(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000004698T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 004 698

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/16

(21) Magyar ügyszám: E 03 813821 (22) A bejelentés napja: 2003. 12. 18. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030813821 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1587506 A1 2004. 07. 08. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1587506 B1 2008. 07. 23.

(51) Int. Cl.:

(30) Elsõbbségi adatok: 20020434530 P 20020434500 P 20020434828 P 20020434501 P 20020434452 P 20020434453 P 20020461164 P

(73) Jogosult: Algorx, Cranbury, NJ 08512 (US)

2002. 12. 18. 2002. 12. 18. 2002. 12. 18. 2002. 12. 18. 2002. 12. 18. 2002. 12. 18. 2003. 04. 08.

US US US US US US US

(2006.01) A61P 25/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04056305 PCT/US 03/040766

(74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

(72) Feltalálók: BURCH, Ronald, Wilton, CT 06897 (US); CARTER, Richard, B., Washington Crossing, PA 18977 (US); LAZAR, Jeff, Austin, TX 78738 (US) (54)

Kapszaicinoidok alkalmazása

(57) Kivonat

HU 004 698 T2

A találmány bizonyos megvalósításai olyan eljárásra vonatkoznak, amelyben egy bizonyos helyen jelentkezõ fájdalmat enyhítenek egy arra rászoruló emberben

vagy állatban, ahol a kapszaicinoiddózist injektálással vagy infiltrálással adagolják, ahol továbbá segédanyagokat is együtt adagolhatnak.

A leírás terjedelme 34 oldal (ezen belül 5 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 004 698 T2

A találmány területe Ez a bejelentés egy sajátos helyen, például ízületek, inak, idegek, izom és egyéb lágy szövetek gyulladásával, idegkárosodással és neuropátiákkal társult, valamint lágy szövetekben vagy csontban levõ tumorok fájdalmának a csökkentésére szolgáló kompozíciókra és módszerekre irányul. A találmány háttere A kapszaicint, a solanaceae családba tartozó növényekbõl (csípõs csilipaprikák) származó csípõs anyagot régóta használják a kis átmérõjû afferens idegrostokra, C¹rostokra és A¹delta-rostokra – amelyekrõl úgy gondolják, hogy fájdalmat jeleznek – kifejtett szelektív hatása miatt kísérleti eszközként. Állatokban végzett tanulmányok alapján úgy tûnik, hogy a kapszaicin C¹rost-membrán depolarizációt vált ki azáltal, hogy nyit kalcium és nátrium által átjárható kationcsatornákat. Nemrégen klónoztak egy kapszaicinhatásokra reagáló receptort. A kapszaicint könnyen meg lehet kapni a capsicum frutescens vagy capsicum annum gyümölcsének etanolos extrakciójával. A kapszaicin N¹(4¹hidroxi-3-metoxi-benzil)-8-metil-non-transz-6-enamid kémiai néven ismert. A kapszaicin gyakorlatilag oldhatatlan vízben, de jól oldható alkoholban, éterben, benzolban és kloroformban. A kapszaicint gyógyászatilag helyi fájdalomcsillapítóként használták. A kapszaicin kereskedelmileg beszerezhetõ Capsaicin USP-ként a Steve Weiss & Co.¹tól, 315 East 68th Street, New York, NY 10021, és szintetikusan is elõállítható publikált módszerekkel. Lásd Michalska et al. „Synthesis and Local Anesthetic Properties of N¹substituted 3,4-Dimethoxyphenethylamine Derivatives”, Diss Phar, Pharmacol., Vol. 24, 17–25 (1972) (Chem. Abstr. 77, 19271 a) cikkét, amely kinyilvánítja az N¹pentil- és az N¹hexil3,4-dimetoxi-fenil-acetamidokat, amelyeket a megfelelõ szekunder aminokká redukálnak. A kapszaicin meg van említve az Egyesült Királyság, Ausztrália, Belgium, Egyiptom, Németország, Magyarország, Olaszország, Japán, Lengyelország, Portugália, Spanyolország és Svájc gyógyszerkönyveiben, és korábban meg volt említve az Egyesült Államok gyógyszerkönyvében és a National Formularyben is. Az FDA monográfiákat készített az emberi használatra szolgáló recept nélküli (OTC) fájdalomcsillapító gyógyszertermékekrõl. Ezek említik a kapszaicint és a capsicumkészítményeket, amelyeket recept nélkül kapható külsõ fájdalomcsillapítókként való használatkor biztonságosnak és hatásosnak tekintenek. A kapszaicin az FDA által elismert egyetlen Capsicum kémia anyag. A capsaicin (USP) nem kevesebb mint 110% teljes kapszaicinoidot tartalmaz, ami jellegzetesen 63% tiszta kapszaicinnak felel meg. A USP kapszaicin 55–60%ban transz-kapszaicint, és prekurzorként dihidrokapszaicint és nor-dihidrokapszaicint is tartalmaz. A kapszaicin által kifejtett hatások közé tartoznak: (i) az ofnociceptorok aktiválása perifériás szövetekben; (ii) perifériás nociceptorok végsõ deszenzitizálása egy vagy több stimulusmodalitássá; (iii) szenzitív A¹deltaés C¹rost afferensek sejti degenerálása; (iv) neuronális

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 2

2

proteázok aktiválása; (v) az axonális transzport blokkolása; és (vi) a nociceptiv rostok abszolút számának csökkentése a nem nociceptiv rostok számának befolyásolása nélkül. A klinikailag legáltalánosabban tanulmányozott kapszaicinadagolási formák a kapszaicint tartalmazó krémek (Zostrix, Zostrix¹HP és Axsain). Ezeket a termékeket a fájdalmas állapotok széles spektrumán – ideértve az oszteoartritiszt – vizsgálták. A helyileg adagolt kapszaicin hatékonysága azonban artritisz esetén általában korlátozottnak bizonyult. Korábbi publikációk leírják a kapszaicin helyi adagolását különbözõ állapotok kezelésére. Például a 4 997 853 számú amerikai szabadalom (Bernstein) a kapszaicint külsõ fájdalomcsillapítóként használó módszereket és kompozíciókat ír le. Az 5 063 060 számú amerikai szabadalom (Bernstein) kompozíciókat és módszereket ír le fájdalmas gyulladásos vagy allergiás rendellenességek kezelésére. Az 5 178 879 számú amerikai szabadalom (Adekunle et al.) módszereket ír le nem kenõcsszerû kapszaicingél készítésére fájdalomcsillapító helyi adagoláshoz. Az 5 296 225 számú amerikai szabadalom (Adekunle et al.) közvetett módszereket ír le orofaciális fájdalom kezelésére helyileg alkalmazott kapszaicinnel. Az 5 665 378 számú amerikai szabadalom (Davis et al.) fájdalom kezelésére olyan transzdermális gyógyászati készítményeket ír le, amelyek kapszaicint, egy nem szteroid gyulladásgátló anyagot és parnabrómot tartalmaznak. A 6 248 788 számú amerikai szabadalom (Robbins et al.) 7,5%¹os kapszaicinkrém adagolását írja le epidurális markaininjekciókkal kombinálva olyan páciensek számára, akik hosszú ideig kitartó lábfájdalomtól szenvednek. A 6 239 180 számú amerikai szabadalom (Robbins) azt írja le, hogy kapszaicintartalmú tapaszokat helyi érzéstelenítéssel kombinálnak perifériás neuropátia kezelésére. A szakmában leírták helyi kapszaicin alkalmazását olyan állapotok kezelésére is, mint a melleltávolítás utáni fájdalom szindróma [Watson and Evans, Pain 51, 75–79 (1992)]; fájdalmas diabetikus neuropátia [Tandan et al., Diabetes Care 15, 8–13 (1992); The Capsaicin Study Group, Arch Intern Med 151, 2225–9 (1991)]; posztherpetikus neuralgia [Watson et al., Pain 33, 333–40 (1988); Watson et al., Clin. Ther. 15, 510–26 (1993); Bernstein et al., J. Am Acad Dermatol 21, 265–70 (1989)] és fájdalom Guillain–Barre-szindrómában [Morganlander et al., Annals of Neurology 29, 199 (1990)]. A kapszaicint oszteoartritisz kezelésében is felhasználták [Deal et al., Clin Ther 13, 383–95 (1991); McCarthy és McCarthy, J. Rheumatol 19, 604–7 (1992); Altman et al., Seminars in Arthritis and Rheumatism 23, 25–33 (1994)]. Emellett a 4 599 342 számú amerikai szabadalom (LaHann) leírja kapszaicin vagy egy kapszaicinanalóg és egy opioid fájdalomcsillapító kombinációjának orális és szubkután vagy intramuszkuláris adagolását. A 4 313 958 számú amerikai szabadalom (LaHann) leírja a kapszaicin intratekális, epidurális, intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális és szubkután adagolását, lépcsõs adagolást alkalmazva.

1

HU 004 698 T2

Emberek hosszú ideig ki voltak téve különbözõ gyógyászati indikációkra használt, kapszaicint tartalmazó, fûszerekbõl és helyi készítményekbõl álló étkezési források hatásainak. Ez a széles körû tapasztalat nem tárt fel a kapszaicinnak való kitétellel kapcsolatban jelentõs vagy tartós káros hatásokat. A kapszaicin által nem mielinezett érzékelõ afferens idegrostokra kifejtett lehetséges gyógyászati hatások újabb meghatározása ennek a vegyületnek a gondos megfontolását kívánja további gyógyászati fejlesztések céljára. A kapszaicin képes nociceptorok deszenzitizálására perifériás szövetekben, ezért különbözõ klinikai kísérletekben megállapították lehetséges fájdalomcsillapító hatásait is. Minthogy azonban magának a kapszaicinnak az alkalmazása gyakran okoz égõ fájdalmat és hiperalgéziát, eltekintve a kezelt neuropátiás fájdalomtól, a betegek tûrése rossz volt, és a kiesések száma a klinikai próbák alatt meghaladta az ötven százalékot. Azt hisszük, hogy a spontán égõ fájdalom és a hiperalgézia a kapszaicin alkalmazási helyén a perifériás nociceptorok erõteljes aktiválásának és idõleges érzékenyítésének tulajdonítható. Ez az aktiválás és érzékenyítés a deszenzitilázási fázist megelõzõen lép fel. Az aktiválási fázis gátja lehet a kapszaicin használatának az elõidézett fájdalom miatt. Ezért elõnyös lenne olyan módszerekrõl és készítményekrõl gondoskodni, amelyek hatékony koncentrációban tartalmaznak kapszaicint vagy kapszaicinanalógokat a fájdalomcsillapító hatás elõidézésére olyan mellékhatások nélkül, amelyek rendes körülmények között együtt járnak a kapszaicin alkalmazásával. A találmány céljai és összefoglalása A találmány kapszaicin használatára vonatkozik olyan gyógyszer elõállításában, amely lehetõvé teszi fájdalmat csökkentõ módszer alkalmazását egy helyen arra rászoruló emberben vagy állatban, ahol az említett módszer az alábbi lépésekbõl áll: egy rászoruló embernek vagy állatnak egy fájdalmas egyedi helyen egyetlen injektálható, implantálható vagy infiltrálható kapszaicindózist adagolunk olyan mennyiségben, amely hatásos az említett egyedi hely denerválásában és az említett helyrõl kisugárzó fájdalom enyhítésében anélkül, hogy az egyedi helyen kívül hatást váltanánk ki, az említett hatásos dózis 1 mg-tól 5000 mg¹ig terjedõ mennyiségû, legalább 95%¹os tisztaságú transz-kapszaicint tartalmazó kapszaicin, amikor az említett dózist injektáljuk vagy implantáljuk egy egyedi helyre, amely az alábbiak közül van kiválasztva: sebészeti hely, nyitott seb, a test egy helye, intraartikuláris hely, interkosztális hely, intraszinoviális hely, intraartériás hely, intraspinális hely, burza, ín, ínszalag, csont, izom, ideg, egy sérülés helye és egy tumor helye, lágy szövetben vagy csontban, vagy az említett hatásos dózis 1 mg-tól 15 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû, legalább 95%¹os tisztaságú transzkapszaicint tartalmazó kapszaicin, amikor az említett dózist infiltrálással adagoljuk egy sebészeti helyre vagy egy nyitott sebbe;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 3

2

együtt adagolunk egy hatásos mennyiségû kiegészítõ anyagot, amely egy nem szteroid gyulladásgátló anyagból áll. A jelen találmány vonatkozik továbbá egy injektálható vagy implantálható olyan gyógyászati készítményre, amely egy rászoruló emberben vagy állatban enyhíti egy helyen a fájdalmat, amely készítmény a következõket tartalmazza: 1 mg és 5000 mg közötti mennyiségû kapszaicint, amely legalább 95% tisztaságú transzkapszaicint tartalmaz, egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot injektáláshoz vagy implantáláshoz, és legalább egy kiegészítõ anyagot, amely egy nem szteorid gyulladásgátló anyagot tartalmaz hatásos mennyiségben ahhoz, hogy csökkentse a kapszaicin nem kívánt hatását, és egy infiltrálható gyógyászati kompozíciót rászoruló emberben vagy állatban egy helyen a fájdalom enyhítésére, amely tartalmaz: 1 mg és 15 000 mg közötti mennyiségû kapszaicint, amely legalább 95% tisztaságú transz-kapszaicinból áll, egy gyógyászatilag elfogadható hordozót infiltráláshoz, és legalább egy kiegészítõ anyagot, amely egy nem szteroid gyulladásgátló anyagot hatásos mennyiségben tartalmaz ahhoz, hogy csökkentse a kapszaicinoid nem kívánt hatását. Annak érdekében, hogy az itt leírt találmány teljesebben legyen érthetõ, a következõ meghatározásokat adjuk ennek a leírásnak a céljaira. Az „injektálás” kifejezés a kapszaicin adagolását jelenti egy egyedi helyre egy ember vagy állat bõrén keresztül. Az „implantálás” kifejezés a kapszaicin adagolását jelenti egy egyedi helyre olyan módon, hogy a kapszaicindózist beültetjük egy ember vagy állat bõrébe, szövetébe, izmaiba, inaiba, ízületeibe vagy egyéb testrészeibe. Az „infiltrálás” vagy „infiltrálható” kifejezés egy ember vagy állat egyedi sebészeti helyére vagy nyitott sebébe való adagolást jelent. A „kapszaicinoid” kifejezés itt használva kapszaicint jelent. Az akut fájdalom minden olyan fájdalmat jelöl, amely gyorsan alakul ki, amit rövid, súlyos lefolyás követ, például fejfájás, rákkal kapcsolatos fájdalom, törések, feszülések, ficamok, valamint csontok, ízületek, ínszalagok és inak ficamai esetén. A krónikus fájdalom olyan fájdalmat jelent, amely hosszú idõn keresztül tart, vagy jellemzõ, hogy gyakran visszatér, például a halálos betegségekkel, artritisszel, autoimmun betegségekkel járó fájdalom vagy a neuropátiás fájdalom, amelyet degeneratív betegségek, például diabetes mellitus vagy gerincdegeneráció okoz, vagy amely traumatikus sérülést vagy sebészi beavatkozást követõ idegi megrázkódtatásból származik. Az itt használt „helyi érzéstelenítõ” kifejezés olyan gyógyszert vagy gyógyszerkeveréket jelent, amely helyi zsibbadtságot és/vagy analgéziát okoz. Együttes adagolás alatt vagy azt értjük, hogy mind a kapszaicint, mind egy további, gyógyászatilag hatékony anyagot, például helyi érzéstelenítõt vagy fenolt tartalmazó egyetlen kompozíciót adagolunk, vagy pe-

1

HU 004 698 T2

dig a kapaszaicint és a további, gyógyászatilag hatékony anyagot vagy anyagokat külön készítményekként adagoljuk elég rövid idõtartamokon belül ahhoz, hogy a tényleges eredmény egyenértékû azzal, amit akkor kapunk, amikor mindkét vegyületet egyetlen készítményként adagoljuk. A rajzok rövid leírása A következõ rajzok szemléltetik a találmány megvalósítási módjait. Az 1. ábra olyan grafikon, amely 10 mg, 100 mg és 300 mg kapszaicindózis plazmakoncentrációját mutatja, ahol a kapszaicint az 1. példában szemléltetett Osteoarthritis Safety Studyba bevett személyek tanulmányozása céljából adagoltuk. A 2. ábra olyan grafikon, amely a VAS-skálaértékek százalékos csökkenését mutatja az alapvonalhoz viszonyítva olyan személyek tanulmányozása során, akiket felvettünk az 1. példában ismertetett Osteoarthritis Safety Studyba. A 3. ábra olyan grafikon, amely az NRS fájdalomértéket mutatja olyan személyek tanulmányozása során, akiket a 2. példában ismertetett Osteoarthritis Efficacy Studyba vettünk fel. A 4. ábra olyan grafikon, amely a VAS fájdalomérték összehasonlítását mutatja olyan személyek között, akik a 3. példában szemléltetett bütyökmûtét-hatékonysági tanulmányban vettek részt. Az 5. ábra olyan grafikon, amely olyan személyek százalékos összehasonlítását mutatja, akik mentõ gyógyszerezést kívántak, és a 3. példában szemléltetett bütyökmûtéthatékonyságot vizsgáló tanulmányban vettek részt. A találmány részletes leírása Az itt ismertetett készítményeket és módszereket egy sajátos helyen fájdalom kezelésére lehet használni a továbbiakban „kapszaicinoid”-nak nevezett kapszaicin hatásos mennyiségével. Egy elõnyös megvalósítás esetén a módszerek a kapszaicinoid hatásos mennyiségének adagolását jelentik egy helyre egy emberben vagy állatban az adott helyen a fájdalom enyhítése céljából. Egy másik megvalósítási mód esetén a módszerek abban állnak, hogy érzéstelenítést hozunk létre azon a helyen, ahová a kapszaicinoidot adagolni kell, és azután a kapszaicinoid hatásos mennyiségét adagoljuk a helyre. Az érzéstelenítést elõidézhetjük közvetlenül a helyen vagy egy távoli helyen, ami anesztéziát okoz azon a helyen, ahová a kapszaicinoidot kell adagolni. Például epidurális regionális érzéstelenítést idézhetünk elõ olyan pácienseken, akiknek a kapszaicinoidot a deréktól lefelé esõ helyen kell adagolni. Egy másik változat szerint a lokális érzéstelenítõt regionális blokádként, proximális blokádként, szomatikus blokádként vagy neuraxiális blokádként adagolhatjuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 4

2

Az érzéstelenítõt adagolhatjuk általános érzéstelenítõként, spinális blokádként, epidurális blokádként vagy idegblokádként. Egy helyi érzéstelenítõ adagolásának kivitelezésekor a helyi érzéstelenítõt elõnyösen a kapszaicinoid adagolása elõtt adagoljuk úgy, hogy a helyi érzéstelenítõ idõleges érzéstelenítést idéz elõ a kapszaicinszerû vegyülettel kezelendõ területen. A felhasználható helyi érzéstelenítõ anyagok példáiként az alábbiakat nevezzük meg: bupivakain, ropivakain, dibukain, prokain, kloroprokain, prilokain, mepivakain, etidokain, tetrakain, lidokain és xilokain, valamint azok keverékei és bármilyen egyéb, a szakmában ismert és gyógyászatilag elfogadható helyi érzéstelenítõ. A helyi érzéstelenítõ lehet só alakjában, például hidroklorid, bromid, acetát, citrát, karbonát vagy szulfát. Elõnyösebben a helyi érzéstelenítõ anyag szabad bázis alakjában van. Elõnyös helyi érzéstelenítõ anyag például a bupivakain. A bupivakain esetében a szabad bázis lassabb kezdeti felszabadulást nyújt, és elkerüli a helyi érzéstelenítõ anyag korai „zsibbasztó” hatását az infiltráció helyén. Egyéb helyi érzéstelenítõk eltérõ módon hathatnak. A jellegzetesen szisztémásan adagolt helyi érzéstelenítõ anyagok felhasználhatók olyan esetekben is, amikor az adagolás módja csupán helyi hatást eredményez, nem pedig szisztémás hatást. A helyi érzéstelenítõ dózisa az adagolt érzéstelenítõtõl, valamint attól a helytõl függ, ahova a helyi érzéstelenítõt adagoljuk. Például olyan esetekben, amikor a helyi érzéstelenítõt regionális blokádon (például könyökblokádon) keresztül adagoljuk, a helyi érzéstelenítõ dózisa körülbelül 1 ml¹tõl körülbelül 30 ml¹ig terjed 0,5%¹os oldat (például bupivakain) esetén. Egyéb megvalósítási módokban egy 2%¹os (például lidokain) oldat 2 mg/kg (max. 200 mg) dózisát adagolhatjuk intraartikuláris infiltráció útján. Egyéb megvalósítási módok esetén a helyi érzéstelenítõ dózisa 0,5 ml és körülbelül 60 ml között lehet 0,25–5%¹os oldat esetén. Egy másik megvalósításnál fenolt adagolhatunk a mûtét helyén vagy nyitott seb esetén, amelyet egy helyi érzéstelenítõ helyett (vagy a mellett) használunk a terület érzéstelenítése céljából. A fenolt elõnyösen a kapszaicinszerû vegyület adagolása elõtt adagolhatjuk, vagy pedig együtt is adagolhatjuk a kapszaicinszerû vegyület dózisával. Együttes adagolás alatt azt értjük, hogy mind a kapszaicinszerû vegyületet, mind a fenolt tartalmazó egyetlen készítményt adagoljuk, vagy pedig a kapszaicinszerû vegyületet és a fenolt különálló készítményekként adagoljuk elég rövid idõn belül ahhoz, hogy a tényleges eredmény megegyezzen azzal, amit akkor kapnánk, ha mindkét vegyületet egyetlen készítményként adagolnánk. A jelen találmány elõtt, például a 4 313 958 számú amerikai szabadalomban (LaHann) a kapszaicint olyan anyagként írták le, amely analgéziát idéz elõ, amikor „szisztemikus úton” (vagyis intratekálisan, epidurálisan, intramuszkulárisan, intravénásan, intraperitoneálisan és szubkután úton) adagolják. Az állatkísérleteket „lépcsõzetes adagolással” végezték, amirõl szándékosan azt állították, hogy csökkenti vagy kiküszöböli a kapszaicin mellékhatásainak egy részét. Azt írják benne,

1

HU 004 698 T2

hogy a kapszaicin, amikor az ultraibolya besugárzás elõtt szisztemikusan adagolták 25 mg/kg vagy kisebb végsõ dózisokban, meggátolta a besugárzás által elõidézett hiperalgéziát, de nem növelte a fájdalomküszöböt a rendes érték fölé, csupán amikor nagyobb kapszaicindózisokat adagoltak szisztemikusan, vagyis a végsõ kapszaicindózisok 50 mg/kg értékûek vagy nagyobbak voltak, növekedett a fájdalomküszöb. LaHann úgy vélte (de nem bizonyította példával), hogy emberekben klinikai felhasználásra 0,05 mg/kg és 1000 mg/kg közötti dózisok elfogadhatók voltak, és elõnyös volt a 0,25 mg/kg és 500 mg/kg közötti dózis. A patkányok 125 és 175 gramm közötti súlyúak voltak, és a teljes adagolt kapszaicindózis 27 mg/kg-tól 102 mg/kg¹ig terjedt (vagy a szubkután injektált teljes dózis körülbelül 3,375 mg¹tól körülbelül 17,85 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin volt). Újabban az 5 962 532 számú amerikai szabadalom (Campbell et al.) leír 0,1–20 ml injekció-térfogatot és 0,01% és 10% közötti kapszaicinkoncentrációt parenterális adagoláshoz, amibõl 0,01 mg és 2000 mg közötti teljes kapszaicindózis számítható térfogat és koncentráció alapján. Ezzel szemben a jelen találmány esetében mikrogramm mennyiségû kapszaicin egyedi elszigetelt helyekre, mûtét utáni helyekre vagy nyitott sebekbe való adagolása, amivel fájdalmat lehet kezelni és/vagy enyhíteni, jelentõs elõnyöket jelent a milligrammnyi mennyiségeknek rendszeresen való kitétellel szemben, amivel gyógyászati hatást kívántak elérni az érzékelõ ideg funkciójának korlátozott területen való megváltoztatása révén. A jelen találmányban körülbelül 1 mg-tól 5000 mg¹ig terjedõ mennyiségû egyetlen dózist adagolunk injekció vagy implantáció útján, és ezzel szelektív, erõsen lokalizált módon pusztítjuk el vagy hatástalanítjuk a fájdalom kialakulásáért felelõs C¹rostot és/vagy A¹delta-rostot diszkréten lokalizált területeken az adott helyrõl származó fájdalom kiküszöbölése céljából, miközben minimálisra csökkentjük a C¹rost és/vagy az A¹deltarost aktiválásából és/vagy károsodásából származó lehetséges kedvezõtlen következményeket a fájdalom helyén kívül. Bizonyos elõnyös megvalósítások esetén körülbelül 10¹tõl körülbelül 3000 mikrogrammig terjedõ mennyiségû kapszaicint adagolunk a fájdalom helyén. Bizonyos elõnyös megvalósítások esetén az adott helyen adagolt kapszaicin mennyisége elõnyösen körülbelül 100 mikrogrammtól körülbelül 1000 mikrogrammig terjed. Bizonyos egyéb megvalósításoknál az adott helyen adagolt kapszaicin mennyisége elõnyösen körülbelül 10 mikrogrammtól körülbelül 1000 mikrogrammig terjed, elõnyösen 20 mikrogrammtól körülbelül 300 mikrogrammig és legelõnyösebben körülbelül 35 mikrogrammtól körülbelül 200 mikrogrammig terjed. Más szavakkal a jelen találmány arra irányul, hogy egyetlen kapszaicindózist adagoljunk injektálással vagy implantálással olyan mennyiségben, amely nagymértékben csökkentett ahhoz a dózistartományhoz képest, amelyet korábban a szakemberek elõnyösnek tekintettek az idegrostok hatástalanítására egy diszkrét

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

lokalizált területen szisztemikus hatás kiváltása nélkül (például egy hatást e diszkrét lokalizált helyen túl). A jelen találmány más megvalósításai esetén körülbelül 1 mg-tól 15 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû egyetlen kapszaicindózist adagolunk infiltrálás útján, amivel szelektíven és erõsen lokalizáltan pusztítjuk el vagy tesszük hatástalanná a fájdalom kialakulásáért felelõs C¹rostot és/vagy A¹delta-rostot diszkréten lokalizált területeken abból a célból, hogy megszüntessük az errõl a helyrõl származó fájdalmat, miközben minimálisra csökkentjük a C¹rost és/vagy A¹delta-rost aktiválásából és/vagy károsodásából a fájdalom helyén kívül bekövetkezõ lehetséges káros következményeket. Bizonyos elõnyös esetekben körülbelül 600 mikrogrammtól körülbelül 15 000 mikrogrammig terjedõ mennyiségû kapszaicint adagolunk a mûtét helyére vagy a nyitott sebbe. Bizonyos elõnyös megvalósítások esetén a mûtéti helyre vagy a nyitott sebbe adagolt kapszaicin mennyisége és/vagy elõnyösen a kapszaicintartomány körülbelül 1000 mg-tól körülbelül 10 000 mg¹ig terjed. Más szavakkal, a jelen találmány kapszaicin egyetlen dózissal történõ adagolására irányul infiltrálás útján olyan mennyiségben, amely nagymértékben csökkent ahhoz a dózistartományhoz viszonyítva, amelyet korábban a szakemberek hasznosnak tekintettek az idegrostok érzéketlenítéséhez egy diszkrét lokalizált területen szisztemikus hatás (például ezen diszkrét lokalizált helyen túli hatás) kiváltása nélkül. A találmány szerinti készítményekben és módszerekben felhasznált kapszaicinszerû vegyület maga a kapszaicin. A találmány szerinti készítményekben és módszerekben felhasznált tisztított kapszaicin lényegileg a transz-izomerbõl áll. A kapszaicin transz-izomerje a vanilloidreceptoron fejt ki hatást; a jelen találmány szerinti módszerek és készítmény különösen hasznos olyan rendellenességek vagy fájdalom kezelésében, amelyeket könnyíteni lehet a vanilloidreceptorok aktiválása által a VR¹1 mechanizmuson keresztül. Míg az USP capsaicin csak körülbelül 55–60% transz-kapszaicint tartalmaz, és a maradék dihidrogén-kapszaicin és nor-dihidrokapszaicin prekurzorokból áll. A készítmény elõnyösen lényegileg transz-kapszaicinból áll, például elõnyösen körülbelül 97%-nál nagyobb tisztaságú, elõnyösen körülbelül 98%-nál nagyobb tisztaságú, még elõnyösebben körülbelül 99%-nál több transz-kapszaicint tartalmaz. A transz-izomert elõnyösen a 60/461164 számú, 2003. április 8¹án benyújtott ideiglenes amerikai bejelentésben leírt négylépcsõs lépcsõs eljárással szintetizáljuk és tisztítjuk; ennek a bejelentésnek a tartalmát teljes egészében referenciaként iktatjuk be. A 60/461164 számú amerikai bejelentéssel összhangban a kapszaicin transz-izomerjének szintetizálására szolgáló módszer a következõ lépésekbõl áll: a) 3¹metil-butint halovaleriánsavval és/vagy haloalkánsavval alkilezünk, és így 8¹metil-6-noninsavat és/vagy annak alkinsavanalógjait kapjuk; b) az említett 8¹metil-6noninsavat redukáljuk, és így transz-8-metilnonénsavat kapunk; c) a 8¹metil-nonénsavat aktiválva egy savkloridot kapunk; és d) 4¹hidroxi-3-metoxi-ben-

1

HU 004 698 T2

zil-amin-hidrokloridot a savkloriddal acilezünk, és így transz-kapszaicint kapunk. Bizonyos megvalósítási módok szerint a jelen találmányban való felhasználás céljára a kapszaicin elõállítási módszerének a) lépése a következõ lépésekbõl áll: i) vízmentes tetrahidrofuránt (THF) hexametil-foszforamiddal (HMPA) elegyítünk, és az elegyet körülbelül –78 °C és körülbelül –75 °C közötti hõmérsékletre lehûtjük; ii) az i) lépés elegyéhez 3¹metil-butint adunk, majd cseppenként adunk hozzá egy bázist körülbelül –78 °C és körülbelül –65 °C közötti hõmérsékleten, és így egy második elegyet kapunk; iii) a második elegyet felmelegítjük körülbelül –30 °C¹ra és körülbelül 30 percen át keverjük; és iv) cseppenként hozzáadjuk egy halovaleriánsav oldatát vízmentes tetrahidrofuránban körülbelül –30 °C¹on körülbelül 10–15 perc alatt, majd fokozatosan felmelegítjük szobahõmérsékletre, és egy éjjelen át keverjük; így egy reakcióelegyet kapunk. Bizonyos egyéb megvalósítási mód szerint az a) lépés nyers közbensõ termékének elõállítására szolgáló módszer továbbá az alábbi lépéseket foglalja magában: i) 3 M sósavat (HCl) adunk egy reakcióelegyhez, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk; és ii) az extrahált reakcióelegyet konyhasóoldattal mossuk, és így egy nyersterméket kapunk. Bizonyos kiviteli alakok esetén a jelen találmányban felhasznált kapszaicin elõállítási módszerének b) lépése az alábbi lépéseket foglalja magában: i) feloldjuk az említett 8¹metil-6-noninsavat vízmentes tetrahidrofurán és terc-butil-alkohol (t¹BuOH) elegyében, és így egy oldatot kapunk, amelyet lehûtünk körülbelül –55 °C és –40 °C közötti hõmérsékletre; ii) ammóniát (NH3) kondenzálunk az oldatra körülbelül –50 °C és körülbelül –40 °C közötti hõmérsékleten; iii) darabonként nátriumcseppeket adunk hozzá, és körülbelül 30 perc és körülbelül 2 óra közötti idõn át keverjük körülbelül –45 °C és körülbelül –30 °C közötti hõmérsékleten, és iv) ammónium-kloridot (NH4Cl) adunk hozzá, majd felmelegítjük szobahõmérsékletre, és az NH3¹t éjjelen át hagyjuk elpárologni, amivel egy reakcióelegyet kapunk. A b) lépés reakciójának iii) lépése továbbá magában foglalhat egy olyan lépést, hogy darabonként lítiumot adunk hozzá, és körülbelül 30 perctõl körülbelül 2 órán át tartó ideig keverjük körülbelül –65 °C és körülbelül –45 °C közötti hõmérsékleten. Bizonyos egyéb megvalósítások esetén a nyers közbensõ terméket adó b) lépés még a további lépésekbõl áll: i) vizet adunk egy reakcióelegyhez; ii) 6 N HCl-dal körülbelül 2 és körülbelül 3 közötti pH¹ra megsavanyítjuk a reakcióelegyet; iii) etil-acetáttal extraháljuk a reakcióelegyet, konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát (Na2SO4) fölött szárítjuk; és iv) szûrjük, és az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és így a b) lépés nyers közbensõ termékét kapjuk. Bizonyos megvalósítási alakok esetén a jelen találmányban felhasznált kapszaicin elõállítási módszerének c) lépése a következõ lépésekbõl áll: i) cseppenként tionil-halogenidet adunk a 8¹metil-nonénsavhoz szobahõmérsékleten körülbelül 15 perctõl körülbelül 30 percig terjedõ idõ alatt egy oldat képzése céljából; ii)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 6

2

körülbelül 50 °C és körülbelül 75 °C közötti hõmérsékleten körülbelül egy órán át melegítjük az oldatot; és iii) vákuumban eltávolítjuk a tionil-halogenid feleslegét körülbelül 40 °C és körülbelül 45 °C közötti hõmérsékleten, és így a c) lépés közbensõ termékét kapjuk. Bizonyos megvalósítási módok esetén a jelen találmányban felhasznált kapszaicin elõállítási módszerének d) lépése a következõ lépéseket foglalja magában: i) 4¹hidroxi-3-metoxi-benzil-amin-hidrokloridot és dimetil-formamidot (DMF) elegyítünk; ii) részletekben szobahõmérsékleten az i) lépés elegyéhez 5 N nátriumhidroxidot (NaOH) adunk és körülbelül 30 percen át keverjük; iii) vízmentes éterben cseppenként savhalogenidet adunk hozzá körülbelül 0 °C és körülbelül 10 °C közötti hõmérsékleten körülbelül 20 perctõl körülbelül egy óráig terjedõ idõn át, és azután iv) fokozatosan melegítjük az elegyet szobahõmérsékletre és éjjelen át keverjük. A d) lépés bizonyos kiviteli alakok esetén az alábbi lépéseket tartalmazza: i) vizet adunk az elegyhez, és etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, és így etil-acetátos extraktumot kapunk; ii) 1 N HCl-dal mossuk az említett extraktumot, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal (NaHCO3) mossuk; iii) az oldatot konyhasóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát (Na2SO4) fölött szárítjuk; és iv) szûrjük, és vákuumban eltávolítjuk az oldószereket nyerstermék nyerése céljából. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén a transz-kapszaicin vagy a kapszaicin közbensõ termék elõállítási módszere a lépések [például a), b), c) és/vagy d)] egyike vagy több lépés után továbbá abban áll, hogy a nyersterméket oszlopkromatografálással, gyorskromatografálással vagy hasonlóval tisztítjuk, szilikagélt használva és etil-acetát és hexán elegyével eluálva, amivel nyers transz-kapszaicin terméket kapunk. Miután a 4 lépéses eljárással a fentebb leírt módon kialakítottuk a kapszaicint, a transz-kapszaicin terméket elõnyösen tisztítási eljárásnak vetjük alá, amely a következõ lépésekbõl áll: i) feloldjuk a nyers transzkapszaicin terméket éter és hexán elegyében, és az elegyet körülbelül 40 °C és körülbelül 45 °C közötti hõmérsékletre melegítjük; ii) az elegyet szobahõmérsékletre lehûtjük, miközben körülbelül 2 órán át keverjük; és iii) az elegyet leszûrjük, és így tisztított transz-kapszaicin terméket kapunk. Egy másik módszer szerint vagy a fentebb leírt tisztítási eljárás(ok)hoz csatlakozva a kapszaicint további tisztítási eljárásnak vetjük alá, amit a kapszaicin „félprep tisztításaként” vagy „félpreparatív tisztításaként” is említünk. A félprep tisztításban a kapszaicint vagy a korábban megtisztított kapszaicint félpreparatív HPLCvel (nagynyomású folyadékkromatográfiával) tisztítjuk, ami elõnyösen olyan transz-kapszaicin terméket szolgáltat, amely körülbelül 97%-nál nagyobb tisztaságú, elõnyösen körülbelül 98%-nál nagyobb tisztaságú, még elõnyösebben körülbelül 99%-nál több kapszaicint tartalmaz. Az elõállításnál az aktív hatóanyag legalább körülbelül 95% tiszta transz-kapszaicint tartalmaz. A legelõnyö-

1

HU 004 698 T2

sebb megvalósítások esetén az elõállítás legalább körülbelül 99%¹os tiszta transz-kapszaicint eredményez. A kapszaicinnak a VR¹1 receptoron mutatott kollektív aktivitására tekintettel úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti bizonyos megvalósítások esetén lehetõség van arra, hogy a találmány szerinti módszerekben és a készítményekben alkalmazott transz-kapszaicin mennyisége csökkenni fog azokhoz a készítményekhez viszonyítva, amelyek a kapszaicin kevésbé tiszta formáját (például USP capsaicint) tartalmazzák. A kapszaicint akár nyers extrahált alakban, USP capsaicinként vagy tisztított kapszaicinként alaposan tanulmányozták különbözõ in vitro próbákban és számos állatfajon in vivo. A jelen találmány szerinti módszerek szerinti kapszaicinszerû termék egyetlen dózisának az adagolása minimálisra csökkenti és/vagy meggátolja a kapszaicin szisztemikus szolgáltatását a következõ célokra: a) C¹rostok és/vagy A¹delta-rostok szelektív, nagymértékben lokalizált elpusztításának vagy hatástalanításának az elõidézése a fájdalom elõidézéséért felelõs diszkrét lokalizált területen (például intraartikuláris ízületekben, intraburzálisan) abból a célból, hogy csökkentsük vagy kiküszöböljük az egy diszkrét helyrõl származó fájdalmat (vagyis antinocicepciót produkáljunk), és b) a lehetõ legkisebbre csökkentsük a C¹rostnak és/vagy A¹delta-rostnak a fájdalom helyén kívüli aktiválása és/vagy károsodása folytán elõálló lehetséges hátrányos következményeket (vagyis a homeosztatikus mechanizmusok károsodását, amilyen a szívreflex [például a Bezold–Jarisch-reflex] vagy a mikturációs reflex [például az ürítés sürgetése] vagy az idegrostok erõsítése a központi idegrendszerben). A fájdalomcsillapító hatás elõnyösen a fájdalom enyhülését eredményezi legalább körülbelül 48 és legalább 120 óra közötti idõtartamon át, elõnyösen körülbelül 10 nap és körülbelül 21 nap közötti ideig, elõnyösebben körülbelül 4 hét és körülbelül 5 hét közötti ideig, még elõnyösebben legalább körülbelül 6 hét és körülbelül 8 hét közötti ideig és legelõnyösebben legalább 16 héten át vagy még hosszabb ideig. Adagolórendszereket is lehet használni kapszaicin és helyi érzéstelenítõk adagolására, amelyek módszerspecifikus blokádot létesítenek, miként ezt Schneider et al. ismertették [Anesthesiology, 74, 270–281 (1991)], vagy olyan fizikai-kémiai tulajdonságokat mutatnak, amelyek alkalmasabbá teszik õket késleltetett felszabadulásra, továbbá egyetlen injekciós blokádra, miként ezt Masters et al. ismertették [Soc. Neurosci. Abstr., 18, 200 (1992)], amely tanítást referenciaként ebbe a leírásba is beiktatunk. Egy példaként ismertetett adagolórendszer mikrogömböket tartalmaz, ahol az érzéstelenítõ egy polimer mátrixba van beágyazva 0,1–90 súly%, elõnyösen 5–75 súly% mennyiségben. Lehetséges egy rendszert úgy megalkotni, hogy az sajátos terhelést szolgáltasson, és azután fenntartsa a dózisszintet a polimerbe beágyazott gyógyszer százalékos mennyiségének és a mátrix alakjának az irányításával, a helyi érzéstelenítõ alakja (szabad bázis a sóval szemben) és a termelés módszere mellett. A naponta felszabadult gyógyszer mennyisége a mátrixba

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 7

2

beágyazott gyógyszer százalékos mennyiségével arányosan nõ (például 5%¹ról 10%¹ra, majd 10%-ról 20%¹ra). Az adagolórendszerek egyéb formái lehetnek mikrokapszulák, lemezek, gyöngyök és pelletek, amelyek egyes esetekben egy pépbe vagy szuszpenzióba ágyazhatók. Az adagolórendszerek legelõnyösebben szintetikus biolebomló polimerbõl vannak kialakítva, bár egyéb anyagokat is fel lehet használni az adagolórendszerek kialakítására, ideértve a fehérjéket, a poliszacharidokat és a nem biolebomló szintetikus polimereket. Legelõnyösebb, ha a polimer in vivo egy évnél rövidebb idõ alatt bomlik le, ahol a polimernek legalább 50%¹a 6 hónapon belül vagy rövidebb idõ alatt bomlik le. Még elõnyösebben a polimer egy hónapon belül jelentõs mértékben lebomlik, és legalább a polimer 50%¹a nem mérgezõ maradékokká bomlik le, amelyeket a test eltávolít, és a kapszaicin és az érzéstelenítõ 100%¹a két héten belül felszabadul. A polimereknek elõnyösen hidrolízissel felületi erózió útján is le kell bomlaniuk, nem pedig tömegerózióval, úgyhogy a felszabadulás nemcsak hogy folyamatosan megmarad, hanem lineáris is. Azok a polimerek, amelyek kielégítik ezt a követelményt, a következõk lehetnek: egyes polianhidridek, poli(hidroxisavak), így a tejsav és a glikolsav kopolimerjei, ahol a tejsav és a glikolsav súlyaránya nem lehet nagyobb 4:1-nél (vagyis 80 súly% vagy kevesebb tejsav 20 súly% vagy több glikolsav mellett) és olyan poliortoészterek, amelyek egy katalizátort vagy egy bomlást gyorsító vegyületet tartalmaznak, például amelyek legalább 1 súly% anhidridkatalizátort, így maleinsavanhidridet tartalmaznak. Egyéb polimerek lehetnek proteinpolimerek, így zselatin és fibrin, valamint poliszacharidok, mint a hialuronsav. A politejsav nem hasznos, mert ahhoz, hogy in vivo lebomoljon, legalább egy év szükséges. A polimereknek biokompatibiliseknek kell lenniük. A biokompatibilitást javítja a polimert alkotó valamelyik monomer és/vagy a polimer átkristályosítása átlagos technikák alkalmazásával. Egyéb lokális hordozó- vagy adagolórendszereket is lehet használni, például Haynes et al. lecitinmikrocseppeit vagy liposzómáit [Anesthesiology 63, 490–499 (1985)], vagy az 5 188 837 számú amerikai szabadalmi leírás (Domb) szerinti polimer foszfolipid mikrorészecskéket. A szakemberek számára ismertek módszerek megfelelõ adagolórendszerek gyártására kapszaicinnak önmagában vagy a helyi érzéstelenítõvel együtt való adagolásához. A kialakítások arra is alkalmasak lehetnek, hogy mind az érzéstelenítõt, mind a kapszaicint adagolják vagy egyidejûleg, vagy pedig egymást követõen. A helyi érzéstelenítõt elõnyösen közvetlen injektálással, implantálással vagy infiltrálással lehet adagolni arra a helyre, ahova a kapszaicint vagy kapszaicinanalógot adagoljuk, például a helyi érzéstelenítõt közvetlenül a beteg vagy fájdalmat okozó testrészbe vagy a sérült idegbe, vagy abba az idegbe, amely a fájó területrõl elvezeti a fájdalmat, vagy annak a területnek a regionális blokkolását elõidézve, amely magában foglalja azt a helyet, ahova a kapszaicint kell adagolni.

1

HU 004 698 T2

Egy másik megvalósítási mód szerint a helyi érzéstelenítõt elõnyösen érzéstelenítõnek az injektálásával vagy implantálásával lehet adagolni a gerinc melletti epidurális területre a páciens dereka alatt keletkezõ fájdalom esetén, vagy közvetlenül egy ízületbe a páciens dereka fölött keletkezõ fájdalom esetén. Egy proximális neurális blokád elõzetes adagolása eléggé érzéketleníti a C¹rostokat a következõ kapszaicinadagolás várt csípõs mellékhatásaival szemben. Olyan megvalósítás esetén, amikor az érzéstelenítõt mikrogömbök alakjában adagoljuk, a mikrogömböket injektálhatjuk, implantálhatjuk vagy infiltrálhatjuk egy üreges tûn keresztül, vagy a pelleteket vagy lemezeket sebészeti úton helyezhetjük az idegek mellé a sebészi beavatkozás elõtt vagy egy seb kezelése vagy kimosása után. A mikrogömböket önmagukban adagolhatjuk, amikor mind a kapszaicint, mind a helyi érzéstelenítõt tartalmazzák, vagy olyan oldattal kombinálva, amely a kapszaicint hatásos mennyiségben tartalmazza ahhoz, hogy meghosszabbítsa a mikrogömbökbõl felszabadult érzéstelenítõ általi idegblokádot. A szuszpenziók, pépek, gyöngyök és mikrorészecskék jellegzetesen tartalmaznak egy gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóanyagot, például steril sóoldatot, steril vizet, foszfáttal pufferolt sóoldatot vagy egyéb szokásos hordozóanyagokat a páciensnek való adagolás elõsegítéséhez. Úgy gondoljuk, hogy a kapszaicindózis várt mellékhatásai attól az intenzív nociceptorkisüléstõl vannak, amely a nociceptor deszenzitizálása elõtt az ingerlési fázis alatt következnek be. Egy érzéstelenítõnek, így egy idegblokádnak a korábbi adagolása azonban proximálisan vagy közvetlenül az adagolás helyén kiküszöböli vagy lényegileg csökkenti az ilyen mellékhatásokat. Ha az érzéstelenítõ alkalmazása ellenére jelentkezik valamilyen „áttörési fájdalom”, ezt a fájdalmat egy fájdalomcsillapító adagolásával, így egy nem szteroid gyulladásgátló anyag vagy narkotikus fájdalomcsillapító (vagyis az ópium különbözõ alkaloidjai, így morfin, morfinsók és morfinanalógok, így normorfin) adagolásával kezelni lehet. Szükség esetén a kapszaicin adagolását meg lehet ismételni. Érzéstelenítõ adagolása a kapszaicin ezt követõ adagolásával együtt enyhíti a fájdalmat annak helyén hosszabb idõn keresztül. A pácienseket ellenõrizni lehet a fájdalom enyhülése és a megnövekedett mozgáskészség alapján olyan helyzetben, amikor a fájdalom egy ízületben van. A kezelést meg lehet ismételni, ha szükséges a szimptómák korlátozásához. A jelen találmány szerinti készítményeket és módszereket fel lehet használni fájdalommal társult különbözõ állapotok kezelésére azáltal, hogy egy sajátos helyen, egy sebészeti helyen vagy nyitott sebben fájdalomenyhülést idézünk elõ. A kezelendõ állapotok példáiként említjük a nociceptid fájdalmat (intakt idegutakon keresztül továbbított fájdalom), neuropátiás fájdalom (az idegszerkezetek sérülése által okozott fájdalom), idegsérülésbõl eredõ fájdalom (neuromák és folyamatos neuromák), neuralgiából eredõ fájdalom (idegek megbetegedésébõl és/vagy gyulladásából eredõ

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 8

2

fájdalom), mialgiákból eredõ fájdalom (izommegbetegedésbõl és/vagy ¹gyulladásból eredõ fájdalom), fájdalmat kiváltó pontokkal társult fájdalom, tumorokból eredõ fájdalom lágy szövetekben, neurotranszmitter diszregulációs szindrómákkal társult fájdalom (neurotranszmitter molekulák mennyiségi/minõségi szétszakadásai szignáltranszmisszióval társulva rendes idegekben) és ortopédiás rendellenességekkel társult fájdalom, így a láb, a térd, a csípõ, a gerinc, a vállak, a könyök, a fej és a nyak sebészi beavatkozást igénylõ rendellenességei. A fájdalomkimutatásban részt vevõ receptorok elég találóan utalnak a kártékony ingerek nociceptorreceptoraira. Ezek a nociceptorok szabad idegvégzõdések, amelyek közvetlenül a bõr alatt végzõdnek, hogy észleljék a bõrfájdalmat. A nociceptorok inakban és ízületekben is megtalálhatók szomatikus fájdalom jelzésére és testszervekben zsigeri fájdalom jelzésére. A bõrben nagyon sok fájdalomreceptor van, és ezért itt a fájdalom érzékelése jól meghatározott, és a fájdalom forrását könnyen lehet helyhez kötni. Az inakban, ízületekben és testszervekben kevesebb fájdalomreceptor van. Ezért nem könnyû meghatározni a fájdalom forrását. A nociceptorok száma nyilvánvalóan befolyásolja a fájdalomérzés idõtartamát is. A bõrfájdalom jellegzetesen rövid idõtartamú, azonban új ingerek hatására újra megjelenhet, míg a szomatikus és a zsigeri fájdalom hosszabb idõtartamú. Fontos megjegyezni, hogy majdnem az összes testszövet el van látva nociceptorokkal. Mint fentebb kifejtettük, ez egy fontos tényezõ, mert a fájdalomnak elsõdleges figyelmeztetõ funkciói vannak. Ha nem éreznénk fájdalmat, és ha a fájdalom nem befolyásolná kellemes életérzésünket, nem keresnénk segítséget, amikor testünkben fájdalmat érzünk. A nociceptiv fájdalom elõnyösen lehet mûtét utáni fájdalom, összpontosított fejfájás, fogfájás, mûtéti fájdalom, súlyos égésekbõl származó fájdalom, szülés utáni fájdalom, angina, nemzõszervi és húgyúti fájdalom, sportsérülésekkel (tendonitis, bursitis stb.) kapcsolatos fájdalom és ízületelfajulással kapcsolatos fájdalom, valamint cystitis. A neuropátiás fájdalom általában magában az idegben levõ rendellenességekkel jár, így az axon vagy az ínhüvely elfajulásával. Például bizonyos neuropátiák esetén a mielinhüvely sejtjei és/vagy a Schwann-sejtek diszfunkciósok, degeneratívak lehetnek és elhalhatnak, miközben az axon sértetlen marad. Egyébként bizonyos neuropátiákban éppen az axon lehet sérült, és bizonyos neuropátiákban az axonok és a mielinhüvely sejtjei és/vagy a Schwann-sejtek játszanak szerepet. A neuropátiákat azon az alapon is megkülönböztethetjük, hogy milyen az a folyamat, amelynek révén jelentkeznek, és hol van a helyük (például a gerincvelõben keletkeznek, és kifelé irányulnak vagy fordítva). Az idegek közvetlen sérülése, valamint sok szisztemikus betegség elõidézhet ilyen állapotot, amilyen az AIDS/HIV, a herpes zoster, a szifilisz, a cukorbaj és különbözõ autóimmun betegségek. A neuropátiás fájdalmat gyakran írják le égetõ vagy szaggató típusú fájdalomként, vagy bizsergõ vagy viszketõ fájdalomként, és intenzitása

1

HU 004 698 T2

folytonos és inkább elgyöngítõ lehet, mint a kezdeti sérülés vagy a kiváltó betegségi folyamat. A jelen találmány szerinti módszerekkel kezelhetõ neuropátiák közül a következõket említjük meg: akut növekvõ motorikus paralízis szindrómák az érzékelõ funkció változó zavarával; szubakut szenzorimotorikus paralízis szindrómák; krónikus szenzorimotorikus polineuropátia szindrómák szerzett formái; a genetikus krónikus polineuropátia meghatározott formáinak szindrómái; visszatérõ vagy visszaesõ polineuropátia szindrómák; és mononeuropátia vagy többszörös neuropátiák szindrómái [Adams és Victor, Principles of Neurology, 4. kiadás, McGraw-Hill Information Services Company, p. 1036 (1989)]. Az akut növekvõ motorikus paralízis szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: akut idiopátiás polineuritisz, Landry–Guillain–Barre-szindróma, akut immunközvetítésû polineuritisz, fertõzõ mononukleózisos polineuritisz, hepatitis polyneuritis; diftériás polineuropátia; porfiriás polineuropátia; toxikus polineuropátia (például tallium); akut axonális polineuropátia; akut panautonóm neuropátia; vakcinogén, szerogén, paraneoplasztikus, poliartériás és lupus polineuropátia. A szubakut szenzorimotorikus paralízis szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: hiányállapotok (például beriberi, pellagra, B12-vitamin-hiány); nehézfém/ipari oldószer mérgezések (például arzén, ólom); gyógyszer-túladagolás (például izoniazid, diszulfurám, vinkrisztin, taxol, kloramfenikol); urémiás polineuropátia; cukorbetegség; szarkoidózis; ischaemiás neuropátia és perifériás vaszkuláris betegség; AIDS; és besugárzás (radioterápia). A krónikus szenzorimotorikus szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: karcinóma, mielóma és egyéb rosszindulatú betegségek; paraproteinémiák; urémia; beriberi (rendszerint szubakut), diabétesz, hipo¹/hipertiroidizmus; konnektív szövetbetegség; amiloidózis; lepra és szepszis. A genetikai krónikus polineuropátiák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: domináns mutiláló szenzorikus neuropátia (felnõttkori); visszaesõ mutiláló szenzorikus neuropátia (gyermekkori); fájdalom iránti kongenitális érzéketlenség; spinocerebelláris degenerációk, Riley Day szindróma; univerzális anesztézia szindróma; polineuropátiák w/metabolikus rendellenesség; és vegyes szenzorimotorikus típusú autonóm polineuropátiák. A visszatérõ/visszaesõ polineuropátiák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: idiopátiás polineuritisz; porfiria; krónikus gyulladásos poliradikuloneuropátia; mononeuritis multiplex; beriberi/gyógyszertúladagolás; refsum betegség és tangier betegség. A mono¹/sokszoros neuropátiák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: magas vérnyomás által kiváltott szélütések; traumatikus neuropátiák (például besugárzási vagy elektromos sérülés); vakcinogén szérum (például veszettség, himlõ); herpes zoster; neoplasztikus infiltráció; lepra; diftériás sebfertõzések; vándorló érzékelési neuropátia; övsömör és posztherpetikus neuralgia. A neurotranszmitter diszregulációs fájdalom szindrómák, amelyeknél nem játszanak szerepet rendelle-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 9

2

nes vagy sérült idegek, olyan normális idegektõl származnak, amelyek a különbözõ neurotranszmitter molekulák mennyiségében és/vagy minõségében szakadásokat mutatnak, amelyek társulnak az egyik neurontól egy másik neuronhoz való jelátvitellel. Pontosabban: érzékelõ transzmitterek szabadulnak fel egy idegsejt afferens végzõdésén, és ezeket egy másik idegsejt afferens végén receptorok fogják fel. Ezek kémiai hírvivõk, amelyek továbbítják a jelet. Számos transzmittert ismerünk, ideértve a glutamátot, a szerotonint, a dopamint, a norepinefrint, a szomatosztatint, a P¹anyagot, a géntõl függõ kalcitonin peptidet, a kolecisztokinint, az opiátokat és a szaponinokat. Változások a transzmitterek mennyiségében és a neuropeptidfelszabadulásban, módosulatok az afferens receptorban, változások a transzmitter és/vagy a neuropeptidek felvételében egyaránt okozhatnak minõségi változást az idegi jelátadó folyamatban. Ennek eredményeként a téves jelátvitelt a test fájdalomként érzékeli. Egy jellemzõ neurotranszmitter diszregulációs szindróma, amelyet a jelen találmánnyal lehet kezelni, fibromialgiával jár, ami egy szokásos állapot, amelyet krónikus általános fájdalomtörténet és az izmokban és a kötõszövetben levõ 18 meghatározott „tenderpont”-hely közül legalább 11¹nek a fizikai vizsgálati bizonyítéka jellemez [Wolfe et al., Arthritis Rheum 33, 160–72 (1990)]. Szokásosan társult állapotok közül említjük az irritáló gyomor szindrómát, a fejfájást, az irritáló hólyag szindrómát (intersticiális cystitis), az alvászavart és a fáradtságot [Goldenberg, Current Opinion in Rheumatoloy 8, 113–123, (1996); Moldofsky et al., Psychosom Med. 37, 341–51 (1975); Wolfe et al., (1990); Wolfe et al., J. Rheum. 23, 3 (1996); Yunus et al., Semin Arthritis Rheum 11, 151–71 (1981)]. A fibromialgia kóroktanával kapcsolatos uralkodó nézet szerint egyensúlytalanság és/vagy diszreguláció léphet fel a neurotranszmitter funkciójában a központi idegrendszeren (CNS) belül vagy az agyban, vagy pedig a gerincvelõben, és a CNS vonatkozásában az izmokban és a kötõszövetben szabályozó idegpályákon keresztül [Goldenberg, 1996; Russel, Rheum Dis Clin NA 15, 149–167 (1989); Russel et al., J. Rheumatol. 19, 140–9 (1992); Vaeroy et al., Pain 32, 21–6 (1988); Wolfe et al., 1996]. A neurotranszmitterek kémiai hírvivõk, aminosavak, biogén aminok és neuropeptidek, amelyeket egyéb idegsejteken levõ receptorokkal egymásra ható idegsejtek, valamint egyéb sejttípusok emittálnak, ideértve izom- és immunsejteket. A megnövelt fájdalomérzethez vezetõ neurotranszmitter egyensúlytalanság együtt járhat minõségi és/vagy mennyiségi csökkenéssel az olyan neurotranszmitterek funkciójában, mint a glutamát, a szerotonin, a dopamin, a norepinefrin, a szomatosztatin, a P¹anyag, a génnel rokon kalcitonin peptid, a kolecisztokinin, az opiátok és a szaponinok. A fibromialgiára a szerotoninhatás viszonylagos hiánya és a P¹anyag viszonylag túlzó hatása jellemzõ. Ez az egyensúlytalanság a központi idegrendszerben a fájdalomjelzés megnövelt modulációját eredményezi, aminek neurogén fájdalom a következménye [Matucci-Cerinic, Rheumatic Disease Clinics of North

1

HU 004 698 T2

America 19, 975–991 (1993); Bonica, The Management of Pain, Lea and Febiger, 2. kiadás, Philadelphia, pp. 95–121 (1990)]. Hasonló mechanizmusok mûködhetnek, amelyek társult állapotokat okoznak, például a neurotranszmitter jelzéseinek diszregulációja a gyomor izomzatában irritáló gyomor szindróma szimptómákhoz, így görcsökhöz, diaréhoz és/vagy konstipációhoz vezet. A neurotranszmitter diszregulációs fájdalom szindrómák közül a korlátozás szándéka nélkül a következõket említjük meg: általános szindrómák, lokalizált szindrómák; kraniofaszciális fájdalom; vaszkuláris betegség; rektális, perineum- és externális genitália fájdalom; és a lábszár/láb helyi szindrómái. Az általános szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: csonkfájdalom, kaozalgia, reflex szimpatetikus disztrófia, fibromialgia vagy diffúz miofaszciális fájdalom és égések. A lokalizált szindrómák az alábbi csoportból vannak kiválasztva: trigeminális neuralgia; akut herpes zoster; panautonóm neuralgia; genikulátus; neuralgia genukulata (Romsay Hunt szindróma); glosszofaringeális neuralgia; vagus idegneuralgia és okcipitális neuralgia. A kraniofaciális fájdalom temporomandibuláris fájdalmat foglal magában. A szubokcipitális és cervikális muszkuloszkeletális rendellenességek a következõ csoportból vannak kiválasztva: miofaszciális szindróma, amely lehet cervikális ficam, cervikális hiperextenzió (ostrocsapás); sternocleidomastoid izom; trapezius izom; és stilohioid növés szindróma (Eagle-szindróma). A vaszkuláris betegség az alábbi csoporttól van kiválasztva: Raynaud-betegség; Raynaud-tünet; fagyási sérülés; erythema pernio (fagydaganatok); akrocianózis és livedo reticularis. A rektális, perineum és külsõ genitáliák fájdalma az alábbi csoportból van kiválasztva: iliohipogasztrikus neuralgia; iliolingvinális ideg; genitofemorális ideg- és tesztikuláris fájdalom. A láb/lábszár helyi szindrómái az alábbi csoportból vannak kiválasztva: laterális bõrneuropátia (neuralgia paraesthetica); obturátor neuralgia; femorális neuralgia; sciatica neuralgia; a láb interdigitális neuralgiája (Morton-féle metatarsalgia vagy neuroma); injekciós neuropátia és fájós lábak és mozgó lábujjak. A szakemberek fájdalomintenzitást megállapító skálákat használnak jellemzõen fájdalomválasztékok és terápiás hatások kiértékelésére. A vizuális analóg skála (VAS) egy mérõeszköz, amely mér egy olyan jellemzõt, amelyrõl azt hisszük, hogy értékek sorozatán keresztül halad, és nem teszi könnyen lehetõvé a közvetlen mérést. Például egy páciens által érzett fájdalom a nullától a fájdalom szélsõséges mennyiségéig mehet folytonosan, és közvetve mérhetõ a VAS használata révén. Mûködés szempontjából a VAS rendszerint egy 100 mm hosszú vízszintes vonal, amelynek mindkét vége beírt szavakkal van rögzítve, például „nincs fájdalom” az egyik végén és „nagyon súlyos fájdalom” a másik végén. A páciens megjelöli a vonalon azt a pontot, amelyrõl azt gondolja, hogy a jelen állapotának megfelelõ érzékelést képvisel. A VAS-skálát úgy határozzuk meg, hogy mm¹ekben

2

mérjük a vonal bal kéz felõli végétõl azt a pontot, amelyet a páciens megjelöl. A 100 mm¹es vizuális analóg skálát (VAS), amely egy sokoldalú és könnyen használható egydimenziós skála, sok mûszer beállítására 5 elfogadták. Az itt leírt kapszaicinoidokat és módszereket fel lehet használni sok olyan állapot kezelésére, ahol a kapszaicinoidot injektálással, implantálással vagy infiltrálással adagolhatjuk páciens egy sajátos helyére, egy 10 sebészeti helyére vagy egy nyitott sebére korlátozás nélkül, ideértve az akut vagy krónikus fájdalom, a nociceptiv és neuropátiás fájdalom, a pre- és posztoperatív fájdalom, a rák által okozott fájdalom, a neurotranszmitter diszregulációs szindrómákkal és ortopédiás 15 rendellenességekkel társuló fájdalom, a sportsérülések okozta fájdalom, az akut traumatikus fájdalom, a nociceptiv fájdalom és a neutrotranszmitter diszregulációs szindrómák kezelését. Krónikus posztherniorráfiás fájdalom kezelése Egy elõnyös megvalósítási mód szerint az itt kinyilvánított kapszaicinoidok és módszerek felhasználhatók krónikus posztherniorráfiás fájdalom kezelésére/csillapítására. A krónikus posztherniorráfiás fájdalom a pá25 ciensek 5–30%-ánál fordul elõ, ahol szociális következmények bizonyos típusú aktivitást a páciensek körülbelül 10%-ára korlátoznak, és a páciensek 1–4%¹át krónikus fájdalmat kezelõ klinikákra utalják. Az idegkárosodás feltehetõleg a legvalószínûbb patogén tényezõ, de 30 a terápia sajátos elvei nem alapulnak bizonyításon, és szokásos fájdalomcsillapítóktól újbóli operációig terjednek hálóeltávolítással és különbözõ típusú idegmetszésekkel anélkül, hogy elegendõ ellenõrzõ tanulmányt végeznének véletlenszerû adatokkal vagy azok nélkül. 35 A krónikus posztherniorráfiával társuló fájdalomtól szenvedõ páciensekben a kapszaicinszerû vegyület dózisa arra a helyre adható, ahol a sebészeti beavatkozás történt, vagy pedig a bevágást közvetlenül körülvevõ területen. 40 Morton-féle neuromával társult fájdalom kezelése Egy másik elõnyös megvalósítási mód esetén az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni Morton-féle neuromával társult 45 fájdalom kezelésére/enyhítésére. Úgy gondoljuk, hogy a Morton-féle neuroma nagy valószínûséggel egy mechanikusan elõidézett degeneratív neuropátia, amely középkorú nõk esetében nagy gyakorisággal fordul elõ a harmadik közönséges digitális idegen. Ezt a neuro50 pátiás fájdalom jól meghatározott mintájának tekintjük. A Morton-féle neuroma szokásos orvosi kezelése szteroidok helyi injektálását jelenti, gyakran lidokainnal együtt. Amikor a nem sebészi eszközök nem enyhítik a páciens szimptómáit, a támadó neuroma sebészi eltá55 volítása dorzális megközelítéssel a páciensek közel 80%-ánál drámai módon enyhítheti a szimptómákat. A páciensek 20%¹a azonban a neuroma visszatérését tapasztalja (itt csonk- vagy amputációs neuromáról van szó), ami gyakran súlyosabb fájdalmat okoz, mint az 60 eredeti neuroma, és általában ellenáll a kezelésnek. 20

10

1

HU 004 698 T2

A találmány szerinti kapszaicinszerû vegyület adagolása hasznos a Morton-féle neuromával kapcsolatos neuropátiás fájdalom kezelésére, és csökkentheti a csonk- vagy amputációs neuromával társuló fájdalom visszatérését. A mell eltávolításával járó fájdalom kezelése Egy elõnyös megvalósítási mód szerint az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók a mell eltávolításával társuló fájdalom kezelésére/enyhítésére. A mell eltávolítása komoly fájdalommal jár, és a mûtét után jelentõs opioiddózisok alkalmazását igényli. Így rendkívül kívánatosak az olyan fájdalomcsillapító technikák, amelyek lehetõvé teszik a fájdalom jó szabályozását, miközben minimálisra csökkentik az opioid mellékhatásait. A mell eltávolítását igénylõ páciensben a kapszaicinszerû vegyület adagolása csökkentheti az opioidfogyasztás mennyiségét és az eljárással együtt járó posztoperatív fájdalmakat. A mell eltávolítását igénylõ páciensekben a kapszaicinszerû vegyület dózisát arra a helyre lehet adagolni, ahol a mûtétet elvégezték vagy a sebészeti helyet körülvevõ izomra, szövetre és csontokra. Középvonali sternotómiával társuló fájdalom kezelése Egy másik elõnyös megvalósítási mód szerint az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni a középvonali sternotómiával társuló fájdalom kezelésére/enyhítésére. A középvonali sternotómiát olyan páciensek esetén végzik, akik különbözõ indikációjú szív¹, tüdõ- vagy mediasztinális mûtéteken esnek keresztül. A mûveletet a szegycsont fölött függõleges vonali bemetszéssel végzik. A felülfekvõ középvonali izomhüvely és izom kettéosztása után a szegycsontot középvonalán kettéosztják a szegycsonti rovátkától a xifoid nyúlványig, egy sternális fûrészt vagy egy Lebsche-féle szikét használva. A csonthártya vérzõ széleit pontelektrokautériával kezelik. A csontvelõ hemosztázisát úgy érhetik el, hogy a csontvelõbe benyomott csontviaszt vagy egy gélhab/trombin elegyet használnak. Ezután egy sternális retraktort helyeznek rá, hogy a sternális széleket elválasszák egymástól és fenntartsák a sebészeti kitettséget. A kapszaicinszerû vegyület dózisát közvetlenül a sternális szélekre, a mûtött helyet körülvevõ izomra és/vagy szövetre vagy közvetlenül a csontra (például a szegycsontra) lehet adagolni. Az eljárás befejezésekor a sternális széleket ismét közelítik egymáshoz rozsdamentes acél huzallal. A megmaradó sebet faszciális rétegekkel lezárják. A medián sternotómia sternális instabilitást eredményez, és a fájdalom a mûtét után nemcsak lényeges opioiddózisokat kíván, hanem lényeges mennyiségû ápolónõi és fizikai terápiás idõt is a páciensek talpra állításához. Így rendkívül kívánatosak a fájdalomcsillapító technikák, amelyek jó fájdalomszabályozást biztosítanak, miközben minimálisra csökkentik az opioid mellékhatásait. Egy kapszaicinszerû vegyület adagolása medián sternotómiát igénylõ páciensben csökkentheti az opioidfogyasztás mennyi-

2

ségét, valamint az eljárással együtt járó mûtét utáni fájdalmakat. Ortopédiai rendellenességek Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók ortopédiai rendellenességekkel együtt járó fájdalom kezelésére/enyhítésére. A találmány szerinti vegyületek és módszerek alkalmazása útján kezelhetõ ortopédiai rendellenességek, 10 amelyeket korlátozás nélkül sorolunk fel, a következõk: a térd, a vállak, a hát, a csípõ, a gerinc, a könyökök, a láb, a kéz és egyéb szervek rendellenességei, amelyek a test sajátos helyén vagy felületén okoznak fájdalmat. Az ezeket a helyeket befolyásoló ortopédiai rendelle15 nességek, amelyeket a korlátozás szándéka nélkül sorolunk fel, a következõk: burzitisz, tendonitisz, oszteoartritisz és reumatoid arthritis. 5

20

25

30

35

40

45

50

55

60 11

A) Burzitisz A burzitisz a burza gyulladása. A burzák zsákszerû mélyedések vagy lehetséges mélyedések, amelyek szinoviális folyadékot tartalmaznak, és a szövet olyan helyein találhatók, ahol dörzsölés történik (például ahol inak vagy izmok kitüremlések fölött vannak). A burzák megkönnyítik a normális mozgást, minimálisra csökkentik a mozgó részek közötti súrlódást, és érintkezhetnek ízületekkel. Normális állapotban a burza csúszófelületet biztosít, amely alig van kitéve súrlódásnak. Olyankor keletkezik probléma, amikor egy burza gyulladásba jön. A burza elveszti csúsztatóképességét, és mozgatásakor egyre jobban irritálódik. Amikor a burzitisznek nevezett állapot bekövetkezik, a csúszós burzazsák megduzzad és gyulladásba jön. A megduzzadt burza nagyobb tömege erõsebb súrlódást okoz a már összeszûkült térben. Egyúttal a simán csúszó burza felülete göröngyössé és durvává válik. Egy gyulladásba jött burza mozgása fájdalmat és irritációt okoz. Burzitisz rendszerint a vállban fordul elõ (szubakromiális vagy szubdeltoid burzitisz). Egyéb helyei lehetnek az olekranonon (bányászkönyök), a prepatellán (szobalánykönyök) vagy a szuprapatellán, a retrokalkáneán (Achilles), a csípõ iliopektineális részén (iliopsoas), a medence iszkiális részén (tengerész- vagy takácsülep), a combcsont nagyobb trochanteriáján, és az elsõ metatarzális fejen (begyulladt bütyök). Burzitiszt okozhat trauma, krónikus túlterhelés, gyulladásos artritisz (például köszvény, reumatoid arthritis) vagy krónikus fertõzés (például piogén organizmusok, különösen Staphylococcus aureus; tuberkulózist okozó organizmusok, amelyek most ritkán okoznak burzitiszt). A láb ortopédiás rendellenességei, amelyeket korlátozási szándék nélkül sorolunk fel, a következõk: saroksarkantyúk, tyúkszemek, bütykök, Morton-féle neuroma, kalapácsujjak, bokaficam, bokatörések vagy metatarzálok vagy szezamoid csont vagy lábujjak, plantáris faszcitisz és az Achilles¹ín sérülései. A kéz ortopédiás rendellenességei közül korlátozási szándék nélkül az alábbiakat adjuk meg: artritisz, karpális alagút szindróma, ganglionciszták, ínproblémák, így laterális epicondylitis, medialis epicondylitis, forgató csuklótendonitisz,

1

HU 004 698 T2

de Quervain-féle tenosynovitis és behajlított ujj/behajlított hüvelykujj. Egyéb ortopédiai rendellenességek, amelyeket korlátozási szándék nélkül sorolunk fel, a következõk: Paget-betegség, scoliosis, a puhaszövetek sérülései, így húzódások, ficamok és feszülések, hosszú csonttörések és különbözõ egyéb sportsérülések, amelyek közül megemlítjük a patelláris tendonitiszt és a lumbáris feszültséget. A nem fertõzött burzitisz kezelése fõleg abból állt, hogy a megfelelõ testrészt idõlegesen pihentették vagy immobilizálták, és nagy dózisban adtak NSAID-okat, néha narkotikus fájdalomcsillapítókat, ami hasznos lehet. Az önkéntes mozgást növelni kell a fájdalom csillapodásával párhuzamosan. Az ingagyakorlatok különösen hasznosak a vállízület számára. Amikor a nyugalom önmagában nem elegendõ, célszerû a váladék leszívása és 0,5–1 ml depókortikoszteroidok (25 vagy 40 mg/ml triamcinolon-diacetát) intraburzális injektálása legalább 3–5 ml helyi érzéstelenítõvel keverve 1% helyi érzéstelenítõvel (például lidokain) infiltrálás után; ez a kiválasztott kezelés, amikor a nyugalom önmagában nem elegendõ. A depókortikoszteroid dózisát és az elegy térfogatát a burza mérete szerint szabjuk meg. Újbóli leszívás és injekció lehet szükséges ellenálló gyulladás esetén. Szisztemikus kortikoszteroidok (15–30 mg/nap prednizolon vagy egyenértékû anyag 3 napon át) esetenként adagolandók ellenálló akut esetekben, miután kizártuk a fertõzést és a köszvényt. A krónikus burzitiszt akut burzitiszként kezeljük, kivéve, amikor kevésbé valószínû, hogy a sínbehelyezés és a pihenés segít. A burzitisz kezelésére a sebészi beavatkozás ritkán szükséges, és rendszerint csak krónikus esetekben kerítenek rá sort, amikor a hagyományos terápia nem eredményez javulást. A legáltalánosabb sebészi kezelés, ha szükség van rá, a bemetszés és a dréncsõ (I és D elnevezéssel), és csupán fertõzött burza esetében használjuk. A sebész elõször érzésteleníti egy érzéstelenítõvel a bõrt, és azután egy szikével felnyitja a burzát. Végül a sebész lecsapolja a gyulladásban levõ burzában jelen levõ folyadékot. Néha szükséges az egész burza sebészi kimetszése. Ezt csak akkor javallják, ha a burza megduzzadása problémákat okoz. A kapszaicinszerû vegyületet injekcióval lehet adagolni olyan helyre és módon, mint ahogyan jelenleg a kortikoszteroidok lokalizált injekcióit használjuk. Például bizonyos megvalósítások esetén a kapszaicindózist a burzába adagoljuk intraartikuláris injekcióval. Egy másik megvalósítási alak szerint a kapszaicinszerû vegyületet infiltrálással lehet adagolni a burzába és/vagy a burzát körülvevõ szövetbe és izomba. B) Tendonitisz Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket felhasználhatjuk tendonitisszel (az inak gyulladása) és tendonitisz sebészi kezelésével társuló fájdalom kezelésére/enyhítésére. Amikor az inak gyulladásba jönnek, az inak megfeszítésével járó tevékenység irritálóvá és fájdalmassá válik. Az ok gyakran ismeretlen. A tendonitisz a legtöbb esetben középkorú vagy idõ-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 12

2

sebb személyeknél fordul elõ, minthogy csökken az inak érhálózata; az ismétlõdõ mikrotrauma növelheti a sérülést. Ismételt vagy extrém trauma (rövid szakadás), feszültség vagy túlzott (szokatlan) fizikai megterhelés játszik leggyakrabban szerepet. A tendonitisz legáltalánosabb oka a túlterhelés. Általában az egyének elkezdenek egy fizikai megterheléssel kapcsolatos programot vagy növelik a gyakorlat szintjét, és tapasztalni kezdik a tendonitisz tüneteit. Az ín nincs hozzászokva az új igénybevételi szinthez, és ez a túlterhelés gyulladást és tendonitiszt okoz. A tendonitisz fájdalmat, érzékenységet és merevséget idéz elõ a mozgás által igénybe vett ízület közelében. Az általános orvosok rendszerint nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket (NSAIDs) használnak a teniszkönyök kezelésére, azonban nincsenek manapság olyan próbák, amelyek ezeket összehasonlítanák egyéb fájdalomcsillapítókkal, és egy tanulmány során nem találtak klinikailag fontos elõnyt a placebóval szemben. Tüneti enyhülést nyújt az ín nyugalma vagy mozdulatlanná tétele (sínbe vagy gipszbe tétele), hõ alkalmazása krónikus gyulladás vagy hideg alkalmazása akut gyulladás esetén (azt kell alkalmazni, amelyik használ a páciensnek), helyi fájdalomcsillapító gyógyszerek és nem szteroid gyulladásgátlók 7–10 napon át. A különbözõ gyulladásgátló gyógyszerek ínrendellenességek gyógyításában játszott szerepének kritikai áttekintése során korlátozott bizonyítékát találták a rövid távú fájdalomenyhítésnek, és nem találták a hatékonyság bizonyítékát középtávú klinikai kezelés esetén sem. A kortikoszteroidinjekciók használata vegyes eredményeket adott a fájdalomenyhítésben, és néha nem találtak kellõ bizonyítékot használatának alátámasztására. Kezelésként használtak az ínhüvelybe injektált 0,5–1 ml depókortikoszteroidot (például dexametazon-acetátot, metil-prednizolon-acetátot, hidrokortizon-acetátot) azonos vagy kétszeres térfogatú 1%¹os helyi érzéstelenítõvel (például lidokainnal), a súlyosságtól és a helytõl függõen. Ha nem lehet azonosítani a gyulladás konkrét helyét, az injekciót vakon vagy a maximális érzékenység helyéhez közel adják be. Különösen ügyelni kell arra, hogy magába az ínba ne injektáljunk (ami nagyobb ellenállást nyújt), mert ez gyengítõ vagy szakító hatású lehet aktív személyekben. Egy kevésbé gyulladt hely újbóli vizsgálata 3 vagy 4 nap eltelte után gyakran feltárja a specifikus sérülést, és egy második injekciót nagyobb pontossággal adhatunk. Az injektált rész pihentetése tanácsos az ínszakadás kockázatának csökkentése érdekében. Bár viszonylag ritkák az intrartikuláris és lágyszöveti szteroid injekcióval társuló bonyodalmak, ha komplikáció lép fel, súlyos és bénító következményekkel járhat az egyén számára. Az alanyok kis része nem reagál csupán egyetlen kortikoszteroidinjekcióra, és egyes alanyok, akik 4 hét alatt javultak, a legrosszabb tüneteket mutatták 6 hónap elteltével. Ezért, tekintetbe véve a közmegegyezésnek ezt a hiányát, és mivel nincs jó bizonyíték a lokális kortikoszteroidinjekciók használatának alátámasztására, és ismeretlenek a szteroidok használatának hosszú távú mellékhatásai, alternatív kezelést kell keresni. Rit-

1

HU 004 698 T2

kán van szükség sebészeti beavatkozásra, kivéve a bõrös-csontos alagutakat (miként a de Quervain-féle betegségben) vagy a krónikus gyulladás tenoszinovektómiáját (mint a reumatoid arthritis). A jelen találmány egy megvalósítási módja szerint a térd, a vállak, a csípõ, a medence, a gerinc, a könyökök, a lábszár és a láb tendonitiszével társuló fájdalmat kapszaicinszerû vegyület injektálásával kezeljük, amit hasonló módon végzünk, mint a lokalizált kortikoszteroidinjekciót. Például olyan esetekben, amikor kapszaicinszerû vegyületet használunk a váll tendonitiszével vagy burzitiszével társult fájdalom kezelésre/enyhítésére, a kapszaicinszerû vegyület dózisát injekcióval adagolhatjuk a szubakromiális burzába, ahol az injekciós tût az acromium és a humerus közötti térbe szúrjuk be a váll oldalsó részén. A jelen találmány egy másik megvalósítási módja esetén, amikor a tendonitisz kezelésére sebészi beavatkozásra van szükség, a tendonitisszel járó fájdalmat és a térd, vállak, csípõ, medence, hátgerinc, könyökök, lábszár és láb tendonitiszének sebészi beavatkozásával járó fájdalmat úgy kezeljük, hogy egy kapszaicinszerû vegyületet közvetlenül végzett infiltrálással adagolunk az érintett ínba. Egyéb megvalósítási alakok esetén és az érintett ínba való adagoláson kívül a kapszaicint infiltrálással lehet adagolni az izomba és az érintett ínt körülvevõ szövetbe. C) Oszteoartritisz Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók oszteoartritisszel (degeneratív ízületi betegség) és oszteoartritisz sebészeti kezelésével kapcsolatos fájdalom kezelésére/enyhítésére. Az oszteoartritiszre jellemzõ az ízületi porc meghibásodása. A porc az ízületnek az a része, amely védi a csontok végeit. A porcmeghibásodás azt okozza, hogy a csontok egymáshoz dörzsölõdnek, ami fájdalmat és mozgékonyságvesztést okoz. Az oszteoartritisz leggyakrabban középkorú és idõsebb embereket érint, és nagyon enyhe fokozattól nagyon súlyos fokozatig terjedhet. Befolyásolja a kezeket és a súlyt viselõ ízületeket, így a térdeket, csípõket, lábakat és a hátat. Sok tényezõ van, amely oszteoartritiszt okozhat, ideértve a korlátozás szándéka nélkül a kort, a genetikát, az elhízást, a sporttal összefüggõ tevékenységeket, a munkával összefüggõ tevékenységeket vagy a baleseteket. Az oszteoartritisz kezelése arra összpontosít, hogy csökkentsék a fájdalmat és javítsák az ízület mozgását, és ez a következõbõl állhat: gyakorlatok az ízületek rugalmasan tartásához és az izomerõ növeléséhez. Nagyon különbözõ gyógyszereket használnak a fájdalom kezelésére, ideértve a kortikoszteroidokat és az NSAID-okat, a gyulladásba jött és NSAID-okra nem reagáló ízületekbe fecskendezett glükokortikoidokat. A gyulladás nélküli enyhe fájdalom esetén acetaminofént lehet használni; hõ/hideg terápia használható átmeneti fájdalomcsillapításra; ízületvédelemmel lehet megelõzni a fájdalmas ízületek feszülését vagy feszültségét; a sebészet (néha) enyhíti a sérült ízületek krónikus fájdalmát; és a súlyszabályozás a súly-

2

hordozó ízületeken levõ rendkívüli feszültség ellenõrzésére. A sebészi kezelést a sérült ízületek helyreállítására vagy megjavítására súlyos, legyengítõ betegség ese5 tén javasolják. A sebészi megoldás lehet: artroplasztika (a sérült ízület teljes vagy részleges helyettesítése egy mesterséges ízülettel); artroszkópiás sebészet szakadt és sérült porc lenyesésére és az ízület kimosására; oszteotómia (egy csont elhelyezkedésének meg10 változtatása annak érdekében, hogy könnyítsenek a csontra vagy ízületre nehezedõ feszültségen); és artrodézis (csontok sebészeti egyesítése, rendszerint a gerincoszlopban). Az oszteoartritisszel és az oszteoartritisz sebészeti 15 kezelésével járó fájdalmat kezelni/enyhíteni lehet az érintett ízületbe infiltrálással adagolt kapszaicinszerû vegyületekkel (például intraartikuláris injekcióval az érintett helyen vagy intraartikuláris infiltrációval és/vagy az érintett ízületet körülvevõ szövet és izom injekciós 20 kezelésével, ideértve korlátozás nélkül a térd oszteoartritisz-rendellenességeit).

25

30

35

40

45

50

55

60 13

D) Reumatoid arthritis Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók a reumatoid artritisszel és a reumatoid arthritis kezelésére vagy enyhítésére szolgáló sebészi beavatkozással együtt járó fájdalom kezelésére/enyhítésére. A reumatoid arthritis egy krónikus, szisztemikus gyulladásos betegség, amely a test többszörös ízületeinek szinoviális hártyáit érinti. Minthogy a betegség szisztemikus, a betegségnek számos ízületen kívüli vonása is van. A reumatoid arthritis a test számos ízületét befolyásolhatja, ideértve a térdet, a bokát, a könyököt és a csuklót. Azok az ízületek, amelyek a betegségben érdemileg érintettek, rendszerint érzékenyek, megduzzadtak, és valószínûleg csökkentett mozgást mutatnak. A betegséget szerzett autoimmun betegségnek tekintik, és úgy tûnik, hogy genetikai tényezõk is szerepet játszanak benne. A progresszív reumatoid arthritisben szenvedõ páciensekben ízületi patológia jelenhet meg megfelelõ konzervatív rendszabályok ellenére. Az ilyen páciensekben az ízületi funkciók elvesztése rendszerint a mûködõképesség elvesztését okozza. Ezért a sebészeti beavatkozást rendszerint olyan ízületeken végzik el, amelyek a páciens számára jelentõs funkcióvesztést okoztak. A sebészi beavatkozás azonban nincs minden kockázat nélkül, és ezért gondosan kell eldönteni a sebészi beavatkozást. A szinovektómiát azért végzik, hogy eltávolítsák az ízületi savós hártya megbetegedett részeit. Ideális esetben az ilyen típusú sebészi beavatkozást a porc tönkremenetele elõtt végzik. Az ízület teljes plasztikáját akkor végzik el, amikor az ízületet alkotó csontok károsodása következett be, ami jelentõs funkcióvesztést eredményez, vagy jelentõs fájdalom jelentkezik az ízületben, ami gátolja a mûködést. A „teljes” kifejezés azt jelenti, hogy az ízületet képezõ mindkét csont végein beteg részek vannak, amelyeket sebészetileg eltávolítanak, és ember által készített komponensekkel (vagyis protézissel) helyettesítenek.

1

HU 004 698 T2

A csípõ és a könyök szokásos helyei a reumatoid arthritisben szenvedõ páciensek teljes ízületi plasztikájának, és ezért egyúttal a sebészeti beavatkozás sok bonyodalmának a helyei is. A bonyodalmak lehetnek: infekciók, diszlokáció, a prosztetikus komponensek kioldódása a csontból, a prosztetikus komponensek törése és a csontok törése a prosztetikus készülékek miatt, rendszerint a csontsûrûség elvesztésének eredményeként. Egyes esetekben, ahol nem sikerül a teljes ízület pótlása, a prosztetikus komponenseket eltávolítják a csontból. A csípõízület esetében ez az eljárás (Girdlestone-kivágás) a combcsontot az anatómiai nyak vagy fej nélkül hagyja, aminek az eredménye egy lágyszöveti „ízület” a combcsont és a medence között. Egyes páciensekben a hát nagyon fájdalmassá és/vagy mechanikusan nem funkcionálóvá válik. Ezeknél a pácienseknél teljes hátartroplasztika lehet szükséges. Bizonyíték van arra, hogy azoknak a pácienseknek a többségénél, akiknél teljes hátatroplasztikát végeztek, a késõbb jelentkezõ jelentõs fájdalmat követõen lényeges mértékben csökkent a fájdalom. Számos különbözõ gyógyszerosztály van, amelyeket különbözõ reumatikus betegségtípusok kezelésére használnak. Ezek az osztályok felölelik a fájdalmat szabályozó fájdalomcsillapítókat, a kortikoszteroidokat, a húgysavszintet csökkentõ gyógyszereket, az immunszuppresszív gyógyszereket, a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket és a betegséget módosító reumaellenes gyógyszereket. A reumatoid artritisszel és a reumatoid arthritis sebészeti kezelésével társuló fájdalmat kezelni/enyhíteni lehet az érintett ízületbe infiltrálással bevitt kapszaicinszerû vegyületekkel. Más megvalósítási esetekben és az érintett ízület kezelése mellett a kapszaicinszerû vegyületet az izomba és az érintett ízületet körülvevõ szövetbe végzett infiltrálással lehet adagolni. E) Hátfájás Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni a hátfájással együtt járó fájdalom kezelésére/enyhítésére. A hátfájás a második legáltalánosabb ok az orvosok felkeresésére az Egyesült Államokban. Az alsó hátfájásnak számos oka van. Az alsó hátfájás leggyakoribb okai a következõk: a hát hirtelen sérülése, ami elõfordulhat gépkocsibalesetben, eleséskor, sportolás közben és egyéb módokon; nõgyógyászati állapotok, így endometriózis, menstruációs görcsök, fibroid tumorok és terhesség okozza nõknél néha az alsó hátfájdalmat, és az alsó hát izmainak, idegeinek és ínszalagjainak a feszülése. Elcsúszott porckorongok, becsípett idegek, ülõidegzsába, öregedés és fertõzések az alsó hátfájás egyéb gyakori okai. A lumbális feszültség kezelése abban áll, hogy pihentetik a hátat (újbóli sérülés elkerülése érdekében), gyógyszerezik a fájdalom és az izomgörcs enyhítése céljából, helyi hõkezelést alkalmaznak, masszírozást végeznek, és végül helyrehozó gyakorlatot végeznek az alsó hát és az alhasi izmok zygapophysialis ízületeinek az erõsítése céljából, amelyeket inkább mint sima vagy „Z” ízületekként ismernek, és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

amelyek a gerinc hátsó (poszterior) részén a csigolyák mindkét oldalán találhatók, ahol a gerinc túlnyúlik a szomszédos csigolyákon. A sima ízületek stabilitást nyújtanak, és lehetõvé teszik, hogy a csigolya hajolni és csavarodni tudjon. A szomszédos csigolyák két felületébõl tevõdnek össze, amelyeket vékony porcréteg választ el egymástól. Az ízületet zsákszerû kapszula veszi körül, és szinoviális folyadékkal van töltve (olyan kenõfolyadékkal, amely csökkenti a két csontfelület közötti súrlódást, amikor a gerinc mozog, és táplálja is a porcot). A sima ízületben fellépõ probléma (így gyulladás, irritáció, duzzanat vagy artritisz) alsó háti fájdalmat okozhat. Diagnosztikai próbák rendellenességet mutathatnak a sima ízületben, ami arra utalhat, hogy a sima ízület a fájdalom forrása. Néha azonban rendes tanulmányozás eredményei lehetnek jelen, miközben a sima ízület még mindig a fájdalom forrása, és rendellenes eredmények nem mindig utalnak a sima ízület által okozott fájdalomra. Annak meghatározására, hogy valóban a sima ízület okozza¹e a hátfájást, helyi érzéstelenítõ (például blokád) injekciót lehet használni. Ha kis mennyiségû fájdalomcsillapító vagy érzéstelenítõ gyógyszer injektálása a sima ízületbe csökkenti vagy megszünteti a fájdalmat, ez azt jelzi, hogy a sima ízület lehet a fájdalom forrása. Ez a sima izom injekciójának diagnosztikai felhasználása. Ha egyszer egy sima ízületrõl pontosan kimutatható, hogy az a fájdalom forrása, érzéstelenítõ anyagok terápiás injektálása és gyulladásgátló gyógyszerezés hosszabb idõre is fájdalommentességet adhatnak. Ilyen helyzetekben a kapszaicinszerû vegyületek adagolása csökkentheti az ilyen fájdalmat. A pácienseknek ébrenlétük alatt adhatók injekciók a sima izomba helyi érzéstelenítõ mellett, mialatt képesek kommunikálásra. Néha az eljárás alatt az egészségügyi szolgáltató gyógyszereket is adagolhat, hogy a páciens számára kellemesebbé tegye a kezelést. Az injektálást rendszerint úgy hajtják végre, hogy a páciens a hasán fekszik egy röntgenkészülék alatt. Az injektálási mûvelet alatt EKG készülék, vérnyomásmérõ és véroxigénmérõ készülékek be lehetnek kapcsolva. Mihelyt meghatározta a megfelelõ helyet, az orvos injektálja az érzéstelenítõt (gyakran lidokain vagy bupivikain) és a gyulladásgátló gyógyszert (rendszerint egy kortikoszteroid). Ez az eljárás azután megismételhetõ az érintett sima ízületek számának függvényében.

F) Saroksarkantyú Az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületek és módszerek felhasználhatók saroksarkantyúval vagy saroksarkantyú sebészeti kezelésével kapcsolatos fájdalom kezelésére/enyhítésére; a saroksarkantyú egy csontkinövés vagy ¹kitüremkedés, ahol a láb bizonyos 55 izom- és lágyszövet-szerkezetei csatlakoznak a sarok aljához. Legáltalánosabban a plantáris izomhüvely, egy széles, szalagszerû szerkezet, amely a sarokcsonttól a lábujjak aljáig terjed, gyulladásba jön, és elkezdõdnek sarokfájdalom tünetei. Minthogy ez a gyul60 ladás egy bizonyos idõn át folytatódik kezeléssel vagy 50

14

1

HU 004 698 T2

anélkül, valószínûleg kialakul egy saroksarkantyú. Ha a sarokfájdalmat korán kezelik, a konzervatív terápia gyakran eredményes, és a sebészi beavatkozást rendszerint el lehet kerülni. A saroksarkantyú korai jelei rendszerint plantáris faszcitisznek tulajdoníthatók, ami a plantáris izomhüvely gyulladása. Valószínûleg ez a legáltalánosabb oka a sarokfájdalomnak, amit a pedikûrösök látnak. Az emberek minden csoportjában látható; futók, atléták, hétvégi harcosok, emberek, akiknek jelentõs mennyiségû járást vagy emelést kívánó munkájuk van, és olyanok, akik nemrég meghíztak. Kezdetben a páciensek tapaszt kapnak a lábukra, és a betegség kimutatása után kortizoninjekciókat vagy rövid ideig tartó gyulladásgátló gyógyszerezést kapnak szájon át. Gyakorlatokat éjszakára sínbe tevést és fizikai terápiát használnak kiegészítõ módszerekként a gyulladás csökkentésére. Ha ez eredményes, méretre készített ortopéd cipõvel kezelik a plantáris izomhüvely rendellenes feszültségét és feszülését, aminek eredményeként a tünetek többsége vissza szokott fejlõdni. Egyes esetekben a konzervatív terápia eredménytelen, és sebészeti beavatkozást javasolnak. Sok esetben endoszkópiás eljárást alkalmaznak, amit plantáris faszciotómiának neveznek, amelynél a plantáris izomhüvely néhány rostját a sarok mindkét oldalának kis bevágásaival szabadítják fel. A gyógyulás gyakran két hét vagy kevesebb, amikor a páciens a sebészeti beavatkozás után 24 órával már járni tud egy sebészeti cipõvel. Amikor a plantáris izomhüvely mikoherninációt szenved (elszakad), kakastaréj fejlõdhet ki. Ha korán kezelik, még a sarkantyús páciensek is a szimptómák kielégítõ enyhülését találják konzervatív terápiával, így pihenéssel, ragtapasszal, injekciókkal és ortopéd cipõkkel. Sajnos, vannak olyanok, akiknek a tünetei elég súlyosak ahhoz, hogy meggátolják õket munkájuk végzésében vagy pihenési tevékenységükben, és ilyenkor sebészi beavatkozást javasolnak. A sebészi beavatkozás azt jelenti, hogy a plantáris izomhüvely egy részét felszabadítják a sarokcsontba való beágyazásától, és egyúttal eltávolítják a sarkantyút. Az eljárás alatt sokszor találnak becsípõdött idegeket (neuromákat), amelyek hozzájárulnak a fájdalomhoz, és ezeket eltávolítják. A saroksarkantyú alatt gyakran találnak egy gyulladásban levõ folyadékzsákot, amelyet kiegészítõ vagy véletlenszerû burzának neveznek, és ezt szintén eltávolítják. A mûtét utáni gyógyulás rendszerint gipszpapucs és minimális súly viselését jelenti 2¹3 héten keresztül. Bizonyos esetekben eltávolítható rövid szárú járócsizmát vagy térd alatti gipszet alkalmaznak. Ezek eltávolítása után megengedik rendes súlyok cipelését, és a pácienst fizikai terápiával kezelik. Amikor a kapszaicinszerû vegyületet plantáris izomhüvellyel kezelik, a kapszaicinszerû vegyület dózisát elõnyösen a megtámadott területre adott injekcióval adagolják. Amikor sebészeti beavatkozásra van szükség, a kapszaicinszerû vegyület dózisát a sebészi beavatkozás elvégzése után a sarokcsontba adagolják elõnyösen infiltrálással és/vagy a sarokcsontot körülvevõ szövetbe és izomba.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 15

2

Laparoszkópiás kolecisztektómiával társult fájdalom kezelése Egy másik elõnyös megvalósítási mód esetén az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni laparoszkópiás kolecisztektómiával társult fájdalom kezelésére/enyhítésére. A laparoszkópiás kolecisztektómia gyakorlatilag helyettesítette a nyílt sebészi kolecisztektómiát. A laparoszkópiás kolecisztektómián átesett pácienseknek azonban még mindig vannak fájdalmaik. A sebészi beavatkozást követõ fájdalomszabályozás opioidok használatát jelenti, különösen a sebészeti beavatkozás utáni elsõ néhány napon. A kapszaicinszerû vegyület adagolása olyan páciensnek, aki laparoszkópiás kolecisztektómián esett keresztül, csökkentheti az opioidfogyasztás mennyiségét és az eljárással együtt járó mûtét utáni fájdalmakat. A laparoszkópiás kolecisztektómiát igénylõ páciensekben a kapszaicinszerû vegyület dózisát injekcióval, infiltrálással vagy mind injekcióval, mind infiltrálással lehet adagolni. Amikor a kapszaicinszerû vegyület dózisát injekcióval adagoljuk, a kapszaicinszerû vegyületet közvetlenül a vágás helyére vagy a sebészeti helyet közvetlenül körülvevõ területre lehet injektálni. Más kiviteli alakok esetén a kapszaicinszerû vegyület dózisát arra a helyre lehet adagolni, ahol a mûtétet elvégezték, vagy pedig a seb lezárása elõtt a mûtét helyét körülvevõ izmokra, szövetre és csontokra. Bizonyos megvalósítási módok esetén az itt kinyilvánított kapszaicinszerû vegyületeket és módszereket fel lehet használni a laparoszkópiánál invazívabb sebészeti beavatkozást igénylõ kolecisztektómiával társuló fájdalom kezelésére/enyhítésére. Infiltrációs dózis A jelen találmány elõnyös megvalósítása esetén az infiltrálásra használt egységdózisban levõ kapszaicinszerû vegyület dózisa körülbelül 1 mg-tól körülbelül 15 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, elõnyösen körülbelül 600 mg-tól körülbelül 15 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, elõnyösebben körülbelül 600 mg-tól körülbelül 10 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, vagy egy vagy több kapszaicinszerû vegyület terápiásan ekvivalens mennyisége. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén a kapszaicin dózisa körülbelül 1000 mg-tól körülbelül 10 000 mg¹ig terjed, vagy egy vagy több kapszaicinszerû vegyület gyógyászatilag ekvivalens mennyisége. Elõnyösen a kapszaicinszerû vegyületet injektáláshoz vagy implantáláshoz gyógyászatilag és fiziológiailag elfogadható hordozóban adagoljuk. Bizonyos megvalósítási módok esetében az infiltráláshoz alkalmas kapszaicin/kapszaicinszerû vegyület dózisai körülbelül 600 mg-tól körülbelül 15 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicint (transz-8-metil-Nvanillil-6-noneamid), elõnyösen körülbelül 600-tól körülbelül 10 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû, elõnyösebben körülbelül 1000 mg-tól 10 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû, legelõnyösebben 5000 mg dózist jelent nociceptiv fájdalom, neuropátiás fájdalom, idegkárosodásból származó fájdalom, mialgiákból származó fáj-

1

HU 004 698 T2

dalom, fájdalmat kiváltó pontokból származó fájdalom, lágyszöveti tumorokból származó fájdalom, neurotranszmitter diszregulációs szindrómákkal társult fájdalom és ortopéd rendellenességekkel társult fájdalom esetén. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén egy helyi érzéstelenítõ injekciót a kapszaicinszerû vegyület adagolása elõtt a hely szomszédságában lehet adagolni, például a fentebb és a csatolt példákban leírt módon. Egyéb megvalósítási módok esetén fenolt lehet használni a helyi érzéstelenítõ helyett vagy a mellett. Injektálható dózis A jelen találmány elõnyös megvalósítási módja esetén az egységdózisú injekcióban/implantátumban levõ kapszaicinszerû vegyület dózisa körülbelül 1 mgtól körülbelül 5000 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, elõnyösen körülbelül 10 mg-tól körülbelül 3000 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, elõnyösebben körülbelül 300 mg-tól körülbelül 1500 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin, vagy egy vagy több kapszaicinszerû vegyület gyógyászatilag ekvivalens mennyisége. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén a kapszaicindózis körülbelül 400 mg-tól körülbelül 1200 mg¹ig terjed. A kapszaicinszerû vegyületet elõnyösen gyógyászatilag és fiziológiailag elfogadható, injektálásra vagy implantálásra alkalmas hordozóban adagoljuk. Bizonyos egyéb megvalósítási módok esetén a kapszaicin/kapszaicinszerû vegyület injektálásra vagy implantálásra alkalmas dózisai körülbelül 1 mg-tól körülbelül 3000 mg¹ig terjedõ mennyiségû kapszaicin (transz-8metil-N-vanillil-6-noneamid), elõnyösen körülbelül 20 mg-tól körülbelül 300 mg¹ig terjedõ mennyiségû, elõnyösebben körülbelül 35¹tõl 200 mg¹ig terjedõ mennyiségû, legelõnyösebben 100 mg kapszaicin noniceptiv fájdalom, neuropátiás fájdalom, idegsérülésbõl származó fájdalom, mialgiákból származó fájdalom, fájdalmat kiváltó pontokból származó fájdalom, lágyszöveti tumorból származó fájdalom, neurotranszmitter diszregulációs szindrómákkal társult fájdalom és ortopédiás rendellenességekkel társult fájdalom kezelésére. Az érzéstelenítõszernek a találmány szerinti kapszaicinszerû vegyületekkel és módszerekkel való együttes adagolása hosszabb idõn keresztül enyhíti vagy csillapítja a fájdalmat az adagolás helyén. ízületi fájdalmak tekintetében bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén egyetlen kapszaicinszerû vegyület egységdózisának injektálása vagy implantálása enyhíti a fájdalmat a kezelés helyén legalább körülbelül 1 hónapig, elõnyösen legalább 3 hónapig és jellegzetesen bizonyos megvalósítási módok esetén körülbelül 3¹tól körülbelül 6 hónapig tartó idõszakon keresztül. Ízületi állapotokkal kapcsolatos fájdalom vonatkozásában, így oszteoartritisz esetén bizonyos elõnyös megvalósítási módoknál egyetlen egységdózisú kapszaicinszerû vegyület injektálása vagy implantálása csökkenti a fájdalmat a kezelés helyén legalább körülbelül 3 hónaptól legalább körülbelül 4 hónapig terjedõ idõszakon keresztül. A mûtét utáni fájdalom vonatkozásában bizo-

2

nyos elõnyös megvalósítások esetén egyetlen egységdózisú kapszaicinszerû vegyület injektálása vagy implantálása csökkenti a fájdalmat a kezelés helyén legalább körülbelül 1 héten át és bizonyos megvalósítási 5 módok esetén legalább körülbelül 1 hónapon keresztül. Olyan helyzetben, ahol a kezelés az ízületben történik, a pácienseknél a fájdalom enyhülése és megnövekedett mozgáskészség figyelhetõ meg. A kezelést szükség szerint meg lehet ismételni a tünetek szabályozása 10 érdekében. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén helyi érzéstelenítõ injekciót lehet adni a kezelés helyének szomszédságában a kapszaicinszerû vegyület adagolása elõtt, például a fentebb és az alábbi példákban le15 írt módon. Egyéb megvalósítási módok esetén fenolt lehet használni a helyi érzéstelenítõ helyett vagy annak kiegészítéseként.

20

25

30

35

40

45

50

55

60 16

Injektálható/implantálható és infiltrálható készítmények Olyan megvalósítási módok esetén, ahol a kapszaicinszerû vegyületet injektálással, implantálással vagy infiltrálással adagoljuk, a kapszaicinszerû vegyületet egy meghatározott helyre adagoljuk olyan módon, hogy a bõr vagy egy mûtéti hely vagy sebnyílás külsõ rétegén injektálással áthatolunk a sebnyílás (például szövet, izom és csont) helyéig egy olyan eszközzel, amely a szakemberek számára ismert hatóanyagok infiltrálással történõ adagolásához, például egy tûvel vagy egy fecskendõvel. A kapszaicinszerû vegyület dózisát elõnyösen úgy készítjük elõ injektáláshoz, implantáláshoz vagy infiltráláshoz, hogy beiktatjuk egy gyógyászatilag és fiziológiailag elfogadható hordozóanyagba a páciens (például ember vagy állat) mûtéti helyére vagy sebnyílásába való adagoláshoz. Például a kapszaicinszerû vegyületet fel lehet oldani olajokban, propilénglikolban vagy egyéb olyan oldószerekben, amelyeket általánosan használnak injektálható, implantálható vagy infiltrálható oldatok készítéséhez. A megfelelõ, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok lehetnek elõnyösen vizes hordozóanyagok, nemvizes hordozóanyagok, mikrobaellenes anyagok, izotóniás anyagok, pufferek, antioxidánsok, szuszpendáló- és diszpergálószerek, emulgeálószerek, kelátképzõ anyagok és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. A vizes hordozóanyagok elõnyös példái közül megemlítjük a nátriumkloridos injekciót, a bakteriosztatikus nátrium-klorid-injekciót, a Ringer-injekciót, az izotóniás dextrózinjekciót, a steril vizes injekciót, a bakteriosztatikus nátrium-kloridos injekciót, a Ringer-injekciót, az izotóniás dextrózinjekciót, a bakteriosztatikus steril vizes injekciót, a dextrózos-laktátos Ringer-injekciót és ezek bármilyen kombinációit vagy keverékeit. A nemvizes parenterális hordozóanyagok elõnyösen lehetnek növényi eredetû fixált olajok, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, szezámolaj, mogyoróolaj és ezek bármilyen kombinációja vagy keveréke. Az antimikrobiális anyagok baktériumölõ vagy gombaölõ koncentrációkban elõnyösen lehetnek fenolok, krezolok, merkuriálok, benzil-alkohol, klór-butanol,

1

HU 004 698 T2

etil- és propil-p-hidroxi-benzoesav-észterek, timerozál, benzalkónium-klorid, benzetónium-klorid és azok elegyei. Az izotóniás anyagok elõnyösen lehetnek nátrium-klorid, dextróz és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. A pufferek elõnyösen lehetnek acetát, foszfát, citrát és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. Az antioxidánsok elõnyösen lehetnek aszkorbinsav, nátrium-hidrogén-szulfát és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. A szuszpendáló- és diszpergálószerek elõnyösen lehetnek nátrium-karboximetil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon) és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. Az emulgeálószer elõnyösen lehet poliszorbát 80 (Tween 80). A fémionok kelátképzõ anyaga elõnyösen lehet etilén-diamin-tetraecetsav. További, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok elõnyösen lehetnek még etil-alkohol, polietilénglikol, glicerin és propilénglikol vízzel elegyedõ hordozókhoz, és nátrium-hidroxid, sósav, citromsav és tejsav pH¹beállításhoz és azok bármilyen kombinációja vagy keveréke. A választott, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagtól függõen a kapszaicinoid dózisát vizes oldatként vagy szuszpenzióként lehet adagolni injektáláshoz, implantáláshoz vagy infiltráláshoz. Az injekciók vagy infiltrációk öt különbözõ típusba különíthetõk el egy általános osztályozás szerint: (i) infiltrálásra alkalmas gyógyszerek vagy oldatok vagy emulziók; (ii) puffereket, hígítószereket vagy egyéb adalék anyagokat nem tartalmazó száraz, szilárd vagy folyékony koncentrátumok, amelyek megfelelõ hordozóanyagok hozzáadásakor olyan oldatokat szolgáltatnak, amelyek minden szempontból megfelelnek az infiltrálás követelményeinek; (iii) a (ii) alatt leírt készítmények, azzal az eltéréssel, hogy egy vagy több puffert, hígítószert vagy egyéb hozzáadott anyagot tartalmaznak; (iv) szilárd anyagok, amelyek megfelelõ folyékony közegben vannak szuszpendálva, és amelyeket nem szánnak intravénás vagy a gerinccsatornába történõ injektálásra; és (v) száraz szilárd anyagok, amelyek megfelelõ hordozóanyagok hozzáadásakor olyan készítményeket szolgáltatnak, amelyek minden tekintetben megfelelnek a Steril Szuszpenziók (lásd: H. C. Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. kiadás, 1985, p. 238) követelményeinek. Bizonyos egyéb megvalósítási módok esetén egy felületaktív anyagot elõnyösen kombinálni lehet az itt korábban leírt egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal úgy, hogy a felületaktív anyag vagy a puffer meggátolja a kapszaicinszerû vegyület adagolásával együtt járó kezdeti szúró vagy égetõ kellemetlen érzést; ilyen hordozóanyagok a nedvesítõszerek, az emulgeálószerek, a szolubilizálóanyagok és/vagy az antimikrobiális anyagok. A megfelelõ felületaktív anyagok lehetnek nátriumsztearil-fumarát, dietanol-amin-cetil-szulfát, polietilénglikol, izosztearát, polietoxilezett ricinusolaj, benzalkónium-klorid, nonoxil 10, oktoxinol 9, polioxi-etilén-szorbitán-zsírsavak (poliszorbát 20, 40, 60 és 80), nátriumlauril-szulfát, szorbitán-észterek (szorbitán-monolaurát, szorbitán-monooleát, szorbitán-monopalmitát, szorbi-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 17

2

tán-monosztearát, szorbitán-szeszkvioleát, szorbitántrioleát, szorbitán-trisztearát, szorbitán-laurát, szorbitán-oleát, szorbitán-palmitát, szorbitán-sztearát, szorbitán-dioleát, szorbitán-szeszkviizosztearát, szorbitánszeszkvisztearát, szorbitán-triizosztearát), lecitin, azok gyógyászatilag elfogadható sói és kombinációi. Amikor a találmány szerinti készítményekben egy vagy több felületaktív anyagot használunk, azokat kombinálni lehet például egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és a végsõ készítményben például körülbelül 0,1%-tól körülbelül 20%¹ig terjedõ mennyiségben, elõnyösebben körülbelül 0,5%-tól körülbelül 10%¹ig terjedõ mennyiségben lehetnek jelen. A puffereket a gyógyszer stabilitásának biztosítása céljából is használhatjuk; a gyógyszer gyógyászati hatékonyságának ellenõrzésére (Ansel, Howard C., „Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”, 4. kiadás, 1985); és/vagy a kapszaicinadagolással együtt járó kezdeti csípõs vagy égetõ érzés okozta kellemetlenség kiküszöbölésére. Megfelelõ pufferokként a korlátozás szándéka nélkül az alábbiakat nevezzük meg: nátriumhidrogén-karbonát, nátrium-citrát, citromsav, nátriumfoszfát, azok gyógyászatilag elfogadható sói és kombinációi. Amikor egy találmány szerinti készítményben egy vagy több puffert használunk, azokat kombinálhatjuk például egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, és az a végsõ készítményben például körülbelül 0,1%-tól körülbelül 20%¹ig, elõnyösebben körülbelül 0,5%-tól körülbelül 10%¹ig terjedõ mennyiségben lehet jelen. Bizonyos elõnyös megvalósítási módok esetén a kapszaicinszerû vegyülethez felhasznált gyógyászati hordozó lehet polietilénglikol, hisztidin és szacharóz, injekcióhoz vízben. Egy elõnyös megvalósítási mód esetén a gyógyászati hordozóanyag körülbelül 20% PEG 300¹at, körülbelül 10 mM hisztidint és körülbelül 5% szacharózt tartalmaz vízben injekció céljára. Egyéb elõnyös megvalósítási módok esetén adagolórendszereket használhatunk a kapszaicinszerû vegyület egységdózisának adagolásához. A kapszaicinszerû vegyület egységdózisát elõnyösen injektálható, implantálható vagy infiltrálható mikrorészecskék (mikrokapszulák és mikrogömbök) alakjában adagolhatjuk. A mikrorészecskék elõnyösen infiltrálásra alkalmas méretûek és eloszlásúak. A mikrorészecskék átmérõje és alakja változtatható a felszabadulási jellemzõk módosítása érdekében. Például nagyobb átmérõjû mikrorészecskék jellegzetesen lassúbb felszabadulási sebességeket és csökkentett szövetbehatolást adnak, míg a kisebb átmérõjû mikrorészecskék ellentétes hatásokat eredményeznek az eltérõ átlagos átmérõjû, de azonos összetételû mikrorészecskékhez viszonyítva. Emellett egyéb részecskealakok, így a hengeres alakok is módosíthatják a felszabadulási sebességeket az ilyen változó geometriai alakok tömegének és felületének megnövekedett aránya következtében, szemben a gömb alakú részecskék esetén tapasztalt felszabadulási sebességekkel. A mikrorészecskék átmérõje elõnyösen körülbelül 5 mikrontól körülbelül 200 mikronig terjedõ átmérõig terjed.

1

HU 004 698 T2

Egy elõnyösebb megvalósítási mód esetén a mikrorészecskék átmérõje körülbelül 20 mikrontól körülbelül 120 mikronig terjed. A mikrorészecskék gyártására szolgáló módszerek jól ismertek a szakmában, és lehetnek oldószerbepárlás, fáziselkülönítés és fluid ágyas bevonás. Amikor a találmány szerinti elõnyös módszerek a kapszaicinszerû vegyület egyetlen dózisának a kizárólagos adagolását jelentik, a kapszaicinszerû vegyület egyetlen dózisát elõnyösen egy meghatározott helyre, egy mûtéti helyre vagy egy nyitott sebre adagoljuk olyan mennyiségben, amely elegendõ a mûtéti hely vagy nyitott seb fájdalommentesítésére anélkül, hogy a helyen vagy seben kívül egyéb hatást fejtene ki. Az egyetlen dózist elõnyösen egy idegre adagoljuk közvetlenül azon a helyen, ahol a fájdalomenyhítés szükséges, közvetlenül a fájdalmat elõidézõ szerkezetre vagy egy olyan idegre, amely infiltrálás útján fájdalommentesíti a fájós területet. Az infiltrálás elõnyösen végezhetõ a korlátozás szándéka nélkül a mûtéti helyet vagy a nyitott sebet körülvevõ szövetre, izomra vagy csontra történõ adagolással. Egyéb megvalósítási módok esetén a kapszaicinszerû vegyület dózisát intraartikulárisan, intraszternálisan, intraszinoviálisan, intraburzálisan vagy a test üregeibe adagolhatjuk. Az injektálható vagy implantálható adagolás lehet a korlátozás szándéka nélkül elõnyösen szubkután (a bõr alá), intramuszkuláris (az izomba), inratekális, epidurális, intraperitoneális, kaudális, intradermális vagy intrakután (a bõrbe), intrakosztális egyetlen idegre, intraartikuláris (ízületekbe) vagy a test üregeibe, intraszinoviális (ízületi folyadékba), intraspinális (gerincoszlopba), intraartériás (artériákba), továbbá egyéb kötõszöveti részekbe történõ adagolás. Az itt használt „intraspinális” kifejezés az epidurális térbe, az intratekális térbe, a gerincoszlop fehér vagy szürke anyagával társult szerkezetekbe, így a dorzális gyökérbe és a dorzális gyökér ganglionjaiba irányulót vagy azokban végbemenõt jelent. A találmány szerinti vegyületek infiltrálható adagolása történhet például egy ízületbe, amely az alábbi csoportból van kiválasztva: térd, könyök, csípõ, sternoklavikuláris, temporomandibuláris, karpális, tarzális, ízület, csukló, boka, intrervertebrális korong, ligamentum flavum és bármilyen egyéb fájdalomnak kitett ízület. A testüregek példáiként említjük a mellhártyát, a hashártyát, a koponyát, a mellüreg középsõ részét, a szívburkot és a burzákat vagy a burzális helyeket. A burzák példáiként említjük az akromiális, bicipitoradiális, kubitoradiális, deltoid, infrapatelláris, iskiadikus és egyéb burzákat, amelyek a szakember számára ismert módon fájdalmat okozhatnak. Amikor a kapszaicinszerû vegyület egyetlen dózisát injekcióval adagoljuk, a kapszaicininjekció térfogata az adagolás konkrét helyétõl fog függeni. Az adagolandó megfelelõ injekció-térfogatok elõnyösen körülbelül 0,1 ml¹tõl körülbelül 20 ml¹ig, elõnyösen körülbelül 0,5 ml¹tõl körülbelül 10 ml¹ig és legelõnyösebben körülbelül 1,0 ml¹tõl körülbelül 5 ml¹ig terjednek a kezelendõ helytõl függõen. Vagy pedig amikor infiltrálással adagoljuk a kapszaicinszerû vegyület egyetlen dózisát, az

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 18

2

adagolt kapszaicinszerû vegyület térfogata a mûtött helytõl vagy a nyitott seb méretétõl fog függeni. Megfelelõ adagolandó infiltrációs térfogatok elõnyösen körülbelül 0,1 ml¹tõl körülbelül 1000 ml¹ig, elõnyösebben körülbelül 1 ml¹tõl körülbelül 100 ml¹ig és legelõnyösebben körülbelül 5 ml¹tõl körülbelül 30 ml¹ig terjednek, a kezelendõ helytõl vagy sebnyílástól függõen. Érzéstelenítõ adagolása a kapszaicinszerû vegyület ezt követõ adagolásával együtt meghosszabbodott idõn át enyhíti a fájdalmat az egyedi helyen, a mûtét helyén vagy a sebnyílásnál. Ellenõrizni lehet a páciensek fájdalmának enyhülését és megnövelt mozgékonyságát olyan helyzetben, amikor a kezelést egy ízületen végezzük. A kezelést szükség szerint a szimptómák ellenõrzése céljából meg lehet ismételni. A találmány bizonyos megvalósítási módjai esetén a kapaszaicinszerû vegyülettel együtt egy kiegészítõ anyagot is lehet adagolni. A jelen találmányban használható megfelelõ kiegészítõ anyagok nem szteroid gyulladásgátló anyagok („NSAIDS”) lehetnek. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjai esetén a kapszaicinoidot és a kiegészítõ anyagot egyetlen készítményben együtt adagoljuk. Más megvalósítási módok esetén a kapszaicinoidot és a kiegészítõ anyagot külön, együtt vagy egymást követõen adagoljuk, azonos vagy eltérõ adagolási utakon. Például a kiegészítõ anyagot adagolhatjuk orálisan, implantálással, parenterálisan, szublingválisan, rektálisan, topikálisan vagy inhalálás útján. Amikor különálló készítményeket adagolunk, a kiegészítõ anyagot tartalmazó készítmény és a kapszaicinszerû vegyületet tartalmazó készítmény hatásának idõtartama elõnyösen átfedést biztosít. Bizonyos megvalósítások esetén egy vagy több kiegészítõ anyagot lehet együtt adagolni a kapszaicinszerû vegyülettel. A többszörös kiegészítõ anyagokat ugyanabból a csoportból lehet választani (például két NSAID), vagy különbözõ csoportokból (például egy NSAID és egy érszûkítõ), és az anyagokat többféle adagolási úton lehet adagolni. Továbbá egy helyi érzéstelenítõt a kiegészítõ anyag mellett lehet adagolni a kapszaicinszerû vegyülettel együtt. A jelen találmányban hasznos NSAID kiegészítõ anyagok lehetnek aszpirin, ibuprofén, diklofenak, naproxén, benoxaprofén, flurbiprofén, fenoprofén, flubufén, ketoprofén, indoprofén, piroprofén, karprofén, oxaprozin, pramoprofén, muroprofén, trioxaprofén, szuprofén, aminoprofén, tiaprofénsav, fluprofén, bukloxinsav, indometacin, szulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, oxpinak, mefenámsav, meklofenámsav, flufenámsav, nifluminsav, tolfenámsav diflurizál, flufenizál, piroxikám, szudoxikám vagy izoxikám, azok gyógyászatilag elfogadható sói és elegyei. NSAID-okként osztályzott egyéb megfelelõ anyagok közé sorolhatók a fájdalomcsillapítók, antipiretikumok, nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek következõ kémiai osztályai: szalicilsavszármazékok, ideértve az aszpirint, a nátrium-szalicilátot, a kolin-magnézium-triszalicilátot, a szalszalátot, a diflunizált, a szalicil-szalicilsavat, a szulfaszalazint és

1

HU 004 698 T2

az olszalazint; para-amino-fenol-származékok, ideértve az acetaminofént; indol- és indén-ecetsavak, ideértve az indometacint, a szulindakot és az etodolakot; heteroaril-ecetsavak, ideértve a tolmetint, a diklofenakot és a ketorolakot; antranilsavak (fenamátok), ideértve a mefenámsavat és a meklofenámsavat; enolsavak, ideértve az oxikámokat (piroxikám, tenoxikám) és a pirazolidindionokat (fenilbutazon, oxifentartazon); és alkanonok, ideértve a nabumetont. A jelen találmány szerint alkalmazott gyógyszerekkel adagolható NSAID¹ok részletesebb leírását lásd: Paul A. Insel: Analgesic-Antipiretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, pp. 617–57 (Perry B. Molinhoff és Raymond W. Ruddon kiadók, 9. kiadás, 1996) és Glen R. Hanson: Analgesic, Antipiretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Vol. II, pp. 1196–1221 (A. R. Gennaro kiadó, 19. kiadás, 1995), ezeket az irodalmi helyeket referenciaként iktatjuk be teljes terjedelmükben. Az NSAID¹ok a ciklooxigenáz I és II gátlását idézik elõ; ezek az enzimek felelõsek a prosztaglandinok és bizonyos kapcsolódó autakoidok bioszintézéséért. Ismeretes, hogy az NSAID¹ok lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatásúak. A nem szteroid anyagok jelen találmányban hasznos sajátos osztályait szintén részletesen kinyilvánítják a következõ amerikai szabadalmak, amelyeket referenciaként iktatunk leírásunkba: a 4 275 059 számú USA-beli szabadalmi leírás (Flora et al., megadva 1983. június 23¹án) ismerteti a szalicilsavat, annak gyógyászatilag elfogadható sóit és gyógyászatilag elfogadható észtereit és származékait; a 4 264 582 számú amerikai szabadalmi leírás (Flora et al., megadva 1981. április 28¹án) kinyilvánítja a p¹(izobutil-fenil)-ecetsav-vegyületeket, ideértve az alapsavat (ibufenak) és annak sóit és észtereit, valamint származékait; a 4 282 214 számú amerikai szabadalmi leírás (Flora et al., megadva 1981. augusztus 4¹én) különbözõ fenil-ecetsav-származékokat, azok gyógyászatilag elfogadható sóit és azok gyógyászatilag elfogadható észtereit ismerteti; a 4 216 212 számú amerikai szabadalmi leírás (Flora et al., megadva 1980. augusztus 5¹én) pirazolidinvegyületeket, azok gyógyászatilag elfogadható sóit és azok gyógyászatilag elfogadható észtereit ismerteti; a 4 269 828 számú amerikai szabadalmi leírás (Flora et al., megadva 1981. május 26¹án) indolvegyületeket, azok gyógyászatilag elfogadható sóit és azok gyógyászatilag elfogadható észtereit ismerteti. Az aszpirin a prototípusos nem szteroid gyulladásgátló anyag. Fájdalomcsillapító-lázcsillapító és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik, és összehasonlítási és kiértékelési standardot képez egyéb nem szteroid gyulladásgátló anyagokkal kapcsolatban. Az aszpirin a nem szteroid gyulladásgátló anyagok osztályának a tagja, amelyeket „a szalicilátok” megjelölés alatt ismerünk. Egyéb szalicilátok, amelyek azonban nem korlátozódnak a szalicilsavra, a metil-szalicilát, a diflunizál, a szalszalát, az olszalazin és a szulfaszalazin.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 19

2

A szalicilátokat a szakmában általában kis intenzitású, a bõr alatti szervektõl, és nem a belsõ szervektõl eredõ fájdalom kezelésére alkalmazhatónak ismerik el. A nem szteroid gyulladásgátló anyagok egy másik osztályát a para-amino-fenol-származékok képezik, amelyek tagjai az acetaminofén (Tylenol™) és a fenacetin. Az acetaminofén és a fenacetin fájdalomcsillapítólázcsillapító hatékonyságúak, azonban mindkettõ gyenge gyulladásgátló hatást mutat. Ezért ezek az anyagok a szalicilátok megfelelõ helyettesítõi kis intenzitású fájdalom kezelésében, azonban általában nem ajánlják õket gyulladásgátló kezelést igénylõ esetekben. Továbbá a nem szteroid gyulladásgátló anyagok számos egyéb osztálya is ismert. Ezekhez tartoznak a propionsavszármazékok, a fenamátok, az oxikámok, az indolszármazékok, a pirazolonszármazékok és azok bármilyen kombinációi vagy keverékei. A propionsavszármazékok közé tartoznak az ibuprofén, a naproxén, a flurbiprofén, a fenoprofén, a ketoprofén, az oxaprozin, a karprofén, a fenbufén, a pirprofén, az indubufén, az indoprofén és a tiaprofénsav. A fenamátok közé tartoznak a nátrium-meklofenamát, a mefenámsav, a flufenámsav, a tolfenámsav, az etofenámsav, a diklofenak, a ketorolak és a tolmetin. Az oxikámok közé tartoznak a piroxikám, a meloxikám, a nabumeton, a lornoxikám, a cinnoxikám, a szudoxiakám, a tenoxikám és a piroxikám prodrugok, például az ampiroxikám, a droxikám és a pivoxikám. Az indolszármazékok felölelik az indometacint, a szulindakot és az etodolakot. A pirazolonszármazékok közé tartoznak a fenilbutazon, az oxifenbutazon, az antipirin, az amonopirin, az azapropazon, a remifenazon és a dipiron. A COX¹II inhibitorokként ismert egyéb nem szteroid gyulladásgátló anyagok közé tartoznak a floszulid, a nimeszulid, a rofekoxib, a celekoxib, a valdekoxib és a parekoxib. A nem szteroid gyulladásgátló anyagok (NSAID¹ok) gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásának nagy részét, hormonindukált méhösszehúzódást gátló és bizonyos típusú rákok növekedését gátló hatását a prosztaglandin G/H szintáz – amelyet ciklooxigenázként is ismerünk – gátlása útján fejtik ki. A zsírsav-ciklooxigenázt (COX) mint a prosztaglandinok, tromboxánok és számos egyéb, arahidonsavból és magasabb telítetlen zsírsavból származó, biológiailag aktív hidroxilezett metabolitok forrásaként írták le az 1960¹as évek végével kezdõdõ idõkben. Bengt Sammuelsson, Sune Bergstrom és munkatársaik az 1960¹as évek végén és az 1970¹es évek elején felismerték ciklooxigenáztermékek biológiai hatékonyságát, és megvilágították azok szerkezetét, míg John Vane felfedezte, hogy az aszpirin és egyéb NSAID¹ok a ciklooxigenáz gátlása révén fejtik ki fõ biológiai hatékonyságukat. A COX közvetlenül felelõs a PGG és a PGH kialakulásáért, és ezek közbensõ termékként szolgálnak a PGD, a PGE, a PGF, a PGI és a TXA szintézisében. Az 1970¹es évek végén és az 1980¹as évek kezdetén tisztában voltak azzal, hogy számos hormon és egyéb biológiailag aktív anyag képes sza-

1

HU 004 698 T2

bályozni a COX sejtaktivitását. Elõször feltételezték, hogy a COX indukciója egyszerû eredménye a COX oxidatív inaktiválásának, ami már néhány szubsztrátumkörforgás után bekövetkezik. Ez általános az olyan enzimek között, amelyek szubsztrátumokba molekuláris oxigént inkorporálnak – az oxigén gyorsan lebontja az enzimet. Az ilyen enzimeket néha mint öngyilkos enzimeket említik. A ciklooxigenáz gyors (másodperceken belüli) inaktiválódására adott válaszként üzenete átíródik, és az enzim arra van késztetve, hogy gyorsan pótolja, amit a katalízis miatt elvesztett. Számos csoport megjegyezte, hogy a ciklooxigenáz a szükségesnél sokkal nagyobb mértékben van arra késztetve, hogy pótolja az elveszett enzimet. A klónozott COX¹1 enzimre irányított oligonukleotidet használva egy második sávot azonosítottak északi foltokon csekély szigorúság mellett. Ezt a gént mint második COX enzimet klónozták és azonosították COX¹2 névvel, és azt találták, hogy alapkörülmények között nagymértékben hiányzik számos sejtbõl, de számos citokin és neurotranszmitter gyorsan indukálja. Azt találták, hogy ennek az enzimnek az expressziója nagymértékben felelõs az inaktivált sejtekben korábban megfigyelt, túlzott mértékû COX-aktivitásért. A COX¹1 és a COX¹2 génjei világosan megkülönböztethetõk, ahol a COX¹1 génje 22 kb és üzenetmérete 2,8 kb, míg a COX¹2 génje 8,3 kb és üzenetmérete 4,1 kb. Míg a COX¹1 promoter nem tartalmaz elismert transzkripciós faktor kötõhelyeket, a COX¹2 promoter tartalmaz kötõhelyeket NF¹B, AP-2, NF¹IL–6 és glükokortikoidok számára [H. R. Herschman, Canc. Metas. Rev. 13, 256 (1994)]. Vannak bizonyos különbségek az enzimek aktív helyeiben. Az aszpirin gátolja a COX¹1 ciklooxigenázaktivitását, de érintetlenül hagyja annak peroxidázaktivitását, míg az aszpirin a COX-2¹t átalakítja ciklooxigenázból 15¹lipoxigenázzá [E. A. Meade et al., J. Biol. Chem. 268, 6610 (1993)]. Elõadták, hogy a COX¹1 enzim sok sejtben felelõs a prosztaglandinok endogén alapfelszabadulásáért, és fontos a prosztaglandinok fiziológiai funkcióiban, amelyek felölelik a gasztrointesztinális egység fenntartását és a vese véráramlását. A COX¹1 gátlása számos mellékhatást okoz, ideértve a vérkoaguláció rendellenességeivel társult vérrög-aggregációt és a gasztroisztentinális toxicitást fekélyek és vérzés lehetõségével. Úgy gondolják, hogy a gasztrointesztinális toxicitás a bél nyálkahártyájára citoprotektív hatást kifejtõ prosztaglandinok bioszintézisének csökkenésének tulajdonítható. Így a mellékhatások nagyfokú elõfordulását történelmileg a klasszikus ciklooxigenázinhibitorok krónikus használatával társították, amelyek mindegyike körülbelül ekvipotens a COX-1-gyel vagy COX-2-vel, vagy amelyek COX-1-szelektívek. Ha vesemérgezés történik, ez rendszerint nyilvánvalóvá válik olyan páciensekben, akik már veseelégtelenségben szenvednek [D. Kleinknecht, Sem. Nephrol. 15, 228 (1995)]. A leggyakoribb és kóros toxicitás a gasztrointesztinális. Még a viszonylag nem toxikus gyógyszerek, így a piroxikám esetében is a páciensek akár 4%¹a is tapasztal súlyos vérzéseket és fekélyt [M. J. S. Langman et al., Lancet

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 20

2

343, 1075 (1994)]. Az Egyesült Államokban úgy vélik, hogy évenként mintegy 2000 páciens hal meg reumatoid arthritisben, és 20 000 páciens oszteoartritiszben COX-inhibitorok használatával összefüggõ gasztrointesztinális mellékhatások miatt. Az Egyesült Királyságban az évi 4000 gyomorfekély miatt bekövetkezõ haláleset körülbelül 30%¹át COX-inhibitoroknak tulajdonítják (Scrip 2162, p. 17). A COX-inhibitorok annak következtében okoznak gasztrointesztinális és vesetoxicitást, hogy gátolják az epiteliális nyálkatermelésért, illetve a vesebeli véráramlásáért felelõs homeosztatikus prosztaglandinok szintézisét. A ciklooxigenáz második alakját, a COX-2¹t gyorsan és könnyen indukálja számos anyag, ideértve mitogéneket, endotoxinokat, hormonokat, citokineket és növekedési faktorokat. Úgy vélekedtek, hogy a COX¹2 elsõsorban felelõs a prosztaglandinok patológiás hatásaiért, amelyek olyankor jelentkeznek, amikor a COX¹2 gyors indukálása következik be olyan anyagokra adott válaszként, mint a gyulladást okozó anyagok, a hormonok, a növekedési faktorok és a citokinek. Ezért egy szelektív COX2-inhibitor gyulladásgátló, lázcsillapító és fájdalomcsillapító tulajdonságokkal bírna, hasonlóan a szokásos nem szteroid gyulladásgátló (NSAID) gyógyszerekhez. Emellett egy COX¹2 inhibitor gátolná a hormon által indukált méhösszehúzódásokat, és potenciális rákellenes hatásokat is mutatna. Egy COX¹2 inhibitor elõnyökkel rendelkezne az NSAID-okkal szemben, így csökkentené egyes mechanizmusalapú mellékhatások kiváltásának a képességét. Emellett úgy gondolják, hogy a COX¹2 inhibitorok csökkent mértékben rendelkeznek gasztrointesztinális toxicitással, kisebb mértékben okoznak vesemellékhatásokat, rövidebb ideig okoznak vérzést, és kisebb mértékben képesek aszpirinérzékeny asztmatikus páciensekben asztmarohamokat kiváltani. Így a COX-2-vel szemben a COX-1-gyel szembeninél nagyobb, nagy specifitású vegyületek felhasználhatók a szokásos NSAID¹ok alternatívájaként. Ez az eset különösen akkor, amikor az NSAID alkalmazása kontraindikált, így olyan páciensek esetében, akik gyomorfekélyben, gyomorhurutban, regionális bélhurutban, fekélyes vastagbélgyulladásban, divertikulitiszben vagy visszatérõ kóros gasztrointesztinális elváltozásban szenvednek; ilyen sérülések még a gyomor-bél rendszerbeli vérzések, koagulációs rendellenességek, ideértve az anémiát, hipoprotrombinémia, hemofília vagy egyéb vérzési problémák; vesebetegség, továbbá a sebészeti beavatkozás elõtt álló vagy antikoagulánsokat szedõ pácienseket. Mihelyt világossá vált, hogy a COX-1, és nem a COX¹2 felelõs a gasztrointesztinális epiteliális prosztaglandintermelésért, és nagyban hozzájárul a renális prosztaglandinszintézishez, rendkívül aktívvá vált a szelektív COX¹2 inhibitorok utáni kutatás. Ez nagyon gyorsan ahhoz a felismeréshez vezetett, hogy számos COX-inhibitor, köztük a rofekoxib (Vioxx), celekoxib (Celebrex), DUP-697, floszulid, meloxikám, 6¹MNA, L¹745337, nabumeton, nimeszulid, NS¹398, SC¹5766,

1

HU 004 698 T2

T¹614, L¹768277, GR¹253035, JTE-522. RS¹57067000, SC¹58125, SC¹078, PD¹128387, NS¹398, floszulid, D¹1367, SC¹5766, PD¹164387, etorikoxib, valdekoxib és parekoxib vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, enantiomerjei vagy tautomerjei szelektív COX¹2 inhibitorok. Bizonyos megvalósítási módok esetén a jelen találmány szerint használt COX¹2 szelektív inhibitor mennyisége körülbelül 0,001 milligrammtól körülbelül 100 milligramm per nap per testsúlykilogramm (mg/nap kg), elõnyösebben körülbelül 0,05-tól körülbelül 50 mg/nap kg, még elõnyösebben körülbelül 1¹tõl körülbelül 20 mg/nap kg. A kapszaicinszerû vegyületnek önmagában vagy helyi érzéstelenítõvel együtt történõ adagolása néha azt eredményezi, hogy a páciens tompa fájdalmat érez a helyi érzéstelenítõ adagolásának helyén és a körül. Ennek a tompa fájdalomnak az elõfordulását megelõzendõ vagy csökkentendõ, a nem szteroid gyulladásgátló kiegészítõ anyagot elõnyösen a kapszaicinoid és a helyi érzéstelenítõ adagolása elõtt adagoljuk. A nem szteroid gyulladásgátló kiegészítõ anyagot elõnyösen orálisan adagoljuk, ami abban is segíti a pácienst, hogy elkerülhesse egy másik injekció adásával járó kellemetlenséget. Egy másik megoldás szerint bizonyos esetekben egy szelektív COX¹2 inhibitort lehet adagolni perifériásan injekcióval vagy infiltrálással. A nem szteroid gyulladásgátló kiegészítõ anyagok megfelelõ dózisai a különbözõ NSAID¹ok hatóképességének széles körû változásai és a COX¹1 vagy COX¹2 gátlása terén mutatott szelektivitásuk miatt változnak. A dózis a megelõzendõ vagy enyhítendõ fájdalom súlyosságának, továbbá a kedvezõtlen mellékhatások viszonylagos súlyosságának és fontosságának, valamint egyéb tényezõknek a függvényében is változik az orvos megítélése szerint. A nem szteroid gyulladásgátló kiegészítõ anyagok dózisainak és adagolási útjainak példáit az alábbi IV–X. táblázatokban soroljuk fel. IV. táblázat Szalicilátok és para-amino-fenol-származékok

2

V. táblázat Propionsavszármazékok NSAID

5

10

15

Ibuprofén

400–800 mg orálisan minden 6–8. órában

Naproxén

500–1000 mg/nap orálisan 2 megosztott dózisban

Flurbiprofén

200–300 mg/nap orálisan 2, 3 vagy 4 megosztott dózisban

Fenoprofén

300–600 mg orálisan minden 6–8. órában vagy 200 mg orálisan minden 4–6. órában

Ketoprofén

25–75 mg orálisan minden 6–8. órában

Oxaprozin

600–1200 mg/nap orálisan

VI. táblázat Fenamátok

20

25

NSAID

Dózis

Meklofenamát

50 mg orálisan minden 4–6. órában

Mefenámsav

250 mg orálisan minden 4. órában

Diklofenak

50 mg orálisan minden 8. órában; 150–200 mg/nap orálisan 2–4 megosztott dózisban vagy 100–125 mg/nap orálisan 4–5 megosztott dózisban

Tolmentin

400 mg orálisan minden 8 órában vagy 600 mg–1,8 mg/nap orálisan

Ketorolak

10 mg orálisan minden 4–6. órában 5 napon át 30–60 mg intramuszkulárisan X1, azután 15–30 mg intramuszkulárisan minden 6. órában legfeljebb 5 napon át

30

35

VII. táblázat Oxikámok

40 NSAID

NSAID

Dózis

Dózis

Dózis

Aszpirin

325–650 mg orálisan minden 4–6. órában

Diflunizál

500–1000 mg/nap orálisan 2 megosztott dózisban

Szalszalát

3 mg/nap orálisan 2–3 megosztott dózisban

Olszalazin

1 mg/nap orálisan 2 megosztott dózisban

Szulfaszalazin

1 mg minden 6–8. órában

Szalicilsav

10% vagy 60%; gélben 6%, 12%, 17% vagy 26%; kenõcsben 3%, 25% vagy 60% helyileg alkalmazva

Acetaminofen

325–650 mg orálisan minden 4–6. órában; 100 mg orálisan minden 6–8. órában

45

Piroxikám

10–20 mg/nap orálisan

Meloxikám

7,5–15 mg/nap orálisan

Nabumeton

1000 mg/nap orálisan, továbbá 500–1000 mg orálisan, ha szükséges

VIII. táblázat Indolszármazékok

50

NSAID

55

60 21

Dózis

Indometacin

25–50 mg orálisan vagy rektálisan minden 8–12. órában

Szulindac

150–200 mg orálisan minden 12. órában

Etodolac

200–400 mg orálisan minden 6–8. órában

1

HU 004 698 T2

Az elõnyös megvalósítások részletes leírása

IX. táblázat Pirazolonszármazékok NSAID

Fenilbutazon

Dózis

100–200 mg orálisan minden 6–8. órában

X. táblázat COX¹2 inhibitorok NSAID

5

10

Dózis

Nimeszulid

100 mg orálisan minden 12. órában

Rofekoxib

12,5–25 mg/nap orálisan

Celekoxib

100–200 mg orálisan minden 12–24. órában

Bizonyos megvalósítási módok esetén az NSAIDdózisok szintje körülbelül 0,05 mg/kg-tól körülbelül 75 mg/kg testsúly per nap szinteken hatásos a lokalizált kapszaicinszerû vegyület adagolás kívánt hatásainak javítása és nem kívánt hatásainak csökkentése céljából vagy ahhoz, hogy minimálisra lehessen csökkenteni a kapszaicinszerû vegyület diffúzióját az adagolás helyérõl, amivel az elõzõ hatások erõsíthetõk. Javallhatók NSAID-dózisszintek körülbelül 5 mg/kg és körülbelül 40 mg/kg testsúly per nap közötti dózisszintek nagyságrendben, valamint NSAID-dózisszintek körülbelül 0,1 mg/kg körülbelül 4 mg/kg testsúly per nap nagyságrendben. Bizonyos megvalósítási módok esetén egy kapszaicinszerû vegyületet és egy vagy több itt kinyilvánított kiegészítõ anyagot tartalmazó kompozíció is alkalmazható.

15

20

25

I. példa A térd oszteoartritiszének biztonsági tanulmányozása A következõ klinikai tanulmányt végeztük annak érdekében, hogy kiértékeljük az intraartikuláris infiltrálással adagolt tisztított kapszaicin és a vele együtt intraartikulárisan végzett infiltrálással adagolt helyi érzéstelenítõ biztonságát, tolerálhatóságát, szisztemikus farmakokinetikáját és hatékonyságát térdoszteoartritiszben szenvedõ alanyokon. A tanulmány elsõdleges célja volt, hogy kiértékeljük az intraartikuláris kapszaicin tolerálhatóságát, ha együtt adagoljuk intraartikuláris lokális érzéstelenítõvel a placebóhoz viszonyítva olyan személyekben, akik a térd oszteoartritiszének végsõ stádiumában voltak, vagyis már ki voltak jelölve arra, hogy térdpótlásokat kapnak. A tisztított kapszaicint 5 ml tisztított kapszaicint 500 mg/ml koncentrációban tartalmazó fiolákban adtuk. A gyógyszert 15 °C és 25 °C közötti hõmérsékleten tároltuk. Az injektálás elõtt 4 órán belül hordozóanyagot használtunk a tisztított kapszaicin végsõ koncentrációkra való hígításához az alábbi módon. 1. táblázat Dózisszint

Koncentráció

Teljes dózistérfogat

10 mg

2 mg/ml

5 ml

100 mg

20 mg/ml

5 ml

300 mg

60 mg/ml

5 ml

30

35 Áttörõ fájdalom Az „áttörõ fájdalom” kifejezés olyan fájdalmat jelent, amelyet a páciens annak ellenére tapasztal, hogy általában hatásos mennyiségû gyógyszert, például kapszaicint kap vagy kapott. Az itt leírt kapszaicinszerû vegyületek és módszerek használatával kapcsolatban úgy gondoljuk, hogy mindazonáltal lehetséges, hogy a páciens áttörõ fájdalmat fog tapasztalni. Az áttörõ fájdalom kezelése céljából az egyénnek tovább adagolhatunk hatásos mennyiségû fájdalomcsillapítót a szakemberek által ilyen helyzetekben alkalmazott fájdalomkezeléssel összhangban. A fájdalomcsillapító a szakemberek által ismert bármilyen anyag lehet, így az alábbi csoportból választottak: aranyvegyületek, mint a nátrium-aurotiomalát; nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID¹ok), mint a naproxén, diklofenak, flurbiprofén, ibuprofén, ketoprofén, ketorolak, azok gyógyászatilag elfogadható sói és hasonlók; opioid fájdalomcsillapítók, mint a kodein, dextropropoxifén, dihidrokodein, morfin, diamorfin, hidromorfon, hidrokodon, metadon, petidin, oxikodon, levorfenol, fentanil és alfentanil, para-amino-fenol-származékok, mint a paracetamol, azok gyógyászatilag elfogadható sói és hasonlók; és szalicilátok, mint az aszpirin.

2

40

45

50

55

60 22

Minden egyes fiolát csupán egyetlen infiltrációs adagoláshoz használtunk és megfelelõ címkével láttunk el. A tisztított kapszaicint a FormaTech. Inc., 200 Bullfinch Drive, Andover, MA 01810 cég szállította. A fiolákat nagy tételekben szállították a tanulmányi központnak, ahol minden egyes fiolát annak tartalma szerint láttak el felirattal. Az injekciót készítõ gyógyszerész/tanulmányt végzõ nõvér bezárható fülkében tartotta a kísérleti terméket a kívánt 15–25 °C hõmérsékleten. A vakkísérletet a gyógyszerész/tanulmányt végzõ nõvér folytatta le. A tisztított kapszaicinhez a placebo hordozóanyagot 5 ml¹t tartalmazó fiolákban szállították. Minden egyes intraartikuláris infiltráláshoz helyi érzéstelenítõt (2%¹os lignokain) használtunk. A tanulmány egyetlen központú, randomizált, kétszeresen vak, placebóval ellenõrzött, három dózisszintû (10 mg, 100 m vagy 300 mg) fázis 1 tanulmány volt intraartikulárisan adagolt tisztított kapszaicinnel, amelyet együtt adagoltunk intraartikuláris lokális érzéstelenítõvel olyan térdoszteoartritiszben szenvedõ alanyoknál, akiket arra jelöltek ki, hogy teljes térdpótlást kapnak. Az ebben a próbában használt tisztított kapszaicindózisok jóval (>100-szoros) azon dózisok alatt voltak, amelyekrõl ismert, hogy mérgezõk az állatok számára. A ta-

1

HU 004 698 T2

nulmányt úgy terveztük meg, hogy az 16 kiértékelõ alanyt foglaljon magában. Tizenhat alanyt vontunk be a tanulmányba; tizenkettõt ultratisztított kapszaicinnel kezeltünk (négyet 10, 100 és 300 mg dózisokkal egyaránt), és négyet kezeltünk placebo hordozóval. A tanulmányt tizenhat egyénnel végeztük el. A pácienseket véletlenszerûen és kétszeresen vak módon kezeltük négy kezelõcsoportban, ahol mindegyik csoport fokozatosan hosszabb idõközökben kapott a tanulmányozott gyógyszerbõl intraartikuláris adagolást és ezt követõen teljes térdpótlást (2., 4., 7. és 14. nap). Mind a 4 dóziscsoportból egy-egy személyt (placebo, 10 mg, 100 mg és 300 mg), összesen 4 személyt terveztünk be. Mindegyik kezelõcsoportban nagybani és mikroszkopikus patológiai analízist végeztünk, mielõtt a következõ kezelõcsoportot kezeltük volna. Mindegyik egyén 3 tanulmányi látogatáson vett részt: egy szûrõnapon [(–7. nap)–(–1. nap)], a kezelési napon (0. nap) és a kezelés utáni napon, amely a +2., +4., +7. vagy +14. napra volt beütemezve. A kezelési napon az egyént randomizáltuk, és elvégeztük az elõkezelés kiértékelését. A pácienseket a kezelõszobába vittük, és megállapítottunk egy VAS fájdalommértéket (0 mm – nincs fájdalom, 100 mm – extrém fájdalom). Mihelyt a páciens megjelölte a fájdalmát a kártyán, elõkészítettük térdkanülözéshez. A kanül behelyezése után a páciens intraartikuláris infiltrálással 3 mg/kg (maximális dózis 200 mg) 2%¹os lignokaint kapott a pótlásra kijelölt térdébe. A helyi érzéstelenítõ beadását követõen placebo (hordozóanyag) vagy 5 ml teljes térfogatra hígított 10 mg, 100 mg vagy 300 mg tisztított kapszaicin 10 percen át történõ intraartikuláris infiltrálása következett. A VAS fájdalommértékeket, valamint a szóbeli riportokat közvetlenül az adagolás után, valamint a térdpótló sebészi beavatkozás elõtt készítettük. Hátrányos események miatt egyetlen személy sem szakította meg a kezelést. Közvetlenül a kapszaicin becsepegtetését követõen egyes páciensek (a placebót kapó 4 személy közül 0, a 10 mg kapszaicint kapó személy közül 0, a 100 mg kapszaicint kapó 4 személy közül 1, és a 300 mg kapszaicint kapó 4 személy közül 4) számolt be felületi égõ fájdalomról, amely a kapszaicininjekcióra volt jellemzõ (a fájdalom néhány másodpercen – percen belül kezdõdött, és egy óránál rövidebb ideig tartott). A fájdalom enyhe volt, de egyes páciensek esetében a kutatást végzõ személy jégpakolást helyezett a kezelt térdre a fájdalom megszûntéig. Sajátosan csak a 100 mg¹os dóziscsoportban levõ személy és 2 személy a 300 mg¹os csoportból érzett adagolás utáni (hiper) algéziás égõ fájdalmat; két személy a 300 mg¹os csoportból érzett égõ fájdalmat egyéb típusú, adagolás utáni (hiper) algéziás fájdalmat (egy személynek volt égõ és szúró fájdalma, és a második személynek égõ és fogfájásszerû fájdalma volt). Az adagolás utáni (hiper) fájdalom valamennyi epizódja közvetlenül (5 percen belül) az adagolás után kezdõdött. Az összes ilyen fájdalmas epizód rövid volt: ennek a fájdalomnak az idõtarta-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 23

2

ma 9 perc volt a 100 mg¹os dóziscsoportba tartozó egyénnél, és 17, 25, 25 és 42 perc volt a 300 mg¹os csoportba tartozó személyeknél. A 300 mg¹os dóziscsoport 4 személye és a 100 mg¹os dóziscsoport 1 személye beavatkozást kívánt injekció utáni (hiper) fájdalmára. Ezen 5 személy közül csupán 1 személynél alkalmaztunk csak jeges borogatást. Egy személy a 300 mg¹os dóziscsoportból paracetamolos kezelést kapott; egyetlen személyt sem kezeltünk intravénás morfinnal vagy graniszetronnal adagolás utáni (hiper) algézia miatt. A tanulmány során az egyidejûleg végzett legtöbb gyógyszerezés a tanulmány megkezdése elõtti gyógyszerezés volt, amelyet a tanulmányozás alatt folytattunk. Az egyetlen nem gyógyszeres egyidejû kezelés a tanulmányozás alatt jeges borogatás volt 5 személynél adagolás utáni (hiper)algézia miatt. A kezelés utáni napon folytattuk a tanulmány kiértékelését a tervezett térdpótlásokat követõen intraoperatív csont- és lágyszövet-biopsziákkal, amelyeket a késõbbi vizsgálathoz végeztünk. Az általános hatáselemzés céljára kizártuk azokat a pácienseket, akiknél mûtéti beavatkozás történt az adagolást követõ két napon belül, mert a visszamaradó lignokaintól származó analgézia vagy a tényleges eljárásból származó maradék fájdalom (nagy térfogatú infiltrálás) és a C¹rost-végzõdések lizálása nem volt kizárható. (Normális önkénteseknél enyhe „égõ” fájdalmat észleltünk néha a kapszaicinadagolást követõ 2 nap elteltéig.) Így 3 placebopáciens és 9 aktív páciens maradt a 4 napos, 7 napos és 14 napos csoportból. A VAS-mértékek vizsgálata a gyógyszer/placebo adagolása elõtt és a sebészi beavatkozás napján (a beavatkozást megelõzõen) azt mutatta, hogy a fájdalommértékek nem csökkentek a placebocsoportban (a VAS-mérték csupán 7±30%-kal csökkent), de csökkent a kapszaicines csoportban (a VAS-mérték 62±14%-kal csökkent). A VAS-mértékek változásait az 1. ábrán grafikusan mutatjuk be. A plazmakoncentrációt a kapszaicin 3 dózistartományának adagolása alatt a 2. ábrán mutatjuk be. Ultratisztított plazmakapszaicin-koncentrációk ezt követõ vizsgálataihoz 10 ml¹es vérpróbákat gyûjtöttünk a gyógyszeradagolás tanulmányozása elõtt, továbbá a gyógyszerinjektálás tanulmányozása után 30 perccel, 1, 2 és 4 órával, és a kezelés utáni napon közvetlenül az operációt megelõzõ gyógyszerezés elsõ adagolása elõtt. Kiértékeltük a Cmax, Tmax, AUC(0¹tutolsó) és a t1/2 farmakokinetikai paramétereket. A 10 mg¹os dóziscsoportban tisztított kapszaicines plazmakoncentrációk csupán 0, 1 vagy 2 idõpontban voltak mérhetõk; ezért nem lehetett farmakokinetikai paramétereket becsülni ebbe a dóziscsoportba tartozó személyeknél. A 100 mg¹os és 300 mg¹os dóziscsoportba tartozó 3 személy mindegyikénél, akiknél tudtunk farmakokinetikai paramétereket becsülni, a Cmax és az AUC (0¹tutolsó) értékek hasonlók voltak a 2 dóziscsoportban. A Tmax érték 0,5 óra volt minden olyan személy esetében, akinél becsülni tudtuk ezt az értéket. A terminális exponenciális felezési idõk hasonlóan rövidek voltak az összes egyednél mind a 100 mg¹os dózis, mind a 300 mg¹os dózis csoportjában.

1

HU 004 698 T2

Az AUC (0¹tutolsó) értékek a 100 mg dóziscsoportba tartozó egyéneknél hasonló nagyságrendûek (366,10, 75,19 és 511,21 pg* óra/ml) voltak, mint a 300 mg¹os dóziscsoportba tartozó egyéneknél kapott értékek (449,01, 220,42 és 498,83 pg* óra/ml). Hasonlóképpen, a Cmax értékek a 100 mg¹os dóziscsoportba tartozó egyéneknél hasonló nagyságrendûek (292,06, 79,94 és 538,32 pg/ml) voltak, mint a 300 mg¹os dóziscsoportba tartozó egyéneknél (207,62, 251,42 és 499,88 pg/ml). A T max érték 0,5 óra volt mind a 6 egyednél. A terminális exponenciális felezési idõk rövidek voltak az összes egyednél: 0,1498, 1,1488 és 0,1014 óra a 100 mg¹os dóziscsoportba tartozó egyedeknél, és 0,3268, 0,2298 és 0,1663 a 300 mg¹os dóziscsoportba tartozó egyedeknél. A farmakokinetikai következtetések szükségszerûen korlátozottak, mert azoknak a idõpontoknak a száma, amelyeknél a plazma tisztított kapszaicinkoncentrációját mérni lehetett, igen korlátozott volt ezeknél a tanulmányozott egyedeknél. Némi bizonyíték volt azonban farmakokinetikai dózisválaszra a 10 mg-tól 300 mg¹ig terjedõ dóziscsoportokban, amennyiben a plazma tisztított kapszaicinkoncentrációi a 10 mg¹os dóziscsoportban világosan alacsonyabbak voltak, mint akár a 100 mg¹os, akár a 300 mg¹os dóziscsoportban. Kevés bizonyítékot nyertünk azonban a farmakokinetikai dózisválaszra a 100–300 mg¹os dózistartományban. A tisztított kapszaicint jól tûrték az összes dózisszinten. A tanulmányozott gyógyszer csekély mértékben szivárgott az ízületi térbõl, és a nagybani és a mikroszkopikus patológia normális volt. Az injekció helyén nem volt eritéma, ödéma vagy vérzés az injekció helyén, és a hisztopatológiai vizsgálat során nem észleltünk lágy szövetre, porcra vagy csontra gyakorolt kezelés miatti hatást. Nem láttunk kezeléssel kapcsolatos szisztemikus mellékhatásokat, és nem voltak laboratóriumi biztonsági paraméterekre vagy alapvetõ jelekre gyakorolt hatások. Nem volt propriocepcióra gyakorolt észrevehetõ hatás az injektált térden bármely dózis esetén és egyetlen idõpontban sem. Világos dózisválasz volt az injekció utáni hiperalgézia elõfordulásakor. Ez a tünet 4 egyénnél fordult elõ a 300 mg¹os dóziscsoportban, egy egyénnél a 100 mg¹os dóziscsoportban és egyetlen egyénnél sem a 10 mg¹os dóziscsoportban vagy a placebocsoportban. Egy kivételével az összes esetben a hiperalgéziát égõ érzésként írták le, amely az injektálás után 5 percen belül fejlõdött ki, és átlagban 30 percnél rövidebb ideig tartott. Az összes esetben, amikor beavatkozást kértek, a hiperalgéziát könnyen és hatásosan lehetett ellenõrizni a térdre helyezett jeges borogatások alkalmazásával. Az alanyokat megkértük, hogy fájdalmuk szintjét egy vizuális analóg skálán (VAS) helyezzék el, amelynek bal oldalán a „fájdalommentes” és jobb oldalán a „rendkívüli fájdalom” jelzések szerepeltek, a tisztított kapszaicin intraartikuláris dózisának és a helyi érzéstelenítõnek a megkapása elõtt, és azután ismét közvetlenül a mûtét elõtti gyógyszerezés adagolása elõtt a térdpótló sebészi beavatkozás napján. Nem láttunk világos hatásjelzést a kezeléssel kapcsolatban a tisztított kap-

2

szaicin egyik dózisszintjén (10 mg, 100 mg és 300 mg) sem. Minthogy általában jól tûrték a helyi érzéstelenítõ intraartikuláris infiltrálását, és utána a kapszaicin int5 raartikuláris infiltrálását, és az átlagos csökkenések az alapvonaltól a preoperatív idõpontig a VAS-skálán a célba vett fájdalmak terén mind a három kapszaicindózis-csoportban lényegesen nagyobbak voltak, mint az átlagos változás az alapvonaltól a placebocsoportban, 10 kedvezõnek tûnik e kezelési stratégia kockázat:haszon aránya. E kezelés további tanulmányozásai nagyobb számú alanyon indokoltnak tûnnek. II. példa Térd oszteoartritiszének hatástanulmánya A következõ klinikai tanulmány kiértékeli intraartikuláris infiltrációval adagolt helyi érzéstelenítõvel együtt intraartikuláris infiltrációval adagolt tisztított kapszaicin hatékonyságát térdoszteoartritiszben szenvedõ egyé20 neken. A tanulmány elsõdleges célja, hogy kiértékelje az intraartikuláris kapszaicin hatékonyságát, amikor együtt adagoljuk intraartikuláris helyi érzéstelenítõvel, összehasonlítva a placebóval olyan egyéneknél, akik a 25 térd oszteoartritiszének végsõ stádiumában vannak és ki vannak jelölve térdpótlás elnyerésére (a tanulmányozott gyógyszer injektálása után 21 és 42 nappal). A tisztított kapszaicint 500 mg/ml koncentrációjú tisztított kapszaicint tartalmazó kapszulákban szállítják. 30 A tanulmányozott drogot 15 °C és 25 °C közötti hõmérsékleten tárolták. Az injektálás elõtt 4 órán belül hordozóanyagot használnak a drognak a tisztított kapszaicin végsõ koncentrációra való hígításához a következõ módon. 35 2. táblázat 15

40

45

50

55

60 24

Dózisszint

Koncentráció

Teljes dózistérfogat

1000 mg

200 mg/ml

5 ml

Minden egyes kapszulát egyetlen infiltrációs adagoláshoz használunk és megfelelõen címkézünk. A tisztított kapszaicint a FormaTech. Inc., 200 Bullfinch Drive, Andover, MA 01810 szállítja. A kapszulákat nagyban szállítják a tanulmányi központnak, és minden egyes fiola annak tartalma szerint van címkézve. Az injekciót készítõ gyógyszerész/tanulmányt végzõ nõvér lezárható szekrényben tartja a vizsgálati terméket a kívánt hõmérsékleten, 15–25 °C¹on. A vakpróbát a gyógyszerész/tanulmányt végzõ nõvér tartja magánál. A tisztított kapszaicin placebo hordozóanyagát 5 ml¹t tartalmazó fiolákban szállítják. Minden egyes szubakromiális burzainfiltráláshoz helyi érzéstelenítõt (2%¹os lignokain) használunk. A tanulmány egyetlen központú, randomizált, kétszeresen vak, placebóval ellenõrzött dózistartományú fázis 2 kapszaicin- (1000 mg) tanulmány, amelyet intraartikuláris infiltrációval adagolunk, amikor intraartikuláris helyi érzéstelenítõvel együtt adagoljuk olyan tér-

1

HU 004 698 T2

doszteoartritiszes betegeknek, akik ki vannak arra jelölve, hogy teljes térdpótlást kapnak 3–6 héten belül a gyógyszer-adagolási tanulmány után, ahol az elsõdleges végpont 3 hét utáni fájdalomcsökkentés a gyógyszer-adagolási tanulmányt követõen. A tanulmányozás úgy van megtervezve, hogy 12 kiértékelõ alannyal végezzük (meghatározott fájdalomtól szenvedõ páciensek: >40 mm VAS¹on). Hat (6) alanyt 1000 mg kapszaicinnel kezelünk, és 6 alanyt placebo hordozóval. A pácienseket véletlenszerûen kezeljük, és kétszeresen vak módszerrel. Minden egyes kezelõcsoportban durva és mikroszkopikus analízist végzünk. Minden egyes személy 3 tanulmányi beszélgetést végez: a szkrínelõnapon (a –7. naptól a –1. napig), a kezelõnapon (0. nap) és egy kezelés utáni napon (a +2., +4., +7. vagy +14. napra tervezve). A kezelési napon elvégezzük az alany randomizálását és az elõkezelés kiértékelését. A pácienst a kísérleti szobába visszük, és mérjük a VAS-mércén a fájdalom mértékét (0 mm – nincs fájdalom, 100 mm – rendkívüli fájdalom). Mihelyt a páciens megjelöli fájdalmát a mércén, elõkészítjük térdkanülezéshez. A kanül behelyezése után a páciens a cserére javasolt térdébe intraartikuláris infiltrációval 3 mg/kg (maximális dózis 200 mg) 2%¹os lignokaint kap. A helyi érzéstelenítõnek ezt az infiltrálását 10 percen át követi a placebo (hordozóanyag) vagy egy hordozóanyaggal 5 ml teljes térfogatra hígított 1000 mg tisztított kapszaicin intraartikuláris infiltrálása. A VAS-fájdalomskálát, valamint a szóbeli riportokat közvetlenül az adagolást követõen, valamint a térdpótló sebészeti beavatkozást követõen készítjük el. A kezelés utáni napon tanulmánykiértékelést végzünk, amit a tervezett térdpótlás követ, intraoperatív csont- és lágyszövet-biopsziával, amit a következõ vizsgálathoz végzünk. Az általános hatékonyságelemzéshez kizárjuk az infiltrálást követõ két napon mûtendõ pácienseket, mert a visszamaradó lignokain miatti fájdalom vagy a tényleges eljárásból (nagy térfogatú injekció) és a C¹rostok lizálásából származó maradék fájdalom nem zárható ki. Az adagolást követõ 3 hét elteltekor mértük az NRS (Numerical Rating Scale) fájdalomskálák változásait. A végsõ NRS-érték placebóra=7,30 (p=0,45), míg a végsõ NRS-érték kapszaicinre=3,97 (P=0,03) (lásd a 3. ábrát). III. példa A bunioektómiahatékonyság tanulmányozása A következõ tanulmányt annak érdekében végeztük, hogy kiértékeljük az intraoperatív (infiltrált) kapszaicin biztonságát, elviselhetõségét, szisztemikus farmakokinetikáját és hatékonyságát, amikor egy helyi érzéstelenítõvel együtt adagoltuk olyan pácienseknek, akik ki voltak jelölve transzpozicionális oszteotómiára (bunionektómiára). A tanulmány elsõdleges célja az volt, hogy kiértékeljük a kapszaicin biztonságát és elviselhetõségét, amikor egy helyi érzéstelenítõvel együtt intraartikuláris infiltrációval adagoltuk, összehasonlítva a placebóval, olyan egyének esetében, akik hallux valgus deformi-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 25

2

tással rendelkeztek és ki voltak jelölve arra, hogy transzpozicionáló oszteotómiát (bunionektómiát) végeznek rajtuk. A tanulmány másodlagos célja volt, hogy kiértékeljük a tisztított kapszaicin biztonságát, elviselhetõségét és szisztemikus farmakokinetikáját intraoperatív adagolást követõen. Az elsõdleges hatékonysági végpont minden kezelt csoportban azoknak az egyedeknek a hányada volt, akik a mûtét után az elsõ 24 órában opioid analgéziát kívántak. A hányadokat összehasonlítottuk a Cochran–Haenszel-próbát használó kezelési csoportok között. A másodlagos hatékonysági végpontok magukban foglalták: (i) minden egyes kezelési csoportban azon egyedek hányadát, akik a mûtét utáni elsõ 36 órában opioid analgéziát kívántak (hasonlóképpen az arányokat összehasonlítottuk a Cohran–Haenszel-próbát használó kezelési csoportok között); (ii) minden egyes kezelési csoportban azon egyedek hányadát, akik a mûtét után 10 napos idõtartamon belül opioid analgéziát kívántak (hasonló módon összehasonlítottuk a hányadokat a Cohran–Haenszel-próbát használó kezelési csoportok között); (iii) az opioid analgézia elsõ használatáig eltelt idõt minden egyes kezelési csoportban [túlélési analízis megközelítést használunk: a termék–határ (KaplanMeier) módszert alkalmazzuk az opioid analgézia elsõ használati idejének meghatározására mindkét kezelési csoportban. Páronkénti összehasonlításokat végzünk a két kezelési csoport között a túlélési görbék egyezésének vizsgálatára, mind a log-rank-próbát, mind a Wilcoxon-próbát használva]; (iv) az analgézia teljes használata mindegyik kezelési csoportban (az analgézia teljes használatát összehasonlítjuk varianciaanalízissel a kezeléssel és a központtal mint független változókkal. Páronkénti összehasonlítást végzünk a kezelési csoportok között); és (v) a fájdalom VAS-mértékének meghatározása a mûtét helyén minden egyes kezelési csoportban (a VAS-skálaértéket minden egyes idõpontban összehasonlítjuk varianciaanalízissel a kezeléssel és a központtal mint független változókkal. Páronkénti összehasonlítást végzünk a kezelési csoportok között). A biztonsági végpontok magukban foglaltak: i) laboratóriumi biztonsági paramétereket; ii) kedvezõtlen eseményeket; és iii) tisztított kapszaicinvérszinteket. A hatékonysági elemzést a mûtét után 10 nappal kapott adatokkal végeztük el. A biztonsági elemzést a teljes tanulmány biztonsági adatai alapján végeztük el, ideértve a 6 hét és a 12 hét utáni utókezelési periódusokat. A vakpróbát abban az idõpontban szakítottuk meg, amikor a hatékonysági elemzést végeztük. Az egyéni kezelések kiosztása azonban csak a statisztikai elemzõcsoport számára volt hozzáférhetõ. A tanulmányban részt vevõ valamennyi személy, ideértve a kutató, a tanulmányt figyelõ és a tulajdonos csapatot, a teljes tanulmány befejezéséig ismeretlen maradt. A tisztított kapszaicint 5 ml 500 mg/ml koncentrációjú tisztított kapszaicinoldatot tartalmazó fiolákban szállították. A tanulmányozásra használt gyógyszert 15 °C és 25 °C közötti hõmérsékleten tároltuk. Az injektálás elõtt néhány órán belül hordozóanyagot használtunk a

1

HU 004 698 T2

gyógyszernek a tisztított kapszaicin végsõ koncentrációira való hígításához a következõ módon. 3. táblázat 5 Dózisszint

Koncentráció

A dózis teljes térfogata

1000 mg

250 mg/ml

4 ml

Minden egyes fiolát csupán egyetlen infiltrációs adagoláshoz használtunk és megfelelõen címkéztünk. A tisztított kapszaicin szállítója a FormaTech, Inc., 200 Bullfinch Drive, Andover, MA 1810 volt. A fiolákat nagyban szállították a tanulmányi központnak, és minden egyes fiola annak tartalma szerint volt címkézve. A gyógyszerész/injekciót készítõ nõvér a vizsgálati terméket lezárható szekrényben a kívánt 15–25 °C hõmérsékleten tartotta. A tanulmány vakpróbáit a gyógyszerész/vizsgálatot végzõ nõvér tartotta magánál. A tisztított kapszaicin placebo hordozóanyagát 5 ml¹t tartalmazó fiolákban szállították. Minden egyes infiltráláshoz helyi érzéstelenítõt (2%¹os lignokain) használtunk. A tanulmány egyetlen központú, randomizált, kettõs vak, placebo által ellenõrzött fázis II tanulmány volt az intraoperatív kapszaicin biztonságának és hatékonyságának megállapítására, amikor helyi érzéstelenítõvel adagoltuk, olyan egyénekkel, akik a hallux valgus deformitás korrekciójához transzpozicionális elsõ metatarzális oszteotómián és rögzítésen estek keresztül. A próbában 1000 mg kapszaicindózist használtunk. A próba 40 kiértékelõ egyén részvételére volt megtervezve. Húsz (20) tartozott a randomizált kapszaicines csoporthoz, és húsz (20) a placebo ellenõrzõ csoporthoz. Minden egyes egyed hat (6) tanulmányi beszélgetést végzett: egy szkrínelõnapon [(–28. nap)–(–1. nap)], egy mûtéti napon (0. nap) és négy (4) utókezelési beszélgetést (elõirányozva a 3. és 10. napra és a 6., valamint a 12. hétre). A mûtét napján (0. nap) a következõket végeztük: a) Operáció elõtt: egy bokablokád elkezdése elõtt elvégeztük az inklúziós/exlúziós kritériumok felbecsülését. A kiválasztható alanyokat randomizáltuk, elvégeztük az elõkezelési kiértékelést, ami abból állt, hogy meghatároztuk a laboratóriumi biztonságot, mértünk alapvetõ jeleket, megmértük a célzott hallux valguson mutatkozó fájdalmat a VAS-skálán, vérmintában mértük a tisztított kapszaicinkoncentrációt, és megtekintettük a vonatkozó gyógyszereket; b) Operáció: bokablokádot [0,5%¹os lidokain (összesen 20 ml¹ig)] végzett a kutató sebészeti érzéstelenítés céljából, és azután szokásos gyakorlat és eljárás szerint az elsõ metatarzuson transzpozíciós oszteotómiát ± a proximális falanxon Akin-oszteotómiát végzett. Közvetlenül a seb lezárása elõtt a kutató lassan csepegtette egy fecskendõbõl a sebbe a tanulmányozott gyógyszert (4 ml), szövettel való érintkezést is biztosítva. Ezután a sebet a rendes gyakorlat és eljárás szerint lezárta.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 26

2

Mûtét után A tanulmányozott gyógyszer adagolását követõ 24 órán belül feljegyeztük az alapvetõ jeleket (pulzusszám és vérnyomás) 1, 2, 4 és 24 órával az adagolás után. A mûtét helyén mértük a fájdalom VAS-mértékét az adagolás után 1, 4, 8, 12 és 24 óra elteltével. Azokban az esetekben, amikor a VAS-mérték mérése egybeesett vérvizsgálati eljárással, elõször a VAS-meghatározást végeztük el. A kapszaicinkoncentráció méréséhez a vérmintákat az adagolás után 1, 2 és 4 órával kaptuk. Minden egyes vérminta mennyisége 10 ml volt. A laboratóriumi biztonsági méréseket, például a hematológiát, a biokémiát és a vizeletvizsgálatot az adagolás után 24 órával végeztük. A kedvezõtlen eseményeket a vizsgált személy önként mondta el, és azokat feljegyeztük. Mentõ analgézia-gyógyszerezést akkor adtunk a vizsgált személynek, ha ezt kívánta (kezdetben 50 mg diklofenakot, amit szükség esetén 8 órás idõközökben megismételtünk). Ha a kutató úgy ítélte meg, hogy a diklofenak nem szolgáltatott kielégítõ fájdalomenyhülést, akkor a vizsgált személynek 1 mg alfentalilt adtunk, amit szükség esetén 6 órás idõközönként megismételtünk. A kórházból való elbocsátás után az alfentanilt tokodamol 30/500-zal (30 mg kodein-foszfát + 500 mg paracetamol) helyettesítettük, amit szükség esetén 4 órás idõközönként megismételtünk. A mentõgyógyszerezés vagy az azzal együtt járó gyógyszerezés alkalmazását feljegyeztük a vizsgált személy CRFjében. A tanulmányozott gyógyszer adagolása után 24 órával az egyént elbocsátották a klinikáról. Utókezelés Utókezelés (1–10. nap): A klinikáról való elbocsátáskor az egyént elláttuk az 1–10. naphoz naplókártyákkal, és megkértük, hogy jegyezze fel: a fájdalom VAS-mértékét a mûtét helyén minden reggel; az egyén által igénybe vett mentõgyógyszerezés idõpontját és mennyiségét (minden idõpontban); a kísérõ gyógyszerezés használatát (minden idõpontban); az egyén által tapasztalt kedvezõtlen eseményeket (minden idõpontban). Minden kísérleti személyt arra is megkértünk, hogy a mûtét utáni 3. és 10. napon menjen vissza a klinikára. E klinikai látogatások alkalmával a kutató megvizsgálta az egyén naplókártyáját, és megoldott minden nem világos vagy ellentmondó bejegyzést. A naplókártya adatait átírta az egyén CFR-jébe. Megszemlélte a mûtét helyét annak megerõsítése céljából, hogy rendes sebgyógyulás ment¹e végbe. Utókezelés (6. hét): Az alanyt megkértük, hogy a mûtét után 6 héttel térjen vissza a klinikára. A kutató megszemlélte a mûtét helyét annak megerõsítése céljából, hogy rendes sebgyógyulás történt¹e. Az egyént kikérdeztük az általa tapasztalt kedvezõtlen eseményekrõl utolsó klinikai látogatása óta és a kísérõ gyógyszerek esetleges használatáról. Utókezelés (12. hét): Az egyént megkértük, hogy térjen vissza a klinikára a mûtét után 12 héttel. A kutató megszemlélte a mûtét helyét annak megerõsítése céljából, hogy rendes sebgyógyulást történt¹e. Az egyént kikérdeztük az általa tapasztalt kedvezõtlen esemé-

1

HU 004 698 T2

nyekrõl az utolsó klinikai látogatása óta és a kísérõ gyógyszerek esetleges használatáról. A kutató az egyént elbocsátotta a tanulmányozásából. A bunionektómia eredményei azt bizonyították, hogy a kapszaicinnak 1000 mg dózisban a sebbe való adagolása a seb lezárása elõtt csökkentette mind a fájdalom mértékét, mind az egyén igénybevételét, miként ezt a 3. és a 4. ábra mutatja. A mentés igénybevételének csökkenése mindig azzal járt, hogy fennmaradt a VAS-mérték, vagyis az új gyógyszer egyszerûen helyettesítette a régi gyógyszert (lásd az alábbi 4. táblázatot). 4. táblázat Idõ

Placebo

Tisztított kapszaicin

1 óra

3,3±2,3

11,1±7,3

4 óra

3,1±2,2

10,7±3,6

8 óra

19,7±4,9

5,5±2,3

12 óra

28,1±9,0

8,2±3,8

24 óra

11,7±4,6

1,9±1,0

48 óra

19,3±8,9

5,9±2,5

72 óra

22,9±9,9

10,6±3,5

átlag ±SEM n=10 placebo, n=11 tisztított kapszaicin, P<0,05 minden egyes idõpontban

100 mg kapszaicin adagolása a seb lezárása elõtt csökkentette az opioidmentést. A tanulmányban részt vevõ személyeknek csupán 45%¹a, akik véletlenszerûen kaptak kapszaicint, kívánt mentést [egy alany egy óra elteltével kívánt mentést, egy második alany 4 óra elteltével kívánt mentéseket, egy harmadik alany 5 óra eltelte után kívánt mentést, egy negyedik alany 8 óra elteltével kívánt mentést, és egy ötödik alany 12 óra elteltével kívánt mentést; 6 alany nem kívánt mentést 72 órán belül (n=11)], míg a kísérleti alanyok 80%¹a, akik véletlenszerûen kaptak placebót, kívánt mentést [egy alany egy óra elteltével kívánt mentést, egy második alany 2 óra elteltével kívánt mentést, egy harmadik alany 6 óra elteltével kívánt mentést, egy negyedik alany 8 óra elteltével kívánt mentést, egy ötödik alany 12 óra elteltével kívánt mentést, egy hatodik alany 14 óra elteltével kívánt mentést, egy hetedik és egy nyolcadik alany 16 óra elteltével kívánt mentést, és két alany 72 óra eltelte után sem kívánt mentést (n=10) P<0,05]. IV. példa Középvonali sternotómia tanulmányozása A tanulmány elsõdleges célja, hogy meghatározzuk az opioidfogyasztás mennyiségét és a posztoperatív fájdalomértékeket középvonali sternotómiát követõen olyan pácienseknél, akik infiltrálással és/vagy injekcióval kaptak tisztított kapszaicint. A megfelelõ személyek 20 év és 70 év közötti korú páciensek, akiken valamilyen indikáció miatt szív¹, tüdõ- vagy mediasztinális mûtétet végzünk. A mûtétet általános érzéstelenítés

2

alatt végezzük, és gondosan megfigyeljük egy anesztézia utáni gondozóegységben az intézet gyakorlata szerint. A tanulmányozott gyógyszert a sternális szélekre, az izmokra (például az izomszélekre), csontra 5 (például csontszélekre) és szövetekre adagoljuk. Az összes páciens kérésre a fájdalom kezelése céljából standard adagot kap az ápolási opioidból, amikor beviszik a kórterembe. A kapszaicindózist a sternális szélekre, az izomra, a szövetekre és/vagy a csontra ada10 goljuk. A fájdalmat a 100 mm¹es VAS-skála alapvonalának felhasználásával állapítjuk meg minden 60 percben, amely akkor kezdõdik, amikor a pácienst elõször helyezzük egy ágy melletti székre (vagy sétáltatjuk) 15 24 órán keresztül, és utána minden 4 órában, amíg ébren van, a kórházból való elbocsátásig. A páciens naplóját használjuk az elbocsátás után két hét idõtartamon át. A tanulmány elsõdleges végpontja az az idõpont, 20 amikor a páciens elõször kér posztoperatív opioidot. A felhasznált opioidmentés mennyiségét feljegyezzük minden 24 órában az elsõ két héten keresztül. A páciensek egy opioid vonatkozású tünetek kellemetlenségét firtató (SDS) kérdõívet töltenek ki. 25 V. példa Laparoszkópiás kolecisztektómia tanulmányozása E tanulmány elsõdleges célja, hogy kiértékeljük az 30 opioidfogyasztás mennyiségét és a mûtét utáni fájdalomértékeket laparoszkópiás kolecisztektómiát követõen olyan páciensekben, akiknek infiltrálással és/vagy injektálással tisztított kapszaicint adtunk. A tanulmányban részt vevõ egyedek a sebészeti beavatkozás köze35 lében kapnak tisztított kapszaicindózist. Ebben a tanulmányban epekõtüneteket mutató, 20 év és 60 év közötti korú 40 páciens vesz részt (20 randomizálva, akik a tanulmányozott kapszaicindrogot kapják, és 20 randomizálva, akik a tanulmányo40 zott placebo drogot kapják). A mûveletet általános anesztézia alatt hajtjuk végre, és az egyedet gondosan megfigyeljük egy posztanesztézia ápoló egységben 24 óráig terjedõ idõn keresztül, és a beteg a kórházban marad (jellemzõen 1–5 napon át). Az összes páciens 45 kérésre standard adag ápolási opioidot kap fájdalomkezelés céljából az elbocsátás elõtt, és opioidot (meghatározandó) az elbocsátás után. A fájdalmat 100 mm¹es VAS-skála alapvonalat felhasználva állapítjuk meg minden 30 percben a mûtét utáni második óráig, majd min50 den 4. órában a következõ 12 óra alatt, és 24 óra elteltével, valamint a 2., 3., 4., 5., 6. és 7. napon. Az elbocsátás után a páciensek naplóit használjuk. A tanulmányban részt vevõ egyedek 1000–3000 mg tisztított kapszaicindózist kapnak elosztva a 4 részes seben, in55 filtrálva a vágott izomszélek mentén. Az elsõdleges tanulmányi végpont az az idõpont, amikor a páciens elõször kér posztoperatív analgéziát. Az opioidmentést 24 óránként kapják az elsõ 3 napon. A páciensek egy opioid vonatkozású szimptómák kelle60 metlenségét firtató kérdõívet töltenek ki (SDS). 27

1

HU 004 698 T2

VI. példa Térdpótlási tanulmány A tanulmány elsõdleges célja, hogy kiértékelje az opioidfogyasztás mennyiségét és a mûtét utáni fájdalomértékeket a térdpótló sebészi beavatkozást követõen olyan pácienseknél, akik infiltrálással tisztított kapszaicint kapnak. A tanulmányban 80 páciens vesz részt (20 randomizált páciens placebót kap, 20 randomizált páciens 300 mg kapszaicint kap, 20 randomizált páciens 1000 mg kapszaicint kap, és 20 randomizált páciens 2000 mg kapszaicint kap). Az alkalmas személyek 20 és 70 év közötti korú olyan páciensek, akik térdpótló sebészi beavatkozásnak vannak alávetve. A térdpótló mûtétet általános érzéstelenítés alatt végezzük, és gondosan megfigyeljük egy posztanesztéziás gondozóegységben az intézmény gyakorlata szerint. Az összes páciens kérésre standard adagot kap az ápolási opioidból fájdalomkezelés céljából a kórterembe való átvitelt követõen. A sebnyílásba lezárás alatt adagolt kapszaicin térfogata körülbelül 5 ml és körülbelül 10 ml között van. A fájdalmat 100 mm¹es VAS-skála alapvonalat használva állapítjuk meg minden 60 percben, a mérést akkor kezdve, amikor a páciens elõször kap mechanikai hajlító/nyújtó kezelést 24 órán át, és azután minden 4 órában ébrenlét alatt, amíg el nem bocsátjuk a kórházból. Az elbocsátás után a páciens naplóit használjuk 4 héten keresztül.

5

10

15

20

25

30 7. példa Melleltávolítási tanulmány A mell eltávolítása jelentõs fájdalmat okoz, és a mûtét után komoly opioidadagokat igényel. Így rendkívül kívánatos az olyan fájdalomcsillapító technika, amely jó fájdalomszabályozást nyújt, miközben minimálisra csökkenti az opioid mellékhatásait. A tanulmány elsõdleges célja, hogy meghatározza az opioidfogyasztás mennyiségét és a posztoperatív fájdalomértékeket a mell eltávolítása után kapszaicint kapó pácienseknél. A tanulmányban 80 páciens vesz részt (20 randomizált páciens kap placebót, 20 randomizált páciens kap 300 mg kapszaicint, 20 randomizált páciens kap 1000 mg kapszaicint, és 20 randomizált páciens kap 2000 mg kapszaicint). Az alkalmas páciensek olyan páciensek közül kerülnek ki, akik 20 év és 70 év közötti korúak, és melleltávolító mûtétnek vannak alávetve. A mûtétet általános érzéstelenítés alatt hajtjuk végre, és gondosan figyeljük egy posztanesztéziás ápolóegységben az intézmény gyakorlata szerint. Az összes páciens kérésre standard mennyiségû ápolási opioidot kap fájdalomkezelés céljából, mihelyt átszállították a kórterembe. A tanulmányozott gyógyszer dózisát infiltrálással adagoljuk körülbelül 5 ml és körülbelül 10 ml közötti térfogatban a sebüregbe annak lezárása alatt. A fájdalmat 100 mm¹es VAS-skála alapvonalát használva állapítjuk meg minden 60 percben, a mérést akkor kezdve, amikor a páciens elõször kap mechanikai hajlító/nyújtó kezelést 24 órán át, és utána minden 4 órában ébrenlét alatt a kórházból való elbocsátásig.

35

40

45

50

55

60 28

2

A páciens naplóit használjuk az elbocsátást követõen kéthetes idõtartamon keresztül. Az elsõdleges végpont az az idõpont, amikor a páciens elõször kér posztoperatív opioidot. Opioidos mentés minden 24 órában történik az elsõ két hétben, a páciensek egy opioid vonatkozású szimptómák kényelmetlenségét firtató kérdõívet töltenek ki.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Kapszaicin alkalmazása egy gyógyszer elõállításában fájdalomenyhítõ módszerhez egy helyen arra rászoruló emberben vagy állatban, ahol az említett módszer tartalmazza a követõ lépéseket: egy rászoruló embernek vagy állatnak egy fájdalmas egyedi helyen egyetlen injektálható, implantálható vagy infiltrálható kapszaicindózist adagolunk olyan mennyiségben, amely hatásos az említett egyedi hely denerválásában és az említett helyrõl kisugárzó fájdalom enyhítésében anélkül, hogy az egyedi helyen kívül hatást váltanánk ki, az említett hatásos dózis 1 mg-tól 5000 mg¹ig terjedõ mennyiségû, legalább 95%¹os tisztaságú transz-kapszaicint tartalmazó kapszaicin, amikor az említett dózist injektáljuk vagy implantáljuk egy egyedi helyre, amely az alábbiak közül van kiválasztva: sebészeti hely, nyitott seb, a test egy helye, intraartikuláris hely, interkosztális hely, intraszinoviális hely, intraartériás hely, intraspinális hely, burza, ín, ínszalag, csont, izom, ideg, egy sérülés helye és egy tumor helye, lágy szövetben vagy csontban az említett hatásos dózis 1 mg-tól 15 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû, legalább 95%¹os tisztaságú transz-kapszaicint tartalmazó kapszaicin, amikor az említett dózist infiltrálással adagoljuk egy sebészeti helyre vagy egy nyitott sebbe; együtt adagolunk egy hatásos mennyiségû kiegészítõ anyagot, amely egy nem szteroid gyulladásgátló anyagból áll. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiegészítõ anyag ugyanabban a készítményben van, mint a kapszaicin. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiegészítõ anyag egy másik készítményben van, mint a kapszaicin. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiegészítõ anyagot másmilyen úton adagoljuk, mint a kapszaicint. 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiegészítõ anyagot ugyanolyan úton adagoljuk, mint a kapszaicint. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiegészítõ anyagot orálisan, implantálással, parenterálisan, szublingválisan, rektálisan, helyileg vagy inhalálás útján adagoljuk. 7. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kapszaicin adagolása és a kiegészítõ anyag együttes adagolása egymást részben átfedõ hatásidõtartamot eredményez.

1

HU 004 698 T2

8. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem szteroid gyulladásgátló anyag az alábbi csoportból van kiválasztva: aszpirin, ibuprofén, diklofenak, naproxén, benoxaprofén, flurbiprofén, fenoprofén, flubufén, ketoprofén, indoprofén, piroprofén, karprofén, oxaprozin, pramoprofén, muroprofén, trioxaprofén, szuprofén, aminoprofén, tiaprofénsav, fluprofén, bukloxinsav, indometacin, szulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, oxpinak, mefenámsav, meklofenámsav, flufenimsav, nifluminsav, tolfenámsav, diflurizál, flufenizál, piroxikám, szudoxikám vagy izoxikám vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói és elegyei, ahol az említett nem szteroid gyulladásgátló anyag mennyisége olyan, hogy hatásosan csökkenti a fájdalmat és/vagy a gyulladást a kapszaicinadagolás helyén. 9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem szteroid gyulladásgátló anyag az alábbi csoportból van kiválasztva: ofrofekoxib, celekoxib, DUP-697, floszulid, meloxikám, 6¹MNA, L¹745337, nabumeton, nimeszulid, NS¹398, SC¹5766, T¹614, L¹768277, GR¹253035, JTE522, RS¹57067-000, SC¹58125, SC¹078, PD¹138387, NS¹398, floszulid, D¹1367, SC¹5766, PD¹164387, etorikoxib, valdekoxib és parekoxib vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, ahol az említett nem szteroid gyulladásgátló anyag mennyisége olyan, hogy hatásosan csökkenti a fájdalmat és/vagy gyulladást a kapszaicinadagolás helyén. 10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiegészítõ anyagot orálisan adagoljuk. 11. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiegészítõ anyagot parenterálisan adagoljuk. 12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol egy helyi érzéstelenítõt is adagolunk az embernek vagy állatnak. 13. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kapszaicin említett injektálható vagy implantálható dózisa körülbelül 10 mg–3000 mg, elõnyösen 300 mg–1200 mg. 14. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett infiltrálható kapszaicindózis 500 mg–15 000 mg, elõnyösen 600 mg–10 000 mg. 15. Injektálható vagy implantálható gyógyászati készítmény fájdalom enyhítésére egy helyen arra rászoruló emberben vagy állatban, amely tartalmaz: 1 mg-tól 5000 mg¹ig terjedõ mennyiségû, legalább 95%¹os tisztaságú transz-kapszaicint tartalmazó kapszaicint, egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot injektáláshoz vagy implantáláshoz; és legalább egy kiegészítõ anyagot, amely egy nem szteroid gyulladásgátló anyagot hatásos mennyiségben tartalmaz ahhoz, hogy csökkentse a kapszaicin nemkívánatos hatását.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

29

2

16. Infiltrálható gyógyászati készítmény fájdalom csökkentésére egy helyen arra rászoruló emberben vagy állatban, amely tartalmaz: 1 mg-tól 15 000 mg¹ig terjedõ mennyiségû, legalább 95%¹os tisztaságú transz-kapszaicint tartalmazó kapszaicint, egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot infiltráláshoz; és legalább egy kiegészítõ anyagot, amely nem szteroid gyulladásgátló anyagot tartalmaz hatásos mennyiségben ahhoz, hogy csökkentse a kapszaicinszerû vegyület nem kívánt hatását. 17. A 15. és 16. igénypont szerinti kompozíció, ahol a nem szteroid gyulladásgátló anyag az alábbi csoportból van kiválasztva: aszpirin, ibuprofén, diklofenak, naproxén, benoxaprofén, flurbiprofén, fenoprofén, flubufén, ketoprofén, indoprofén, piroprofén, karprofén, oxaprozin, pramoprofén, muroprofén, trioxaprofén, szuprofén, aminoprofén, tiaprofénsav, fluprofén, bukloxinsav, indometacin, szulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, oxpinak, mefenámsav, meklofenámsav, flufenámsav, nifluminsav, tolfenámsav, diflurizál, flufenizál, piroxikám, szudoxikám vagy izoxikám vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei; ahol az említett nem szteroid gyulladásgátló anyag olyan mennyiségû, hogy hatásosan csökkenti a fájdalmat és/vagy a gyulladást a kapszaicinadagolás helyén. 18. A 15. és 16. igénypont szerinti készítmény, ahol a nem szteroid gyulladásgátló anyag az alábbi csoportból van kiválasztva: rofekoxib, celekoxib, DUP-697, floszulid, meloxikám, 6¹MNA, L¹745337, nabumeton, nimeszulid, NS¹398, SC¹5766, T¹614, L¹768277, GR¹253035, JTE-522, RS¹57067-000, SC¹58125, SC¹078, PD¹128387, NS¹398, floszulid, D¹1367, SC¹5766, PD¹164387, etorikoxib, valdekoxib és parekoxib vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói, ahol a nem szteroid gyulladásgátló anyag olyan mennyiségû, hogy hatásosan csökkenti a fájdalmat és/vagy a gyulladást a kapszaicinadagolás helyén. 19. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett intraartikuláris hely az alábbi csoportból van kiválasztva: térd, csípõ, könyök, sternoklavikuláris hely, ternoromandibuláris hely, karpális hely, tarzális hely, csukló, boka, intervertebrális korong, ligamentum flavum és bármely egyéb ízület. 20. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett sebészeti hely olyan hely, amely kapcsolatban áll középvonali sternotómiával, bunionektómiával, masztektómiával, kolecisztektómiával, herniorráfiával, Morton-féle neuromával, burzitisszel, tendonitisszel, artritisszel, hátfájással, saroksarkantyúval és egyéb ortopédiai rendellenességekkel.

HU 004 698 T2 Int. Cl.: A61K 31/16

30

HU 004 698 T2 Int. Cl.: A61K 31/16

31

HU 004 698 T2 Int. Cl.: A61K 31/16

32

HU 004 698 T2 Int. Cl.: A61K 31/16

33

HU 004 698 T2 Int. Cl.: A61K 31/16

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest