!HU000006651T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 651
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0326768 542867 P 542866 P 0422307
(73) Jogosult: BTG INTERNATIONAL LIMITED, London EC4M 7RD (GB)
2003. 11. 17. 2004. 02. 10. 2004. 02. 10. 2004. 10. 07.
GB US US GB
(72) Feltalálók: WRIGHT, David Dakin Iorwerth, Buckinghamshire HP11 1PT (GB); HARMAN, Anthony David, Henley on Thames, Oxfordshire RG9 5JP (GB); ROBINSON, Nikki, Cowley, Uxbridge UB8 2EE (GB); HODGES, Garry, South Harefield, Middx UB9 6NS (GB); KADAR, Adil, South Harefield, Middx UB9 6NS (GB); MOGGRIDGE, Geoffrey, D., University of Cambridge, Cambridge CB2 3RA (GB); VAN LIEW, Hugh, Barnstable, MA 02630 (US) (54)
HU 006 651 T2
A61K 9/12
(21) Magyar ügyszám: E 04 798566 (22) A bejelentés napja: 2004. 11. 17. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040798566 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1694292 A2 2005. 06. 02. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1694292 B1 2009. 07. 22.
(2006.01) A61P 9/14 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05048977 PCT/GB 04/004848
(74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Szklerotizálóoldatot és kis mennyiségû gázállapotú nitrogént tartalmazó terápiás hab
A leírás terjedelme 34 oldal (ezen belül 10 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 651 T2
A találmány szklerotizálóanyagot, különösen szklerotizálóoldatot tartalmazó hab képzésére vonatkozik, amely alkalmas különféle, a véredényeket érintõ orvosi esetek, különösen visszerek és vénás deformációval járó más rendellenességek kezelésére. A visszerek szklerózisa azon alapul, hogy a vénákba folyékony szklerotizálóanyagot fecskendeznek, amely többek között lokalizált gyulladásos reakciót okoz és kedvez ezeknek a rendellenes vénáknak a megszüntetésének. A közelmúltig a szkleroterápia egy olyan technika volt, amelyet kis és közepes átmérõjû visszerek esetén választottak, az olyan visszereket, amelyek átmérõje 7 mm, vagy annál nagyobb, sebészeti beavatkozással kezelték. Egy terápiás alkalmazásra – különösen nagyobb vénák esetén – alkalmas injektálható mikrohabot fejlesztettek ki és ismertetnek az EP–A–0656203 és az US 5676962 (Cabrera & Cabrera) dokumentumokban, melyekre itt hivatkozunk. Ezekben kis sûrûségû mikrohabot ismertetnek, amelyet szklerotizálóanyagból állítanak elõ, és amely a vénába fecskendezve kiszorítja a vért és biztosítja, hogy a szklerotizálószer ismert koncentrációban és ellenõrizhetõ ideig lép érintkezésbe az ér endotéliumával, elérve az egész elfoglalt szegmens szklerózisát. Ezeknek a szabadalmaknak az elsõbbségi napja elõtt sok éve ismert volt, hogy folyékony szklerotizálószer visszerekbe, különösen kisebb visszerekbe adott injekciója hatásos lehet. Az is sok éve ismert volt, hogy kis mennyiségû levegõt injektálnak a vénába a szklerotizálófolyadék injekciója elõtt, melynek célja, hogy kiszorítsák a vért a vénából és elkerüljék, hogy a szklerotizálószer túl gyorsan híguljon. Ennek a technikának egy fejlesztése volt, hogy egy laza habot képezzenek és ezt injektálják tiszta levegõ helyett a szklerózisfolyadék injekciója helyett. Ezeket a technikákat, amelyeket „air block” néven ismertünk, Orbach fejlesztette ki, és általában csak kisebb vénák kezelésénél voltak hatékonyak. Ezenkívül ismertettek finomabb habokat kisebb visszerek kezelésére (Fluckiger alábbi hivatkozásaiban) vagy egy kombinált eljárást, amelyben mind mûtétet, mind habot használtak az egész vena saphena magna (rózsaér) kezelésére: Mayer; Brucke: „The Aetiology and Treatment of Varicosities of the Lower Extremities”, Chirurgische Praxis, 521–528, 1957. Ezekre a habbal végzett kezelésekre vonatkozó összes korábbi kitanításban a hab elõállítását gázállapotú összetevõként levegõ alkalmazásával ismertetik. A dokumentumok egyike sem említi, hogy az injektált habban lévõ levegõ súlyos problémákat vetne fel. Az egyik hivatkozásban egy rövid ideig tartó légembóliát említenek: P. Fluckiger: „Non-surgical retrograde sclerosis of varicose veins with Varsyl foam”, Schweizerische Medizinische Wochenschrift No.48, 1368–1370. oldalak (1956). Ebben a cikkben a szerzõ azt jelzi, hogy a beadott hab térfogatát 15 ml¹rõl 10 ml¹re csökkentette, mivel egyik betege 15 ml habbal végzett kezelés után közvetlenül állás közben mellkasi fájdalmat érzett. Egy késõbbi elõadásban ugyanez a szerzõ azt
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
jelzi, hogy végül is késõbb 15 ml habot használt kedvezõtlen hatások észlelése nélkül: egy 1962. évi elõadás a hamburgi Dermatológiai Társaság számára, melynek címe „A contribution to techniques for outpatient treatment of varicose veins”. A fent hivatkozott Mayer és Brucke referenciában úgy tûnik, hogy akár 50 ml levegõs hab alkalmazását ismertetik és nem említenek semmi problémát. Azonban ismert, hogy nagy mennyiségû levegõ gyors, intravénás injekciója szemben a habbal, légembóliához vezethet, amely végzetes lehet. Ennek ellenére a fent ismertetett „air block” és habos technikákat alkalmazó gyakorló orvosok nem számolnak be arról, hogy az eljárásaikban alkalmazott levegõtérfogatok elegendõek lettek volna súlyos problémák okozásához. Az „air block” technika az 1980¹as évekre nagymértékben háttérbe szorult, és a fentiekben említett többi habos technikáról gyakorlatilag nem tudtak. Cabreráék egy mikrohab alkalmazását javasolták visszerekbe történõ injektálás céljából, vagyis olyan mikrohabét, amelyben mikroszkopikusan kis buborékok vannak, vagyis ahol a buborékok többsége puszta szemmel nem látható. Egy mikrohab alkalmazása szemben egy nagyobb buborékokat tartalmazó habbal sok elõnyhöz vezet a szabályozhatóság tekintetében és olyan szempontból, hogy a vért ki lehet szorítani még a legnagyobb visszerekben is, ami lehetõvé teszi gyakorlatilag az összes visszér kezelését anélkül, hogy sebészeti beavatkozást kéne igénybe venni. A leírásban a hab kifejezés alá tartozik mindenféle méretû buborékot tartalmazó hab, ideértve a mikrohabokat is. Az elsõ kitanítás, amely levegõvel készült mikrohabtermék intravénás injekciójával foglalkozik, és eléggé komoly ahhoz, hogy változást idézzen elõ, a fent említett Cabrera szabadalmi referenciákban található. Ezek a dokumentumok azt jelzik, hogy a technika állása szerinti levegõalapú technikák „veszélyesek a vérben csak kismértékben oldódó atmoszferikus nitrogén mellékhatásai miatt”, bár pontosan nem említik, mik a veszélyek, vagy hogy milyen térfogatú vagy sebességû levegõ vagy nitrogéngáz-injekció váltja ki ezeket a veszélyeket. Azonkívül, hogy elõször javasolják mikrohab alkalmazását nagyobb buborékos habok helyett és hogy a legnagyobb vénák kezelését is mûtét nélkül javasolják, Carbreráék azt is javasolták, hogy a mikrohabot oxigénnel vagy szén-dioxid és oxigén keverékével készítsék. Ilyen háttér figyelembevételével Cabraráék hozzájárulása nagyon innovatív számos szempontból: az akkor uralkodó véleménnyel szemben felismerték (i) egy szklerotizáló mikrohab jelentõségét, (ii) oldható gázok szükségességét, (iii) oxigén alkalmazását, amely nem degradálja a mikrohabot, sõt még a vér fel is veszi, (iv) az oxigén biztonságosságát, de (v) bizonyos %¹ban nagymértékben oldódó szén-dioxid hozzáadásának lehetõségét is. A Cabreráék mikrohabos technikájának az 1990¹es évek közepén történõ publikálása óta számos gyakorló orvos alkalmazta a habot mind Európában, mind az Egyesült Államokban. Egy közelmúltbeli flebológus vi-
1
HU 006 651 T2
lágkonferencián San Diegóban 2003 augusztusában a bemutatott, mintegy 250 értekezés közelítõleg egyharmada a habbal végzett kezelésre vonatkozott. Azonban a szklerotizálóhabot alkalmazó gyakorló orvosok ezt szinte kivétel nélkül levegõvel végzik. A vélemény megoszlik arról, hogy mennyi habot kell injektálni, egyesek mindössze 5 ml¹t javasolnak, míg mások készek többet is injektálni. A Cabreráék-féle mikrohabot ex tempore készítik a klinikumban, közvetlenül a felhasználás elõtt. Az elkészítés tartalmazza egy szklerózisoldatnak egy motor által nagy sebességgel forgatott, kis kefével történõ felverését egy oxigén vagy oxigén- és szén-dioxid-forráshoz kapcsolt fedél alatt. A Cabreráékat követõ legtöbb gyakorló orvos egy alternatív technikát alkalmaz a hab ex tempore elkészítéséhez, amely magában foglalja a szklerotizálóoldat és levegõ ismételt átnyomását két, összekötött fecskendõ között. Egy másik megoldás egy második, a felszínén lyukakat tartalmazó dugattyúval ellátott fecskendõ, amely dugattyú függetlenül mozgatható a fecskendõhengerben egy folyadék és egy gázkeverék fecskendõben történõ habosítása céljából. Mindkét utóbbi eljárástípus elég kényelmetlen és számolni kell azzal, hogy a habkészítmény változó az azt elõállító személytõl függõen: a gáztartalom, a buborékméret, a sûrûség és a stabilitás mind figyelmet igényel. Ezekhez a technikákhoz nagyfokú figyelem és tudás szükséges, amit nehéz lehet ismételni, ha nyomás alatt van az ember, vagyis ha a hab elõállításához rendelkezésre álló idõ rövid. Egy, lényegében véve a Cabreráék-féle mikrohab kényelmesebb és könnyebben reprodukálható módon történõ elõállítását célzó termék jelenleg kifejlesztés alatt áll, és Európában és az Egyesült Államokban klinikai vizsgálatok alatt áll. Ez a termék egy túlnyomásos palackos rendszer, amelyben a habot gáz és szklerotizálószer nyomás alatt több finom hálón keresztül történõ átáramoltatással állítjuk elõ. Ennek a terméknek avizsgálataiban az a cél, hogy egy teljes vena saphena magnát és annak mellékvisszereit kezeljük egyetlen kezeléssel, ami 25 ml vagy akár 50 ml hab injekcióját jelenti. A WO 00/72821–A1 (BTG International Limited) dokumentumban, amelyre itt hivatkozunk, ismertetik ennek a palackos terméknek az alapjául szolgáló alapvetõ elgondolásokat. A habot úgy állítják elõ, hogy gázt és szklerotizálófolyadékot egy vagy több, mikronokban mért kis nyílásokkal rendelkezõ hálón nyomnak keresztül. A Cabrera-szabadalmakhoz hasonlóan ez a dokumentum elismeri a levegõvel/nitrogénnel kapcsolatos lehetséges kérdéseket és megpróbálja a nitrogén szintjét csökkenteni a habban. A WO 00/72821–A1 dokumentumban ismertetett egy elõnyös gázforma 50 térfogat% vagy ennél több oxigént tartalmaz, a fennmaradó rész szén-dioxid vagy szén-dioxid, nitrogén és nyomnyi mennyiségû gázok a környezeti levegõben megtalálható arányban. Ennek a publikációjának a második példájában egy 100% oxigénnel készült habot javasolnak, azonban az ebben a példában ismertetett technika valószínûleg 2%¹nál több nitrogént tartalmazó habot eredményezne.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
Egy késõbbi szabadalmi bejelentésben, a WO 02/41872–A1 (BTG International Limited) dokumentumban, amelyre itt hivatkozunk, a szklerotizálófolyadékot és egy oxigénben gazdag, fiziológiásan elfogadható, vízben diszpergálódó gázt különálló tartályokban tartanak, közvetlenül a felhasználás elõttig, amikor is a vérben diszpergálódó gázt bevezetik a szklerotizálófolyadékot tartalmazó tartályba. A vérben diszpergálódó gáz és a szklerotizálófolyadék keverékét ezután kiengedik, a keverék összetevõi a kiengedéskor kölcsönhatnak, szklerotizálóhabot képezve. Az ebben a szabadalmi bejelentésben ismertetett rendszerben bizonyos mennyiségû nitrogént (25%) szándékosan vezetnek be a polidokanolos palackba. Miután a szklerotizálószert (polidokanolt) tartalmazó palackba oxigént töltenek a nagyobb nyomású oxigénes palackból, a nitrogén %¹os mennyisége mintegy 7–8%¹ra csökken. Úgy vélték, hogy ez a nitrogénszint tolerálható. Ebben a szabadalmi publikációban 3%–10% tartományba esõ nitrogént ismertetnek a hab gázfázisában. A WO 2004/062461–A2 dokumentumban olyan szklerotizálóhabokat ismertetnek, amelyekben hélium van szivárgás észlelésének elõsegítésére. Ennek a szabadalmi publikációjának az 1. példája nagyjából megegyezik a fent hivatkozott WO 00/72821–A1 2. példáéval, az egyetlen különbség az, hogy héliumot is tartalmaz az elegy. Ha az ebben a példában ismertetett eljárást követjük, valószínûleg egy több mint 2% nitrogént tartalmazó gázkeverék lesz az eredmény. A feltalálók folytatják a szklerotizálóhab injekciója klinikai aspektusainak kutatását, valamint a palackos habtermék kifejlesztését és klinikai vizsgálatainak véghezvitelét Európában és az Egyesült Államokban. Mindig is az volt a cél, hogy biztonságos habterméket fejlesszünk ki, amely a lehetõ legjobban definiált, de amelynek mûszaki elõírásában könnyen betartható tûréshatárok vannak. Egy habnak számos olyan paramétere van, amely változtatható. Ezek közé tartoznak többek között korlátozás nélkül: a vegyszer, annak tisztasága és az oldat töménysége; a buborékok mérete vagy még pontosabban a méreteloszlása, a sûrûség (vagyis a folyadék és a gáz aránya), a hab élettartama („felezési idõ”-ként mérve, vagy abban az idõben kifejezve, amely alatt a hab fele folyadékká alakul vissza) és a gázkeverék. A nitrogént, amely a levegõ mintegy 80%¹át teszi ki, gyakorlati okokból nehéz teljesen kizárni a habból. Ez igaz akkor is, ha a habot egy palackrendszer alkalmazásával készítjük, mely esetben a nitrogén hajlamos a palackba szivárogni a gyártás során, vagy akkor is, ha bármelyik fecskendõs technikát vagy a Cabreráék-féle forgókefés technikát használjuk, vagy pedig bármely más technikát a számos kevésbé ismert közül, amelyeket a mikrohabok Cabreráék-féle ismertetése óta kifejlesztettek. Egy kétfecskendõs technikában, abban az esetben, ha a habot levegõtõl különbözõ gázzal akarjuk elkészíteni, a gázkomponens bevezetésének egy valószínû módszere az lenne, hogy az egyik fecskendõt egy nyomás alatt lévõ gázforráshoz csatlakoztatjuk, majd levá-
1
HU 006 651 T2
lasztjuk, és a másik, a szklerotizálóanyagot tartalmazó fecskendõhöz kapcsoljuk. Egy ilyenfajta technikában a két fecskendõt hab képzése céljából pumpáljuk, majd a habbal töltött fecskendõt leválasztjuk. Kis mennyiségû levegõ/nitrogén beáramlásának lehetõsége ennek az eljárásnak a során nyilvánvaló. Hasonlóan, még a Cabreráék-féle technika esetén is nehéz lehet 100%-ban kizárni a levegõt/nitrogént a környezetbõl, amelyben a habot elõállítják. A feltalálók által kifejlesztés alatt álló habtermék egyik célja egy teljes vena saphena magna kezelése, nagyobb mellékvénáival együtt egy humán páciensben egyetlen injekcióval. Ehhez 25 ml, 30 ml, vagy akár 50 ml habra van szükség. Jelenleg a levegõs hab legkonzervatívabb használói legfeljebb 5 ml¹t injektálnak a vénás rendszerbe, úgy tûnik bármiféle hatás nélkül. Ezért a feltalálók arra következtettek, hogy ekvivalens mennyiségû nitrogénnek biztonságosnak kell lennie az egész vena saphena kezeléséhez szükséges, viszonylag nagy dózisú habban. Ezért kiindulási pontként ezt vették: 5 ml levegõ, 80% nitrogéntartalommal, 4 ml nitrogént tartalmaz; a megfelelõ nitrogénarány mondjuk 50 ml, alacsonyabb nitrogéntartalmú habban 8% körüli lenne. A közelmúltig a feltalálók úgy gondolták, hogy egy mintegy 8% nitrogént tartalmazó hab elfogadható biztonsági szempontból, és hogy ez a %¹os arány a hab mûszaki elõírásában a nitrogénszint könnyen elérhetõ tûréshatását jelenti. Ha elfogadjuk ezt a nitrogénszintet, annak az is az elõnye, hogy kis mennyiségû nitrogén szándékosan bevihetõ a polidokanolos palackba, hogy csökkentsük a nagymértékben oldódó szén-dioxidnak a hab stabilitására gyakorolt káros hatásait (ahogyan azt a fentiekben ismertettük). Ezt a habot és egy rendszert az elõállítására, a fentiekben hivatkozott WO 02/41872–A1 dokumentumban ismertetik, Ahogyan a fentiekben ismertettük, a fent említett szabadalmi publikációkon kívül a visszerek habbal történõ kezelésére vonatkozó szakirodalmi publikációk kevés, vagy egyáltalán semmi veszélyt nem említenek 15 ml levegõs hab injektálásával kapcsolatban. Az egyetlen eset, amelyet Fluckinger jegyzett fel, egy átmeneti mellkasi fájdalom volt. A fent említett szabadalmi publikációk, amelyek a nitrogénnel kapcsolatban veszélyt említenek, semmit sem mondanak arról a nitrogénmennyiségrõl, amely veszélyes lehetne és arról, hogy milyen veszélyes hatásokat okozhat. Számos gyakorló orvos használ jelenleg levegõalapú habot, bár egyesek az injektált mennyiséget 5 ml¹re korlátozzák. A feltalálók részt vettek a fent említett 7–8% nitrogént tartalmazó palackos termék 650 beteget számláló, többcentrumos európai fázis-III klinikai vizsgálatban; semmilyen súlyos káros hatást nem jegyeztek fel a hab gázkomponensével kapcsolatban. Most azonban a fent ismertetett palackrendszer klinikai vizsgálataival kapcsolatos további kutatások azt mutatták, hogy nagyszámú buborék található a szívben, melyek egy része jelentõs ideig megmarad. Ebben a vizsgálatban a betegek kezelése során a szív ultrahangos monitorozása számos buborékot mutatott a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
szív jobb oldalán, és az ehhez csatlakozó véredényekben. Mivel a habot a vénás keringésbe injektálják, vagyis abba, amely a szív jobb oldalával áll kapcsolatban, várható volt, hogy valamennyi buborék a szív jobb oldalán megfigyelhetõ lesz. Azonban a buborékok száma és hosszú ideig való megmaradása meglepõ volt. Ezenkívül buborékokat figyeltek meg a szív bal oldalán is egy betegnél, akirõl késõbb megállapították, hogy egy kisebb szívsövény defektusa vagy nyitott foramen ovale¹ja (PFO) van, vagyis a szívében egy nyílás van. A beteg átmeneti látászavar észlelésérõl számolt be. Ez azért fontos, mert ha a buborékok megjelennek a keringés bal oldalán, akkor eljuthatnak az agyba, ahol mikroinfarktusokat okozhatnak. Jelenleg úgy gondoljuk, hogy nem megoldható az összes beteget szûrni akár a legkisebb mértékû PFO¹ra egy választáson alapuló eljáráshoz, mint amilyen a visszérkezelés, és ez talán nem is lehetséges. Túl bonyolult és eléggé invazív technikára lenne szükség. Ezenkívül növelné az eljáráshoz szükséges idõt és kizárná olyan mértékû PFO-val rendelkezõ betegek kezelését, akik feltehetõen jelentõs számban vannak. Ezeknek a váratlan felfedezéseknek a fényében a feltalálók jelentõs további alapkutatást végeztek. A feltalálók állatmodellek alkalmazásával kísérleteket végeztek és a szakterületen nemzetközileg elismert szakembereket bíztak meg, hogy végezzék el az oxigén¹, szén-dioxid- és nitrogénbuborékok vérben való viselkedésének részletes matematikai modellezését. A feltalálók in vitro kísérleteket is végeztek, hogy mérjék a gázok abszorpcióját friss humán vénás vérben. Ennek eredményeképpen világossá vált, hogy a feltalálók korábbi elgondolásával szemben és a visszér kezelésére jelenleg ex tempore habot készítõ, szinte minden gyakorló orvos gondolkodásával éles ellentétben még a legkisebb térfogatú nitrogén is fontos lehet tartósan megmaradó buborékok elõidézésében. Ezenkívül a közelmúltban olyan tanulmányokat publikáltak, amelyek még inkább megerõsítik azt, hogy a szakterületen korábban javasolt levegõalapú habok bizonyos komplikációkat okoznak bizonyos betegcsoportoknál. Például Dr. Philip Kritzinger, MD esettanulmányokat mutatott be, amelyekben vénák szkleroterápiájához gázfázisként levegõ alkalmazásával elõállított habok agyvérzéshez és szívinfarktushoz vezethetnek néhány idõs embernél vagy koszorúér-problémák kockázatának nagymértékben kitett betegeknél. A feltalálók most meghatározták, hogy egy olyan termék elõállítása céljából, amely beadható a betegeknek hosszadalmas PFO szûrési módszer szükségessége nélkül, szükség lehet a nitrogén mennyiségét olyan felsõ korlát alá csökkenteni, amelyeket korábban nem ismertek fel. A WO 00/72821–A1 és WO02/41872–A1 dokumentumokban ismertetett palackrendszerek további fejlesztését tervezték meg, kimondottan növelve a szén-dioxid %¹os arányát a habban, és a habban levõ nitrogén mennyiségét közel 0¹ra csökkentve. A nagymértékben oldódó szén-dioxid káros hatásainak ellensúlyozására a rácsban lévõ nyílások méretét 20 mikronról 5 mikron-
1
HU 006 651 T2
ra csökkentették. Ilyen elrendezésû palackokat kellõ számban készítettek vizsgálatokhoz. Kezdetben a fentiekben ismertetettekhez hasonló dupla palackrendszereket készítettek úgy, hogy a palackokat a kívánt gázzal öblítették, mielõtt lezárták és nyomás alá helyezték õket. Ez a termék 1% és 2% közötti nitrogént tartalmazó habot eredményezett. További kutatások eredményeképpen azonban a feltalálók úgy gondolták, hogy még ez a szint is túl magas lehet. Elismerve, hogy mindig lesz szennyezõdés, akármilyen technikát is alkalmazzanak a hab elõállítására, a feltalálók úgy gondolják, hogy a 0,01 és 0,8% közötti tartományba esõ térfogat%-nyi nitrogént tartalmazó szklerotizálóhab egyaránt biztonságos klinikailag és következetesen reprodukálható. Rutinszerûen lehetséges lehet mindössze 0,0001% nitrogéngázt tartalmazó palackokat elõállítani. Az alábbiakban bemutatott példák szemléltetik egy ilyen hab elõállítását/készítését, valamint klinikai hatásait. A feltalálók azt is elismerik, hogy olyan technikáknak, mint például amelyeket a fentiekben ismertettünk és fecskendõket alkalmaznak, valamint számos más technikának szklerotizálóhab ex tempore elõállítására, amelyek a Cabreráék általi kitanítás óta kifejlesztettek, helyük van a habbal végzett szkleroterápia területén. Ezek a technikák egy kevésbé drága lehetõséget biztosíthatnak, mint egy palackos termék. A feltalálók úgy vélik, hogy lehetséges nagyon alacsony nitrogéntartalmú habokat készíteni, ahogyan azt a fentiekben ismertettük, ilyen típusú technikákkal is, valamint egy palackrendszer alkalmazásával is. A találmány szerint egy hab egy folyékony fázist és egy gázfázist tartalmaz, ahol a folyékony fázis legalább egy szklerotizálóanyagot tartalmaz, és a gázfázis legalább egy fiziológiásan elfogadható gázból áll, ahol a fiziológiásan elfogadható gázok oxigén, szén-dioxid, nitrogén-oxid vagy hélium, ahol jellemzõ, hogy a gázállapotú nitrogén a gázfázisban 0,0001%–0,8 térfogat% mennyiségben van jelen. Egy másik megvalósítási módban az említett másik gáz lényegében véve oxigénbõl áll. Egy másik lehetõség szerint a másik gáz lényegében véve oxigénbõl és kisebb arányban, elõnyösen 40% vagy annál kevesebb szén-dioxidból, még elõnyösebben elõnyösen 30% vagy annál kevesebb szén-dioxidból áll. A gázfázis például tartalmazhat legalább 50% O2¹t, így például 70%, 80%, 90% és 99% oxigént. Egy megvalósítási módban tartalmazhat nagyobb arányban szén-dioxidot, így például 50%-nál több szén-dioxidot, így például 70%, 80%, 90% és 99% szén-dioxidot. Ezenkívül a gáz lehet lényegében véve 100% dinitrogén-oxid vagy oxigén, dinitrogén-oxid és szén-dioxid közül legalább kettõnek a keveréke. A bejelentésben használt egyéb kifejezéseknek a következõ definícióik vannak. Egy szklerotizálófolyadék egy olyan folyadék, amely képes a véredényeket szklerotizálni, ha az ér lumenébe injektálják és idetartoznak korlátozás nélkül a polidokanol, tetradecil-szulfát, etanol-amin-oleát, nátrium-morruát, hipertóniás glükózos vagy glükózos-sós oldatok, kromátot tartal-
2
mazó glicerin, jódozott oldatok. A szkleropátia vagy szkleroterápia véredények megszüntetésére irányuló kezelésre vonatkozik. Egy aeroszol egy folyadék diszperziója gázban. Egy gáz nagyobb aránya 50 térfo5 gat% fölötti. Egy gáz kisebb aránya 50 térfogat% alatti. Egy folyadék kisebb mennyisége egy másik folyadékban 50% alatti az össztérfogatra vonatkoztatva. Az atmoszferikus nyomás és bar 1000 millibar. Egy hab felezési ideje az az idõ, ami ahhoz kell, hogy a habban 10 lévõ folyadék fele visszaalakuljon nem habos folyadékfázissá.
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
Ábrák Az 1. ábra egy, a találmány részét képezõ habosítóegység egy kiviteli alakja háló elemének felülnézete; a 2. ábra egy oldalnézeti metszet az 1. ábra 1–1 vonala mentén; a 3. ábra egy, a találmány részét képezõ habosítóegység egy kiviteli alakjának oldalnézeti metszete. A 4. ábra a WO 00172821–A1 dokumentumban ismertetett és az alábbiakban tovább részletezett, a találmány szerinti terápiás hab elõállítására való, elõzetesen nyomás alá helyezett tartály keresztmetszeti nézete. Az 5. ábra egy, a WO 02/41872–A1 dokumentumban közzétett és az alábbiakban tovább ismertetett, egy csatlakoztatóeszközzel ellátott tartályt és egy hálósoros fúvókát tartalmazó eszköz keresztmetszeti nézete. A 6. ábra egy görbét mutat, az alábbi 16. példában vizsgált négyféle kétpalackos elrendezésnél kapott eredmények összehasonlítására; az ábra mutatja a gázkeverék, a gáznyomás és a háló hatását a hab sûrûségére és felezési idejére. Az 1. kontroll elrendezésnél 75% CO 2 /25% N 2 gázkeveréket, egy 0,5 bar nyomású palackot és 5 mm¹es hálót használtunk; az 1. vizsgált elrendezésben ugyanezt a gázkeveréket használtuk 5 mm¹es hálóval; a 2. kontroll elrendezésben 100% CO2¹ot használtunk egy 1,2 bar¹os palackban 20 mm¹es szitával; a 2. vizsgált elrendezés ugyanezt a gázt használja 5 mm¹es szitával. A 7. ábra az átmérõjük függvényében mutatja a buborékok átlagos számát az alábbiakban vizsgált négy, kétpalackos elrendezésre. A 8. ábra az átmérõ függvényében mutatja a buborékok arányát az alábbiakban vizsgált négy kétpalackos elrendezésre. A 9. ábra az átmérõjük függvényében mutatja a buborékok átlagos térfogatát az alábbiakban vizsgált négy, kétpalackos elrendezésre.
1
HU 006 651 T2
A 10. ábra az átmérõ függvényében mutatja a buborékok arányát az alábbiakban vizsgált négy kétpalackos elrendezésre. A 11. ábra az alábbiakban vizsgált négy kétpalackos elrendezésre kapott eredmények összehasonlítására szolgáló ábra, amely mutatja a háló méretének a felezési idõre és a sûrûségre gyakorolt hatását. Részletes leírás A bejelentésben használt kifejezéseknek a következõ definícióik vannak. Egy szklerotizálófolyadék egy olyan folyadék, amely képes a véredényeket szklerotizálni, ha az ér lumenébe injektálják. A szkleropátia vagy szkleroterápia véredények megszüntetésére irányuló kezelésre vonatkozik. Egy aeroszol egy folyadék diszperziója gázban. Egy gáz nagyobb aránya 50 térfogat% fölötti. Egy gáz kisebb aránya 50 térfogat% alatti. Egy folyadék kisebb mennyisége egy másik folyadékban 50% alatti az össztérfogatra vonatkoztatva. Az atmoszferikus nyomás és bar 1000 millibar. Egy hab felezési ideje az az idõ, ami ahhoz kell, hogy a habban lévõ folyadék fele visszaalakuljon nem habos folyadékfázissá. Egy kiviteli alakban a hab olyan, hogy számokban kifejezve legalább a 25 mm és a fölötti átmérõjû buborékok legalább 50%-ának az átmérõje nem nagyobb 200 mm-nél. A felezési idõt kényelmesen úgy mérjük, hogy egy edényt ismert térfogatú és tömegû habbal töltünk meg és ebbõl lehetõvé tesszük, hogy a folyadék átfolyjon egy fokbeosztásokkal ellátott edénybe, és egy adott idõ alatt elfolyt mennyiség lehetõvé teszi a felezési idõ, vagyis a hab folyadékká és gázfázisokká történõ visszaalakulása felezési idejének kiszámolását. Ezt elõnyösen standard hõmérsékleten és nyomáson hajtjuk végre, de a gyakorlatban megfelelõek a klinikai vagy laboratóriumi környezeti feltételek. A viszkozitást a Brookfield Engineering Labs által gyártott Brookfield DVII+Pro típusú berendezéssel határoztuk meg szobahõmérsékleten. Egy megvalósítási módban a gáz/folyadék arányt az elegyben úgy szabályozzuk, hogy a hab sûrûsége 0,09 g/ml és 0,16 g/ml közötti legyen, még elõnyösebben 0,11 g/ml–0,14 g/ml legyen. Egy másik kiviteli alakban a hab felezési ideje legalább 100 másodperc, így például 2 perc, 2,5 perc és 3 perc. A felezési idõ lehet akár 1 vagy 2 óra vagy annál több is, de elõnyösen 60 percnél kevesebb, még elõnyösebben 15 percnél kevesebb és legelõnyösebben 10 percnél kevesebb. Egy megvalósítási módban a gáz és a szklerotizálófolyadék keveréke aeroszol, folyadékban levõ buborékok diszperziója vagy makrohab formájában van. Makrohabon olyan habot értünk, amelyekben a buborékok legnagyobb kiterjedése mm¹ekben mérhetõ, például mintegy 1 mm és a feletti, ami például elõállítható úgy, hogy a két fázist rázással enyhén összerázzuk. Egy másik kiviteli alakban a gáz és a folyadék aeroszol formájában van, ahol a felhasználáshoz egy túlnyomá-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
sos gázforrást és a kettõ összekeverésére szolgáló eszközt biztosítunk. Lehet, hogy elõször egy makrohabot képezünk, ahol a folyadékot és a gázt csak a felhasználáskor engedjük össze. A keverékben használt gáz/folyadék arány fontos lehet a képzõdött hab szerkezetének szabályozása céljából, így a stabilitását optimalizáljuk az eljárásra és a körülményekre, amelyek között kivitelezzük. Bizonyos haboknál összekeverhetünk 1 g szklerotizálófolyadékot mintegy 6,25–14,3 térfogatnyi (standard hõmérsékleten és nyomáson, rövidítve: STP), még elõnyösebben 7–12 térfogatnyi (STP) gázzal. Az egyik formában az alkalmazott gáz szén-dioxid és más fiziológiás gázok keveréke, közelebbrõl 3 térfogat% vagy annál több szén-dioxidot, így például 10–90% szén-dioxidot, így például 30–50% szén-dioxidot tartalmaz. Ennek a gáznak a másik összetevõje lehet oxigén. A szklerotizálóanyag elõnyösen polidokanol vagy nátrium-tetradecil-szulfát vizes hordozóval, például vízzel vagy különösen sóoldattal képzett oldata. Az oldat még elõnyösebben 0,5–5 térfogat% polidokanolból készül, elõnyösen steril vízben vagy fiziológiásan elfogadható sóoldatban, például 0,5–1,5 térfogat%¹os sóoldatban. A szklerotizálószer koncentrációját az oldatban megnöveljük bizonyos rendellenességek, mint például a Klippel–Trenaunay-szindróma esetén. A polidokanol-makrogolok monolauril-étereinek keveréke, amely a C12C25(OCH2CH2)nOH képlettel írható le, ahol n átlagos értéke 9. Nyilvánvalónak értjük, hogy más alkilláncokkal, oxalkil ismétlõdõ egységekkel és/vagy átlagos n értékekkel rendelkezõ keverékek is használhatóak, például ahol n értéke 7–11, de a 9¹es a legkönnyebben beszerezhetõ, például a Kreussler, Németország cégtõl, például Aethoxysklerol™ néven, amely polidokanol egy híg pufferoldata. A szklerotizálószer koncentrációja a vizes folyadékban egy 1–3 térfogat%¹os oldat, mint például polidokanol vízben vagy sóoldatban, például 1 térfogat%-ban. Bizonyos esetekben a víz vagy a sóoldat is tartalmaz 2–4 térfogat% fiziológiásan elfogadható alkoholt, például etanolt. A sóoldat lehet pufferelt. Egy pufferelt sóoldat a foszfátpufferelt sóoldat. A puffer pH¹értékét beállíthatjuk fiziológiásra, például pH=6,0-tól pH=8,0¹ig, még elõnyösebben mintegy pH=7,0¹ra. A szklerotizálószer tartalmazhat adalék anyagokat is, így például stabilizálószereket, például habstabilizáló szereket, így például glicerint. További összetevõk közé tartozhatnak az alkoholok, például az etanol. Egy kiviteli alakban a gázállapotú nitrogén térfogattartománya 0,0001%–0,75%, például 0,7%, például 0,6%, például 0,5%. Bár elméleti szempontból kívánatos lehet eltávolítani a lehetõ legtöbb nitrogént, nyilvánvaló, hogy mivel 80% nitrogént tartalmazó légkörben élünk, nagyon nehéz következetesen olyan habot elõállítani, amelynek a tisztasága a nitrogéngázra nézve nagyon nagy. Ennek megfelelõen a nitrogénszennyezõdés elõnyös alsó tartománya (abból a szempontból, hogy könnyebb és/vagy olcsóbb elõállítani) 0,005%, még elõnyösebben 0,001%, még ennél is elõnyöseb-
1
HU 006 651 T2
ben 0,05%, 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3% vagy 0,4%. Ahogyan az alábbi példákból kitûnik, a tartomány alsó részén minden egyes növekedési fokozat azt eredményezheti, hogy egy tisztítási lépést el lehet hagyni az elõállítási eljárásból, ami költségmegtakarítást jelent. A találmány szerint rendelkezésre bocsátunk egy palackot, amelynek tartalma egy folyadék-összetevõbõl és egy gázösszetevõbõl áll, mely utóbbit atmoszferikus nyomás felett tartunk, ahol a folyadék-összetevõ legalább egy szklerotizálószert tartalmaz, és a gázösszetevõ legalább egy, fiziológiásan elfogadható gázt tartalmaz, ahol a fiziológiásan elfogadható gázok oxigén, szén-dioxid, dinitrogén-oxid és hélium, azzal jellemezve, hogy gázállapotú nitrogén 0,0001%–0,8 térfogat% tartományba esõ mennyiségben van jelen. Az eredeti mûszaki elõírásnak megfelelõen (ahogyan az a WO 00/72821–A1 dokumentumban szerepel) a hab elõnyösen olyan, hogy a 25 mm¹es és a fölötti átmérõjû buborékok legalább 50%-ának az átmérõje nem nagyobb 200 mm-nél. Szintén a WO00/72821 ¹A1 számú dokumentumban levõ eredeti mûszaki elõírásnak megfelelõen elõnyösen az eljárás olyan habot eredményez, amelyre jellemzõ, hogy a 25 mm¹es és a fölötti átmérõjû buborékok legalább 50%-ának az átmérõje nem nagyobb 150 mm-nél. Még elõnyösebben ezeknek a buborékoknak legalább a 95%¹a nem nagyobb, mint 280 mm átmérõjû. Még elõnyösebben az ilyen buborékok legalább 50%-ának az átmérõje nem nagyobb 130 mm-nél és még elõnyösebben az ilyen buborékok legalább 95%-ának az átmérõje nem nagyobb 250 mmnél. Az oldható gázok vérben való viselkedésének fejlõdõ megismerésében egy további tényezõ az a jelenség, hogy nitrogén diffundál ki a vérbõl és a környezõ szövetekbõl be a buborékokba, mivel a nitrogén parciális nyomása különbözik a buborékokban a környezõ vérben és szövetekben lévõhöz képest. Ez a jelentés általában akkor következik be, ha a nitrogén parciális nyomása a buborékban kisebb, mint a környezõ vérben és szövetekben. Úgy tûnik, hogy a szén-dioxid és kisebb mértékben az oxigén kidiffundál a buborékból és viszonylag gyorsan oldatba megy a környezõ vérben, így a buborék viszonylag gyorsan elér egy olyan pontot, amikor a nitrogén parciális nyomása a buborékban nagyobb lesz, mint a környezõ vérben és szövetekben, ezért végül a buborék lényegében véve tiszta nitrogénbõl fog állni. Mihelyt a nitrogén parciális nyomásának grandiense megfordul, a nitrogén kilép a buborékból és oldatba megy a vérben, bár ez viszonylag lassan fog bekövetkezni, mivel a nitrogén rosszul oldódik. Ezt a jelenséget befolyásolja az is, hogy a környezõ vér egyre jobban telítõdik nitrogénnel, amennyiben ez jelentõs mértékben lejátszódik. Ez a jelenség potenciálisan befolyásolja a nitrogén parciális nyomásgradiensét a vérben és azt is jelentheti, hogy a nitrogén oldódása egy korlátot ér el, ha a környezõ vér teljesen telített lesz nitrogénnel. Jelenleg nem teljesen világos, hogy milyen mértékben befolyásolja a vér nitrogénnel való lokális telítettsé-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
ge a buborékok oldódását a diszpergálóhabban. Azonban, mivel a véráram állandó mozgásban van, feltételezzük, hogy ez a hatás mindig csak átmeneti lesz és nem fogja túlzottan befolyásolni a nitrogénoldódás összképét. Úgy tûnik, hogy a szén-dioxid és/vagy oxigén oldódásának kezdeti gyors fázisa kritikus: minél rövidebb ez a periódus, annál kisebb az a nitrogéntérfogat, amely képes bediffudálni a buborékba. A felezési idõt kényelmesen úgy mérjük, hogy egy edényt ismert térfogatú és tömegû habbal töltünk meg és ebbõl lehetõvé tesszük, hogy a folyadék átfolyjon egy fokbeosztásokkal ellátott edénybe, és egy adott idõ alatt elfolyt mennyiség lehetõvé teszi a felezési idõ, vagyis a hab folyadékká és gázfázisokká történõ visszaalakulása felezési idejének kiszámolását. Ezt elõnyösen standard hõmérsékleten és nyomáson hajtjuk végre, de a gyakorlatban megfelelõek a klinikai vagy laboratóriumi környezeti feltételek. A tölcsért vizes fürdõben egyensúlyi helyzetbe hozzuk, hogy 25 °C hõmérsékletet biztosítsunk, majd szárítjuk és beletesszük a habot. Az említett paraméter kényelmes mérését lehetõvé teszi, ha egy habbal töltött fecskendõt fejjel lefelé, a dugója nélkül egy beosztásokkal ellátott edénybe vezetõ tölcsér fölé helyezünk. A találmány tárgya továbbá a fent ismertetett hab szkleroterápiára alkalmas gyógyszer elõállítására. Berendezések a hab elõállításához Azt találtuk, hogy a szklerotizálófolyadék és a gáz áramának nyomás alatt, egy vagy több 0,1 mm–15 mm¹es járaton keresztül történõ átnyomása stabil, vérben diszpergálódó gázalapú szklerotizáló injektálóhabot eredményez. Egy aeroszolt, diszperziót vagy makrohabot elõnyösen úgy állítunk elõ, hogy a gázt és a folyadékot a megfelelõ áramokból nyomás alatt keverjük. A keverést kényelmesen egy gáz/folyadék köztes elemben végezzük, amely például megtalálható aeroszol palackokban. A köztes berendezés azonban lehet nagyon egyszerû, például egy kamra vagy mm¹es méretû, vagyis 0,5–20 mm átmérõjû, elõnyösen 1–15 mm átmérõjû járat, amelyben különálló bemeneti nyílások lehetõvé teszik a gáz és a folyadék belépését. A köztes elem alkalmas módon olyan elrendezésû, amely szokásosan megtalálható aeroszol tartályokban, de amelyet úgy választunk ki, hogy lehetõvé tegye a megfelelõ gáz/folyadék arányt ahhoz, hogy lehetõvé tegye az itt definiált sûrûségû hab képzõdését. Alkalmas betétek beszerezhetõk a Precision Valves (Peterborough UK) cégtõl Ecosol név alatt és ezeket úgy választjuk ki, hogy a fenti módszerekkel meghatározott arányt adják. Azonban a gáz és a folyadék keverését véghezvihetjük egy merülõcsõben is, amely a nyomás alatt lévõ tartály alján elhelyezkedõ szklerotizálóoldatból vezet ki, ahol a merülõcsövön levõ nyílások lehetõvé teszik, hogy gáz lépjen be a folyadékáramba, amely a csõ alján lép be. Ebben az esetben a nyílások hasonló átmérõjûek lehetnek, mint az Ecosol járatai. Ilyen nyílásokat
1
HU 006 651 T2
kényelmesen elõállíthatunk a merülõcsõ lézerfúrásával. Az egy vagy több járat, amelyen keresztülnyomjuk az így kapott aeroszolt vagy makrohabot stabil hab elõállítása céljából, elõnyösen 3 mm–22 mm átmérõjû, még elõnyösebben 5–11 mm átmérõjû, ahol egyszerû járatok vannak, mint például egy például fémbõl vagy mûanyagból készült, a gáz/folyadék keverék áramára merõlegesen elhelyezett háló vagy szita nyílásai. A járat alkalmas módon kör vagy elliptikus keresztmetszetû, de nem feltétlenül korlátozódik erre. Több ilyen hálót vagy szitát alkalmazhatunk a folyásirány mentén. A járatok még elõnyösebben többszörös nyílásokként állnak rendelkezésre egy vagy több, az áramlásra keresztben elhelyezett elemben. Az elemek elõnyösen 2–30 mm átmérõjûek, még elõnyösebben 6–15 mm átmérõjûek, az áramlással szemben vannak elhelyezve és a nyitott felületük 5–65%, például 2–20% szövött háló esetén és 20–70% nyitott felület mikropórus membránoknál. Egy porózus anyag, így például egy perforált kísérlet nyílásai elõnyösen néhány száz vagy több ilyen járatot, még elõnyösebben több tíz- vagy százezer, például 10 000–500 000 ilyen járatot tartalmaznak, amellyel a gáz/folyadék elegy találkozik, ahogyan folyik. Ilyen anyag lehet egy perforált lap vagy membrán, egy háló, szita vagy zsugorított anyag. Még elõnyösebben porózus anyagból több sorozat áll rendelkezésre, és ezeket egymás után úgy helyezzük el, hogy a gáz és a folyadék mindegyik sorozaton keresztülhaladjon. Ez egy egységesebb hab képzõdéséhez vezet. Ahol több elemet használunk sorozatban, ezeket elõnyösen 1–5 mm¹re helyezzük egymástól, még elõnyösebben 2–4 mm¹re egymástól, például 3–3,5 mm¹re egymástól. A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban azt találjuk, hogy a járat lehet rés formájában egy, a gáz/folyadék áram útvonalán keresztbe helyezett szálas lap szálai között és az ismertetett méret nem szükségszerûen a legnagyobb átmérõ, hanem a rés szélessége, amelyen a gáz/folyadék aeroszolnak vagy makrohabnak át kell haladnia. A járatokon keresztül történõ áthaladáskor használt gáznyomás függ a hab elõállításához használt mechanizmus természetétõl. Ha a gáz egy túlnyomásos kamrában van, és csak egyszer halad át a hálón érintkezésben a folyadékkal, ahogyan egy aeroszol tartályban is, az alkalmas nyomások jellemzõen az atmoszferikushoz képest 0,01 és 9 bar többletnyomás tartományban vannak. Hálók alkalmazásakor, például 1–8, sorban elrendezett, 10–20 mm átmérõjû nyílásokkal rendelkezõ hálóknál 0,1–5 bar atmoszféra fölötti nyomás lehet többek között alkalmas. 3–5 darab 20 mm¹es nyílású szita esetén azt találtuk, hogy 1,5–1,7 bar túlnyomás elegendõ jó hab elõállításához. Egy 0,1 mm¹es pórusméretû membránnál, az atmoszferikus nyomáshoz képest 5 bar vagy ennél nagyobb túlnyomás elõnyös. A találmány egy elõnyös kiviteli alakjában a járatok membrán, például polimerbõl, így politetrafluoretilénbõl készült membrán formájában vannak, ahol a membrán véletlenszerûen összekötött szálakból áll, és
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
a névleges hatásos pórusmérete sokkal kisebb lehet, mint a látszólagos pórusmérete. Ennek egy különösen alkalmas formája egy biaxiálisan orientált PTFE-film, amelyet a Tetratec™ USA cég gyárt Tetratex™ márkanév alatt, és a standard névleges porozitása 0,1–10 mm. A jelen eljáráshoz és berendezésekhez elõnyös pórusméretek 3–7 mm. Ezt az anyagot laminálhatjuk egy porózus hátlappal, hogy tartást biztosítunk neki, és az az elõnye, hogy egy áthaladás elegendõ lehet olyan hab elõállításához, amely megfelel a stabilitással kapcsolatban fentiekben ismertetett alkalmazási követelményeknek. Azonban szakember számára nyilvánvaló, hogy egynél több ilyen membrán sorozatban történõ alkalmazása még egységesebb habot fog eredményezni adott elrendezéssorozatra. A találmány egyik legelõnyösebb eljárása rendelkezésre bocsát egy házat, amelyben elhelyezkedik egy nyomás alá helyezhetõ kamra. Steril ellátás céljából ezt legalább részben megtöltjük a szklerotizálóanyag fiziológiásan elfogadható vizes oldószerrel készült steril és pirogénmentes oldatával, de egyébként ilyennel a felhasználáskor is megtölthetõ. Ez az alkalmas módszer biztosít egy utat, amelyen az oldószer a nyomás alá helyezhetõ kamrából a ház külsõ részébe haladhat át egy kimeneten vagy még elõnyösebben egy olyan szerkezeten keresztül, amellyel a kamrából a külsõ részbe vezetõ útvonal kinyitható vagy bezárható oly módon, hogy ha a tartály nyomás alatt van, akkor a folyadék kénytelen az útvonalon és egy vagy több kimeneti nyíláson keresztül menni. Az eljárásra különösen jellemzõ, hogy a ház tartalmaz egy vagy több (a) a vízben könnyen diszpergálódó fiziológiásan elfogadható gáz túlnyomásos forrását és (b) egy bementet az említett gázforrás beengedésére; ahol a gáz a szerkezet aktiválásakor lép érintkezésbe az oldattal. A gázt és az oldatot az útvonal mentén a ház külsõ részébe áramoltatjuk egy vagy több, elõnyösen több, fentiekben definiált méretû járatok keresztül, amelyen keresztül kell haladnia az oldatnak és a gáznak, hogy elérje a külsõ részt, ahol a nyílásokkal való érintkezéskor, például áthaladáskor az oldat és a gáz habot képez. A gáz és a folyadék elõnyösen egy gáz/folyadék köztes szerkezeten keresztül halad, amely jellemzõen egy járat és egy vagy több szomszédos járat közötti csomópont, és aeroszollá, buborékdiszperzióvá vagy mikrohabbá alakul, mielõtt áthalad a járatokon, de ahogy már említettük, elõször ezeket makrohabbá lehet alakítani például a berendezés rázásával, például kézzel vagy egy mechanikus rázóberendezéssel. Az alkalmazott gáznyomás függ a használt anyagoktól és elrendezésüktõl, de alkalmas módon 0,01–9 bar az atmoszferikus nyomás felett, elõnyösen 0,1–3 bar az atmoszferikus nyomás felett és még elõnyösebben 1,5–1,1 bar az atmoszferikus nyomás felett. A találmány e vonatkozásában egy elõnyös berendezés a „zsák a szelepen” típusú. Egy ilyen berendezés tartalmaz egy rugalmas gáz- és folyadékzáró tar-
1
HU 006 651 T2
tályt, amelyik egy második belsõ kamrát képez a nyomás alá helyezhetõ kamrán belül, és amelyet a merülõcsõ körül lezárunk és a folyadékkal megtöltünk. Még elõnyösebben a merülõcsövön egy visszacsapó szelep van a szklerotizálófolyadékba merülõ vége és a gáz/folyadék köztes elem csomópontja között, mely utóbbi – ha a kültér felé való átjárás zárva van – zárva marad, így elválasztja a folyadékot a fiziológiásan elfogadható vérben diszpergálódó gáztól, amely körülveszi a kamrában. Ha a kültér felé megnyílik az út, akkor a visszacsapó szelep is kinyílik és a folyadékot beengedi a merülõcsõbe a gáz/folyadék köztes elemhez, ahol aeroszol képzõdik, amely ezután áthalad azokon a járatokon, amelyeken habbá alakul. Egy alkalmas visszacsapó szelep egy kacsacsõr típusú szelep, például amely beszerezhetõ a Vernay Labs Inc, Yellow Springs, Ohio, USA cégtõl. Alkalmas „zsák a szelepen” szerkezetek beszerezhetõk a Coster Aerosols, Stevenage, UK cégtõl és ezek alumíniumfólia/mûanyag laminátumot tartalmaznak. A visszacsapó szelep alkalmas módon a merülõcsõ tetején helyezkedik el, a csõ és a gáz/folyadék köztes elem csomópont között, vagyis egy Ecosol berendezésrõl van szó. Ez lehetõvé teszi, hogy a zsákot megtöltsük a visszacsapó szelep ráhelyezése elõtt és ezt követõen a tartalmát sterilizálhatjuk akár a palackban, akár másképp. Egy ilyen elõnyös berendezésnek számos lehetséges elõnye van. Ha oxigén a gáz, akkor a folyadéktól elkülönülve van tárolva a felhasználás elõtt, így csökken annak a lehetõsége, hogy az oxigéngyökök reagáljanak a folyadék szerves komponenseivel, például a sterilizálási eljárások, így például besugárzás során. Ha szén-dioxid a gáz, akkor a tárolás során nagy térfogatú gáz oldódhat a folyadékban, amely az atmoszférába vagy kisebb nyomású helyre való kijutáskor gáz formájában felszabadulhat és túl gyorsan elkezdheti tönkretenni a habot. Egy ilyen elválasztás azt is megelõzi, hogy a szklerotizálószer megszilárduló összetevõi lerakódjanak a berendezés méretre érzékeny nyílásaiban egy nem használt tartályban tároláskor vagy szállításkor, különösen, ha az nem álló helyzetben van. Elõnyösen a gáz/folyadék összekötõ elem egy meghatározott nyílásméretû berendezésként áll rendelkezésre, amilyen például a Precision Valve Peterborough UK által biztosított Ecosol berendezés. Olyan berendezés esetén, ahol az adott méretû járatok a nyomás alá helyezett kamrán kívül helyezkednek el, vagyis a szelepszáron vannak rajta, a gáz számára hozzáférhetõ lyukak és a folyadék számára hozzáférhetõ lyukak területének aránya mintegy 3–5, elõnyösen mintegy 4. Ha a járatok a nyomás alá helyezett kamrán belül vannak, ez az arány elõnyösen nagyobb. Elõnyösen a találmány szerinti berendezések minden olyan eleme, amelynek a mérete kritikus, olyan anyagból készül, amelynek nem változik meg a mérete, ha vizes anyagnak van kitéve. Tehát az ilyen elemek, mint például a levegõ/folyadék köztes elem és a 0,1 mm–0,15 mm méretû járatokat meghatározó elem,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 9
2
elõnyösen nem vízben duzzadó anyag, például nejlon 66, ha ezek az oldatnak valószínûleg néhány percnél hosszabb ideig ki vannak téve. Ha ilyen kitettség valószínû, akkor ezek az elemek elõnyösebben poliolefinbõl, például polipropilénbõl vagy polietilénbõl vannak kialakítva. A palack elõnyösen úgy van méretezve, hogy elegendõ gázt és oldatot tartalmaz ahhoz, hogy legfeljebb 500 ml habot, még elõnyösebben 1 ml–200 ml és még elõnyösebben 10–60 ml habot képezzen. Közelebbrõl a nyomás alatt lévõ gáz mennyisége a palackokban elegendõ kell, hogy legyen ahhoz, hogy egy kezeléshez elegendõ habot produkáljon, vagyis legalább egy visszeres humán vena saphenát kitöltsön. Tehát a találmány szerinti elõnyös palackok kisebbek lehetnek annál, amelyeket jelenleg szokásosan használnak háztartásokban használt habokhoz. A legelõnyösebb palackberendezés használat után eldobható, vagy nem használható újra, ha már egyszer kinyitották, azért, hogy elkerüljük a sterilitás fenntartásával kapcsolatos problémákat. Elõnyös lehet egy olyan berendezés beépítése, amely fenntartja a gáznyomást a palackban a hab kiáramlása közben. Alkalmas eszközök például a PECAP és az Atmosol kereskedelmi névvel leírt eszközök. Azonban, ha jelentõs a fej légtere vagy a gáz nyomása, erre nincs szükség. A palackrendszernek azonban van egy hátránya. Viszonylag összetett, így drága. Ezenkívül a palackrendszerrel elõállított hab kezdeti mennyiségének elõre nem látható lehet a minõsége, így az általában a szemétbe kerül, mielõtt a felhasználásra szánt habot kinyomják. Nem egyszerû egy habot közvetlenül egy túlnyomásos palackból átvezetni egy beteg vénájában levõ kanülbe; bár ez elméletileg lehetséges, ehhez különleges szelep/szabályozó elrendezésre van szükség a palack kimeneténél ahhoz, hogy az adagolás sebessége nagyon szabályozható legyen a kezelést végzõ orvos által. Egy további kérdés az, hogyha a hab továbbítása megáll vagy nagyon lelassul, akkor szükség van¹e arra, hogy a hab egy részét ismét hulladékba tegyük, mielõtt használatható habot nyomunk ki. Mindezekbõl az okokból a fent említett palackos termék, bár egy jó elrendezésû és nagyon hatásos rendszer, úgy van eltervezve, hogy a habterméket egy fecskendõbe továbbítsa a betegnek történõ ezt követõ beadáshoz. Erre a célra egy speciális habátvivõ egységet használunk. A fecskendõ végét ennek az átvivõberendezésnek egy nyílásába illesztjük és a berendezést ezután úgy használjuk, hogy a hab elsõ adagját eltérítse mielõtt a fecskendõt megtöltjük használható habbal. A találmány további jellemzõi és elõnyei nyilvánvalóvá válnak a különféle konkrét kiviteli alakok alábbi ismertetésébõl, amit a kísérõ rajzokra hivatkozva teszünk. Hivatkozva az 1–3. ábrákra, a habképzõ egység tartalmaz négy hálóelemet, melyek mindegyike tartalmaz egy 51 gyûrût, amelyen keresztben van egy 52 háló. A háló mintegy 5 mikronos átmérõjû perforációkkal rendelkezik. Minden hálóelemnek van egy 53,
1
HU 006 651 T2
illetve 54 beilleszthetõ, illetve befogató tömítõeleme, ezeket legjobban a 12. ábrán lehet látni. A 3. ábra négy hálóelemet mutat be, amelyek úgy vannak sorba kapcsolva, hogy az egyik elem beilleszthetõ tömítõfelülete beleilleszkedik a mellette lévõ elem befogadó felületébe. Az elemek 55 házban vannak, amelynek van egy 56 aljzatfele és egy 57 dugófele. A háznak ennek a két eleme között a hálóelemek nyomás alatt vannak tartva és az 53, 54 tömítõfelületei egymásba illeszkednek és a két végen az 55 ház belsejéhez illeszkednek. Ilyen módon jó zárás alakul ki a hálóelemek között, így mindennek, ami áthalad a habképzõ egységen, át kell haladnia a hálón. A ház 56 aljzatvége egy standard 58 lueraljzattal van kialakítva, amely használatkor ráilleszkedik a fentiekben ismertetett különféle eszközök luerdugó-kimenetére. A ház 57 dugóvége magában foglal egy standard 59 luerdugót, amelyre ráilleszthetõ egy standard lueraljzattal rendelkezõ orvosi vezeték. A találmányban alkalmazhatóak az ismertetett hálóelemek alternatívái: alkalmas lehet bármi, ami pórusokat, perforációkat, réseket stb. biztosít az áramlás irányára közelítõleg merõleges irányban 0,1 mikron és 100 mikron közötti mérettel. A példák közé tartozik szövet, perforált lap vagy szinterelt anyag. Az alábbi példák az ismertetett találmányi gondolat alátámasztására szolgálnak. A találmányt az alábbiakban részletesebben ismertetjük szemléltetés céljából és hivatkozva az ábrákra és a példákra. Ezek fényében a találmány körébe tartozó további kiviteli alakok szakember számára nyilvánvalóak. 1. példa – Összehasonlító példa 10 beteget kezeltünk visszér miatt egy 1% polidokanololdatból és egy lényegében 7–8% nitrogénbõl és a fennmaradó részben szén-dioxidból (mintegy 22%) és oxigénbõl (mintegy 70%) álló gázkeverékbõl készült habbal. Az eljárás során legfeljebb 30 ml habot (25,5 ml gáz) fecskendeztük a nagy véna saphena combi részébe. Minden betegnél négykamrás szívultrahang-vizsgálatot végeztünk a szívbe érõ buborékok vizsgálata céljából. Mind a 10 betegnél buborékot figyeltünk meg a jobb pitvarban és kamrákban. A buborékok általában néhány perccel a hab injektálása után jelentek meg és fennmaradtak az ultrahangos felvétel végéig, amelyet az injekció után mintegy 40 perccel állítottunk le. Egyik betegnél mikrobuborékokat figyeltünk meg a bal pitvarban és kamrában. Errõl a betegrõl késõbb bebizonyosodott, hogy nyitott foramen ovale¹ja van. 2. példa – Összehasonlító példa Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy megfigyeljük azoknak a visszamaradó buborékoknak a természetét, amelyek a szívbe vándorolnak különbözõ gázkeverékekkel készített polidokanolhab véna saphenába történõ injektálása után. Egy 26 kg¹os érzéstelenített nõstény vadászkutyába különbözõ gázkeverékekkel készített polidokanol-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 10
2
habot injektáltunk. A visszamaradó buborékokat nyelõcsövön keresztül végzett ehcokardiográfiás vizsgálattal (TEE) figyeltük meg a tüdõartériában. A TEE¹n megjelenõ visszamaradó buborékokra mintát vettünk a tüdõartériából egy széles nyílású katéteren keresztül. Ezeket a vérmintákat megelemeztük a visszamaradó buborékok jelenléte tekintetében fénymikroszkóp és ultrahang alkalmazásával. Az alábbi három különbözõ összetételû habot használtuk: – 1% polidokanol és levegõ, – 1% polidokanol és egy olyan gázkeverék, amely 7–8% nitrogént tartalmazott és a fennmaradó rész szén-dioxid és oxigén, – 1% polidokanololdat és olyan gázkeverék, amely 1%¹nál kevesebb nitrogént tartalmaz és a fennmaradó rész szén-dioxid és oxigén. A TEE kimeneti eredményeit videoszalagra rögzítettük és ezt követõen elemeztük. Mindhárom készítménynél a buborékok elegendõ mennyiségben elérték a tüdõartériát ahhoz, hogy lényegében véve átlátszatlan képet adjanak. Úgy gondoljuk, hogy az ilyen kép adásához szükséges buboréksûrûség küszöbe elég alacsony, így ez a kép önmagában nem szolgáltatott hasznos adatot. Arról az idõrõl, ami ahhoz kellett, hogy az okludált kép visszaalakuljon egyensúlyi háttérképpé, úgy gondoltuk, hogy nagyjából jelzi azt az idõt, amely ahhoz kell, hogy minden, vagy a legtöbb buborék oldódjon a véráramban. A TEE nagyon érzékeny volt (még akkor is aktivitást mutatott, ha sóoldatot injektáltunk kontrollként); ezért nehéz volt pontos végpontokat meghatározni. Azonban az alábbi becsült értékeket kaptuk arra az idõperiódusra, amely ahhoz kellett, hogy az átlátszatlan kép kitisztuljon a háttérszintre: 4 perc, 2 perc, 20 másodperc. A TEE elemzésen kívül a tüdõartériából leszívott vérmintákat megfigyeltük az alatt az idõ alatt, amikor a TEE kép alapjában véve átlátszatlan volt. Ezeknek a megfigyeléseknek az alábbi eredményei voltak. Rögtön, amikor a mintát levettük, jelentõs térfogatú buborékot figyeltünk meg a fecskendõben. Amikor a fecskendõt a hosszanti tengelyével vízszintesen tartottuk, egy folyamatos buborékcsíkot figyeltünk meg, amely lényegében véve a 20 ml¹es teljes hosszában elnyúlt. A mintavételkor elõször nem láttunk buborékot a fecskendõben, de néhány másodperc után a fecskendõt vízszintesen tartva buborékok egy csíkja jelent meg, amely keskenyebb volt az A habnál megfigyelt vonalnál. Mintavétel után a fecskendõt vízszintesen tartva nem jelentek meg buborékok 1 perces vagy annál hosszabb ideig. Fokozatosan buborékok vékony vonala kezdett megjelenni a fecskendõ tetején. Nem volt lehetséges megmérni a buborékokat, de kisebbnek tûntek a C készítmény esetén, mint a B készítmény esetén, ugyanakkor a B készítménynél látott buborékok kisebbek voltak, mint az A készítménynél.
1
HU 006 651 T2
3. példa – Összehasonlító példa In vitro vizsgálatokat hajtottunk végre, hogy meghatározzuk különbözõ gázokkal készített habok abszorpcióját friss humán vénás vérben. Egy 20 ml¹es polipropilénfecskendõ hengerét készítettük elõ úgy, hogy oldalfalát egy viszonylag nagy injekciós tûvel kilyukasztottuk úgy, hogy mintegy 1 mm átmérõjû lyukat képezzünk. Ezt a lyukat ezután egy átlátszó flexibilis PVC-lap darabjának ragasztószalaggal történõ rögzítésével letakartuk. Egy kis mágneses keverõelemet helyeztünk a fecskendõ hengerébe és visszahelyeztük a dugattyút. Ezután egy humán alanytól a szokásos módon 20 ml humán vénás vért vettünk a speciálisan elõkészített fecskendõvel, amelyre egy szubkután tû volt illesztve. A szubkután tût eltávolítottuk és a fecskendõt ezután egy mágneses keverõegységre helyeztük úgy, hogy a mágneses elem a fecskendõben alaposan keverte a vért. Ezután a fecskendõ luerdugóját egy manométercsõ 50 cm¹es darabjához csatlakoztattuk, amely vízszintesen volt elhelyezve és az egyik végét nyitva hagytuk. A manométercsövet egy skálához rögzítettük. Ezután egy 0,5 ml¹es mérõfecskendõt, amelyre elõzõleg vékony tût rögzítettünk, megtöltöttünk egy 1% polidokanololdatból és levegõbõl készült habbal. A hab sûrûsége 0,13 g/ml (±0,03 g/ml), a folyadékösszetevõ a hab össztérfogatának mintegy 13%¹át (±3%) teszi ki.
5
10
15
20
25
2
A 0,5 ml¹es fecskendõ tûjét ezután a 20 ml¹es fecskendõ oldalfalán levõ PVC-fólián keresztül beszúrtuk. Azt találtuk, hogy kis térfogatú vér lépett be a manométer csövébe, és a véroszlop disztális végének helyzetét bejelöltük a skálán. A hab 0,5 ml¹es adagját ezután gyorsan injektáltuk be és ezzel egy idõben elindítottunk egy stoppert (t0). Ahogyan a hab kiszorította a vért a 20 ml¹es fecskendõbõl, a 20 ml¹es fecskendõbõl származó véroszlop a manométer csövébe került, és a csövön a skála szerint bejelöltük azt a távolságot, amelyet a véroszlop disztális vége elért. A skála maga osztóvonalakat tartalmazott, amelyek egyenletesen voltak elosztva mintegy 1 cm¹es közökkel. Meghatároztuk, hogy ezen a skálán egy 45 cm¹es távolság megfelelt a manométercsõ mintegy 0,5 ml¹es belsõ térfogatának. Ahogyan a habban lévõ gáz elkezdett a vérbe abszorbeálódni, a vér a manométercsõben elkezdett visszafelé haladni a fecskendõ felé. Amikor az oszlop megállt, a stoppert leállítottuk (tF). A disztális vég helyzetét ismét bejelöltük. Ezt a kísérletet azután elvégeztük ugyanilyen sûrûségû, de oxigéngázzal („orvosi minõségû” tisztaság – minimum 99,5%) készült habbal. A vizsgálatot újra megismételtük, de most hab helyett közvetlenül egy orvosi tisztaságú oxigéntartályból származó oxigént vezettünk be a 0,5 ml¹es fecskendõbe. Ennek a három vizsgálatnak az eredményét az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat Kísérlet
Hab/gáz
A vér kezdõ pozíciója („x”)
A vér pozíciója t0 idõpontban („y”)
tF (másodperc)
80*
1.
Levegõhab
2
47
2.
Oxigénhab
4
48
140
3.
Oxigéngáz
2
47
140
Abszorbeált térfogat tF idõpontban (ml) 0,5(y–z) (y¹x)
Folyadéktérfogat a habban (ml)
40
0,08
11
A vér pozíciója tF idõpontban („z”)
5,5
Nem abszorbeálódott gáz ml
%
0,13×0,5=0,07
0,35
81%
0,42
0,13×0,5=0,07
0,01
2%
0,46
nulla
0,04
8%
* 80 másodperc után már nem lehetett megfigyelni a véroszlop további mozgását.
Ebben a példában a kísérleti hiba sajnos túl nagy ahhoz, hogy arra következtessünk, hogy oxigéngáz vagy oxigénhab esetén van¹e visszamaradó térfogat, bár nyilvánvalóan a gáznak legalábbis a nagy többsége abszorbeálódik. Kis %¹ban nitrogén is van a gázban, amely a 99,5% tisztaságú oxigéntartályból ered, és lehetséges, hogy a kísérlet során is szivárog be nitrogén. Az is lehet, hogy a vérbõl nitrogén diffundálódik be a buborékokba, ahogyan ezt a fentiekben már tárgyaltuk, és valamennyi nitrogén véletlenül is bekerülhetett a folyamat során. Ebben a kísérletben a levegõalapú habbal végzett vizsgálatot a tF után csak néhány percig folytattuk. Azonban további kísérleteket is végeztünk, amelyeknek az eredményét itt nem mutatjuk be, és amelyekben
bizonyos %¹ú nitrogént tartalmazó hab szerepelt. Egy, a fenti kísérletekhez hasonló 20 ml¹es, friss humán vénás vérrel töltött fecskendõbe 0,5 ml olyan habot injektáltunk, amely adott % nitrogént tartalmazott. A fecs50 kendõ tartalmát a fentiek szerint kevertük és hagytuk, hogy elteljen 24 óra. A buborékok könnyen látható térfogata maradt meg a fecskendõben. 4. példa – Ultraalacsony nitrogéntartalmú palack elõállítása Egy nyitott tetejû galvanizált alumíniumpalackot megtöltöttünk vízzel. A palackot ezután vízfürdõbe mártottuk és megfordítottuk. Egy túlnyomásos oxigénpalackból egy vezetéket vezettünk a vízfürdõbe, és az 60 oxigénellátást bekapcsoltuk, így a vezetékbõl kiöblítet55
11
1
HU 006 651 T2
tük a levegõt. Ezután egy szelepet, merülõcsövet és hálósoros egységet tartalmazó palackfejszerelvényt merítettünk a vízfürdõbe, és az oxigénvezetékhez csatlakoztattuk néhány másodpercre, hogy a szerelvénybõl kiöblítse a levegõt. Ezután az oxigénvezetéket a megfordított palackba vezettük, amíg az összes víz ki nem szorult a palackból. A vezetéket ezután eltávolítottuk a palackból és az elõzõleg átöblített fejszerelvényt gyorsan rászorítottuk a palackra, lezárva ezzel a palackot. A palackot ezután kivettük a vízfürdõbõl úgy, hogy a fejszerelvény még mindig rá volt szorítva; ezután a fejszerelvényt szokásos peremezõeljárással rögzítettük a palackra. A palackot ezután mintegy 8 bar abszolút nyomás alá helyeztük úgy, hogy a palack szelepét szabályozott oxigénvezetékhez csatlakoztattuk egy percre. Ezután a nyomást a szelep kinyitásával csökkentettük, amíg a palackban levõ nyomás épp 1 bar abszolút nyomás fölött volt; a nyomáscsökkentési mûvelet alatt a szelepre idõnként túlnyomást gyakoroltunk, hogy biztosítsuk azt, hogy a palack nyomása ne csökkenjen teljesen 1 bar abszolút nyomásra. Mindezt azért csináltuk, hogy elkerüljük annak a lehetõségét, hogy környezeti levegõ szivárogjon a palackba. A palackot ezután szintén mintegy 8 bar abszolút nyomás alá helyeztük, és a nyomáscsökkentési mûveletet megismételtük. Ezt az eljárást harmadszor is megismételtük úgy, hogy a palackban a végsõ nyomás mintegy 1,1–1,2 bar abszolút nyomás. Ezután 18 ml 1% polidokanololdatot vezettünk be a palack szelepén keresztül fecskendõ alkalmazásával, eltávolítva az összes légbuborékot, ideértve a luerdugóban lévõ lehetséges levegõt is. Ezután a palackszelepet egy szén-dioxid-tartályra csatlakoztattuk, és 2,2 bar abszolút nyomás alá helyeztük. Az oxigénvezetéket ismét a szelepre csatlakoztattuk, és a nyomást 3,6 bar abszolút nyomásra növeltük. Az alábbi 2. táblázat mutatja az oxigénnyomás alá helyezési és nyomáscsökkentési ciklusok várt eredményeit, feltételezve, hogy az oxigénpalackban 100% tiszta oxigén van és feltételezve, hogy az elõvigyázatosság ellenére az elsõ oxigénnel való töltési eljárás után a palackban levõ gáz 1% nitrogén. A palack-nyomásértékekre a legrosszabb esetet feltételeztük, vagyis 1,2 bar abszolút nyomás („bara”) és 7,6 bara nyomást.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2. táblázat N2 parciális nyomás (bara)
Palacknyomás (bara)
% N2
50
Kezdés
0,012
1,2
1%
1. ciklus
0,012
7,6
0,16%
0,00189
1,2
0,16%
2. ciklus
0,00189
7,6
0,02%
0,000299
1,2
0,02%
3. ciklus
0,000299
7,6
0,00%
0,0000472
1,2
0,00%
55
60 12
2
Ahogyan látható, három oxigén nyomás alá helyezés/nyomáscsökkentés ciklus után a nitrogén%¹os aránya 0¹ra csökken, ha két tizedes pontosságig számolunk. A fenti eljárásban alkalmazott oxigénpalack egy a B. O. C. cégtõl beszerezett standard orvosi tisztaságú oxigénpalack volt és a specifikáció szerint 99,5% vagy annál nagyobb tisztaságú. A használt szén-dioxid-palack, úgynevezett „CP tisztaságú” volt a B. O. C. cégtõl, melynek tisztasági szintje 99,995%. Két tizedesre számolva a kezdeti töltési eljárásból származó szennyezés (amely fõként nitrogén) 0¹ra kell, hogy csökkenjen három nyomás alá helyezés/nyomáscsökkentési ciklus után. A szén-dioxid-palackból származó szennyezés szintjét hasonlóan 0¹nak vehetjük két tizedesre számolva, mivel a forrás tisztasága 99,995% volt és a palackban végül csak a gáz mintegy egyharmada volt szén-dioxid. A fentiek szerint további kísérleteket végzünk nagyobb tisztaságú oxigén- és szén-dioxid-forrásokkal. A B. O. C. cégtõl könnyen beszerezhetõek az alábbi oxigénpalackok: – „Medical grade” 99,5% (orvosi tisztaságú, amelyet a fenti eljárásban használtunk), – „Zero grade” 99,6% tisztaság, – „N5,0 grade” 99,999% tisztaság, – „N5,5 grade” 99,9995% tisztaság, – „N6,0 grade” 99,9999% tisztaság. A szennyezõdés minden esetben fõleg nitrogén. A B. O. C. cégtõl az alábbi szén-dioxid-palackos termékek szerezhetõk be könnyen. Ezek az alábbi specifikációval rendelkeznek: – „CP grade N4.5” 99,995% tisztaság (amelyet a fenti eljárásban használtunk), – „Research grade N5.0” 99,999% tisztaság. Nyilvánvaló, hogy a fenti eljárást egy „Zero grade” oxigén alkalmazásával megismételve a palackban végül legfeljebb 0,4% szennyezõdés lesz (amely fõként nitrogén). A nyomás alá helyezési/nyomáscsökkentési ciklusok számát természetesen növelni lehet azért, hogy tovább csökkentsük az elméleti legnagyobb mértékû szennyezõdést, ha az oxigén- és a szén-dioxid-források 100% tiszták lennének. Egyszerû számítással be lehet mutatni, hogy hány ciklusra van szükség ahhoz, hogy a maximális szennyezõdési szintû %¹ot 0¹ra csökkentsük három, négy vagy öt tizedesre számolva. Feltéve, hogy a palack nyomása sohasem csökken 1 bar abszolút nyomásra vagy az alá, és feltéve, hogy az oxigén- és szén-dioxid-palackokból a vezetékeket gázzal átöblítjük, mielõtt a palack szelepéhez csatlakoztassuk, nincs ok azt feltételezni, hogy bármilyen jelentõs mennyiségû szennyezõ fog a palackba kerülni a nyomás alá helyezési/nyomáscsökkentési ciklusok során. Az eljárás finomítása abból a célból, hogy tovább csökkentsük annak az esélyét, hogy szennyezõ kerüljön be, az lehet, hogy a polidokanololdatot közvetlenül az elsõ öblítés után bevisszük. Ilyen módon a polidokanollal bekerülõ bármennyi levegõ/nitrogén eltávozik a következõ nyomás alá helyezési/nyomáscsökkentési ciklusok során.
1
HU 006 651 T2
Az eljárás további finomítása lehet, hogy a vízfürdõt keverés alatt tartjuk mágneses keverõ alkalmazásával, állandóan frissülõ oxigénatmoszféra alatt 24 órán át. Ilyen módon a vízfürdõben oldott nitrogén eltávozik és azt oldott oxigén helyettesíti. Ha a palackot ebbõl az oxigénnel telített vízfürdõbõl töltjük meg, akkor állíthatjuk, hogy a vízfürdõ már nem lehetséges nitrogénszennyezõ forrás. Úgy gondoljuk, hogy öt, tíz, húsz vagy akár 100 nyomás alá helyezési/nyomáscsökkentési ciklust is végre lehet hajtani. Ilyen módon megfelelõ oxigén- és szén-dioxid-források alkalmazásával, ahogyan a fentiekben részleteztük, lehetséges olyan palackot elõállítani, amely polidokanollal és oxigén és szén-dioxid keverékével van töltve, ahol a szennyezõ (fõként nitrogén) %¹os aránya 0,005% vagy annál kisebb CP¹tisztaságú szén-dioxid alkalmazásával, vagy 0,001% vagy annál kisebb mennyiségû szennyezõdést tartalmazó palackot elõállítani „research grade” tisztaságú szén-dioxid alkalmazásával. Lehetséges polidokanolt és oxigént tartalmazó palackot elõállítani 0,0001% vagy annál kisebb mennyiségû nitrogéngáz-szennyezõdéssel „N6.0 grade” tisztaságú oxigén alkalmazásával. Nyilvánvalónak értjük, hogy ilyen módon egy kicsit magasabb minimális nitrogénszinttel rendelkezõ palack elõállítása nem nehéz és ezt elérhetjük például úgy, hogy csökkentjük a nyomás alá helyezési/nyomáscsökkentési ciklusok számát. Az is nyilvánvaló, hogy polidokanol helyett használhatunk más folyadék-összetevõt. 5. példa – Ultraalacsony nitrogéntartalmú palack elõállítása Ultraalacsony nitrogéntartalmú palackok nagyüzemi elõállítására alkalmas eljárást fejlesztettünk ki hasonló módon. Ebben az eljárásban két palackot állítunk elõ, az egyik oxigént tartalmaz 5,8 bar abszolút nyomáson, a másik pedig szén-dioxidot és polidokanololdatot mintegy 1,2 bar abszolút nyomáson. Használatkor a CO2/polidokanol palackot közvetlenül a felhasználás elõtt helyezzük nyomás alá úgy, hogy az oxigénpalackhoz csatlakoztatjuk. Ezt a WO 02/41872–A1 dokumentumban ismertetjük. Tehát külön elõállítási eljárása van az oxigénes és a szén-dioxid/polidokanolos kanisztereknek. Azonban nyilvánvaló, hogy bármelyik eljárás alkalmazható egy egyetlen palackot tartalmazó termék elõállítássára, amely polidokanolt és oxigént, szén-dioxidot vagy a kettõ keverékét tartalmazza. Az eljárást elõször egy oxigénes palackra írjuk le, amely egyszerûen egy galvanizált alumíniumpalack standard szelepszerelvénnyel a tetején. A szelepszerelvény rászerelése elõtt a palackot elõször oxigéngázzal öblítjük úgy, hogy egy oxigénvezetéket helyezünk egy függõlegesen álló henger felsõ nyílásába 10 másodpercre. A vezetéket ekkor kihúzzuk. Ebben a lépésben nem az összes levegõ távozik el, és úgy gondoljuk, hogy a nitrogénszennyezõdés szintje mintegy 5% vagy 6%; ezt konkrétan nem mértük, de az eljárás egy ké-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
2
sõbbi lépésében mért szennyezõszintbõl következtettünk rá (lásd alább). Úgy gondoljuk, hogy a palack hosszabb ideig történõ öblítése lényegében véve nem változtatna ezen a nitrogéngáz-szennyezõdési értéken. A szelepszerelvényt ezután lazán ráillesztjük és egy adagolófejet illesztünk rá a palack teteje és a szelepszerelvény körül, hogy egy gázzáró tömítést készítünk a palack falánál. Az adagolófejhez egy oxigénvezeték van kapcsolva. Ezután a palackot mintegy 5,5 bar abszolút nyomásig (bara) töltljük. A nitrogéngáz-szennyezés ebben a fázisban standard gázkromatográfiás eljárással mérve mintegy 1%. Ekkor még úgy gondoltuk, hogy egy mintegy 1% nitrogénszennyezõdés elfogadható, de a klinikai vizsgálatok eredményeit (1. példa) követõen megállapítottuk, hogy egy kisebb nitrogéntartalom kívánatos. Ezért további lépéseket adtunk az eljáráshoz az alábbiak szerint. Megtartva a tömítést a palack és az adagolófej között, a palack tartalmát eltávolítjuk az adagolófejen keresztül addig, amíg a nyomás a palackban éppen 1 bar fölött van. Ahogyan a fenti 4. példánál, ezt itt is azért csináljuk, hogy megelõzzük, hogy környezeti levegõ szivároghasson be a tömítésen keresztül. Megtartva a tömítést a palack és az adagolófej között, a nyomást ezután ismét mintegy 5,5 bara¹ra növeljük és ezt a nyomást újra leengedjük valamivel 1 bara nyomás fölé. A palackot ezután a végsõ 5,5 bara±0,4 bara nyomásra állítjuk be. Ebben a lépésben a nitrogéngáz-szennyezõdés gázkromatográfiával mérve mintegy 0,2%. Nyilvánvaló, hogy mindegyik nyomás alá helyezési/nyomáscsökkentési ciklus a visszamaradó levegõ/nitrogén miatti szennyezõdést mintegy ötödére csökkenti, ha feltételezzük, hogy nincs szivárgás. Ésszerû azt feltételezni, hogy nincs szivárgás, mivel mindig fenntartunk egy pozitív nyomást a palackban. Ha egy 100% tisztaságú oxigénforrást feltételezünk, a nitrogénszennyezõdés elméletileg ezután a három nyomás alá helyezési/nyomáscsökkentési ciklus után mintegy 0,05% kell, hogy legyen. Mivel a mért nitrogénszint mintegy 0,2%, nyilvánvalóan vagy szennyezõdés van a vezetékben, vagy nitrogén kerül a mintába a mérési eljárás során. De legalábbis megállapíthatjuk, hogy a szennyezõszint 0,2% vagy annál jobb. Nyilvánvaló, hogy polidokanololdatot vagy bármilyen más folyékony szklerotizálószert adhatunk a palackba a fenti eljárás során és a standard szelep és merülõcsõ helyettesíthetõ lehet egy habképzõ eszközt, például kis nyílásméretû hálót magában foglaló egységgel. A végsõ lépésben a palack nyomása bármilyen kívánt értékig fokozható, például mintegy 3,5 bara nyomásra. Ilyen módon egy olyan végsõ túlnyomásos palackos termék állítható elõ, amely szklerotizálószert és lényegében véve tiszta oxigént tartalmaz. Jelenleg még nem teljesen értjük a túlnyomásos oxigén alatt tárolt polidokanololdat hatásait, többek között lehetséges oxidálóhatását. Ezért jelenleg elõnyös egy kétpalackos rendszer, amelyben a polidokanololdatot szén-dioxid alatt és/vagy nitrogén alatt tároljuk.
1
HU 006 651 T2
A termék korábbi változataiban (lásd az 1. példát) a gázkeverék a polidokanolpalackban 25% nitrogén és 75% szén-dioxid volt. A nitrogén azért volt jelen, hogy csökkentsük a nagymértékben oldódó szén-dioxidnak a hab stabilitására gyakorolt káros hatását. Azért, hogy minimalizáljuk mind a szén-dioxid, mind a nitrogéntartalmat a habban, ezt a palackot 0,5 bara nyomáson tartottuk. Ez azt jelentette, hogy amikor a palackot az oxigénes palackhoz csatlakoztattuk és a végsõ nyomás mintegy 3,5 bara¹ra emelkedett, akkor a nitrogéntartalom mintegy 7%¹ra csökkent. Ezután rájöttünk arra, hogy (1) a palackot atmoszferikus nyomás fölött kell tartani, hogy elkerüljük a szennyezéskockázatot és (2) a nitrogén %¹os aránya túl nagy volt. Egy új tartályt terveztünk, amelyben a habképzõ hálónak kisebbek voltak a nyílásai, 20 mikron helyett 5 mikron. Bár korábban úgy gondoltuk, hogy a méretkülönbség ezen a szinten nem gyakorol jelentõs hatást a habra, meglepõ módon azt találtuk, hogy ez a háló pórusméret-csökkenés éppen elegendõ ahhoz, hogy kompenzáljuk a szén-dioxid nagyobb %¹os arányát, ami abból adódott, hogy lényegében véve tiszta szén-dioxidot alkalmaztunk a palackban, valamint abból, hogy ezt valamivel 1 bara nyomás felett tartottuk 0,5 bara helyett. Egy ilyen elrendezésû polidokanolos palack és egy fentiekben ismertetett és csak egyszer nyomás alá helyezett oxigénes palack alkalmazásával a kapott hab nitrogénszennyezõdése mintegy 1–2%. Ebben az eljárásban egy szén-dioxid-vezetéket illesztünk egy galvanizált fémpalack nyitott tetejébe 10 másodpercre. A vezetéket ezután kihúzzuk. Ebben a lépésben nem távozik el az összes levegõ és úgy gondoljuk, hogy a nitrogénszennyezõdés szintje mintegy 5% vagy 6%. Nem gondoljuk, hogy a palack hosszabb ideig történõ öblítése lényegesen változtatna ezen a nitrogéngáz-szennyezõdési értéken. Ezután 18 ml 1% polidokanololdatot töltünk be palackba, ismét behelyezünk egy szén-dioxid-vezetéket és a palackot ismét öblítjük néhány másodpercig. Ezután lazán ráillesztjük a fejszerelvényt, amely tartalmaz merülõcsövet, szelepet és habképzõ hálóegységet, és egy tömítõfejet csatlakoztatunk a palack teteje és a szelepszerelvény köré, hogy a palack falánál egy gázzáró tömítést alakítsunk ki. A tömítõfejhez csatlakozik egy szén-dioxid-vezeték. A palackot ezután mintegy 1,2 bara nyomás alá helyezzük. Ebben a lépésben még nem mértük a nitrogéngáz-szennyezõdést, de úgy gondoljuk, hogy 0,8% körül van. A töltött polidokanolos palackból az oxigénes palackhoz való, mintegy 3,5 bara nyomás elérése céljából történõ csatlakoztatás után képzõdött hab végsõ nitrogénszennyezõdését az alábbiak adják meg: (0,8×1,2+0,2×2,3)3,5=0,4%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55 6. példa: Buborékosztályozási technika A fenti 6–8. példákban kapott habok buborékméreteloszlásának mérésére használt buborékosztályozási technika a buborékok mikroszkópon keresztüli képének számítógépes elemzését foglalja magában. A hab egy
60 14
2
kis mintáját felvisszük egy speciálisan elõkészített tárgylemezre, amelyen 37 mikron magasságú távolságtartók vannak mindegyik oldalon. Egy másik tárgylemezt helyezünk rá óvatosan, a minta és a távolságtartók tetejére, így a mintát 37 mikronos vastagságúra oszlatjuk el. A buborékok 37 mikronos rétege egy részérõl digitális képet veszünk fel és elemezzük. A buborékok a képen gyûrûként jelennek meg és a gyûrûk jelentik a buborékok legszélsõ átmérõjét. Minden egyes buborékot azonosítunk és megszámozzuk, és kiszámoljuk az átmérõjét. A 37 mikron feletti átmérõjû buborékokról feltételezzük, hogy a buborék bizonyos mértékig kilapult és emiatt a képen levõ gyûrû átmérõje nagyobb, mint a nem deformált buborék átmérõje. Egy algoritmust alkalmazunk a nem deformált buborék eredeti átmérõjének kiszámítására. A 37 mikronos és ez alatti buborékoknál feltételezzük, hogy a buborék felúszott a felsõ tárgylemez alsó feléhez és nem deformálódott. A digitális kép vizuális megfigyelésébõl ez nem tûnik ésszerûtlen feltételezésnek, mivel az átfedõ buborékképek vagy teljesen hiányoznak, vagy nagyon ritkák. Ugyanakkor a kísérleteket megismételjük egy 10 mikronos réssel rendelkezõ tárgylemezsorral, és megfelelõen módosított szoftverrel, ha már mindezt kifejlesztettük, így lényegében véve az összes buborék kilapul a tárgylemezek között. 7. példa Egy egységet készítünk, amely tartalmaz egy házat a két végén csatlakozóegységgel, amelyek standard Luer-csatlakozóként vannak kialakítva. A házon belül a csatlakozóegységek között egy belsõ útvonal van, mely útvonalban négy hálóelem van elrendezve úgy, hogy az áramlásnak a két csatlakozóegység között muszáj keresztül mennie a hálókon. A hálók 5 mikronos nyílásokkal rendelkeznek. 8 ml 1% polidokanololdatot szívunk fel egy standard 20 ml¹es fecskendõben és biztosítva, hogy feleslegben vett oldatot szívjunk fel, majd oldatot adagolunk ki úgy, hogy a fecskendõcsõ végét felfelé tartjuk addig, amíg megfelelõ térfogatú polidokanol nem marad. Ilyen módon eltávolítunk minden levegõt a fecskendõbõl, különösen a csõrbõl. Ezután a polidokanollal töltött fecskendõt csatlakoztatjuk a fent ismertetett hálóegységhez úgy, hogy a szerelvényt olyan irányban helyezzük el, hogy a fecskendõ felfelé mutasson, és a hálóelemet megtöltjük oldattal, eltávolítva az összes levegõbuborékot. Egy orvosi tisztaságú oxigénpalack (99,5% tisztaságú) vezetékét csatlakoztatjuk egy 20 ml¹es fecskendõ Luer-csatlakozójához, ahol a fecskendõbõl a dugattyút eltávolítottuk. Ezután az oxigénvezetéket és a fecskendõhengert és a Luer-csatlakozót 10 másodpercig átöblítjük a palackból jövõ oxigénnel. Az oxigénvezetéket ezután eltávolítjuk úgy, hogy közben az oxigénellátást bekapcsolva hagyjuk és a fecskendõ dugóját visszaillesztjük a csõbe, és a dugattyút lenyomjuk. Az oxigénvezetéket ekkor ismét rácsatlakoztatjuk a fecskendõ Luer-csatlakozójára, és hagyjuk, hogy az oxigén nyomása visszanyomja a fecskendõ dugattyúját úgy, hogy a fecskendõ 12 ml oxigénnel teljen meg.
1
HU 006 651 T2
Az oxigénes fecskendõt ezután azonnal csatlakoztatjuk a hálóegységhez és a gázt és a polidokanololdatot ezután ide-oda mozgatjuk a fecskendõk között kézzel 1 percig olyan gyorsan, amennyire lehetséges. Egy hasonló eljárást hajtunk végre 10 ml 1% polidokanololdat és 10 ml oxigén keverékével. Majd egy további eljárást 8 ml 1% polidokanololdat és 12 ml oxigén keverékével egy olyan ház alkalmazásával, amely négy 11 mikron nyílásméretû hálóegységet tartalmaz. 8. példa Egy a fenti 7. példában ismertetett módon polidokanololdattal megtöltött fecskendõt és hálóegységet egy összelapítható „kesztyûs kamrába” (ez egy olyan bezárható tartály, melynek falába kesztyûk vannak beépítve, hogy lehetõvé tegyék a tartályban levõ dolgokkal történõ manipulálást) helyezünk. Egy további üres fecskendõt is helyezünk a kesztyûs kamrába. A kamrát ezután légmentesen lezárva egy vákuumforráshoz csatlakoztatjuk, és ezzel összelapítjuk úgy, hogy lényegében véve az összes levegõt eltávolítjuk. A vákuumforrást ezután egy 99,995% tisztaságú oxigénforrással helyettesítjük és a kesztyûs kamrát ebbõl a forrásból oxigénnel töltjük meg; az oxigénellátást fenntartjuk és egy kis kiömlõnyílást nyitunk a kesztyûs kamra falában, szemközt az oxigén bemeneti pontjával. Ezután a fenti 7. példában ismertetett eljárást követjük az üres fecskendõ oxigénnel való megtöltésére a 99,995% tisztaságú oxigénforrás alkalmazásával a kesztyûs kamrán belül. Ezután a 7. példában ismertetett eljárást hajtjuk végre hab elõállítása céljából. 9. példa A fenti 7. példa szerint egy polidokanolos fecskendõt és hálóegységet készítünk. A fecskendõt víztartályba merítjük és a dugattyút eltávolítjuk. Amikor a fecskendõ teljesen tele van vízzel légbuborékok nélkül, a luercsõre egy dugót erõsítünk. A fecskendõt úgy tartjuk, hogy a csõr felfelé mutasson és egy 99,9999% tiszta oxigénpalackból jövõ vezetéket elõször tisztítunk, majd a fecskendõ csövébe helyezzük. Amikor az összes vizet kiszorította az oxigén (ügyelve arra, hogy a csõrben levõ víz is kiszoruljon), behelyezzük a dugattyút, és a fecskendõt kivesszük a víztartályból. Ezután a 7. példában ismertetett eljárást követjük a fecskendõ és a hálóegység összekötése és hab készítése céljából. Ahogyan a fenti 4. példánál ismertettük, ezt az eljárást is finomíthatjuk úgy, hogy a víztartályt folyamatosan frissülõ 99,9999% tisztaságú oxigénatmoszféra alatt tartjuk 24 órán át a fecskendõ megtöltése elõtt. 10. példa A 7–9. példák módosításában a hálóegységet helyettesíthetjük egy egyszerû csatlakozóval vagy háromutas szeleppel és az eljárás minden más szempontból ugyanaz maradhat, azzal a különbséggel, hogy több átnyomásra lehet szükség elfogadható hab elõállításához. Egy standard csatlakozóban vagy háromutas szelepben a nyílásnak a mérete, amelyen keresztül a gázt és a folyadékot átnyomjuk, mintegy
2
0,5 mm–3 mm a legszélesebb helyen. A folyadéknak és gáznak ezen a nyíláson történõ ismételt átnyomásával még mindig lehetséges használható habot elõállítani, bár a buborékméretek jelentõsen nagyobbak, mint a 5 6–9. példák eljárásaival kapottak. Ezt a technikát általában „Tessari”-technikaként ismerik. Kísérleteztünk a Tessari-technikával és azt találtuk, hogy a buborékok mérete és eloszlása nagymértékben változik a gáz/levegõ aránytól, valamint a gáz- és folyadéknyíláson ke10 resztül történõ átnyomásának sebességétõl és számától függõen. Az átlagos buborékméret egy Tessari-habnál a szakirodalom szerint mintegy 300 mikron. A legjobb, amit el tudtunk érni a Tessari-technikával egy mintegy 70 mikron átlagos buborékméretû hab, bár eh15 hez a folyadék és gáz arányát meg kellett növelni, mintegy 40% folyadék, 60% gázra. Ebben a példában a Tessari-technikát adaptálhatjuk bármilyen kívánt sûrûségû és buborékméretû hab elõállításához a fentiekben ismertetett korlátozással, 20 de nagyon kis százalékú nitrogénszennyezõdést tartalmazó gáz alkalmazásával.
25
30
35
40
11. példa Egy, a WO00/72821–A1 dokumentumban ismertetett típusú palackot állítottunk elõ, amelynek volt egy merülõcsöve és egy standard szelepszerelvénye, egy pár kis levegõbevezetõ nyílással ellátva, valamint egy hálósoros egysége 5 mikron nyílásmérettel. A szelepben levõ nyílások méretét kicsit megnagyobbítottuk a WO00/72821–A1 dokumentumban ismertetett szelepelrendezéshez képest (amely mintegy 1,1 g/ml és 1,6 g/ml közötti sûrûségû hab elõállítására volt tervezve). Ennek a módosításnak az volt a célja, hogy növeljük a folyadék/gáz arányt a hálósoron áthaladó keverékben. A palackot 18 ml 1%¹os polidokanololdattal töltöttük meg és oxigén, szén-dioxid és nitrogén keverékével helyeztük nyomás alá. Ezután a habot kinyomtuk. Ezt az eljárást megismételtük különbözõ méretû szelepnyílásokkal és számos habot állítottunk elõ, melynek mindegyike fehér folyadéknak nézett ki és sûrûségük 0,3–0,5 g/ml tartományban volt. E habok mindegyikére elvégeztük a buborékméret-elemzést, ami azt mutatta, hogy az átlagos buborékméret az 50–80 mikron átmérõtartományban van.
45 12. példa A fenti kísérletet ismételtük meg, de a merülõcsõ hosszát és átmérõjét változtattuk a szelepegységben levõ nyílások mérete helyett. A palackban levõ folya50 dék térfogatát meg kellett növelni annak biztosítására, hogy a megrövidített merülõcsõ elérje a folyadék szintjét a palackban. 13. példa El kívánjuk végezni a fenti vizsgálatokat tiszta oxigén vagy oxigén és szén-dioxid keverékének alkalmazásával, amelyek a fentiekben ismertetett nitrogénszennyezõszinteket tartalmazzák. A 4. és 5. példában ismertetett technikákat követhetjük nagyon alacsony 60 szintû nitrogénszennyezettség elérése céljából. 55
15
1
HU 006 651 T2
14. példa: Elõzetesen nyomás alá helyezett tartály A 4. ábrán bemutatunk egy, a WO 00/72821–A1 dokumentumban ismertetett jellemzõ berendezést a találmány szerinti terápiás hab elõállítására. A palacknak vagy egy 1 alumínium fala, melynek belsõ felülete epoxigyantával van borítva. A palack 2 alja befelé domborodik. A palack 4 belsõ kamrája 100% oxigénnel elõzetesen van tisztítva 1 percig, 15 ml 1 térfogat% polidokanol/20 mmol foszfátpufferelt sóoldat/4% etanol elegyet tartalmaz, majd a kívánt gázkeverékkel van megtöltve. Egy standard 1 hüvelyk átmérõjû Ecosol™ 5 aeroszol szelep (Precision Valve, Peterborough, UK) van beleperemezve a palack tetejébe az alkatrész oldattal történõ steril megtöltése után, és egy 6 mûködtetõsapka megnyomásával lehet aktiválni a tartalom kijuttatása céljából egy 13 kiengedõfúvókán keresztül, amely úgy van méretezve, hogy össze lehet kapcsolni egy fecskendõ vagy egy többutas csatlakozó Luer-csatlakozójával (ez az ábrán nem látható). Egy további 7 csatlakozó helyezkedik el a standard szelep alján, és rá van erõsítve négy nejlon- 66 háló, amelyek nagy sûrûségû polietilén (HDPE) 8 gyûrûkön vannak és mindez egy nyitott végû polipropiléntokban van. Ezeknek a hálóknak az átmérõje 6 mm és 14% nyitott felszínük van, amelyek 20 mm¹es pórusokból állnak és a hálók egymástól 3,5 mm¹re vannak elhelyezve. Egy további 9 csatlakozó helyezkedik el a hálókat tartó csatlakozó alján és ez tart egy 10 házat, amelyre rá van erõsítve a 12 merülõcsõ és tartalmaz 11a és 11b gázbefogató lyukakat, amelyek gázt engednek be a 4 kamrából a folyadék áramába, amely fölfelé halad a merülõcsövön a 6 mûködtetõ mûködtetése közben. Ezeket alkalmasan definiálja egy, a Precision Valve, Peterborough, UK által gyártott Ecosol™ berendezés, amely el van látva betéttel. A 11a és 11b lyukak keresztmetszeti területe olyan, hogy ezek összegének az aránya a szelepház alján lévõ folyadékszabályozó nyílás keresztmetszeti területéhez viszonyítva (a merülõcsõ tetején) szabályozott a kívánt gáz/folyadék arány biztosítása céljából. 15. példa: Tartály csatlakoztatóeszközzel és hálósoros fúvókával A 15. ábrán látható egy találmány szerinti, a WO 02/41872–A1 dokumentumban bemutatott berendezés, amely tartalmaz egy csatlakoztatóeszközzel és a hálósoros fúvókával ellátott tartályt. A berendezés tartalmaz egy kis nyomású 1 tartályt egy vizes szklerotizálószer és egy nem reaktív gázatmoszféra számára, egy 2 tartályt egy fiziológiásan elfogadható vérben diszpergálódó gáz számára és egy csatlakoztatóeszközt, amely tartalmaz egy 3 csatlakozót. A 2 tartály a fiziológiásan elfogadható vérben diszpergálódó gáz számára 5,8 bar abszolút nyomásra van töltve a kívánt gázkeverékkel, míg az 1 tartály inert gázzal van töltve. A 2 tartályt arra használjuk, hogy az 1 tartályt a felhasználáskor mintegy 3,5 bar abszolút nyomás alá helyezzük, majd eldobjuk, közvetlenül az elõtt, hogy a habra szükség van. A két tartályt az aláb-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 16
2
biakban tehát 1 PD (polidokanol) palacknak és 2 O2 palacknak nevezzük, és a „kétpalackos” kifejezést a kétpalackos elrendezésre használjuk. Mindkét 1, 2 palack el van látva egy 4, 5 összepattintós felerõsítõvel. Ezek el lehetnek készítve egyforma fröccsöntött darabokként. A 4, 5 összepattintós részek nagy súrlódási erõvel csatlakoznak mindkét 1, 2 palack ráperemezett 6, 7 felerõsítõcsészéjéhez. A csatlakozó két 8, 9 félbõl áll, és a nagy súrlódási erõ lehetõvé teszi, hogy a felhasználó a két összecsatlakoztatott 1, 2 palackot megfogja és a csatlakozó két 8, 9 felét egymáshoz képest elforgassa anélkül, hogy a 3 csatlakozó és a palackok között csúszás lépne fel. Mindkét 6, 7 palack felerõsítõ 10, 11 összepattintó nyílásokkal rendelkezik a csatlakozó két 8, 9 felének megfelelõ felületein levõ 12, 13 beleilleszkedõ peckekhez való csatlakozáshoz. A 3 csatlakozó egy szerelvény, amely több fröccsöntött darabot tartalmaz. A csatlakozó két 8, 9 fele horonypályás perselyek formájában van, amelyek két koncentrikus csõként illeszkednek egymásba. Ezeket a csöveket az egyik félen lévõ 14 kiálló csapok kötik össze, amelyek csatlakoznak a másik félen levõ 15 süllyesztett horonypályákhoz. A horonypályáknak három megakasztott reteszelési pozíciója van. Az elsõ ilyen megakasztás a tárolási reteszelési pozíció. Ennél a megakasztásnál egy további védelmet biztosít egy, az egyik és a másik persely közötti résbe helyezett 16 eltávolítható gyûrû. Amíg ezt a 16 gyûrût el nem távolítjuk, nem lehet a perselyeket az elsõ megakasztási pozíciónál tovább forgatni. Ez biztosít a csatlakozó véletlen mûködtetése ellen. A 8, 9 horonypályás perselyek ABS-bõl készült különálló fröccsöntött darabok, és késõbb vannak összeszerelve úgy, hogy a megakasztott horonypálya elsõ reteszelési pozíciójában csatlakozzanak egymáshoz. Az összeszerelt perselyek egy egységként négy illesztõpecek segítségével vannak rápattintva a 2 O2 palack 5 felerõsítõlemezére. A biztonsági gyûrû ekkor van hozzátéve egy O2 alszerelvény készítése céljából. A 3 csatlakozó a belsejében egy sor habképzõ elemet foglal magában, köztük egy 17 hálósoros fúvókát a csatlakozó 1 PD palackkal szomszédos 8 felén. A 17 hálósoros fúvóka tartalmaz négy fröccsöntött szûrõlemezt, melyek nyílásátmérõje 20 mm és nyitott felszíne mintegy 14%, és két végidomot, amelyek alkalmasak a két palack szivárgásmentes csatlakoztatására. Ezek az elemek elõre össze vannak szerelve és egy betétként vannak használva egy további fröccsöntési mûveletben, amelyben ezeket beborítjuk egy 18 külsõ tokba, amely gázbiztos zárást létesít a hálók körül és meghatározza a hálósoros fúvóka külsõ felületét. A 17 sor végidomai úgy vannak kialakítva, hogy gázzáró csúszógyûrûs vagy peremtömítést biztosítsanak a két 1, 2 palack 19, 20 szelepénél a két palack közötti gázátvitel sterilitása céljából. A 17 hálósoros fúvóka aszeptikus környezetben, az alkatrészek tolóillesztésével van rászerelve a PD palack 19 szelepére. Az 1 PD palack és a hozzá kapcsolódó 17 fúvóka fel van ajánlva a 3 csatlakozónak és a hozzá kapcsolódó 2 O2 palacknak, és egy mozgóillesztés van kialakítva,
1
HU 006 651 T2
amely lehetõvé teszi a 3 csatlakozó PD palack felõli oldalán levõ négy 12 illesztõpecek összepattintós illesztését. Ezzel teljes a rendszer szerelvénye. Ebben az állapotban mintegy 2 mm távolság van az O2 palack 20 szelepe és a között a pont között, amelynél hozzázáródik egy a hálósorból jövõ befogadó Luer-nyíláshoz. Ha a 16 biztonsági gyûrût eltávolítjuk, meg lehet fogni a két 1, 2 palackot és a 3 csatlakozó egyik felét el lehet fordítani a másikhoz képest az O2 palack 20 szelepéhez történõ kapcsolódás és annak kinyitása céljából. Ahogyan a 3 csatlakozó elfordulása folytatódik a második megakasztott pozícióba, a PD palack 19 szelepe teljesen kinyílik. A gázáramot a 2 O2 palackból egy a 20 szelepben levõ 21 kis kimeneti nyílás korlátozza. A gáznyomás a második megakasztott pozícióban mintegy 45 másodperc alatt egyenlítõdik ki (majdnem) a két palack között, mintegy 3,45 bar±0,15 bar értékkel. A második megakasztott pozícióban 45 másodperces várakozás után a 3 csatlakozót a felhasználó tovább forgatja a harmadik megakasztott pozícióba. Ebben a pozícióban a két 1, 2 palack szétválasztható úgy, hogy az 1 PD palackon marad a csatlakozó 8 fele és a 17 fúvókaszerelvény, amely a csatlakozó és a PD palack között közre van zárva. A 2 O2 palackot ekkor eldobjuk. Egy 1 hüvelyk átmérõjû szabványos 19 aeroszol szelep (Precision Valve, Peterborough, UK) van beleperemezve az 1 PD palack tetejébe az oldattal sterilen való megtöltés elõtt vagy után, és ez az aeroszolszelep mûködtetõszerkezeteként szolgáló 17 hálósoros fúvóka megnyomásával aktiválható a palack tartalmának egy 22 kivezetõfúvókán keresztül történõ kiengedése céljából, mely fúvóka olyan méretû, hogy hozzákapcsolható egy fecskendõ Luer-csatlakozója vagy egy többutas csatlakozó (ez nem szerepel az ábrán). 16. példa: A hálós fúvókában lévõ hálóanyag változásainak a hab fizikai tulajdonságaira gyakorolt hatásának vizsgálata Ebben a vizsgálatban körvonalazzuk a hálós fúvóka pórusméretének 20 mikronról 5 mikronra történõ
5
10
15
20
25
30
2
változtatásának, valamint a palackban levõ gáznyomásnak és gázösszetételnek a hab tulajdonságaira gyakorolt hatását. Ez a vizsgálat még akkor történt, amikor még nem tudtuk, hogy egy 0,8% vagy az alatti nitrogénkoncentráció kívánatos. A vizsgálat fõ célja az volt, hogy meghatározzuk, hogy egy 5 mikronos háló alkalmazása egy 20 mikronos helyett, ellensúlyozza¹e a 25% nitrogén eliminálását, amelyet korábban szándékosan vittünk be a polidokanolos palackba. Ebben és a következõ példákban a „100%” szén-dioxid és „100%” oxigén kifejezésbe beletartoznak szennyezõ nitrogénszintek és az ezekben a példákban tárgyalt két kétpalackos termék valószínûleg 1–2% nitrogénszennyezést tartalmazó habot eredményez. Két különbözõ gázösszetételt használtunk. Az egyikben az 1%¹os polidokanololdatot és egy 75%/25% CO2/N2 atmoszférát tartalmazó palackot 0,5 bar abszolút nyomásra kiszivattyúztunk, míg a másik palackot 5,9 bar abszolút nyomás alá helyeztünk oxigénnel. A másikban az 1%¹os polidokanololdatot tartalmazó palackot 1,2±1 bar abszolút nyomás alá helyeztünk 100% CO2-dal, míg a másik palackot 5,8±1 bar abszolút nyomás alá helyeztük oxigénnel. A vizsgálat célja, hogy vizsgáljuk és összehasonlítsuk az 5 mikronos és 20 mikronos hálósorokkal kapott eredményeket normál gázatmoszférával 0,5 bar abszolút nyomású PD palack és töltõgázként 100% CO2 alkalmazásával 1,2 bar abszolút nyomású PD palack esetén.
Anyagok és módszerek Minden mintaelõkészítést lamináris fülkében hajtottunk végre minimális szinten tartva a légkörnek való ki35 tettséget. Négy darab 6 mm átmérõjû szövött nejlon 6/6 hálóból álló sort tartalmazó fúvókaegységet használtunk egy 100¹as osztályú tisztalabor formázóberendezésben. Ezek az alábbi 3. táblázatban bemutatott szem40 pontokban különböznek egymástól.
3. táblázat A 20 mm¹es és 5 mm¹es hálók fizikai tulajdonságai összehasonlítva Háló típusa
Vastagság (mm)
Pórusméret (mm)
Nyitott felszín (a pórusok területének%¹a)
Szálátmérõ diameter (mm)
5 mm
100
5
1
37
20 mm
55
20
14
34
A Bioreliance Ltd, Stirling, Scotland, U,K, cég szabályozott körülmények között készített 1%¹os polidoka-
50 nolos oldatot a vizsgálathoz a 4. táblázatban megadottak szerint.
4. táblázat Az 1%¹os polidokanololdat-összetétel Anyag
Mennyiség tömeg%
1000 g¹ra
Polidokanol
1,000
10,00 g
96%¹os etanol EP
4,200
42,00 g
17
1
HU 006 651 T2
2
4. táblázat (folytatás) Anyag
Mennyiség tömeg%
1000 g¹ra
Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát EP
0,240
2,40 g
Kálium-dihidrogén-foszfát, EP
0,085
0,85 g
q. s.
q. s.
0,1 M nátrium-hidroxid-oldat (a pH=7,2–7,5¹re történõ beállításához) 0,1 M sósav Injekcióhoz való víz, EP (a végsõ tömeg beállításához)
q. s.
q. s.
körülbelül, 94,475 q. s. 100,00%
körülbelül, 944,75 g q. s. 1000,00 g
100,00%-hoz
1000,00 g¹hoz
Összesen:
Kétpalackos szerelvényeket készítettünk a polidokanolos palackban a gázkeverék és nyomás vizsgálatához az 5. táblázatban részletezett módon.
A polidokanolos oldatot sterilen szûrtük egy 0,2 mikronos szûrõn, mielõtt tiszta üveg, csavaros tetejû üvegekbe töltöttük.
5. táblázat A PD palack elõállításának összefoglalása az egyes kezelési csoportokra Palack címkéje
Minta típusa
Gázösszetétel
Gáznyomás (abszolút bar)
Pórusméret (mm)
C
1 kontroll
75% CO2/25% N2
0,5
20
D
1 vizsgált
75% CO2/25% N2
0,5
5
A
2 kontroll
100% CO2
1,2
20
B
2 vizsgált
100% CO2
1,2
5
A kísérleti sorok vizsgálatának sorrendje fontos volt, mivel a laboratórium hõmérsékleti változásai befolyásolják a szétválás felezési idejét. A vizsgálatokat ciklikusan végeztük a mintatípusokra ahelyett, hogy 1 mintára elvégeztük volna az összes vizsgálatot, majd egy másik mintára elvégeztük volna az összes vizsgálatot. Ez minimalizálta a laboratóriumi hõmérséklet lehetséges eltolódásának hatását a kísérletekben. A laboratórium hõmérsékletét amennyire csak tudtuk 20 °C közelében tartottuk.
Az is fontos volt, hogy a szétválás felezési idejét mérõ berendezés hõmérsékletét hagyjuk teljesen kiegyenlítõdni a szobahõmérséklettel az egymást követõ 35 kísérleti mérések közötti tisztítási és szárítási lépések után. A vizsgálatok összefoglalása Az ebben a vizsgálatban a kétpalackos egysége40 ken végrehajtott vizsgálatokat és mûszaki elõírásokat a 6. táblázatban foglaljuk össze.
6. táblázat Vizsgálatok és mûszaki elõírások összefoglalása Vizsgálat
Mûszaki elõírás
1.
A készülék megjelenése
A palack szelepein nincs korrózió. Szivárgás és külsõ károsodás jeleitõl mentesek.
2.
Gáznyomás
1,10–1‚30 bar abszolút nyomás a 2. típusú mintáknál
Polidokanolos palack
0,4–0,6 bar abszolút nyomás az 1. típus mintáknál
Oxigénes palack
4,90–5,9 bar abszolút nyomás
3.
A hab megjelenése
Kinyomáskor fehér hab képzõdik. Miután a hab leülepedik, átlátszó és színtelen folyadék figyelhetõ meg.
4.
Az oldat (összeesett hab) pH¹ja
6,6–7,5
5.
A hab sûrûsége
0,10–0,16 g/ml
6.
A hab szétválásának felezési ideje
150–240 másodperc
18
1
HU 006 651 T2
2
6. táblázat (folytatás) Vizsgálat
7.
Mûszaki elõírás
Buborékméret (átmérõ eloszlás) <30 mm
£20,0%
30 mm–280 mm
³75,0%
281 mm–500 mm
£5,0%
>500 mm
nincs
8.
Részecskék (látható és láthatónál kisebb)
megfelel az Európai Gyógyszerkönyvnek
9.
Részecskék (láthatónál kisebb)
Az összeesett hab ml¹enként legfeljebb 1000 darab 10 mm-res vagy annál nagyobb részecskét és legfeljebb 100 darab 25 mm vagy annál nagyobb részecskét tartalmaz.
10.
Polidokanol azonosítása GC eljárással
a GC görbe és a retenciós idõk megfelelnek a referenciakészítményének
11.
Polidokanol meghatározás
0,90–1,10 tömeg%
12.
Kapcsolódó vegyületek
nincs egyetlen azonosított szennyezés sem, melynek területe >0,20%, nincs egyetlen azonosítatlan szennyezés sem, melynek területe >0,10%, összes szennyezõdés £4,0 terület%
Eredmények Az 5. táblázatban ismertetett módon elkészített kétpalackos eszközökkel a 6. táblázatban ismertetett módon végzett vizsgálatok eredményeit az alábbi bekezdésekben foglaljuk össze. A berendezés és a hab megjelenése A berendezések megjelenése minden esetben megfelelt a mûszaki elõírásnak, abból a szempontból, hogy a berendezés nem mutatta a palackok vagy a szelepek korrózióját és mentes volt szivárgás vagy külsõ károsodás jeleitõl. A töltött PD palack mûködtetésekor fehér hab képzõdött. Miután a hab leülepedett, átlátszó és színtelen folyadék volt megfigyelhetõ. Sûrûség, szétválás felezési ideje és pH Mindegyik berendezésbõl származó hab megfelelt a mûszaki elõírás szerinti sûrûségnek és szétválási felezési idõnek. Azonban egy váratlanul alacsony ered-
25 ményt kaptunk (C1 1. palack), de további két berendezést vizsgáltunk, amelyek a várt módon viselkedtek. Az alacsony eredmény ellenére az átlag megfelelt a mûszaki elõírásnak. Általában az 5 mm¹es fúvókával elõállított haboknak hosszabb volt a szétválási felezési 30 ideje. Az eredményeket a 7. táblázatban foglaljuk össze. A képzõdött hab átlagos pH¹értéke megfelelt a mûszaki elõírásnak. Azonban a 100% CO2¹t tartalmazó palackból készült habé közel volt a mûszaki elõírás 35 alsó kimutatási határához és egy esetben (C2 4. palack) éppen az elõírás alatti volt. Az eredményeket a 7. táblázatban foglaljuk össze. A gáznyomás az oxigénes palackokban és a polidokanolos palackokban megfelelt a mûszaki elõírásnak 40 minden esetben. Egy esetben (C1 6. palack) a vártnál egy kicsit alacsonyabb oxigénpalack-nyomást jegyeztünk fel. Az eredményeket a 7. táblázatban foglaljuk össze.
7. táblázat A hab sûrûségét, a szétválás felezési idejét, a pH¹t és a palack gáznyomását összefoglaló táblázat Vizsgált állapot
Mûszaki elõírás
Sûrûség
Felezési idõ
Gáznyomás (abszolút bar)
(g/cm3)
(másodperc)
pH
oxigén
PD
0,10–0,16
150–240
6,6–7,5
4,9–5,9
0,4–0,6
100% CO2,1,2 bar, 20 mm nyílásméret A1 palack
0,12
164
6,7
5,6
1,1
A2 palack
0,13
150
6,7
5,5
1,1
A3 palack
0,13
153
6,6
5,8
1,1
A4 palack
0,15
154
6,5
5,5
1,1
A5 palack
0,13
154
6,7
5,6
1,1
19
1
HU 006 651 T2
2
7. táblázat (folytatás) Vizsgált állapot
Sûrûség
Felezési idõ
Gáznyomás (abszolút bar)
(g/cm3)
(másodperc)
pH
oxigén
PD
A6 palack
0,15
154
6,5
5,6
1,1
Átlag
0,13
155
6,6
5,6
1,1
B1 palack
0,12
182
6,6
5,4
1,1
B2 palack
0,12
169
6,7
5,6
1,1
B3 palack
0,14
162
6,6
5,4
1,1
B4 palack
0,1
173
6,7
5,7
1,1
B5 palack
0,12
168
6,6
5,6
1,1
B6 palack
0,15
161
6,5
5,4
1,1
Átlag
0,13
169
6,6
5,5
1,1
100% CO2, 1,2 bar, 5 mm nyílásméret
75% CO2/25% N2, 0,5 bar, 20 mm nyílásméret C1 palack
0,14
157#
6,9
5,4
0,6
C2 palack
0,15
182
6,9
5,5
0,6
C3 palack
0,13
193
6,9
5,4
0,6
C4 palack
0,15
183
6,9
5,7
0,6
C5 palack
0,15
192
6,8
5,6
0,5
C6 palack
0,15
191
6,9
5,0
0,6
C11 palack
0,14
189
7,0
5,7
0,6
C12 palack
0,13
179
7,0
5,4
0,6
Átlag
0,14
183
6,9
5,5
0,6
75% CO2/25% N2, 0,5 bar, 5 mm nyílásméret D1 palack
0,15
203
6,9
5,4
0,6
D2 palack
0,12
209
7,0
5,6
0,6
D3 palack
0,16
198
6,8
5,6
0,6
D4 palack
0,12
205
6,9
5,7
0,6
D5 palack
0,12
208
6,9
5,4
0,6
D6 palack
0,15
205
6,9
5,6
0,6
Átlag
0,14
205
6,9
5,6
0,6
Buborékméret-eloszlás Az átlagos buborékméret minden esetben a mûszaki elõírás határértékein belül volt az 1. kontroll (C) kivé-
telével, ahol az 500 mm-nél nagyobbakra átlagban egy túl nagy buborékot kaptunk. Az eredményeket a 8. táb45 lázatban mutatjuk be.
8. táblázat A képzõdött hab buborékeloszlásának összefoglaló táblázata Buborékátmérõk (mm) <30
30–280
281–500
>500
<=20%
>=80%
<=5%
nulla
A1 palack
8,2%
89,5%
2,3%
0
A2 palack
8,1%
89,7%
2,2%
0
A3 palack
7,9%
85,3%
6,8%
0
A4 palack
9,0%
88,3%
2,6%
1
Mûszaki elõírás 100% CO2 1,2 bar, 20 mm nyílásméret
20
1
HU 006 651 T2
2
8. táblázat (folytatás) Buborékátmérõk (mm) <30
30–280
281–500
>500
A5 palack
7,9%
90,7%
1,5%
0
A6 palack
11,0%
88,1%
0,9%
0
8,7%
88,6%
2,7%
0
B1 palack
7,8%
91,8%
0,4%
0
B2 palack
5,5%
94,2%
0,3%
0
B3 palack
8,6%
90,7%
0,7%
0
B4 palack
8,8%
91,1%
0,2%
0
B5 palack
7,7%
92,2%
0,0%
0
B6 palack
8,2%
91,3%
0,5%
0
Átlag
7,8%
91,9%
0,4%
0
C1 palack
8,9%
87,2%
3,9%
0
C2 palack
10,0%
89,3%
0,6%
0
C3 palack
8,9%
86,5%
4,5%
1
C4 palack
9,7%
87,7%
2,5%
4
C5 palack
10,7%
87,9%
1,5%
0
C6 palack
10,1%
88,0%
1,9%
0
C11 palack
9,6%
89,5%
1,0%
0
C12 palack
11,0%
87,6%
1,4%
0
9,7%
88,1%
2,5%
1,0
7,8%
92,0%
0,2%
0
D2 palack
8,1%
91,4%
0,6%
0
D3 palack
10,9%
89,0%
0,1%
0
D4 palack
8,5%
91,2%
0,2%
0
D5 palack
8,8%
91,1%
0,1%
0
D6 palack
10,2%
89,8%
0,0%
0
9,0%
90,7%
0,2%
0
Átlag 100% CO2, L2 bar, 5 mm nyílásméret
75% CO2/25% N2, 0,5 bar, 20 mm nyílásméret
Átlag 75% CO2/25% N2, 0,5 bar, 5 mm nyílásméret D1 palack
Átlag
# Az 1. palack 1. kontrollértékét nem számoltuk bele az átlagba.
Részecskék (láthatónál kisebb) Az összeesett hab minden palack esetén megfelelt a részecskékre vonatkozó mûszaki elõírásnak, hiszen nem volt ml¹enként 1000-nél több 10 mm¹es vagy annál nagyobb és 100-nál több 25 mm¹es vagy annál nagyobb részecske. A 100% CO2¹ot tartalmazó esetek-
45 ben kaptuk a legkisebb részecskeszámokat. Nem voltak látható részecskék az összeesett habban. Az eredményeket a 9. táblázatban mutatjuk be. A hab megjelenése minden berendezés esetén megfelelt a mûszaki elõírásnak. A palackok megjelené50 se megfelelt a mûszaki elõírásnak.
9. táblázat Láthatónál kisebb részecskék saját MS14 eljárással meghatározva Eszköz száma
Darab/ml
Darab/palack (18 ml)
Eredmény
³10 mm
³10–25 mm
³25 mm
³10 mm
³ 10–25 mm
³25 mm
A Ref 7 palack
281,6
271,4
10,2
5,069
4,885
184
megfelel
A Ref 8 palack
235,3
227,9
7,4
4,235
4,102
133
megfelel
21
1
HU 006 651 T2
2
9. táblázat (folytatás) Eszköz száma
Darab/ml
Darab/palack (18 ml)
Eredmény
³10 mm
³10–25 mm
³25 mm
³10 mm
³ 10–25 mm
³25 mm
B Ref 7 palack
112,8
109,8
3
2,030
1,976
54
megfelel
B Ref 8 palack
123,1
116,3
6,8
2,216
2,093
122
megfelel
C Ref 7 palack
386,1
370,2
15,9
6,950
6,664
286
megfelel
C Ref 8 palack
369,5
350,6
18,9
6,651
6,311
340
megfelel
D Ref 7 palack
130,2
123,5
6,7
2,344
2,223
121
megfelel
D Ref 8 palack
152,1
141,4
10,7
2,738
2,545
193
megfelel
Polidokanol azonosítása, mérése és rokon vegyületek Nem figyeltünk meg jelentõs különbségeket a kontroll- és a vizsgálati készítmények eredményei között. Minden minta megfelelt a kapcsolódó vegyületek, a mennyiségi meghatározás és az azonosítás mûszaki elõírásainak. A mintákat 25 m¹es oszloppal elemeztük, de nem figyeltünk meg jelentõs csúcsokat, amelyek a nejlon 6/6¹tal való kölcsönhatásokra utalnának ezekben a mintákban. 17. példa: További vizsgálatok a hálósorban levõ hálóanyag változásaiból eredõ hatásoknak a vizsgálatára a hab tulajdonságainak vonatkozásában A 16. példában ismertetett vizsgálatot ismételtük meg olyan berendezés alkalmazásával, amelyben a fúvóka hálójának nyílásmérete 20 mikron, 11 mikron, illetve 5 mikron volt, valamint változtattuk a gáznyomást és a gázösszetételt a palackban. Kétpalackos szerelvényeket készítettünk, hogy vizsgáljuk a gázkeverék és nyomás mûszaki elõírásait a polidokanolpalackban, ahogyan azt a 10. táblázatban részletezzük.
11a táblázat Buborékátmérõ (mm)
20
25
30
35
40
45
1 kontroll
Gázösszetétel
75% CO2/ 25% N2
Gáznyomás Háló nyílásmérete (bar (mm) abszolút)
0,5
20
2 kontroll
100% CO2
1,2
20
2 vizsgálandó
100% CO2
1,2
5
3 vizsgálandó
100% CO2
1,2
11
A 11 mikron pórusméretû hálósor alkalmazásával végzett vizsgálatban kapott hab különbözõ tételei az alábbi jellemzõkkel rendelkeztek:
>30–280
>280–500
>500
9,2%
90,2%
0,6%
0,0%
11,8%
88,2%
0,0%
0,0%
10,6%
89,4%
0,0%
0,0%
10,2%
89,8%
0,0%
0,0%
10,6%
89,1%
0,3%
0,0%
10,5%
89,4%
0,1%
0,0%
11b táblázat Buborékátmérõ mm a 30 mm alatti buborékokat kizárva <30–130
>30–280
>280–500
>500
59,1,%
99,4%
0,6%
0,0%
71,2%
100,0%
0,0%
0,0%
75,3%
100,0%
0,0%
0,0%
67,3%
100,0%
0,0%
0,0%
66,4%
99,7%
0,3%
0,0%
73,6%
99,9%
0,1%
0,0%
12. táblázat Sûrûség és felezési idõ
10. táblázat Az egyes kezelési csoportokban a PD palack készítésének összefoglalása Minta típusa
<=30
50
Sûrûség (g/cm3)
Felezési idõ (perc)
0,12
180 másodperc
0,14
171 másodperc
0,14
175 másodperc
0,12
175 másodperc
0,13
177 másodperc
0,15
177 másodperc
55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Hab, amely tartalmaz egy folyadékfázist és egy gázfázist, ahol a folyadékfázis tartalmaz legalább egy 60 szklerotizálószert és a gázfázis legalább egy fiziológiai22
1
HU 006 651 T2
lag elfogadható gázból áll, ahol a fiziológiailag elfogadható gázok oxigén, szén-dioxid, dinitrogén-oxid és hélium, azzal jellemezve, hogy a gázállapotú nitrogén a gázfázisban 0,0001%–0,8 térfogat% tartományba esõ mennyiségben van jelen. 2. Az 1. igénypont szerinti hab, ahol a gázállapotú nitrogén 0,001%–0,8% mennyiségben van jelen. 3. Az 1. igénypont szerinti hab, ahol a gázállapotú nitrogén 0,01%–0,8% mennyiségben van jelen. 4. Az 1. igénypont szerinti hab, ahol a gázállapotú nitrogén 0,01%–0,7% mennyiségben van jelen. 5. Az 1. igénypont szerinti hab, ahol a gázállapotú nitrogén 0,01%–0,6% mennyiségben van jelen. 6. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hab, ahol legalább egy másik fiziológiailag elfogadható gázt választunk oxigén, szén-dioxid és ezek keverékei közül. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hab, ahol a hab sûrûsége 0,25 g/cm-nél kisebb és felezési ideje 100 másodpercnél nagyobb. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hab, ahol a felezési idõ legalább 120 másodperc. 9. A 8. igénypont szerinti hab, ahol a felezési idõ legalább 150 másodperc. 10. A 9. igénypont szerinti hab, ahol a felezési idõ legalább 180 másodperc. 11. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hab, ahol a sûrûség 0,07–0,22 g/ml. 12. A 11. igénypont szerinti hab, ahol a sûrûség 0,07–0,19 g/ml. 13. A 12. igénypont szerinti hab, ahol a sûrûség 0,07–0,16 g/ml. 14. A 13. igénypont szerinti hab, ahol a sûrûség 0,08–0,14 g/ml. 15. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti hab, ahol a legalább egy szklerotizálószer polidokanol, glicerin és nátrium-tetradecil-szulfát közül választott. 16. A 15. igénypont szerinti hab, ahol a legalább egy szklerotizálószer polidokanol. 17. A 16. igénypont szerinti hab, ahol a polidokanol 0,5–4 térfogat% koncentrációban van jelen a folyadékfázisban. 18. Palack, melynek tartalma egy folyadék-összetevõbõl és egy gázösszetevõbõl áll, amelyeket atmoszferikus nyomás felett tartunk, ahol a folyadék-összetevõ
5
10
15
20
25
30
35
40
45
23
2
tartalmaz legalább egy szklerotizálószert és a gázösszetevõ legalább egy fiziológiailag elfogadható gázból áll, ahol a fiziológiailag elfogadható gázok oxigén, szén-dioxid, dinitrogén-oxid és hélium, azzal jellemezve, hogy a gázállapotú nitrogén a gázösszetevõben 0,0001%–0,8 térfogat% tartományba esõ mennyiségben van jelen. 19. A 18. igénypont szerinti palack, amely tartalmaz továbbá egy habképzõ elemet, amelyben legalább egy nyílás van kialakítva és a legalább egy nyílás maximális méretei a 0,1–200 mikron tartományba esnek. 20. A 19. igénypont szerinti palack, ahol a legalább egy nyílás legnagyobb méretei az 1–50 mikron tartományba esnek. 21. A 20. igénypont szerinti palack, ahol a legalább egy nyílás legnagyobb méretei a 2–30 mikron tartományba esnek. 22. A 21. igénypont szerinti palack, ahol a legalább egy nyílás legnagyobb méretei a 3–10 mikron tartományba esnek. 23. A 22. igénypont szerinti palack, ahol a legalább egy nyílás legnagyobb mérete 5 mikron. 24. A 22. igénypont szerinti palack, ahol a legalább egy fiziológiailag elfogadható gáz 1–40% szén-dioxid és a fennmaradó gáz lényegében véve oxigén. 25. A 24. igénypont szerinti palack, ahol a legalább egy fiziológiailag elfogadható gáz 10–30% szén-dioxid és a fennmaradó gáz lényegében véve oxigén. 26. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti hab alkalmazása flebológiás kezelésre szánt gyógyszer elõállítására, ahol a gyógyszert a kezelendõ erekbe injektálják. 27. A 26. igénypont szerinti alkalmazás, ahol egy humán beteg egyik lábának lényegében véve a teljes véna saphena magnáját a gyógyszer egyetlen injekciójával kezelik. 28. A 27. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az egyetlen injekció 10 ml–50 ml mennyiség alkalmazásával történik. 29. A 28. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az egyetlen injekció 10 ml–40 ml mennyiség alkalmazásával történik. 30. A 29. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az egyetlen injekció 15 ml–30 ml mennyiség alkalmazásával történik.
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
24
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
25
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
26
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
27
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
28
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
29
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
30
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
31
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
32
HU 006 651 T2 Int. Cl.: A61K 9/12
33
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest