatommal – perhalogén-alkil-csoportig, és 1–2 OH vagy CO2R4 csoporttal; mindegyik R2 jelentése H vagy a következõ csoportokból választott csoport: (a) halogénatom, amely lehet

1

HU 003 776 T2

Cl vagy F, (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben 1–3 halogénatommal szubsztituált vagy két R2 csoport együtt fuzionált 5–6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1–2 oxigénatomot és 1–2 szénatomot tartalmaz, melyek mindegyike adott esetben 1–2 fluoratommal szubsztituált; R3 jelentése H vagy metilcsoport; R4 jelentése H vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R5 jelentése 1–10 szénatomos alkil¹, aril- vagy Ar¹(1–10 szénatomos)-alkil-csoport; R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül H vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport, és p értéke 0, 1 vagy 2. Még közelebbrõl a találmány további tárgya olyan (I) általános képletû vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai, ahol az egyik R hidrogénatom és a másik Cl, F, CF3 vagy O¹(1–3 szénatomos)-alkil-csoport; és R2 jelentése halogénatom, CF3, O¹(1–3 szénatomos alkil)-csoport vagy OCF3, és R3 H vagy metilcsoport. A találmány további tárgya gyógyszerkészítmény, amely a fent leírt (I) képletû vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva tartalmazza. Leírunk egy eljárást is 2 típusú diabetes mellitus kezelésére a kezelést igénylõ emlõs páciens esetében, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk 2 típusú diabetes mellitus kezelésére hatékony mennyiségben. Leírunk továbbá egy eljárást a 2 típusú diabetes mellitus bekövetkeztének késleltetésére is a rászoruló emlõs páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet olyan mennyiségben adagoljuk, amely hatékonyan késlelteti a 2 típusú diabetes mellitus bekövetkeztét. Leírunk továbbá egy eljárást hiperglikémia, diabétesz vagy inzulinrezisztencia kezelésére a rászoruló emlõs páciens esetében, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet olyan mennyiségben adagoljuk, amely hatékony hiperglikémia, diabétesz vagy inzulinrezisztencia kezelésére. Leírunk továbbá egy eljárást nem inzulinfüggõ diabetes mellitus kezelésére rászoruló emlõs páciens esetében, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek antidiabetikus hatású mennyiségû, fent leírt (I) képletû vegyületet adagolunk. Leírunk továbbá egy eljárást rászoruló emlõs páciens elhízásának kezelésére, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk elhízás kezelésére hatékony mennyiségben. Leírunk továbbá egy eljárást X szindróma kezelésére a rászoruló emlõs páciensnél, ahol a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet X szindróma kezelésére hatékony mennyiségben adagoljuk. Szerepel továbbá egy eljárás lipid-rendellenesség kezelésére, ahol ez a rendellenesség lehet diszlipidémia, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia, hiperkoleszterinémia, alacsony HDL és magas LDL emlõs páciens esetében, aki erre a kezelésre rászorul, és a kezelés abból áll, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû ve-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 4

2

gyületet adagoljuk az említett lipid-rendellenesség kezelésére hatékony mennyiségben. Leírunk továbbá egy eljárást emlõs páciensnél atheroszklerózis kezelésére oly módon, hogy a rászoruló páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk atheroszklerózis kezelésére hatékony mennyiségben. Szerepel továbbá egy eljárás az alábbi állapotok kezelésére: (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, (5) lipidrendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigliceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, (10) alacsony HDL-szintek, (11) magas LDL-szintek, (12) atheroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (15) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív rendellenesség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, (20) X szindróma és más olyan állapotok és rendellenességek, ahol az inzulinrezisztencia a kezelésre szoruló emlõs páciens egyik tényezõje, oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk olyan mennyiségben, amellyel az említett állapotot kezeljük. Szerepel továbbá egy eljárás az alábbi állapotok bekövetkeztének késleltetésére: (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, (5) lipid-rendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigliceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, (10) alacsony HDL-szintek, (11) magas LDL-szintek, (12) atheroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (15) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív rendellenesség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, (20) X szindróma és más olyan állapotok és rendellenességek, ahol az inzulinrezisztencia a kezelésre szoruló emlõs páciens egyik tényezõje, oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk olyan mennyiségben, amellyel az említett állapot bekövetkeztét késleltetjük. Szerepel továbbá egy eljárás az alábbi állapot kifejlõdése rizikójának csökkentésére (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, (5) lipid-rendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigliceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, (10) alacsony HDL-szintek, (11) magas LDL-szintek, (12) atheroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (15) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív rendellenesség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, (20) X szindróma és más olyan állapotok és rendellenességek, amelyeknél az inzulinrezisztencia a kezelésre szoruló emlõs páciens egyik tényezõje, oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyületet adagoljuk olyan mennyiségben, amellyel hatékonyan csökkentjük az említett állapot kifejlõdésének rizikóját. Szerepel továbbá egy eljárás az alábbi állapotok valamelyikének kezelésére: (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, (5) lipid-rendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigli-

1

HU 003 776 T2

ceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, (10) alacsony HDL-szintek, (11) magas LDL-szintek, (12) atheroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (15) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív rendellenesség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, (20) X szindróma és más állapotok és rendellenességek, amelyeknél az inzulinrezisztencia egy tényezõ a kezelésre szoruló emlõs páciensnél, oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy alábbi csoportból választott vegyületet adagolunk: (a) DPP¹IV inhibitorok, például az US 6699871B1 számú szabadalmi leírásban (megadás 2004. március 2.) szereplõ vegyületek; (b) inzulinszenzitizáló vegyületek, melyeket a következõ csoportból választunk: (i) PPAR-agonisták és (ii) biguanidok; (c) inzulin és inzulinmimetikumok; (d) szulfonil-karbamidok és egyéb inzulinszekretagógok; (e) alfa-glükozidáz-inhibitorok; (f) egyéb glükagonreceptor-antagonisták; (g) GLP–1, GLP–1 mimetikumok és GLP–1 receptor agonisták; (h) GIP, GIP mimetikumok, és GIP receptor agonisták; (i) PACAP, PACAP mimetikumok és PACAP receptor 3 agonisták; (j) koleszterincsökkentõ szerek, melyek a következõk lehetnek: (i) HMG-CoA reduktáz inhibitorok, (ii) szekvesztránsok, (iii) nikotinil-alkohol, nikotinsav és sói, (iv) PPAR alfa agonisták, (v) PPAR alfa/gamma duális agonisták, (vi) koleszterinfelszívódás-gátlók, (vii) acil-CoA:koleszterin aciltranszferáz-inhibitorok, (viii) antioxidánsok és (ix) LXR-modulátorok; (k) PPAR delta agonisták; (1) elhízás elleni vegyületek; (m) ileum epesav transzporter inhibitor; (n) gyulladásgátló szerek, kivéve a glükokortikoidokat; (o) protein-tirozin-foszfatáz¹IB (PTP¹IB) inhibitorok, és (p) CB1 antagonisták/inverz agonisták, például rimonabant és a WO 03/077847A2 iratban leírt 2003. szeptember 25¹én publikált és WO 05/000809 iratban leírt 2005. január 6¹án publikált vegyületek, ezeket a vegyületeket olyan mennyiségben adagoljuk a páciensnek, amely az említett állapot kezelésére hatékony. A bejelentésben leírunk egy módszert is a következõ állapotok kezelésére: hiperkoleszterinémia, atheroszklerózis, alacsony HDL-szintek, magas LDL-szintek, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia és diszlipidémia, az ilyen kezelést igénylõ emlõs páciens esetében a módszer abból áll, hogy a páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-CoA reduktáz inhibitort adagolunk. Leírunk továbbá egy módszert a következõ állapotok kezelésére: hiperkoleszterinémia, atheroszklerózis, alacsony HDL-szintek, magas LDL-szintek, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia és diszlipidémia olyan emlõs páciens esetében, aki ilyen kezelést igényel, a módszer abból áll, hogy a páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-CoA reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMGCoA reduktáz inhibitor egy sztatin. Leírunk továbbá egy eljárást az alábbi állapotok kezelésére: hiperkoleszterinémia, atheroszklerózis, ala-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

csony HDL-szintek, magas LDL-szintek, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia és diszlipidémia a kezelést igénylõ emlõs páciensnél oly módon, hogy a páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-CoA reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMG-CoA reduktáz inhibitor a következõ sztatinok valamelyike: lovasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, atorvasztatin, itavasztatin, ZD–4522 és Leírunk továbbá egy eljárást a következõ állapotok kifejlõdése rizikójának csökkentésére: hiperkoleszterinémia, atheroszklerózis, alacsony HDL-szintek, magas LDL-szintek, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia és diszlipidémia és az ilyen állapotok következményei, oly módon, hogy a kezelést igénylõ emlõs páciensnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-CoA reduktáz inhibitort adagolunk. Leírunk továbbá egy eljárást az atheroszklerózis kifejlõdésének rizikójának csökkentésére vagy ennek beálltának késleltetésére a kezelést igénylõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-CoA reduktáz inhibitort adagolunk. Leírunk továbbá egy módszert az atheroszklerózis kifejlõdésének rizikójának csökkentésére vagy a bekövetkeztének késleltetésére a kezelést igénylõ humán páciens esetében, a módszer abból áll, hogy a páciensnek hatékony mennyiségben fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-CoA reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMG-CoA reduktáz inhibitor egy sztatin. Leírunk továbbá egy módszert az atheroszklerózis bekövetkeztének késleltetésére vagy a rizikó csökkentésére a kezelést igénylõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségben fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-CoA reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMG-CoA reduktáz inhibitor egy sztatin, amelyet a következõk közül választunk ki: lovasztatin, szimvasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, atorvasztatin, itavasztatin, ZD–4522 és rivasztatin. Leírunk továbbá egy módszert az atheroszklerózis bekövetkeztének késleltetésére vagy rizikójának csökkentésére a kezelést igénylõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségben fent leírt (I) képletû vegyületet és egy HMG-CoA reduktáz inhibitort adagolunk, ahol a HMG-CoA reduktáz inhibitor szimvasztatin. Leírunk továbbá egy eljárást atheroszklerózis bekövetkeztének késleltetésére vagy a kifejlõdésének rizikójának csökkentésére a kezelést igénylõ humán páciensnél oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségben fent leírt (I) képletû vegyületet és egy koleszterinabszorpció-inhibitort adagolunk. Pontosabban, a találmány egy másik vonatkozása, amely érdekes, olyan módszerre vonatkozik, amellyel késleltetjük vagy csökkentjük az atheroszklerózis kialakulásának rizikóját a kezelést igénylõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségû fent leírt (I) képletû vegyületet és egy koleszterinfelszívó-

1

HU 003 776 T2

dás-gátlót adagolunk, ahol a koleszterinfelszívódás-inhibitor ezetimib. Leírunk továbbá egy eljárást más fent említett betegségek és állapotok bekövetkeztének késleltetésére vagy a betegség kifejlõdése rizikójának csökkentésére a kezelést igénylõ emlõs páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek hatékony mennyiségû (I) képletû fent leírt vegyületet és egy koleszterinfelszívódás-gátlót adagolunk. Leírunk továbbá egy eljárást más fent említett betegségek és állapotok kifejlõdése rizikójának csökkentésére vagy bekövetkeztének késleltetésére a kezelést igényelõ humán páciens esetében oly módon, hogy a páciensnek a fent leírt (I) képletû vegyület hatékony mennyiségét és egy koleszterinabszorpciót adagolunk, ahol a koleszterinabszorpció-inhibitor ezetimib. A találmány további vonatkozása, amely érdekes, gyógyászati készítmény, amely a fent leírt (I) képletû vegyületet (1) és egy alábbi vegyületet (2) tartalmaz: (a) DPP¹IV inhibitorok, például amelyek leírása megtalálható a 2004. március 2¹án megadott US 6699871B1 számú szabadalmi leírásban; (b) inzulinszenzitizálók, amelyek lehetnek (i) PPAR agonisták és (ii) biguanidok; (c) inzulin és inzulinmimetikumok; (d) szulfonil-karbamidok és egyéb inzulinszekretagógok; (e) alfa-glükozidáz-inhibitorok; (f) egyéb glükagonre-

vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza a gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. Különösen érdekes további gyógyászati készítmény egy itt leírt (I) képletû vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy CB1 receptor antagonista/inverz agonistával és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva. A CB1 antagonista/inverz agonisták különösen érdekes példái a találmány szerint a rimonabant, amelyek közül a következõket írják le a 2003. szeptember 25¹én közzétett WO 03/077847A2 közzétételi iratban: 1. (1) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2(4¹klór-fenil-oxi)-2-metil-propánamid;

5

10

15

20

25

2

ceptor-antagonisták; (g) GLP–1, GLP–1 mimetikumok és GLP–1 receptor agonisták; (h) GIP, GIP mimetikumok és GIP receptor agonisták; (i) PACAP, PACAP mimetikumok, és PACAP receptor 3 agonisták; (j) koleszterincsökkentõ szerek, amelyek a következõk lehetnek: (i) HMG-CoA reduktáz inhibitorok, (ii) szekvesztránsok, (iii) nikotinil-alkohol, nikotinsav vagy sója, (iv) PPAR alfa agonisták, (v) PPAR alfa/gamma kettõs agonisták, (vi) koleszterinfelszívódást gátlók, (vii) acil CoA:koleszterin aciltranszferáz-inhibitorok, (viii) antioxidánsok és (ix) LXR-modulátorok; (k) PPAR delta agonisták; (1) elhízásgátló vegyületek; (m) ileum epesav transzporter inhibitor; (n) gyulladásgátló szerek, amelyek nem glükokortikoidok; (o) protein-tirozin-foszfatáz¹1B (PTP¹1B) inhibitorok; és (p) CB1 antagonista/inverz agonisták, például rimonabant, valamint a 2003. szeptember 25¹én közzétett WO 03/077847A2 számú nemzetközi közzétételi iratban leírtak és a 2005. január 6¹án közzétett WO 05/000809 számú nemzetközi közzétételi iratban leírtak, és (3) gyógyászatilag elfogadható hordozó. Az elõnyös gyógyászati készítmény az itt leírt (I) képletû vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza egy DPP¹IV inhibitorral kombinálva, mely inhibitor a következõ csoportból választható ki:

2. (2) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2(2¹piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 3. (3) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-(3¹piridil)-propil]50 2-(4¹klór-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 4. (4) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]2¹(3,5-difluor-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 5. (5) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-fenil-1-metil-propil]2¹(3,5-diklór-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 55 6. (6) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2(3¹klór-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 7. (7) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2¹(3,5-difluor-fenil)-1-metilpropil]-2-(2¹piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 8. (8) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-260 (5¹klór-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 6

1

HU 003 776 T2

9. (9) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2(6¹metil-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 10. (10) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2(fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 11. (11) N¹[(3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2(5¹trifluor-metil-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 12. (12) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(3¹piridil)-1-metilpropil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 13. (13) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(3¹ciano-fenil)-1-metilpropil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 14. (14) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(5¹klór-3-piridil)-1metil-propil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 15. (15) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(5¹metil-3-piridil)-1metil-propil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 16. (16) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(5¹ciano-3-piridil)-1metil-propil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 17. (17) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(3¹metil-fenil)-1-metilpropil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 18. (18) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-fenil-1-metil-propil]-2(4¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 19. (19) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-fenil-1-metil-propil]-2(4¹trifluor-metil-2-pirimidil-oxi)-2-metil-propánamid; 20. (20) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-1-metil-2-(tiofen-3¹il)propil]-2-(5¹klór-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 21. (21) N¹[3¹(5¹klór-2-piridil)-2-fenil-1-metil-propil]2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 22. (22) N¹[3¹(4¹metil-fenil)-1-metil-2-fenil-propil]-2(4¹trifluor-metil-fenil-oxi)-2-metil-propánamid; 23. (23) N¹[3¹(4¹fluor-fenil)-2-(3¹ciano-fenil)-1-metilpropil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 24. (24) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(1¹indolil)-1-metil]propil]-2-(5¹trifluor-metil-2-oxipiridin-2¹il)-2-metilpropánamid; 25. (25) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(7¹azaindol-N¹il)-1metil)-propil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 26. (26) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(1¹indolinil)-1-metilpropil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 27. (27) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(N¹metil-anilino)-1metil-propil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 28. (28) N¹[3¹(4¹metoxi-fenil)-2-(3¹ciano-fenil)-1metil-propil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 29. (29) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(3¹ciano-fenil)-1-metilpropil]-2-(6¹trifluor-metil-4-pirimidil-oxi)-2-metilpropánamid; 30. (30) N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-1,4-dimetil-pentil]-2(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 31. (31) N¹[3¹(4¹klór-fenil)-2-(1¹oxido-5-ciano-3piridil]-1-metil-propil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2metil-propánamid;

5

10

15

20

25

30

2

32. (32) N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-3-ciklobutil-1-metilpropil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 33. (33) N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-1-metil-heptil]-2(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid; 34. (34) N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-3-ciclopentil-1-metilpropil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; 35. (35) N¹[2¹(3¹ciano-fenil)-3-ciklohexil-1-metilpropil]-2-(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metilpropánamid; és a 2005. január 6¹án közzétett WO 05/000809 közzétételi iratban leírt vegyületek közül a következõk: 3¹{1¹[bisz(4¹klór-fenil)-metil]-azetidin-3-ilidén}3¹(3,5-difluor-fenil)-2,2-dimetil-propán-nitril; 1¹{1¹[1¹(4¹klór-fenil)-pentil]-azetidin-3¹il}-1¹(3,5difluor-fenil)-2-metil-propan-2¹ol; 3¹((S)-(4¹klór-fenil)-{3¹[(1S)-1¹(3,5-difluor-fenil)-2hidroxi-2-metil-propil]-azetidin-1¹il)}-metil)-benzonitril; 3¹((S)-(4¹klór-fenil)-{3¹[(1S)-1¹(3,5-difluor-fenil)-2fluor-2-metil-propil]-azetidin-1¹il}-metil)-benzonitril; 3¹((4¹klór-fenil)-{3¹[1¹(3,5-difluor-fenil)-2,2-dimetilpropil]-azetidin-1¹il}-metil)-benzonitril; 3¹((1S)-1-{1¹[(S)-(3¹ciano-fenil)-(4¹ciano-fenil)metil]-azetidin-3¹il}-2-fluor-2-metil-propil)-5-fluorbenzonitril; 3¹[(S)-(4¹klór-fenil)-(3¹{(1S)-2-fluor-1-[3¹fluor-5-(4H1,2,4-triazol-4¹il)-fenil]-2-metil-propil}-azetidin-1¹il)metil]-benzonitril és 5¹((4¹klór-fenil)-{3¹[(1S)-1¹(3,5-difluor-fenil)-2-fluor2-metil-propil]-azetidin-1¹il}-metil)-tiofén-3-karbonitril, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva.

