!HU000006179T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 179
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 36/68
(21) Magyar ügyszám: E 06 004114 (22) A bejelentés napja: 2006. 03. 01. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060004114 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1829548 A1 2007. 09. 05. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1829548 B1 2009. 02. 04.
(51) Int. Cl.:
(72) Feltalálók: Schneider, Ernst, Dr., 84163 Marklkofen (DE); Ploch, Michael, Dr., 16565 Lehnitz (DE)
(73) Jogosult: Divapharma Chur AG, 7006 Chur (CH)
A61P 1/02 A61P 11/04 A61K 36/185
(2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54)
Pelargonium-extraktumok és Plantago kombinációjának alkalmazása torokgyulladás kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására
(57) Kivonat
HU 006 179 T2
A találmány tárgya Pelargonium Plantagóval való kombinációjának alkalmazása gyógyszerkészítmény elõállítására, szopogatós pasztilla vagy szopogatós tabletta formájában, a száj- és toroküreg gyulladásainak helyi kezelésére és megelõzésére oly módon, hogy a Pelar-
gonium Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforme, és a Plantago Plantago major és/vagy Plantago lanceolata, miközben a Pelargoniumot kivonat formájában alkalmazzák.
A leírás terjedelme 20 oldal (ezen belül 5 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 179 T2
A jelen találmány tárgya Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforme extraktumok alkalmazása Plantago majorral és/vagy Plantago lanceolatával kombinálva a száj és torok gyulladásainak helyi megelõzésére vagy kezelésére, szopogatós pasztillák formájában. A fitofarmakonok területe egyre jelentõsebb. Ismeretesek már bizonyos növények vagy növényi kivonatok, amelyeknek bizonyos elõnyös tulajdonságokat tulajdonítanak. Ideszámít a Pelargonium sidoides és a lándzsás útifû. Pelargonium sidoides Ennek a Kap-Pelargoniának is nevezett növénynek az eredete Dél-Afrika, ahonnan számos tudományos példa is származik (Van Wyk 1997, 2000, 2004). DélAfrikában a P. sidoides mellett sok hasonló kinézetû Pelargonia-fajtát is alkalmaznak tradicionális gyógynövényként és élelmiszerként, valamint egyéb célokra is (parfüm, cserzõanyag). Minthogy ismeretes, hogy ezek a növények nem mérgezõek, ezért minden fajtájú levelet és szárat szívesen fogyasztanak, mint „bush food snack”¹et, de a gyökereket is learatják, mint fõzeléket a raktáron tartáshoz. Ezt a növényt mind ez idáig csak az „Umckaloabo® bevehetõ oldat” gyógyszerben lehetett megtalálni; összetétel 100 g: Pelargonium reniformel sidoides gyökérbõl 80 g (1:10), származó vizes etanolos kivonat, valamint glicerin. Plantago: lándzsás útifû és Plantago major, azaz nagy útifû A lándzsás útifû és a nagy útifû népies alkalmazása már az ókorban is szokásos volt, és nagyra értékelték már a régi füveskönyvekben is (Marchesan 1998). Feltûnõ, hogy sok nép világszerte ismerte ezen növény tulajdonságait és alkalmazását. Ez utalás lehetne arra, hogy egyértelmûek a pozitív hatások (Paper 1999). A lándzsás útifüvet nálunk is vadon termõ fõzeléknek tekintik (Helm 1988), és mint a közeli rokont, a kereskedelmileg forgalmazott mediterrán fajta P. coronopust (Liebster 1990) salátákhoz és fõzelékekhez használják. Az EU¹direktíva szerint (INCI lista) kozmetikumok engedélyezett komponenseinek jegyzékében a lándzsás útifüvet „botanikai”-ként sorolják fel. Ezzel a mûködési tulajdonsággal olyan adalékokat jelölnek, amelyekkel speciális recepttulajdonságokat kell elérni (INCI 2005). Az EP–A–0 870 507 számú szabadalmi leírás (FARMO¹NAT LTD., 1998. október 14.) egy antimikrobiális hatóanyag-kombinációt ír le, amely muskátliolajat tartalmaz Plantago majorral, azaz nagy útifûvel kombinálva fertõzéses betegségek helyi kezelésére. A „Husten und Bronchitis” címû dokumentum (ZEITSCHRIFT FÜR PHYTOTHERAPIE, 26. kötet, 6. számú, 2005, 292–295. oldal) leírja a Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforma kivonatok alkalmazását a száj és torok terület gyulladásainak szisztemikus kezelésére, valamint leírják még a Plantago lanceolata alkalmazását a száj- és toroktér gyulladásainak helyi kezelésé-
2
re. A SAMUELSEN, A. B.: „The traditional uses, chemical constituents and biological activities of Plantago major L.” (JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY, 71. kötet, 1–2. szám, 2000. július, 1–21., oldal) a nagy 5 útifû alkalmazását írja le a száj- és toroktér gyulladásainak helyi kezelésére. Mindkét fent megadott növény, illetve növényi kivonat ismeretes, különösen szisztemikus hatásaik miatt, és mint ilyeneket alkalmazzák. Elõnyösen ezek a 10 szisztemikus hatások elsõsorban a páciens testének receptorai révén érvényesülnek. Az ilyen receptorok által közvetített hatásokat a következõképpen jellemezhetjük: Receptor Egy receptorral közvetített hatáshoz egy speciálisan a hatóanyagra meghatározott receptorra van szükség (kulcs-zár elv). Ennek során a tesztvegyület (például b¹blokkoló) és a testhez tartozó ligandum (például 20 adrenalin) között egy kiszorításos hatás jön létre, ez egy tipikus dózisfüggõséget eredményez. Ha egy anyag egy receptorhoz kötõdik, akkor ezáltal egy fiziológiailag adott reakció vagy reakciósor váltódik ki, amely a farmakológiai kísérletekben tipikus hatásként 25 mérhetõ. 15
30
35
40
45
50
55
60 2
Dózis-hatás görbe Amennyiben a farmakológiai kísérletekbõl kapott adatokat grafikusan értékeljük ki, akkor az adag dekadikus logaritmusának abszcisszáján és az ordinátán lineárisan visszük fel a hatást, tipikus szigmoid görbéket kapunk. Ezek a görbék a fizikai folyamatoknál nem lépnek fel. Ezzel szemben a tipikusan helyi kezelési formáknak nincs receptor kölcsönhatása; inkább a helyi kezeléseket tisztán fizikai vagy fizikokémiai folyamatokra vezethetjük vissza. Különbözõ betegségképek ismeretesek, melyeknél szükséges lehet egy helyi adagolás. Ilyen betegségképek vagy zavarok például a gyulladásos reakciók, például a nyakban, a torokban vagy a szájüregben, továbbá a bõr gyulladásainál, ilyenek például a neurodermitisz vagy övsömör vagy pelenka okozta bõrgyulladás vagy a gyomorgyulladások. Különösen növekszik a jelentõsége a bõrgyulladásnak, különösen a neurodermitisznek, arra való tekintettel, hogy a neurodermitiszes esetek száma, különösen a civilizált országokban, jelentõsen megnõtt. Nagy jelentõségûek továbbá a torok- és szájüreg gyulladásai, mert ezek ugyanúgy, mint korábban, rendkívül gyakran fellépnek, és kezelésük továbbra is nehéz mind tünetileg, mind pedig a kiváltó ok megszüntetése szempontjából. Ezért a jelen találmánynak az a célja, hogy ismert fitofarmakonok új alkalmazását találjuk meg, melynek során ez az alkalmazás megfelelõ a torok- és szájüreg gyulladásainak kezelésére vagy megelõzésére. Ezt a feladatot az 1. igénypontban megadott alkalmazással oldjuk meg, mégpedig Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforme alkalmazásával Planta-
1
HU 006 179 T2
