!HU000006265T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 265
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A01N 53/00
(21) Magyar ügyszám: E 04 700127 (22) A bejelentés napja: 2004. 01. 05. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040700127 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1587368 A1 2004. 08. 05. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1587368 B1 2009. 05. 27.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 10301906 2003. 01. 17.
(73) Jogosult: Bayer Animal Health GmbH, 51368 Leverkusen (DE)
DE
(72) Feltalálók: MENCKE, Norbert, 51381 Leverkusen (DE); STANNECK, Dorothee, 42655 Solingen (DE); TURBERG, Andreas, 42781 Haan (DE); DAUTEL, Hans, 12163 Berlin (DE) (54)
(2006.01) A01N 31/14 (2006.01) A01N 37/38 (2006.01) A01N 55/00 (2006.01) A01N 37/34 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04064522 PCT/EP 04/000017
(74) Képviselõ: dr. Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft., Budapest
Riasztószer
(57) Kivonat
HU 006 265 T2
A találmány tárgya piretroidok/piretrinek csoportjához tartozó ízeltlábúakat elriasztó komponensnek az ízeltlábúak acetil-kolin receptorainak nikotinerg agonistájá-
val képezett kombinációjának alkalmazása ízeltlábúak hatékony és hosszan tartó elriasztására meleg vérû állatoktól.
A leírás terjedelme 20 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 265 T2
A jelen találmány tárgya piretroidok/piretrinek csoportjához tartozó ízeltlábúakat elriasztó komponensének az ízeltlábúak nikotinerg acetil-kolin receptorainak agonistájával képezett kombinációjának alkalmazása ízeltlábúak hatékony és hosszan tartó elriasztására meleg vérû állatoktól. A permetrint (3¹fenoxi-fenil)-metil-3¹(2,2-diklóretenil)-2,2-dimetil-ciklopropán-karboxilátot [CAS szám (52645–53–1)] tartalmazó helyileg alkalmazott készítmények alkalmazása állatokon élõsködõ rovarok irtására ismert például a WO 95/17090, JP–07 247 203, EP–A–567 368, EP–A–461 962, US–5 236 954 és US–5 074 252 számú közzétételi iratokból. A rovarok nikotinerg acetil-kolin receptorainak agonistái ismertek például az alábbi európai közzétételi iratokból: 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 25 738, 25 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389; továbbá a következõ német közzétételi iratokból: 3 639 877, 3 712 307; továbbá a következõ japán közzétételi iratokból: 03 220 176, 02 207 083, 63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; továbbá a következõ USA szabadalmi leírásokból: 5 034 524, 4 948 798, 4 918 086, 5 039 686, 5 034 404; továbbá a következõ PCT szabadalmi bejelentésbõl: WO 91/17 659, 92/4965; továbbá a következõ francia szabadalmi bejelentésbõl: 2611 114; továbbá a következõ brazil szabadalmi bejelentésbõl: 88 03 621. Szintén ismert a rovarok nikotinerg acetil-kolin receptorainak agonistáit vagy antagonistáit tartalmazó spot¹on készítmények alkalmazása állatokon lévõ élõsködõ rovarok irtására, lásd például WO 98/27 817, EP–A–682 869 és EP 0 976 328 számú közzétételi iratokat. A technika állásában leírtak már olyan kombinációkat is, amelyek permetrint és rovarok nikotinerg agonistáival vagy antagonistáival való kombinációit tartalmazzák (lásd például CN¹1 245 637, WO 00/54 591, US–6 080 796, EP–A–981 955, US–6 033 731, JP–07 089 803). Elõször az 1¹es típusú piretroidok ízeltlábú riasztó hatását az US–4 178 384 számú szabadalmi leírásban írták le [Pyrethroid insect repellent. Ensing, Kenneth J., 1979, US 4178384, svábbogarak elriasztására; Matthewson és munkatársai, [1981, Screening techniques for the evaluation of chemicals with activity as tick repellents. Matthewson, Michael D.; Hughes, Graham; Macpherson, Ian S.; Bernard, Colette P., Pesticide Science, 12 (4), 455–62] und Shemanchuk [1981, Repellent action of permethrin, cypermethrin, and resmethrin against black flies (Simulium species) attacking cattle. Shemanchuk, Joseph A.. Pesticide Science, 12 (4), 412–16)] leírja az 1¹es és 11¹es típusú piretroidok riasztó hatását kullancsok, illetve legyek ellen. E. H. Zeck leírja a piretrumpor nikotinporral képezett elegyének riasztó hatását a vándorpoloska (Nezara viridula Linn.) ellen [Arg. Gaz. N. S. Wales, 44, 594. 675–82 (1933)].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
A például permetrinalapú spot¹on készítmények hátránya a bolhák, szúnyogok és legyek elleni csekély hatékonyságban rejlik. A nikotinerg acetil-kolin receptorok agonistáin vagy antagonistáin alapuló spot¹on készítmények rendszerint igen jó rovarirtó hatást mutatnak (lásd például WO 96/17520 számú közzétételi irat). Hátrányuk azonban, hogy kullancsok ellen gyakorlatilag hatástalanok, és riasztó hatást egyáltalán nem mutatnak. Emiatt mind ez ideig az állatok többszörös kezelése volt szükséges különbözõ készítményekkel sikeres kullancs- és bolhairtásra, valamint a szúnyogok és legyek elleni védelemre. Ökológiai és gazdasági okoknál fogva kívánatos ezeket a készítményeket olyanokkal helyettesíteni, amelyek a bõrön jól elviselhetõk és toxikológiailag nem aggályosak, továbbá kis alkalmazási térfogatban [például 1,2 ml/1,0 kg a (kezelendõ állat testsúlyára vonatkoztatva)] legalább három-négy hétig tartó hatással tûnnek ki, különösen kullancsok, bolhák, szúnyogok és legyek ellen. Ezenkívül az ilyen készítménynek minden klíma zónában kielégítõen tárolásstabilnak kell lenni, rendszerint legalább három évig, például a szokásos spot¹on tubusokban. A WO 02/087338 számú nemzetközi közzétételi iratban egy bõrkímélõ és környezetbarát parazita rovarok, különösen kullancsok és bolhák ellen hatékony készítmény elõállítását írják le bõrön keresztül történõ felhasználásra, ahol a készítmény rovarok nikotinerg acetil-kolin receptorainak agonistáit vagy antagonistáit és permetrint tartalmaz. Meglepõ módon azt találtuk, hogy az a készítmény, amely hatóanyagként piretroid/piretrin csoporthoz tartozó vegyületet és ízeltlábú nikotin receptoron agonista hatású hatóanyag kombinációját tartalmazza, igen jó ízeltlábúakat, például kullancsokat, szúnyogokat és legyeket riasztó tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezek a tulajdonságok meghaladják a piretroidot/piretrint önmagában tartalmazó készítmények riasztó hatását. Ez az ektoparaziták és a kezelt állat viszonylagos érintkezési idejére vonatkozik. Emellett ez a hatás – mint ahogy az kitûnik az in vitro összehasonlító kísérletekbõl – nem vezethetõ vissza a kiszerelésre. Az alábbiakban közelebbrõl leírt típusú kombinációs készítmények meglepõ módon igen hatékonyan gátolják meg az akut fertõzést, és ezáltal az ízeltlábúak, különösen kullancsok, szúnyogok és szívólegyek által a betegség kórokozók potenciális terjesztését.