35 Optikailag aktív izomerek – diasztereomerek – geometriai izomerek – tautomerek Sok (I) képletû vegyület tartalmaz egy vagy több aszimmetrikus centrumot és így racemátok és racém 40 elegyek, egyes enantiomerek, diasztereomerelegyek és egyes diasztereomerek formájában fordulnak elõ. A jelen találmány magában foglalja a vegyületek valamennyi izomer formáját, tiszta formában, valamint elegyek formájában. Az itt leírt vegyületek közül néhány olefines kettõs 45 kötést tartalmaz, és egyéb megjelölés hiányában ideértjük mind az E, mind a Z geometriai izomereket is. Az itt leírt vegyületek közül néhány különbözõ kapcsolódású pontú hidrogénatomot tartalmaz, ezek a tau50 tomerek. Ilyen példa lehet egy keton és enol formája, amelyet ketoenol tautomerekként ismerünk. Az (I) képletû vegyületek magukban foglalják az egyes tautomereket és ezek elegyeit is. Sók és szolvátok A jelen találmányhoz tartoznak az (I) képletû vegyületek sói és szolvátjai. A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés gyógyászatilag elfogadható, lényegében nem toxikus bázisokból vagy savakból elõállított sókat je60 lent, ideértve a szervetlen vagy szerves bázisokat és 55

7

1

HU 003 776 T2

szervetlen vagy szerves savakat, valamint sókat, amelyeket gyógyászatilag elfogadható sókká lehet alakítani. A szervetlen bázisokból származó sókhoz tartoznak az alumínium¹, ammónium¹, kalcium¹, réz¹, vas¹, vas(II)¹, vas(III)¹, lítium¹, magnézium¹, mangánsók, mangán(II)¹, kálium¹, nátrium¹, cink- stb. sók. Különösen elõnyösek az ammónium¹, kalcium¹, magnézium¹, kálium- és nátriumsók. A gyógyászatilag elfogadható szerves, nem toxikus bázisokból származó sókhoz tartoznak a primer, szekunder és tercier szubsztituált aminok sói, ideértve a természetes elõfordulású, szubsztituált aminokat, ciklusos aminokat és bázikus ioncserélõ gyantákat, például alginint, betaint, koffeint, kolint, N,N’-dibenzil-etilén-diamint, dietil-amint, 2¹dietil-aminoetanolt, 2¹dimetil-ammo-etanolt, etanol-amint, etiléndiamint, N¹etil-morfolint, N¹etil-piperidint, glükamint, glükózamint, hisztidint, hidrabamint, izopropil-amint, lizint, metil-glükamint, morfolint, piperazint, piperidint, poliamingyantákat, prokaint, purinokat, teobromint, trietil-amint, trimetil-amint, tripropil-amint, trometamint stb. Ha a jelen találmány szerinti vegyület bázikus, akkor a sókat elõállíthatjuk gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savakból, ideértve a szervetlen és szerves savakat. Ilyen savakhoz tartozik az ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, citromsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonsav, glutaminsav, hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, izetionsav, tejsav, maleinsav, almasav, mandulasav, metánszulfonsav, mucinsav, salétromsav, pamoesav, pantotensav, foszforsav, borostyánkõsav, kénsav, borkõsav, p¹toluolszulfonsav stb. Különösen elõnyös a citromsav, a hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, maleinsav, foszforsav, kénsav és borkõsav. A szolvát – ahogy itt használjuk – (I) képletû vegyületre vagy sójára vonatkozik oldószerrel, például vízzel asszociációban. példaképpen említhetõk a hidrátok, hemihidrátok, trihidrátok stb. Az (I) képletû vegyületekre történõ utalások szándékaink szerint magukban foglalják a gyógyászatilag elfogadható sókat és szolvátokat is. A találmány kiterjed egy eljárásra a glükagon termelésének vagy aktivitásának gátlására vagy antagonizálására, és ezáltal a glükoneogenezis és glikogenolízis sebességének csökkentésére és a glükóz plazmában történõ koncentrálására. Az (I) képletû vegyületeket alkalmazhatjuk gyógyszer elõállítására emlõsök olyan betegségének megelõzésére vagy gyógykezelésére, amely megemelkedett glükózszinttel kapcsolatos, oly módon, hogy az (I) képletû vegyületet hordozóval kombinálva biztosítjuk a gyógyszert. Dózistartományok Az (I) képletû vegyület megelõzõ vagy terápiás dózisa természetesen függ a kezelendõ állapot súlyosságától vagy természetétõl, a kiválasztott vegyülettõl és az adagolás módjától. Függ továbbá az egyes páciensek korától, testsúlyától és reakciójától. Általában a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

napi dózistartomány körülbelül 0,001 mg–körülbelül 100 mg/testsúly¹kg, elõnyösen körülbelül 0,01 mg–körülbelül 50 mg/kg, még elõnyösebben 0,1–10 mg/kg egyszeri vagy osztott dózisokban. Szükséges lehet bizonyos esetekben ezen határokon kívüli dózisok alkalmazása. A „hatékony mennyiség”, az „antidiabetikusan hatékony mennyiség” és egyéb kifejezések, amelyek a leírásban találhatók, az alkalmazandó vegyület mennyiségére utalnak, és arra a dózistartományra, amely során figyelembe veszünk bármilyen tartományon kívüli szükséges variációt is, ahogy azt a szakember, az orvos meghatározza. Az (I) képletû vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai reprezentatív dózisa felnõttek esetében körülbelül 0,1 mg–körülbelül 1,0 g naponta, elõnyösen körülbelül 1 mg–500 mg, egyszeri vagy osztott dózisokban. A vegyületek dózisait az (I) képletû vegyületekkel kombinálva ismerjük, és ezek meghatározása a szakember tudásához tartozik, figyelembe véve az itt leírt leírást is. Ha intravénás vagy orális adagolást alkalmazunk, akkor a reprezentatív dózistartomány az (I) képletû vegyületbõl körülbelül 0,001 mg–körülbelül 100 mg (elõnyösen 0,01 mg–körülbelül 10 mg) testsúly-kg-onként naponta, és még elõnyösebben az (I) képletû vegyületbõl körülbelül 0,1 mg–körülbelül 10 mg testsúly-kg-onként naponta. Ha más szerekkel együtt kombinálva adagoljuk, akkor a glükagonantagonistára fent megadott dózisokat az egyéb gyógyszerezésnél használatos szokásos dózisnak megfelelõen adagoljuk. Így például az US 6699871B1 számú szabadalmi leírásban leírt DPP¹IV inhibitort alkalmazva a DPP¹IV inhibitort körülbelül 1 mg¹tól egészen 1000 mg¹ig, elõnyösen körülbelül 2,5 mg¹tól körülbelül 250 mg¹ig, és különösen körülbelül 50 mg¹tól–körülbelül 100 mg¹ig adagoljuk egyszeri napi dózisokban vagy osztott dózisokban, szükség szerint. Hasonlóképpen, ha a glükagonantagonistát CB1 antagonista/inverz agonistával kombinálva adagoljuk, akkor a CB1 antagonista/inverz agonistát körülbelül 0,1 mg–1000 mg, elõnyösebben körülbelül 1 mg–100 mg, még elõnyösebben 1,0 mg–10 mg közötti tartományban adagoljuk egyszeri napi dózisokban vagy szükség szerint osztott dózisokban. A CB1 antagonista/inverz agonista dózisainak példái lehetnek 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg és 10 mg.

Gyógyszerkészítmények Mint fent említettük, a gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletû vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, szolvátját és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak. A „készítmény” kifejezés magában foglalja a hatóanyagot és az inert kompo55 nens(eke)t (gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat), amelyek a hordozót jelentik, valamint bármilyen olyan terméket, amely közvetve vagy közvetlenül kombinációból, komplexképzésbõl vagy kettõ vagy több komponens aggregációjából, vagy egy vagy több kom60 ponens disszociációjából vagy más reakciótípusból 50

8

1

HU 003 776 T2

vagy komponensek kölcsönhatásából ered. A készítmény elõnyösen (I) általános képletû vegyületet tartalmaz olyan mennyiségben, amellyel hatékonyan lehet a 2 típusú diabetes mellitust kezelni, megelõzni vagy a bekövetkeztét késleltetni gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. Az emlõsöknél, különösen embernél alkalmazható alkalmas adagolási módszerrel a találmány szerinti vegyület hatékony dózisát adagoljuk. Adagolhatjuk orálisan, rektálisan, topikálisan, parenterálisan, okulárisan, pulmonárisan, nazálisan stb. A dózisformákhoz tartoznak például a tabletták, pasztillák, diszperziók, szuszpenziók, oldatok, kapszulák, krémek, kenõcsök, aeroszolok stb., elõnyösek az orális tabletták. Az orális készítmények elõállításánál bármilyen gyógyászati közeget alkalmazhatunk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítõszereket, konzerválószereket, színezõket stb., az orális folyadékok esetében például szuszpenziók, elixírek és oldatok esetében; vagy alkalmazhatunk olyan hordozókat mint keményítõk, cukrok, mikrokristályos cellulóz, hígítóanyagok, granulálószerek, csúszást elõsegítõ szerek, kötõanyagok, szétesést elõsegítõ szerek stb., az orális szilárd anyagok esetében mint amilyenek a porok, kapszulák és tabletták. Elõnyösek a szilárd orális készítmények. Az adagolás egyszerûsége miatt a legelõnyösebb orális dózisegységformák a tabletták és kapszulák. Kívánt esetben a tablettákat standard vizes vagy vízmentes módszerekkel bevonattal láthatjuk el. A fent felsorolt szokásos dózisformákon kívül az (I) képletû vegyületeket adagolhatjuk szabályozott felszabadulást biztosító eszközök és/vagy szállítási eszközök segítségével, ezek leírása például megtalálható az

Injektálható szuszpenzió (im.)

(I) képletû vegyület

5

10

15

20

25

30

mg/ml

2

alábbi US szabadalmi leírásokban: 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 3630200 és 4008719. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek orális adagolásra alkalmasak, elõállíthatók különálló egységek formájában, ilyenek a kapszula, ostya vagy tabletta, amelyek mindegyike elõre meghatározott mennyiségû hatóanyagot tartalmaz por vagy granulátum, vagy vizes folyadékkal vagy vízmentes folyadékkal képezett olaj vagy szuszpenzió formájában, „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” típusú folyékony emulziók formájában. Az ilyen készítmények bármilyen elfogadható gyógyászati eljárással elõállíthatók. Az ilyen módszerek mindegyike magában foglalja a hatóanyag(ok) hordozókomponensekkel történõ összekeverését. Általában a készítményeket homogén állapotban állítjuk elõ, és alaposan összekeverjük a hatóanyago(ka)t a folyékony vagy szilárd eloszlású szilárd hordozó komponenssel, majd szükség szerint a keveréket a kívánt termékformává alakítjuk. A tablettát például préseléssel vagy olvasztással állíthatjuk elõ. A préselt tablettákat úgy állítjuk elõ, hogy a hatóanyago(ka)t tartalmazó és adott esetben egy vagy több segédanyaggal, például kötõanyaggal, csúszást elõsegítõ szerrel, hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekevert szabadfolyású port vagy granulátumokat préseljük. Az olvasztott tablettákat úgy állítjuk elõ, hogy inert folyadékkal nedvesített porított vegyületkeveréket megolvasztunk. Kívánt esetben minden tabletta, például körülbelül 0,1–körülbelül 1,0 g hatóanyagot tartalmaz és minden ostya vagy kapszula körülbelül 0,1 mg–500 mg közötti hatóanyagot tartalmaz. Az (I) képletû vegyületet tartalmazó gyógyászati dózisformákra a következõ példákat adjuk meg:

Tabletta

10,0

(I) képletû vegyület

mg/tabletta

25,0

Metil-cellulóz

5,0

Mikrokristályos cellulóz

Tween 80

0,5

Povidon

Benzil-alkohol

9,0

Elõgélesített keményítõ

4,35

Benzalkónium-klorid

1,0

Magnézium-sztearát

2,5

Injekciós víz

t.d. 1,0 ml Kapszula

(I) képletû vegyület Latkóz Mg-sztearát Összesen

Összesen

mg/kapszula

25,0

(I) képletû vegyület

735 1,5 600,mg

Kombinációs terápia Ahogy már fent leírtuk, az (I) képletû vegyületeket más olyan gyógyszerekkel kombinálva is alkalmazhatjuk, amelyeket 2 típusú diabétesz, valamint más olyan betegségek és állapotok kezelésére, megelõzésére és bekövetkeztének késleltetésére lehet használni, ame-

Aeroszol

415 14,0

500,mg Dobozonként (?)

250,mg

Lecitin, NF Liq. Konc.

1,2 mg

Triklór-metán, NF

4,025 g

Diklór-difluor-metán, NF

12,15 g

55 lyekre az (I) általános képletû vegyületek hasznosak. Más gyógyszereket adagolhatunk a szokásos módszerekkel és mennyiségben az (I) általános képletû vegyülettel egyidejûleg vagy azt követõen. Ha egyidejûleg használjuk az (I) általános képletû vegyületet egy vagy 60 több más gyógyszerrel, akkor elõnyös az olyan gyógyá9

1

HU 003 776 T2

szati készítmény kombináció, amely az (I) általános képletû vegyületen kívül más gyógyszereket is tartalmaz. Ennek megfelelõen a találmány szerinti gyógyászati készítmény magában foglalja azokat a készítményeket, amelyek alternatív módon egy vagy több más hatóanyagot is tartalmaznak az (I) általános képletû vegyületen kívül. Az (I) általános képletû vegyülettel kombinálható további hatóanyagokra – amelyeket külön vagy ugyanabban a gyógyszerkészítményben adagolhatunk – példaképpen adjuk meg a következõket: (a) biguanidok (például buformin, metformin, fenformin), (b) PPAR-agonisták (például troglitazon, pioglitazon, roziglitazon), (c) inzulin, (d) szomatosztatin, (e) alfa-glükozidáz-inhibitorok (például voglibóz, miglitol, akarbóz), (f) DPP¹IV inhibitorok, amelyek megtalálhatók például a 2004. március 2¹án megadott US 6699871B1 számú szabadalmi leírásban, (g) LXR modulátorok és (h) inzulinszekretagógok (például acetohexamid, karbutamid, klór-propamid, glibornurid, gliklazid, glimerpirid, glipizid, glikvuidin, glizoxepid, gliburid, glihexamid, glipinamid, fenbutamid, tolazamid, tolbutamid, tolciklamid, nateglinid és repaglinid) és CB1 inhibitorok, például rimonabant és a WO 03/077847A2 iratban leírt vegyületek (publikálva 2003. szeptember 25¹én) és a 2005. január 6¹án publikált WO 05/000809A számú közzétételi iratban leírt vegyületek. Az (I) általános képletû vegyület és a második hatóanyag tömegaránya széles határokon belül változhat, és az egyes hatóanyagok hatékony dózisától függ. Általában mindegyikbõl hatékony dózist használunk. Így például ha az (I) képletû vegyületet PPAR-agonistával kombináljuk, akkor az (I) képletû vegyület és a PPARagonista tömegaránya általában körülbelül 1000:1–körülbelül 1:1000 között van, elõnyösen körülbelül 200:1–körülbelül 1:200 között változhat. Az (I) képletû vegyületek és az egyéb hatóanyagok kombinációja ál-

5

10

15

20

25

30

35

2

talában szintén a fent említett tartományon belül van, de minden esetben mindegyik hatóanyagot hatékony dózisban kell használni. A kombinációs termékekhez az (I) képletû vegyületet bármilyen más hatóanyaggal kombinálhatjuk, majd hozzáadjuk a hordozóanyagokat és az összekeverés sorrendjét variálhatjuk. A gyógyászati kombinációs készítmények példaképpen a következõket adjuk meg: (1) (I) képletû vegyület, (2) a következõ csoportból kiválasztott vegyület: (a) DPP¹IV inhibitorok; (b) inzulinszenzitizálók, amelyek lehetnek (i) PPAR-agonisták és (ii) biguanidok; (c) inzulin és inzulinmimetikumok; (d) szulfonil-karbamidok és egyéb inzulinszekretagógok; (e) alfa-glükozidáz-inhibitorok; (f) CB1 receptorantagonisták/inverz agonisták; (g) GLP–1, GLP–1 mimetikumok és GLP–1 receptor agonisták; (h) GIP, GIP mimetikumok és GIP receptor agonisták; (i) PACAP, PACAP mimetikumok és PACAP receptor 3 agonisták; (j) koleszterincsökkentõ szerek, például (i) HMG-CoA reduktáz inhibitorok, (ii) szekvesztránsok, (iii) nikotinil-alkohol, nikotinsav vagy sója, (iv) PPAR alfa agonisták, (v) PPAR alfa/gamma duális agonisták, (vi) koleszterin felszívódásgátlók, (vii) acil CoA:koleszterin aciltranszferáz-inhibitorok, (viii) antioxidánsok és (ix) LXR-modulátorok; (k) PPAR delta agonisták; (1) elhízásgátló vegyületek; (m) ileum epesav transzporter inhibitor; (n) gyulladásgátló szerek, amelyek nem glükokortikoidok és (o) protein-tirozinfoszfatáz¹1b (PTP¹1B) inhibitorok; (p) CB1 antagonista/inverz agonisták és (3) gyógyászatilag elfogadható hordozó. Az (I) képletû vegyületeket az alább közölt általános reakcióvázlatok szerint szintetizálhatjuk figyelembe véve a késõbb megadott kiviteli példákat. A reakcióvázlatokban a következõ jelentésû rövidítéseket használjuk egyéb megjelölés hiányában:

Bu=butil, t¹Bu=t-butil

Bn és Bnzl=benzil

BOC, Boc=t-butil-oxi-karbonil

CBZ, Cbz=benzil-oxi-karbonil

COD=ciklooktadién

DCM=diklór-metán

CDI=karbonil-diimidazol

DIAD=diizopropil-azo-dikarboxilát

DCC=diciklohexil-karbodiimid

DMAP=4-dimetil-amino-piridin

DIEA=diizopropil-etil-amin

DMPU=1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon

DMAC=dimetil-acetamid

EtOH=etanol

DMF=N,N-dimetil-formamid

FAB-mass spektrum=Fast atom bombardment-tömegspektroszkópia

EtOAc=etil-acetát

HPLC=nagynyomású folyadékkromatográfia

eq.=ekvivalens(ek)

LAH=lítium-alumínium-hidrid

HOAc=ecetsav

MTBE=metil-t-butil-éter

HOBT, HOBt=hidroxi-benztriazol

MeCN, CH3CN=acetonitril

MeOH=metanol

TFA=trifluor-ecetsav

Me=metil

NMe2=dimetil-amino

PBS=foszfátpuffersó

2ClPh=2-klór-fenil

Ph=fenil

IPA=izopropanol

10

1

HU 003 776 T2

2

Táblázat (folytatás) THF=tetrahidrofurán

Py, Pyr=piridil

C6H11=ciklohexil

iPAc=izopropil-acetát

iPr=izopropil

RT=szobahõmérséklet

2,4-diClPh=2,4-diklór-fenil

A találmány szerinti vegyületeket az alábbi reakcióvázlatokkal illusztrált módszerekkel állíthatjuk elõ. Az egyik változat szerint (II) képletû intermedierekbõl indulunk ki (vide infra)

(II)

ahol R2 és R3 jelentése a fenti és R alkilcsoportot jelent.

10

A (II) képletû vegyületeket úgy állíthatjuk elõ, hogy egy 1 képletû b¹ketoésztert és egy 2 képletû benzil-hidrazint kondenzálunk. Az 1 képletû vegyületek a kereskedelemben beszerezhetõk, ismertek az irodalomból vagy könnyen elõállíthatók a szakember számára is15 mert módszerekkel. Az egyik ilyen utat az 1. reakcióvázlat szemlélteti és Clay és munkatársai, Synthesis, 290 (1993) irodalomban írják le. A 3 képletû savkloridot, amelyet a kereskedelembõl is beszerezhetünk vagy könnyen elõállíthatjuk a megfelelõ karbonsavból 20 magas hõmérsékleten, tionil-kloridos kezeléssel vagy oxalil-klorid oldószeres, például metilén-kloridos oldatával katalitikus mennyiségû dimetil-formamid (DMF) jelenlétében szobahõmérsékleten, kálium-etil-malonáttal és magnézium-kloriddal kezeljük bázis, például tri25 etil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például etil-acetátban 1–16 óra hosszat, és így kapjuk az 1 ketoésztert.

1. reakcióvázlat

1

3

A 2 képletû benzil-hidrazint a megfelelõ karbonilanalógból állíthatjuk elõ terc-butil-karbazáttal kondenzálva ecetsav jelenlétében, apoláros oldószerben, például toluolban, magas hõmérsékleten 16–24 óra alatt, 2. reakcióvázlat. A 4 intermediert ezután hidrid redukálószerrel, például nátrium-ciano-bór-hidriddel és 1 ekvivalens p¹toluolszulfonsavval redukáljuk, amelyet cseppenként adunk hozzá. Egy másik változat szerint ecetsavat társoldószerként is használhatunk toluolszulfonsav helyett. A reakciót poláros aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF) hajtjuk végre 16–48 óra hosszat szobahõmérsékleten. A vizes feldolgozást követõen a boránkomplexet felbontjuk azáltal, hogy lassan, nátrium-hidroxid vizes oldatát vagy más erõs bázist adunk hozzá, így kapjuk az 5 képletû karbamátot [lásd Calabrette és munkatársai, Synthesis, 536 (1991)]. A BOC-védõcsoport eltávolítását úgy végezzük, hogy savval, például trifluor-ecetsavval kezeljük metilén-kloridban, szobahõmérsékleten, 0,25–2 óra

45

50

55

60 11

hosszat, A reakciót triizopropil-szilán hozzáadásával vagy anélkül hajtjuk végre. A 2 képletû hidrazint trifluoracetátsója formájában használhatjuk közvetlenül a védõcsoport eltávolítása után, vagy a szabad bázist állíthatjuk elõ és az anyagot hidrokloridsója formájában izolálhatjuk vizes sósav hozzáadásával és az oldószer lepárlásával. Ha R3 nem H, akkor az 5 intermedier királis centrumot tartalmaz. Az enantiomereket ezen a ponton kromatográfiásan homokirális stacionáris fázis alkalmazásával reszolválhatjuk. Egy másik változat szerint a 4 képletû hidrazint közvetlenül hidrogénnel redukálhatjuk és egy királis katalizátort, például ródium DuPHOS komplexet használunk, lásd Burk és munkatársai Tetrahedron 50, 4399 (1994). A reakcióhoz használt oldószer általában alkohol, például 2¹propanol és magasabb hidrogénnyomást használunk. Ebbõl a reakcióból dúsított enantioszelektivitású anyagot kapunk, amelyet a fent leírt módon királis kromatográfiásan tovább tisztíthatunk.

1

HU 003 776 T2

2

2. reakcióvázlat

5

4

2

Az 1 képletû b¹ketoészter és a 2 képletû benzil-hidrazin 3. reakcióvázlatban leírt kondenzálását a két komponens oldószerben, például ecetsavban vagy acetonitrilben 1–8 óra hosszat történõ melegítésével végezzük, és így kapjuk a 6 képletû pirazolont. Ezen a ponton a 7 képletû b¹alanin-észterré történõ alakítást a 6 képletû észterbázissal, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxiddal poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében történõ elszappanosításával érhetjük el. A 8 képletû béta-alanin-észter kondenzálását 1¹etil3-(3¹dimetil-amino-propil)-karbodiimid (EDC) és 1¹hidroxi-benzo-triazol (HOBt) vagy benzo-triazol-1-il-oxi-triszpirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyBOP) alkalmazásával és egy bázis használatával általában diizopropil-etil-amin alkalmazásával végezzük oldószerben,

például N,N-dimetil-formamidban (DMF) vagy metilénkloridban 3–48 óra alatt szobahõmérsékleten, és így a 7 képletû vegyületet kapjuk. A 7 képletû pirazolont trifluor20 ecetsavanhidriddel kezeljük poláros aprotikus oldószerben, például THF-ben bázis, például trietil-amin jelenlétében –78 °C¹tól szobahõmérsékletig, és így kapjuk a (II) képletû intermediert. A nemkívánatos melléktermékektõl a terméket megtisztítjuk átkristályosítás, eldör25 zsölés, preparatív vékonyréteg-kromatográfia, gyorskromatográfia (szilikagélen) módszerek segítségével, lásd W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) vagy HPLC. Az intermediert ugyanígy tisztítjuk. Ha a (II) képletû intermedier racém (azaz R3 nem hidro30 gén), a vegyületet királis HPLC-vel reszolválhatjuk normális fázis vagy szuperkritikus fluid körülmények alkalmazásával.

3. reakcióvázlat

6

2

1

8

7 II

Az (I) végtermékeket ezután úgy állíthatjuk elõ, hogy egy (II) intermediert megfelelõ 9 naftil-boronsavval kondenzáljuk. Ezek a vegyületek a kereskedelemben hozzáférhetõk vagy kereskedelemben hozzáférhetõ anyagokból állíthatók elõ. Az egyik ilyen reakcióút a 4. reak-

cióvázlatban található, a 10 képletû triciklusos intermediert Schlosser és munkatársai, Eur. J. Org. Chem., 3991 (2001) szerint állítjuk elõ. Ezt azután nátrium-jodiddal aprotikus oldószerben, például acetonitrilben ke60 zelve aromatizáljuk, majd trimetil-szilil-kloridot adunk 12

1

HU 003 776 T2

hozzá. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 1–5 óra hosszat keverve a 11 képletû bromidot kapjuk. Ezt boronsavvá alakíthatjuk bisz(pinakolato)-diboronnal, kálium-acetáttal és palládiumkatalizátorral, például palládium(II)-kloriddal történõ kezeléssel és egy ligandummal, például difenil-foszfino-ferrocénnel (dppf). A reakcióelegyet poláris aprotikus oldószerben, például DMSO-ban 1–5 óra hosszat melegítjük, majd a boronátésztert híg savval, például sósavval oldószerben, pél-

5

2

dául acetonban hosszú ideig kezelve lehasítjuk, a boronsav másik reakcióútja abból áll, hogy a 11 képletû naftil-halogenidet erõs bázissal, például butil-lítiummal poláros aprotikus oldószerben, például THF-ben kezeljük alacsony hõmérsékleten, majd hozzáadunk trialkilborátot, például trimetil-borátot. A reakcióelegyet további 1–5 óra hosszat melegítés közben, szobahõmérsékleten keverjük, majd híg savval, például híg sósavval fagyasztjuk be a 9 intermedier izolálása elõtt.

4. reakcióvázlat

10

9

11

A (II) képletû aril-trifluor-acetátot 9 képletû boronsavval kondenzáljuk palládiumkatalizátor, például palládium-2-(dibutil-foszfino)-bifenil vagy trifenil-foszfin alkalmazásával. Az oldószer általában dimetoxi-etán (DME), etanol vagy toluol és trietil-amin, cézium- vagy nátrium-karbonátot vagy kálium-fluoridot is adunk az reakcióelegyhez, amely szintén tartalmazhat vizet, és a hozzáadást magas hõmérsékleten végezzük, elvégezhetjük mikrohullámú reaktorban is [lásd Wang és munkatársai, Tet. Lett., 41, 4713 (2000) hasonló térhálósítási reakciókhoz]. Ha R jelentése Me vagy Et, az észter eltávolítását úgy hajtjuk végre, hogy elszappanosítjuk bázis, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxid poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, metanolban, etanolban vagy oldószerek elegyében. Ha R tercbutil-észter, akkor ennek eltávolítása könnyen végbemehet trifluor-ecetsav metilén-kloridban történõ kezelésével 0,5–3 óra alatt szobahõmérsékleten. A terméket megtisztítjuk a nemkívánatos mellékterméktõl, átkristályosítás, eldörzsölés, preparatív vékonyréteg-kromatográfia, gyorskromatográfia (szilikagél) útján [W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)] vagy HPLC-vel. Az intermedierek tisztítását is ugyanígy végezzük, bizonyos esetekben a reakciókból származó termék a 4. reakcióvázlatban található és tovább módosul. Ezek a manipulációk magukban foglalhatja – de nem kizárólag – a redukciót, oxidációt, alkilezést, acilezést és hidrolízis reakciót, amelyek a szakember számára ismertek. Az (I) képletû vegyületek, valamint a (III) általános képletû intermedier elõállításának alternatív útja (vide infra),

30

(III) 35

ahol R1 és R3 jelentése a fenti, és R jelentése al40 kilcsoport. A (III) képletû vegyületeket úgy állíthatjuk elõ, hogy 12 képletû b¹ketoésztert és hidrazint kondenzálunk. A 12 képletû vegyületeket külön elõállíthatjuk számos szakember számára ismert módszerrel. Az 45 egyik ilyen út az 5. reakcióvázlat szerinti. A 13 képletû savkloridot, amely a kereskedelemben könnyen beszerezhetõ vagy elõállítható megfelelõ karbonsavból tionil-kloridos kezeléssel, magas hõmérsékleten vagy oxalil-klorid oldószerrel képezett elegyével, például 50 metilén-kloriddal történõ kezelésével katalitikus mennyiségû dimetil-formamid (DMF) jelenlétében szobahõmérsékleten, kálium-etil-malonáttal és magnézium-kloriddal kezeljük bázis, például trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például etil-acetát55 ban 1–16 óra hosszat, 12 képletû ketoészter elõállítására. A 12 képletû b¹ketoésztert hidrazinnal kondenzáljuk oly módon, hogy a két komponenst oldószerben, például ecetsavban vagy acetonitrilben 1–8 óra hosszat melegítjük és a 13–1 képletû pirazolont kap60 juk. A 13–1 képletû pirazolont ezután poláris, aproti13

1

HU 003 776 T2

kus oldószerben, például THF-ben, bázis, például trietil-amin jelenlétében –78 °C¹tól szobahõmérsékletig

2

kezeljük trifluor-ecetsavval és 14 képletû trifluoracetátot kapunk.

5. reakcióvázlat

12

13

14

13-1

Ezt ezután 15 képletû benzil-alkohollal alkilezzük, mely utóbbit a 16 képletû karbonilszármazékból állítjuk elõ az észter bázissal, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxiddal poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében történõ elszappanosítással. A 8 képletû béta-alanint kondenzáljuk, és ezt úgy végezzük, hogy 1¹etil-3-(3¹dimetil-amino-propil)karbodiimidet (EDC) és 1¹hidroxi-benzo-triazolt (HOBt)

20 vagy benzo-triazol-1-il-oxi-trisz-pirrolidino-foszfóniumhexafluor-foszfátot (PyBOP) és egy bázist általában diizopropil-etil-aminban oldószerben, például N,Ndimetil-formamidban (DMF) vagy metilén-kloridban reagáltatunk 3–48 óra hosszat szobahõmérsékleten. 25 A ketoncsoport 15 képletû alkohollá történõ redukcióját úgy érjük el, hogy hidrid redukálószert, például nátrium-bór-hidridet használunk poláros, aprotikus oldószerben, például metanolban.

6. reakcióvázlat

15 16

III

17 A 15 képletû alkoholt 14 képletû trifluor-acetáttá kondenzáljuk és így a (III) képletû intermediert kapjuk kondenzálószerrel, például diizopropil-azo-dikarboxiláttal (DIAD) és trialkil-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal apoláros, aprotikus oldószerben, például metilénkloridban 0,5–6 órát szobahõmérsékleten kezelve. Bizonyos esetekben regioizomerek elegyei képzõdnek, és ezeket elválaszthatjuk, hogy a vegyületet a nem kívánt melléktermékektõl átkristályosítással, eldörzsöléssel, preparatív vékonyréteg-kromatográfiával, gyorskromatográfiával (szilikagélen) elválasztjuk, megtisztítjuk lásd

50 W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) vagy HPLC-vel. Az intermediereket ugyanígy tisztítjuk. Az (I) képletû végterméket ezután úgy állítjuk elõ, hogy a (III) képletû intermediert megfelelõ 17 képletû aril-boronsavval kondenzáljuk. Bizonyos esetekben 55 hozzáférhetõk ezek a vegyületek a kereskedelemben, más esetekben szakember számára ismert módon elõállíthatók vide supra. A kondenzálást úgy érjük el, hogy palládiumkatalizátort, például palládium-2-(di-tbutil-foszfino)-bifenil vagy ¹trifenil-foszfint használunk. Az oldó60 szer általában dimetoxi-etán, etanol vagy toluol, trietil14

1

HU 003 776 T2

amin, cézium- vagy nátrium-karbonátot vagy káliumfluoridot is hozzáadunk a reakcióelegyhez, amely vizet is tartalmazhat, és mindezt emelt hõmérsékleten hajtjuk végre és mikrohullámú reaktorban is végezhetjük. Ha R jelentése Me vagy Et, akkor az észter eltávolítását elszappanosítással hajthatjuk végre bázis, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében. Ha R jelentése terc-butil-észter-csoport, akkor ezt elõnyösen úgy távolítjuk el, hogy trifluor-ecetsavval kezeljük metilén-kloridban 0,5–3 óráig szobahõmérsékleten. A terméket a nem kívánt melléktermékektõl átkristályosítással, eldörzsöléssel, preparatív végkonyrétegkromatográfiásan (szilikagélen) gyorskromatográfiásan tisztítjuk meg lásd W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) vagy HPLC-vel. Az intermedierek tisztítását hasonlóan hajtjuk végre. Ha a termék racém (azaz R3 nem hidrogénatom), akkor ezt a vegyületet királis HPLC-vel reszolválhatjuk, vagy normális fázis, vagy szuperkritikus folyadék körülmények között. Bizonyos esetekben a 6. reakcióvázlatnál leírt reakciók termékeit tovább módosítjuk. Ezek a módosítások tartalmazhatnak például szubsztitúciót, redukciót, oxidációt, alkilezést, acilezést és hidrolízis reakciót, ezek a szakember számára ismertek. Egy alternatíva szerint a 6 képletû pirazolon módosítását más sorrendben is végrehajthatjuk, 7. reakcióvázlat. A 6 képletû pirazolont trifluor-ecetsavanhidriddel kezeljük poláros, aprotikus oldószerben, például THF-ben bázis, például trietil-amin jelenlétében –78 °C¹on szobahõmérsékleten, és így a 18 intermediert kapjuk. A megfelelõ 9 képletû naftil-boronsavval

5

10

15

20

25

30

2

végzett palládiummal katalizált kondenzálást ezen a ponton hajthatjuk végre a fent leírt módszerrel analóg eljárás segítségével. A végsõ feldolgozást a 19 képletû észter elszappanosításával hajthatjuk végre bázis, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében. A 8 képletû béta-alanint 1¹etil-3(3¹dimetil-amino-propil)-karbodiimiddel (EDC) és 1¹hidroxi-benzo-triazollal (HOBt) vagy benzo-triazol-1-il-oxitrisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfáttal (PyBOP) kondenzálhatjuk és egy bázist is alkalmazunk, általában diizopropil-etil-amint, oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy metilén-kloridban 3–48 óra hosszat szobahõmérsékleten, és így (I) képletû végtermék észterét kapjuk. Ha R jelentése Me vagy Et, akkor az észter eltávolítását elszappanosítással hajtjuk végre egy bázis, például vizes lítium- vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, metanolban, etanolban vagy hasonló oldószerek elegyében. Ha az R terc-butil-észter, akkor azt elõnyösen trifluorecetsavas kezeléssel metilén-kloridban távolítjuk el 0,5–3 óra alatt szobahõmérsékleten. A terméket a nem kívánt melléktermékektõl átkristályosítással, eldörzsöléssel, preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan, gyorskromatográfiásan, szilikagélen tisztítjuk meg, lásd W. C. Still és munkatársai, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) vagy HPLC-vel. Az intermedier tisztítását ugyanígy hajtjuk végre, ha az (I) képletû vegyület racém (azaz R3 nem hidrogén), akkor a vegyületet királis HPLC-vel reszolválhatjuk normál fázis vagy szuper kritikus folyadékkörülmények alkalmazásával.

7. reakcióvázlat

6

18 19

Bizonyos esetekben az (I) képletû terméket vagy a reakcióvázlatokban leírt reakciókból származó utolsó elõtti észtert tovább módosítjuk. Ezek a módosítások lehetnek például szubsztitúció, redukció, oxidálás, alkilezés, acilezés, hidrolízis, ezek általában a szakember számára ismertek. Az egyik ilyen módosítás, amelyet itt illusztrálunk, ha az egyik R2 csoport védett fenolcsoport mint a 20 képletben (azaz R nem hidrogénatom), abból áll, hogy felszabadítjuk az alkoholt, majd éterezzük, lásd 8. reakcióvázlat. A hidroxilcsoportot

szilil-éterként védhetjük, ebben az esetben a reakcióhoz egy fluoridforrást, általában hidrogén-fluoridot vagy tetrabutil-ammónium-fluoridot használunk. A metoxiéter-védõcsoport eltávolítását rendszerint úgy végez55 zük, hogy a vegyületet boron-tribromiddal kezeljük oldószerben, például metilén-kloridban 1–16 óra hosszat szobahõmérsékleten. Végül, ha az alkoholt allil-éter formájában védjük, akkor ezt dimetil-barbitursavval történõ kezeléssel és palládiumkatalizátorral, rendszerint 60 trisz(dibenzilidén-aceton/dipalládium(0)-val távolítjuk el 15

1

HU 003 776 T2

egy ligandummal, például 1,4-bisz(difenil-foszfino)-butánnal aprotikus oldószerben, például metilén-

2

kloridban 15 perctõl 2 óráig. Lásd „Protective Groups in Organic Synthesis”, Greene, kiadó Wiley and Sons.

8. reakcióvázlat

20

21

A szabad hidroxilcsoportot ezután tovább módosíthatjuk, hogy étereket állítsunk elõ alkohol és kondenzálószer, például diizopropil-azo-dikarboxilát és trifenilfoszfin alkalmazásával egy apoláros oldószerben, például metilén-kloridban 0–40 °C¹on 1–16 óra hosszat, 8. reakcióvázlat. A 21 intermediert ezután a kívánt fent leírt termékekké alakíthatjuk vide supra. Az (I) képletû vegyületek alternatív megközelítése magában foglalja a (IV) képletû pirazol alkilezését (vide infra)

20

25

30 (IV)

35 ahol R1 és R2 jelentése a fenti. A (IV) képletû vegyületek ismertek az irodalomból vagy egyszerûen elõállíthatók a szakember számára

számos ismert módszer segítségével, melyek megtalálhatók a következõ irodalmi helyen: Katritsky és munkatársai, Advances in Heterocyclic Chemistry, 6. kötet, 347–429. oldal. A 9. reakcióvázlaton látható az egyik ilyen reakcióút. A 22 képletû észtert, amelyet a kereskedelemben beszerezhetünk vagy könnyen elõállíthatunk a megfelelõ karbonsav észterezésével, például savat, például kénsavat tartalmazó metanollal vagy etanollal, 23 képletû metil-keton-anionnal kondenzáljuk és így 24 képletû diketont kapunk. A reakciót bázis, például nátrium-hidrid alkalmazásával hajthatjuk végre poláros aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF) 0–25 °C¹on, 16–24 óra hosszat, lásd March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, 439. oldal, és az ott idézett referenciákat. A vegyületek, például a 23 képletû vegyület a kereskedelemben hozzáférhetõk vagy elõállíthatók a szakember számára ismert módszerekkel. A 24 diketont ezután hidrazinnal poláros oldószerben, például metanolban kondenzáljuk, amely savat, például ecetsavat vagy sósavat tartalmazhat, a kondenzálást 16–24 óra hosszat, 0–25 °C¹on végezzük.

9. reakcióvázlat

22

23

A (IV) intermedierhez vezetõ alternatív út magában foglalja a 25 képletû alkinil-keton kondenzálását hidrazinnal a 2. reakcióvázlat szerint, leírása megtalálható a következõ irodalomban Cabarrocas és munkatársai, Tetrahedron Asymmetry, 11. kötet, 2483–2494. oldal (2000) és az ott idézett irodalmakban. Általában úgy járunk el, hogy a reakciót poláros oldószerben, például dimetil-formamidban 0–25 °C¹on 16–24 órát végezzük. A 25 képletû intermediert úgy állítjuk elõ, hogy a 26 képletû alkint megfelelõ karbonsavszármazék Weinreb

24

amidjával kondenzáljuk szterikusan gátolt bázis, például lítium-diizopropil-amid vagy butil-lítium alkalmazásával poláros aprotikus oldószerben, például THF-ben –78 °C¹on. Ezt a reakciót részletesen leírtuk a Tetra55 hedron Lett., 22. kötet, 3815. oldalán (1981). A 26 képletû alkinok vagy a kereskedelemben hozzáférhetõk, vagy megfelelõ halogenidbõl és alkinil-magnézium-jodidból állíthatók elõ, lásd Negishi és munkatársai, J. Org. Chem., 62. kötet, 8957–8960. oldal (1997) és Org. 60 Lett. 3. kötet, 3111–3113. oldal (2001). 16

1

HU 003 776 T2

2

10. reakcióvázlat

26

25

A (IV) képletû intermediert ezt követõen a 11. reakcióvázlat szerint (I) általános képletû vegyületekké alakíthatjuk. A (IV) képletû pirazol 4¹karboalkoxi-benzil-bromiddal történõ alkilezését a pirazol bázissal, például nátrium-hidriddel vagy cézium-karbonáttal poláros oldószerben általában dimetil-formamidban történõ deprotonálását követõen érhetjük el 0–25 °C¹on 3–24 óra alatt. Egy másik változat szerint az alkilezést végezhetjük 15 képletû alkohollal is a 6. reakcióvázlat szerint vide supra. Bizonyos esetekben izomerek elegyét kapjuk. Ezeket általában átkristályosítással, eldörzsöléssel, pre-

paratív vékonyréteg-kromatografálással, gyorskromatografálással szilikagélen választhatjuk szét W. C. Still és munkatársai J. Org. Chem. 43, 2923 (1978) szerint vagy 15 HPLC-vel. A HPLC-vel tisztított vegyületeket a megfelelõ só formájában izolálhatjuk. Ezután a végtermékekké történõ átalakítást a 19 képletû észternél leírt módon hajthatjuk végre. Bizonyos esetekben a 3. reakcióvázlatnál leírt reakciókból kapott terméket tovább módosítjuk. 20 Ezek a módosítások lehetnek például szubsztitúció, redukció, oxidálás, alkilezés, acilezés és hidrolízises reakciók, ezek a szakember számára jól ismertek.

11. reakcióvázlat

19

IV

Az (I) képletû vegyületekké történõ enantioszelektív reakciót leíró alternatív eljárás szerepel a 12. és 13. reakcióvázlatokban.

12. reakcióvázlat

4a

A 2. reakcióvázlatnál leírt 4a képletû vegyületet vide supra ródiumkatalizátorral rendszerint Rh(COD)2BF4gyel redukáljuk egy ligandum jelenlétében, mint például

5a

2a

az alábbiakban bemutatva, izopropanolban, metanolban vagy etil-acetátban, és így 5a képletû vegyületet 60 kapunk. 17

1

HU 003 776 T2

Ph2-F-C-P-tBu2

2

Xyl-P-Phos

A Ph2-F-C-P-tBu2 egy Josiphos-katalizátor, melyet megtalálhatunk az US 677567B2 számú szabadalmi leírásban (Solvias) és a kereskedelemben Stremtõl szerezhetõ be. A Xyl-P-Phos leírása az US 5886182 számú szabadalmi leírásban (Synetix) szerepel, és a kereskedelemben Stremtõl szerezhetõ be. Me¹f-Ketalphos

Me-f-Ketalphos

hasonlóan beszerezhetõ a kereskedelemben Chiral Questtõl. A BOC karbamátról a védõcsoportot savval, például benzol-szulfonsavval távolíthatjuk el lényegében 20 vízmentes körülmények között, és így a védõcsoport nélküli 2a képletû intermediert kapjuk.

13. reakcióvázlat

1a

28 27

29

19a

1a

A 13. reakcióvázlat szerint a kereskedelemben hozzáférhetõ 27 és 28 vegyületeket kondenzáljuk. A 28 képletû vegyületet elõször kálium-t-butoxid THF¹es oldatával egyesítjük csökkentett hõmérsékleten, például (–)20 °C–(–)5 °C¹on, így kapjuk az enolátot (nem mutatjuk be). A 27 észtert körülbelül 20 °C¹ra történõ melegítés közben adjuk hozzá, és így 1a képletû diketont kapunk. Az 1a képletû diketont megfelelõ oldószerben 2a képletû vegyülettel egyesítjük, a példák közé tartozik az EtOH, THF, HOAc, DMF, IPA, DMSO, DMAc, DMPU, MeCN, toluol és IPAc. A vízmentes LiCl¹t hoz-

záadva a kívánt 19 képletû etil-észter intermediert kap50 juk regioszelektív módon. Az etil-észtert a 29 képletû pirazolsavvá alakítjuk hidrolitikus körülmények között, például THF és metanol elegyében nátrium-hidroxiddal szobahõmérsékleten. A 29 képletû savat ezután izolálhatjuk például kristá55 lyosítás segítségével, a pH¹t semlegesre állítjuk, az el nem reagált anyagot és a melléktermékeket kicsaphatjuk és eltávolíthatjuk. Megfelelõ kristályosító oldószerek és oldószer elegyek az MTBE/heptán és MeOH/víz. A 29 képletû vegyületet ezután béta-alanin-etil-ész60 ter, HCl-sóval reagáltatjuk a savklorid képzésen ke18

1

HU 003 776 T2

resztül (nincs bemutatva), ezt oxalil- vagy tionil-klorid alkalmazásával állíthatjuk elõ, majd a sósavat desztillálással távolítjuk el. A reakcióvázlatokban bemutatott módon egy másik változat szerint amidálást végezhetünk CDI mint aktiválószer alkalmazásával megfelelõ oldószerben, például THF-ben szobahõmérsékleten, majd hozzáadjuk a béta-alanint etil-észter, HCl só formájában 50 °C¹on. Bázist, például nátrium-hidroxidot adunk szobahõmérsékleten hozzá oldószerben, például metanolban az etil-észter hidrolizálására. Sósavval megsavanyítva kapjuk a terméket, amelyet iPAc-cal extrahálhatunk és további acetonitril/víz elegyébõl kristályosítva izolálhatunk. Általános kísérlet: preparatív HPLC¹t hajtunk végre YMC-Pack Pro C18 oszlopon (150×20 mm i.d.) és 20 ml/perc sebességgel eluáljuk 0–100% acetonitrillel vízben (0,5% TFA). A következõ példák a találmány még teljesebb megértését szolgálják. Az intermedierek elõállítását az alábbiakban írjuk le, ezeket használjuk az 1–149. példák szintézisénél.

