!HU000006806T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 806
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 04105778 2004. 11. 15.
(73) Jogosult: N. V. Organon, 5349 AB Oss (NL)
EP
(72) Feltalálók: PEETERS, B.W.M.M., Bernardus, NL-5340 BH Oss (NL); ADANG, Anton Egbert Peter, NL-5340 BH OSS (NL) (54)
HU 006 806 T2
A61K 31/55
(21) Magyar ügyszám: E 05 808013 (22) A bejelentés napja: 2005. 11. 14. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050808013 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1814555 A1 2006. 05. 18. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1814555 B1 2009. 08. 19.
(2006.01) A61P 15/12 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06051111 PCT/EP 05/055947
(74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
S-mirtazapin hõhullámok kezelésére
A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 806 T2
A találmány tiszta S¹mirtazapinra vonatkozik, amely hõhullámok kezelésére alkalmazható. Jól ismert nõi panasz menopauza alatt és után a hõhullám mint tünet; a hõhullám vagy éjszakai izzadások. Ezek a fogalmak hirtelen fellépõ hõ¹ vagy égõ érzésre utalnak, amely a fej és nyak tájékán kezdõdik, és azután – gyakran hullámokban – átterjed az egész testre. Közvetlenül ezután a szervezet hõleadásának objektív jelei, izzadás, perifériás értágulat figyelhetõk meg általában [Freedman; Physiology of hot flashes; Am. J. Human Biology, 13. kötet, 453–464. oldalak (2001)]. Ezek a tünetek a posztmenopauzában lévõ nõk nagy többségében megjelennek; gyakoriságukat a nyugati társadalmakban 60–80%¹ra becsülhetjük. Az átlagéletkor a tünetek kezdetekor kb. 51. év. A panaszok petefészek-eltávolítás után is fellépnek megközelítõleg 90%¹os gyakorisággal. Hormonpótlás ösztrogénnel megfelelõ kezelés, de az ilyen kezelés nem folytatható magasabb életkorokig (Johnson 1998, Menopause and hormone replacement therapy. Med Clin. North Am 82: 297–320). A nem hormonális gyógyszeres kezelés biztonságosabb kezelési mód nyújtását ígéri. Különféle gyógyszerekkel kapcsolatban közöltek tapasztalatokat, amelyek közül itt példaként a fluoxetinnel, paroxetinnel és mirtazapinnel szerzetteket említjük (Heath and Plouffe, 1999, EP0943329; Stearns és munkatársai, Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes 2003; JAMA, 289. kötet; 2827–2834. oldalak; Loprinzi és munkatársai: Phase III Evaluation of Fluoxetine for treatment of Hot Flashes, J. Clin. Oncology, 20. kötet, 1578–1583. oldalak (2002); Waldinger MD, Berendsen HHG, Schweitzer DH. Treatment of hot flushes with mirtazapine: 4 case studies. Maturitas (2000); 36:165–168; Berendsen, Maturitas, 36, 155–164. oldalak (2000); Plouffe és munkatársai, Delaware Medical Journal 69: 481–482. oldalak (1997), Roth és Scher, Psycho-Oncology 7, 129–132. oldalak (1998) és Stearns és munkatársai, Annals of Oncology 11, 17–2. oldalak, (2000); Berendsen, Kloosterboer Oestradiol and mirtazapine restore the disturbed tailtemperature of oestrogen-deficient rats. European Journal of Pharmacology (2003); 482: 329–333; Perez és munkatársai, The Journal of supportive oncology, 2. kötet, 1. szám, 50–56. oldalak (2004)]. Jelen találmány azzal járul hozzá a fent ismertetettekhez, hogy elõnyösnek találtuk a mirtazapin S¹enantiomerjét a hõhullámok kezelésére. Ennek a vegyületnek farmakológiai tulajdonságai [mint az a2-receptorblokkolás, a szelektív szerotoninreceptor-blokkolás (különösen az 5¹HT2C és 5¹HT2A receptorokra nézve), a gyógyszerhatás idõtartama, farmakokinetikus és anyagcsere-tulajdonságai], illetve gyógyhatásai (mint az alvás minõségének javulása, fejfájáscsökkentõ hatása; antidepresszáns hatásai) olyan kombinációt alkotnak, amely egyedülállóan hatásos együttes hatással bír a hõhullámok kezelésében. Nem vártuk volna, hogy a mirtazapin két enantiomerje közül a jóval erõsebb a2-receptorantagonista ennyire hatásos vegyület a hõhullámok kezelésében, annál is kevésbé, mivel az a2-antagonista yohimbin hõ-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
emelkedést provokál, és az a2-agonista klonidinrõl azt közölték, hogy csökkenti a nõk hõhullámait (lásd Freedman idézett munkáját). Azt sem vártuk volna, hogy a mirtazapin két enantiomerje közül a jóval erõsebb 5¹HT2 szerotonin receptor antagonista ennyire hatásos vegyület a hõhullámok kezelésére, annál is kevésbé, mivel ováriumaiktól megfosztott patkánymodell-kísérletben a hõszabályozás zavara következtében emelkedett testhõmérsékletet inkább a központi 5¹HTA2 receptor aktiválása (és nem a gátlása) állította helyre [Sipe és munkatársai, Brain Research 1028. kötet, 191–202. oldal (2004)]. Így a találmány egy olyan gyógyszert szolgáltat a hõhullámok kezelésére, amely mirtazapinalapú, és amelyet az jellemez, hogy a gyógyszer tiszta S¹mirtazapint tartalmaz aktív összetevõként. A találmány egy másik megvalósítása az S¹mirtazapin alkalmazása hõhullámok kezelésére szolgáló gyógyszer elõállításában. A hõhullámok kezelésének hatásossága a találmányban leírt gyógyszerrel értelemszerûen olyan hatás, amelyet egyes betegeken és/vagy csoporthatásként mutathatunk ki. Egy csoporton általánosságban mutatkozó hatás nem zárja ki, hogy a gyógyszer kedvezõ hatása nem mutatkozik a csoport minden tagján. A kezelés eredményét észlelhetjük a hõhullámok csökkent gyakoriságában vagy csökkent intenzitásában. Az S¹mirtazapin választása kezelés céljából elõnyös, mivel javítja a kezelési ablakot és az életminõséget. Amikor az S¹mirtazapin alacsonyabb adagjai hatékonyak, de az elõzõleg a szakma szabályai szerinti adagolásban alkalmazott racém mirtazapin nemkívánatos mellékhatású volt, akkor az eredmény egy nagyobb terápiás ablak. Amikor a mellékhatások csökkennek azoknak a tüneteknek a hatásához viszonyítva, amelyeket kezelni akarunk, az eredményt láthatjuk az életminõség szubjektív felmérésének javulásában vagy a beteg javuló együttmûködésében. Mivel a jelen találmány szerinti kezelés nem alapul hormonpótláson, ezeket a kezelõ hatóanyagokat elõszeretettel alkalmazzuk olyan körülmények között, ahol a hormon vagy hormon receptor agonista kezelés nagyobb kockázattal jár. Éppen ezért a jelen találmány egyik szempontja az, hogy elérhetõvé teszi a hõhullámok kezelését olyan betegek részére is, akik számára fennáll hormonfüggõ daganat növekedésének kockázata. Ilyen csoportot képeznek azok a betegek, akiknél petefészek-eltávolítás történt ösztrogénfüggõ daganatnövekedésre való tekintettel. Másik szempontja a találmánynak, hogy elérhetõvé teszi a hõhullámok kezelését olyan betegeknél, akiknél az ösztrogén nõi másodlagos jelleget elõidézõ hatása nemkívánatos. Különösen férfi betegek, akiket az androgén hormonok eltávolítása céljából funkcionálisan vagy gyógyszeresen kasztráltak, kezelhetõk hõhullámaik miatt S¹mirtazapinnal. Hõhullámok nemcsak menopauzára jellemzõ panaszként jelentkezhetnek, hanem egyes nõkben a menstruációs ciklus jellegzetes idõpontjaiban is, például a menstruációs napok elõtt vagy alatt. Ennek a találmánynak egyik szempontja, hogy hõhullámok ilyen
1
HU 006 806 T2
körülmények között nagyon is jól kezelhetõk nem hormonális úton S¹mirtazapinnal. A leírásban használt kifejezések jelentése megegyezik azok általánosan elfogadott értelmével. Az S¹mirtazapint felhasználhatjuk a találmányban megjelölt célra szabad bázisként, vagy egy vagy több általánosan elfogadott savaddíciós sójaként. Ezek a vegyületek felhasználhatók tiszta formában vagy gyógyszerészeti adalék anyagokkal keverve. A találmány értelmezésében a „tiszta” mint a tiszta S¹mirtazapin jelzõje az összes aktív mirtazapin összetevõ enantiomerikus tisztaságára utal a gyógyszerben. Ez a tisztaság azt jelenti, hogy a gyógyszerben lévõ mirtazapin terápiás hatása a benne lévõ S¹mirtazapin összetevõ hatásán alapul (az R¹enantiomer hozzájárulása nélkül) a hõhullámok tüneteinek semlegesítésében. Ez a helyzet, ha a gyógyszer mirtazapin-össztartalmának több, mint 80%¹a S¹mirtazapin, habár nagyobb tisztaság kívánatosabb, így legkevesebb 90% vagy 95%, vagy 99% vagy 99,5%¹a az összes mirtazapintartalomnak. Az S¹mirtazapin (amire aktív alkotóként is hivatkozunk) ahhoz szükséges mennyisége, hogy terápiás hatást érjünk el, természetszerûleg változik az összetétel, az alkalmazás útja és a kezelt személy kora és állapota szerint. Ebben a leírásban a mirtazapin mennyisége definíciószerûen a mirtazapin szabad bázis mennyiségét jelenti, hacsak másképp nem jelöljük. Az alkalmas napi adag 0,5 és 140 mg közötti a bázis tömegére számolva, személyenként és naponként; elõnyösen 1 és 30 mg közötti; még elõnyösebben 1 és 10 mg között. Általában a parenterális alkalmazás kisebb adagokat tesz szükségessé, mint az alkalmazás egyéb módjai, melyek a felszívódástól inkább függenek. Mindamellett a napi adagok személyenként 0,01 és 3,0 mg/testsúly¹kg között vannak. A kezelt személy az a nõ vagy férfi, aki a mirtazapinadagot hõhullámok kezelése céljából kapja. Ha „tûrés” (tolerancia) alakul ki a gyógyszerrel szemben, a kezeléseket tovább optimalizálhatjuk, az adagot növelve akár 5 alkalommal is emberek krónikus kezelése folyamán. A kívánt adagot megfelelõen elosztva, egy, két, három vagy több részletre elosztva is adhatjuk, a megfelelõ idõközökben a nap folyamán. A kezelés tarthat egy napig a beteg döntésére bízva („ha szükséges” alapon) vagy egy korlátozott, meghatározott napig, hétig, hónapig. Nem zárjuk ki annak a lehetõségét, hogy a találmány szerinti gyógyszer más aktív összetevõt is tartalmazzon kombinációs kezelés céljából, azonban kizárt az együtt alkalmazás R¹mirtazapinnal bármilyen kombinációs célból. Lehetséges az aktív hatóanyagot önmagában is alkalmazni, de ez inkább gyógyszerkészítmény formájában kívánatos. Ennek megfelelõen jelen találmány a hõhullámok kezelésére szolgáló gyógyszerészeti készítmény alkalmazását is szolgáltatja, amely készítmény tiszta S¹mirtazapint tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyaggal együtt, és adott esetben más terápiás hatóanyaggal együtt. A vivõanyagnak „elfogadhatónak” kell lennie abban az értelemben, hogy összeférhetõ legyen a gyógyszerkészítmény egyéb al-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
kotóelemeivel, és ne legyen ártalmas arra a személyre, aki a gyógyszert kapja. Megfelelõ vivõanyagokat ismertet például a Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. kiadás; kiadó: A. Wade és P. J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London (1994) címû mû. A találmány magában foglal továbbá egy, az elõzõekben leírt gyógyszerészeti készítményt a megfelelõ csomagolóanyaggal együtt, amely csomagolóanyag használati utasítást tartalmaz a gyógyszerészeti készítmény alkalmazására vonatkozóan a hõhullámok kezelésére. A megfelelõ gyógyszertári készítmények közül egyesek alkalmazhatók szájon keresztül, mások hüvelyi úton. A készítmények elkészíthetõk bármely, a gyógyszerészeti tudományban jól ismert módon. Például olyan módszerek felhasználásával, amelyek a Gennaro és munkatársai, Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. kiadás, Lippincott, Williams and Wilkins (2000) címû könyvben vannak leírva, lásd különösen az 5. részt: gyógyszerkészítmények elkészítése. Ezek az eljárások magukban foglalják az aktív hatóanyag társítását a vivõanyaggal, amely egy vagy több segédanyagot tartalmaz. Ilyen segédanyagok, melyek szokásosak a szakmában, lehetnek töltõ, kötõ, hígító, szétválasztó, síkosító, színezõ, ízesítõ, nedvesítõ hatású anyagok. A szájon keresztüli alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek különálló egységek, tabletták vagy kapszulák, melyek elõre meghatározott mennyiségû aktív hatóanyagot tartalmaznak; porok vagy granulátumok; oldatok vagy szuszpenziók. Az aktív összetevõ nyújtható bolusz vagy pirula, vagy paszta formában is, vagy azt tartalmazhatják liposzómák vagy mikrorészecskék. Parenterális (például szubkután) készítmények nyújthatók megfelelõen késleltetve felszabaduló formában, például olyan készülék segítségével, mint a Minipump™. S-mirtazapint többféle módon elõállítható, például a racém mirtazapinkeverékbõl tisztítással. Mirtazapin elõállítható az US 4 062 848 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárás felhasználásával. S¹mirtazapint nyerhetünk sztereoszelektív szintézis útján is. A következõ példák a szemléltetést célozzák.
1. példa Az S¹mirtazapin-maleát sójának hatását a hõhullámokra állatmodell-kísérletben mértük. A modell azon a 50 megfigyelésen alapul, hogy a patkányok farokbõrének hõmérséklete hirtelen csökken a pihenésbõl az aktivitásba való átmenetkor, és ovariektómia (ovárium eltávolítása) után ez kevésbé kifejezett. A patkányok helyváltoztató (lokomotoros) aktivitását szintén mértük. A különbség az ovariektomizált és csak színleg 55 operált patkányok között az aktív periódusban ösztrogénkezeléssel megszüntethetõ volt, ami jelzi, hogy a farokbõrének hõmérsékletében mutatkozó változást az ovárium eltávolítását követõ ösztrogéncsökkenés 60 okozta. 3
1
HU 006 806 T2
Anyagok és módszerek A kísérleteket a holland kormány állatkísérletekre vonatkozó módszertani útmutatója szerint végeztük. A patkányok farokbõrének hõmérsékletét a Transoma Medical Rt. (USA) Nemzetközi Tudományos Adatok Osztálya (DSI) távmérõ rendszerének felhasználásával mértük. Ez a rendszer magában foglal beültethetõ vezeték nélküli adókat (TA10TA-F40W/TP), vevõket (RPC–1 és RLA1020), adatcserélõ mátrixot (DEM) és egy adatgyûjtõ és ¹elemzõ rendszert (DQ ART 2.2 ezüst verzió). Az adó légmentesen zárt plasztiktokban helyezkedik el, biokompatibilis szilikonburkolatban; mérete kisebb, mint 3,5 cm3, súlya megközelítõleg 7 g. Minden adó magában foglal erõsítõt, elemet, rádiófrekvenciás elektronikát a hõmérséklet és az aktivitást jelzõ adatok távolsági továbbítása céljából, és egy mágneses kapcsolót, amivel a készüléket ki¹, illetve bekapcsolhatjuk. Az adó 13 cm hosszú, termisztoros szondát is tartalmaz, módosított hõmérõvéggel. Az S¹mirtazapin-maleátot 0,9% konyhasót és 5% mulgofen™¹et tartalmazó oldatban oldottuk fel. A hatóanyagot és a vivõanyagot intraperitoneálisan alkalmaztuk. Az „álplacebót” kapó és az ovariektomizált (OVX)/placebocsoportok 2 ml/kg/nap sóoldatot, a hatóanyaggal kezelt csoportok 10, 30 vagy 100 mg/kg/nap dózist kaptak 2 ml/kg/nap oldatban. A jelzett mennyiségek itt az S¹mirtazapin-maleát sójának tömegére utalnak. A Crl:WU fajtájú, érkezéskor 225–250 g súlyú nõstény patkányokat a CPB Harlan, The Nederlands szállította. Külön-külön Macrolon™ ketrecekben (38×22×15 cm) tartottuk õket, fûrészpor almon, amit „környezetszárítóval” Enviro Dry™ dúsítottunk. Az érkezés utáni napon izofluránérzéstelenítésben a patkányok ováriumait eltávolítottuk vagy csak áloperációt végeztünk, és a jeladót intraperitoneálisan implantáltuk. A mûtét után az állatokat szabályozott hõfokú helyiségben helyeztük el (21,5±1 °C), hozzájuk alkalmazott világosság-sötétség ciklussal (a világítást 930-kor kikapcsoltuk 1930-kor bekapcsoltuk). Engedtük, hogy a mûtét után legalább két hétig „lábadozzanak”, és megszokják a sötétség-világosság váltakozását. Táplálékot és vizet korlátozás nélkül fogyaszthattak. A patkányokat a következõ kísérletekben csak legalább két héttel az elõzõ kezelési periódus után használtuk fel újra. A TA10TA-F40 W\TP adókat sterilizálás céljából 16 órára 2%¹os glutánaldehidbe helyeztük. Miután leöblítettük, a beültetésig 70%¹os etil-alkoholban tartottuk. A beültetés elõtt steril sóoldattal öblítettük le. Leborotváltuk a patkány horpaszát jobb- és baloldalt és a hátszõrét a farokba ültetett szonda fölött. A patkányokat izofluránnal érzéstelenítettük (FORENEr/1¹klór2,2,2-trifluor-etil-difluor-metil-éter, Abbott). A mûtéti területet Hibicet®-tel (1,5% m/v klór-hexidindiglükonát és 1,5% m/v cetrimid) fertõtlenítettük. A patkányok mindkét ováriumát eltávolítottak (OVX) vagy pedig álmûtét történt. A horpasz jobb oldalán ejtett metszés arra is szolgált, hogy behelyezzük a jeladó készüléket a peritoneális üregbe. A has zárásakor a transzmittert öltésekkel a
5
10
15
20
25
30
35
40
2
hasfali izomzathoz rögzítettük. A patkány hátán a csípõ magasságában kis bõrmetszést ejtettünk, és a termisztoros hegyû szondát a patkány hátába vezettük. Innen a szondát a bõr alatt a patkány farkába toltuk körülbelül 2 cm¹re a farok tövétõl. A szondavezetõt egy öltéssel a musculus biceps femorishoz rögzítettük. Az operáció befejezéseként a bõrt sebészeti kapcsokkal zártuk. Közvetlenül a sebészeti beavatkozás után a patkányokat buprenorfin 50 mg/kg sc (Temgesic®, ScheringPlough) fájdalomcsillapítóval kezeltük. A kezelt csoportokat az ovariektomizált csoportokból véletlenszerûen választottuk ki. A patkányok naponta egyszer (11 órakor) intraperitoneálisan kaptak 5 napon keresztül vagy S¹mirtazapin-maleátot vagy hatóanyag nélküli vivõszert. A farokbõr hõmérsékletét és a patkányok helyváltoztató tevékenységét 5 percenként folyamatosan mértük; azonban a 12 óra és 14 óra között mért értékeket használtuk fel a terápiás hatás kiszámításához, mivel ebben az idõszakban figyeltük meg az S¹mirtazapin maximális hatását. Ebben az idõszakban a patkányokat semmi sem zavarta. 930 perc elõtt (ekkor oltottuk el a világítást) a patkányokat megfelelõen gondozhattuk. A patkányok testsúlyát a kezelési idõszak elõtt és után megmértük. Az adatok átlagát ±standard hiba értékként adtuk meg, ha nem határoztuk meg egyéb módon. A statisztikai szignifikancia vizsgálatához varianciaanalízist (ANOVA) használtuk. Az adatokat logaritmikus formába alakítottuk át, hogy az eltérések normalizáljuk. A 0,05nél kisebb p¹értékeket szignifikánsnak tekintettük. Az adatokat minden egyes patkánynál minden 5 percben 7 másodpercen keresztül gyûjtöttük 2 órán át, kezdve 1 órával a gyógyszer beadása (1100) után. Ezalatt a két óra alatt minden egyes patkány átlagos farokbõr hõmérsékletét kiszámítottuk. Ezenkívül a csoportátlagokat is kiszámítottuk az átlag standard hibájával (SEM) együtt. A farokbõr hõmérsékletét Celsiusfokban (°C) és a helyváltoztató mozgást annak percenkénti számával fejeztük ki. A különbözõ vizsgálati csoportokban az állatok száma 5 és 8 között változott.
Eredmények Az eredmények a kezelések hatását mutatják az ovariektomizált patkányok farokbõr hõmérsékletére (FBH) és helyváltoztató aktivitásukra. Az eredmények azt mutatják, hogy 30 mg/kg S¹mirtazapin-maleát visszaállította az ovariektómia által kiváltott farokbõrhõ50 mérséklet-csökkenés mérséklését, 10 mg/kg azonban nem. A helyváltoztató aktivitás 30 mg/kg alkalmazása után csökkent, de ez a hatás statisztikailag nem volt szignifikáns. Az elsõ kísérletben az S¹mirtazapin-maleátot 55 10 mg/kg/nap adagban intraperitoneálisan alkalmazva vizsgáltuk 5 napon keresztül. Az ovariektomizált patkányok átlagos farokbõr-hõmérsékletére vonatkozó adatokat a kezelés megkezdése elõtt 3 napon keresztül gyûjtöttük (átlag ±az átlag standard hibája); gyûjtöttük az 60 adatokat 5 napon keresztül S¹mirtazapin 10 mg/kg/nap 45
4
1
HU 006 806 T2
intraperitoneális alkalmazása közben, és még 2 napig a kezelés befejezése után. Az S¹mirtazapin-maleát alkalmazása kapcsán a farokbõr-hõmérséklet megközelítõleg 2 °C¹os emelkedése volt észlelhetõ az elsõ kezelési nap után, és ez szignifikánsan magasabb szinten maradt a kezelési idõszak folyamán, összehasonlítva a placebocsoportokkal (álmûtét/placebo, ovariektomizált/placebo). Az 5. napon az S¹mirtazapin-maleát nem mutatott hatást a farokbõr hõmérsékletére. A kezelés befejezése után a FBH minden csoportban visszatért az ovariektomizált patkányok normálértékeire, hozzávetõleg 29 °C¹ra. A áloperált és az ovariektomizált, csak vivõanyaggal kezelt patkányok helyváltoztató aktivitása 1,0 találat per perc (tpp) érték körül ingadozott a kísérlet folyamán. Az S¹mirtazapin-maleát a helyváltoztató aktivitás szignifikáns csökkentését mutatta az áloperált kontrollcsoporttal összehasonlítva a 3. napon. Az ovariektomizált kontrollcsoporttal összehasonlítva az S¹mirtazapin-maleát nem mutatott szignifikáns hatást a helyváltoztató aktivitásra 10 mg/kg/nap adagban intraperitoneálisan alkalmazva, és nem mutatott szignifikáns hatást a kísérlet folyamán a kezelt patkányok testsúlyára (TS) sem. A második kísérletben az S¹mirtazapin-maleátot 10, 30 és 100 mg/kg/nap öt napon át tartó intraperitoneális adagolási sémákban vizsgáltuk. 10 mg/kg az elsõ kezelés után a FBH 1–3 °C¹os emelkedését okozta, és ez a kezelési periódus 2. és 3. napján is szignifikánsan magasabb maradt az ovariektomizált patkányokkal összehasonlítva. A kezelés befejezése után a FBH visszatért az ovariektomizált patkányok normális FBH értékére, körülbelül 28–29 °C¹ra. 30 és 100 mg/kg/nap intraperitoneálisan szignifikánsan helyreállította a FBH gyors csökkenését. A 2. naptól fogva az S¹mirtazapin-maleát 30 és 100 mg/kg/nap intraperitoneális adagolásában részesülõ csoport alacsonyabb FBH¹t (2–4 °C) mutatott, mint az áloperált csoport. 30 mg/kg intraperitoneális adagolásnál az 5. napon a FBH statisztikailag szignifikánsa különbözött az áloperált placebocsoporttól. A kezelés végén a 30 mg/kg/nap intraperitoneálisan kezelt csoport FBH¹ja visszatért az ovariektomizált patkányok normális szintjére, míg a 100 mg/kg/nap ip. kezelt csoport FBH¹ja még két napon keresztül a kezelés befejezése után alacsonyabb szinten maradt. A kezelést követõ 5 napon át a legalacsonyabb adagnak (10 mg/kg) nem volt kimutatható hatása, az ovariektomizált patkányokkal összehasonlítva. 30 és 100 mg/kg adagoláson a farokbõr hõmérsékletének szignifikáns csökkenését (észleltük) az ovariektomizált csoporttal összehasonlítva. A 30 mg/kg ip. csoport FBH¹ja statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az áloperált csoporté. Az áloperált, valamint a csak vivõanyaggal kezelt ovariektomizált patkányok helyváltoztató aktivitása a kísérlet tartama alatt 1,2 tpp körül ingadozott. Az ovariektomizált patkányok 10 mg/kg/nap S¹mirtazapin-maleáttal való kezelése csak a helyváltoztatási aktivitásra mutatott (némi) hatást az elsõ kezelés után. A kísérlet ezt
2
követõ ideje alatt a helyváltoztató aktivitás a placebóval kezelt ovariektomizált patkányok szintjein maradt. A 30 és 100 mg/kg ip. adagban alkalmazott S¹mirtazapin-maleát az aktivitást hozzávetõleg 0,5 tpp¹re 5 csökkentette. A helyváltoztató aktivitás csökkenése az elsõ kezelést követõen folyamatosan észlelhetõ volt. A kezelési periódus végén a 30 mg/kg ip. S¹mirtazapinnal kezelt patkányok helyváltoztató aktivitása a 0,5 tpp szint körül maradt, míg a 100 mg/kg ip.¹vel kezeltek 10 helyváltoztató aktivitása a vivõanyaggal kezelt patkányok szintjére emelkedett. Nem észleltünk statisztikailag szignifikáns különbséget ötnapos S¹mirtazapin-maleát-kezelés után egyik adagolási csoportban sem az ovariektomizált placebocsoporttal összehasonlítva, an15 nak ellenére, hogy a 30 mg/kg ip. csoportban 50%¹os helyváltoztatási aktivitáscsökkenést figyeltünk meg. Következtetés: Ez az eljárás bizonyítja patkányokban a hõhullámok elleni hatást 30 és 100 mg/kg adagolás mellett. A modell alapján a megfelelõ adagot nem 20 tudjuk ugyan megjósolni emberen történõ alkalmazás esetére, mégis némileg extrapolálhatunk. Általában a patkányokban sokkal magasabb adagolási szinten mutatkozik a megfelelõ hatás, mint amilyen adagolási szintre emberben van szükség. 25 2. példa Kezelt emberek Az S¹mirtazapin-maleát-kezelés jótékony hatása a következõ eljárással mutatható ki. A betegek posztme30 nopauzában lévõ asszonyok, akikre a definíció a következõ: vagy 12 hónapja spontán menopauzában vannak; vagy 6 hónapja vannak spontán menopauzában és az FSH szérumszintjük magasabb, mint 40 mlU/ml; vagy 6 héttel vannak kétoldali sebészeti petefészek-eltávolí35 tás után egyidejû méheltávolítással együtt vagy anélkül. Abban az esetben, ha a menopauzaállapot kétséges méheltávolítás miatt, akkor a szérum-FSH-szintnek 40 mlU/ml fölött kell lennie. Ha az utolsó menstruáció idõpontja nem világos a menopauza körüli hormon40 alkalmazás miatt, a kimosási idõ befejezõdése után az FSH szérumszintnek 40 mlU/m fölött kell lennie. Csak olyan személyeket soroltunk be a vizsgálatba, akiknek életkora 40 év és 65 között, testtömegindexe 18 és 32 között volt. A betegeknek naponta legalább 7 mér45 sékelt vagy súlyos hõhulláma vagy hetenként 50 hõhulláma volt, amit a betegnaplójukból állapítottunk meg, amit a kezelési csoportokba való véletlen besorolásuk elõtt legalább 7 napon keresztül vezettek. A betegcsoportok az S¹mirtazapin-maleátot kukori50 cakeményítõvel és laktózmonohidráttal mint fõ vivõanyaggal együtt kapszulázott tabletta formájában kapták szájon keresztül; az adagolás egysége 2,25, 4,5, 9 vagy 18 mg súlyú S¹mirtazapin-bázis volt. A kezelt személyeknek egy kapszulát este elalvás elõtt kellett bevenni. 55 Meghatározások Alapvonal: az utolsó felmérés az elsõ gyógyszeralkalmazás elõtt. A kezelési idõszak: az elsõ gyógyszeralkalmazástól 60 az utolsó alkalmazásig plusz egy napig tartó idõszak. 5
1
HU 006 806 T2
A hõhullámok gyakoriságát és súlyosságát a kezelési idõszak elõtt és alatt naponta vezetett elektronikus napló alapján a kezelt személyek értékelték ki. A hõhullámok súlyosságát a kezelt személyek enyhe, mérsékelt és súlyos fokozatba sorolták a következõ meghatározásokra utalva: Enyhe hõhullámérzés izzadás nélkül. Mérsékelt: hõhullámérzés izzadással, a tevékenységét tudja folytatni. Súlyos: hõhullámérzés izzadással, a tevékenységét meg kell szakítania. Ha nem tapasztalt hõhullámot, azt „nem volt hõhullámérzés” bejegyzés jelölte. A kezelés hatékonyságát a vazomotoros panaszok elektronikus naplóban való feljegyzése alapján, amelyet a kezelt személyek vezettek, meg tudtuk határozni. A vazomotoros tüneteket és azok súlyosságát (enyhe, mérsékelt vagy súlyos) a kezelt személyek naponta fel kell jegyezzék a kiválogatási periódus és az egész kezelési idõszak 12 hetes idõtartama alatt. Az alapvonal-vizsgálat alkalmával az azt megelõzõ 7 teljes napon át észlelt mérsékelt és súlyos hõhullámok gyakoriságát is megvizsgáltuk abból a célból, hogy megerõsítsük az illetõ személy alkalmasságát a vizsgálatba való besorolásra. Az alapvonal-vizsgálat eredménye a véletlen besorolás elõtti 7 olyan nap feljegyzésein alapult, amely napokon nem hiányoztak a vazomotoros tünetek. A mérsékelt és súlyos vazomotoros tünetek teljes száma minden hétre kiszámítható az alább bemutatott képletek segítségével, mint „A súlyossági mutató” és mint „A összetett mutató”. ’A’ gyakorisági mutató=(mérsékelt vazomotoros tünetek száma)+(súlyos vazomotoros tünetek száma). ’A’ súlyossági mutató=(mérsékelt vazomotoros tünetek száma)×1+(súlyos vazomotoros tünetek száma)×2 osztva a mérsékelt/súlyos vazomotoros tünetek számával. ’A’ összetett mutató=(vazomotoros tünetek száma)×1+(súlyos vazomotoros tünetek száma)×2. Felhívjuk a figyelmet, hogy az ’A’ összetett mutató” egyenlõ az „’A’ súlyossági mutató” szorozva az „’A’ gyakorisági mutató”-val, és ennek következtében az „’A’ összetett mutató” különösen nagy azokban a személyekben, akik sok súlyos vazomotoros tünetet tapasztalnak. Az enyhe, mérsékelt, súlyos vazomotoros tünetekre alapozott különféle hatékonysági mutatók szintén hasonlóképpen leszármaztathatók és elemezhetõk: ’B’ gyakorisági mutató=(enyhe vazomotoros tünetek száma)+(mérsékelt vazomotoros tünetek száma)+(súlyos vazomotoros tünetek száma). ’B’ súlyossági mutató=(enyhe vazomotoros tünetek száma)+(mérsékelt vazomotoros tünetek száma)+(súlyos vazomotoros tünetek száma)×2+(súlyos vazomotoros tünetek száma)×3, osztva az összes vazomotoros tünetek számával. ’B’ összetett mutató=(enyhe vazomotoros tünetek száma)×1+(mérsékelt vazomotoros tünetek száma)×2+(súlyos vazomotoros tünetek száma)×3.
2
Azokat a napokat, amelyeken nem jelentkeztek vazomotoros tünetek a gyakorisági mutatók, az ’A’ és ’B’ súlyossági mutatók és az ’A’ és ’B’ összetett mutatók kiszámításánál, nem vettük figyelembe (egyébként „0”5 val jelöltük). Ha a lényeges vazomotoros tünetek összes száma 0, az ehhez tartozó összetett súlyossági mutatót hiányzóként tüntettük fel. Felhívjuk a figyelmet, hogy a B összetett mutató egyenlõ a B súlyossági mutató szorozva B gyakorisági 10 mutatóval. Mind az A és B gyakorisági mutatókat, mind az A és B összetett mutatókat mint napi átlagot fejezzük ki (azoknak a napoknak a számával osztunk, amelyeknél nem hiányzik információ). Másrészt az A és B súlyossá15 gi mutatóknak nincs dimenziója, és ezért ezeket nem is kell osztani. Sõt szándékosan nem számoltuk ki ezeket napi átlagokra, mivel az így számolt súlyossági mutatók nagyon érzékenyek lennének az alacsony napi gyakoriságra, és emiatt erõsen befolyásolnák az átlagot. 20 Elsõdleges hatékonysági változók A 4 elsõdleges együttes hatásparaméter (a hatáserõsség sorrendjében rangsorolva) az alapvonalhoz képesti változás 25 1. a mérsékelt és/vagy súlyos hõhullámok gyakoriságában a 4. héten; 2. a mérsékelt és/vagy súlyos hõhullámok átlagos napi gyakoriságában a 12. héten (fenntartás); 3. a B súlyossági mutatóban a 4. és 30 4. a B súlyossági mutatóban a 12. héten, azokon a kezelési idõn belüli értékelhetõ napokon, amikor vazomotoros tüntetek kerültek feljegyzésre, azt a megközelítést használva, hogy az illetõ hét utolsó megfigyelését elõrevisszük (last-observation carried 35 forwrd, LOCF). A szükséges alapvonalértékeket, illetõleg a B súlyossági mutatót a kezelés megkezdése elõtt észlelt mérsékelt és súlyos vazomotoros tünetek átlagos napi száma alapján leginkább a kezelés elsõ napja elõtti 40 7 olyan nap folyamán határoztuk meg, amikor nem hiányoztak adatok, és vazomotoros tünetek kerültek feljegyzésre. Hiányzó adatok Minden egyes hét esetében az utolsó 7 olyan napot használjuk fel, amikor nem hiányoznak adatok; az adatokat 21 napon át jegyezzük fel a hét kezdetéig (vagy a kezelés elsõ napjáig, bármelyik jön elõbb). Csak akkor vittük elõre az elõzõ kezelési hét hatásossági változó50 ját, ha a kezelés valamely hetében egyáltalán nem észleltünk vazomotoros tünetet. Kiinduló alapvonalértékeket ez okból nem vittünk elõre, de érzékenységi elemzést végeztünk alapvonalértékeket elõrevitelével olyan egyének esetében, akiknél nem voltak mért ada55 tok a kiinduló alapvonalértékeket követõen. 45
Másodlagos hatékonysági változó(k) A kiinduló alapvonalértékektõl való eltéréseket másodlagos hatékonysági változónak nevezzük, figyelem60 be véve 6
1
HU 006 806 T2
1. az összes mérsékelt és súlyos vazomotoros tünetek átlagos napi gyakoriságát az egymást követõ kezelési heteken át (nem véve számításba a 4. és 12. hetet); 2. a vazomotoros tünetek ’A’ súlyossági mutatóját az egymást követõ kezelési heteken át; 3. a vazomotoros tünetek átlagos ’A’ összetett mutatóját az egymást követõ kezelési heteken át; 4. az enyhe/mérsékelt/súlyos vazomotoros tünetek napi átlagos összesített gyakoriságát az egymást követõ kezelési heteken át; 5. a vazomotoros tünetek ’B’ súlyossági mutatóját az egymást követõ kezelési heteken át (nem véve számításba a 4. és 12. hetet); 6. a vazomotoros tünetek átlagos ’B’ összetett mutatóját az egymást követõ kezelési heteken át; 7. a kezelésre megfelelõen reagálók számát (akiket úgy definiálunk, hogy olyan személyek, akiknél az enyhe/mérsékelt/súlyos vazomotoros tünetek átlagos napi gyakorisága legalább 50%-kal csökkent az egymást követõ kezelési heteken át a kiinduló alapértékekhez viszonyítva); 8. az érzékenyek számát, akiket olyan személyként definiálunk, akiknek átlagosan naponta legfeljebb egy mérsékelt vagy súlyos hõhullámuk volt az egymást követõ kezelési heteken át.
5
10
15
20
25
A hatékonyság elemzésében felhasználható felmérõablakok 30 Felmérõhét
Nap
Kiinduló alapértékek
Az utolsó 7 nem adathiányos nap az 1. nap elõtt
1. hét
2a–8
2. hét
9–15
3. hét
16–22
4. hét (elsõ idõpont)
23–29
5. hét
30–36
6. hét
37–43
7. hét
44–50
8. hét
51–57
9. hét
58–64
10. hét
65–71
11. hét
72–78
12. hét
79–85
35
40
45
2
Más változók Az asszonyok egészségi kérdõíve Az egészségi életminõséget a beteg által vezetett kérdõív (WHQ) segítségével becsültük meg az orvosi vizitek alkalmával a kezelés kezdetekor, a 2., 4., 8. és 12. héten. A WHQ 36 adatból áll, amelyet 4 pontos skálán mértünk és 9 eredménymutatóba sorolunk. Minden adatot pontozunk, a következõ módon: „határozott igen=1”, „igen, néha=2”, „nem, nem sokszor=3”, „egyáltalán nem=4”. Ezeket a pontokat átalakítjuk értékük szerint; így az „1” és „2” pont „1” értéket és a „3” és „4” pont „0” értéket vesz fel. Pozitív jellel láttuk el a 7¹es, 10¹es, 21¹es, 25¹ös, 31¹es és 32¹es adatot, míg a fennmaradó többi adat negatív elõjelet kapott. Ezért ezt a hat adatot fordított rendben alakítjuk át. Az átalakított pontszámokból a kilenc származtatott eredményt a következõ módon számítjuk ki: a) testi tünetek: (a 14., 15., 16., 18., 23., 30. és 35. adatok összege)/7, b) deprimált kedélyállapot: (a 3., 5., 7.*, 8., 10.*, 12 és 25.* adatok összege)/7, c) emlékezõ/összpontosító képesség: (a 20., 33. és 36. adatok összege)/3, d) aggodalom/szorongás: (a 2., 4., 6. és 9. adatok összege)/4, e) szexuális viselkedés: (a 24., 31.*† és 34.† adatok összege)/3, f) vazomotoros tünetek: (19. és 27. adatok összege)/2, g) alvászavarok: (az 1., 11. és 29. adatok összege)/3, h) menstruációs problémák: (a 17., 22., 26. és 28. adatok összege)/4, *) fordított sorrendben pontozott adatok, †) Ha a 31¹es és 34¹es változók nincsenek felvéve (például az illetõ szexuálisan nem aktív), az eredményt nem számszerûsítjük. Ezért minden származtatott eredmény 0¹tól 1¹ig terjed, ahol az alacsonyabb pontszámok kedvezõbbek. A kilenc származtatott eredmény (testi tünetek, deprimált kedélyállapot, emlékezés/összpontosítás, aggodalom/szorongás, szexuális viselkedés, vazomotoros tünetek, alvászavarok, menstruációs problémák és vonzóerõ) különféle hatásokat mutathat ki a kezelt csoportokban.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 50
a
Az elsõ kapszula bevétele az elsõ nap estéjén történt, és az aznap észlelt vazomotoros tüneteket a kezelés elõtti idõszakhoz számítjuk.
7
1. Tiszta S¹mirtazapin hõhullámok kezelésében való alkalmazásra. 2. Az S¹mirtazapin alkalmazása hõhullámok kezelésére szolgáló gyógyszer elõállításában.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