A jelen találmány tárgya 50 1. Piretroid vagy piretrin nikotinagonistával képezett kombinációjának alkalmazása meleg vérû állatokon ízeltlábúak elriasztására. 2. Az 1. pont szerinti alkalmazás, ahol a piretroidot az alábbi csoportból választjuk meg: I. I¹es típusú piretroidok; 55 II. II¹es típusú piretroidok; III. nem észter típusú piretroidok; IV. természetes piretrinek. 3. Az 1. pont szerinti alkalmazás, ahol a nikotinagonistát az alábbi csoportból választjuk meg: 60 2
1
HU 006 265 T2
V. neonikotinoid; VI. nitiazin; VII. spinozin. 4. A találmány kiterjed továbbá az 1. pont szerinti alkalmazásra kullancsok, bolhák, legyek és/vagy szúnyogok elriasztására meleg vérû állatokon. 5. Eljárás meleg vérû állatokon lévõ ízeltlábúak elriasztására oly módon, hogy egy piretroidot vagy piretrint egy nikotinagonistával kombinálva topikálisan viszünk fel meleg vérûekre. A találmány szerinti készítmények elõnyösen folyékonyak, és ezért bõrön keresztül történõ adagolásra, különösen az úgynevezett pour¹on vagy spot¹on készítmények formájában alkalmasak. Más felhasználási formák is elképzelhetõek (lásd az alábbiakban). A készítmények rendszerint a következõ mennyiségben tartalmaznak piretroidot vagy piretrint: I. I¹es típusú piretroidok, például permetrin: 15–75 tömeg%, elõnyösen 33–55 tömeg%. II. II¹es típusú piretroidok, például cipermetrin: 1–20 tömeg%, elõnyösen 5–15 tömeg%. III. Nem észter típusú piretroidok, például etofenprox, szilafluofén: 15–75 tömeg%, elõnyösen 40–60 tömeg%. IV. Természetes piretrinek, például I¹es piretrin, I¹es jazmolin, I¹es cinnerin, II¹es piretrin, II¹es jazmolin, II¹es cinnerin: 25–75 tömeg%, elõnyösen 30–50 tömeg%. A találmány szerint alkalmazható készítmények az V–VII nikotinagonisták csoportjából megválasztott hatóanyagot tartalmaznak a következõ mennyiségekben: V. 1–25 tömeg% neonikotinoid, elõnyösen 5–15 tömeg%, példaképpen a következõket említjük: imidakloprid, tiakloprid, klotianidin, niténpirám, dinotefurán, tiametoxám. VI. 20–40 tömeg%, elõnyösen 25–35 tömeg% nitiazin. VII. 1–25 tömeg%, elõnyösen 5–15 tömeg% spinozin, példaképpen említhetjük a spinozadot és a butilspinozadot. A találmány szerint alkalmazott készítmények a továbbiakban rendszerint a szokásos oldószert és szétterítõ szert, valamint adott esetben további segédanyagokat tartalmaznak. A tömegszázalékban megadott adatok az össztömegre vonatkoznak. Az I¹es típusú piretroidokhoz tartozó piretroid/piretrinek, a II¹es típusú piretroidok, a nem észter típusú piretroidok és a természetes piretrinek osztályozása az Encyclopedic Reference of Parasitology 2. kiadásában található, Disease. Treatment, Therapy, (H. Mehlhorn ed.), 2001, 91–96. oldal, amire kifejezetten utalunk. Az I¹es típusú piretroidok például az alletrin, bioalletrin, permetrin, fenotrin, rezmetrin, tetrametrin. A II¹es típusú piretroidok lehetnek például alfa-cipermetrin, ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerát, flucitrinát, flumetrin, tau-fluvalinát. A nem észter típusú piretroidok például az etofenprox és a szilafluofen. Természetes piretrinek például az I¹es piretrin, II¹es piretrin, I¹es cinerin, II¹es cinerin, I¹es jazmolin és a II¹es jazmolin.