2

8,11 (d, J=9,0 Hz, 1H); 8,35 (dd, J=1,1, 8,2 Hz, 1H); 8,85 (széles s, 1H). B) Intermedier 5

A) lépés: 2¹Bróm-7-(trifluor-metoxi)-naftalin Ezt a vegyületet a fent leírt 2¹bróm-6-(trifluormetoxi)-naftalinnál megadott körülmények alapján állítjuk elõ. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,35 (dd, J=2,4, 8,9 Hz, 1H); 7,58 (széles s, 1H); 7,59 (dd, J=2,0, 15 8,8 Hz, 1H); 7,73 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,84 (d, J=9,0 Hz, 1H); 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1H). B) lépés: [7¹(Trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsav Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy leírtuk a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavnál. NMR (500 MHz, 20 CDCl3) d: 7,74 (dd, J=2,2, 8,9 Hz, 1H); 7,93 (széles s, 1H); 7,97 (d, J=8,9 Hz, 1H); 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,34 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8.85 (széles s, 1H). 10

A) Intermedier C) Intermedier 25

A) lépést 2¹Bróm-6-(trifluor-metoxi)-naftalin 2-Bróm-6-(trifluor-metoxi)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftalint [Schlosser, M., Castgnetti, E., Eur. J. Org. Chem., 3991–3997 (2001)] (1,09 g, 3,55 mmol) és Nal (1,6 g, 10,7 mmol) feloldunk 40 ml vízmentes CH3CNben, majd hozzáadunk 1,35 ml (10,7 mmol) TMSCl¹t. A reakcióelegyet 2,5 órát keverjük, majd 5%¹os nátrium-szulfáttal befagyasztjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 5%¹os nátrium-szulfittal telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, a nyersterméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk (hexán) és fehér kristály formájában 2¹bróm-6-(trifluor-metoxi)naftalint kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,36 (dd, J=2,6, 9,0 Hz, 1H); 7,60 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1H); 7,63 (széles s, 1H); 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,77 (d, J=9,0 Hz, 1H); 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1H). B) lépés: [6¹(Trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsav 428 mg (1,47 mmol) 2¹bróm-6-(trifluor-metoxi)-naftalint 410 mg (1,62 mmol) bisz(pinakolato)-diboront és 433 mg (4,41 mmol) KOAc¹t 12 ml DMSO-ban szuszpendálunk. Az elegyet vákuum-nitrogén-feltöltéses ciklusokban oxigénmentesítjük, majd 30 mg (2,5 mol%) PdCl2(dppf) katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet 80 °C¹on 2 órát melegítjük nitrogénatmoszférában. Az elegyet 100 ml hexánnal hígítjuk, vízzel telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a kapott maradékot 20 ml acetonnal és 5 ml 2 N sósavval 24 óráig kezeljük. A nyers boronsavat reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk. [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavat kapunk fehér por formájában. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,44 (dd, J=2,3, 9,0 Hz, 1H); 7,74 (széles s, 1H); 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1H);

30 A) lépés: 2¹Bróm-5-(trifluor-metoxi)-naftalin Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy fent leírtuk a 2¹bróm-6-(trifluor-metoxi)-naftalinnál. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,39 (pd, J=1,6, 7,8 Hz, 1H); 7,48 (t, J=8 Hz, 35 1H); 7,66 (dd, J=1,9, 9,0 Hz, 1H); 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,01 (d, J=9,0 Hz, 1H); 8,05 (d, J=1,9 Hz, 1H). B) lépés: [5¹(Trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsav A vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy leírtuk fent a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra. NMR (500 MHz, 40 CDCl3) d: 7,51 (dd, J=1,4, 7,6 Hz, 1H); 7,55 (t, J=8 Hz, 1H); 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H); 8,29 (d, J=8,5 Hz, 1H); 8,40 (dd, J=1,1, 8,5 Hz, 1H); 8,86 (széles s, 1H). D) Intermedier 45

50 A) lépés: 2¹Bróm-8-(trifluor-metoxi)-naftalin Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy fent leírtuk a 2¹bróm-6-(trifluor-metoxi)-naftalinra. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,41 (dd, J=1,9, 7,7 Hz, 1H); 7,47 (t, J=8 Hz, 55 1H); 7,64 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1H); 7,75 (d, J=8,7 Hz, 2H); 8,29 (d, J=1,9 Hz, 1H). B) lépés: [8¹(Trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsav Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy fent leírtuk a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra. NMR (500 MHz, 60 CDCl3) d: 7,48 (d, J=7,6 Hz, 1H); 7,59 (t, J=7,9 Hz, 1H); 19

1

HU 003 776 T2

7,88 (d, J=8,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J=8,2 Hz, 1H); 8,40 (dd, J=1,2, 8,2 Hz, 1H); 8,18 (s, 1H). E) Intermedier

(2,2,4,4-Tetrafluor-4H-1,3-benzo-dioxin-6¹il)boronsav Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy fent leírtuk a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,32 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,43 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,44 (s, 1H).

2

(25,5 mmol) 1¹klór-4-(trifluor-metoxi)-benzol 50 ml THF-fel készített és 0,42 ml (3 mmol) diizopropil-aminnal készített oldatához –78 °C¹on. 20 perc múlva hozzáadunk 8 ml (70 mmol) trimetil-borátot és az elegyet 5 2 órát keverjük –78 °C¹on. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, az elegyet hagyjuk 1–2 órát szobahõmérsékletre melegedni, majd 40 ml 2N HCl-dal befagyasztjuk és egész éjjel keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot CH3CN–H2O-dioxán elegyé10 ben feloldjuk. Reverz fázisú HPLC-vel kromatografálva liofilizálás után fehér por formájában [5¹klór-2-(trifluormetoxi)-fenil]-boronsavat kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,32 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,60 (dd, J=2,7, 8,8 Hz, 1H); 8,20 (d, J=2,7 Hz, 1H). 15 I) Intermedier

F) Intermedier

20

(2,2,3-Tetrafluor-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-6¹il)boronsav Ezt a vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy megadtuk fent a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,30 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,96 (d, J=1,4 Hz, 1H); 8,01 (dd, J=1,4, 8,2 Hz, 1H). G) Intermedier

25

30

35 [3¹Fluor-4-(trifluor-metoxi)-fenil]-boronsav 1,0 g (3,9 mmol) 4¹bróm-2-fluor-1-(trifluor-metoxi)benzolt 5 ml THF-ben lassan hozzáadunk n¹BuLi (3 ml 1,6 M hexánban) 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához –78 °C¹on. 20 perc múlva hozzáadunk 1,4 ml (12 mmol) trimetil-borátot és az elegyet –78 °C¹on 2 órát keverjük. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, a reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni 1–2 órát szobahõmérsékletre. A reakciót ezután 10 ml 2 N sósavval befagyasztjuk és egész éjjel keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot CH3CN–H2O-dixoán elegyében feloldjuk. Reverz fázisú HPLC kromatográfiásan liofilizálás után [3¹fluor-4-(trifluor-metoxi)fenil]-boronsavat kapunk finom por formájában. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,47 (m, 1H); 7,99 (m, 2H).

40

45

[3¹Klór-4-(trifluor-metoxi)-fenil]-boronsav 2,4 g (33 mmol) NaNO2 6 ml vízzel készített oldatát lassan hozzáadjuk 20 ml 15%¹os HCl-hez 0 °C¹on. A szilárd anyagot leszûrjük, 2,4 g (22 mmol) NaBF4 15 ml vízzel készített oldatát összekeverjük a szûrlettel. A szilárd anyagot leszûrjük. 40 °C¹on szárítjuk. 2,62 g diazóniumsót kapunk. LC¹MS: egyetlen csúcs korrekt MS¹sel (223,6). A fenti szilárd anyagot összekeverjük 2,14 g (8,4 mmol) bisz(pinakoláto)-diboronnal és 180 mg (2,5%) PdCl2(dppf)-fel egy lombikban, vákuum nitrogén töltött ciklusok révén oxigénmentesítjük, majd nitrogénnel öblített metanolt adunk hozzá. Az elegyet szobahõmérsékleten 2 órát keverjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot szilícium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk, 0–10% hexános etil-acetát gradienssel eluáljuk. Olaj formájában kapjuk a borát-észtert. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,34 (s, 12H); 7,31 (qd, J=1,5, 8,2 Hz, 1H); 7,71 (dd, J=1,5, 8,2 Hz, 1H); 7,90 (d, J=1,5 Hz, 1H). A borát-észtert aceton-hidrokloridban hidrolizáljuk, ahogy azt leírtuk a [6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-boronsavra, és így finom por formájában [3¹klór-4-(trifluormetoxi)-fenil]-boronsavat kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,48 (qd, J=1,6, 8,1 Hz, 1H); 8,13 (dd, J=1,6, 8,1 Hz, 1H); 8,25 (d, J=1,6 Hz, 1H). J) Intermedier

50

H) Intermedier

A) lépés: 6¹(Trifluor-metil)-1,4-dihidro-1,4-epoxinaftalin –78 °C¹on 25 ml tetrahidrofuránhoz 13,9 ml (22,2 mmol) n¹butil-lítiumot adunk, majd hozzáadunk 3,1 ml (22,2 mmol) diizopropil-amint. A kapott elegyet 60 –78 °C¹on 10 percig keverjük, majd lassan hozzáadunk 55

[5¹Klór-2-(trifluor-metoxi)-fenil]-boronsav 17 ml n¹Buli 1,6 M¹os hexános oldatát egy fecskendõ szivattyún keresztül 1 óra alatt hozzáadjuk 5 g

20

1

HU 003 776 T2

24 ml (330 mmol) furánt. A reakcióelegyhez 5 g (22,2 mmol) 4¹bróm-benzo-trifluoridot adunk 10 ml tetrahidrofurános oldat formájában, a hideg fürdõt eltávolítjuk, és az elegyet hagyjuk szobahõmérsékletre 2,5 órát melegedni. Hozzáadunk vizet, az elegyet hexánokba öntjük, a szerves fázist egymást követõen két adag 1 N sósavval és egy adag telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (SiO2, 5% etil-acetát/hexánok) és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ) d: 7,51 (s, 1H); 7,35 (m, 3 2H); 7,10 (m, 2H); 5,81 (széles s, 2H). HPLC/MS: m/z=213,00 (M+1). B) lépés: 2¹Bróm-6-(trifluor-metil)-1,4-dihidro-1,4epoxi-naftalin és 2¹bróm-7-(trifluor-metil)-1,4dihidro-1,4-epoxi-naftalin 380 mg (1,79 mmol) 6¹(trifluor-metil)-1,4-dihidro1,4-epoxi-naftalint és 200 mg (1,89 mmol) nátrium-karbonátot 11 ml szén-tetrakloridban egyesítünk és 70 °C¹ra melegítjük. Hozzácsepegtetünk 288 mg (1,80 mmol) brómot 3 ml szén-tetrakloridos oldat formájában és a kapott elegyet 10 percig melegítjük 80 °C¹on. A halványsárga oldatot lehûtjük, nátriumszulfát betéten keresztül leszûrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 4 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, és hozzáadjuk 638 mg (5,4 mmol) kálium-terc-butoxid 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 50 °C¹os hõmérsékleten. 50 °C¹on 24 órát melegítjük, majd az elegyet lehûtjük, hexánokba öntjük és egymást követõen két rész vízzel és egy rész telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítjuk (SiO2 5%, etil-acetát/hexánok) és a cím szerinti vegyületeket kapjuk. 2¹bróm-6-(trifluor-metil)1,4-dihidro-1,4-epoxi-naftalin: 1H–NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,51 (m, 2H); 7,40 (d, J=7,3 Hz); 7,02 (d, J=2 Hz, 1H); 5,84 (széles s, 1H); 5,55 (s, 1H) és 2¹bróm-7-(trifluor-metil)-1,4-dihidro-1,4-epoxi-naftalin [2:1 arányú elegy formájában kapjuk (1R,2R,3S,4S)2,3-dibróm-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epoxi-naftalin] reakció intermedierrel. Az elegyet a következõ lépésben elválasztjuk. 1 H–NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,65 (m, 2,5H); 7,61 (d, J=8,0 Hz, 0,5H); 7,52, (d, J=7,8 Hz, 0,5H); 7,40 (m, 2H); 7,00 (d, J=2,1 Hz, 1H); 5,83 (széles s, 1H); 5,61 (s, 0,5H); 5,55 (s, 1H); 4,27 (m, 0,5H). C) lépés: 2¹Bróm-6-(trifluor-metil)-naftalin 624 mg (2,14 mmol) 2¹bróm-6-(trifluor-metil)-1,4-dihidro-1,4-epoxi-naftalint és 980 mg (6,54 mmol) nátrium-jodidot 13 ml vízmentes acetonitrilben feloldunk és hozzáadunk 0,823 ml (6,54 mmol) trimetil-szililkloridot. A kapott elegyet szobahõmérsékleten 3,5 óra hosszat keverjük, hexánokba öntjük, a szerves fázist egymást követõen két rész vízzel és egy rész telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot szilícium-dioxidon gyorskromatográfiásan tisztítjuk, 5% etil-acetát és hexán elegyével eluálva fe-

5

10

15

20

25

2

hér, szilárd 2¹bróm-6-(trifluor-metil)-naftalint kapunk. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ) d: 8,15 (s, 1H); 8,11 (s, 3 1H); 7,89 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,83 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,70 (dd, J=1,6, 8,7 Hz, 1H); 7,69 (dd, J=1,8, 8,7 Hz, 1H). D) lépés: [6¹(Trifluor-metil)-2-naftil]-boronsav 50 mg (0,182 mmol) 2¹bróm-6-(trifluor-metil)-naftalint 92 mg (0,362 mmol) bisz(pinakoláto)-diboront és 53 mg (0,54 mmol) kálium-acetátot 2,5 ml metilszulfoxidban szuszpendálunk. Az elegyet négy vákuum-nitrogén-feltöltéses ciklussal oxigénmentesítjük és hozzáadunk 3,7 mg (0,0045 mmol) diklór¹[1,1’bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-diklórmetán-adduktot és a kapott elegyet 80 °C¹on, nitrogénatmoszférában 1 órát melegítjük. Az elegyet lehûtjük, etil-acetáttal hígítjuk, egymást követõen két rész vízzel és egy rész telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml aceton és 2 ml vizes 2 N sósav elegyében szuszpendáljuk. A kapott elegyet 60 °C¹on 16 órát melegítjük, és a nyers boronsavat reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, fehér por formájában [6¹(trifluor-metil)-2-naftil]-boronsavat kapunk. 1H–NMR (500 MHz, DMSO) d: 8,47 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,33 (széles s, 2H); 8,14 (d, J=8,7 Hz, 1H); 8,07 (d, J=8,2 Hz, 1H); 8,00 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,73 (dd, J=1,6, 8,5 Hz, 1H). K) Intermedier

30

A) lépés: 2¹Bróm-7-(trifluor-metil)-naftalin Ezt a vegyületet ugyanolyan módon állítjuk elõ 2,6izomerként, ahogy a J) intermediernél leírtuk. 1H–NMR (500 MHz, CDCl3) d: 8,11 (d, J=1,6 Hz, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,94 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,79 d, J=9,0 Hz, 1H); 7,70 (dd, J=1,8, 8,9 Hz, 1H); 7,68 (dd, J=1,9, 8,9 Hz, 1H). B) lépés: [7¹(Trifluor-metil)-2-naftil]-boronsav 40 A vegyületet úgy állítjuk elõ, ahogy a J) intermediernél leírtuk 2,6-izomerként. 1 H–NMR (500 MHz, CD3OD) d: 8,29 (m, 2H); 8,05 (d, J=8,7 Hz, 1H); 8,00–7,88 (m, 2H); 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1H). 45 L) Intermedier 35

50 A) lépés: 2¹Bróm-6-klór-naftalin 4 g (15,9 mmol) 6¹bróm-2-naftalin-karbonsavat 40 ml tionil-kloriddal kezelünk 1 óra hosszat 80 °C¹on. 55 Az elegyet vákuumban bepároljuk, a kapott 3 g (11,1 mmol) nem tisztított savkloridot egyesítjük 731 mg (4,45 mmol) 2,2’-azo-biszizobutironitrillel 25 ml szén-tetrakloridban és 15 ml klór-benzolban. Ezt az elegyet lassan hozzácsepegtetjük egy csepegtetõtöl60 cséren keresztül 1,99 g (13,7 mmol) 2¹merkapto-piri21

1

HU 003 776 T2

din-1-oxid-nátriumsó és 150 mg (1,23 mmol) 4¹(dimetilamino)-piridin 100 °C¹os elegyéhez. Amikor az adagolás befejezõdött, az elegyet még 4 órát keverjük, lehûtjük, a szilárd melléktermék csapadékot leszûrjük. A szûrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-oszlopon gyorskromatográfiásan tisztítjuk, hexánnal eluálva fehér, szilárd cím szerinti vegyületet kapunk. 1H–NMR (500 MHz, CDCl3) d: 8,02 (br s, 1H); 7,83 (d, J=1,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,60 (dd, J=2,0, 8,9 Hz, 1H); 7,47 (dd, J=2,1, 8,7 Hz, 1H). B) lépés: 2¹(6¹Klór-2-naftil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxa-borolán 205 mg (0,849 mmol) 2¹bróm-6-klór-naftalin és 250 mg (2,55 mmol) kálium-acetátot feloldunk 12 ml metil-szulfoxidban. Az elegyet vákuum-nitrogén-feltöltéses ciklusokkal oxigénmentesítjük és 70 mg (0,085 mmol) diklór¹[1,1’-bisz(bifenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-diklór-metán-adduktot adunk hozzá. A kapott elegyet 80 °C¹on nitrogénatmoszférában 3 órát melegítjük, majd hagyjuk állni 16 órát szobahõmérsékleten. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, egymás után két rész vízzel és egy rész telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H–NMR (500 MHz, DMSO) d: 8,34 (s, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,89 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,3 Hz, 1H); 7,54 (dd, J=1,8, 8,7 Hz, 1H); 1,33 (széles s, 12H). C) lépés: (6¹Klór-2-naftil)-boronsav 340 mg (1,18 mmol) 2¹(6¹klór-2-naftil)-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxa-borolánt 20 ml aceton és 5 ml vizes 2 N sósav elegyében szuszpendáljuk, 50 °C¹on 16 órát melegítjük. A terméket reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet tiszta por formájában kapjuk. 1H–NMR (500 MHz, DMSO) d: 8,38 (s, 1H); 8,23 (s, 2H); 8,01 (d, J=2,1 Hz, 1H); 7,95 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,91 (d, 8,2 Hz, 1H); 7,84 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,50 (dd, J=2,3, 8,7 Hz, 1H).

5

10

15

20

25

30

35

40 M) Intermedier

45

A) lépés: terc-Butil-2-{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]etilidén}-hidrazin-karboxilát 13,90 g (105 mmol) terc-butil-karbazát és 20 g (0,104 mol) etil-4-acetil-benzoát 120 ml toluolos oldatát 80 °C¹on egész éjjel keverjük 15 órát. Kristályos, szilárd anyagként terc-butil-{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etilidén}-hidrazin-karboxilátot választunk külön, és az elegy leszûrésével izoláljuk. HPLC/MS: m/z=307,3 (M+1)+, Rt=3,47 min. 1H–NMR (500 MHz, CDCl3): d 8,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,79 (1H, széles s), 4,41 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,24 (3H, s), 1,58 (9H, s), 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz).

2

B) lépés: terc-Butil-2-{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]etil}-hidrazin-karboxilát Szérum sapkákkal és mágneses keverõvel ellátott nitrogénnel töltött gömblombikba 6,0 g (0,095 mol) NaBH 3 CN¹t és 25,6 g (0,084 mol) terc-butil-2{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etilidén}-hidrazin-karboxilátot feloldunk 200 ml THF-ben. 17,3 g (0,091 mol) p¹toluolszulfonsav-monohidrát 50 ml THF¹es oldatát adjuk lassan hozzá egy fecskendõszivattyú segítségével. Az adagolás befejezéséhez körülbelül 10 óra kell. Az elegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, a szuszpenziót 150 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, egy rotációs bepárlón bepároljuk, fehér, szilárd anyagot kapunk. A fehér, szilárd anyagot 100 ml diklór-metánban felvesszük és hozzáadunk 100 ml 1 N nátrium-hidroxidot. A szuszpenziót szobahõmérsékleten 1 órát intenzíven keverjük, majd 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk. 2×150 ml 1 N sósavval és 2×150 ml telített konyhasóoldattal extraháljuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, körülbelül 50 ml¹re bepároljuk. A termék fehér, szilárd anyag formájában kicsapódik, ezt leszûrjük, hexánnal mossuk és így terc-butil-2{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-hidrazin-karboxilátot kapunk. HPLC/MS: m/z=331,3 (M+Na)+, Rt=3,24 min. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): d 8,03 (2H, d, J=8,0 Hz), 3 7,44 (2H, d, J=8,0 Hz), 5,99 (1H, széles s), 4,40 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,29 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,35 (3H, d, J=6,5 Hz). C) lépés: {1¹[4¹(Etoxi-karboil)-fenil]-etil}hidrazinium-klorid 29 g (94 mmol) terc-butil-2-{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-hidrazin-karboxilátot 100 ml 20:20:1 arányú TFA-DCM-triizopropil-szilánnal kezeljük szobahõmérsékleten, 1 óra hosszat. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 100 ml vízben feloldjuk, DCM-mel kétszer mossuk. A DCM¹et háromszor vízzel visszaextraháljuk. Hozzáadunk 20 ml 5 N sósavat az egyesített vizes oldathoz és körülbelül 50 ml¹re bepároljuk. Hozzáadunk 50 ml CH3CN¹t és ezt liofilizálva 22,7 g {1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-hidrazínium-kloridot kapunk. NMR (500 MHz, aceton-d6) d: 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,67 (d, J=6,8 Hz, 3H); 4,33 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,97 (q, J=6,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 2H), MS C11H16N2O2 összegképletre: számított: 208,12; megfigyelt: (M+1): 209,19.

50

D) lépés: {(S)-1-[4¹(Etoxi-karbonil)-fenil]-etil}hidrazinium-trifluor-acetát és {(1R)-1-[4¹ (etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-hidrazinium-trifluoracetát terc-Butil-2-{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-hidrazin60 karboxilátot királis HPLC-vel analizálunk kétféle körül55

22

1

HU 003 776 T2

mények között. 1) Daicel oszlop Chiralcel OJ 40 °C, 0,75 ml/perc, 10% EtOH/90% n¹heptán: t1 6,66 perc; t2 12,25 perc. Az enantiomereket preparatív méretekben rezolváljuk ezt az oszlopot alkalmazva (30% EtOH/70% n¹heptán). 2) Daicel oszlop ChiralPak AD, 0,75 ml/perc, 10% EtOH/90% n¹heptán: t1 12,17 perc; t2 15,49 perc. Az enantiomereket preparatív méretekben rezolváljuk ezt az oszlopot alkalmazva (20% EtOH/80% n¹heptán). A gyorsan mozgó enantiomer azonos minden esetben és utólag megállapítva ez az (S)-enantiomer ([a]2D0=–120° (c1.1, MeOH), vide infra. A lassabb (R)-enantiomert is izoláltuk ([a]2D0=+122° (c1.1, MeOH). Akármelyik enantiomerrõl a védõcsoportot 45:45:10 arányú TFA:DCM:TIPS eleggyel lehet eltávolítani (40 °C, 1,5 óra). A reagens feleslegét és az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot DCM-mel kétszer mossuk. A DCM¹es rétegeket több vízzel visszaextraháljuk. Az egyesített vizes oldatot vákuumban lepároljuk (hõmérséklet <45 °C), majd toluollal azeotrop szárításnak vetjük alá, és így az (S)izomert kapjuk {(1S)-1-[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}hidrazínium-trifluor-acetátot kapunk viszkózus olaj formájában. NMR (500 MHz, CD 3 OD) d: 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,49 (széles d, J=7,0 Hz, 3H); 4,26 (széles q, J=7,0 Hz, 1H); 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H); 7,54 (d, J=8,2 Hz, 2H); 8,07 (d, J=8,2 Hz, 2H). MS C11H16N2O2 képlet alapján számított: 208,12; megfigyelt: (M+1): 209,19. {(1R)-1-[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]etil}-hidrazínium-trifluor-acetátot ugyanígy lehetett elõállítani. Az enantiomer hidrazinok abszolút konfigurációjának meghatározása A terc-butil-2-{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-hidrazin-karboxilát enantiomerjeinek abszolút konfigurációját úgy állapítottuk meg, hogy átalakítottuk az etil-4[1¹(2¹benzoil-hidrazino)-etil]-benzoátot, majd az optikai rotáció jelét összevetettük a leírt adatokkal [Burk és munkatársai, Tetrahedron, 50, 4399 (1994) (S)-1-pkarboetoxi-fenil-1-(2¹benzoil-hidrazino)-etán [95% ee; [a]2D0=–200,0° (cl, CHCl3), HPLC Daicel Chiracel OJ, 40 °C, 0,5 ml/perc, 10% 2¹propanol/90% hexán: Rt=33,1 perc). (R)-izomer Rt=37,4 perc]. Így a királis elválasztásból a fent leírt módon kapott terc-butil-2-{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-hidrazin-karboxilát lassan mozgó enantiomert 10 ml 1:1 arányú TFA/CH2Cl2-nal kezeljük 1 órát szobahõmérsékleten. A reakcióelegyet rotovapon bepároljuk és a kapott TFA¹t toluolból egyidejû lepárlással eltávolítjuk. A kapott etil-4-(1¹hidrazino-etil)-benzoátot 15 ml diklór-metánban feloldjuk és –78 °C¹ra lehûtjük. 365 ml (3,15 mmol) benzoil-klorid és 745 mg (3,63 mmol) 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridin 5 ml diklór-metános oldatát lassan –78 °C¹on hozzáadjuk. 3 óra múlva –78 °C¹on a reakcióelegyet gyorsan betöltjük egy szilícium-dioxid-oszlopra és 30% etil-acetát/hexánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. HPLC¹n tovább tisztítjuk Kromasil C 8 oszlopon (10%–70% CH 3 CN/H 2 O/0,1% TFA, 12 perc), majd ismét szilikagél oszlopon (30%

5

10

15

20

25

30

2

EtOAc/hexán) és így (R)¹(+)-etil-4-[1¹(2¹benzoil-hidrazino)-etil]-benzoátot kapunk. HPLC/MS: m/z=313,3 (M+H)+, Rt=3,08 perc. Daicel oszlop Chiralcel OJ, 40 °C, 0,5 ml/perc, 10% izopropanol/90% n¹heptán: t 35,79 perc; [a] 2D0 =+192,4° (c1, CHCl 3 ); 1 H–NMR (500 MHz, CDCl3): d 8,03 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,94 (1H, széles s), 7,66 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,40 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,36 (1H, q, J=7,0 Hz), 1,46 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,41 (3H, t, J=7,0 Hz); 13C–NMR (500 MHz, CDCl3): d 167,76, 166,69, 148,16, 132,70, 132,27, 130,21, 130,18, 128,94, 127,47, 127,15, 61,22, 60,21, 21,21, 14,58. (S)¹(–)-etil-4-[1¹(2¹benzoil-hidrazino)-etil]-benzoátot hasonló módon állítunk elõ a terc-butil-2-{1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-hidrazin-karboxilát lassan mozgó izomerbõl. HPLC/MS: m/z=313,4 (M+1)+, Rt=3,09 perc Daicel oszlop Chiralcel OJ, 40 °C, 0,5 ml/perc, 10% izopropanol/90% n¹heptán: 134,99 perc; [a]2D0=–194,4° (c1, CHCl3); 1H–NMR (500 MHz, CDCl3): d 8,02 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,73 (1H, széles s), 7,65 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,49 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,39 (2H, t, J=8,0 Hz), 4,38 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,34 (1H, q, J=7,0 Hz), 1,44 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,41 (3H, t, J=7,0 Hz); 13C–NMR (500 MHz, CDCl3): d 167,81, 166,74, 148,73, 132,92, 132,15, 130,13, 130,02, 128,90, 127,43, 127,12, 61,20, 60,09, 21,52, 14,58. N) Intermedier

35

40

45

50

55

60 23

A) lépés: terc-Butil-(2E)-2-[4¹(metoxi-karbonil)benzilidén]-hidrazin-karboxilát Az M) intermedier A) lépésében fent leírt kémiát alkalmazzuk, és így a cím szerinti vegyületet állítjuk elõ. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,55 (s, 9H); 3,92 (s, 3H); 7,74 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,88 (széles s, 1H); 7,96 (széles s, 1H); 8,04 (d, J=8,5 Hz, 2H). B) lépés: terc-Butil-2-[4¹(metoxi-karbonil)-benzil]hidrazin-karboxilát Az M) intermedier B) lépésénél fent leírt kémiát alkalmazzuk és a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,46 (s, 9H); 3,91 (s, 3H); 4,06 (s, 2H); 6,03 (széles s, 1H); 7,42 (q, J=8,3 Hz, 2H); 8,00 (d, J=8,3 Hz, 2H). C) lépés: [4¹(Metoxi-karbonil)-benzil]-hidrazíniumklorid Az M) intermedier C) lépésénél fent leírt kémiát alkalmazzuk, a cím szerinti vegyületet állítjuk elõ. NMR (500 MHz, CD3OD) d: 3,91 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 7,54 (d, J=8,3 Hz, 2H); 8,05 (d, J=8,3 Hz, 2H). MS C9H12N2O2 összegképletre: számított: 180,09; megfigyelt: (M+1): 181,12.

1

HU 003 776 T2

Pirazolok általános szintézise, A módszer 1. példa 5

10

15 A) lépés: Etil-4-{1¹[3¹(3,5-diklór-fenil)5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il]-etil}benzoát 3 g (11,5 mmol) etil¹(3,5-diklór-benzoil)-acetát és 2,55 g (10,4 mmol) {1¹[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}hidrazínium-klorid-oldatát 80 ml HOAc-ban reflux alatt melegítjük 4 órát. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal kétszer, telített konyhasóoldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szilícium-dioxid-oszlopon gyorskromatográfiásan tisztítjuk 0–5% etil-acetát DCM¹es gradiensét alkalmazva, fehér, szilárd etil-4-{1¹[3¹(3,5-diklór-fenil)5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoátot kapunk. TLC (5% etil-acetát-DCM) R f 0,43. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,78 (d, J=7,0 Hz, 3H); 3,55 (d, J=22,6 Hz, 1H); 3,60 (d, J=22,6 Hz, 1H); 4,36 (q, J=7,1 Hz, 2H); 5,57 (q, J=7,0 Hz, 1H); 7,39 (t, J=1,9 Hz, 1H); 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J=1,9 Hz, 2H); 8,02 (d, J=8,4 Hz, 2H), MS C20H18C12N2O3 képlet alapján számított: 404,07; megfigyelt: (M+1): 405,20. B) lépés: terc-Butil-N-(4¹{1¹[3¹(3,5-diklór-fenil)-5oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoin-balaninát 2,23 g (5,50 mmol) etil-4-{1¹[3¹(3,5-diklór-fenil)-5oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoátot feloldunk 50 ml MeOH-dioxán 1:1 arányú elegyében. 0,7 g (15 ml) NaOH-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat 60 °C¹on melegítjük. 10 ml 2 N HCl-dal megsavanyítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot vákuumban szárítva halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amely a savtermék és nátrium-klorid elegye. Ezt a szilárd anyagot 15 ml DMF-ben szuszpendáljuk, majd 4,8 ml DIEA-ban és 3 g béta-alanin-t-butil-észterhidrokloridban szuszpendáljuk. Ezután hozzáadunk 3,43 g PyBOP¹t 5 ml DMF-ben. Szobahõmérsékleten 3 órát keverjük, majd még 1 g PyBOP¹t adunk hozzá és az elegyet egész éjjel keverjük. 5 ml víz hozzáadása után az elegyet 60 °C¹on 30 percig melegítjük, hozzáadunk 150 ml etil-acetátot és a szerves fázist 0,5 N HCl-dal 2×, K2CO3-tal 2×, telített konyhasóoldattal 2× mossuk. Az oldószer lepárlása után olajos maradékot kapunk, amelyet szilícium-dioxid-oszlopon gyorskromatográfiásan tisztítunk (0–30% etil-acetát DCM-ben)

20

25

30

35

40

45

50

55

60 24

2

és fehér, szilárd terc-butil-N-(4¹{1¹[3¹(3,5-diklór-fenil)-5oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoil)-b-alaninátot kapunk. NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 1,37 (s, 9H); 1,78 (d, J=7,1 Hz, 3H); 2,45 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,42 (q, J=7,0 Hz, 2H); 5,56 (q, J=7,1 Hz, 1H); 5,99 (s, 1H); 7,30 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,47 (t, J=1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,76 (d, J=1,9 Hz, 2H); 8,43 (t, J=5,6 Hz, 1H); 11,34 (s, 1H). MS C25H27C12N3O4 képlet alapján számított: 503,14; megfigyelt: (M+Na): 526,05. C) lépés: terc-Butil-N-(4¹{1¹[3¹(3,5-diklór-fenil)-5{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)etil]benzoil}-b-alaninát 2,05 g (4,06 mmol) terc-butil-N-(4¹{1¹[3¹(3,5-diklórfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoil)-balaninátot és 1,7 ml (12 mmol) TEA¹t feloldunk 35 ml THF-ben –78 °C¹on, hozzáadunk 1,1 ml (6,2 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetát és víz hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. A szerves fázist 0,5 N sósavval 2×, telített konyhasóoldattal 2× mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és szilícium-dioxid-oszlopon gyorskromatografáljuk 0–10% etil-acetát DCM-ben gradiens használva terc-butil-N-{4¹[1¹(3¹(3,5-diklór-fenil)-5-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]-benzoil}b-alaninátot kapunk színtelen, száraz film formájában. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,45 (s, 9H); 1,97 (d, J=7,1 Hz, 3H); 2,53 (t, J=5,9 Hz, 2H); 3,67 (q, J=5,9 Hz, 2H); 5,54 (q, J=7,1 Hz, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,86 (t, J=6,2 Hz, 1H); 7,33 (t, J=2,0 Hz, 1H); 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,67 (d, J=2,0 Hz, 2H); 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2H). MS C26H26C12F3N3O6S képlet alapján számított: 635,09; megfigyelt: (M+Na): 657,89. A terc-butil-N-{4¹[1¹(3¹(3,5-diklór-fenil)-5-{[(trifluormetil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]-benzoil}-balaninátot királis HPLC-vel rezolválhatjuk [ChiralPak AD oszlop, analitikai körülmények – 6% izopropanol/heptán, (S)-izomer R t =16,1 és (R)-izomer 18,1 perc, vagy SFC kromatográfiát használunk 15% MeOH:CO2 1,5 ml/perc – (R)-izomer Rt=5,5 és (S)izomer 6,1 perc, preparatív feltételek SFC kromatográfia alkalmazásával 15% MeOH:CO2, 50 ml/perc]. A két minta abszolút sztereokémiáját úgy állapítjuk meg, hogy terc-butil-N-{4¹[(S)-1-(3¹(3,5-diklór-fenil)-5{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]-benzoil}-6-alaninát autentikus mintáját állítjuk elõ [ChiralPak AD oszlop, 6% izopropanol/heptán, Rt=15,8 perc, együtt injektáljuk be a fent kapott (S)-izomerrel Rt =16,1 perc] {(1S)-1-[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}hidrazinium-trifluor-acetátból, vide supra. Az (S)-izomert a D) lépésben használjuk fel. Egy másik változat szerint a terc-butil-N-{4¹[(S)-1(3¹(3,5-diklór-fenil)-5-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1Hpirazol-1¹il)-etil]-benzoil}-b-alaninátot elõállíthatjuk anélkül, hogy az enantiomereket kromatográfiásan elválasztanánk a C) módszer, 4. példa A) lépés szerinti etil-4-{(1S)-1-[3¹(3,5-diklór-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1Hpirazol-1¹il]-etil}-benzoáttól, ahogy azt a B) és C) lépésnél fent leírtuk.

1

HU 003 776 T2

D) lépés: N¹[4¹((1S)-1-{3¹(3,5-Diklór-fenil)-5[6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1¹il}-etil)benzoil]-b-alanin 10 mg (0,016 mmol) terc-butil-N-{4¹[(1S)-1-(3¹(3,5diklór-fenil)-5-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol1¹il)-etil]-benzoil}-b-alaninátot, 5,1 mg (0,02 mmol) 6¹trifluor-metoxi-2-naftil-boronsavat és 14 ml (0,1 mmol) TEA¹t feloldunk 0,5 ml dimetoxi-etánban, és vákuumnitrogén-feltöltésû ciklusokkal oxigénmentesítjük. 2 mg (10 mol%) Pd(PPh3)4-katalizátort adunk hozzá, az elegyet újra oxigénmentesítjük, mielõtt mikrohullámú reaktorban 100 °C¹on 10 percig melegítenénk. Az elegyet 1,5 ml CH3CN:H2O 3:1 arányú elegyével 5% TFA-val befagyasztjuk és a terméket reverz fázisú preparatív HPLC-vel elválasztjuk. Az izolált terméket 1 ml TFADCM 1:2 arányú elegyével 30 percig kezeljük és a maradékot liofilizálva finom por formájában N¹[4¹((1S)-1{3¹(3,5-diklór-fenil)-5-[6¹(trifluor-metoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1¹il}-etil)-benzoil]-b-alanint kapunk. NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 1,91 (d, J=7,0 Hz, 3H); 2,46 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,41 (q, J=7,0 Hz, 2H); 5,78 (q, J=7,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,57 (t, J=1,9 Hz, 1H); 7,58–7,60 (m, 2H); 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,94 (d, J=1,9 Hz, 2H); 8,04 (széles s, 1H); 8,06 (széles s, 1H); 8,09 (d, J=9,1 Hz, 1H); 8,13 (d, J=8,6 Hz, 1H); 8,44 (t, J=5,5 Hz, 1H). MS C32H24C12F3N3O4 képlet alapján számított: 641,11; megfigyelt: (M+1): 642,22. 2. példa

A pirazolok általános elõállítása, B módszer 3. példa 5

10

15

20

25

30

35

40

N-[4¹((1R)-1-{3¹(3,5-Diklór-fenil)-5-[6¹(trifluormetoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1¹il}-etil)-benzoil]-balanin terc-Butil-N-{4¹[(1R)-1-(3¹(3,5-diklór-fenil)-5-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]-benzoil}b-alaninátot az 1. példa D) lépésében leírt módon átalakítjuk N¹[4¹((1R)-1-{3¹(3,5-diklór-fenil)-5-[6¹(trifluormetoxi)-2-naftil]-1H-pirazol-1¹il}-etil)-benzoil]-b-alaninná finom por formájában. NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 1,91 (d, J=7,0 Hz, 3H); 2,46 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,4 (m, 2H); 5,77 (q, J=7,0 Hz, 1H); 7,20 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,56 (t, J=2,0 Hz, 1H); 7,57–7,60 (m, 2H); 7,71 (d, J=8,4 Hz, 2 H); 7,93 (d, J=2 Hz, 2H); 8,04 (széles s, 1H); 8,06 (széles s, 1H); 8,09 (d, J=9,1 Hz, 1H); 8,13 (d, J=8,6 Hz, 1H); 8,44 (t, J=5,5 Hz, 1H). MS C32H24C12F3N3O4 képlet alapján számított: 641,11; megfigyelt: (M+1): 642,22.

2

45

50

55

60 25

A) lépés: Etil-3-(6¹metoxi-2-naftil)-3-oxo-propanoát 3,5 g (35 mmol) magnézium-klorid, 4,6 g (30 mmol) kálium-etil-malonát és 15 ml (105 mmol) trietil-amin 100 ml vízmentes etil-acetáttal képezett szuszpenzióját egész éjjel keverjük 40 °C¹on. A fenti elegyhez 4,9 g (22,2 mmol) 6¹metoxi-naftil-2-savklorid 20 ml etil-acetáttal képezett szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2,5 órát keverjük. A reakcióelegyet 60 ml 2 N sósavval befagyasztjuk és 5 percig keverjük, majd 0,5 N sósavval kétszer, 5% K2CO3-tal 2× és telített konyhasóoldattal 2× mossuk. Az oldószert bepároljuk és vákuumban szárítva olaj formájában etil3-(6¹metoxi-2-naftil)-3-oxo-propanoátot kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (s, 2H); 4,23 (q, J=7,1 Hz, 2H); 7,15 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,21 (dd, J=2,5 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,85 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,98 (dd, J=1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H); 8,38 (d, J=1,8 Hz, 1H). A fenti enolformának 10%¹át figyeljük meg az NMR-ben. B) lépés: 5¹(6¹Metoxi-2-naftil)-2,4-dihidro-3Hpirazol-3-on 5 g (18,3 mmol) etil-3-(6¹metoxi-2-naftil)-3-oxo-propanoátot, 0,63 ml (20 mmol) vízmentes hidrazint 3 óráig visszafolyató hûtõ alatt melegítjük 100 ml HOAc-ban. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot DCM-mel mossuk, leszûrjük, fehéres, szilárd anyag formájában 5¹(6¹metoxi-2-naftil)2,4-dihidro-3H-pirazol-3-ont kapunk. Ez a vegyület az enol formában fordul elõ DMSO-ban. NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 3,87 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 7,17 (dd, J=2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,31 (d, J=2,7 Hz, 1H); 7,74–7,84 (m, 3H); 8,11 (széles s, 1H); 9,66 (széles s, 1H); 12 (széles, 1H). MS C14H12N2O2 képlet alapján számított: 240,09, megfigyelt: (M+1) 241,08. C) lépés: 3¹(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-5-iltrifluor-metánszulfonát 1,58 g (6,58 mmol) 3¹(6¹metoxi-naft-2¹il)-5-pirazolin-5-ont és 1,62 ml (20 mmol) piridint feloldunk 20 ml THF-ben –78 °C¹on. Fecskendõ segítségével hozzáadunk 1,68 ml (10 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 2 órát keverjük, majd lehûtjük –78 °C¹ra, és 50 ml etil-acetáttal és 10 ml 2 N sósavval hígítjuk. Az etil-acetátos réteget híg sósavval kétszer, telített konyhasóoldattal kétszer mossuk. Az oldószert lepárolva egy bíborszínû maradékot kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk (SiO2 0–2,5% etil-acetát DCM-ben). Így fehér, szilárd

1

HU 003 776 T2

anyag formájában 3¹(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-5-iltrifluor-metánszulfonátot kapunk. NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 3,89 (s, 3H); 6,93 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,23 (dd, J=2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,37 (d, J=2,7 Hz, 1H); 7,82–7,86 (m, 2H); 7,92 (d, J=8,7 Hz, 1H); 8,82 (s, 1H). MS C15H11F3N2O4S képlet alapján számított: 372,04; megfigyelt: (M+1): 373,06. D) lépés: terc-Butil-N-(4¹acetil-benzoil)-b-alaninát 1,7 g (17 ml) NaOH-oldatot hozzáadunk 5,04 g (28,3 mmol) metil-4-acetil-benzoát 60 ml MeOH-dioxán 2:1 arányú elegyével képezett oldatához. Szobahõmérsékleten 12 órát keverjük, majd az elegyet 5 N HCldal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 4¹acetilbenzoesavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában. 2,45 g (14,9 mmol) 4¹acetil-benzoesavat 4,0 g (22 mmol) béta-alanin-t-butil-észter-hidrokloridot, 3,9 ml (22 mmol) DIEA¹t és 100 mg DMAP¹t feloldunk 100 ml DCM-ben. Részletekben 3,5 g (18 mmol) EDChidrokloridot adunk hozzá. További 0,7 g EDC¹t adunk hozzá 1 órával késõbb a reakció befejezésére. Összesen 3 óra múlva a reakcióelegyet etil-acetát és 0,5 N sósav között kirázzuk. A szerves fázist 0,5 N HCl-dal 3×, 5%¹os K2CO3-tal 2× és telített konyhasóoldattal kétszer mossuk. Az oldószer lepárlása után és szilícium-dioxidon kromatografálva (10–20% etil-acetát DCM-ben) fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a terc-butil-N-(4¹acetil-benzoil)-b-alaninátot fehér, szilárd anyag formájában. NMR (500 MHz, CD3OD) d: 1,44 (s, 9H); 2,57 (t, J=7,0 Hz, 2H); 2,63 (s, 3H); 3,61 (t, J=7,0 Hz, 2H); 7,89 (d, J=8,5 Hz, 2H); 8,05 (d, J=8,5 Hz, 2H). E) lépés: terc-Butil-N-[4¹(1¹hidroxi-etil)-benzoil]-balaninát 0,28 g (7,4 mmol) nátrium-bór-hidridet hozzáadunk szilárd anyag formájában 2,11 g (7,24 mmol) terc-butilN-(4¹acetil-benzoil)-b-alaninát 50 ml metanolos oldatához. Szobahõmérsékleten 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 150 ml etil-acetát és 50 ml 2 N sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves fázist 1 N sósavval kétszer, telített konyhasóoldattal kétszer mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és vákuumban szárítva színtelen olaj formájában kapjuk a terc-butil-N-[4¹(1¹hidroxi-etil)-benzoil]-balaninátot. NMR (CDCl3) d: 1,46 (s, 9H); 1,49 (d, J=6,6 Hz, 3H); 2,55 (t, J=6,0 Hz, 2H); 3,67 (q, J=6,0 Hz, 2H); 4,94 (q, J=6,6 Hz, 1H); 6,88 (széles, 1H); 7,42 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,72 (d, J=8,2 Hz, 2H). MS C16H23NO4 képlet alapján számított: 293,16; megfigyelt: (M+Na) 316,12. F) lépés: terc-Butil-N-{4¹[1¹(5¹(6¹metoxi-2-naftil)-3{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]benzoil}-b-alaninát 1,36 g (3,65 mmol) 3¹(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol5-il-trifluor-metánszulfonátot 1,2 g (4,02 mmol) terc-butil-N-[4¹(1¹hidroxi-etil)-benzoil]-b-alaninátot és 1,44 g (5,48 mmol) trifenil-foszfint 25 ml DCM-ben szuszpendálunk. Hozzáadunk lassan 0,87 ml (4,38 mmol) diizopropil-azo-dikarboxilátot és az elegyet 2 órát kever-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 26

2

jük, majd körülbelül 10 ml¹re bepároljuk. Ezt a maradékot szilícium-dioxid-oszlopon kromatografáljuk 25–30% etil-acetátos gradienssel eluálva 0,727 g terc-butil-N{4¹[1¹(3¹(6¹metoxi-2-naftil)-5-{[(triflour-metil)-szulfonil]oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]-benzoil}-b-alaninátot kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,45 (s, 9H); 2,01 (d, J=7,1 Hz, 3H); 2,53 (t, J=5,9 Hz, 2H); 3,67 (q, J=5,9 Hz, 2H); 3,94 (s, 3H); 5,56 (q, J=7,1 Hz, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,78 (széles, 1H); 7,16 (széles, 1H); 7,17 (dd, J=2,6 Hz, 9 Hz, 1H); 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,79 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,93 (dd, J=1,8 Hz, 8,5 Hz, 1H); 8,14 (d, J=1,6 Hz, 1H). MS C31H32F3N3O7S képlet alapján számított: 647,19; megfigyelt: (M+Na): 670,02 és kapunk még 1,65 g terc-butil-N-{4¹[1¹(5¹(6¹metoxi-2-naftil)-3{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]-benzoil}-b-alaninátot. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,46 (s, 9H); 1,85 (d, J=7,1 Hz, 3H); 2,55 (t, J=5,8 Hz, 2H); 3,68 (q, J=5,8 Hz, 2H); 3,95 (s, 3H): 5,52 (q, J=7,1 Hz, 1H); 6,23 (s, 1H); 6,85 (széles, 1H); 7,16 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,21 (dd, J=2,6 Hz, 8,7 Hz, 1H); 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,24 (dd, J=1,5 Hz, 8,4 Hz, 1H); 7,62 (d, J=1,5 Hz, 1H); 7,67 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,71 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H). MS C31H32F3N3O7S képlet alapján számított: 647,19; megfigyelt: (M+Na): 670,20. G) lépés: N¹(4¹{1¹[3¹(2,5-Diklór-fenil)-5-(6¹metoxi-2naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoil)-b-alanin 26 mg (0,04 mmol) N¹{4¹[1¹(5¹(6¹metoxi-2-naftil)-3{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]-benzoil}-b-alaninátot, 15 mg (0,08 mmol) 2,5-diklór-fenilboronsavat és 12 mg (0,14 mmol) PdCl2(dppf)¹et 0,6 ml toluolban szuszpendálunk egy üvegcsõben. Hozzáadunk 25 ml (5 M) cézium-karbonátot. Az elegyet vákuum-N2-feltöltéses ciklusokkal oxigén mentesítjük és mikrohullámú reaktorban 140 °C¹on 10 percig melegítjük a reakcióelegyet üvegszáldugón keresztül leszûrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot acetonitril/víz elegyében feloldjuk, reverz fázisú preparatív HPLC-vel tisztítjuk. Az így kapott intermedier észterbõl a védõcsoportot THF-DCM 1:2 arányú 1 ml elegyével történõ kezeléssel eltávolítjuk 30 perc alatt. Az oldószert lepároljuk és CH3CN–H2O-bõl liofilizálva N¹1-(4¹(2¹hidroxi-karboniletil-amino-karbonil)-fenil)-etil-3¹(2,5-diklór-fenil)-5(6¹metoxi-naft-2¹il)-pirazolt kapunk finom por formájában. NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 1,90 (d, J=6,9 Hz, 3H); 2,47 (t, J=7,1 Hz, 2H); 3,41 (q, J=7,1 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,79 (q, J=6,9 Hz, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,22 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,23 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,44 (dd, J=1,7 Hz, 8,3 Hz, 1H); 7,47 (dd, J=2,6 Hz, 8,6 Hz, 1H); 7,61 (d, J=8,6 Hz, 1H); 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,83 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,88 (d, J=1,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J=8,6 Hz, 1H); 7,92 (d, J=2,6 Hz, 1H). MS C32H27C12N3O4 képlet alapján számított: 587,14; megfigyelt: (M+1), 588,21. A 3. példában elõállított N¹(4¹{1¹[3¹(2,5-diklór-fenil)5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoil)-b-alanint enantiomerekké választjuk külön kromatográfiásan ChiralPak AS oszlop alkalmazásával (10×250 mm), 40% MeOH:CO 2 (0,1% TFA) elegyével eluálva

1

HU 003 776 T2

10 ml/perc sebességgel 40 °C¹on kapjuk a 3. táblázat szerinti 82. példát és a 4. táblázat szerinti 106. példát. A sztereokémiai megjelölés kísérletileg más analógok biológiai adataival való összevetésen alapul. Ez érvényes a 69., 83., 89. és 107. példára is.

5

Pirazolok általános szintézise, C módszer 4. példa 10

15

20

A) lépés: Etil-4-{(1S)-1-[3¹(3,5-diklór-fenil)-5-oxo4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoát 4,2 g (16,1 mmol) etil-3¹(3,5-diklór-fenil)-3-oxo-propanoátot és 5,2 g (16,1 mmol) {(1S)-1-[4¹(etoxi-karbonil)-fenil]-etil}-hidrazinium-trifluor-acetátot 100 ml vízmentes acetonitrilben 85 °C¹on 1 órát melegítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilícium-dioxidon oszlopkromatografáljuk, 20% etil-acetát hexános elegyével eluálva fehér, szilárd etil-4-{(1S)-1-[3¹(3,5-diklór-fenil)-5-oxo-4,5-dihidro1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoátot kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,78 (d, J=7,0 Hz, 3H); 3,55 (d, J=22,6 Hz, 1H); 3,60 (d, J=22,6 Hz, 1H); 4,36 (q, J=7,1 Hz, 2H); 5,57 (q, J=7,0 Hz, 1H); 7,39 (t, J=1,9 Hz, 1H); 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J=1,9 Hz, 2H); 8,02 (d, J=8,4 Hz, 2H). MS C20H18C12N2O3 képlet alapján számított: 404,07; megfigyelt: (M + 1): 405,20. B) lépés: Etil-4-[(1S)-1-(3¹(3,5-diklór-fenil)-5{[(triflour-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]benzoát 4,93 g (12,2 mmol) etil-4-{(1S)-1-[3¹(3,5-diklórfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoátot és 8,5 ml (61 mmol) trietil-amint feloldunk –78 °C¹on 100 ml THF-ben, hozzáadunk 4,1 ml (24,5 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A hûtõfürdõt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. 100 ml etilacetátot adunk hozzá és a szerves fázist vízzel 1 N sósavval kétszer és telített konyhasóoldattal kétszer mossuk. Szilícium-dioxidon gyorskromatografáljuk 0–5% etil-acetát hexános elegyével eluálva etil-4-[(1S)-1(3¹(3,5-diklór-fenil)-5-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1Hpirazol-1¹il)-etil]-benzoátot kapunk színtelen olaj formájában. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,98 (d, J=7,0 Hz, 3H); 4,36 (q, J=7,1 Hz, 2H); 5,55 (q, J=7,0 Hz, 1H); 6,43 (s, 1H); 7,33 (t, J=1,9 Hz, 1H); 7,36 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,68 (d, J=1,9 Hz, 2H); 8,02 (d, J=8,4 Hz, 2H).

25

30

35

40

45

50

55

60 27

2

C) lépés: Etil-4-{(1S)-1-[3¹(3,5-diklór-fenil)-5(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoát 2,15 g (4,0 mmol) etil-4-[(1S)-1-(3¹(3,5-diklór-fenil)5-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]benzoátot 1,18 g (6,0 mmol) 6¹metoxi-2-naftil-boronsavat és 1,2 ml (8,0 mmol) trietil-amint feloldunk 40 ml dimetoxi-etánban egy vastagfalú csõben. A reakcióelegyet 15 percig öblítjük nitrogénnel, majd hozzáadunk 350 mg (8%) Pd(PPH3)4-katalizátort és a tesztcsövet mikrohullámú reaktorban 100 °C¹on 15 percig melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal és 1 N sósavval kirázzuk. A szerves fázist 0,5 NH4Cl-dal 2×, telített konyhasóoldattal 2× mossuk, Na2SO4-gyel szárítjuk, celitbetéten keresztül leszûrjük, a nyersterméket szilícium-dioxidon oszlopkromatografálva tisztítjuk, 10–15% etil-acetát hexános elegyével eluálva etil-4-{(1S)-1-[3¹(3,5-diklórfenil)-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoátot kapunk száraz film formájában. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,96 (d, J=7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H); 5,59 (q, J=7,0 Hz, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,17 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,20 (dd, J=2,6, 8,9 Hz, 1H); 7,28 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,29 (dd, J=1,8, 8,5 Hz, 1H); 7,30 (t, J=1,9 Hz, 1H); 7,63 (d, J=1,8 Hz, 1H); 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H); 7,76 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,80 (d, J=1,9 Hz, 2H); 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2H); MS C31H26C12N2O3 képlet alapján számított: 544,13; megfigyelt: 545,15. D) lépés: 4¹{(1S)-1-[3¹(3,5-Diklór-fenil)-5-(6¹metoxi2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoesav 3,53 g (6,48 mmol) etil-4-{(1S)-1-[3¹(3,5-diklórfenil)-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoátot feloldunk 100 ml MeOH-dioxán 1:1 arányú elegyében és hozzáadjuk 1,2 g NaOH-felesleg 10 ml vízzel képezett oldatát. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten egész éjjel keverjük, majd 50 ml¹re bepároljuk, 2 N HCl-dal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal kétszer mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és vákuumban szárítva fehér por formájában 4¹{(1S)-1[3¹(3,5-diklór-fenil)-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol1¹il]-etil}-benzoesavat kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,97 (d, J=7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,61 (q, J=7,0 Hz, 1H); 6,66 (s, 1H); 7,17 (d, J=2,5 Hz, H); 7,21 (dd, J=2,5, 9,0 Hz, 1H); 7,29 (dd, J=1,6, 8,4 Hz, 1H); 7,31 (t, J=1,9 Hz, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,63 (d, J=1,6 Hz, 1H); 7,67 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,80 (d, J=1,9 Hz, 2H); 8,05 (d, J=8,4 Hz, 2H). E) lépés: N¹(4¹{(1S)-1-[3¹(3,5-Diklór-fenil)-5(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoil)-balanin 3,5 g (6,76 mmol) 4¹{(1S)-1-[3¹(3,5-diklór-fenil)-5(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoesavat, 3,7 g (20 mmol) béta-alanin-t-butil-észter-hidrokloridot, 3,53 ml (20 mmol) DIEA¹t és 40 mg (5%) DMAP¹t feloldunk 50 ml DCM-ben, majd hozzáadunk 1,6 g (8,1 mmol) szilárd EDC HCl¹ot. 1 óra múlva további 1,8 g EDC HCl¹ot adunk hozzá. A reakciót körülbelül 3 óra alatt fejezzük be és LC¹MS-sel követjük nyomon.

1

HU 003 776 T2

A reakcióelegyhez etil-acetátot adagolunk és ezt 3×1 N HCl-dal és 2× telített konyhasóoldattal mossuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan SiO2-oszlopon tisztítjuk, 0–6% etil-acetátot tartalmazó DMC-mel eluálva száraz hab formájában terc-butil-N-(4¹{(1S)-1[3¹(3,5-diklór-fenil)-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol1¹il]-etil}-benzoil)-b-alaninátot kapunk. NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 1,36 (s, 9H); 1,90 (d, J=6,9 Hz, 3H); 2,44 (t, J=6,8 Hz, 2H); 3,41 (q, J=6,8 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,76 (q, J=6,9 Hz, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,22 (dd, J=2,6, 9,0 Hz, 1H); 7,38 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,43 (dd, J=1,9, 8,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J=1,9 Hz, 1H); 7,71 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,81 (d, J=9,0 Hz, H); 7,85 (d, J=1,9 Hz, 1H); 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,92 (d, J=1,9 Hz, 2H); 8,44 (t, J=5,2 Hz, 1H). A t¹butil-észterrõl a védõcsoportot 200 ml TFADCM 1:2 arányú elegyében távolítjuk el 30 perc alatt. Az oldószert lepároljuk, vákuumban szárítva olajos maradékot kapunk, amelyet CH3CN:H2O 200 ml 1:1 arányú elegyébõl liofilizálunk. Fehér por formájában N¹(4¹{(1S)-1-[3¹(3,5-diklór-fenil)-5-(6¹metoxi-2-naftil)1H-pirazol-1H¹il]-etil}-benzoil)-b-alanint kapunk. ([a]2D0=+12° c 2, MeOH) NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 1,90 (d, J=7,0 Hz, 3H); 2,47 (t, J=7 Hz, 2H); 3,41 (q, J=7 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,76 (q, J=7,0 Hz, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,23 (dd, J=2,6, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, 2,6 Hz, 1H); 7,43 (dd, J=1,7, 8,4 Hz, 1H); 7,56 (t, J=1,9 Hz, 1H); 7,72 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,83 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,86 (d, J=1,7 Hz, 1H); 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,93 (d, J=1,9 Hz, 2H); 8,44 (t, J=5,6 Hz, 1H), MS C32H27C12N3O4 képlet alapján számított: 587,14; megfigyelt: (M+1): 588,24.

5

10

15

20

25

30

5. példa 35

40

45 A) lépés: Etil-3-[2¹fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-3-oxopropanoát 10,2 g (60 mmol) kálium-etil-malonátot, 6,3 g (66 mmol) MgCl2¹ot, 28 ml (200 mmol) trietil-amint 200 ml vízmentes etil-acetátban szuszpendálunk és 15 órát melegítjük 40 °C¹on. 10 g (44,1 mmol) 2¹fluor-5trifluor-metil-benzoil-klorid 40 ml etil-acetátos oldatát csepegtetjük bele lassan, körülbelül 1 óra alatt. További 1 óra múlva az elegyet 200 ml 2 N HCl-dal kezeljük. A szerves fázist 2×0,5 N HCl-dal, 2×5%¹os K2CO3-tal, 2× telített konyhasóoldattal mossuk és Na2SO4 felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és vákuumban szárítva halványsárga olaj formájában etil-3-[2¹fluor-5-(trifluor-metil)fenil]-3-oxo-propanoátot kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3)

50

55

60 28

2

d: 1,25 (t, J=7,4 Hz, 3H); 1,32*; 4,00 (d, JF–H=3 Hz, 2H); 4,21 (q, J=7,4 Hz, 2H); 5,8*; 7,22*; 7,29 (t, J=10,3 Hz, 1H); 7,66*; 7,82 (széles, 1H); 8,14*; 8,24 (d, J=6,4 Hz, 1H). Az enolforma* körülbelül 35%-ban fordul elõ. B) lépés: Etil-4-((1S)-1-{3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il}-etil)-benzoát 3 g (9,7 mmol) etil-3-[2¹fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-3oxo-propanoátot és 2,64 g (8,2 mmol) {(1S)-1-[4¹(etoxikarbonil)-fenil]-etil}-hidrazinium-trifluor-acetátot 150 ml vízmentes acetonitrilben 85 °C¹on 8 órát melegítünk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (SiO2, 25% etil-acetát hexánokban) fehér, szilárd etil-4-((1S)-1-{3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-5oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il}-etil)-benzoátot kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,38 (t, J=7,1, 3H); 1,82 (d, 7,2 Hz, 3H); 3,81 (dd, J=3 Hz, 23,9 Hz, 1H); 3,87 (dd, J=3 Hz, 23,9 Hz, 1H); 4,36 (q, J=7,1 Hz, 2H); 5,60 (q, J=7,2 Hz, 1H); 7,25 (t, J=9,5 Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H): 7,66 (széles, 1H); 8,03 (d, J=8,4 Hz, 2H); 8,25 (dd, J=1,8 Hz, 6,4 Hz, 1H). MS C21H18F4N2O3 képlet alapján számított: 422,13; megfigyelt (M+1): 423,09. C) lépés: Etil-4-[(1S)-1-(3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)fenil]-5-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol1¹il)-etil]-benzoát 1,42 g (3,36 mmol) etil-4-[(1S)-1-(3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-1¹il)-etil]benzoátot és 2,4 ml (17,3 mmol) trietil-amint feloldunk 25 ml THF-ben és –78 °C¹ra hûtjük. Hozzáadunk 1,1 ml (6,6 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A hûtõfürdõt eltávolítjuk. A reakcióelegyet 1 órát keverjük, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot és a szerves fázist vízzel, 2×1 N HCl-dal és 2× telített konyhasóoldattal mossuk. Gyorskromatográfiásan SiO2¹n tisztítjuk. 0–5% etil-acetátot tartalmazó hexánokkal eluálva etil-4-[(1S)-1-(3¹[2¹fluor5-(trifluor-metil)-fenil]-5-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}1H-pirazol-1¹il)-etil]-benzoátot kapunk színtelen olaj formájában. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H); 2,01 (d, J=7,0 Hz, 3H); 4,36 (q, J=7,1 Hz, 2H); 5,59 (q, J=7,0 Hz, 1); 6,64 (d, JF–H=3,5 Hz, 1H); 7,25 (t, J=9,7 Hz, 1H); 7,37 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,59 (m, 1H); 8,03 (d, J=8,3 Hz, 2H); 8,38 (dd, J=2,7 Hz, 6,7 Hz, 1H). MS C22H17F7N2O5S képlet alapján számított: 554,07; megfigyelt (M+1): 555,16. D) lépés: Etil-4-{(1S)-1-[3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)fenil]-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}benzoát 1,05 g (1,90 mmol) etil-4-[(1S)-1-(3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-5-{[(trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-1H-pirazol-1¹il)-etil]-benzoátot, 0,43 g (2,1 mmol) 6¹metoxi-2naftil-boronsavat és 0,53 ml (3,8 mmol) trietil-amint feloldunk 20 ml DME-ben. Vákuum-N2-feltöltéses ciklussal végzett oxigénmentesítés után 85 mg (4 mol%) Pd(PPh3)4 adunk hozzá, az elegyet újra oxigénmentesítjük és mikrohullámú reaktorban 100 °C¹on 15 percig melegítjük. A reakcióelegyet celitbetéten keresztül leszûrjük, bepároljuk, gyorskromatográfiásan tisztítjuk SiO2¹n, 5–20% etil-acetátot tartalmazó hexángradienssel eluáljuk, és színtelen gél formájában etil-4-{(1S)-1[3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-5-(6¹metoxi-2-naftil)1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoátot kapunk. NMR (500 MHz,

