!HU000006789T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 789
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 2004048928 2004. 02. 25. 31057 2005. 01. 07.
(73) Jogosult: Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka 541-0045 (JP)
JP US
(72) Feltalálók: Kuroita, Takanobu, Katano-shi Osaka 5760016 (JP); Sakamoto, Hiroki, Amagasaki-shi Hyogo 6610001 (JP); Ojima, Mami, Amagasaki-shi Hyogo 6610002 (JP) (54)
HU 006 789 T2
C07D 413/14
(21) Magyar ügyszám: E 07 075609 (22) A bejelentés napja: 2005. 02. 23. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20070075609 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1857457 A2 2007. 11. 21. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1857457 B1 2009. 08. 19.
A61K 31/4245 A61P 9/12
(2006.01) (2006.01) (2006.01)
(74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Benzimidazolszármazékok és alkalmazásuk AII receptor antagonistaként
A leírás terjedelme 20 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 789 T2
Mûszaki terület A találmány új benzimidazolszármazékokra vonatkozik, amelyek gyógyszerhatóanyagként kiváló tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbrõl a jelen találmány egy benzimidazolszármazék specifikus szerkezetû prodrogjaira vonatkozik, amelyek erõs és hosszan tartó angiotenzin II antagonista aktivitást és vérnyomáscsökkentõ hatást, és inzulinérzékenyítõ hatást mutatnak, és amelyek hatóanyagként keringési betegségek, például magas vérnyomás, szívbetegségek (szívhipertrófia, szívelégtelenség, szívinfarktus és hasonlók), vesegyulladás, stroke és hasonlók, és metabolikus betegségek, például cukorbetegség és hasonlók megelõzésére vagy kezelésére használhatók, valamint ezek alkalmazására vonatkozik. A technika állása Az angiotenzin II a sejtmembránon lévõ angiotenzin II receptoron keresztül érösszehúzódást okoz és növeli a vérnyomást. Ezért az angiotenzin II receptor antagonisták hatékony gyógyászati hatóanyagok lehetnek keringési betegségek, például magas vérnyomás és hasonlók esetén. Erõs angiotenzin II antagonista aktivitást kifejezõ elõnyös kémiai szerkezetként ismert egy szerkezet, amely savas csoportot, például tetrazolilcsoportot, karboxilcsoportot és hasonlót tartalmaz egy bifeniloldalláncon, és ilyen szerkezeti jellemzõkkel rendelkezõ gyógyszervegyületként klinikai alkalmazást nyertek a losartan, candesartan-cilexetil, olmesartan-medoxomil és hasonlók [Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry, 39. kötet, 625. oldal (1996), JP–A–4–364171, JP–A–5–78328 és hasonlók]. A JP–A–5–271228 dokumentumban leírják, hogy egy olyan vegyület, amely a bifeniloldalláncon savas csoportként 5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il-csoportot tartalmaz, hosszan tartó és erõs angiotenzin II antagonista aktivitást és vérnyomáscsökkentõ hatást mutat orális adagolás esetén. Ezenkívül, a WO03/047573 dokumentumban leírják, hogy a JP–A–5–271228 dokumentumban ismertetett benzimidazolszármazékok közül egy specifikus vegyület (2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karbonsav: A vegyület) inzulinérzékenyítõ aktivitást is mutat az angiotenzin II antagonista aktivitás mellett. Egy gyógyszerhatóanyag eredményesebb gyakorlati alkalmazásának egyik eszközeként ismeretes valamely farmakológiai aktivitással rendelkezõ vegyület átalakítása prodroggá. Napjainkig a gyógyszertermékek fejlesztésében például a karbonsav prodrogjaként széles körben alkalmazást nyert az alkil-karbonil-oxi-metilészter, 1¹alkil-karbonil-oxi-etil-észter, alkil-oxi-karboniloxi-metil-észter, 1¹alkil-oxi-karbonil-oxi-etil-észter és (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-észter olyan vegyület esetén, amely orálisan adagolva nem mutat kielégítõ aktivitást. Ezenkívül a farnezol-észter, amely az indometacin zsírban oldódó származéka, és az etil-észter ACE-inhibitorként ismerten nyújtott aktivitást biztosítanak, és hasonlók.
5
2
Az A vegyület észtereként a JP–A–5–271228 dokumentumban specifikusan ismertették a metil-észtert (B vegyület), az 1¹(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-észtert (C vegyület) és a az acetoxi-metil-észtert (D vegyület). A jelen találmány célkitûzése olyan új vegyület biztosítása, amely hatóanyagként kiváló keringési betegségek, például magas vérnyomás és hasonlók, és a metabolikus betegségek, például cukorbetegség és hasonlók profilaxisára vagy kezelésére.
10
15
20
25
30
A találmány ismertetése Intenzív kutatómunkát végeztünk annak érdekében, hogy olyan új vegyületet találjunk, amely hatásosabb és kiváló a hatás idõtartamát tekintve orális adagolás esetén, ezáltal olyan gyógyszerhatóanyagot biztosítsunk, amely klinikailag alkalmasabb hatóanyagként keringési betegségek, például magas vérnyomás és hasonlók, és metabolikus betegségek, például cukorbetegség és hasonlók profilaxisára vagy kezelésére. Ennek eredményeként azt találtuk, hogy egy specifikus szerkezetû prodrog vegyület, amely az élõ szervezetben A vegyületté alakul át, biztonságosság szempontjából kiváló, és rendkívül elõnyös tulajdonságokkal rendelkezik gyógyszerhatóanyagként, amely meglepõen erõs és hosszan tartó vérnyomáscsökkentõ hatásban és a vérnyomás hosszú idõn keresztüli stabil szabályozásában és hasonlókban nyilvánul meg, és a jelen találmány ezen a felismerésen alapul. Fentiekkel összhangban a jelen találmány tárgyát képezi (1) (I) képletû vegyület
35 (I)
40 ahol R1 jelentése
45 ,
vagy
képletû csoport, ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 je50 lentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy annak sója; (2) a fent említett (1) szerinti vegyület, amely egy só; (3) a fent említett (1) szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése 55
60 képletû csoport, ahol R2 jelentése a fent megadott; 2
1
HU 006 789 T2
(4) egy vegyület az alábbi csoportból megválasztva: (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát), 2¹oxo-1,3-dioxolán-4-il-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát), 4¹metil-2-oxo-1,3-dioxolán-4-il-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát) és 5¹oxotetrahidro-2-furanil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát) vagy ezek sói; (5) (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsó; (6) eljárás
5
10
15
20
25
képletû vegyület, amelyben R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy annak sója elõállítására, amelynek során a 2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karbonsav vagy annak valamely sója reakcióképes származékát egy
2
(14) eljárás inzulinrezisztencia javítására valamely emlõsben, amely magában foglalja a fent említett (1) szerinti vegyület hatékony mennyiségének beadását az említett emlõsnek; (15) eljárás keringési betegségek megelõzésére vagy kezelésére valamely emlõsben, amely magában foglalja a fent említett (1) szerinti vegyület hatékony mennyiségének beadását az említett emlõsnek; (16) eljárás keringési betegségek megelõzésére vagy kezelésére valamely emlõsben, amely magában foglalja a fent említett (1) szerinti vegyület hatékony mennyiségének beadását egy kalciumantagonistával vagy egy diuretikummal kombinációban az említett emlõsnek; (17) a fent említett (1) szerinti vegyület alkalmazása angiotenzin II antagonista elõállítására; (18) a fent említett (1) szerinti vegyület alkalmazása inzulinérzékenyítõ elõállítására; (19) a fent említett (1) szerinti vegyület alkalmazása keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas szer elõállítására; (20) a fent említett (1) szerinti vegyület alkalmazása egy kalciumantagonistával vagy diuretikummal kombinációban keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas szer elõállítására; és hasonlók. A találmány ismertetése A fent említett képletben R1 jelentése
30
,
vagy
35
képletû vegyülettel, ahol R2 jelentése a fent megadott, vagy annak sójával reagáltatjuk; (7) gyógyszer, amely a fent említett (1) szerinti vegyületet tartalmaz; (8) a fent említett (7) szerinti gyógyszer, amely egy angiotenzin II antagonista; (9) a fent említett (7) szerinti gyógyszer, amely egy inzulinérzékenyítõ; (10) a fent említett (7) szerinti gyógyszer, amely keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas szer; (11) gyógyszer, amely a fent említett (1) szerinti vegyületet tartalmaz egy kalciumantagonistával vagy egy diuretikummal kombinációban; (12) a fent említett (11) szerinti gyógyszer, amely keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas szer; (13) eljárás angiotenzin II antagonizálására valamely emlõsben, amely magában foglalja a fent említett (1) szerinti vegyület hatékony mennyiségének beadását az említett emlõsnek;
képletû csoport, ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, és 1–6 szénatomos alkilcsoportként például metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, 40 n¹butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, n¹pentil¹, izopentil¹, neopentil¹, n¹hexil¹, izohexil¹, 1,1-dimetil-butil¹, 2,2-dimetil-butil¹, 3,3-dimetil-butil¹, 2¹etil-propil-csoport és hasonlók említhetõk. R1 jelentésére elõnyös egy 45
50 képletû csoport, amelyben R2 jelentése a fent megadott, és R2 jelentésére elõnyös a metilcsoport. A fent említett képletben a 55
képletû csoportnak (5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol60 3-il-csoport) három (a’, b’ és c’) tautomerje van, az 3
1
a’
HU 006 789 T2
b’
c’
képleteknek megfelelõen, és az 5¹oxo-4,5-dihidro1,2,4-oxadiazol-3-il-csoport magában foglalja a fent említett mindhárom, a’, b’ és c’ tautomert. Találmány szerinti (I) képletû vegyületként elõnyösen alkalmazható az (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát), 2¹oxo-1,3-dioxolán-4-il-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát), 4¹metil-2-oxo-1,3-dioxolán-4-il-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát), 5¹oxotetrahidro-2-furanil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát) és hasonlók. Ezek közül különösen elõnyösen alkalmazható az (5¹metil-2-oxo1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát). Az (I) képletû vegyületek sója tetszõleges lehet, amennyiben az egy gyógyszerészetileg elfogadható só. Ilyen sóként megemlíthetõk az (I) képletû vegyületek szervetlen bázissal (például alkálifémekkel, így például nátriummal, káliummal és hasonlóval; alkáliföldfémekkel, például kalciummal, magnéziummal és hasonlóval; stb.), szerves bázissal (például szerves aminokkal, így például trometaminnal [trisz(hidroximetil)-metil-amin], etanol-aminnal, trimetil-aminnal, tri-
2
etil-aminnal, terc-butil-aminnal, piridinnel, pikolinnal, dietanol-aminnal, trietanol-aminnal, diciklohexil-aminnal, N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal és hasonlóval; bázikus aminosavakkal, például argininnel, lizinnel, ornitin5 nel és hasonlóval; stb.), ammóniával alkotott sói és hasonlók. Az (I) képletû vegyület sóját tekintve elõnyösek az (I) képletû vegyület alkálifémsói. Ezek közül a káliumsó különösen elõnyös. 10 Az (I) képletû vegyület jelölhetõ egy izotóppal (például 3H, 14C, 35S, 125I és hasonló izotóppal) és hasonlókkal. Az (I) képletû vegyület vagy annak sója (a továbbiakban helyenként (I) képletû vegyületként vagy talál15 mány szerinti vegyületként említve) tekintetében különösen elõnyös az (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsó. 20 Elõállítási eljárások Az (I) képletû vegyületet például az alábbiakban ismertetett eljárással vagy azzal analóg eljárással, és hasonlóval állíthatjuk elõ. Noha az alábbi eljárással 25 elõállított (I) vegyület hozama az alkalmazott reakciókörülményektõl függõen változhat, az ilyen eljárások termékébõl az (I) vegyület könnyen, nagy tisztasággal állítható elõ szokásos szétválasztási vagy tisztítási módszerekkel (például átkristályosítással, oszlopkro30 matográfiásan és hasonló módon). Az (I) vegyületet úgy állíthatjuk elõ, hogy a (II) képletû vegyület (A vegyület) vagy annak sója (továbbiakban egyes helyeken (II) vegyületnek nevezzük) reakcióképes származékát (például vegyes savanhidridjét, 35 sav-halogenidjét és hasonlót) egy megfelelõ (IV) alkohollal (HO–R1) vagy annak sójával reagáltatjuk.
a) eljárás
(III)
(IV)
(II) ahol X jelentése halogénatom (klór¹, bróm¹, jódatom stb.), Et jelentése etilcsoport, R12 jelentése alkilcsoport (például 1–6 szénatomos alkilcsoport, így például metil¹, etil¹, propil¹, terc-butil-csoport és hasonló), alkoxicsoport (például 1–6 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi¹, etoxi¹, izobutil-oxi-csoport és hasonló) vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, 1–6 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal, vagy hasonló csoporttal van szubsztituálva, és R1 jelentése a fentiekben megadott.
(I) Az a) eljárás értelmében a (II) vegyületet egy (III) acilezõszerrel reagáltatjuk bázis jelenlétében, így vegyes savanhidridet kapunk, és a kapott vegyületet egy megfelelõ (IV) alkohollal (HO–R1) bázis jelenlétében 55 reagáltatva észterezést végzünk. A vegyes savanhidridet úgy állítjuk elõ, hogy mintegy 1–3 mol bázist és mintegy 1–3 mol acilezõszert alkalmazunk 1 mol (II) vegyületre vonatkoztatva egy oldószerben. Ezt követõen a megfelelõ alkoholt hozzá60 adva lejátszatjuk a reakciót, vagy elõször a sót (a bázis 4
1
HU 006 789 T2
H–X vegyülettel alkotott sóját) leszûrjük, a szûrletet koncentráljuk, a maradékot oldószerrel hígítjuk, és a megfelelõ alkoholt és bázist hozzáadva végrehajtjuk az észterezési reakciót. Bázisként alkalmazhatunk trietil-amint, diizopropiletil-amint, DBU¹t, 4¹dimetil-amino-piridint, nátrium-hidridet, kálium-terc-butoxidot, kálium-karbonátot és nátrium-karbonátot és hasonlókat. Acilezõszerként pivaloil-kloridot, etil-klór-karbonátot, izobutil-klór-karbonátot vagy 2,4,6-triklór-benzoilkloridot, 2,6-diklór-benzoil-kloridot, 2,4,6-tribróm-benzoil-kloridot, 2,3,6-trimetil-4,5-dinitro-benzoil-kloridot és hasonló, a Bulletin of the Chemical Society of Japan, 52. kötet, 1989–1993. oldal (1979) publikációban ismertetett szereket alkalmazunk.
2
Oldószerként általában diklór-metánt, kloroformot, 1,2-diklór-etánt, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, toluolt, acetonitrilt, acetont, etil-metil-ketont, dioxánt, dimetilformamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot és 5 hasonlót alkalmazhatunk. Noha a vegyes savanhidrid elõállítására alkalmas reakciókörülmények az alkalmazandó bázis, acilezõszer és oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy –30 °C–szobahõmér10 séklet tartományban, mintegy 1–10 óra alatt hajtjuk végre. Noha az észterezési reakció körülményei az elõállított vegyes savanhidrid és az oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy –30 °C–az alkalmazott oldószer refluxhõmérséklete 15 tartományban, mintegy 1–10 óra alatt hajtjuk végre.
b) eljárás
(IV)
(II)
(I)
ahol R1 jelentése a fent megadott. A b) eljárás értelmében a (II) képletû vegyületet vagy annak sóját tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk katalizátor, például DMF és hasonlók jelenlétében, ily módon savkloridot kapunk, és a savkloridot egy megfelelõ (IV) alkohollal reagáltatva bázis jelenlétében végrehajtjuk az észterezést. A savkloridot úgy állítjuk elõ, hogy mintegy 1–3 mol tionil-kloridot vagy oxalil-kloridot alkalmazunk 1 mol (II) vegyületre vonatkoztatva katalitikus mennyiségû DMF jelenlétében, szükség esetén oldószerben. Ezután koncentrálást végzünk, majd hozzáadjuk az oldószert, és ezután a megfelelõ alkoholt (HO–R1) és a bázist az észterezési reakció lejátszatásához.
Bázisként az a) eljárásban alkalmazott bázisokhoz hasonlók és más hasonlók alkalmazhatók. Oldószerként az a) eljárásban alkalmazott oldósze35 rekhez hasonlók és más hasonlók alkalmazhatók. Noha a savklorid elõállítására a reakciókörülmények az alkalmazandó oldószertõl függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy –30 °C–refluxhõmérséklet tartományban, mintegy 10 perc–5 óra 40 alatt hajtjuk végre. A reakciókörülmények az észterezéshez az elõállított savklorid és az oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy –30 °C–az oldószer refluxhõmérséklete tartományban, mintegy 1–10 óra alatt játszat45 juk le.
c) eljárás
(II) ahol X’ jelentése halogénatom (klór¹, bróm¹, jódatom stb.) és R1 jelentése a fentiekben megadott.
(I) 60
5
1
HU 006 789 T2
A c) eljárás értelmében a (II) képletû vegyületet vagy annak sóját (például alkálifémmel, így például nátriummal, káliummal és más hasonlóval alkotott sóját; alkáliföldfémmel, például kalciummal, magnéziummal és más hasonlóval alkotott sóját; stb.) egy alkilezõszerrel (X’–R1) szükség esetén bázis jelenlétében reagáltatva végrehajtjuk az észterezést. Az észterezést mintegy 1–3 mol bázis és mintegy 1–3 mol alkilezõszer alkalmazásával hajtjuk végre 1 mol (II) vegyületre vonatkoztatva, egy oldószerben.
2
Bázisként az a) eljárásban alkalmazott bázisokhoz hasonlókat és más hasonlókat alkalmazunk. Oldószerként az a) eljárásban alkalmazott oldószerekhez hasonlókat és más hasonlókat alkalmazha5 tunk. Noha az észterezési reakció körülményei az alkalmazandó bázis, alkilezõszer és oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy –30 °C–refluxhõmérséklet tartományban, 10 mintegy 30 perc–10 óra alatt játszatjuk le.
d) eljárás
(IV)
(II) ahol R1 jelentése a fent megadott. A d) eljárás értelmében a (II) vegyületet a megfelelõ (IV) alkohollal kondenzálószer jelenlétében reagáltatva végrehajtjuk az észterezést. Az észterezést mintegy 1–3 mol kondenzálószer és mintegy 1–3 mol megfelelõ (IV) alkohol alkalmazásával hajtjuk végre 1 mol (II) vegyületre vonatkoztatva, oldószerben. Kondenzálószerként DCC¹t, WSC¹t, Mitsunobureagenseket és más hasonlókat alkalmazunk. Oldószerként az a) eljárásban alkalmazott oldószerekhez hasonlókat és más hasonlókat alkalmazunk. Noha az észterezési reakció körülményei az alkalmazott kondenzálószer és oldószer kombinációjától függõen változnak, a reakciót általában elõnyösen mintegy –30 °C–refluxhõmérséklet tartományban, mintegy 30 perc–24 óra alatt játszatjuk le. A (II) vegyületet a JP–A–5271228 dokumentumban ismertetett eljárással és más hasonlókkal állíthatjuk elõ. Ha az (I) vegyületet szabad formában kapjuk, tárgy szerinti sóvá alakíthatjuk át önmagában ismert eljárással, vagy egy azzal analóg eljárással. Fordítva, ha a vegyületet só formában kapjuk, azt szabad formává vagy eltérõ tárgy szerinti sóvá alakíthatjuk önmagában ismert eljárással, vagy egy azzal analóg eljárással. Ha az (I) vegyületnek léteznek optikai izomerjei, a találmány tárgykörébe természetesen beletartoznak az egyes optikai izomerek és azok elegyei is. Az (I) vegyület lehet egy kristály, és lehet egyetlen kristály formájában vagy több kristály elegye formájában. A kristályokat kristályosítással állíthatjuk elõ önmagában ismert kristályosítási eljárással. Az (I) vegyület elõnyösen egy kristály. Az (I) vegyület lehet szolvát (például hidrát stb.) formában, és mind a szolvát, mind a nem szolvatált (pél-
(I) 25 dául nem hidratált stb.) formák a találmány tárgykörébe tartoznak. A fentiek szerint elõállított találmány szerinti vegyület toxicitása kisebb, és biztonságos (más szavakkal gyógyszerészeti hatóanyagként kiválóbb az akut toxici30 tás, krónikus toxicitás, genetikai toxicitás, reproduktív toxicitás, szívtoxicitás, gyógyszerkölcsönhatás, karcinogenicitás és hasonlók szempontjából), és gyorsan átalakul A vegyületté egy állat, különösen egy emlõs (például ember, majom, macska, sertés, ló, szarvas35 marha, egér, patkány, tengerimalac, kutya, nyúl stb.) élõ szervezetében. Mivel az A vegyület normalizálja az intracelluláris inzulin-jelátalakítási mechanizmust, amely az inzulinrezisztencia fõ oka, ezáltal csökkenti az inzulinreziszten40 ciát és fokozza az inzulinhatást, és glükóztoleranciát javító hatással rendelkezik. Ezért a jelen találmány szerinti vegyület emlõsökben (például emberben, majomban, macskában, sertésben, lóban, szarvasmarhában, egérben, patkányban, tengerimalacban, kutyá45 ban, nyúlban stb.) javító anyagként vagy hatóanyagként alkalmazható az inzulinrezisztenciával összefüggõ betegségek profilaxisában és/vagy kezelésében. Az ilyen betegségekre példaként említhetõ az inzulinrezisztencia, a csökkent glükóztolerancia; a cukorbeteg50 ség, például a nem inzulinfüggõ diabétesz, II. típusú diabétesz, inzulinrezisztenciával társult II. típusú diabétesz, csökkent glükóztoleranciával társult II. típusú diabétesz stb.; különféle szövõdmények, például hiperinzulinémia, inzulinrezisztenciával társult magas vérnyo55 más, csökkent glükóztoleranciával társult magas vérnyomás, cukorbetegséggel (például II. típusú diabétesszel stb.) társult magas vérnyomás, hiperinzulinémiával kapcsolatban fellépõ magas vérnyomás, magas vérnyomással kapcsolatban fellépõ inzulinrezisztencia, 60 magas vérnyomással kapcsolatban fellépõ csökkent 6
1
HU 006 789 T2
glükóztolerancia, magas vérnyomással kapcsolatban fellépõ cukorbetegség, magas vérnyomással kapcsolatban fellépõ hiperinzulinémia, diabetikus szövõdmények [például mikroangiopátia, diabetikus neuropátia, diabetikus nefropátia, diabetikus retinopátia, diabetikus hályog, nagy erek betegsége, oszteopénia, diabetikus hiperozmózisos kóma, fertõzõ betegségek (például a légutak fertõzõ betegsége, húgyutak fertõzõ betegsége, emésztõrendszer fertõzõ betegsége, a dermális lágyszövet fertõzõ betegsége, az alsó végtag fertõzõ betegsége stb.), diabetikus gangréna, száraz száj, halláskárosodás, diabetikus cerebrovaszkuláris rendellenesség, diabetikus perifériás hematogén rendellenesség, diabetikus magas vérnyomás és hasonlók], diabetikus leromlás és hasonlók; és más hasonlók. A jelen találmány szerinti vegyület diabéteszes magas-normális vérnyomású betegek kezelésére is alkalmazható. Mivel az A vegyület erõs angiotenzin II antagonista aktivitással rendelkezik, a jelen találmány szerinti vegyület hatóanyagként a véredények összehúzódása vagy megnövekedése vagy olyan szervrendellenesség által kifejlõdött betegség (vagy betegségre való hajlam) profilaxisára vagy kezelésére alkalmazható, amely egy angiotenzin II receptor útján, vagy az angiotenzin II jelenlétének következtében, vagy az angiotenzin II jelenléte által indukált faktor következtében fejezõdik ki emlõsökben (például emberben, majomban, macskában, sertésben, lóban, szarvasmarhában, egérben, patkányban, tengerimalacban, kutyában, nyúlban stb.). Az ilyen betegségekre példaként megemlíthetõ a magas vérnyomás, a vérnyomás 24 órás ritmusának abnormalitása, szívbetegségek (például szívhipertrófia, akut szívelégtelenség és krónikus szívelégtelenség, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, szívmiopátiát, angina pectorist, szívizomgyulladást, pitvari fibrillációt, arrhythmiát, tachikardiát, szívinfarktust stb.), cerebrovaszkuláris rendellenességek (például aszimptómás cerebrovaszkuláris rendellenesség, átmeneti agyi ischaemia, apoplexia, cerebrovaszkuláris elmebaj, magas vérnyomásos enkefalopátia, agyi infarktus stb.), agyi ödéma, agyi keringési rendellenesség, agyi rendellenességek kiújulása és következményei (például neurotikus tünet, pszichés tünet, szubjektív tünet, rendellenesség a napi élettevékenységekben stb.), ischaemiás perifériás keringési rendellenesség, szívizom-ischaemia, vénák elégtelen mûködése, szív elégtelen mûködésének kifejlõdése szívinfarktus után, vesebetegségek (például nefritisz, glomerulonefritisz, glomeruloszklerózis, veseelégtelenség, trombotikus vaszkulopátia, dialízis komplikációi, szervdiszfunkció, beleértve a sugárkárosodás általi nefropátiát stb.), arterioszklerózis, beleértve az atheroszklerózist (például aneurizma, szívkoszorú-arterioszklerózis, cerebrális arterioszklerózis, periferiális arterioszklerózis stb.), beavatkozások (perkután, transzluminális szívkoszorúérplasztika, sztentelés, szívkoszorúér-angioszkópia, intravaszkuláris ultrahang, dounce trombolitikus terápia stb.) utáni vaszkuláris hipertrófia vagy elzáródás és szervrendellenességek, vaszkuláris elzáródás és szûkület kiújulása bypass után, vörösvérsejt-túltengés,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
magas vérnyomás, szerv rendellenesség és vaszkuláris hipertrófia transzplantáció után, kilökõdés transzplantáció után, szembetegségek (például glaukóma, szem magas vérnyomása stb.), trombózis, sokszervi rendellenesség, belhám rendellenes mûködése, magas vérnyomásos fülzúgás, egyéb kardiovaszkuláris betegségek (például mélyvénás trombózis, obstruktív periferiális keringési rendellenesség, arteriosclerosis obliterans, obstruktív thromboangiitisz, ischaemiás cerebrális keringési rendellenesség, Raynaud-betegség, Berger-betegség stb.), metabolikus és/vagy táplálkozási rendellenességek (például elhízás, hiperlipidémia, hiperkoleszterinémia, fokozott húgysavszint, hiperkalémia, hipernatrémia stb.), idegi degenerációs betegségek (például Alzheimer-kór, Parkinson-szindróma, amiotróf laterális szklerózis, AIDS-enkefalopátia stb.), központi idegrendszeri betegségek (például agyvérzés, agyi infarktus, ezek következményei és komplikációi, fejsérülés, gerincsérülés, agyi ödéma, érzékelési zavarok, érzékek mûködési rendellenessége, vegetatív idegrendszer rendellenessége, vegetatív idegrendszer mûködési zavara, sclerosis multiplex stb.), elmebaj, memóriazavarok, tudati rendellenesség, amnézia, szorongásos tünet, katatóniás tünet, szorongásos elmeállapot, pszichopátiák (például depresszió, epilepszia, alkoholizmus stb.), gyulladásos betegségek (például arthritis, így például reumatoid arthritis, csontarthritis, reumatoid csontvelõgyulladás, csonthártyagyulladás stb.; mûtétet és sérülést követõ gyulladás; daganat átmeneti csökkenése; torokgyulladás; hólyaggyulladás; tüdõgyulladás; atópiás dermatitisz; gyulladásos bélbetegség, például Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás stb.; agyhártyagyulladás; gyulladásos szembetegség; gyulladásos tüdõbetegség, például tüdõgyulladás, tüdõszilikózis, tüdõszarkoidózis, tüdõtuberkulózis stb.), allergiás betegségek (például allergiás orrnyálkahártya-gyulladás, kötõhártya-gyulladás, gasztrointesztinális allergia, szénanátha, anafilaxia stb.), krónikus obstruktív tüdõbetegség, interstitialis pneumonia, pneumocytis carinni pneumonia, kollagénbetegségek (például szisztémás lupus erythematosus, szklerodermia, poliarteritisz stb.), májbetegségek (például hepatitisz, beleértve a krónikus hepatitiszt, májcirrózist stb.), portális hipertenzió, emésztõrendszer rendellenességei (például gasztritisz, gyomorfekély, gyomorrák, mûtét utáni gyomor-rendellenesség, diszpepszia, nyelõcsõfekély, hasnyálmirigy-gyulladás, vastagbélpolip, epekövesség, aranyeres betegség, nyelõcsõ és gyomor ércsomóinak megpattanásai stb.), vérés/vagy vérképzési betegségek (például emelkedett vörösvértest-koncentráció, vaszkuláris purpura, autoimmun hemolitikus anémia, szóródott intravaszkuláris koagulációs szindróma, myelopathia multiplex stb.), csontbetegségek (például törés, újbóli törés, csontritkulás, csontlágyulás, a csont Paget-betegsége, meszesedõ myelitis, reumatoid arthritis, csontarthritis a térdben, és a fentiekhez hasonló betegségek által okozott ízületi szövetdiszfunkció és hasonlók stb.), tömör daganat, tumorok [például rosszindulatú melanóma, rosszindulatú limfóma, emésztõszervek (például gyomor, bél stb.)
1
HU 006 789 T2
rákja stb.], rák és rákot követõ leromlás, áttételes rák, endokrinopátia (például Addison-betegség, Cushingszindróma, mellékvesevelõ-daganat, primer aldoszteronizmus stb.), Creutzfeldt–Jakob-betegség, húgyúti szervek és/vagy hímivarszervek betegségei (például hólyaggyulladás, prosztatahipertrófia, prosztatarák, szexuális fertõzõ betegség stb.), nõi rendellenességek (például klimaxos rendellenesség, gestosis, endometriosis, hiszteromióma, petefészek-betegség, mell betegsége, szexuális fertõzõ betegség stb.), környezeti és foglalkozási tényezõkkel kapcsolatos betegség (például sugárveszély, ultraibolya sugárzás veszélye, infravörös vagy lézersugár, magassági betegség stb.), légúti betegségek (például megfázás szindróma, tüdõgyulladás, asztma, tüdõ magas vérnyomása, tüdõtrombózis és tüdõembólia stb.)., fertõzõ betegségek (például vírusos fertõzõ betegségek citomegalovírussal, influenzavírussal, herpeszvírussal stb., rickettsiosis, bakteriális fertõzõ betegségek stb.), toxémiák (például szepszis, szeptikus sokk, endotoxinsokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma stb.), fül-orr-gége betegségek (például Meniere-szindróma, fülzúgás, ízek elváltozásának érzete, szédülés, egyensúlyzavar, nyelési zavar), bõrbetegségek (például hegdaganat, hemangióma, pikkelysömör stb.), dialízissel járó alacsony vérnyomás, myasthenia gravis, szisztémás betegségek, például krónikus fáradtság szindróma és más hasonlók. Mivel a jelen találmány szerinti vegyület állandó vérnyomáscsökkentõ hatást képes fenntartani mind nappal, mind éjszaka, lehetõvé válik a dózis és a gyakoriság csökkentése az A vegyület adagolásához képest. Ezenkívül hatékonyan szuppresszálhatja a különösen problematikus vérnyomás-növekedést a magas vérnyomásos betegekben felemelkedés elõtt és után. Ezen túlmenõen az angiotenzin II hatásának hosszabban tartó, nyújtott szuppressziója által a jelen találmány szerinti vegyület javítja a biofunkcióban és fiziológiai hatásban bekövetkezett olyan rendellenességet vagy abnormalitást, vagy szuppresszálja annak kifejlõdését, amely felnõttkori rendellenességeket és különféle öregedéssel kapcsolatos betegségeket és hasonlókat okoz, ami viszont az ezáltal kiváltott betegségek vagy klinikai állapotok primer és szekunder profilaxisához vagy ezek kifejlõdésének szuppressziójához vezet. A biológiai funkció és fiziológiai hatás rendellenességeként vagy abnormalitásaként például megemlíthetõ az agyi keringés és/vagy vesekeringés automata szabályozóképességének rendellenessége vagy abnormalitása, a keringés (például periferiális, agyi, mikrokeringés stb.) rendellenessége, a vér-agy gát rendellenessége, a sóérzékenység, a koagulációs és fibrinolitikus rendszer abnormális állapota, a vér- és vérsejtkomponensek abnormális állapota (például vérlemezke-aggregációs aktivitás kihangsúlyozása, eritrocitadeformálhatóság, leukocita-tapadóképesség kihangsúlyozása, a vér viszkozitásának növekedése stb.), növekedési faktor és citokinek (például PDGF, VEGF, FGF, interleukin, TNF-a, MCP¹1 stb.) képzõdésének és mûködésének kihangsúlyozása, gyulladásos sejtek proliferá-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
ciójának és beszûrõdésének kihangsúlyozása, szabad gyökök képzõdésének kihangsúlyozása, liposteatosis kihangsúlyozása, a belhámmûködés rendellenessége, belhám, sejt és szerv rendellenes mûködése, ödéma, sejtmorfogenezis-változás a simaizomban stb. (proliferációs típusúvá történõ morfogenezis stb.), vazoaktív anyag és trombózisindukálók (például endotelin, tromboxán A2 stb.) termelõdésének és mûködésének kihangsúlyozása, véredény abnormális összehúzódása stb., metabolikus rendellenesség (például szérumlipidabnormalitások, diszglikémia stb.), sejtek abnormális növekedése stb., angiogenezis (többek között abnormális vaszkulogenezis abnormális kapillárishálózat kialakulása során az arterioszklerózis adventitia falában) és hasonlók. Ezek közül a jelen találmány hatóanyagként alkalmazható a különféle betegségekkel kapcsolatos szervi rendellenességek (például cerebrovaszkuláris rendellenesség és az azzal kapcsolatos szervi rendellenesség, kardiovaszkuláris betegséggel kapcsolatos szervi rendellenesség, diabétesszel kapcsolatos szervi rendellenesség, beavatkozást követõ szervi rendellenesség stb.) profilaxisára vagy kezelésére. Közelebbrõl, mivel az A vegyület proteinürítést gátló aktivitással rendelkezik, a találmány szerinti vegyület hatóanyagként alkalmazható a vese védelmére. Ezért a jelen találmány szerinti vegyület elõnyösen alkalmazható, ha az inzulinrezisztenciában, csökkent glükóztoleranciában, cukorbetegségben vagy hiperinzulinémiában szenvedõ betegekben egyidejûleg kifejlõdtek a fent említett betegségek vagy klinikai állapotok. Mivel az A vegyület testtömeg-gyarapodást gátló aktivitással rendelkezik, a jelen találmány szerinti vegyület testtömeg-gyarapodás-gátlóként alkalmazható emlõsökben. A célemlõs bármely emlõs lehet, amelynek testtömeg-gyarapodását meg kell akadályozni. Az emlõsök testtömeg-gyarapodásának kockázata lehet genetikus vagy életmóddal kapcsolatos betegségekben, mint például a cukorbetegség, magas vérnyomás és/vagy hiperlipidémia stb. szenvedhetnek. A testtömeg-gyarapodást okozhatja a mértéktelen táplálkozás vagy a tápanyagegyensúly nélküli étrend, vagy kombinációs hatóanyagtól származhat, például PPARg-agonista-aktivitással rendelkezõ inzulinérzékenyítõktõl, mint például a troglitazon, roziglitazon, englitazon, ciglitazon, pioglitazon stb. és hasonlók. Ezenkívül a testtömeg-gyarapodás bevezetõje lehet az elhízásnak, vagy az elhízott betegek testtömeg-gyarapodásáról lehet szó. Itt az elhízást úgy definiáljuk, hogy a BMI (testtömegindex: testtömeg (kg)/[magasság (m)]2) legalább 25 a japán emberekre (a Japan Society for the Study of Obesity kritériuma), vagy legalább 30 a nyugati emberekre (a WHO kritériuma). Az új kritériumokat a diabetikus kritériumokkal kapcsolatban 1999-ben közölte a Japan Diabetes Society. E szerint a közlemény szerint a cukorbetegség egy olyan állapot, ahol az éhomi vérglükózszint (vénás plazma glükózkoncentrációja) legalább 126 mg/dl, a 75 g orális glükóztolerancia teszt (75 g OGTT) 2 órás értéke (vénás plazma glükózkoncentrációja) legalább 200 mg/dl, vagy a közönséges (nem éhomi) vérglükóz-
1
HU 006 789 T2
szint (vénás plazma glükózkoncentrációja) legalább 200 mg/dl. Ezenkívül azt az állapotot, amely nem esik a fent említett cukorbetegség kritériumai alá, és amely nem olyan „állapot, ahol az éhomi vérglükózszint (vénás plazma glükózkoncentrációja) kevesebb mint 110 mg/dl, vagy a 75 g orális glükóztolerancia teszt (75 g OGTT) 2 órás értéke (vénás plazma glükózkoncentrációja) kevesebb mint 140 mg/dl” (normális típus) „határeset típus”-nak nevezik. Ezenkívül a cukorbetegség diagnosztikai kritériumai tekintetében új diagnosztikai kritériumokat írt le az ADA (The American Diabetes Association) 1997-ben és a WHO 1998-ban. A fent említett közlemények szerint a cukorbetegség egy olyan állapot, ahol az éhomi vérglükózszint (vénás plazma glükózkoncentrációja) legalább 126 mg/dl, és a 75 g orális glükóztolerancia teszt 2 órás értéke (vénás plazma glükózkoncentrációja) legalább 200 mg/dl. Ezenkívül a fenti közlemények szerint a csökkent glükóztolerancia olyan állapot, ahol az éhomi vérglükózszint (vénás plazma glükózkoncentrációja) kevesebb mint 126 mg/dl, és a 75 g orális glükóztolerancia teszt 2 órás értéke (vénás plazma glükózkoncentrációja) legalább 140 mg/dl és kevesebb mint 200 mg/dl. Ezenkívül az ADA közlemény szerint az az állapotot, ahol az éhomi vérglükózszint (vénás plazma glükózkoncentrációja) legalább 110 mg/dl és kevesebb mint 126 mg/dl, IFGnek (csökkent éhomi glükóz, Impaired Fasting Glucose) nevezik. Másrészrõl a WHO-közlemény szerint az IFG (csökkent éhomi glükóz) állapotok közül az olyan állapotot, ahol a 75 g¹os orális glükóztolerancia teszt 2 órás értéke (vénás plazma glükózkoncentrációja) kevesebb mint 140 mg/dl, IFG-nek (csökkent éhomi glikémia, Impaired Fasting Glycemia) nevezik. A jelen találmány szerinti vegyület a fent említett új diagnosztikai kritériumokban definiált cukorbetegséget, határeset típust, csökkent glükóztoleranciát, IFG¹t (csökkent éhomi glükóz) és IFG¹t (csökkent éhomi glikémia) enyhítõ szerként vagy ezek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas hatóanyagként alkalmazható. Ezenkívül a jelen találmány szerinti vegyület a fent említett diagnosztikai kritériumoknál nem alacsonyabb szintet mutató (például éhomi vérglükózszint 126 mg/dl) magas vérnyomásos betegek magas vérnyomására is alkalmazható lehet gyógyászati hatóanyagként. Ezenkívül a jelen találmány szerinti vegyület a határeset típus, csökkent glükóztolerancia, IFG (csökkent éhomi glükóz) vagy IFG (csökkent éhomi glikémia) cukorbetegséggé való fejlõdésének megelõzésére is alkalmazható. A jelen találmány szerinti vegyület hatóanyagként alkalmazható metabolikus szindróma profilaxisára vagy kezelésére. Mivel a metabolikus szindrómát mutató betegekben a kardiovaszkuláris betegségek gyakorisága rendkívül magas az egyszerû, életmóddal kapcsolatos betegségekben szenvedõ betegekhez képest, a metabolikus szindróma megelõzése vagy kezelése nagyon fontos a kardiovaszkuláris betegségek megelõzése szempontjából.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 9
2
A metabolikus szindróma diagnosztizálásának kritériumait a WHO jelentette be 1999-ben és az NCEP 2001-ben. A WHO kritériumai szerint azokat a betegeket diagnosztizálják metabolikus szindrómával, akiknél a hasi elhízás, diszlipidémia (magas szérumtrigliceridek vagy alacsony HDL-koleszterin), magas vérnyomás közül legalább kettõ fennáll a hiperinzulinémia vagy éhomi vérglükóz mellett (World Health Organization: Definiton, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). Az Adult Treatment Panel III of National Cholesterol Education Program kritériumai szerint, ami az ischaemiás szívbetegségek menedzselésének indikátora Amerikában, azokat a betegeket diagnosztizálják metabolikus szindrómával, akiknél a hasi elhízás, magas triglicerid, alacsony HDL-koleszterin, magas vérnyomás és éhomi vérglükóz közül legalább három fennáll [National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, 285. kötet, 2486–2497, 2001]. A jelen találmány szerinti vegyület metabolikus szindrómában szenvedõ magas vérnyomásos betegek kezelésére alkalmazható. Mivel az A vegyület gyulladásgátló hatással rendelkezik, a jelen találmány szerinti vegyület gyulladásgátló hatóanyagként alkalmazható gyulladásos betegségek megelõzésére vagy kezelésére. A gyulladásos betegségekre példaként említhetõk a különféle betegségek, például arthritis (például reumatoid arthritis, csontarthritis, reumatoid csontvelõgyulladás, köszvényes arhritis, ízületihártya-gyulladás), asztma, allergiás betegségek, arterioszklerózis, többek között ateroszklerózis (aneurizma, szívkoszorúér-szklerózis, agyi arteriális szklerózis, periferiális arteriális szklerózis stb.), emésztõrendszeri betegségek, például gyulladásos bélbetegség (például Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás), diabetikus komplikáció (diabetikus idegi rendellenesség, diabetikus érrendellenesség), atópiás dermatitisz, krónikus obstruktív tüdõbetegség, szisztémás lupus erythematosus, zsigeri gyulladásos betegség (renális, hepatitisz), autoimmun hemolitikus anémia, pikkelysömör, idegi degeneratív betegség (például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, amiotróf laterális szklerózis, AIDS-enkefalopátia), központi idegrendszeri rendellenesség (például cerebrovaszkuláris rendellenesség, így például agyvérzés és agyi infarktus, fejsérülés, gerincsérülés, agyi ödéma, sclerosis multiplex), agyhártyagyulladás, angina, szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, vaszkuláris hipertrófia vagy beavatkozások (transzdermális szívkoszorúér-plasztika, stentbevezetés, szívkoszorúér-endoszkópia, intravaszkuláris ultrahang, intrakoronáriás trombolízis stb.) után fellépõ elzáródás és szervi rendellenesség, ér¹újraelzáródás vagy újraszûkület bypass mûtét után, belhám mûködési rendellenessége, egyéb keringési betegség (idõsza-
1
HU 006 789 T2
kos sántítás, obstruktív periferiális keringési rendellenesség, obstruktív arterioszklerózis, obstruktív trombotikus angitisz, ischaemiás agyi keringési rendellenesség, Raynaud-betegség, Berger-betegség), gyulladásos szembetegség, gyulladásos tüdõbetegség (például krónikus tüdõgyulladás, szilikózis, tüdõszarkoidózis, tüdõtuberkulózis), endometritisz, toxémia (például szepszis, szeptikus sokk, endotoxinsokk, Gram-negatív szepszis, toxinsokkszindróma), leromlás (például leromlás fertõzés következtében, daganatos leromlás, leromlás szerzett immunhiány szindróma következtében), rák, Addison-betegség, Creutzfeldt–Jakob-betegség, vírusfertõzés (így például citomegalovírus, influenzavírus, herpesz stb. vírusok okozta fertõzés), szétszóródott intravaszkuláris koaguláció következtében fellépõ gyulladásos betegségek. Ezenkívül, mivel az A vegyület analgetikus hatással rendelkezik, a jelen találmány szerinti vegyület analgetikumként is alkalmazható fájdalom megelõzésére vagy kezelésére. A fájdalomra példaként említhetõ a gyulladás következtében fellépõ akut fájdalom, a krónikus gyulladással kapcsolatos fájdalom, az akut gyulladással kapcsolatos fájdalom, a mûtét utáni fájdalom (bemetszés fájdalma, mélyfájdalom, szervi fájdalom, krónikus fájdalom mûtét után stb.), izomfájdalom (krónikus fájdalommal járó betegséggel kapcsolatos izomfájdalom, vállmerevség stb.), ízületi fájdalom, fogfájás, állkapocs-ízületi fájdalom, fejfájás (migrén, katatóniás fejfájás, lázzal társult fejfájás, magas vérnyomással társult fejfájás), szervi fájdalom (szívfájdalom, anginás fájdalom, hasi fájdalom, vesefájdalom, húgyvezetékfájdalom, hólyagfájdalom), szülészeti területen elõforduló fájdalom (mittelschmerz, fájdalmas menstruáció, szülési fájdalom), neuralgia (porckoronghernia, ideggyökér-fájdalom, neuralgia herpesz zosztert követõen, trigeminális neuralgia), karcinómás fájdalom, reflexes szimpatikus atrófia, komplex lokális fájdalom szindróma és hasonlók. A jelen találmány szerinti vegyület hatékony a különféle fájdalmak, például az idegfájdalom, karcinómás fájdalom és gyulladásos fájdalom közvetlen és gyors enyhítésében, és különösen kiváló fájdalomcsillapító hatást mutat olyan betegekben és betegségekben, amelyekben a fájdalomérzet-küszöb csökkent. A jelen találmány szerinti vegyület analgetikus szerként különösen alkalmas krónikus gyulladással társult fájdalom vagy magas vérnyomással társult fájdalom ellen, vagy olyan gyulladásos betegség vagy fájdalom megelõzésére vagy kezelésére alkalmas szerként, amelynek oka (1) arterioszklerózis, beleértve az ateroszklerózist, (2) vaszkuláris hipertrófia, elzáródás vagy szervi rendellenesség beavatkozás után, (3) újraelzáródás, újraszûkület vagy belhámmûködési zavar bypass mûtét után, (4) idõszakos sántítás, (5) okkluzív periferiális keringési rendellenesség, (6) okkluzív arterioszklerózis. A jelen találmány szerinti vegyület biztonságos gyógyszerhatóanyagként alkalmazható emlõsökben (például emberben, majomban, macskában, sertésben, lóban, szarvasmarhában, egérben, patkányban,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 10
2
tengerimalacban, kutyában, nyúlban és hasonlókban) maga a vegyület formájában vagy gyógyszerkészítmény formájában, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal önmagában ismert módon történõ összekeverés után. Ebben a szövegösszefüggésben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagként készítmények elõállítására szokásosan alkalmazott különféle szerves vagy szervetlen hordozóanyagok alkalmazhatók. Például vivõanyag, síkosítóanyag, kötõanyag és dezintegrálószer a szilárd készítményekhez; oldószer, oldódást elõsegítõ anyag, szuszpendálószer, izotonizáló szer és puffer a cseppfolyós készítményekhez; és hasonlók említhetõk. Szükség esetén adalék anyagok, például konzerválószerek, antioxidánsok, színezõanyagok, ízesítõszerek és hasonlók is alkalmazhatók a készítményhez. A vivõanyagra elõnyös példaként említhetõ a laktóz, szacharóz, D¹mannit, D¹szorbit, keményítõ, elõzselatinált keményítõ, dextrin, kristályos cellulóz, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, gumiarábikum, pullulán, könnyû kovasavanhidrid, szintetikus alumínium-szilikát, magnézium-alumínium-metaszilikát és hasonlók. A síkosítóanyag elõnyös példái közé tartozik a magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, talkum, kolloidális szilícium-dioxid, és hasonlók. A kötõanyag elõnyös példái közé tartozik az elõzselatinált keményítõ, szacharóz, zselatin, gumiarábikum, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, kristályos cellulóz, szacharóz, D¹mannit, trehalóz, dextrin, pullulán, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) és hasonlók. A dezintegrálószer elõnyös példái közé tartozik a laktóz, szacharóz, keményítõ, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-kalcium, kroszkarmellóz-nátrium, karboxi-metil-keményítõ-nátrium, könnyû kovasavanhidrid, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulóz és hasonlók. Az oldószer elõnyös példái közé tartozik a víz injektálásra, a fiziológiás sóoldat, a Ringer-oldat, alkohol, propilénglikol, poli(etilénglikol), szezámolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, gyapotmagolaj és hasonlók. Az oldódást elõsegítõ anyag elõnyös példái közé tartozik a poli(etilénglikol), propilénglikol, D¹mannit, trehalóz, benzil-benzoát, etanol, trisz-amino-metán, koleszterin, trietanol-amin, nátrium-karbonát, nátrium-citrát, nátrium-szalicilát, nátrium-acetát és hasonlók. A szuszpendálószer elõnyös példái közé tartoznak a felületaktív anyagok, például sztearil-trietanol-amin, nátrium-lauril-szulfát, lauril-amino-propionát, lecitin, benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid, glicerin-monosztearát stb.; a hidrofil polimerek, például poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), karboxi-metil-cellulóz-nátrium, metil-cellulóz, hidroxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz stb.; a poliszorbátok, a poli(oxi-etilén) hidrogénezett ricinusolaj és hasonlók. Az izotonizáló szer elõnyös példái közé tartozik a nátrium-klorid, glicerin, D¹mannit, D¹szorbit, glükóz és hasonlók.
1
HU 006 789 T2
A puffer elõnyös példái közé tartoznak a foszfát, acetát, karbonát, citrát stb. pufferek és hasonlók. A konzerválószer elõnyös példái közé tartozik a p¹oxi-benzoát, klór-butanol, benzil-alkohol, fenetil-alkohol, dehidroecetsav, aszkorbinsav és hasonlók. Az antioxidáns elõnyös példái közé tartozik a szulfit, aszkorbát és hasonlók. A színezõanyag elõnyös példái közé tartoznak a vízoldható, ehetõ kátrányszínezékek (például élelmiszer-színezékek, így például a 2. és 3. számú élelmiszervörös, a 4. és 5. számú élelmiszersárga, az 1. és 2. számú élelmiszerkék stb.), a vízben oldhatatlan Lake-színezékek (például a fent említett vízoldható, ehetõ kátrányszínezékek alumíniumsói stb.), természetes színezõanyagok (például b¹karotin, klorofill, vörös vasoxid stb.) és hasonlók. Az édesítõszer elõnyös példái közé tartozik a nátrium-szacharin, dikálium-glicirrizinát, aszpartám, sztevia és hasonlók. A gyógyszerkészítmény dózisformája magában foglalja például az orális szereket, így például tablettát, kapszulát (beleértve a lágy kapszulát és mikrokapszulát), granulát, port, szirupot, emulziót, szuszpenziót, nyújtott hatóanyag-leadású készítményt és hasonlót, amelyek mindegyike orálisan biztonságosan adagolható. A gyógyszerkészítmény a gyógyszergyártás területén szokásosan alkalmazott eljárásokkal állítható elõ, amelyeket például a Japanese Pharmacopoeia és hasonlók ismertetnek. A specifikus elõállítási eljárásokat az ilyen készítményekre az alábbiakban részletesen ismertetjük. Például tablettát úgy állítunk elõ, hogy például a hatóanyaghoz vivõanyagokat (például laktózt, szacharózt, keményítõt, D¹mannitot stb.), dezintegrálószereket (például karboxi-metil-cellulóz-kalciumot stb.), kötõanyagokat [például elõzselatinált keményítõt, gumiarábikumot, karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)¹t stb.], síkosítóanyagokat [például talkumot, magnézium-sztearátot, poli(etilénglikol) 6000¹et stb.] és hasonlót adunk, kompresszálással formáljuk, és kívánt esetben felviszünk egy bevonatot önmagában ismert bevonóanyag alkalmazásával az íz maszkírozásának, az enterális oldódásnak vagy a nyújtott hatóanyag-leadásnak biztosítása céljából. A kapszula készülhet kemény kapszulaként, amely porral vagy granulált gyógyszerhatóanyaggal van töltve, vagy lágy kapszulaként, amely folyadékkal vagy folyadékszuszpenzióval van töltve. A kemény kapszulát úgy állítjuk elõ, hogy a hatóanyagot például egy vivõanyaggal (így például laktózzal, szacharózzal, keményítõvel, kristályos cellulózzal, D¹mannittal és hasonlóval), dezintegrálószerrel, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózzal, karmellóz-kalciummal, kukoricakeményítõvel, kroszkarmellóz-nátriummal és hasonlóval), kötõanyaggal (hidroxi-propil-cellulózzal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal és hasonlóval), síkosítóanyaggal (magnézium-sztearáttal és hasonlóval), és hasonlókkal összekeverjük és/vagy granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot a fent említett zselatinból, hidroxi-propil-metil-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 11
2
cellulózból és hasonlóból formált kapszulába töltjük. A lágy kapszulát úgy állítjuk elõ, hogy a hatóanyagot egy bázisban (szójababolajban, gyapotmagolajban, közepes lánchosszúságú zsírsav-trigliceridben, méhviaszban és hasonlóban) oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az elkészített oldatot vagy szuszpenziót egy zselatinrétegbe zárjuk, például rotációs töltõgép és hasonló alkalmazásával. Ha az (I) vegyület egy só, és a só formában lévõ (I) vegyület vízzel való érintkezése elõnyösen kerülendõ, az (I) vegyületet elõnyösen szárazon keverjük egy vivõanyaggal vagy hasonlóval, hogy a kemény kapszulát elõállítsuk. A gyógyszerkészítmény általában mintegy 0,01–mintegy 99,9 tömeg%, elõnyösen mintegy 0,1–mintegy 50 tömeg% (I) vegyületet tartalmaz a teljes készítményre vonatkoztatva. Az (I) vegyület dózisát az életkor, testtömeg, általános egészségi állapot, nem, diéta, adagolási idõ, adagolási módszer, clearance sebesség, gyógyszer-kombinációk, a kezelés alatt álló beteg betegségének mértéke, és egyéb tényezõk figyelembevételével határozzuk meg. Noha a dózis a célbetegségtõl, állapottól, a kezelt alanytól, az adagolási módszertõl és hasonlóktól függõen változik, terápiás szerként lényegében magas vérnyomás kezelésére felnõtt egyedben, orális adagolásra a 0,1–100 mg napi dózist elõnyösen egyetlen dózisban vagy 2 vagy 3 adagban adjuk be. Ezenkívül, mivel a találmány szerinti vegyület biztonságosságát tekintve kiváló, hosszabb idõtartamon keresztül adható. A jelen találmány szerinti vegyület kombinációban alkalmazható gyógyszerhatóanyagokkal, például cukorbetegség elleni terápiás szerrel, diabetikus szövõdmények elleni terápiás szerrel, hiperlipidémia elleni szerrel, arterioszklerózis elleni szerrel, magas vérnyomás elleni szerrel, elhízás elleni szerrel, diuretikummal, köszvény elleni szerrel, trombózis elleni szerrel, gyulladásgátló szerrel, kemoterápiás szerrel, immunterápiás szerrel, csontritkulás elleni terápiás szerrel, demencia elleni szerrel, erekciós diszfunkciót javító szerrel, vizelettartási képtelenség/gyakori vizelés elleni terápiás szerrel, és hasonlókkal (amelyeket a továbbiakban kombinációs szerként említünk). Ilyen alkalmakkor a jelen találmány szerinti vegyület és a kombinációs szer adagolásának idõzítése nem korlátozott, amennyiben a jelen találmány szerinti vegyület és a kombinációs szer kombinálása fennáll. Az ilyen adagolási módként említhetõ például (1) a jelen találmány szerinti vegyület és egy kombinációs szer egyidejû formulázásával kapott egyetlen készítmény adagolása, (2) a jelen találmány szerinti vegyület és egy kombinációs szer különálló formulázásával kapott kétfajta készítmény szimultán adagolása, egyetlen adagolási móddal, (3) a jelen találmány szerinti vegyület és egy kombinációs szer különálló formulázásával kapott kétfajta készítmény idõben eltolt adagolása ugyanazon adagolási móddal, (4) a jelen találmány szerinti vegyület és egy kombinációs szer különálló formulázásával kapott kétfajta készít-
1
HU 006 789 T2
mény szimultán adagolása eltérõ adagolási módokkal, (5) a jelen találmány szerinti vegyület és egy kombinációs szer különálló formulázásával kapott kétfajta készítmény idõben eltolt adagolása eltérõ adagolási módokkal, például az adagolást úgy végezzük, hogy elõször beadjuk a jelen találmány szerinti vegyületet, majd a kombinációs szert, vagy az adagolást fordított sorrendben végezzük stb. A kombinációs szer dózisát a klinikailag alkalmazott dózis alapján lehet megfelelõen meghatározni. A jelen találmány szerinti vegyület és a kombinációs szer keverési arányát megfelelõen megválaszthatjuk a kezelt alany, az adagolási mód, a célbetegség, az állapot, a kombináció és egyéb faktoroknak megfelelõen. Abban az esetben, ha a kezelt alany például ember, a kombinációs szert 0,01–100 tömegrész mennyiségben alkalmazhatjuk a jelen találmány szerinti vegyület tömegrészére vonatkoztatva. Cukorbetegség elleni terápiás szerként például inzulinkészítmények (például szarvasmarha vagy sertés hasnyálmirigyébõl extrahált állati inzulinkészítmények; géntechnológiai módszerekkel E. coli vagy élesztõ alkalmazásával szintetizált humán inzulinkészítmények és hasonlók), egyéb inzulinérzékenyítõk (például pioglitazon-hidroklorid, troglitazon, roziglitazon, GI¹262570, JTT-501, MCC-555, YM¹440, KRP-297, CS¹011, FK¹614 stb.), a¹glükozidáz-inhibitorok (például vogliboz, akarboz, miglitol, emiglitát stb.), biguanidek (például fenformin, metformin, buformin stb.), inzulinszekretagógok [például szulfonil-karbamidok (például tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, klorpropamid, tolazamid, acetohexamid, gliklopiramid, glimepirid, glipizid, glibuzol stb.), repaglinid, szenaglinid, nateglinid, mitiglinid vagy annak kalciumsó-hidrátja, GLP¹1 stb.], amirinagonisták (például pramlintid stb.), foszfotirozin-foszfatáz inhibitorok (például vanádiumsav stb.), dipeptidil-peptídáz IV inhibitorok (például NVP-DPP-278, PT¹100, P32/98 stb.), b 3 -agonisták (például CL¹316243, SR¹58611¹A, UL¹TG-307, SB¹226552, AJ¹9677, BMS196085, AZ40140 stb.), glükoneogenezisinhibitorok (például glikogén-foszforiláz-inhibitor, glükóz-6-foszfatáz-inhibitor, glükagonantagonisták stb.), SGLT (nátrium-glükóz kotranszporter) inhibitorok (például T¹1095 stb.), és hasonlók említhetõk. Diabetikus szövõdmények elleni terápiás szerként például aldóz-reduktáz-inhibitorok (például tolresztát, epálresztát, zenaresztát, zopolresztát, minalresztát, fidaresztát, SNK-860, CT–112 stb.), neurotróf faktorok (például NGF, NT–3, BDNF stb.), PKC-inhibitorok (például LY–333531 stb.), AGE-inhibitorok [például ALT946, pimagedin, piratoxatin, N¹fenacil-tiazóliumbromid (ALT766), EXO–226 stb.], aktív oxigénbefogók (például tioktinsav stb.), agyi értágítók (például tiaprid, mexiletin stb.) és hasonlók említhetõk. Hiperlipidémia elleni szerként megemlíthetõk például a koleszterinszintézis-inhibitorok, sztatinvegyületek [például cerivasztatin, pravasztatin, szimvasztatin, lovasztatin, atorvasztatin, fluvasztatin, itavasztatin vagy ezek sói (például nátriumsó stb.) stb.], a szkvalén-szintetáz-inhibitorok (például TAK–475 stb.) vagy trigliceridcsökkentõ hatású fibrátvegyületek (például
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 12
2
bezafibrát, klofibrát, szimfibrát, klinofibrát stb.) és hasonlók. Arterioszklerózis elleni szerként például acil-koenzim A koleszterin aciltranszferáz (ACAT) inhibitorok (például melinamid, CS¹505 stb.), és lipidben gazdag plakkregresszáló szerek (például a WO 02/06264, WO 03/059900 dokumentumokban stb. ismertetett vegyületek) és hasonlók említhetõk. Antihipertenzív szerként például angiotenzintalakító enzim inhibitorok (például kaptopril, enalapril, delapril stb.), angiotenzin II antagonisták (például kandeszartan-cilexetil, kadeszartan, lozartan, lozartan-kálium, eproszartan, valszartan, termiszartan, irbeszartan, tazoszartan, olmeszartan, olmeszartan-medoxomil stb.), kalcium-antagonisták (például manidipin, nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin stb.), b¹blokkolók (például metoprolol, atenolol, propranolol, karvedilol, pindolol stb.), klonidin és hasonlók említhetõk. Elhízás elleni szerként például a centrálisan ható elhízás elleni szerek (például dexfenfluramin, fenfluramin, fentermin, szibutramin, amfepramon, dexamfetamin, mazindol, fenil-propanol-amin, klobenzorex stb.), hasnyálmirigy lipáz inhibitorok (például orlisztát stb.), b3-agonisták (például CL–316243, SR–58611–A, UL¹TG–307, SB–226552, AJ–9677, BMS–196085, AZ40140 stb.), anorektikus peptidek [például leptin, CNTF (ciliáris neurotrop faktor) stb.], kolecisztokininagonisták (például lintitript, FPL–15849 stb.), és hasonlók említhetõk. Diuretikumként például xantinszármazékok (például teobromin és nátrium-szalicilát, teobromin és kalciumszalicilát stb.), tiazidkészítmények (például etiazid, ciklopentiazid, triklórmetiazid, hidroklór-tiazid, hidroflumetiazid, benzil-hidroklór-tiazid, penflutiazid, poli-5-tiazid, metiklotiazid stb.), antialdoszteron készítmények (például spirolakton, triamterén stb.), szénsav-anhidráz inhibitorok (például acetazolamid stb.), klór-benzol-szulfonamid-készítmények (például klórtalidon, mefruzid, indapamid stb.), azoszemid, izoszorbid, etakrinsav, piretanid, bumetanid, furoszemid és hasonlók említhetõk. Köszvényellenes szerként például allopurinol, probenecid, kolchicin, benzbromaron, febuxosztat, citrát és hasonlók említhetõk. Trombózisellenes szerként például az antikoagulánsok [például heparin-nátrium, heparin-kálium, warfarin-kálium (warfarin), aktivált vérkoagulációs faktor X inhibitor (például a WO 2004/048363 dokumentumban ismertetett vegyületek stb.)], trombolitikus szerek (például tPA, urokináz), antitrombocita szerek [például aszpirin, szulfinpirazon (anturan), dipiridamol (perszantin), tiklopidin (panaldin), cilosztazol (pletal), GPIIb/IIIa antagonista (ReoPro), klopidogrel stb.] és hasonlók említhetõk. Gyulladásgátló szerként például nem-szteroid gyulladásgátló szerek, például acetaminofen, fenaszetin, etenzamid, szulpirin, antipirin, migrenin, aszpirin, mefenaminsav, flufenaminsav, diklofenac-nátrium, loxoprofen-nátrium, fenilbutazon, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, flurbiprofen, fenbufen, pranoprofen, floktafenin, epirizol, tiaramid-hidroklorid,
1
HU 006 789 T2
zaltoprofen, gabexát-mezilát, kamosztát-mezilát, ulinasztatin, kolchicin, probenecid, szulfinpirazon, benzbromaron, allopurinol, nátrium-arany-tiomalát, nátriumhialuronát, nátrium-szalicilát, morfin-hidroklorid, szalicilsav, atropin, szkopolamin, morfin, petidin, levorfanol, ketoprofen, naproxen, oximorfon és sóik stb. és hasonlók említhetõk. Kemoterápiás szerként például alkilezõszerek (például ciklofoszfamid, ifoszfamid stb.), metabolikus antagosták (például metotrexát, 5¹fluoruracil stb.), rákellenes antibiotikumok (például mitomicin, adriamicin stb.), növényi eredetû rákellenes szerek (például vinkrisztin, vindezin, taxol stb.), ciszplatin, karboplatin, etopozid és hasonlók említhetõk. Ezek közül a furtulon, neofurtulon stb., amelyek 5¹fluoruracil-származékok, és hasonlók elõnyösek. Immunterápiás szerként például mikroorganizmus vagy bakteriális komponensek (például muramil-dipeptid-származék, picibanil stb.), immunstimuláns aktivitással rendelkezõ poliszacharidok (például lentinan, skizofillan, kresztin stb.) géntechnológiai módszerekkel kapott citokinek [például interferon, interleukin (IL) stb.], kolóniastimuláló faktor (például granulocitakolónia-stimuláló faktor, eritropoietin stb.), és hasonlók említhetõk, elõnyösek az IL–1, IL–2, IL–12 és hasonlók. Csontritkulás elleni terápiás szerként például alfakalcidol, kalcitriol, elkatonin, lazackalcitonin, esztriol, ipriflavon, pamidronát-dinátrium, alendronát-nátriumhidrát, inkadronát-dinátrium és hasonlók említhetõk. Elmebaj elleni szerként például takrin, donepezil, rivasztigmin, galantamin és hasonlók említhetõk. Erekciós mûködési zavart enyhítõ szerként például apomorfin, szildenafil-citrát és hasonlók említhetõk. Vizelettartási képtelenség/gyakori vizelés elleni terápiás szerként például flavoxát-hidroklorid, oxi-butininhidroklorid, propiverin-hidroklorid és hasonlók említhetõk. Ezenkívül, állatmodellekben és klinikai helyzetekben bizonyítottan leromlást enyhítõ hatással rendelkezõ gyógyszerhatóanyagként többek között ciklooxigenáz inhibitorok (például indometacin stb.) [Cancer Research, 49. kötet, 5935–5939. oldal, 1989], progeszteronszármazékok (például megesztrol-acetát) [Journal of Clinical Oncology, 12. kötet, 213–225. oldal, 1994], glükoszteroid (például dexametazon stb.), metoklopramid gyógyszerhatóanyagok, tetrahidrokannabinol gyógyszerhatóanyag (publikációk azonosak a fent említettekkel), zsírmetabolizmust javító szer (például ejkozapentánsav stb.) [British Journal of Cancer, 68. kötet, 314–318. oldal, 1993], növekedési hormon, IGF¹1 és leromlást indukáló TNF¹a, LIF, IL–6 és onkosztatin M elleni antitestek és hasonlók szintén alkalmazhatók kombinációban a jelen találmány szerinti gyógyszerhatóanyaggal. A kombinációs szer elõnyösen egy diuretikumot, egy inzulinkészítményt, egy inzulinérzékenyítõt, egy a¹glükozidáz-inhibitort, egy biguanid hatóanyagot, egy inzulinszekretagógot (elõnyösen szulfonil-karbamid vegyületet) és hasonlót foglal magában. Különösen a diuretikumok, például a hidroklór-tiazid és hasonlók, és az
2
inzulinérzékenyítõk, például pioglitazon-hidroklorid és hasonlók elõnyösek. A fent említett kombinációs szer lehet kettõ vagy többfajta szer megfelelõ arányú kombinációja. Mivel a jelen találmány szerinti vegyület potencíroz5 za az egyéb inzulinérzékenyítõk hipoglikémiás aktivitását, a jelen találmány szerinti vegyület és egy másik inzulinérzékenyítõ (elõnyösen pioglitazon-hidroklorid) kombinált alkalmazása jelentõsen fokozza az olyan be10 tegségek elleni profilaktikus és/vagy terápiás hatást, amelyekben az inzulinrezisztencia szerepet játszik, mint például a II. típusú diabétesz és hasonlók. A jelen találmány szerinti vegyület kiemelt profilaktikus és terápiás hatást mutat keringési betegségek, pél15 dául magas vérnyomás és hasonlók, és metabolikus betegségek, például cukorbetegség és hasonlók ellen.
20
25
30
35
40
45
Példák A jelen találmányt részleteiben az alábbi példákra, készítménypéldákra és kísérleti példákra való hivatkozással magyarázzuk. Azonban ezek a példák pusztán gyakorlati megvalósítások, és a jelen találmányt nem korlátozzák. A jelen találmány módosítható, amennyiben a találmány tárgykörétõl nincs eltérés. A példákban az oszlopkromatográfiás eluálást TLC¹s (vékonyréteg-kromatográfiás) ellenõrzés mellett végeztük. A TLC¹s ellenõrzésben 60F254 (Merck) TLC lemezt alkalmaztunk, futtatószerként az oszlopkromatográfiában elúciós oldószerként alkalmazott oldószert használtuk, és a detektálást UV detektorral végeztük. Az oszlophoz szilikagélként Kieselgel 60¹at (70–230 mesh) vagy Kieselgel 60¹at (230–400 mesh) alkalmaztunk, gyártja a Merck. Az NMR-spektrumot tetrametil-szilán belsõ vagy külsõ standard alkalmazásával mértük, és a kémiai eltolódást 5 értékben fejeztük ki, és a kapcsolási állandót Hz¹ben fejeztük ki. A példákban alkalmazott szimbólumok jelentése a következõ: s: szingulett d: dublett t: triplett q: kvartett dd: dupla dublett m: multiplett J: kapcsolási állandó THF: tetrahidrofurán DMF: dimetil-formamid DMSO: dimetil-szulfoxid DBU: 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecén
50 1. példa (5¹Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát) 2,0 g dinátrium-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro55 1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát) 20 ml DMF-fel készült oldatához 0,99 g 4¹klór-metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ont adunk, és az elegyet szobahõmérsékleten 12 órán keresztül ke60 verjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot 13
1
HU 006 789 T2
kloroformban és 1N sósavban oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 0,26 g (14%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ) d: 1,43 (3H, t, J=7,1 Hz), 3 2,14 (3H, s), 4,46 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,87 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,93 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,07 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,32–7,37 (2H, m), 7,53–7,64 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J=1,4 Hz, 7,6 Hz). 2. példa (5¹Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát) 5,0 g 2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karbonsav és 1,69 ml trietil-amin 50 ml THF-fel készült oldatához cseppenként, jeges hûtés közben 1,81 ml 2,4,6triklór-benzoil-kloridot adunk. Az elegyet szobahõmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszûrjük, és a szûrletet koncentráljuk. A maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és jeges hûtés közben hozzáadunk 1,72 g 4¹hidroxi-metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ont és 1,61 g N,N-dimetil-amino-piridint. Az elegyet szobahõmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet 150 ml kloroformmal hígítjuk, vízzel telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 1N sósavoldattal és telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot diizopropil-éterbõl kristályosítva nyers kristályokat kapunk. A nyers kristályokat 18 ml etanolban oldjuk reflux alatt. Az oldathoz 0,1 g aktív szenet adunk, és az elegyet keverés közben 30 percen keresztül refluxáljuk. Az oldhatatlan anyagot leszûrjük, és a szûrletet szobahõmérsékletre hagyjuk hûlni. 12 óra elteltével a kicsapódott kristályokat szûréssel összegyûjtjük, és a kristályokat jéggel hûtött etanollal mossuk, és vákuumban, szobahõmérsékleten szárítjuk. 3,0 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk. A 4¹hidroxi-metil-5-metil-1,3-dioxol-2-ont Alpegiani M.; Zarini F.; Perrone E. módszere szerint állítjuk elõ [Synthetic Communication, 22. kötet, 1277–1282. oldal, (1992)]. 1H–NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,37 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,14 (3H, s), 4,58 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,97 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,17–7,22 (3H, m), 7,44–7,53 (3H, m), 7,61–7,73 (3H, m). 3. példa 2-Oxo-1,3-dioxolán-4¹il)-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát) 1,0 g 2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karbonsav, 0,41 g 4¹klór-1,3-dioxolán-2¹on és trietil-amin DMF-fel készült oldatát 90 °C¹on 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot kloroformban és 1N sósavban oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk,
5
2
és koncentráljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 0,20 g (22%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d: 1,39 (3H, t, J=7,1 Hz), 4,52–4,65 (3H, m), 4,78 (1H, dd, J=5,8 Hz, 10,1 Hz), 5,55 (2H, d, J=2,6 Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,1 Hz, 5,6 Hz), 7,03 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,20–7,25 (3H, m), 7,43–7,57 (2H, m), 7,60–7,69 (3H, m), 7,77 (1H, dd, J=1,0 Hz, 7,8 Hz).
10 4. példa 4-Metil-2-oxo-1,3-dioxolán-4-il-(2¹etoxi-1-{[2’(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát) 0,21 g (11%) cím szerinti vegyületet kapunk 2,0 g 15 2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karbonsavból és 1,2 g 4¹klór-4-metil-1,3-dioxolán-2-onból a 3. példa szerinti eljáráshoz hasonló eljárás szerint. A 4¹klór-420 metil-1,3-dioxolán-2-ont a JP–A–62–290071 dokumentumban leírtak szerint szintetizáljuk. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ) d: 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz), 3 1,81 (3H, s), 4,53 (2H, d, J=3,6 Hz), 4,63 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,57 (2H, d, J=6,4 Hz), 6,96 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,20–7,28 (3H, m), 7,46 (1H, d, 25 J=7,9 Hz), 7,54–7,69 (4H, m), 7,78 (1H, d, J=7,9 Hz). 5. példa (5¹Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsó 0,55 g 1. vagy 2. példában elõállított vegyületet 10 ml acetonban oldunk 50 °C¹on. Az oldatot jégen hût35 jük, és cseppenként hozzáadjuk 0,17 g kálium-2-etilhexanoát 2 ml acetonnal készült oldatát. Az elegyet egy éjszakán keresztül hûtõszekrényben állni hagyjuk, a kicsapódott kristályokat szûréssel összegyûjtjük, és vákuumban szobahõmérsékleten szárítjuk. 0,37 g 40 (63%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 196 °C (bomlás). 1 H–NMR (300 MHz, DMSO-d ) d: 1,42 (3H, t, 6 J=7,1 Hz), 2,17 (3H, s), 4,62 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,16–7,27 (4H, m), 7,30–7,42 (2H, m), 7,44–7,52 45 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=1,1 Hz, 7,9 Hz). 30
6. példa (5¹Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹ etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)50 bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)nátriumsó 10 g 1. vagy 2. példa szerint elõállított vegyületet 200 ml THF-ben oldunk 50 °C¹on. Az oldatot jégen hût55 jük, és cseppenként hozzáadjuk 2,93 g nátrium-2-etilhexanoát 2 ml THF-fel készült oldatát. A reakcióelegyet koncentráljuk, a maradékot dietil-éterrel mossuk, és a kristályokat szûréssel összegyûjtjük. A kristályokat vákuumban 50 °C¹on szárítjuk. 8,52 g (82%) cím szerinti 60 vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyagként. 14
1
HU 006 789 T2
(300 MHz, DMSO-d6) d: 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,16 (3H, s), 4,61 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,11 (2H, s), 5,53 (2H, s), 6,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,19–7,28 (4H, m), 7,29–7,68 (4H, m), 7,76 (1H, m).
1H–NMR
7. példa (5¹Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-kalciumsó adduktum kalcium-acetáttal 1,0 g 6. példa szerint elõállított vegyületet 10 ml acetonitrilben oldunk szobahõmérsékleten. Az oldathoz szobahõmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 0,26 g kalcium-acetát-monohidrát 10 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, és a kicsapódott kristályokat szûréssel összegyûjtjük. A kristályokat vákuumban, 50 °C¹on szárítjuk. 0,78 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyagként. 1 H–NMR (300 MHz, DMSO-d ) d: 1,42 (3H, t, 6 J=7,2 Hz), 1,78 (9H, s), 2,17 (3H, s), 4,62 (2H, q, J=7,2 Hz), 5,11 (1H, s), 5,51 (1H, s), 6,84 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,18–7,23 (4H, m), 7,28–7,40 (2H, m), 7,47–7,50 (2H, m), 7,69–7,74 (1H, m). 8. példa 5-Oxo-tetrahidro-2-furanil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát) 4,0 g 2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karbonsav és 1,3 ml trietil-amin 50 ml THF-fel készült oldatához jeges hûtés közben, cseppenként 1,4 ml 2,4,6-triklór-benzoil-kloridot adunk. Az elegyet szobahõmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd az oldhatatlan anyagot leszûrjük, és a szûrletet koncentráljuk. A maradékot 50 ml metilén-kloridban oldjuk, és jeges hûtés közben hozzáadunk 0,67 g 5¹oxo-tetrahidro-2-furanilt és 1,0 g N,N-dimetil-amino-piridint. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 150 ml kloroformmal hígítjuk, vízzel telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1N sósavoldattal és telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,16 g (3,3%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyagként. 1H–NMR (300 MHz, CDCl ) d: 1,48 (3H, t, J=7,1 Hz), 3 2,31–2,39 (1H, m), 2,45–2,66 (2H, m), 2,67–2,79 (1H, m), 4,63 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,61 (1H, d, J=18 Hz), 5,81 (1H, d, J=18 Hz), 6,71–6,73 (1H, m), 6,98–7,01 (2H, m), 7,16–7,25 (3H, m), 7,36–7,38 (1H, m), 7,48–7,59 (3H, m), 7,69–7,80 (2H, m). 9. példa (5¹Metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát) 9,0 g 2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karbonsav és 3,08 g 4¹hidroxi-metil-5-metil-1,3-dioxol-2¹on
2
100 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához jeges hûtés közben 4,13 g p¹toluolszulfonil-kloridot, 0,48 g N,N-dimetil-amino-piridint és 3,54 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet mintegy 10 °C¹on 3 órán 5 keresztül keverjük. Az elegy pH¹ját mintegy 5¹re állítjuk, majd az elegyet 72 ml víz hozzáadásával kristályosítva kristályokat kapunk szolvátként. Az elválasztott kristályokat 63 ml víz és 27 ml aceton elegyében szuszpendáljuk, és a szuszpenziót mintegy 35 °C¹on 10 2 órán keresztül keverjük. A keverést jeges hûtés közben 2 órán keresztül folytatjuk, majd a kristályokat szûréssel összegyûjtjük, a kristályokat 18 ml vízzel mossuk, és vákuumban 40 °C¹on szárítjuk. 10,6 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk. 15 1H–NMR (300 MHz, DMSO-d6) d: 1,39 (3H, t, J=6,4 Hz), 2,17 (3H, s), 4,60 (2H, q, J=6,4 Hz), 5,12 (2H, s), 5,56 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=7,0 Hz), 7,22–7,24 (3H, m), 7,46–7,57 (3H, m), 7,64–7,75 (3H, m). Formálási példák Ha a találmány szerinti vegyületet terápiás szerként keringési betegségekre, például magas vérnyomásra, szívbetegségre, stroke¹ra, nefritiszre és hasonlóra alkalmazzuk, például az alábbi készítményt alkal25 mazhatjuk. Az alábbi készítményben a hatóanyagtól eltérõ komponensként (adalékok) a japán Pharmacopoeiaban, a japán Pharmacopoeia quasi drugs-ban felsoroltak vagy standard gyógyszerészeti termék adalék 30 anyagok és hasonlók alkalmazhatók. 20
1. Tabletta (1) 1. példában kapott vegyület 10 mg (2) Laktóz 35 mg 150 mg 35 (3) Kukoricakeményítõ (4) Mikrokristályos cellulóz 30 mg (5) Magnézium-sztearát 5 mg 1 tabletta 230 mg Az (1), (2), (3) komponenst és a (4) komponens 40 2/3¹át összekeverjük és granuláljuk. Hozzáadjuk a fennmaradó (4) és az (5) komponenst, és az elegyet préseléssel tablettává formáljuk. 2. Kapszula 10,mg 45 (1) 5. példában kapott vegyület (2) Laktóz 69,5 mg (3) Könnyû kovasavanhidrid 0,2 mg (4) Magnézium-sztearát 0,3 mg 1 kapszula 80,mg Az (1), (2), (3) és (4) komponenst szárazon össze50 keverjük, és HPMC kapszulába (No. 3) töltjük. 3. Tabletta (1) 1. példában kapott vegyület 55 (2) Amlodipin-bezilát (3) Laktóz (4) Kukoricakeményítõ (5) Mikrokristályos cellulóz (6) Magnézium-sztearát 60 1 tabletta 15
10 mg 5 mg 30 mg 150 mg 30 mg 5 mg 230 mg
1
HU 006 789 T2
Az (1), (2), (3), (4) komponenst és az (5) komponens 2/3¹át összekeverjük és granuláljuk. Hozzáadjuk a fennmaradó (5) és a (6) komponenst, és az elegyet préseléssel tablettává formáljuk. 5 4. Kapszula (1) 5. példában kapott vegyület 10,mg (2) Amlodipin-bezilát 5,mg (3) Laktóz 64,5 mg (4) Könnyû kovasavanhidrid 0,2 mg (5) Magnézium-sztearát 0,3 mg 1 kapszula 80,mg Az (1), (2), (3), (4) és (5) komponenst szárazon összekeverjük, és HPMC kapszulába (No. 3) töltjük.
6. Kapszula (1) 5. példában kapott vegyület 10,mg (2) Hidroklórtiazid 12,5 mg (3) Laktóz 57,mg (4) Könnyû kovasavanhidrid 0,2 mg (5) Magnézium-sztearát 0,3 mg 1 kapszula 80,mg Az (1), (2), (3), (4) és (5) komponenst szárazon összekeverjük, és HPMC kapszulába (No. 3) töltjük. 1. kísérleti példa Találmány szerinti vegyületek angiotenzin II által patkányban indukált presszorválaszt gátló hatása A hím Sprague–Dawley-patkányokat (9–11 hetes, CLEA Japan, Inc.) pentobarbitállal (50 mg/kg, ip.) érzéstelenítettük, és a femorális artériát és vénát izoláltuk, és heparint (200 egység/ml) tartalmazó sóoldattal töltött polietiléncsövekkel kanülöztük. A katétereket szubkután illesztettük a nyak hátoldalán lévõ helyre, és rögzítettük. A felépülési periódus után a patkányokon elvégeztük a kísérletet. Az artériás katétert vérnyomásmonitor-erõsítõhöz (2238, NEC San¹ei Instruments) kapcsolt nyomásátalakítóhoz kötöttük, és a vérnyomást egy kiírón (RECTI-HORIZ 8K, NEC San¹ei Instruments) regisztráltuk. Az angiotenzin II (AII, 100 ng/kg, iv.) által indukált presszorválaszok kialakulása után a tesztvegyületet az A vegyület (2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karbonsav) ekvimoláris mennyiségének megfelelõ dózisban beadtuk. Az All¹t 24 órával késõbb adagoltuk be, és mértük a vérnyomás növekedését, amelynek alapján az adagolás elõtti értékbõl kiszámítottuk a gátlás mértékét.
Az összes vegyületet 0,5%¹os metil-cellulózban szuszpendáltuk, és orálisan adagoltuk 2 ml/kg térfogatban. Az eredményeket átlag±SEM-ben adtuk meg (1. táblázat). Az 5. példában kapott vegyülettel kezelt csoport és az egyéb csoportok közötti szignifikanciát Student-féle t¹teszttel analizáltuk (**: p>0,01,*: p>0,05). 1. táblázat 24 órával a beadás után
10
15 5. Tabletta (1) 1. példában kapott vegyület 10,mg (2) Hidroklórtiazid 12,5 mg (3) Laktóz 22,5 mg (4) Kukoricakeményítõ 150,mg (5) Mikrokristályos cellulóz 30,mg (6) Magnézium-sztearát 5,mg 1 tabletta 230,mg Az (1), (2), (3), (4) komponenst és az (5) komponens 2/3¹át összekeverjük és granuláljuk. Hozzáadjuk a fennmaradó (5) és a (6) komponenst, és az elegyet préseléssel tablettává formáljuk.
2
20
25
5. példa [0,13 mg/kg, po. (n=5)]
32,7±4,6
B vegyület [0,10 mg/kg, po. (n=3)]
0,8±4,9**
C vegyület [0,14 mg/kg, po. (n=5)]
9,3±8,6*
D vegyület [0,12 mg/kg, po. (n=4)]
10,9±5,6*
B vegyület: metil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát) C vegyület: 1¹(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-(2¹etoxi-1-{[2’(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1Hbenzimidazol-7-karboxilát) D vegyület: acetoxi-metil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)
Az eredményekbõl nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti vegyület szignifikánsan hosszabban tartó és erõsebb farmakológiai hatást mutat orális adagolás 30 esetén, mint a JP–A–5–271228 dokumentumban ismertetett észterek.
35
40
45
50
55
60 16
2. kísérleti példa Találmány szerinti vegyületek angiotenzin II által kutyában indukált presszorválaszt gátló hatása A kísérlethez hím beagle kutyákat (testtömeg 12,0–14,7 kg, KITAYAMA LABES, CO., LTD.) használtunk. Az állatokat nátrium-pentobarbitállal (50 mg/kg, ip.) érzéstelenítettük, és a légutak kezelésére egy tracheális csövet illesztettünk be. A femorális területet és a nyak hátoldalát leborotváltuk, és fertõtlenítõszerrel (Isodine oldat, MEIJI SEIKA KAISHA, LTD.) kezeltük. A kutyát dorzális helyzetben rögzítettük, és a jobb femorális területet bemetszettük. Bevezettünk egy tükörkatétert (5F, MILLER INDUSTRIES), és a femorális artériába helyeztük, és a femorális vénába egy poliuretáncsövet helyeztünk. A katétert és a csövet szubkután módon átvezettük és a háti területen rögzítettük. Ezután a bemetszett területet összevarrtuk, és intramuszkulárisan G¹penicillin-káliumot (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40 000 egység) adagoltunk a fertõzés megelõzésére. A következõ naptól kezdõdõen G¹penicillin-káliumot (40 000 egység) adtunk naponta egyszer, 3 napon keresztül. 3 napos felépülés után a kutyán elvégeztük a kísérletet. A kísérlet során a kutyát egy kisméretû metabolikus ketrecben helyeztük el. A méréshez a femorális artériába illesztett tükörkatétert egy átalakító egységhez (MILLER INDUSTRIES) kötöttük, és a szisztémás vérnyomást (átlagos vérnyomás) egy DC erõsítõn (N4777, NEC San¹ei Instruments), és egy vérnyomásmonitor-
1
HU 006 789 T2
2
– ahol R1 jelentése erõsítõn (N4441, NEC San¹ei Instruments) keresztül egy kiírón (RECTI-HORIZ 8K, NEC San¹ei Instruments) regisztráltuk. A femorális vénába illesztett poliuretáncsövet a ketrecen kívül rögzítettük, és ezt alkalmaztuk az AII (PEPTIDE INSTITUTE, INC.) adagolására. A kí- 5 sérletet éheztetés alatt végeztük, és az All¹t (100 ng/kg, iv.) 3–4-szer adagoltuk egy tesztvegyület beadása elõtt, , vagy hogy a vazopresszor válasz stabilizációját megerõsítsük. Az A vegyülettel ekvimoláris mennyiségnek megfeképletû csoport, ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 jelelõ tesztvegyület dózisát 0,5%¹os metil-cellulózban 10 lentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy szuszpendáltuk, és orálisan adagoltuk 2 ml/kg térfogat1–6 szénatomos alkilcsoport – vagy annak sóját tartalban. A gyógyszer beadása után All¹t adagoltunk minden mazza, inzulinrezisztenciával járó betegségek profilaxiegyes mérési idõpontban, és mértük a vérnyomás nösára vagy kezelésére. vekedését, amelynek alapján a beadagolás elõtti érték2. Gyógyszer, amely (I) képletû vegyületet bõl kiszámítottuk a gátlás mértékét. 15 Az eredményeket átlag±SEM értékben tüntettük fel (2. táblázat). Az 5. példában kapott vegyülettel kezelt csoport és az A vegyülettel kezelt csoport közötti szignifikanciát Student-féle t¹teszttel analizáltuk, Bonferroni korrekcióval (**: >0,01, *: p>0,05). (I) 20 2. táblázat Adagolás után 10 órával
Adagolás után 24 órával
A vegyület [1 mg/kg, po. (n=6)]
27,0+3,2
19,6±3,7
2. példa [1,25 mg/kg, po. (n=6)]
35,9+4,8
28,6±4,7
5. példa [1,33 mg/kg, po. (n=5)]
55,6±3,4**
40,3±5,1*
25 – ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sóját tartalmazza, idegdegenerációs betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 3. Gyógyszer, amely (I) képletû vegyületet 30
Amint az eredményekbõl nyilvánvaló, a találmány szerinti vegyület hosszabban tartó és erõsebb farmakológiai hatást mutat orális adagolás esetén.
(I) 35
Ipari alkalmazhatóság A jelen találmány szerinti vegyület hatóanyagként keringési betegségek, például magas vérnyomás és hasonlók, és metabolikus rendellenességek, például 40 – ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – cukorbetegség és hasonlók profilaxisára vagy kezelévagy annak sóját tartalmazza, egy kalciumantagonistásére alkalmas. val kombinációban inzulinrezisztenciával járó betegséEz a bejelentés a 2004–048928 számon Japánban gek profilaxisára vagy kezelésére. benyújtott szabadalmi bejelentésen és a 11/031057 szá4. Gyógyszer, amely (I) képletû vegyületet mon az Amerikai Egyesült Államokban benyújtott szaba- 45 dalmi bejelentésen alapul, amelyek tartalma referenciaként leírásunk részét képezi.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
50
(I)
1. Gyógyszer, amely (I) képletû vegyületet
55 (I) – ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sóját tartalmazza, egy kalciumantagonistával kombinációban idegdegenerációs betegségek pro60 filaxisára vagy kezelésére. 17
1
HU 006 789 T2
2
14. (I) képletû vegyület
5. Gyógyszer, amely (I) képletû vegyületet
5 (I) (I)
10 – ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sóját tartalmazza, egy inzulinérzékenyítõvel kombinációban. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszer keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyszer inzulinrezisztenciával járó betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 8. Az 5. igénypont szerinti gyógyszer idegdegenerációs betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 9. Gyógyszer, amely (I) képletû vegyületet
– ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sója alkalmazása, egy biguaniddel kombinációban, keringési betegségek profilaxisára vagy ke15 zelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 15. (I) képletû vegyület
20 (I)
25
(I)
– ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sóját tartalmazza, egy biguaniddel kombinációban. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyszer keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 11. A 9. igénypont szerinti gyógyszer inzulinrezisztenciával járó betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 12. A 9. igénypont szerinti gyógyszer idegdegenerációs betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 13. (I) képletû vegyület
(I)
– ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sója alkalmazása inzulinrezisztenciával járó betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkal30 mas gyógyszer elõállítására. 16. (I) képletû vegyület
35 (I)
40 – ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sója alkalmazása, egy kalciumantagonistával kombinációban, inzulinrezisztenciával járó betegsé45 gek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 17. (I) képletû vegyület
50
(I) 55 – ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sója alkalmazása, egy inzulinérzékenyítõvel kombinációban, keringési betegségek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására.
– ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sója alkalmazása, egy inzulinérzékenyítõ60 vel kombinációban, inzulinrezisztenciával járó betegsé18
1
HU 006 789 T2
gek profilaxisára vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 18. (I) képletû vegyület
2
megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 22. (I) képletû vegyület 5
(I) (I) 10
– ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sója alkalmazása, egy biguaniddel kombinációban, inzulinrezisztenciával járó betegségek megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 19. (I) képletû vegyület
(I)
– ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sója alkalmazása idegdegenerációs betegségek megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 20. (I) képletû vegyület
(I)
– ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sója alkalmazása, egy kalciumantagonistával kombinációban, idegdegenerációs betegségek megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 21. (I) képletû vegyület
(I)
– ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – vagy annak sója alkalmazása, egy inzulinérzékenyítõvel kombinációban, idegdegenerációs betegségek
– ahol R1 jelentése az 1. igénypontban megadott – 15 vagy annak sója alkalmazása, egy biguaniddel kombinációban, idegdegenerációs betegségek megelõzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 23. Gyógyszer, amely (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxa20 diazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsót tartalmaz, inzulinrezisztenciával járó betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 24. Gyógyszer, amely (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxa25 diazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsót tartalmaz, idegdegenerációs betegségek profilaxiására vagy kezelésére. 25. Gyógyszer, amely (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxa30 diazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsót tartalmaz, egy kalciumantagonistával kombinációban, inzulinrezisztenciával járó betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 26. Gyógyszer, amely (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol35 4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsót tartalmaz, egy kalciumantagonistával kombinációban, idegdegenerációs betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 27. Gyógyszer, amely (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol40 4¹il)-metil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1‚2,4-oxadiazol-3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsót tartalmaz, egy inzulinérzékenyítõvel kombinációban. 28. A 27. igénypont szerinti gyógyszer keringési be45 tegségek profilaxisára vagy kezelésére. 29. A 27. igénypont szerinti gyógyszer inzulinrezisztenciával járó betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 30. A 27. igénypont szerinti gyógyszer idegdegene50 rációs betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 31. Gyógyszer, amely (5¹metil-2-oxo-1,3-dioxol-4¹il)metil-(2¹etoxi-1-{[2’-(5¹oxo-4,5-dihidro-1‚2,4-oxadiazol3¹il)-bifenil-4¹il]-metil}-1H-benzimidazol-7-karboxilát)-káliumsót tartalmaz, egy biguaniddel kombinációban. 32. A 31. igénypont szerinti gyógyszer keringési be55 tegségek profilaxisára vagy kezelésére. 33. A 31. igénypont szerinti gyógyszer inzulinrezisztenciával járó betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 34. A 31. igénypont szerinti gyógyszer idegdegene60 rációs betegségek profilaxisára vagy kezelésére. 19
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