go majorral és/vagy Plantago lanceolatával kombinálva, a torok- és szájüreg gyulladásainak helyi kezelésére és/vagy megelõzésére. Az elõnyös kiviteli formák az aligénypontokban találhatók. A továbbiakban a leírásban a „lándzsás útifû” valamennyi Plantago-fajta szinonimájaként szerepel. Minthogy az alkalmazás helyi megelõzést vagy kezelést szolgál, ezért az alkalmazási forma elõnyösen szopogató pasztilla vagy tabletta, rágótabletta, kapszula, hab, száj- vagy torokspray, rágógumi vagy öblögetõoldat, különösen olyan esetekben, amelyekben a kezelendõ betegség a torok- vagy szájüreg megbetegedése. Emellett például a pasztilla vagy a tabletta szopogatása azt eredményezi, hogy a hatóanyagok igen lassan oldódnak fel a torokban vagy a szájüregben, és az érintett sejteket csak igen kis koncentrációban érik el. Ehhez hozzájárul, hogy a tablettában a hatóanyagok elõnyös koncentrációja, különösen a Pelargoniumkivonat esetében, az elõnyös kiviteli formáknak megfelelõen lényegesen alacsonyabb, mint a szokásos Pelargonium készítmények koncentrációja. Ezáltal elérhetõ az a hatás, hogy a például gyulladt fehérjék a száj- és toroküreg területén csak helyileg érhetõk el a Pelargonium-extraktummal és bizonyos körülmények között a lándzsás útifû extraktummal, és eközben elhasználódnak anélkül, hogy a hatóanyagok szisztemikus felvétele megtörténne. Ily módon különösen elõnyösen elérhetjük, hogy ha kis mennyiségben is, a Pelargoniumnak vagy a lándzsás útifûnek tulajdonított szisztemikus mellékhatások ellenkezõ esetben helyi alkalmazásnál nem lépnek fel. Ezenkívül lehetséges a kiválasztott adagolási formákhoz, például különösen, ha szopogató pasztilláról vagy rágógumiról van szó, a felszabadulást késleltetõ anyagok hozzáadása, melyek ismeretesek a területen, és melyek odavezetnek, hogy a hatóanyagok már alacsony koncentrációnál és hosszabb idõtartamig az érintett zónákban helyileg adagolhatók anélkül, hogy egy lényeges szisztemikus felvételre sor kerülne. A jelen találmány szerinti adagolási formákat különösen úgy szereljük ki, hogy elõször a Pelargonium-komponens hatása meghaladja a lándzsás útifû hatását. Egy ilyen felszabadulási mintát a szakember ismert módon meg tud valósítani. Így például lehetséges különbözõ hordozókkal együtt formálni a Pelargoniumot és a lándzsás útifüvet, melyek különbözõ gyorsasággal szabadítják fel a hatóanyagokat. A Pelargoniumot egy könnyen oldódó cukoralkohollal szerelhetjük ki, míg a lándzsás útifüvet egy nehezen oldódó cukoralkohollal keverjük össze. Ily módon egy felszabadulási minta jön létre, melynek során elõször a Pelargonium-komponens hatása érvényesül túlnyomórészt, ezáltal a Pelargonium-komponens cserzõanyagai elõször térhálósítják a szájnyálkahártyában a fehérjéket, majd a lándzsás útifû hatóanyagai erre rárakódva védõ nyálkaréteget képeznek. További lehetõség a nyújtott felszabadulás eléréséhez például a liposzómákban történõ kiszerelés, ami szintén jól ismert a szakember számára.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
További lehetõség egy kétrétegû szopogatós pasztilla formájában történõ kiszerelés, amely úgy van felépítve, hogy elõször a Pelargonium-komponens, majd idõben átfedõleg a lándzsás útifû komponens szabadul fel. Olyan készítmények is elképzelhetõk, melyeknél az egyik komponensrész egy mátrixot képez, amelyben be van zárva a további komponensrész. A fenti lehetõségek kombinációi is természetesen lehetségesek és elképzelhetõk. A találmány kifejezetten olyan kiszerelési formákat foglal magában, amelyekben a Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforme és Plantago major és/vagy Plantago lanceolata komponensrészek idõben egymástól elválnak, azaz egymás után szabadulnak fel, és olyanok is elképzelhetõk, amelyekben a Plantago major és/vagy Plantago lanceolata és Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforme elsõsorban együtt, bizonyos körülmények között túlnyomórészt Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforme szabadul fel, majd következik egy olyan fázis, amelyben túlnyomórészt vagy kizárólag Plantago major és/vagy Plantago lanceolata szabadul fel. Ha az így kezelendõ betegségnél gyomor- vagy bélgyulladás fordul elõ, akkor különösen elõnyösek a pasztillák vagy tabletták, vagy például rágógumik és lágy- vagy keményzselatin-kapszulák, melyek adagjukban az elõnyös dózisformákhoz hasonlóan az alábbiakban a szopogatós pasztilláknál leírt módon viszonylag alacsony hatóanyag-tartalmúak a szokásos hatóanyag-tartalommal összevetve Pelargonium és/vagy lándzsás útifû vonatkozásában, valamint az elõnyös sók vonatkozásában, melyek késleltetik a hatóanyag felszabadulását, és a szakember számára ismeretesek. Ezeket a recepteket úgy választjuk meg, hogy a megbetegedéstõl függõen a gyomorban, illetve a bélben szabaduljanak fel. A bélben történõ felszabaduláshoz a szakember számára ismeretesek például a különbözõ gyomorsavrezisztens bevonatok, mint például az eudragit. Amennyiben egy bõrgyulladás, például neurodermitisz, övsömör vagy pelenkától származó bõrgyulladás kezelésérõl vagy megelõzésérõl van szó, akkor elõnyös adagolási formák például a krémek, kenõcsök vagy gélek. A krémeket, kenõcsöket vagy géleket kiegészíthetik további adalék- és/vagy segédanyagok és krém¹, kenõcs- vagy gél-alapanyagok, melyek a szakember számára szintén jól ismertek. A felhasználás a jelen találmány szerint lándzsás útifûvel, azaz Plantago lanceolata-val kombinálva történik, és egy száraz extraktum formájában alkalmazható. További elõnyös alkalmazás, különösen a Pelargonium sidoides és/vagy reniforme vizes-etanolos kivonatának kombinációjában egy lándzsás útifû száraz extraktummal, és az alkalmazás ugyanabban az alkalmazási formában, különösen elõnyösen szopogatós pasztilla formájában történik. Ezt az elõnyös kiviteli formát a torok- és szájüreg gyulladásainak kezelésére alkalmazzuk. A kezelendõ zavarok vagy megbetegedések, vagy a megelõzendõ zavarok vagy betegségek különösen
1
HU 006 179 T2
szájüreg- és torokgyulladás, valamint gyomor- vagy bélgyulladás vagy bõrgyulladás lehetnek, ahol a bõrgyulladás lehet például neurodermitis, övsömör vagy pelenkától származó bõrgyulladás. A bélgyulladásnál különösen a Crohn-betegségrõl vagy a colitis ulcerosáról van szó. A cserzõanyag-tartalmú Pelargonium növénybõl és a nyálkatartalmú lándzsás útifû növénybõl származó szopogatós pasztilla mûködési módja különösen elõnyösen egy kombinációs készítmény formájából adódik. A pasztillából felszabaduló Pelargonium sidoides cserzõanyagok a szájüregben és a torokban levõ gyulladt nyálkahártya fehérjéit térhálósítják. A fertõzéseket így meg lehet elõzni, illetve a már meglevõ fertõzéseket le lehet gyengíteni. A lándzsás útifû pasztillából kioldott nyálkaanyagai körbeveszik ezután egy védõréteggel a nyálkahártyát. Ezt a nyálhatást az adott esetben jelen levõ gumiarábikum azon tulajdonsága támasztja alá, hogy vízzel egy nyálkaszerû hidrokolloiddá duzzad. Ezt a mûködést a pasztillák adagolási formájával érjük el, melyeket úgy kell szopogatni, hogy a lehetõ leghosszabban maradjanak a szájüregben. A már fent említett elõnyös készítmények révén, amelyek úgy épülnek fel, hogy mindkét fõ komponens késleltetett sorrendben szabaduljon fel, még úgy is elérhetjük a hatást, ha a felhasználó a pasztillát vagy a tablettát nem szopogatja, hanem elrágja. Jelen összefüggésben különösen meglepõ volt, hogy egyáltalán kombinálható a két komponens, a Pelargonium és a lándzsás útifû. Évszázadok óta ismeretes, hogy rendszerint nem tanácsos a cserzõanyagok és a nyálkaanyagok kombinációja. Minthogy a Pelargonium különösen cserzõanyagokat, és a lándzsás útifû különösen nyálanyagokat foglal magában, ennek a két hatóanyag-komponensnek a kombinációjának a szakterület tudása alapján eleve kizártnak kellene lennie. A gyógyszerészek számára például régóta ismert, hogy a két komponens együtt nem tartható oldatban, minthogy a cserzõanyagok a nyálkaanyagokat térhálósítanák, és ezzel az oldatból kicsapódnának. Meglepõ módon mégis lehetséges egy speciális kombináció Pelargonium sidoidesbõl és/vagy Pelargonium reniformébõl és Plantago majorból és/vagy Plantago lanceolatából, és ez a kombináció a jelen találmány szerint ábrázolt különösen elõnyös hatásához járul hozzá. Emellett a cserzõanyagok elõször a nyálkahártya gyulladt fehérjéit térhálósítják, ezt követõen a lándzsás útifû nyálkaanyagai a cserzõanyagokra tapadnak, emellett az u.U által még nem teljesen felfogott cserzõanyagok által végzett nyálka-térhálósítás az elõnyös hatást mutatja, úgy hogy a nyálkaanyagok jobban tapadnak a gyulladt szöveten, és ezáltal különösen elõnyösen kifejthetik védõhatásukat. Mindenesetre a cserzõanyagokat rendszerint olyan alacsony dózisban adagoljuk, hogy egy jelentõs rész már a gyulladt proteinek térhálósításához felhasználódik, és a még esetleg jelen levõ maradék cserzõanyagok ezután a nyálkaanyagokat térhálósítanák. Ilyen módon biztosítjuk, hogy a gyomorba vagy a béltraktusba ne jusson sem-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
milyen cserzõanyag a torok kezelésénél az u.U-ban nemkívánatos módon, vagy akár szisztemikus hatást fejtsen ki. A fent említett bõrgyulladás, különösen neurodermitisz megelõzése céljából ezenkívül lehetséges a Pelargonium és lándzsás útifûkivonat kombinációjának egy mosó- vagy fürdõadalékba történõ kiszerelése, miközben ezek a mosó- vagy fürdõadalékok a szakember számára ismertek. A krém, kenõcs vagy gél formájában történõ kiszerelés, valamint egy fürdõ- vagy mosóadalék formájában történõ kiszerelés azt idézi elõ, hogy a bõrgyulladások helyileg kezelhetõk, és ezt a hatást úgy lehet elérni, hogy a Pelargonium sidoides¹, illetve reniforme-kivonatban található cserzõanyagok a gyulladt bõr proteinjeit térhálósítják, és a gyulladást ezáltal gyengíthetik, illetve megelõzhetik. A lándzsás útifû kivonattal már elõállított további nyálkaanyagok körülveszik az ezt követõ nyálkahártyát egy védõfilmmel. Helyileg az illetõ szubjektum szisztemikus képébe való beavatkozás nélkül lehetõvé válik gyulladásos megbetegedések elõnyös kezelése. A fent leírt hatások további alátámasztására különösen elõnyös kell legyen egy olyan szopogatós pasztilla, amely Pelargonium és lándzsás útifû kivonatból álló kombinációt tartalmaz, és különösen elõnyös egy olyan kétrétegû szopogatós pasztilla, amelyben a belsõ magréteg egy lándzsás útifû komponensbõl képzõdik, és a külsõ réteg egy Pelargonium-komponens. Ily módon érhetõ el a fent említett, különösen elõnyös hatás, mégpedig oly módon, hogy elõször a Pelargonium-komponenssel képezett külsõ réteg szopogatódik el, ezzel térhálósodik a gyulladt nyálkahártya fehérjéje a szájüregben, mialatt a Pelargonium-komponens által történõ térhálósítás után a lándzsás útifû komponens által képezett belsõ magréteg szopogatódik el, és a már térhálósodott fehérjéket ezután bevonja védõfilm. A gyógyszer-technológia területén ismert adalékokon kívül a fent említett elõnyös és további formálási és adagolási formákhoz a jelen kontextusban különösen a következõ adalékok elõnyösek: gumiarábikum, maltit, szorbit, xilit, szacharóz, izomalt, vízmentes citromsav, aceszulfám-kálium, hígan folyó paraffin, ólmozott viasz, víz, cellulózszármazékok, cukoralkoholok, eudragit és/vagy aromaanyagok; ezek az anyagok különösen a szopogatós pasztillák kiszereléséhez alkalmasak. Az aromaanyagoknál elõnyösen muskátliolajról és/vagy mentolról van szó. Különösen elõnyös egy olyan szopogatós pasztilla, amely Pelargonium-extraktum és lándzsás útifû extraktum kombinációja, és 80–200 mg Pelargonium-õstinktúrát és 15–40 mg lándzsás útifû extraktumot tartalmaz. Egy további elõnyös kiviteli forma szerint a szopogatós pasztilla 100,00 mg Pelargonium-õstinktúrát és 25,00 mg lándzsás útifû extraktumot tartalmaz. A lándzsás útifû extraktum esetében mindig 90%¹os természetes kivonatról van szó. Különösen elõnyös a szopogatós pasztillához a következõ összetétel:
1
HU 006 179 T2
Pelargonium-õstinktúra 80–200 mg Lándzsás útifû száraz extraktum 15–40 mg Gumiarábikum 300–500 mg Maltitoldat 400–600 mg Szorbitoldat 70%¹os (nem kristályosodó) 100–200 mg Vízmentes citromsav 4–9 mg Mentol 0–100 mg Aceszulfám-kálium 0,3–1 mg Muskátliolaj, természetes 0–0,1 mg Hígfolyós paraffin 0–2 mg Ólmozott viasz 0–0,1 mg Eljárásvíz amennyi szükséges A Pelargonium szárazanyag és a lándzsás útifû száraz extraktum elõnyös aránya 1:50–1:8, különösen elõnyösen 1:40–1:20, még elõnyösebben körülbelül 1:25 (G/G). Az ilyen pasztilla esetében még elõnyösebb a következõ összetétel: Pelargonium-õstinktúra 100,mg Lándzsás útifû száraz extraktum 25,mg Gumiarábikum 412,mg Maltitoldat 553,mg Szorbitoldat 70%¹os (nem kristályosodó) 143,mg Vízmentes citromsav 6,50 mg Mentol 0,80 mg Aceszulfám-kálium 0,5 mg Muskátliolaj, természetes 0,05 mg Hígfolyós paraffin 1,30 mg Ólmozott viasz 0,7 mg Eljárásvíz amennyi szükséges, 1000,00 mg pasztillatömegnél A szopogatós pasztilla adagolási formája esetében a következõ összetétel képzelhetõ el: 1 pasztilla 100,00 mg Pelargonium-õstinktúrát (Pelargonium sidoides gyökérbõl származó vizes-etanolos kivonatot), 25,0 mg lándzsás útifû száraz extraktumot tartalmaz. További komponensek: gumiarábikum, maltit, szorbit, vízmentes citromsav, aceszulfám-kálium, hígan folyós paraffin, ólmozott viasz, víz, aroma (muskátliolaj, mentol), eltérõ oldékonyságú cukoralkoholok. Egy elõnyös célmeghatározás volna panasz csökkentésére szolgáló alkalmazás a száj- és toroküreg enyhe és középsúlyos megbetegedéseinek csökkentésére. Ezek a torokpasztillák a szájüregben történõ felhasználásra alkalmasak. A szopogatós pasztillákat úgy kell elszopni, hogy lehetõleg hosszan, körülbelül 10 percig maradjanak a szájüregben. Gyerekeknél 6 éves kortól felfelé és felnõtteknél történõ felhasználáskor kezdetben óránként, majd szükség szerint minden 2¹3 órában kell egy pasztillát felhasználni.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
Mint már fent kifejtettük, egy kombinációs készítmény alkalmazása egy szopogatós pasztilla formájában a következõképpen magyarázható: A cserzõanyag-tartalmú muskátlinövény és a nyálkatartalmú lándzsás útifû növény tartalmú szopogatós pasztilla mûködése különösen elõnyösnek adódik a kombinációs készítmény formából. Ennek során a pasztillából felszabaduló Pelargonium sidoides cserzõanyagok a begyulladt nyálkahártya fehérjéit térhálósítják a szájban és a torokban. Így megelõzzük a fertõzéseket, illetve a már meglévõ fertõzéseket meggyengítjük. A pasztillából kioldott lándzsás útifû nyálkaanyagok a nyálkahártyát ezután körülveszik egy védõfilmmel. Ezt a nyálkahatást az adott esetben jelen levõ gumiarábikumnak az a tulajdonsága támasztja alá, hogy vízzel nyálkaszerû hidrokolloiddá duzzad. Ezt a hatást a pasztilla adagolási formájával érjük el, ahol a pasztillákat úgy kell elszopogatni, hogy minél tovább maradjanak a szájüregben. Egy további elképzelhetõ adagolási forma volna egy olyan készítmény, amelynél a Pelargonium nagyobb adagban van jelen, mint a fent megadott. Ennek a nagyobb adagnak az lenne az elõnye, hogy a helyi elõnyös hatáson túlmenõen a Pelargonium-cserzõanyagok közvetlenül a torokban levõ immunológiai centrum helyén, azaz a Waldeyer-féle torokgyûrûben tudnának hatni. Itt a cserzõanyagok az immunrendszert támogató hatást fejtenek ki. A jelen találmány szerint különösen meglepõdve állapítottuk meg, hogy a Pelargoniumból és lándzsás útifûbõl álló kombináció abban az esetben, ha nagy dózisban alkalmazzuk a Pelargoniumot, szinergetikus hatást mutat, mert a nagy elágazású lándzsás útifû növénybõl származó poliszacharidok szintén immunkompetens sejteket ingerelnek. Ezenkívül a cserzõanyagok elõzetes térhálósodása révén a lándzsás útifû nyálkaanyagainak nyálkarétege nemcsak lazán lerakódik, hanem szilárdan térhálósodva tapadhat meg. Ez a hatás alacsony dózisban adagolt cserzõanyagoknál is szinergetikusan javíthatja a szopogatós pasztillák hatását. A jelen találmány szerint egy további kiviteli forma képzelhetõ el, amelyben a megnevezett hatóanyagok, a Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforme és Plantago major és/vagy Plantago lanceolata más olyan gyógyszerek hatásának fokozására is szedhetõk, melyek erre az indikációra meg vannak nevezve. Ez a támogató bevétel ugyanilyen dózisformában vagy ettõl elkülönítve is történhet. Az alábbiakban részletesen megvilágítjuk az egyes elõnyös komponenseket, miközben hivatkozunk az ábrákra. Az ábrák magyarázata a következõ: 1. ábra: a cserzõanyagok adszorpciójának lineáris függése a koncentrációtól. Az adszorpció elõtti és utáni színreakció optikai extinkciójának különbsége egy cserzõanyagtermék és klorogénsav CHS koncentrációjának függvényében (Gracza 1987, infra). 2. ábra: adszorpciós izoterma, „a” adszorbeált mennyiség „c” koncentráció függvényében
1
HU 006 179 T2
a telítettségi érték eléréséhez (Näser 1974, infra). 3. ábra: fehérjemolekulák térhálósítása polifenolcserzõanyagokkal. a) monoréteg kialakítása alacsony fehérjekoncentráció mellett; b) a proteinek térhálósítása magas fehérjekoncentráció mellett. 4. ábra: növényi nyák kötõdése a nyálkahártya felületére. A) a szájnyálkahártya mikroszkopikus keresztmetszete; B) a rhamnogalacturonan réteg fluoreszcensz mikroszkopikus felvétele kizárólag a szájnyálkahártya felületére (Schmidgall 2000, infra). 5. ábra: növényi nyálka adszorpciós kinetikája (rhamnogalacturonan) a szájnyálkahártyára, rhamnogalacturonan koncentrációja az inkubáló oldatban [mg/ml], ábrázolása az adszorbeált mennyiség függvényében [mg/cm2] (Schmidgall 2000, supra); a teoretikusan levezetett Langmuir-féle görbével összevetve (Näser 1974, infra). Pelargonium-kivonat Az elõnyös Pelargonium-kivonatkomponens résznél, a Pelargonium sidoides gyökér vizes-etanolos kivonatánál õstinktúra formájában a szopogatós pasztilla esetében a fent megvilágított cserzõanyaghatás áll az elõtérben. A cserzõanyagok szisztematikája Cserzõanyagokon eredetileg olyan növényi kivonatokat értettek, amelyeket állati bõr cserzésére és bõr elõállítására alkalmaztak. Minthogy a bõripar erre a célra ma túlnyomórészt kémiai anyagokat alkalmaz, ma már ezen természetes anyagok összehúzó hatása a gyógyszerészetben és a kozmetikában jelentõs. Ez az összehúzó hatás a bõr és nyálkahártyák felsõ szövetrétegeinek kollagén rostjainak fehérjemolekuláival történõ kölcsönhatáson alapul. Ezt a hatást csak 500 és 3000 közötti molekulasúlyú cserzõanyagok mutatják, amelyek 100 mérési egységre 1¹2 hidroxilcsoportot tartalmaznak. Ökológiai szemszögbõl nézve a növények másodlagos anyagokként képeznek cserzõanyagokat a ragadozók (növényevõk, rovarok) és fitopatogén fertõzést okozók (gombák, baktériumok, vírusok) elhárítására. A kémiai tulajdonságok alapján ezt az anyagosztályt még kondenzált és hidrolizálható cserzõanyagokra osztjuk.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50 Kondenzált cserzõanyagok Ide tartoznak a katechin-cserzõanyagok és proantocianidinek. A kondenzált katechin-cserzõanyagok építõkövei a flavanol (+)-katechin és (+)-epikatechin. Vegyes kondenzátumok is fellépnek, melyek ezenkívül leukoantocianidineket tartalmaznak, és proantocianidineknek nevezik õket. Különösen a kondenzált cserzõanyagok hajlanak oxidációra és polimerizációra, ami végül vízben oldha-
55
60 6
2
tatlan, gyógyászatilag értéktelen, nagy molekulatömegû anyagokhoz vezet. Ezeket már analitikailag sem lehet meghatározni, és barna színezetükrõl (úgynevezett „cserzõanyag-vörös”) ismerhetõk fel. A továbbiak szempontjából tehát ezen anyagcsoportból csak az oligomerek fontosak. Hidrolizálható cserzõanyagok Ezek a cserzõanyagok hidrolízissel hasíthatók cukorrá és galluszsavvá, illetve ellaginsavvá (hexahidroxi-difénsav). Eszerint gallotanninokat és ellagitanninokat különböztetünk meg. Tipikus képviselõ a „tannin” (hexagalloil-glukóz) vagy a digalluszsav. Gyakran vegyes vegyületek is fellépnek, melyek a hidrolízis során mind galluszsavat, mind katechint adnak, például a fekete teából kapott epikatechin-gallát. Cserzõanyagok Pelargonium sidoidesben: A Pelargonium sidoides gyökereiben az össz cserzõanyag-tartalom a száraz anyagban körülbelül 9% [Kolodziej, H., Kayser, O. Perlagonium sidoides DC – Neueste Erkenntnisse zum Verständnis des Phytotherapeutikums Umckaloabo. Z. Phytother. 19: 28 (1998)]. Emellett a hidrolizálható cserzõanyagok tartalma igen csekély, mert a TM¹ben a galluszsavra talált értékek kisebbek, mint 0,01%, a galluszsav-metil-észterre talált érték körülbelül 0,02% TM¹ben (Kayser, O.: Phenolische Inhaltsstoffe von P. sidoides. Diss. FU Berlin D188, 1997). Többnyire katechinszínezékek dominálnak, melyeknél többnyire monomerként katechint és gallokatechint, és kisebb mértékben afzelechint mutattak ki (Kolodziej 1998, supra). Ezek a monomerek komplex módon összeállított polimerszerkezetû elegyben fordulnak elõ, amely elegy legalább nyolc flavonolegységet tartalmaz, melynek molekulatömege körülbelül 2300, és ezért még az összehúzó hatású tartományban fekszik. Hatásmechanizmus: cserzõanyagok adszorpciója fehérjékre Ha cserzõanyagokat fehérjemolekulákkal hozunk érintkezésbe, akkor elõször az anyag a nyitott („amorf”), nem kvázikristályos fehérjemolekula szakaszokra adszorbeálódik. A fehérje mennyiségével összevetve az adsztringens kisebb koncentrációira az adszorpció koncentrációtól való lineáris függõségét figyeljük meg (Gracza L., Adstringierende Wirkung von Phytopharmaka. Dtsch. Apotheker Ztg. 127, 2256–2258, 1987, lásd az 1. ábrát). A cserzõanyag-adszorpció és a koncentráció közötti lineáris összefüggés tényállását kihasználjuk a cserzõanyagok analitikájában. A bõrpor (fehérjék) nagy feleslegével teljesen megkötjük a cserzõanyagot, és egy színreakció optikai extinkciójának különbségével az 1E1 (750)–E2 (750)j adszorpció elõtt és után ábrázoljuk (Grazca, 1987, supra). A cserzõanyag további hozzáadásával az adszorpciós érték egy határértékhez közeledik. Az ebbõl kapott görbe (adszorpció a koncentráció függvényében ábrázolva) teljesen eltér egy farmakológiai dózis-hatás
1
HU 006 179 T2
összefüggéstõl. A jelen viszonyok ismertek fizikai kémiából, és rendszerint a Langmuir-féle egyenlettel írjuk le az adszorpciós izotermákra. A fent az 1. ábrán látható grafikon reprezentálja a 2. ábra szerinti görbe alsó, lineáris részét. Ezután az adszorpció Langmuir-féle törvényét az „a” adszorbeált mennyiség függvényeként, a „c” koncentráció függvényeként ábrázoljuk. Az itt leírt telítettségi érték a „monolayers” kialakításából származik, és így a fehérjemolekulák rendelkezésre álló felületének cserzõanyaggal történõ telítettségébõl ered (lásd 3. ábra). Itt írják le a „monolayers” képzését cserzõanyagok révén a fehérjemolekulákon, és ezen cserzõanyagréteggel történõ fehérje térhálósítást (Haslam E, Plant polyphenols, Vegetable tannings revisited, Cambridge University Press, Cambridge 1966, Polyphenol complexation 154–219, 171. oldal). Ezeknél az adszorpciós folyamatoknál fizikokémiai folyamatról van szó, amely jellemzõ ezen anyagcsoport adsztringens, azaz összehúzó hatására. Akkor beszélünk összehúzó hatásról, ha a fehérjemolekulák cserzõanyaga (például kollagénszálakban) kevéssé stabil ion- vagy hidrogénhídkötésekkel van térhálósítva. Ezek a folyamatok képezik a találmány szerinti szopogatós pasztilla szájnyálkahártyára gyakorolt hatásának alapját, minthogy kevés cserzõanyag és nagy fehérjemennyiség áll rendelkezésre. Ettõl kell elválasztani tulajdonképpen a cserzést (például a bõrelõállításnál), ahol a cserzõanyag feleslege (többnyire tannin) kovalens kötést képez a fehérjék savamidcsoportjaival, ami a bõr tannintartalma több mint a felének felvételéhez és ezáltal telítettségéhez vezet. Ezt az állapotot a szopogatós pasztilla adagjában levõ csekély mennyiségû galluszsavmennyiség miatt nem lehet elérni. Abból kell kiindulni, hogy bár a szopogatós pasztillában levõ cserzõanyag mennyiség a szájnyálkahártyához kötõdik, de nem tud áthatolni az epitélium korláton, és így nem tud újra fel sem szívódni. Ezzel a találmány szerinti összetételek alkalmazása lényegesen eltér a korábban leírt összetételektõl, amelyek Pelargoniumot, illetve Pelargonium-kivonatokat tartalmaznak, és egyaránt szisztemikus hatásokat céloznak, és ily módon nagyobb dózisokat igényelnek. Összefoglaló A szopogatós pasztilla Pelargonium-kivonatából felszabaduló cserzõanyagok a gyulladt nyálkahártya fehérjéit térhálósítják a torokban és a szájban összehúzó tulajdonságaik következtében. Így az adszorpció és ionos kötések tisztán fizikokémiai hatásmechanizmusáról van szó, ami definíció szerint nem tartozik a farmakológiai hatásokhoz. A felületi adszorpció hatásmechanizmusa alapján a cserzõanyag sem szívódik fel a szájüregben. A cserzõanyagok további hatást fejtenek ki, például ha felszabadulnak a bélben, minthogy erõsen antibakteriális hatást mutatnak.
2
Lándzsás útifû kivonat A lándzsás útifû kivonatkomponensben elõtérben van a találmány szerinti készítménynél a nyálkaanyagok bevonó-lefedõ hatása. 5 Nyálkaanyagok Helyesen növényi nyálkákról kellene beszélni, amelyeket forró vagy hideg vizes extrakcióval nyerünk a növényi anyagokból. Ezek a nyálka-poliszacharidok 10 rendszerint heteropoliszacharidok, tehát glikozidosan kapcsolt cukrok polimer szénhidrátjai, amelyek önmagukban nem ragadnak a nagy viszkozitású oldatokban. Az uronsav alkotórészek aránya szerint ezek a hidrogélek reagálhatnak semlegesen vagy savanyúan. 15 A primer szerkezet alapján a polimerek mannánokra, glukomannánokra, galaktomannánokra, xilánokra, ramnogalaktorunokra stb. oszthatók, miközben a nyálkaképzõ növényekben többnyire különbözõ, kémiailag megkülönböztethetõ biopolimerek fordulnak elõ. 20 A nyálka-poliszacharidok molekulatömege 5×104–106 nagyságrend között van. Nyálkaanyagok a lándzsás útifûben A lándzsás útifû, Plantago lanceolata leveleiben 25 2–5% nyálka-poliszacharid található, ez 7% glukuronsav, 31% galakturonsav, 44% galaktóz, 32% arabinóz, 9% glukóz, 7% ramnóz, 4% mannóz, fukóz és xilóz monomerekbõl áll. A nyers nyálka négy frakcióvá választható szét, 30 ezek egy semleges és több savas poliszacharid frakcióból állnak. Semleges poliszacharidok Arabinogalaktán és glukomannán szerkezet: 35
40
45
50
55
60 7
1
HU 006 179 T2
Savanyú poliszacharidok Az alábbi képletû ramnogalakturonán arabinogalaktán-oldalláncokkal:
A szájnyálkahártya nyálkarétege nedvesíti és védi a hámot, és sikamlóssá teszi azt. A tulajdonképpeni nyálkát mucinnak nevezzük, ez egy glikoprotein, melynek fehérjemagját oligoszacharid-oldalláncok veszik 5 körül. Ezáltal van biztosítva a nyál 5,8–7,4 között pH¹értéke. A nyálmirigyekbõl naponta 1000–1500 ml nyál választódik ki (óránként körülbelül 40–60 ml) (Roche Lexikon Medizin, © Urban Fischer, 5. kiadás, 2003, inter10 netcím: http://www.gesundheit.de/roche, 2005. 06. 05). Ezzel a 10 perc alatt, melynek során körülbelül egy pasztilla elszopogatása megtörténik, legfeljebb 10 ml nyál áll rendelkezésre. A nyálban is jelen vannak fiziológiai nyálkaanya15 gok. A mucin típusú glikoproteineken kívül 3 típusú poliszacharid van jelen 50–300 mg/100 ml koncentrációban. A fukomukoidok fukózt, hexózamint, galaktózt és valamennyi mannózt tartalmaznak, míg a szialomukoidok gazdagok szialinsavban és acetil-galaktózamin20 ban. A kis mennyiségben elõforduló savas glikózaminglikánok pontos vizsgálata még nem történt meg. A szájüreg fertõzéseinél és gyulladásainál általában erõsen csökken a nyálfolyás. 25
30 valamint három további, 10 000 alatti molekulasúlyú savas frakció. Emellett a lándzsás útifû 2–4% iridoidot tartalmaz, melyeknek a fõ komponensei az aukubin és katalpol, valamint cserzõanyagok, flavonoidok, fenolkarbonsavak (kávésav, ferulasav) és fenil-etanoidok, például acetozid (Paper DH, Marchesan M, Spitzwegerich (Plantago lanceolata L.) Z. Phytother. 20, 231–238, 1999). Hatásmechanizmus: nyálkaanyagok adszorpciói a a nyálkahártyára A nyálkahártya felépítése és mûködése A nyálkahártya anatómiája egy hámréteget mutat, amely védve van egy kötõszöveti réteg által (Lamina propria), amelytõl egy alapmembránnal van elválasztva. A szájüregben elfoglalt helyzet szerint különbözõ típusú nyálkahártyahámokat különböztetünk meg. A foghúson és az ínyen ez keratinizálva van. A többi nyálkahártya – a nyelvalapon kívül – négy réteget mutat (felületi, közbensõ, tüskesejt és alapréteg). A hámsejt vastagsága 500–600 pm, körülbelül 50 cm2 összfelület mellett. A „tüskesejtek” „membránbevonó granulátumai” lipidtartalmú organellák, melyek tartalma az intracelluláris terekbe ürül, és ott a sejt összetartásért és a sejten belüli korlátért felelõs. A szájnyálkahártyának nincsen tömítõ-záró rögzítõkomplexe („tight junctions”) a hámsejtek között, ahogy ez jellemzi a bélnyálkahártyát.
2
35
40
45
50
55
60 8
Nyálkaanyagok hatásmechanizmusa Különbözõ növényi nyálkákra in vitro modelleken vizsgáltuk ezek kötõdését a nyálkahártyára. A nyálka kötõdése a kultivált nyálkahártyasejtekhez a fennmaradó oldatban levõ poliszacharidok koncentrációjának csökkenésével mérhetõ. A hatás mértéke és sebessége az alkalmazott nyálkadrog függvénye. A 4. ábrán látható a növényi nyálka kötõdése a nyálkahártyasejtekhez (hisztokémiai vizsgálat). Az ennek során alkalmazott fluoreszcenszjelzett rhamnogalakturonán apikálisan rakódik le a hámra (ep: hám; ct: kötõszövetek, bc: alapsejtek, d: nyirokér) [Schmidgall J. Schnetz E, Hensel A., Evidence for bioadhesive effects of polysaccharides and polysaccharide-containing herbs in an ex vivo bioadhesion assay on buccal membranes, Planta Med. 2000. február; 66 (1): 48–53]. Ezekbõl a vizsgálatokból látható, hogy a növényi nyálka a szájnyálkahártyahám apikális részeire rakódik csak le. Ezenkívül in vivo is csak egy felületi kötõdés jött létre a növényi nyálkákból a nyálkahártyán patkánygyomor-nyálkahártya modellen, Opuntiából származó összevethetõ hidrokolloidokkal [Galati EM, Pergolizzi S, Miceli N, Monforte MT, Tripodo MM., Study on the increment of the production of gastric mucus in rats treated with Opuntia ficus indica (.) Mill. Cladodes, J. Ethnopharmacol. 2002. dec; 83 (3): 229–33]. A növényi nyálka epitéliumokhoz való kötõdésének alapját képezõ mechanizmus ebben a vizsgálatban kifejezetten adszorpcióként mutatkozik (Schmidgall 2000 supra). A nyálka kultivált nyálkahártyasejtekhez való kötõdését a fennmaradó oldatban levõ poliszacharidok koncentrációjának csökkenésével lehet mérni. Ennek megfelelõen a növényi nyálka sejtekre való adszorp-
1
HU 006 179 T2
ciója koncentrációfüggõ folyamat, melynek kinetikája egy adszorpciós izoterma képének felel meg (Schmidgall 2000 supra). Az 5. ábrán látható a) a növényi nyálka (rhamnogalakturonán) szájnyálkahártyára történõ adszorpció kinetikája (Schmidgall 200 supra) és b) összevetésként az elméletileg levezetett Langmuirféle görbe [c=koncentráció, a=adszorbeált mennyiség] (Näser KH: Physikalische Chemie, VEB Verlag für Grundstoffindustrie, Leipzig 1974). Az ebbõl kapott görbe (az adszorpció a koncentráció függvényében) teljesen eltér egy farmakológiai adaghatás-viszonylattól. Az itt látható viszonyok ismertek a fizikokémiából, és rendszerint az adszorpciós izotermákra vonatkozó, Langmuir-féle egyenlettel ábrázolhatók. Ezeknél az adszorpciós folyamatoknál tisztán fizikokémiai folyamatról van szó, amely jellemzõ a nyálkapoliszacharidok csoportjának nyálkahártya-védõhatására. Ahogy az in vitro kísérletek ábrázolása mutatja, a növényi nyálka csak az epitélium felületére rakódik le. A nyálka azonban nem hatol át a nyálkahártyán, és ezért nem szívódik fel. Bizonyos idõ után ez a nyálkaréteg ismét leoldódik. Összefoglalás A gyógyszertermék lándzsás útifû kivonatából felszabaduló nyálkaanyagok bioadhezív tulajdonságaik alapján egy film formájában rakódnak le a szájban és torokban levõ gyulladt nyálkahártyára. Eközben az adszorpció tisztán fizikokémiai hatásmechanizmusáról van szó, amely definíció szerint nem számítható a farmakológiai hatások közé. A hám felületre történõ reverzíbilis adszorpció hatásmechanizmusa alapján a nyálkaanyagok a szájüregben sem szívódnak fel. A jelen találmány lehetséges felhasználási területe ennélfogva általában a száj- és torokgyógyászat. Az ilyen alkalmazás akkor lenne javasolható, ha a torok- szájüreg nyálkahártyái megfertõzõdnek a szájüreg szokásos természetes csíraflóráján keresztül (10E7–10E9 baktérium/nyál ml) vírusfertõzéssel vagy mechanikus vagy kémiai inger révén. Ennek a folyamatnak a révén jönnek létre a gyulladásos fájdalmi állapotok, különösen nyelés során. Az ehhez szükséges tüneti kezelés ezen állapot csillapításából áll abból a célból, hogy javuljon a páciens szubjektív érzete. A szopogatós vagy öblögetõs készítmények alkalmasak a felhasználási területre. További felhasználási területek továbbá egyéb gyulladások, amelyek helyi kezeléssel csökkenthetõk a fenti értelemben, például a tápcsatorna, a gyomor és a bõr gyulladásai. Ennek során a találmány szerinti kivonatot, illetve kombinációt elõnyösen a szokásosan alkalmazott adagolási formákká szereljük ki, különösen olyan formákat alkalmazunk, amelyek a találmány szerinti helyi adagolást teszik lehetõvé a gyulladás helyén.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2
A jelen találmány tárgya cserzõanyag-tartalmú Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforme növények és nyálkatartalmú Plantago major és/vagy Plantago lanceolata növények. Ennek során a cserzõanyagok térhálósítják a szájban és a torokban a gyulladt nyálkahártya fehérjéit. Így megelõzhetõk a fertõzések. A növényi nyálka védõfilmmel veszi körül a szájban levõ nyálkahártyákat. Összefoglalóan megállapíthatjuk: az összehúzószerek (adsztringensek) sûrítik a kolloid szövetet, és a száj-toroküreg nyálkahártyáján felületi tömítéshez vezetnek. Minthogy a cserzõmolekulák fehérjéhez viszonyított koncentrációs aránya kicsi, a fehérjemolekuláknak csak felületi komplexálása jön létre polifenol molekulákon keresztül, és ezáltal összefüggõ és védõmembrán képzõdik. Így csökkenthetõ a nyálkahártya ingerlése, és enyhe antibakteriális és anesztetizáló hatás érhetõ el. A száj-torok térben levõ nyálkahártyán lejátszódó gyulladásos folyamatokkal megzavarodik a hám endogén nyálkarétegének mûködése, ami kémiai és mikrobiális ingerléshez vezet. Ennek során a nyálkahártya hatása az, hogy a nyálka-poliszacharidok vékony réteget képeznek a szájnyálkahártya felsõ rétegén, és így a begyulladt szájnyálkahártyán egy természetes nyálkaréteghez fiziológiailag hasonló védõfilmet képeznek. Ezáltal rehidratáció, a fájdalomreceptorok deszenzibilizálása, valamint a helyi gyulladás csökkenése jön létre, és ez csökkenti a köhögési ingert. Mindkét hatás például egy pasztilla alkalmazási formájával, elõnyösen szinergetikusan optimálisan jön létre, minthogy a lassú szopogatással a hatóanyagok a szájnyálkahártyával intenzív érintkezésbe kerülnek. A hatóanyagok azonnal feloldódnak, mert például a gumiarábikum pasztillák szilárd oldatot képeznek. A gumiarábikum (Acacia senegal) alapanyag, melybõl elõnyösen a pasztillák készülnek, vízzel legfeljebb 50%¹os kolloid oldatot képez, amely nem hajlamos gélképzésre, hanem ragad. A gumiarábikum nagy elágazású arabinogalaktánjaiból vízzel nagy viszkozitású hidrokolloid oldatok képzõdnek, amelyek a lándzsás útifû nyálkaérzését még erõsítik a szájban. Ezenkívül a pasztilla révén egy mechanikai inger váltódik ki, amely a savas citromsavval és a maltit és szorbit segédanyagokkal együtt úgynevezett szialagóg hatást idéz elõ, vagyis a nyálkamirigyeket kiválasztásra serkenti. Emellett még a szájnyálkahártyát öblítjük, és a természetes nyálka a nyálból a szájban eloszlik.
Egy szopogatós pasztilla elõnyös összetétele Az adagolási forma kifejlesztésénél a feltalálók azt 55 találták, hogy az õstinktúra közvetlenül beledolgozható a pasztillákba; majd 2 mg DE ekvivalens mennyiséget alkalmazunk 100 mg õstinktúrából. Az õstinktúra csak 1% szárazanyagot tartalmaz. Ezt is bele kell kalkulálni a Pelargoniumból és lándzsás útifûbõl álló õstinktúra 60 alkalmazott mennyiségeibe. 9
1
HU 006 179 T2
A 6 pasztillából álló szopogatós pasztilla napi dózisánál 600 mg õstinktúra adódik naponta, ami 40% õstinktúraadagnak (homeopátiás gyógyszer) felel meg. Ezzel a 6 pasztillából álló szopogatós pasztilla napi dózisa 16–25%, gyógyszerészetileg hatékony phytopharmakon dózisnak felel meg. A találmány szerinti termék esetében a hatékonyság meghatározója a pasztillák cserzõanyag és nyálkaanyag tartalma. Szárított Pelargonium sidoides gyökér körülbelül 9% cserzõanyagot tartalmaz (Kolodziej 1998, supra). 6,3: 1 DEV-nél a DE¹re a következõ adódik: 9 g cserzõanyag 100 g drogban 15,87 g DE¹nek felel meg. Ezzel 2 mg DE/pasztilla, illetve 100 mg õstinktúra 1,13 mg cserzõanyagot tartalmaz. Ez a 10 ml¹re esõ mennyiség oldva kísérletileg igen jó adsztringens hatást mutat. Ennélfogva egy mérsékelt dózisból indulhatunk ki, mert a 10 perc alatt, melynek során egy páciens körülbelül elszopogat egy pasztillát, átlagosan legfeljebb 10 ml nyál áll rendelkezésre. Lándzsás útifû kivonat farmakológiai értékelése Ez a komponens reprezentálja a találmány szerinti termék nyálkaanyaghatását. Az E¹Monográfia Komisszió szerint a lándzsás útifû a következõ hatásokat mutatja: ingerlékenység csökkentõ, összehúzó, antibakteriális hatás. Napi dózisként 3–6 adagot adunk meg.
Szám
Komponens
1
hatóanyag
1
Pelargonium-õstinktúra
2
Plantago lanceolata száraz extraktum
5
2
Egy kereskedelemben hozzáférhetõ száraz extraktum DEV értéke 4–5:1. Így 3 g drog=0,6–0,75 TE/nap, 6 g drog=1,2–1,5 g TE/nap, összesen 0,6–1,6 g TE/nap. A 6 pasztilla/nap és az E¹Monográfia Komisszióban megadott adat 10%¹os adagja alapján a következõket kapjuk: 0,06–0,15 g TE/nap=60–150 mg TE/nap vagy 10–25 mg TE/pasztilla.
10 Kölcsönhatások A Pelargonium sidoides és lándzsás útifû komponensek gyógyászati kölcsönhatásaira a technika állására nem található utalás. Valójában a technika állásá15 ban egy elõítélet szerepel a Pelargonium és a lándzsás útifû kombinációja ellen, mert a Pelargonium cserzõanyagokat, és a lándzsás útifû nyálkaanyagokat tartalmaz, melyekrõl ismert, hogy együttes alkalmazásuk esetén kicsapódnak. Csak a jelen találmány szerint ér20 vényesülnek ennek a kombinációnak a különösen elõnyös tulajdonságai. A gyógyászati termék fizikokémiai hatóanyagainak az adagolási forma egyéb komponenseivel (segédanyagokkal) való összeférhetetlensége nem ismert, és 25 a növények mintája alapján nem is várható. Példák
30
1. példa 1 találmány szerinti szopogatós pasztilla például a következõ komponenseket tartalmazza:
Mennyiség/pasztilla
Minõségi monográfia
Mûködés
100,00 mg
Lichtwer-féle leírás
hatóanyag
25,00 mg
Lichtwer-féle leírás
hatóanyag
egyéb komponensek
P
3
gumiarábikum
411,76 mg
Ph. Eur. curr. ed.
szerkezetadó
4
maltitoldat
553,06 mg
Ph. Eur. curr. ed.
cukorcsereanyag
5
70%¹os szorbitoldat (nem kristályosodik)
142,85 mg
Ph. Eur. curr. ed.
cukorcsereanyag
6
vízmentes citromsav
6,50 mg
Ph. Eur. curr. ed.
savanyítószer
7
mentol
0,80 mg
Ph. Eur. curr. ed.
ízkorrigáló szer
8
aceszulfám-kálium
0,5 mg
Ph. Eur. curr. ed.
édesítõszer
9
gerániumolaj, természetes
0,05 mg
Frey+Lau
ízkorrigáló szer
10
vékonyan folyós paraffin
1,30 mg
Ph. Eur. curr. ed.
fényesítõszer
11
ólmozott viasz
0,07 mg
Ph. Eur. curr. ed.
fényesítõszer
12
eljárás víz
Bolder-féle leírás
oldószer
pasztillasúly
tetszés szerint 1000,00 mg
10
1
HU 006 179 T2
2. példa A kivonatok elõállítása (A) Pelargonium A homeopátiás gyógyszerkönyv szerinti elõállítási eljárás sematikus ábrázolása
5
11
2
1
HU 006 179 T2
2
(B) Lándzsás útifû
A termék elõállítása gumiarábikum és más hidrokolloidok felhasználásán alapszik. Ebben az alapvetésben a hatóanyagokat és a segédanyagokat ismert módon dolgozzuk be. A keletkezõ szirupszerû masszát úgynevezett mogulberendezésen egy elõre elkészített porformába öntjük, és ezt követõen óvatosan szárítjuk, porítjuk és fényezzük. 3. példa Kétrétegû szopogatós pasztilla elõállítása Az alábbiakban a kétrétegû szopogatós pasztilla elõállítását szemléltetjük, ez a jelen találmány egy különösen elõnyös kiviteli formája, melynek során lehetõ-
vé válik elõször a Pelargonium, majd a lándzsás útifû felszabadítása. 50 Ahhoz, hogy eltérõ felszabadítási sebességet érjünk el, az elsõ réteghez egy könnyen oldódó cukoralkoholt, és a második réteghez nehezen oldódót alkalmazunk. Ezután a nehezen oldódó rétegbe még egy viszkozitást fokozót is helyezünk. Viszkozitást fokozóként al55 kalmazhatunk cellulózszármazékokat vagy gumiarábikumot. A tablettázáshoz ezeket a kivonatok granulálásához használjuk, hogy javítsuk a présen a tablettamassza folyóképességét. A kétrétegû tabletta technológiája rendelkezésre áll 60 a gyógyszergyártók számára a tablettázás területérõl. 12
1
HU 006 179 T2
A kereskedelemben manapság számos cukoralkohol hozzáférhetõ. Ezek lényegesen eltérnek egymástól az oldékonyságukat tekintve, miközben a spektrum 35 °C¹on (szájhõmérséklet) 25 g/100 ml¹tõl 85 g/100 ml vízig terjed. Receptpéldák Hatóanyagok 100 ml Pelargonium sidoides õstinktúra megfelel 1,0–1,5 g természetes lándzsás útifû száraz extraktum–25 mg száraz extraktumnak (5:1, vizes) Ízanyagok vízmentes citromsav Mentol Geránium (gerániumolaj, természetes) Segédanyagok Külsõ réteg: szorbit, xilit, szacharóz, maltit. A xilit íze édes-hûsítõ, és a maltité kellemesen édes. Az õstinktúrával bevonhatjuk a szacharózt, és száríthatjuk. Az ízanyagokat bedolgozzuk ebbe a rétegbe. Belsõ réteg: mannit, izomalt (korlátozottan eritrit, ez hûsít). Az elsõ két anyag túlnyomórészt édes, és a lándzsás útifû kivonat fûszerû ízével harmonizál. A száraz extraktum technológiailag szükséges granulálásához gumiarábikumot vagy cellulózszármazékot, például hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC) alkalmazunk, amely ezenkívül növeli a viszkozitást, és a szájban erõsíti a nyálérzetet. Termékprofil A termék íze édes-hûsítõ azáltal, hogy xilitet és a mentolt a geránium révén egzotikus jelleggel kombináljuk. Ezáltal ízileg nem érzõdik a Pelargonium cserzõanyag-hatása. A cserzõanyagok igen gyorsan térhálósítják az ingerelt nyálkahártya fehérjéit, és ezzel besûrítik. A pasztilla külsõ rétege viszonylag gyorsan feloldódik. Ezután a túlnyomórészt édes-fûszerû ízû második réteg lassan a nyálkaanyagokkal feloldódik. A növényi nyálka a ragadós gumiarábikummal együtt filmként fedi be a torok-szájüreg ingerelt nyálkahártyáját, és ezáltal az ingerelt torkot megnyugtatja. 4. példa Pelargonium-lándzsás útifû szopogatós pasztillák Klinikai pilotrendszerû vizsgálat (2005. december) Résztvevõk: n 7 7 (5 férfi, 2 nõ) Kor: 18–60 (átlagosan 43,4 év) Beszámítási kritérium/diagnózis: Hurutos torokgyulladás egy megfázásos vagy hörghurutos betegség keretében. Egy nyílt pilotrendszerû vizsgálatban 7 részt vevõ 6 kezelési napon keresztül (Pelargonium-lándzsás útifû) szopogatós pasztillát kapott összesen 5 napig (0. nap a kezdet és a kezelés kezdete, 2. és 4. nap – vizs-
2
gálati napok). A napi dózis legfeljebb 6 szopogatós pasztilla, amelyet egy napon keresztül elosztva szükség szerint lassan kell elszopogatni. 5
10
15
20
25
30
35
Szimptomatika
0. nap
2. nap
4. nap
Torokkaparás/nyálkahártya irritáció
2,7
0,7
0,1
Kiszáradt torok
2,7
0,6
0,4
Krákogási kényszer
1,1
0,3
0,0
Idegentestérzés
1,7
0,6
0,0
Fájdalmas üres nyelés
2,9
0,6
0,1
Köhögési inger
2,6
1,0
0,4
Nyelõcsõ köhögés
1,6
0,4
0,4
Summenscore TÜNETEK
2,2
0,6
0,2
Vizsgálati lelet
0. nap
2. nap
4. nap
Diffúz nyálkahártya-sûrûsödés
1,7
0,9
0,1
Nyálkahártya-pirosodás, különösen a hátsó szájpadlásíven
2,3
0,7
0,4
Duzzadt, sötétpiros uvula (nyelvcsap)
1,6
0,7
0,0
Láz >38 °C
1,3
0,3
0,0
Duzzadt, fájdalmas nyirokmirigyek a torokban
1,4
0,3
0,0
Summenscore LELETEK
1,7
0,6
0,1
Panaszskála: 0=panaszmentes (illetve láztalanság) 1=enyhe tünetek 2=középsúlyos tünetek 3=súlyos tünetek
Kitûnik, hogy valamennyi vizsgált panasz lényege40 sen javult a Pelargonium-lándzsás útifû szopogatós pasztillák bevétele után.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 45 1. Pelargonium Plantagóval való kombinációjának alkalmazása gyógyszerkészítmény elõállítására, szopogatós pasztilla vagy szopogatós tabletta formájában, a száj- és toroküreg gyulladásainak helyi kezelésére és 50 megelõzésére, azzal jellemezve, hogy a Pelargonium Pelargonium sidoides és/vagy Pelargonium reniforme, és a Plantago Plantago major és/vagy Plantago lanceolata, miközben a Pelargoniumot kivonat formájában alkalmazzuk. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jelle55 mezve, hogy elõször a Pelargonium-komponens, majd a Plantago-komponens hatása van túlsúlyban. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a komponensek idõben eltolódott hatását 60 a Plantago késleltetett felszabadulása idézi elõ. 13
1
HU 006 179 T2
4. A 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a késleltetett felszabadulást az eltérõen gyorsan oldódó anyagok összekeverésével idézzük elõ. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a Plantagót is extraktum formájában alkalmazzuk. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a Plantago-kivonat esetében száraz extraktumot alkalmazunk. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy Pelargonium-kivonatként vizes-etanolos kivonatot használunk. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egy kétrétegû szopogatós pasztillát használunk, ahol a Plantago-komponens egy belsõ magréteget, és a Pelargonium-komponens egy külsõ réteget képez. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy egy szopogatós pasztillát állítunk elõ, és ez további komponensként gumiarábikumot, maltitot, szorbitot, xilitet, szacharózt, izomaltot, vízmentes citromsavat, aceszulfám-káliumot, hígan folyós paraffint, ólmozott viaszt, vizet, cellulózszármazékokat, cukoralkoholokat, eudragitot és/vagy aromaanyagokat tartalmaz. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy aromaanyagként gerániumolajat és/vagy mentolt használunk. 11. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy szopogatós pasztilláról van szó, amely 80–200 mg Pelargonium-õstinktúrát és 15–40 mg Plantago száraz extraktumot tartalmaz. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a szopogatós pasztilla 100,00 mg Pelar-
5
10
15
20
25
30
35
14
2
gonium-õstinktúrát és 25,0 mg Plantago száraz extraktumot tartalmaz. 13. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a szopogatós pasztilla a következõ összetételû Pelargonium-õstinktúra 80–200 mg Plantago száraz extraktum 15–40 mg Gumiarábikum 300–500 mg Maltitoldat 400–600 mg 70%¹os szorbitoldat (nem kristályosodik) 100–200 mg Vízmentes citromsav 4–9 mg Mentol 0–100 mg Aceszulfám-kálium 0,3–1 mg Gerániumolaj, természetes 0–0,1 mg Hígan folyós paraffin 0–2 mg Ólmozott viasz 0–0,1 mg Eljárásvíz amennyi szükséges 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy pasztillánként a pasztilla összetétele a következõ Pelargonium-õstinktúra 100,mg Plantago száraz extraktum 25,mg Gumiarábikum 412,mg Maltitoldat 553,mg 70%¹os szorbitoldat (nem kristályosodik) 143,mg Vízmentes citromsav 6,50 mg Mentol 0,80 mg Aceszulfám-kálium 0,5 mg Gerániumolaj, természetes 0,05 mg Hígan folyós paraffin 1,30 mg Ólmozott viasz 0,7 mg Eljárásvíz amennyi szükséges, 1000,00 mg pasztillasúly mellett.
HU 006 179 T2 Int. Cl.: A61K 36/68
15
HU 006 179 T2 Int. Cl.: A61K 36/68
16
HU 006 179 T2 Int. Cl.: A61K 36/68
17
HU 006 179 T2 Int. Cl.: A61K 36/68
18
HU 006 179 T2 Int. Cl.: A61K 36/68
19
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