1

HU 003 776 T2

CDCl3) d: 1,38 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,99 (d, J=7,1 Hz, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,37 (q, J=7,1 Hz, 2H); 5,64 (q, J=7,1 Hz, 1H); 6,87 (d, JF–H=4,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,20 (dd, J=2,5 Hz, 8,9 Hz, 1H); 7,25 (t, J=9,5 Hz, 1H); 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,32 (dd, J=1,5 Hz, 8,4 Hz, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,66 (d, J=1,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J=8,9 Hz, 1H); 7,77 (d, J=8,4 Hz, 1H); 8,00 (d, J=8,4 Hz, 2H); 8,48 (dd, J=2,7 Hz, 6,8 Hz, 1H). MS C32H26F4N2O3 képlet alapján számított: 562,19; megfigyelt: (M+1): 563,33. E) lépés: 4¹{(1S)-1-[3¹[2¹Fluor-5-(trifluor-metil)fenil]-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}benzoesav 2,87 g (5,11 mmol) etil-4-{(1S)-1-[3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoátot 60 ml MeOH-dioxán 1:2 arányú elegyében oldunk és 2,5 g NaOH-felesleg 20 ml vízzel képezett elegyével kezeljük. Az elegyet keverés közben lassan derítjük és egész éjjel állni hagyjuk. A reakcióelegyet elõször 30 ml¹re koncentráljuk, majd 2 N HCl-dal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal kétszer mossuk, Na2SO4-gyel szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, vákuumban szárítjuk. Színtelen száraz hab formájában 4¹{(1S)-1-[3¹[2¹fluor-5(trifluor-metil)-fenil]-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]etil}-benzoesavat kapunk. NMR (500 MHz, CDCl3) d: 2,00 (d, J=7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,65 (q, J=7,0 Hz, 1H); 6,88 (d, JF–H=4,2 Hz, 1H); 7,17 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,20 (dd, J=2,5 Hz, 8,9 Hz, 1H); 7,26 (t, J=8,6 Hz, 1H); 7,31 (dd, J=1,8 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,32 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,56 (m, 1H); 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1H); 7,68 (d, J=8,9 Hz, 1H); 7,77 (d, J=8,5 Hz, 1H); 8,06 (d, J=8,4 Hz, 2H); 8,48 (dd, J=2,9 Hz, 6,9 Hz, 1H). MS C30H22F4N2O3 képlet alapján számított: 534,16; megfigyelt: (M+1): 535,17. F) lépés: N¹(4¹{(1S)-1-[3¹[2¹Fluor-5-(trifluor-metil)fenil]-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}benzoil)-b-alanin 2,93 g (5,48 mmol) 4¹{(1S)-1-[3¹[2¹fluor-5-(trifluormetil)-fenil]-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}benzoesavat, 2,73 g (15 mmol) béta-alanin-t-butil-észter-hidrokloridot és 3,5 ml (20 mmol) DIEA¹t 35 ml DMF-

5

10

15

20

25

30

35

40

2

ben feloldunk, majd lassan hozzáadunk 2,93 g (5,62 mmol) PyBOP¹t 10 ml DMF-ben. A reakcióelegyet 10 percig keverjük és 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. 1 N sósavval kétszer, 5%¹os K2CO3-tal 2×, és telített konyhasóoldattal kétszer mossuk. Az oldószert lepároljuk, a kapott maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk, SiO2-oszlopon 0–6% etil-acetát DCM¹es gradiensével eluáljuk, terc-butil-N-(4¹{(1S)-1-[3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoil)-b-alaninátot kapunk száraz hab formájában. NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 1,35 (s, 9H); 1,92 (d, J=6,9 Hz, 3H); 2,44 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,41 (q, J=7,0 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,80 (q, J=6,9 Hz, 1H); 6,94 (d, JF–H=3,8 Hz, 1H); 7,21 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,22 (dd, J=2,6 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,44 (dd, J=2,6 Hz, 8,5 Hz, 1H); 7,58 (t, J=9,7 Hz, 1H); 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H); 7,79 (m, 1H); 7,83 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,89 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1H); 8,33 (dd, J=2,8 Hz, 6,6 Hz, 1H); 8,44 (t, J=5,5 Hz, NH), MS C37H35F4N3O4 képlet alapján számított: 661,26; megfigyelt: (M+1): 662,29. A t¹butil-észterrõl a védõcsoportot 300 ml TFADCM 1:2 arányú elegyével távolítjuk el 30 perc alatt szobahõmérsékleten. Bepárlás és vákuumban történõ szárítás után a maradékot 300 ml CH3CN:H2O 1:1 arányú elegyébõl liofilizáljuk és így finom por formájában N¹(4¹{(1S)-1-[3¹[2¹fluor-5-(trifluor-metil)-fenil]-5-(6¹metoxi-2-naftil)-1H-pirazol-1¹il]-etil}-benzoil)-b-alanint kapunk. ([a]2D0=–6° (c 2, MeOH)). NMR (500 MHz, DMSOd6) d: 1,92 (d, J=6,9 Hz, 3H); 2,47 (t, J=6,8 Hz, 2H); 3,41 (q, J=6,8 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 5,80 (q, J=6,9 Hz, 1H); 6,94 (d, JF¹H=3,8 Hz, 1H); 7,20 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,23 (dd, J=2,8 Hz, 9,0 Hz, 1H); 7,39 (d, J=2,8 Hz, 1H); 7,44 (dd, J=2,0 Hz, 8,6 Hz, 1H); 7,58 (t, J=9,7 Hz, 1H); 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,79 (m, 1H); 7,84 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,89 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,90 (d, J=8,6 Hz, 1H); 8,33 (dd, J=2,8 Hz, 6,9 Hz, 1H); 8,45 (t, J=5,5 Hz, 1H NH), MS C 33 H 27 F 4 N 3 O 4 képlet alapján számított: 605,19; megfigyelt: (M+1): 606,32. Az 1–5. példában megadott eljárások alapján az 1–6. táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elõ.

1. táblázat

Példa

Ar

R

6.

3,5-diCF3Ph

H

számított: 611,16 megfigyelt: 612,36

A

7.

3,5-diClPh

H

számított: 543,11 megfigyelt: 544,28

A

29

LC¹MS adatok

Módszer

HU 003 776 T2

1. táblázat (folytatás) Példa

Ar

R

LC¹MS adatok

Módszer

8.

3,5-diClPh

MeO

számított: 573,12 megfigyelt: 574,22

A

9.

4-CF3OPh

MeO

számított: 589,18 megfigyelt: 590,26

A

10.

4-CF3, 2¹PrOPh

H

számított: 601,22 megfigyelt: 602,38

A

11.

4-CF3, 2¹PrOPh

MeO

számított: 631,23 megfigyelt: 632,41

A

12.

3,5-diClPh

CF3O

számított: 627,09 megfigyelt: 628,27

A

13.

4-CF3OPh

CF3O

számított: 643,15 megfigyelt: 644,32

A

14.

4-CF3, 2¹PrOPh

CF3O

számított: 685,20 megfigyelt: 686,36

A

15.

3¹Cl, 2¹EtOPh

MeO

számított: 583,19 megfigyelt: 584,23

B

16.

4¹Cl, 3¹FPh

MeO

számított: 557,15 megfigyelt: 558,18

B

17.

2,4-diFPh

MeO

számított: 541,18 megfigyelt: 542,30

B

18.

2-CF3OPh

MeO

számított: 589,18 megfigyelt: 590,21

B

19.

2-EtOPh

MeO

számított: 549,23 megfigyelt: 550,27

B

20.

2¹F, 5¹CF3Ph

MeO

*

B

21.

4¹Cl, 2¹EtOPh

MeO

*

B

*Tömegspektrometriás adatok nem hozzáférhetõk. 1H–NMR-adatok a 20. példára: NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 2,46 (t, J=7,1 Hz, 2H); 3,40 (q, J=7,0 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 5,62 (s, 2H); 7,03 (d, JFH=3,7 Hz, 1H); 7,11 (dd, J=8,1 Hz, 2H); 7,21 (dd, J=2,5, 9,1 Hz, 1H); 7,37 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,54 (dd, J=1,9, 8,5 Hz, 1 H); 7,60 (t, J=9,6 Hz, 1H); 7,72 (d, J=8,1 Hz, 2H); 7,79 (m, 1H); 7,83 (d, J=9,1 Hz, 1H); 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,98 (széles s, 1H); 8,30 (dd, J=2,7, 6,7 Hz, 1H); 8,45 (t, NH, J=5,6 Hz, 1H), 1H–NMR-adatok a 21, példára: NMR (500 MHz, DMSO-d6) d: 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3H); 2,46 (t, J=7,0 Hz, 2H); 3,40 (q, J=6,8 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,17 (q, J=6,8 Hz, 2H); 5,53 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,05 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H); 7,11 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,17 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,21 (dd, J=2,5, 9,0 Hz, 1H); 7,36 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,50 (széles d, J=8,5 Hz 1H); 7,71 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,82 (d, J=9,0 Hz, 1H); 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,92 (széles s, 1H); 7,95 (d, J=8,3 Hz, 1H); 8,45 (t, NH, J=5,6 Hz, 1H).

2. táblázat

Példa

Ar

Ar1

LC¹MS adatok

Módszer

számított: 627,09 megfigyelt: 628,27 22.

3,5-diClPh

A

30

HU 003 776 T2

2. táblázat (folytatás) Példa

Ar1

Ar

LC¹MS adatok

Módszer

számított: 643,15 megfigyelt: 644,32 23.

4-CF3OPh

A

számított: 685,20 megfigyelt: 686,35 24.

4-CF3, 2¹PrOPh

25.

3,5-diClPh

*

A

26.

3,5-diClPh

*

A

A

* Tömegspektrometriás adatok nem hozzáférhetõk. 1H–NMR-adatok a 25. példára: NMR (500 MHz, DMSO-D6) d: 2,45 (T, J=7,1 Hz, 2H); 3,40 (Q, J=6 Hz, 2H); 5,61 (S, 2H); 7,13 (D, J=8,2 Hz, 2H); 7,35 (S, 1H); 7,57 (T, J=1,9 Hz, 1H); 7,63 (széles D, J=7,8 Hz, 1 H); 7,66 (T, J=7,7 Hz, 1H); 7,72 (D, J=8,2 Hz, 2H); 7,77 (DD, J=1,7, 8,8 Hz, 1H); 7,92 (D, J=1,9 Hz, 2H); 7,98 (D, J=7,7 Hz, 1H); 8,15 (D, J=8,8 Hz, 1H); 8,19 (széles S, 1H); 8,45 (T, NH, J=5,6 Hz, 1H), 1H–NMR-adatok a 26. példára: NMR (500 MHz, DMSO-D6) d: 2,45 (T, J=7,1 Hz, 2H); 3,41 (Q, J=7 Hz, 2H); 5,57 (S, 2H); 7,14 (D, J=8,2 Hz, 2H); 7,39 (S, 1H); 7,58 (T, J=1,9 Hz, 1H); 7,61 (széles D, J=8,0 Hz, 1 H); 7,66 (T, J=7,9 Hz, 1H); 7,76 (D, J=8,3 Hz, 3H); 7,94 (D, J=1,9 Hz, 2H); 8,02 (széles S, 1H); 8,04 (D, J=8,1 Hz, 1H); 8,18 (D, J=8,3 Hz, 1H); 8,47 (T, NH, J=5,6 Hz.

3. táblázat

Példa

Ar

R

27.

4¹Cl, 2¹PrOPh

CF3O

számított: 665,19 megfigyelt: 666,32

A

28.

4¹Cl, 2¹PrOPh

MeO

számított: 611,2 megfigyelt: 612,03

A

31

LC¹MS adatok

Módszer

HU 003 776 T2

3. táblázat (folytatás) Példa

Ar

R

29.

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3O

számított: 691,13 megfigyelt: 691,88

A

30.

5¹Cl, 2¹CF3OPh

MeO

számított: 637,16 megfigyelt: 638,12

A

31.

3,5-diClPh

EtO

számított: 601,15 megfigyelt: 602,06

A

32.

4-CF3OPh

MeO

számított: 603,20 megfigyelt: 604,10

A

33.

3,5-diClPh

CF3

számított: 625,11 megfigyelt: 626,16

A

34.

3,5-diClPh

Cl

számított: 591,09 megfigyelt: 594,10

A

35.

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3

számított: 675,14 megfigyelt: 676,20

A

36.

5¹Cl, 2¹CF3OPh

Cl

számított: 641,11 megfigyelt: 642,18

A

37.

3,4-diClPh

MeO

számított: 587,14 megfigyelt: 588,19

A

38.

3,4-diClPh

CF3O

számított: 641,11 megfigyelt: 642,07

A

39.

4¹Cl, 2¹CF3OPh

MeO

számított: 637,16 megfigyelt: 638,15

A

40.

4¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3O

számított: 691,13 megfigyelt: 691,80

A

41.

3,4,5-triFPh

MeO

számított: 573,19 megfigyelt: 574,17

A

42.

3,4,5-triFPh

CF3O

számított: 627,16 megfigyelt: 628,14

A

43.

3-CF3OPh

MeO

számított: 603,20 megfigyelt: 604,23

A

44.

3-CF3OPh

CF3O

számított: 657,17 megfigyelt: 658,21

A

45.

3¹Cl, 4¹FPh

MeO

számított: 571,17 megfigyelt: 572,28

A

46.

3¹Cl, 4¹FPh

CF3O

számított: 625,14 megfigyelt: 626,21

A

47.

2¹F, 4¹CF3Ph

MeO

számított: 605,19 megfigyelt: 606,31

A

48.

2¹F, 4¹CF3Ph

CF3O

számított: 659,17 megfigyelt: 660,26

A

49.

2¹F, 4¹CF3Ph

EtO

számított: 619,21 megfigyelt: 620,29

A

50.

3¹Cl, 4¹FPh

EtO

számított: 585,18 megfigyelt: 586,26

A

51.

3¹Cl, 4¹FPh

CF3

számított: 609,14 megfigyelt: 610,28

A

52.

2¹F, 4¹CF3Ph

CF3

számított: 643,17 megfigyelt: 644,31

A

32

LC¹MS adatok

Módszer

HU 003 776 T2

3. táblázat (folytatás) Példa

Ar

R

53.

3,4,5-triFPh

CF3

számított: 611,17 megfigyelt: 612,30

A

54.

3-CF3OPh

CF3

számított: 641,17 megfigyelt: 642,35

A

55.

3,4-diClPh

CF3

számított: 625,11 megfigyelt: 626,28

A

56.

2¹F, 5¹CF3Ph

EtO

számított: 619,21 megfigyelt: 620,25

A

57.

2¹F, 5¹CF3Ph

CF3O

számított: 659,17 megfigyelt: 660,21

A

58.

3,5-diClPh

OH

számított: 573,12 megfigyelt: 574,18

A

59.

4-CF3, 2¹cPrCH2OPh

MeO

számított: 657,25 megfigyelt: 658,22

A

60.

4-CF3, 2¹EtOPh

MeO

számított: 631,23 megfigyelt: 632,06

A

61.

4-CF3, 2¹cPentOPh

MeO

számított: 671,26 megfigyelt: 672,18

A

62.

4¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3

számított: 675,14 megfigyelt: 676,19

A

63.

3¹Cl, 4¹FPh

Cl

számított: 575,12 megfigyelt: 576,20

A

64.

2¹F, 4¹CF3Ph

Cl

számított: 609,14 megfigyelt: 610,20

A

65.

3,4,5-triFPh

Cl

számított: 577,14 megfigyelt: 578,20

A

66.

3-CF3OPh

Cl

számított: 607,15 megfigyelt: 608,20

A

67.

4¹Cl, 2¹CF3OPh

Cl

számított: 641,11 megfigyelt: 642,20

A

68.

3,4-diClPh

Cl

számított: 591,09 megfigyelt: 594,20

A

69.

3,4-diFPh

MeO

számított: 555,20 megfigyelt: 556,29

B

70.

5¹Cl, 2¹FPh

MeO

számított: 571,17 megfigyelt: 572,20

A

71.

5¹Cl, 2¹FPh

CF3O

számított: 625,14 megfigyelt: 626,20

A

72.

3¹Cl, 4¹MeOPh

MeO

számított: 583,19 megfigyelt: 584,20

A

73.

3¹Cl, 4¹EtOPh

MeO

számított: 597,20 megfigyelt: 598,20

A

74.

3¹Cl, 4¹PrOPh

MeO

számított: 611,22 megfigyelt: 612,30

A

75.

3¹Cl, 4¹cPrCH2OPh

MeO

számított: 623,22 megfigyelt: 624,30

A

76.

3¹Cl, 4¹cPentOPh

MeO

számított: 637,23 megfigyelt: 638,30

A

33

LC¹MS adatok

Módszer

HU 003 776 T2

3. táblázat (folytatás) Példa

Ar

R

77.

5¹Cl, 2¹MeOPh

MeO

számított: 583,19 megfigyelt: 584,14

A

78.

5¹Cl, EtOPh

MeO

számított: 597,2 megfigyelt: 598,21

A

79.

5¹Cl, 2¹PrOPh

MeO

számított: 611,22 megfigyelt: 612,19

A

80.

5¹Cl, 2¹cPrCH2OPh

MeO

számított: 623,22 megfigyelt: 624,19

A

81.

5¹Cl, 2¹cPentOPh

MeO

számított: 637,23 megfigyelt: 638,22

A

82.

2,5-diClPh

MeO

számított: 587,14 megfigyelt: 588,31

B

83.

2,3,5-triClPh

MeO

számított: 621,10 megfigyelt: 622,20

B

84.

3¹Cl, 4¹MeOPh

Cl

számított: 587,14 megfigyelt: 588,20

A

85.

3¹Cl, 4¹EtOPh

Cl

számított: 601,15 megfigyelt: 602,20

A

86.

3¹Cl, 4¹PrOPh

Cl

számított: 615,17 megfigyelt: 616,00

A

87.

3¹Cl, 4¹cPrCH2OPh

Cl

számított: 627,17 megfigyelt: 628,20

A

88.

3¹Cl, 4¹cPentOPh

Cl

számított: 641,18 megfigyelt: 642,20

A

89.

3-CF3Ph

Cl

számított: 587,20 megfigyelt: 588,39

B

90.

2,5-diFPh

MeO

számított: 555,20 megfigyelt: 556,25

A

91.

2,5-diFPh

CF3O

számított: 609,17 megfigyelt: 610,24

A

92.

2,4,5-triFPh

MeO

számított: 573,19 megfigyelt: 574,30

A

93.

2,4,5-triFPh

CF3O

számított: 627,16 megfigyelt: 628,20

A

94.

2¹F, 5¹CF3Ph

Cl

számított: 609,14 megfigyelt: 610,30

A

95.

4¹Cl, 2¹MeOPh

MeO

számított: 583,19 megfigyelt: 584,30

A

96.

4¹Cl, 2¹EtOPh

MeO

számított: 597,20 megfigyelt: 598,30

A

97.

4¹Cl, 2¹cPentOPh

MeO

számított: 637,23 megfigyelt: 638,40

A

98.

4¹Cl, 2¹cPrCH2OPh

MeO

számított: 623,22 megfigyelt: 624,30

A

99.

4¹Cl, 2¹PrOPh

Cl

számított: 615,17 megfigyelt: 616,30

A

34

LC¹MS adatok

Módszer

HU 003 776 T2

4. táblázat

Példa

Ar

R

LC¹MS adatok

Módszer

100.

4¹Cl, 2¹PrOPh

CF3O

számított: 665,19 megfigyelt: 666,32

A

101.

4¹Cl, 2¹PrOPh

MeO

számított: 611,22 megfigyelt: 612,37

A

102.

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3O

számított: 691,13 megfigyelt: 691,90

A

103.

5¹Cl, 2¹CF3OPh

MeO

számított: 637,16 megfigyelt: 638,16

A

104.

3,5-diClPh

MeO

számított: 587,14 megfigyelt: 588,26

B

105.

3,5-diClPh

CF3

számított: 625,11 megfigyelt: 626,28

A

106.

2,5-diClPh

MeO

számított: 587,14 megfigyelt: 588,31

B

107.

2,3,5-diClPh

MeO

számított: 621,10 megfigyelt: 622,20

B

5. táblázat

Példa

Ar

R

Sztereokémia

108.

3,5-diClPh

CF3O

S

számított: 641,11 megfigyelt: 642,21

A

109.

3,5-diClPh

CF3O

R

számított: 641,11 megfigyelt: 642,21

A

110.

4¹Cl, 2¹PrOPh

CF3O

S

számított: 665,19 megfigyelt: 666,31

A

111.

4¹Cl, 2¹PrOPh

CF3O

R

számított: 665,19 megfigyelt: 666,31

A

112.

3,5-diClPh

CF3

racém

számított: 625,11 megfigyelt: 625,91

A

35

LC¹MS adatok

Módszer

HU 003 776 T2

5. táblázat (folytatás) Példa

Ar

R

Sztereokémia

LC¹MS adatok

Módszer

113.

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3

racém

számított: 675,14 megfigyelt: 675,87

A

114.

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3O

racém

számított: 691,13 megfigyelt: 691,83

A

6. táblázat

Példa

Ar

R

LC¹MS adatok

Módszer

115.

3,5-diClPh

H

számított: 557,13 megfigyelt: 558,0

A

116.

4-CF3OPh

H

számított: 573,19 megfigyelt: 574,17

A

117.

4-CF3OPh

EtO

számított: 617,21 megfigyelt: 618,33

A

118.

4¹Cl, 2¹PrOPh

H

számított: 581,21 megfigyelt: 582,30

A

119.

5¹Cl, 2¹CF3OPh

H

számított: 607,15 megfigyelt: 608,09

A

számított: 653,16 megfigyelt: 654,17 120.

CF3O

A

számított: 599,19 megfigyelt: 600,23 121.

MeO

A

számított: 569,18 megfigyelt: 570,18 122.

H

A

számított: 599,19 megfigyelt: 600,20 123.

MeO

36

A

HU 003 776 T2

6. táblázat (folytatás) Példa

Ar

R

LC¹MS adatok

Módszer

számított: 569,18 megfigyelt: 570,20 124.

H

A

számított: 653,16 megfigyelt: 654,23 CF3O

125.

A

126.

4-ClPh

MeO

számított: 553,18 megfigyelt: 554,02

B

127.

4-tBuPh

MeO

számított: 575,28 megfigyelt: 576,12

B

128.

3¹F, 4¹EtOPh

MeO

számított: 581,23 megfigyelt: 582,31

B

129.

3¹F, 4¹CF3OPh

MeO

számított: 621,19 megfigyelt: 622,26

B

130.

3,5-diFPh

MeO

számított: 555,20 megfigyelt: 556,15

B

131.

4-FPh

MeO

számított: 537,21 megfigyelt: 538,16

B

132.

3-EtOPh

MeO

számított: 563,24 megfigyelt: 564,29

B

133.

3¹Me, 4¹FPh

MeO

számított: 551,2 megfigyelt: 552,20

B

134.

3¹F, 4¹MeO

MeO

számított: 567,22 megfigyelt: 568,17

B

számított: 649,18 megfigyelt: 650,24 135.

MeO

B

számított: 649,18 megfigyelt: 650,10 136.

MeO

B

137.

2-i-PrOPh

MeO

számított: 577,26 megfigyelt: 578,0

B

138.

2-MeO, 4¹FPh

MeO

számított: 567,22 megfigyelt: 568,20

B

139.

3-ClPh

MeO

számított: 553,18 megfigyelt: 554,15

B

140.

2,4-diFPh

MeO

számított: 555,20 megfigyelt: 556,30

B

141.

4¹Cl, 3¹FPh

MeO

számított: 571,17 megfigyelt: 572,28

B

142.

2-CF3OPh

MeO

számított: 603,20 megfigyelt: 604,32

B

37

1

HU 003 776 T2

2

6. táblázat (folytatás) Példa

Ar

R

143.

2-FPh

MeO

számított: 537,21 megfigyelt: 538,33

B

144.

3¹Cl, 4¹CF3Ph

MeO

számított: 621,16 megfigyelt: 622,29

B

145.

3-MePh

MeO

számított: 533,23 megfigyelt: 534,35

B

146.

3¹Cl, 4¹CF3OPh

MeO

számított: 637,16 megfigyelt: 638,23

B

147.

4¹Me, 2¹MeOPh

MeO

számított: 563,24 megfigyelt: 564,31

B

148.

5¹F, 2¹MeO

MeO

számított: 567,22 megfigyelt: 568,28

B

149.

2,4-diClPh

MeO

számított: 587,14 megfigyelt: 588,21

B

Biológiai kísérletek A találmány szerinti vegyületek azon tulajdonságát, hogy gátolják a glükagon kötõdését, valamint azon képességét, hogy a vegyületekkel a 2 típusú diabetes mellitus és hasonló állapotok kezelhetõk vagy megelõzhetõk, a következõ in vitro kísérletekkel mutathatjuk ki. Glükagon receptorkötõdési kísérlet Egy stabil CHO (kínai hörcsög petefészek) klónozott humán glükagonreceptort expresszáló sejtvonalat tartottunk a következõ irodalom szerint Chicchi és munkatársai, J. Biol. Chem. 272, 7765–9 (1997); Cascieri és munkatársai, J. Biol. Chem. 274, 8694–7 (1999). A vegyületek antagonisztikus kötõdési affinitásának meghatározására ezen sejtekbõl 0,002 mg sejtmembránokat 125I-glükagonnal inkubáltunk (New England Nuclear, MA) 50 mmol Tris-HCl¹ot (pH 7,5), 5 mmol MgCl¹ot, 2 mmol EDTA¹t, 12% glicerint és 0,200 mg PVT SPA gyöngyökkel bevont WGA¹t (Amersham) +/– vegyületeket vagy 0,001 MM jelzetlen glükagont tartalmazó pufferben. 4–12 óra inkubálás után szobahõmérsékleten a sejtmembránokhoz kötött radioaktivitást radioaktív emissziós kimutató számlálóban (Wallac-Micrabeta) határoztuk meg. Az adatokat a GraphPad-tõl származó prizma software program alkalmazásával analizáltuk. Az IC50-értékeket nemlineáris regressziós analízissel számítottuk ki egyetlen oldali versenyt feltételezve. A találmány szerinti vegyületek IC50-értékei általában körülbelül 1 nmol alacsonytól a körülbelül 500 nmol magasig terjedõ tartományban vannak és így glükagonantagonistaként alkalmazhatók. Glükagonnal stimulált intracelluláris cAMPképzõdés gátlása Humán glükagonreceptort expresszáló exponenciálisan növõ CHO-sejteket gyûjtünk be enzimmentes disszociációs közeg segítségével (Specialty Media), alacsony sebességnél pelletáljuk és a Flash Plate cAMP kitbe foglalt sejtstimuláló pufferben újraszusz-

LC¹MS adatok

Módszer

pendáljuk (New England, Nuclear, SMP0004A). Az adeniláz-cikláz kísérletet végeztük el a gyártó instrukciói szerint. Röviden, a vegyületeket DMSO-ban készített törzsoldatokból hígítottuk, és hozzáadtuk a sejtek25 hez 5%¹os végsõ DMSO koncentrációnál. A fent leírt módon elõállított sejteket elõinkubáltuk anti-cAMP antitestekkel nem bevont flashlemezeken (NEN), a vegyületek vagy DMSO kontrollok jelenlétében 30 percen keresztül, majd még 30 percig stimuláltuk 250 pM glüka30 gonnal. A sejtstimulálást liz puffert és 125I-jelzett cAMP tracert (NEN) tartalmazó egyenlõ mennyiségû detektáló puffer hozzáadásával állítottuk le. 3 óra szobahõmérsékleten végzett inkubálás után a megkötött radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóban határoztuk 35 meg (TopCount-Packard Instruments). Az alapaktivitást (100%¹os gátlás) DMSO kontroll alkalmazásával határoztuk meg, míg a 0%¹os gátlást a 250 pM glükagonnal elõállított cAMP pmol mennyiségekként definiáltuk. 40 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület 45

(I) 50

vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, 55 ahol mindegyik R1 jelentése H vagy (a) halogénatom, OH, CO2R4, CN, SOpR5 vagy NO2, (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a következõ 60 csoportokkal lehet szubsztituálva: (1) 1–5 halogén38

1

HU 003 776 T2

atomtól perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO2R4 csoporttal; (3) fenilcsoporttal, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következõ csoportok valamelyikével: (i) 1–5 halogénatommal, (ii) 1 CO2R4, CN, S(O)pR5, NO2 vagy C(O)NR6R7 csoporttal, (iii) 1–2 1–10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, melyek mindegyike adott esetben a következõ csoportokkal lehet szubsztituálva: 1–5 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig, és 1–2 OH vagy CO2R4 csoporttal; mindegyik R2 lehet a fent definiált R1 csoport, vagy két R2 csoport együtt képezhet 5–6 tagú kondenzált ciklikus szerkezetet, amely 1–2 oxigén- és 1–2 szénatomot tartalmaz, amelyek mindegyike adott esetben 1–2 fluoratommal lehet szubsztituálva; R3 jelentése H vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése H, 1–6 szénatomos alkilcsoport, és R5 jelentése a következõ csoportok közül megválasztott tag: 1–10 szénatomos alkil¹, aril- vagy Ar¹(1–10 szénatomos)-alkil-csoport; R6 és R7 mindegyike egymástól függetlenül lehet H vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport; p értéke 0, 1 vagy 2; és az „aril” és az „Ar” mono- vagy biciklusos aromás gyûrût jelent, amely 6–12 szénatomot tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az egyik R1 H és a másik H vagy a következõ csoportok közül megválasztott csoport: (a) halogénatom, OH, CO2R4, CN, SOpR5 vagy NO2, (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következõkkel: (1) 1–5 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig, (2) CO 2 R 4 , (3) fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet: (i) 1–5 halogénatommal, (ii) 1 CO2R4, CN, S(O)pR5, NO2 vagy C(O)NR6R7 csoporttal, (iii) 1–2 1–10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, melyek mindegyike adott esetben a következõ csoportokkal lehet szubsztituálva: 1–5 halogénatom – perhalogén-alkil-csoportig, és 1–2 OH vagy CO2R4 csoporttal. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az egyik R1 H és a másik H vagy a következõ csoportok közül megválasztott csoport: (a) halogénatom vagy OH; és (b) 1–4 szénatomos alkil- vagy O¹(1–4 szénatomos)-alkilcsoport, melyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet 1–3 halogénatommal. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol mindegyik R2 jelentése H vagy az alábbi csoportok közül megválasztott csoport: (a) halogénatom, elõnyösen klór- vagy fluoratom, (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben 1–3 halo-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

39

2

génatommal lehet szubsztituálva, vagy két R2 együtt kondenzált 5–6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1–2 oxigén- és 1–2 szénatomot tartalmaz, melyek mindegyike adott esetben 1–2 fluoratommal szubsztituált. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése H vagy metilcsoport. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az egyik R1 H és a másik H vagy az alábbi csoportok közül megválasztott csoport: (a) halogénatom, OH, CO2R4, CN, SOpR5 vagy NO2, (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben a következõ csoportokkal lehet szubsztituálva: (1) 1–5 halogénatomtól perhalogén-alkil-csoportig; (2) CO2R4 csoporttal; (3) fenilcsoporttal, amely adott esetben szubsztituálva lehet a következõ csoportok valamelyikével: (i) 1–5 halogénatommal, (ii) 1 CO2R4, CN, S(O)pR5, NO2 vagy C(O)NR6R7 csoporttal, (iii) 1–2 1–10 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, melyek mindegyike adott esetben a következõ csoportokkal lehet szubsztituálva: 1–5 halogénatom – perhalogén-alkil-csoportig, és 1–2 OH vagy CO2R4 csoporttal; mindegyik R2 jelentése H vagy az alábbi csoportok közül megválasztott csoport: (a) halogénatom, amely klór- vagy fluoratom, (b) 1–6 szénatomos alkil- vagy O¹(1–6 szénatomos)-alkil-csoport, amely adott esetben 1–3 halogénatommal lehet szubsztituálva, vagy két R2 együtt kondenzált 5–6 tagú ciklusos szerkezetet képez, amely 1–2 oxigén- és 1–2 szénatomot tartalmaz, melyek mindegyike adott esetben 1–2 fluoratommal szubsztituált; és R3 jelentése H vagy metilcsoport; R4 jelentése H vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése a következõ csoportok közül megválasztott tag: 1–10 szénatomos alkil¹, aril- vagy Ar¹(1–10 szénatomos)-alkil-csoport; R6 és R7 mindegyike egymástól függetlenül lehet H vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport; és p értéke 0, 1 vagy 2. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az egyik R 1 H és a másik klór¹, fluoratom, CF 3 vagy O¹(1–3 szénatomos)-alkil-csoport; R2 jelentése halogénatom, CF3, O¹(1–3 szénatomos)-alkil-csoport vagy OCF3 és R3 jelentése H vagy metilcsoport. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület a következõ táblázatok közül megválasztva:

HU 003 776 T2

Táblázat (folytatás)

1. táblázat

Ar

R

Ar

R

3,5-diCF3Ph

H

3,5-diClPh

H

3,5-diClPh

MeO

4-CF3OPh

MeO

4-CF3, 2¹PrOPh

H

4-CF3, 2¹PrOPh

MeO

3,5-diClPh

CF3O

4-CF3OPh

CF3O

4-CF3, 2¹PrOPh

CF3O

3¹Cl, 2¹EtOPh

MeO

4¹Cl, 3¹FPh

MeO

2,4-diFPh

MeO

2-CF3OPh

MeO

2-EtOPh

MeO

2¹F, 5¹CF3Ph

MeO

4¹Cl, 2¹EtOPh

MeO

2. táblázat

Ar

Ar1

Ar

4-CF3OPh

3,5-diClPh

40

Ar1

HU 003 776 T2

2. táblázat (folytatás) Ar1

Ar

Ar1

Ar

4-CF3, 2¹PrOPh

3,5-diClPh

3,5-diClPh

3. táblázat

Ar

R

Ar

R

4¹Cl, 2¹PrOPh

CF3O

4¹Cl, 2¹PrOPh

MeO

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3O

5¹Cl, 2¹CF3OPh

MeO

3,5-diClPh

EtO

4-CF3OPh

MeO

3,5-diClPh

CF3

3,5-diClPh

Cl

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3

5¹Cl, 2¹CF3OPh

Cl

3,4-diClPh

MeO

3,4-diClPh

CF3O

4¹Cl, 2¹CF3OPh

MeO

4¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3O

3,4,5-triFPh

MeO

3,4,5-triFPh

CF3O

3-CF3OPh

MeO

3-CF3OPh

CF3O

3¹Cl, 4¹FPh

MeO

3¹Cl, 4¹FPh

CF3O

2¹F, 4¹CF3Ph

MeO

2¹F, 4¹CF3Ph

CF3O

2¹F, 4¹CF3Ph

EtO

3¹Cl, 4¹FPh

EtO

3¹Cl, 4¹FPh

CF3

2¹F, 4¹CF3Ph

CF3

3,4,5-triFPh

CF3

3-CF3OPh

CF3

3,4-diClPh

CF3

2¹F, 5¹CF3Ph

EtO

2¹F, 5¹CF3Ph

CF3O

3,5-diClPh

OH

4-CF3, 2¹cPrCH2OPh

MeO

4-CF3, 2¹EtOPh

MeO

4-CF3, 2¹cPentOPh

MeO

4¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3

3¹Cl, 4¹FPh

Cl

2¹F, 4¹CF3Ph

Cl

3,4,5-triFPh

Cl

3-CF3QPh

Cl

4¹Cl, 2¹CF3OPh

Cl

3,4-diClPh

Cl

3,4-diFPh

MeO

5¹Cl, 2¹FPh

MeO

5¹Cl, 2¹FPh

CF3O

3¹Cl, 4¹MeOPh

MeO

41

HU 003 776 T2

3. táblázat (folytatás) Ar

R

Ar

R

3¹Cl, 4¹EtOPh

MeO

3¹Cl, 4¹ProOPh

MeO

3¹Cl, 4¹cPrCH2OPh

MeO

3¹Cl, 4¹cPentOPh

MeO

5¹Cl, 2¹MeOPh

MeO

5¹Cl, 2¹EtOPh

MeO

5¹Cl, 2¹PrOPh

MeO

5¹Cl, 2¹cPrCH2OPh

MeO

5¹Cl, 2¹cPentOPh

MeO

2,5-diClPh

MeO

2,3,5-triClPh

MeO

3¹Cl, 4¹MeOPh

Cl

3¹Cl, 4¹EtOPh

Cl

3¹Cl, 4¹PrOPh

Cl

3¹Cl, 4¹cPrCH2OPh

Cl

3¹Cl, 4¹cPentOPh

Cl

3-CF3Ph

Cl

2,5-diFPh

MeO

2,5-diFPh

CF3O

2,4,5-triFPh

MeO

2,4,5-triFPh

CF3O

2¹F, 5¹CF3Ph

Cl

4¹Cl, 2¹MeOPh

MeO

4¹Cl, 2¹EtOPh

MeO

4¹Cl, 2¹cPentOPh

MeO

4¹Cl, 2¹cPrCH2OPh

MeO

4¹Cl, 2¹PrOPh

Cl

4. táblázat

Ar

R

Ar

R

4¹Cl, 2¹PrOPh

CF3O

4¹Cl, 2¹PrOPh

MeO

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3O

5¹Cl, 2¹CF3OPh

MeO

3,5-diClPh

MeO

3,5-diClPh

CF3

2,5-diClPh

MeO

2,3,5-diClPh

MeO

5. táblázat

Ar

R

Ar

R

3,5-diClPh

CF3O

3,5-diClPh

CF3O

4¹Cl, 2¹PrOPh

CF3O

4¹Cl, 2¹PrOPh

CF3O

42

HU 003 776 T2

5. táblázat (folytatás) Ar

R

Ar

R

3,5-diClPh

CF3

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3

5¹Cl, 2¹CF3OPh

CF3O

Ar

R

6. táblázat

Ar

R

3,5-diClPh

H

4-CF3OPh

H

4-CF3OPh

EtO

4¹Cl, 2¹PrOPh

H

5¹Cl, 2¹CF3OPh

H

CF3O

MeO

H

MeO

H

CF3O

4-ClPh

MeO

4-tBuPh

MeO

3¹F, 4¹EtOPh

MeO

3-F2, 4¹CF3OPh

MeO

3,5-diFPh

MeO

4-FPh

MeO

3-EtOPh

MeO

3¹Me, 4¹FPh

MeO

3¹F, 4¹MeO

MeO

MeO

2-i-PrOPh

MeO

MeO

2-MeO, 4¹FPh

MeO

3-ClPh

MeO

2,4-diFPh

MeO

4¹Cl, 3¹FPh

MeO

2-CF3OPh

MeO

2-FPh

MeO

3¹Cl; 4¹CF3Ph

MeO

43

1

HU 003 776 T2

2

6. táblázat (folytatás) Ar

R

Ar

R

3-MePh

MeO

3¹Cl, 4¹CF3OPh

MeO

4¹Me, 2¹MeOPh

MeO

5¹F, 2¹MeO

MeO

2,4-diClPh

MeO

vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja. 9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következõ táblázatból megválasztva:

10

vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek szerkezete a következõ:

12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a kö35 vetkezõ képlettel jellemezhetõ:

40

45 vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következõ képlettel jellemezhetõ:

vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következõ képlettel jellemezhetõ: 50

55

vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja.

60 vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja. 44

1

HU 003 776 T2

14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következõ képlettel jellemezhetõ:

2

15. Gyógyászati készítmény, amely a fenti igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva. 5 16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely még egy vagy több további hatóanyagot tartalmaz, amelyeket a következõk közül választhatunk ki: egy DPP¹IV inhibitor, amely a következõ csoportok 10 közül választható meg:

vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja.

és gyógyászatilag elfogadható sói vagy szolvátjai; metformin; szimvasztatin; atorvasztatin; ezetimib; pioglitazon; vagy N-[3¹(4¹klór-fenil)-2-(3¹ciano-fenil)-1-metil-propil]-2(5¹trifluor-metil-2-piridil-oxi)-2-metil-propánamid. 17. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület emlõs páciensnél 2 típusú diabetes mellitus kezelésére vagy bekövetkeztének késleltetésére történõ alkalmazásra. 18. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület az alábbi állapot kezelésére vagy bekövetkeztének késleltetésére: (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, (5) lipid-rendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigliceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, (10) alacsony HDL-szintek, (11) magas LDL-szintek, (12) atheroszklerózis és következményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (15) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív betegség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, (20) X szindróma és más olyan állapotok és rendellenességek, ahol az inzulinrezisztencia egy komponens, emlõs páciens esetében.

35

40

45

50

55

60 45

19. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület az alábbi csoportból megválasztott állapot kezelésére: hiperkoleszterinémia, atheroszklerózis, alacsony HDL-szint, magas LDL-szint, hiperlipidémia, hipertrigliceridémia és diszlipidémia emlõs páciensnél sztatinnal kombinálva, amely lehet szimvasztatin vagy atorvasztatin. 20. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület atheroszklerózis kifejlõdése rizikójának csökkentésére vagy az atheroszklerózis bekövetkeztének késleltetésére humán páciens esetében ezetimibbel kombinálva. 21. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszer elõállítására 2 típusú diabetes mellitus vagy egy alábbi csoportból megválasztott állapot kezelésére: (1) hiperglikémia, (2) alacsony glükóztolerancia, (3) inzulinrezisztencia, (4) elhízás, (5) lipid-rendellenességek, (6) diszlipidémia, (7) hiperlipidémia, (8) hipertrigliceridémia, (9) hiperkoleszterinémia, (10) alacsony HDL-szintek, (11) magas LDLszintek, (12) atheroszklerózis és szövõdményei, (13) vaszkuláris resztenózis, (14) hasnyálmirigy-gyulladás, (15) hasi elhízás, (16) neurodegeneratív betegség, (17) retinopátia, (18) nefropátia, (19) neuropátia, (20) X szindróma és más olyan állapotok és rendellenességek, amelyeknél az inzulinrezisztencia egy tényezõ emlõs páciensnél.

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest