!HU000007081T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 081
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 820776 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 31. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050820776 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1814538 A2 2006. 06. 01. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1814538 B1 2009. 09. 23.
(51) Int. Cl.: A61K 31/335 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06057769 PCT/US 05/039268
(30) Elsõbbségi adatok: 630886 P 2004. 11. 24.
(73) Jogosult: Alcon, Inc., 6331 Hünenberg (CH)
US
(72) Feltalálók: CAGLE, Gerald, Fort Worth, Texas 76116 (US); WALL, G., Michael, Fort Worth, TX 76109 (US)
HU 007 081 T2
(54)
(74) Képviselõ: Kovács Ivánné, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Eljárás orrspray adagolására
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 081 T2
Ez a bejelentés a 2004. november 24¹én benyújtott US 60/63886 sz. ideiglenes bejelentés elsõbbségét igényli. A találmány területe A találmány általánosságban orrspray adagolására vonatkozik, még pontosabban olopatadint tartalmazó orrspray adagolására. Az ismert megoldások leírása Számos különféle orrspray kapható allergiás orrnyálkahártya-gyulladás kezelésére. Ilyen termék például a FLONASE® orrspray, amelyet az egyesült királyságbeli Glaxo SmithKleine forgalmaz, a NASONEX® orrspray, amelyet a Schering Corporation of Kennilworth, New Jersey, gyárt, és az ASTELIN® orrspray, amely a MedPointe Pharmaceuticals of Somerset, New Jersey forgalmaz. Mindezek a termékek helyileg továbbítják a készítményt hagyományos szivattyús szórófejekkel, amelyeket például a Pfeifer of Germany, a Saint-Gobain Calmar of France vagy a Valois of France forgalmaz. Az US 4,871,865 és a 4,923,892 sz. szabadalmak, amelyeknél mindkettõ tulajdonosa a Burroughs Wellcome Co. (a „Burroughs Wellcome szabadalmak”), valamilyen olyan doxepin-karbonsavszármazékokról írnak, beleértve az olopatadint [vegyi neve: Z¹11-(3¹dimethylaminopropylidene)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepine-2acetic acid], amelyeknek antihisztamin és antiasztmatikus hatása van. A Burroughs Wellcome szabadalmak különféle gyógyszerészeti készítményeket ismertetnek, amelyek a doxepin karbonsavszármazékait tartalmazzák, ebbe beleértendõk a különféle orrspray- és szemészeti készítmények. Így például a ’865 sz. szabadalomnál a 7. oszlop 7–21. soraiban találhatunk erre utalást, vagy a 8(H) és a 8(I) példákban. Az US 5,116,863 sz. szabadalom, amely a Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. tulajdona (a „Kyowa szabadalom”), a doxepin ecetsavszármazékairól ír, még pontosabban olopatadinról, amelynek antiallergiás és gyulladásgátló hatása van. A Kyowa szabadalom doxepin ecetsavszármazékaira vonatkozóan leírt gyógyszerkészítmények a igen széles tartományban tartalmaznak elfogadható hordozóanyagokat; azonban csak orális vagy injekció formában történõ kezelésre alkalmasak. Az US 5,641,805¹ös szabadalom (Alcon Laboratories, Inc. Corporation és a Kyowa Hakko Kogyo Co. tulajdona) olyan helyi szemészeti készítményt ismertetnek, amelyek olopatadint tartalmaznak a szem allergiás megbetegedéseinek a kezelésére. A ’805¹ös szabadalom szerint a helyileg alkalmazható készítmény lehet oldat, szuszpenzió vagy gél formájú. A PATANOL (olopatadin-hidroklorid szemoldat) 0,1%¹os oldat az Alcon Laboratories Inc., of Forth Worth, Texas cégtõl, a jelenleg egyedüli kereskedelmi forgalomban kapható olyan olopatadintermék, amelyet szemészeti célokra lehet használni. A címkén lévõ információ szerint olopatadin-hidroklorid ekvivalenst tartalmaz 0,1% olopatadin és 0,01% benzalkonium-klorid mellett, és nem megadott értékben tartalmaz nátrium-
2
hidrokloridot, dibázikus nátrium-foszfátot, sósavat és/vagy nátrium-hidroxidot (a pH beállítására), valamint tisztított vizet. Az US 20030055102 sz. bejelentés, amely az Alcon 5 bejelentése, olyan, helyileg alkalmazható olopatadinkészítményt ismertet, amely allergiás és/vagy gyulladásos szem- és orrelváltozások kezelésére és megelõzésére használható. A vizes oldatként kialakított készítmény megközelítõleg 0,2–0,6% olopatadint tartalmaz a 10 leírás szerint. Az US 4,871,865; a 4,923,892; az 5,116,863 és az 5,641,805 szabadalmak, valamint az US 20030055102 bejelentés. Javított eljárások olopatadinkészítmények helyi 15 adagolására, amelyek az orr allergiás vagy gyulladásos állapotok hatásos kezelésére alkalmasak.
20
25
30
35
A találmány összefoglalása Ennek megfelelõen a találmány tárgya orrspraypermetezõ készülék, amelyet az 1. igénypont szerint alakítunk ki. Az elõnyös kiviteli alakok a függõ igénypontokban vannak megfogalmazva úgy, hogy a permetezõkészülék jól használható az orrspray-adagolás során. Egy olyan permetezõkészülék, amely olopatadint tartalmazó készítményt továbbít. A készítménybõl spray van az orrhoz továbbítva. A spray-nek adott szórásképe van, amely szintén a találmány tárgya. A permetnek olyan szórásképe van, amelynek a leghosszabb tengelye 20–45 mm, a legrövidebb tengelye 14–20 mm, és az ellipticitása 1–1,8 és/vagy a szóráskép egy olyan cseppméret-eloszlást tartalmaz, amely 15–30 mm¹es D10 cseppeket, 30–60 mm¹es D50 cseppeket, 50–150 mm¹es D90 cseppeket tartalmaz és a SPAN-tényezõt 3¹nál nem több, és 10 mm kisebb részecskék kevesebb mint 4 térfogat%-ban vannak, és olopatadint használ, ahogyan ez a 10. igénypontban is meg van fogalmazva.
A rajzok rövid ismertetése A találmány teljes megértése érdekében, valamint a találmány további elõnyeinek az ismertetéséhez a mellékelt rajzokon és az ezt követõ leírásban mutatjuk be a találmányt, ahol az 1. ábrán elölnézetben, metszetben látható a találmány egyik elõnyös kiviteli alakja szerint ki45 alakított orrspray-permetezõ készülék. 40
Az elõnyös kiviteli alakok részletes leírása A találmány elõnyös kiviteli alakjai és azok elõnyei 50 az 1. ábrán láthatók, ahol a hivatkozási jelek úgy vannak megválasztva, hogy a különbözõ rajzokon ugyanazokra az elemekre ugyanazokat a hivatkozási jeleket alkalmazzuk. Ha másképp nem jelezzük, akkor mindegyik össze55 tevõ, amit bemutatunk, % alapon (tömeg/térfogat) értendõ, és minden, ami olopatadinre vonatkozik, olopatadin szabad bázisra vonatkozik. Az 1. ábrán egy orrspray- 10 permetezõkészülék látható, amely a találmány egyik elõnyös kiviteli alakja. 60 Az orrspray- 10 permetezõkészülék általában tartalmaz 2
1
HU 007 081 T2
egy 12 palackot, amely a 14 készítményt foglalja magában, egy 16 szivattyút, amely tömítetten van a 12 palackkal csatlakoztatva, egy 18 mûködtetõelemet, amely eltávolíthatóan van a 16 szivattyú 16a felsõ részéhez csatlakoztatva, továbbá egy 20 kupakot, amely eltávolíthatóan van a 12 palackra feltéve a 18 mûködtetõ lefedéséhez. A 12 palack és a 20 kupak elõnyösen nagy sûrûségû polietilénbõl van. A 16 szivattyúhoz elõnyösen alkalmazható szivattyú a Valois VP7/100S CS20 szivattyú. A 18 mûködtetõelem elõnyösen polipropilénbõl van. A 14 készítmény elõnyösen olyan vizes készítmény, amely jól alkalmazható az orr allergiás vagy gyulladásos állapotának a kezelésére, vagy ezen állapot megelõzésére, és amely olopatadint tartalmaz. A 14 készítmény elõnyösen 0,38–0,62% olopatadint tartalmaz. A 14 készítmény elõnyösen 0,6% olopatadint tartalmaz. A 20 kupak eltávolítását követõen és a 18 mûködtetõelem 18a szórófejének az orrba történõ behelyezése után a felhasználó a 12 palackból a 14 készítményt a 16 szivattyú 16b csövén és a 18 mûködtetõelemen keresztül tudja adagolni úgy, hogy a 18 mûködtetõelem 18b felületét a 22 nyíllal jelzett irányba mozgatja. Az orrspray- 10 permetezõkészülék hagyományos és ismert módszerekkel gyártható. Felismertük azt, hogy egy olyan 14 készítménynél, amely 0,6% olopatadint tartalmaz, és amelynek a viszkozitása 1¹2 cps (elõnyösen 1,7 cps), olyan spray-karakterisztika kerül kibocsátásra a 18a szórófejbõl, amely nem várt, jótékony klinikai hatással rendelkezik. Még pontosabban, a spray jellemzõi között elõnyösen az alábbi egy vagy több paraméter található: egyszeri adag tömege 90–110 mg, legelõnyösebb a 100 mg; a szóráskép leghosszabb tengelye 20–45 mm, a legelõnyösebb a 23,5 mm, a szóráskép legrövidebb tengelye 14–20 mm, legelõnyösebb a 17,5 mm; és a szóráskép ellipticitása 1–1,8, elõnyösebb az 1–1,4, a legelõnyösebb pedig az 1,24; és a cseppméreteloszlás pedig a következõ: D10=15–30 mm, elõnyösebb a 18–25 mm, és a legelõnyösebb a 22 mm; D50=30–60 mm, elõnyösebb a 39–53 mm és a legelõnyösebb a 47 mm; D90=50–150 mm, elõnyösebb a 83–128 mm, és a legelõnyösebb a 106 mm; SPAN: nem több, mint 3, elõnyösebben 1,6–2,1, a legelõnyösebb az 1,8; térfogat% 10 mm-nél kisebb méretre, kevesebb mint 4%, elõnyösebb a 0,8–2,4% és legelõnyösebb az 1,6%, Ahol cseppméreteloszlásban a D10 cseppméret a cseppek 10%¹át teszi ki, a D50 cseppméret a cseppeknek az 50%¹át teszi ki, a D90 cseppméret a cseppeknek a 90%¹át teszi ki, a SPAN-tényezõ a (D90–D10)/D50 arány és 10 mm-nél kisebb térfogat% az, ahol a cseppek átmérõje kisebb, mint 10 mm. A D10, a D50 és a D90 tényezõk a cseppek átmérõjének az értékére vonatkoznak. Ha 0,6%¹os olopatadint tartalmazó 14 készítménybõl két olyan spray¹t alkalmazunk kétszer naponta az orrlyukba, amelyben az elõbb említett spray-jellemzõk elõnyös vagy az elõnyösebb paraméterei talál-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
hatók meg, azok a farmakokinetikai vizsgálatok, amelyeket 4000-nél több emberen végeztek el, azt igazolták, hogy az eljárás igen nagy elõnyöket mutat az olopatadin biológiai elfogadhatósága szempontjából. Még pontosabban az olopatadin-plazmakoncentráció csúcsértéke (Cmax.) az adagolást követõen 0,5–2 óra elteltével mérve nagy felbontóképességû folyadékkromatográfiával, 14,4–35,3 ng/mL (23,3 +/– 6,5 ng/mL) volt. Ez a koncentrációszint összehasonlítható azzal a koncentrációszinttel, amelyet a szisztémás (például orális) adagolási formával lehetett elérni. A következõkben a találmány szerinti szórásképek jellemzõinek elõállítására szolgáló eljárást mutatjuk be. Vettünk egy TLC lemez [például szilícium-oxid gél 60, F254 (fluoreszenciaindikátor), 250 mm vastag üvegen] és egy TLC lemez tartóelemet, amely az EM Science of Gibbstown, N. J. cégtõl szerezhetõ be; egy 254 nm¹es szûrt ultraibolya fényforrást; és egy kamerát, amely ultraibolya fényben történõ kép készítésére alkalmas (például digitális kamera). A 10 permetezõkészüléket megtöltöttük a 14 készítménnyel, és a 18 mûködtetõ segítségével a 16 szivattyút addig mûködtettük, amíg a 18a szórófej kimenetén egy finom pára jelenik meg. A 10 permetezõkészüléket és a TLC-lapot úgy helyeztük el, hogy a 18a szórófej a TLC-laptól kb. 3 mm¹re volt. A 16 szivattyút hagyományos mechanikai mûködtetõvel hoztuk mûködésbe úgy, hogy konstans erõt (elõnyösen 5 kg) fejtettünk ki rá. A 14 készítménybõl kapott eredõ spray a TLC-lapon került elnyelésre. A TLC-lapot azután egy száraz tartományra vittük, majd az eljárást megismételtük. A legjobb eredmény elérése érdekében két szórásképet hoztunk létre öt különálló 10 permetezõkészülékbõl. A szórásképeket egy 254 nm¹es szûrt ultraibolya fényben vizsgáltuk meg, és mindegyik szórásképrõl fényképet is készítettünk. A nyomtatott fényképnél mindegyik mintát ceruzával körberajzoltuk. Egyetlen vonalat használtunk az összes szórásképnek a bekarikázására, beleértve minden olyan sûrûségterületet, amely úgy tûnik, különvált a szórásképek maradványától. A „külsõ gyûrût”, amely néha látható, és amely a lapon folyadék terjedésének az eredménye az érintkezést követõen, nem kerítettük körbe. A belsõ sötétebb szóráskép az eredeti mérendõ szóráskép. Ceruza segítségével mindegyik körbekerített mintánál meghúztuk a leghosszabb tengelyt. Meghúztuk a legrövidebb mindegyik hosszú tengely középpontján áthaladó legrövidebb tengelyt is. Mindegyik tengelyt legalább 0,5 mm pontossággal mértük. Mindegyik minta az ellipticitása (alakja) a következõ módon került kiszámításra: ellipticitás=leghosszabb tengely/legrövidebb tengely. Az ellipticitást a legalább 1/10 értékkel jegyeztük fel. A leghosszabb tengely, a legrövidebb tengely és a minták ellipticitása mindegyik 10 permetezõkészülék esetében átlagolásra került, és így mindegyik 10 permetezõkészülékhez egy paraméterkészletet kaptunk. A paramétereket minden öt 10 permetezõkészülékre átlagoltuk, hogy találjunk egyetlen szóráskép paraméter készletet egy adott 14 készítményhez. A következõkben azt az elõnyös eljárást írjuk le a cseppméret eloszlás jellemzésére. A 10 permetezõké-
1
HU 007 081 T2
szüléket megtöltjük 14 készítménnyel, és a 18 mûködtetõvel beindítjuk a 16 szivattyút, amíg finom pára nem jelenik meg a 18a szórófej kimentén. A 10 permetezõkészüléket és egy kereskedelemben kapható lézerdiffrakciós mûszert helyezünk el úgy, hogy a 18a szórófej kb. 5 cm¹re helyezkedjen el a lézerdiffrakciós mûszer lézersugara alatt. A 16 szivattyút egy hagyományos mûködtetõvel mûködésbe hozzuk úgy, hogy állandó erõt (elõnyösen 5 kg) fejtünk ki rá. A 14 készítmény eredõ szórása áthalad a lézersugáron. Összegyûjtjük az adatokat a D10, D50, D90, a SPAN és a 10 mm-nél kisebb értékek térfogat%-ára. Mindezeknek a paramétereknek az átlagértékeit spray esetében számoltuk ki. A fentiekbõl jól látható, hogy a találmány egy javított eljárást kínál olyan olopatadinkészítménnyel történõ helyi kezelésére, amelynek jó a hatása az orr allergiás és gyulladásos folyamatainak a kezelésénél. Úgy gondoljuk, hogy a találmány mûködése és konstrukciója a leírásból nyilvánvaló.
5
10
15
20
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Orrspray-permetezõ készülék (10), amelynek van egy palackja (12), amely olopatadint tartalmazó készítményt (14) tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a permetezõkészülék úgy van kialakítva, hogy a készítményt olyan spray-jellemzõvel hozza létre, amely az alábbiak közül legalább az egyiket tartalmazza: a szóráskép leghosszabb tengelye 20–45 mm, a legrövidebb tengelye 14–20 mm, és az ellipticitása 1–1,8 és/vagy a cseppméreteloszlás tartalmaz 15–30 mm¹es D10, 30–60 mm¹es D50, 50–150 mm¹es D90 cseppeket, a SPAN-tényezõ kevesebb mint 3, a 10 mm-nél kisebb részecskék térfogat%¹a kisebb, mint 4%. 2. Az 1. igénypont szerinti permetezõkészülék, amelynek olyan szórásjellemzõje van, ahol a leghosszabb tengely 23,5 mm. 3. Az 1. igénypont szerinti permetezõkészülék, amelynek olyan szórásjellemzõje van, ahol a legrövidebb tengely 17,5 mm.
25
30
35
40
4
2
4. Az 1. igénypont szerinti permetezõkészülék, amelynek olyan szórásjellemzõje van, ahol az ellipticitás 1–1,4. 5. Az 1. igénypont szerinti permetezõkészülék, ahol a készítmény 1,38–0,62% olopatadint tartalmaz. 6. Az 5. igénypont szerinti permetezõkészülék, ahol a készítmény 0,6% olopatadint tartalmaz. 7. Az 1. igénypont szerinti permetezõkészülék, ahol a szórásjellemzõk közé tartozik még, hogy az egyszeri kiadagolt tömeg 90–110 mg. 8. Az 1. igénypont szerinti permetezõkészülék, ahol a cseppméreteloszlás 18–25 mm¹es D10, 39–53 mm¹es D50, 83–128 mm¹es D90 cseppeket tartalmaz, a SPANtényezõ 1,6–2,1 és a 10 mm-nél kisebb méretû cseppek térfogat%¹a 0,8–2,4%. 9. Az 1. igénypont szerinti permetezõkészülék, ahol a cseppméreteloszlás 18–25 mm¹es D10, 39–53 mm¹es D50, 83–128 mm¹es D90 cseppeket tartalmaz, a SPANtényezõ 1,6–2,1 és a 10 mm-nél kisebb méretû cseppek térfogat%¹a 0,8–2,4%, a készítmény 0,6% olopatadint tartalmaz, és a szórásjellemzõk közé tartozik még, hogy az egyszeri kiadagolt tömeg 90–110 mg. 10. Olopatadin felhasználása orrspray-permetezõ készülékben (10) az orrban fellépõ allergiás és gyulladásos folyamatok kezelésére, amelynek során olopatadint tartalmazó készítményt (14) tartalmazó palackot (12) használunk az orrspray-permetezõ készülékben (10), és azzal van jellemezve, hogy az orrspray-permetezõ készülék (10) úgy van kialakítva, hogy a készítményt egy olyan spray-jellemzõvel továbbítja, amely az alábbiak közül legalább az egyiket tartalmazza: a szóráskép a leghosszabb tengelye 20–45 mm, a legrövidebb tengelye 14–20 mm, az ellipticitása 1–1,8 és/vagy a cseppméreteloszlás tartalmaz 15–30 mm¹es D10, 30–60 mm¹es D50, 50–150 mm¹es D90 cseppeket, amely, a SPAN-tényezõ kevesebb mint 3, a 10 mm-nél kisebb részecskék térfogat%¹a kisebb, mint 4%. 11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az olopatadin olyan készítmény, amely 0,38–0,62% olopatadint tartalmaz. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény 0,6% olopatadint tartalmaz.
HU 007 081 T2 Int. Cl.: A61K 31/335
5
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