2
A rovarok nikotinerg acetil-kolin receptorainak agonistáiként elõnyösen a neonikotinoidokat nevezzük meg. A neonikotinoidok közül különösen azokat értjük, amelyek (I) képletû vegyületek: 5
(I), 10 ahol R jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált acil¹, alkil¹, aril¹, aralkil¹, heteroaril¹, heteroaril-alkilvagy heterociklusos alkilcsoport; 15 A jelentése egyértékû csoport a hidrogén¹, acil¹, alkil¹, arilcsoportból megválasztott egy funkciós csoport vagy egy Z csoporttal összekapcsolt kétértékû csoport; 20 E egy elektronvonzó csoport; X –CH= vagy =N–, ahol a –CH= a hidrogénatom helyén egy Z csoporttal lehet összekapcsolva; Z az alkil¹, –O–R vagy –S–R csoporthoz tartozó monofunkcionális csoport, 25
30
35
40
45
50
55
60 3
ahol R jelentése azonos vagy különbözõ, és jelentése a fenti, vagy Z kétértékû csoport, amely az A csoporttal vagy az X csoporttal kapcsolódik. Különösen elõnyösek az (I) képletû vegyületek, ahol a csoportok jelentése a következõ: R jelentése hidrogénatom, valamint adott esetben szubsztituált acil¹, alkil¹, aril¹, aralkil¹, heteroaril¹, heteroaril-alkil- vagy heterociklusos alkilcsoport. Acilcsoportnak nevezzük például a formil¹, az (1–8 szénatomos alkil)-karbonil¹, a (6–10 szénatomos aril)-karbonil¹, az (1–8 szénatomos alkil)-szulfonil¹, (6–10 szénatomos aril)-szulfonil¹, (1–8 szénatomos alkil)-(6–10 szénatomos aril)-foszforil-csoportot, melyek önmagukban szubsztituálva lehetnek. Az alkilcsoportként az 1–10 szénatomos, különösen 1–4 szénatomos csoportot említjük, kiemelve a metil¹, etil¹, izopropil¹, szek- vagy terc-butil-csoportot, melyek önmagukban szubsztituálva lehetnek. Az arilcsoport különösen 6–10 szénatomos arilcsoport, példaképpen megnevezzük a fenil¹, naftil¹, különösen a fenilcsoportot. Az aralkilcsoport különösen (6–10 szénatomos aril)-(1–4 szénatomos alkil)-csoport, példaképpen a megnevezzük a fenil-metil- vagy fenetilcsoportot. Heteroarilcsoportként megnevezhetõk a legfeljebb 10 szénatomos és heteroatomként különösen nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoportot, konkrétan megnevezzük a tienil¹, furil¹, tiazolil¹, imidazolil¹, piridil- vagy benztiazolilcsoportot. A heteroaril-alkil-csoport különösen heteroaril(1–4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a heteroaril a fen-
1
HU 006 265 T2
tiekben megadott. Példaképpen megnevezzük a heteroaril-metil¹, heteroaril-etil-csoportot, melyek legfeljebb 6 szénatomosak, és a nitrogén¹, oxigén- kéncsoportot, különösen nitrogénatomot heteroatomként. A heterociklusos csoport különösen telítetlen vagy nem aromás vagy telített, legfeljebb 6 szénatomos és legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig nitrogén¹, oxigénés kénatomból megválasztott csoportot tartalmazó aromás vagy telített heterociklusos csoport, például tetrahidrofurilcsoport. A heterociklusos alkilcsoport különösen a heterociklusos 1–2 szénatomos alkilcsoport, például tetrahidrofuranil-metil- és tetrahidrofuranil-etil-csoport lehet. Szubsztituensként például és elõnyösen a következõket soroljuk fel: 1–4, különösen 1–2 szénatomos alkilcsoport, például metil¹, etil¹, n¹ és izopropil és n¹, izo- és terc-butilcsoport; elõnyösen 1–4, különösen 1–2 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi¹, etoxi¹, n¹ és izopropoxiés n¹, izo- vagy terc-butoxi-csoport: elõnyösen 1–4, különösen 1 vagy 2 szénatomos alkil-tio-csoport, például metil-tio¹, etil-tio¹, n¹ és izopropil-tio- és n¹, izo- és tercbutil-tio-csoport; elõnyösen 1–4, különösen 1 vagy 2 szénatomos halogén-alkil-csoport és elõnyösen 1–5, különösen 1–3 halogénatomos csoportot tartalmazó halogén-alkil-csoport, ahol a halogén lehet azonos vagy különbözõ, és lehet elõnyösen fluor¹, klór- vagy brómatom, különösen fluoratom, például trifluor-metilcsoport továbbá hidroxilcsoport; halogénatom, elõnyösen fluor¹, klór¹, bróm- és jódatom, különösen a fluor¹, klór- és brómatom, ciano¹; nitro¹; amino¹; monoalkil- és dialkil-amino-csoport, ahol elõnyösen az alkilcsoport 1–4, különösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazhat, például metil-amino¹, metil-etil-amino¹, n¹ és izopropil-amino- és metil-n-butil-amino¹; karboxil¹; elõnyösen 2–4, különösen 2 vagy 3 szénatomos karbalkoxicsoport, például karbo-metoxi- és karbo-etoxi-csoport; szulfo(azaz –SO3H) csoport; elõnyösen 1–4, különösen 1 vagy 2 szénatomos szénatomos alkil-szulfonil¹, például metil-szulfonil- vagy etil-szulfonil-csoport; elõnyösen 6 vagy 10 arilszénatomot tartalmazó aril-szulfonilcsoport, például fenil-szulfonil¹, valamint heteroarilamino- vagy heteroaril-alkil-amino¹, például klór-piridilamino- és klór-piridil-metil-amino-csoport. A jelentése különösen elõnyösen hidrogénatom, valamint adott esetben szubsztituált csoportok, melyek acil¹, alkil¹, arilcsoportból vannak megválasztva, és amelyek elõnyösen az R¹nél megadott jelentésûek. A jelentése továbbá kétértékû csoport. Megnevezzük adott esetben az 1–4, különösen 1–2 szénatomos alkiléncsoportokat, ahol a tovább fent felsorolt szubsztituensek szubsztituenseiként nevezhetõk meg, és ahol az alkiléncsoportot heteroatomként nitrogén¹, oxigén- vagy kénatom szakíthatja meg. A és Z jelentése a kapcsolódó atomokkal együtt telített vagy telítetlen heterociklusos gyûrû. A heterociklusos gyûrû még egy vagy két azonos vagy különbözõ heteroatomot és/vagy heterocsoportot tartalmaz. Heteroatomként elõnyösen szóba jönnek az oxi-
5
10
15
20
25
2
gén¹, kén- vagy nitrogénatom, és heterocsoportként az N¹alkil-csoport, ahol az N¹alkil-csoport alkilcsoportja elõnyösen 1–4, különösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmazhat. Alkilcsoportként tartjuk számon a metil¹, etil¹, n¹ és izopropil- és n¹, izo- és tercbutil-csoportot. A heterociklusos gyûrû 5–7, elõnyösen 5 vagy 6 gyûrûtagot tartalmaz. A heterociklusos gyûrûre példaképpen megnevezhetjük a pirrolidint, piperidint, piperazint, hexametilénimint, hexahidro-1,3,5-triazint, morfolint és oxadiazint, melyek adott esetben metilcsoporttal lehetnek helyettesítve. E jelentése elektronvonzó csoport, ahol különösen megemlíthetõ a nitrocsoport, ciano¹, halogén-alkilkarbonil¹, például halogén-(1–4 szénatomos alkilkarbonil)-csoport, amely 1–9 halogénatomot tartalmaz, különösen COCF3, valamint az 1–4 szénatomos alkil-szulfonil- és halogén-(1–4 szénatomos alkil-szulfonil)-csoport, amely 1–9 halogénatomot, különösen SO2CF3 csoportot tartalmaz. X jelentése –CH= vagy –N= Z jelentése adott esetben szubsztituált alkil¹, –OR, –SR, –NRR csoport, ahol R és a szubsztituensek a fent megadott elõnyös jelentésûek. Z jelentése a fent megadott gyûrûn kívül a kapcsolódó atommal együtt és a
csoporton kívül az X helyén telített vagy telítetlen heterociklusos gyûrût képezhet. A heterociklusos gyûrû további egy vagy két azonos vagy különbözõ heteroatomot és/vagy heterocsoportot tartalmazhat. Heteroatomként elõnyösen említhetjük az oxigén¹, kén- vagy nitrogénatomot, és heterocsoport35 ként az N¹alkil-csoportot. ahol az alkil- vagy N¹alkilcsoport elõnyösen 1–4, különösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz. Az alkilcsoportként említjük a metil¹, etil- n¹ és izopropil¹, n¹izo- és terc-butil-csoportot. A heterociklusos gyûrû 5–7, elõnyösen 5 vagy 40 6 gyûrûtagot tartalmaz. A heterociklusos gyûrûre példaképpen nevezhetjük meg a pirrolidin¹, piperidin¹, piperazin¹, hexametilénimin¹, morfolin- és N¹metil-piperazin-csoportot. Különösen elõnyösen a találmány szerint alkalmaz45 hatók a (II), (III) és (IV) általános képletû vegyületek: 30
50
(II),
55 (III),
60 4
1
HU 006 265 T2
(IV) 5
amelyekben
2
n értéke 1 vagy 2, m értéke 0, 1 vagy 2, a subst. jelentése egy vagy több fent megadott szubsztituens, különösen halogénatom, egész különösen elõnyösen klóratom, A, Z, X és E a fent megadott jelentésûek. Egyenként a következõ vegyületeket nevezzük meg:
imidakloprid
AKD 1022
5
1
HU 006 265 T2
6
2
HU 006 265 T2
Ti435
7
1
HU 006 265 T2
2
A következõ különösen elõnyös vegyületeket nevezzük meg:
imidakloprid
AKD 1022
tiakloprid
acetámpirid
niténpirám
klotianidin
tiametoxám (diaklodén)
dinotefurán
8
1
HU 006 265 T2
A neonikotinoidcsoporthoz tartozó nikotinagonistán kívül a neonikotinoidot a találmány szerint más nikotinagonistával is pótolhatjuk.
2
Példaképpen nevezzük meg a spinozinból, különösen spinozin A¹ból és D¹bõl képezett vegyületeket.
spinozin A
spinozin D
ahogy ez le van írva Boeck és társai az EP 375316 A1 számú szabadalmi bejelentésben és a Deamicis és társai WO 97/00265 A1 számú bejelentésében, és a megnevezett dokumentumokra kifejezetten hivatkozunk. A jelen találmány keretei között spinozinként szintetikus és félszintetikus természetes spinozinszármazékokat, illetve a géntechnológiailag módosított törzsekbõl származó származékokat, például Saccharopolyspora Speziest nyerünk, ahogy ez le van írva a WO 02/77004 és WO 02/77005 számú közzétételi iratokban, és ahol a megadott dokumentumokra kifejezetten utalunk.
Példaképpen említhetjük az (I) és (II) képletû vegyületeket, ahol R3 glikozid (R3=R1), R4 hidrogénatom vagy 35 hidroxilcsoport vagy alkoxicsoport (elõnyösen 1–8, különösen 1–4 szénatomos); R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy kettõs kötéssé vagy egy epoxicsoporttá kombináljuk, R8 az (I) képletben transz-1-butenil¹, 1,3-butadienil¹, 40 butil¹, 3¹hidroxi-butenil¹, propil¹, 1¹propenil¹, 1,2-epoxi-1butil¹, 3¹oxo-1-butenil¹, CH 3 CH(OCH 3 )CH=CH–, CH3CH=CHCH(CH2CO2CH3)– vagy CH3CH=CHCH[CH2CON(CH3)2]– csoport; R9 jelentése hidrogénatom vagy glikozid (R9=R2).
9
1
HU 006 265 T2
A szintén az 1¹es csoporthoz tartozó vegyületekkel kombinálható más, agonistaként hatékony nikotinreceptor-vegyületek például az alábbi képletû nikotin vagy nitiazin
nikotin
nitiazin
A nikotinagonisták csoportjához tartozó hatóanyag és a piretroid/piretrin csoporthoz tartozó hatóanyag találmány szerint használt kombinációjának riasztó hatása meglepõ módon jobb, mint az egyes komponensek hatásai alapján várható volt. A szer alkalmazásával tehát csökkenthetõ a hatóanyag felhasználási mennyisége, valamint a hosszan tartó tárolási hatás növelhetõ. Következésképpen a készítmény alkalmazása gazdasági és ökológiai elõnyökkel jár. A találmány szerint alkalmazott kombinációk kiválóan alkalmasak a paraziták elleni védelemre történõ felhasználásra és a betegség kórokozóinak terjesztésének megakadályozására, amely betegségeket az ilyen paraziták terjesztenek. A parazitákat közvetlenül az állaton lehet elriasztani. Parazitaként a következõket nevezzük meg: az Anoplura rendbõl például Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.; a Mallophaga rendbõl például Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp; a Diptera rendbõl például Aedes spp., Culex spp., Simulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp. A Siphonaptera rendbõl például Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.
2
A Metastigmata rendbõl például spp., Rhipicepha15 lus spp., Boophilus spp., Ambryomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.; aus der Ordnung der Mesostigmata z.B. Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp. 20 A Prostigmata rendbõl például Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.; az Astigmata rendbõl például Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes 25 spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp. Cytodites spp., Laminosioptes spp. A találmány szerinti ízeltlábúak, például kullancsok, bolhák, szúnyogok és legyek elriasztására alkalmaz30 zuk meleg vérû állatokon a készítményeket. Az állatok például lehetnek tenyész- vagy haszonállatok: emlõsök, például szarvasmarha, ló, juh, sertés, kecske, teve, bivaly, szamár, nyúl, dámszarvas, rénszarvas, prémes állatok, például nerc, csincsilla, mosó35 medve; madarak, például liba, tyúk, pulyka, kacsa és strucc. Továbbá idetartoznak a laboratóriumi és kísérleti állatok, például egér, patkány, tengerimalac, aranyhörcsög, kutya és macska. 40 Különösen elõnyös az alkalmazás a hobbiállatoknál, például kutyánál és macskánál. Minthogy a kezelt állatok rendszerint bizonyos mennyiségû felhasznált szert szétoszlatnak a környezetben, például eldörzsöléssel vagy hulladékkal, és így 45 a találmány szerinti készítmény hatása adott esetben nemcsak közvetlenül az állatnál lép fel, hanem bizonyos mértékben a környezetében is. Természetesen a találmány szerint alkalmazott készítmények a fent megadott hatóanyagokon kívül még 50 további megfelelõ hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Példaképpen megnevezhetjük a növekedésgátló hatóanyagokat és szinergetikus szereket, például piriproxifent {2¹[1¹metil-2-(4¹fenoxi-fenoxi)-etoxi]-piridin CAS szám: 95737–68–1}, metoprén [(E,E)-1-metil-etil55 11-metoxi-3,7,11-trimetil-2,4-dodekadienoát CAS szám: 40596–69–8] és triflumuron (2¹klór-N-[[[4¹(trifluor-metoxi)-fenil]-amino]-karbonil]-benzamid CAS szám: 64628–44–0}. További riasztó hatású anyagok hozzáadása is el60 képzelhetõ, ilyenek például a DEET (dietil-tolul-amid), 10
1
HU 006 265 T2
Bayrepel® ([AS-név: 1¹piperidinkarbonsav, 2¹(2¹hidroxi-etil)¹, 1¹metil-propil-észter], 2¹(oktil-tio)-etanol vagy 3¹(N¹acetil-N-butil-amino)-propionsav-etil. Az állaton történõ alkalmazás közvetlenül vagy megfelelõ készítmények rendszerint dermális készítmények formájában történhet. Minthogy a piretroidok/piretrinek riasztómechanizmusa a hatóanyaggal való érintkezési lehetõséget kívánja meg, ajánlatos a hatóanyagok eloszlatása a teljes védendõ felületen, például a kezelt állatok minden testrészén. A riasztóhatáshoz inkább hátrányos, ha a hatóanyagok behatolnak a bõrbe, mert a bõrbe behatolt hatóanyagok már nem állnak rendelkezésre a riasztóhatáshoz. A dermális alkalmazás például szórás (azaz permetezés) vagy felöntés (pour¹on és spot¹on) formában történhet. Megfelelõ készítmények: oldatok vagy koncentrátumok hígítás utáni adagoláshoz a bõrön vagy testüregekbe történõ adagolás céljából vagy pour¹on készítmények és gélek formájában; emulziók és szuszpenziók, félig szilárd készítmények; továbbá készítmények, amelyeknél a hatóanyag egy kenõcs alapanyagban vagy „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” emulziós alapanyagban van feldolgozva; szilárd készítmények, például porok, premixek vagy koncentrátumok, granulátumok, pelletek, aeroszolok és hatóanyag-tartalmú formatestek. Oldószerként megnevezzük: a fiziológiailag elviselhetõ oldószereket, például víz, alkohol, például etanol, butanol, benzil-alkohol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikolok, N¹metil-pirrolidon, 2¹pirrolidon, valamint ezek elegyei. A hatóanyagok adott esetben fiziológiailag elfogadható növényi vagy szintetikus olajokban oldhatók. Oldásközvetítõként használhatunk olyan oldószereket, amelyek fokozzák a hatóanyag feloldódását a fõ oldószerben, vagy gátolják annak kicsapódását. Példaképpen említhetõk a poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), polioxi-etilezett ricinusolaj, polioxi-etilezett szorbitán-észter. Konzerválószerek a benzil-alkohol, triklór-butanol, parahidroxi-benzoesav-észter, n¹butanol. Az oldatokat közvetlenül alkalmazhatjuk. A koncentrátumokat elõzetesen a felhasználási koncentrációra hígítva használjuk fel. Az oldatokat a bõrre csepegtetjük, kenjük, bedörzsöljük, felpermetezzük vagy felszórjuk. Elõnyös lehet az elõállítás során sûrítõszert hozzáadni. Sûrítõszerként használhatunk szervetlen sûrítõszereket, például bentonitot, kolloid kovasavat, alumínium-monosztearátot, szerves sûrítõszert, például cellulózszármazékot, poli(vinil-alkohol)¹t és ezek kopolimerjeit, akrilátokat és metakrilátokat. A gélt felvisszük a bõrre vagy felkenjük vagy a testüregekbe bejuttatjuk. A gélek elõállítása úgy történhet, hogy az injekciós oldatoknál leírt módon elõállított oldatokat annyi sûrítõszerrel elegyítjük, hogy sószerû kon-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 11
2
zisztenciájú tiszta masszát kapjunk. Sûrítõszerként a fent megadott sûrítõszereket használhatjuk. A pour¹on készítményeket körülhatárolt bõr területekre öntjük fel vagy szórjuk fel, miközben a hatóanyag behatol a bõrbe és szisztemikusan hat. A pour¹on készítmények elõállítása úgy történik, hogy a hatóanyagot megfelelõ bõr által elviselt oldószerben vagy oldószerelegyben feloldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Adott esetben további segédanyagokat, például színezékeket, felszívódást fokozó anyagokat, antioxidánsokat, fény ellen védõ szereket, rögzítõszereket adagolunk. Oldószerként a következõket nevezzük meg: víz, alkanol, glikol, polietilénglikol, polipropilénglikol, glicerin, aromás alkohol, például benzil-alkohol, fenil-etanol, fenoxi-etanol, észterek, például ecet-észter, butil-acetát, benzil-benzoát, éterek, például alkilénglikol-alkiléter, például dipropilénglikol-monometil-éter, dietilénglikol-monobutil-éter, ketonok, például aceton, metiletil-keton, ciklusos karbonátok, például propilén-karbonát, etilén-karbonát, aromás és/vagy alifás szénhidrogének, növényi vagy szintetikus olajok, DMF, dimetilacetamid, n¹alkil-pirrolidon, például n¹metil-pirrolidon, n¹butil- vagy n¹oktil-pirrolidon, n¹metil-pirrolidon, 2¹pirrolidon, 2,2-dimetil-4-oxi-metilén-1,3-dioxolán és glicerin-formál. Színezékként az állatokon engedélyezett színezékeket használhatjuk oldott vagy szuszpendált állapotban. A felszívódást elõsegítõ anyagok, például a DMSO, szétteríthetõ olajok, például izopropil-mirisztát, dipropilénglikol-pelargonát, szilikonolajok, illetve ezek poliéterekkel képezett kopolimerizátumai, zsírsav-észterek, trigliceridek, zsíralkoholok. Az antioxidánsok lehetnek szulfitok vagy meta-hidrogén-szulfitok, például kálium-metabiszulfit, aszkorbinsav, butil-hidroxi-toluol, butil-hidroxi-anizol, tokoferol. Fény ellen védõ szerek például a novantizolsav. Rögzítõszerek például cellulózszármazékok, keményítõszármazékok, poliakrilátok, természetes polimerek, például alginát, zselatin. Az emulziók lehetnek „víz az olajban” vagy „olaj a vízben” típusúak. Elõállításuk úgy történhet, hogy a hatóanyagot vagy hidrofób vagy hidrofil fázisban feloldjuk, és ezeket megfelelõ emulgeátorok és adott esetben további segédanyagok, például színezékek, felszívódást fokozó anyagok, konzerválóanyagok, antioxidánsok, fény ellen védõszerek, viszkozitásfokozó anyagok segítségével a másik fázis oldószerével együtt homogenizáljuk. Hidrofób fázisként (olajként) a következõket nevezzük meg: paraffinolaj, szilikonolaj, természetes növényi olaj, például szezámolaj, mandulaolaj, ricinusolaj, szintetikus trigliceridek, például kapril¹/kaprinsav-biglicerid, 8–12 szénatomos lánchosszúságú növényi zsírsavakkal képezett trigliceridelegy vagy más kiválasztott természetes zsírsavakkal képezett trigliceridelegy telített vagy telítetlen, esetleg hidroxilcsoportokat tartalmazó zsírsavak parciális glicerid elegyei, 8–10 szénatomos zsírsavak mono- és digliceridjei.
1
HU 006 265 T2
A zsírsav-észterek lehetnek például etil-sztearát, di¹n-butiril-adipát, laurinsav-hexil-éter, dipropilénglikolpelargonát, közepes lánchosszúságú elágazó láncú zsírsav telített 16–18 szénatomos zsíralkoholokkal képezett észtere, izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, 12–18 szénatomos lánchosszúságú telített zsíralkoholok kapril¹/kaprinsav-észterei, izopropil-sztearát, olajsav-oleil-észter, olajsav-decil-észter, etil-oleát, tejsav, etil-észter, viaszszerû zsírsav-észter, például mesterséges kacsafarok mirigy zsír, dibutil-ftalát, adipinsavdiizopropil-észter, utóbbival rokon észterelegyek stb. Zsíralkoholok, például izotridecil-alkohol, 2¹oktil-dodekanol, cetil-sztearil-alkohol, oleil-alkohol. Zsírsavak, például olajsav és elegyei. Hidrofil fázisként megnevezzük: a vizet, alkoholokat, például propilénglikolt, glicerint, szorbitot és elegyeit. Emulgeátorként megnevezzük a következõket: nem ionogén tenzidek, például polioxi-etilezett ricinusolaj, polioxi-etilezett szorbitán-monooleát, szorbitánmonosztearát, glicerin-monosztearát, polioxi-etil-sztearát, alkil-fenol-poliglikol-éter; amfolitikus tenzidek, például di¹Na-N-lauril-b-iminodipropionát vagy lecitin, anionaktív tenzidek, például nátrium-lauril-szulfát, zsíralkohol-éter-szulfát, mono/dialkil-poliglikol-éterorto-foszforsav-észter-monoetanol-amin¹só; kationaktív tenzidek, például cetil-trimetil-ammónium-klorid. További segédanyagként megnevezzük: a viszkozitásfokozó és emulzióstabilizáló anyagokat, például karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt és más cellulózés keményítõszármazékokat, poliakrilátokat, alginátokat, zselatint, gumiarábikumot, poli(vinil-pirrolidon)¹t, poli(vinil-alkohol)¹t, metil-vinil-éter és maleinsavanhidrid kopolimerjeit, polietilénglikolokat, viaszokat, kolloid kovasavat vagy a fent felsorolt anyagok elegyeit. A szuszpenzió elõállítása úgy történik, hogy a hatóanyagot egy hordozófolyadékban, adott esetben további segédanyagok, például nedvesítõszerek, színezékek, felszívódást fokozó anyagok, konzerváló anyagok, antioxidánsok, fényvédõ szerek hozzáadásával szuszpendáljuk. Hordozófolyadékként szóba jövet valamennyi homogén oldószer és oldószerelegy. Nedvesítõ- (illetve diszpergáló¹) szerként az alábbiakban megadott tenzideket használhatjuk. További segédanyagok a fent megadottak. A félig szilárd készítmények a fent leírt szuszpenzióktól és emulzióktól csak a nagyobb viszkozitásban térnek el. A szilárd készítmények elõállításához a hatóanyagot összekeverjük megfelelõ hordozóanyaggal, adott esetben segédanyagok hozzáadása mellett, és a kívánt formává alakítjuk. Hordozóként valamennyi fiziológiailag elfogadható szilárd inert anyag alkalmazható. Ilyenek például a szervetlen és szerves anyagok. A szervetlen anyagok lehetnek például konyhasó, karbonátok, például kalcium-karbonát, hidrogén-karbonátok, alumínium-oxi-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 12
2
dok, titán-oxid, kovasav, agyag, kicsapott és kolloid szilícium-dioxid, foszfátok. Szerves anyagokként említhetjük a cukrot, cellulózt, táp- és takarmányanyagot, például tejport, állati lisztet, gabonalisztet és darát, valamint keményítõt. Segédanyagok továbbá a konzerválóanyagok. antioxidánsok, színezékek, melyeket már fent felsoroltunk. További alkalmas segédanyag és kenõ- és csúszást elõsegítõ szer lehet például magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, bentonit, szétesést elõsegítõ anyagok, például keményítõ vagy térhálós poli(vinil-pirrolidon), kötõanyag, például keményítõ, zselatin vagy lineáris poli(vinil-pirrolidon), valamint szárító kötõanyag, például mikrokristályos cellulóz. A hatóanyagok elõfordulhatnak a készítményekben szinergistákkal vagy más hatóanyagokkal összekeverve is, mely utóbbi hatóanyagok patogén endoparazitákra hatnak. Különösen megfelelõ a permetrintartalmú szerhez a WO 02/087338 számú szabadalmi bejelentésben leírt készítmény. Az ilyen készítmény 27,5–62,5 tömeg%, elõnyösen 35–50 tömeg%, különösen elõnyösen 40–45 tömeg% N¹metil-pirrolidont tartalmaz. További komponensek a 0–0,5 tömeg%, elõnyösen 0,05–0,25 tömeg%, különösen elõnyösen 0,05–0,15 tömeg% antioxidáns. Valamennyi szokásos antioxidáns alkalmazható, elõnyösek a fenolos antioxidánsok, például butil-hidroxi-toluol, butil-hidroxi-anizol vagy tokoferol. A szerves savak részaránya 0–0,5 tömeg%, elõnyösen 0,05–0,25 tömeg%, különösen elõnyösen 0,05–0,15 tömeg%. Valamennyi gyógyászatilag elfogadható szerves sav, különösen karbonsavak, például citromsav, borkõsav, tejsav, borostyánkõsav és almasav alkalmasak a felhasználásra. Különösen elõnyös a szerves savak közül a citromsav és almasav. Egész különösen elõnyös a citromsav. Mennyisége különösen 0,05–0,25 tartományban változhat, miközben különösen elõnyös a 0,075–0,15%¹os mennyiség. Elõnyös társoldószer-mennyiség a 2,5–10 tömeg%, elõnyösen 2,5–7,5 tömeg%, különösen elõnyösen 3,5–6,0 tömeg%. Társoldószerként olyan szerves oldószerek jöhetnek szóba, amelyeknek forráspontja 80 °C fölötti, és lobbanáspontja 75 °C feletti. A társoldószerek elõnyösen terítõ hatásúak. Ebben az összefüggésben rámutatunk a magasabban forró alifás, valamint aromás alkoholokra, alifás poliéterekre, alifás és/vagy aromás észterekre, ciklusos és/vagy aciklusos karbonátokra. A társoldószerek elõnyösen alifás aciklusos vagy ciklusos éterek, illetve poliéterek, valamint zsírsav-észterek, különösen trigliceridek. Példaképpen említjük az étert, például poliétert, például a dietilénglikol-monoetil-étert, dipropilénglikolmonometil-étert, tetrahidrofurfuril-alkoholt és tetrahidrofurfuril-etoxilátot, miközben utóbbi kettõ különösen elõnyös; továbbá zsírsav-észterek, valamint trigliceridek, például izopropil-mirisztát, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 és Miglyol
1
HU 006 265 T2
8810 [a migliolok definícióját lásd például H. P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1008–1009. oldal, 2, kötet, Edito Cantor Verlag Aulendorf (1996)]. Az említett társoldószerekkel módosított szerekre jellemzõ az igen jó tûrhetõség a bõr és szem által, a kiváló biológiai hatékonyság, valamint a kedvezõ hidegstabilitási viselkedés a szokásos egyszeri adagolású alkalmazási tubusokban. A fent felsorolt komponensek mellett a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak még szokásos gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat. Példaképpen nevezzük meg: a terítõszereket és a tenzideket. A terítõszerek különösen terítõ olajok, például adipinsav-di-2-etil-hexil-észter, izopropil-mirisztát, dipropilénglikol-perargonát, ciklusos és aciklusos szilikonolajok, például dimetikon és ezek etilén-oxiddal és propilén-oxiddal képezett ko¹ és terpolimerizátumai, továbbá formalin, zsírsav-észter, triglicerid, zsíralkoholok. Tenzidként megnevezzük a nem ionogén tenzideket, például polioxi-etilezett ricinusolajat, polioxi-etilezett szorbitán-monooleátot, szorbitán-monosztearátot, glicerin-monosztearátot, polioxi-etil-sztearátot, alkilfenol-poliglikol-étert; az amfolitikus tenzidek közé tartozik például a di¹Na-N-lauril-b-imino-dipropionát vagy lecitin; anionaktív tenzid lehet például nátrium-lauril-szulfát, zsíralkohol-éter-szulfát, mono/dialkil-poliglikol-éterorto-foszforsav-észter-monoetanol-amin¹só; kationaktív tenzidekre példa a cetil-trimetilammónium-klorid. A találmány szerint alkalmazott szereket a szokásos eljárással állíthatjuk elõ, például úgy, hogy a hatóanyagokat keverés közben összekeverjük további komponensekkel, és oldatot állítunk elõ. Ezt adott esetben leszûrhetjük, a letöltéshez például mûanyag tubusok használhatók. Az elõnyös alkalmazási térfogat a WO 02/087338 számú közzétételi iratban leírt készítmények esetében 0,075–0,25 ml/1,0 kg (a kezelendõ állat testsúlyára vonatkoztatva), elõnyösen 0,1–0,15 ml/1,0 kg (a kezelendõ állat testsúlyára vonatkoztatva). Kiválóan alkalmasak tárolási szempontból kritikus tartályok feltöltésére és árulására, mint például a 300–500 mm falvastagságú „Single dose Polypropylenkunststofftuben”, továbbá 1,0–4,0 ml letöltési térfogatú anyaghoz. A szereket továbbá kiválóan tûri a bõr, és a szerek toxicitása igen csekély, valamint biológiai lebonthatóságuk alapján a szerek környezetbarátok.
2
0,1 g citromsav; 0,1 g BHT (azaz butil-hidroxi-toluol). 2. példa Homogén spot¹on oldatot állítunk elõ a következõ komponensekbõl: 45 g permetrin, ahol a cisz- és transz-izomer arány 40:60%; 10 g imidakloprid; 10 40,8 g N-metil-pirrolidon; 4,0 g víz; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 5
3. példa Homogén spot¹on oldatot állítunk elõ: 45 g 40% cisz- és 60% transz-izomert tartalmazó permetrin; 10 g Ti 435, klotianidin, cég: Takeda AG; 20 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 15
4. példa A következõ összetételû homogén spot¹on oldatot állítjuk elõ: 45 g 40% cisz- és 60% transz-izomert tartalmazó permetrin; 10 g diaklodén (tiametoxám) cég: Syngenta AG; 30 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 25
5. példa Az alábbi összetételû homogén spot¹on oldatot ál35 lítjuk elõ: 45 g 40% cisz- és 60% transz-izomer arányú permetrin; 10 g Spinosad (8,5 g spinozin A; 0,5 g spinozin D), cég: Dow Agrosciences; 40 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 6. példa A következõ összetételû homogén spot¹on oldatot alkalmazzuk: 45 g 40% cisz- és 60% transz-izomer arányú permetrin; 20 g niatiazin, cég: Shell AG; 50 34,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 45
Példák 1. példa Homogén spot¹on oldat komponensei: 45 g 40% cisz- és 60% transz-izomer arányú permetrin; 10 g imidakloprid (1¹[(6¹klór-3-piridinil)-metil]-Nnitro-2-imidazolidin-imin) cég: Bayer AG; 44,8 g N¹metil-pirrolidon;
7. példa Homogén spot¹on oldatot állítunk elõ a következõ 55 komponensekbõl: 45 g 40% cisz- és 60% transz-izomert tartalmazó permetrin; 10 g Ti 435, klotianidin, cég: Takeda AG; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 60 13
1
HU 006 265 T2
0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-alkohol. 8. példa Egy homogén spot¹on oldatot állítunk elõ a következõ komponensekbõl: 45 g permetrin, ahol a cisz- és transz-izomer arány 40:60%; 10 g diaklodén (tiametoxám) cég: Syngenta AG; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-etoxilát. 9. példa A következõ összetételû spot¹on oldatot állítjuk elõ: 45 g 40% cisz- és 60% transz-izomer részt tartalmazó permetrin; 10 g spinosad (8,5 g spinozin A; 1,5 g spinozin D) Dow Agrosciences cég; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-etoxilát. 10. példa Az alábbi összetételû homogén spot¹on oldatot állítjuk elõ: 45 g 40% cisz- és 60% transz-izomert tartalmazó permetrin; 20 g nitiazin, Shell Ag cég; 29,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-etoxilát. 11. példa A következõ összetételû homogén spot¹on oldat: 10 g a-cipermetrin; 10 g imidakloprid; 79,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT (azaz butil-hidroxi-toluol). 12. példa Homogén spot¹on oldat: 10 g a-cipermetrin; 10 g imidakloprid; 75,8 g N-metil-pirrolidon; 4,0 g víz; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 13. példa Az alábbi összetételû homogén spot¹on oldat: 10 g a-cipermetrin; 10 g Ti 435, klotianidin, Takeda AG cég; 79,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT.
5
2
14. példa Az alábbi összetételû homogén spot¹on oldat: 10 g a-cipermetrin; 10 g diaklodén (tiametoxám), Syngenta AG cég; 79,8 g N¹metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT.
15. példa Az alábbi összetételû homogén spot¹on oldat: 10 g a-cipermetrin; 10 g sipnozad (8,5 g spinozin A; 1,5 g spinozin D) Dow Agrosciences cég; 79,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 15 0,1 g BHT. 10
16. példa Az alábbi összetételû homogén spot¹on oldat: a-cipermetrin; 20 10 g 20 g nitiazin, Shell AG cég; 69,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 25 17. példa Homogén spot¹on oldat: 10 g a-cipermetrin; 10 g Ti 435, klotianidin, Takeda AG cég; 30 74,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-alkohol. 18. példa Homogén spot¹on oldat: 10 g a-cipermetrin; 10 g diaklodén (tiametoxám), SyngentaAG cég; 40 74,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-alkohol. 35
19. példa Homogén spot¹on oldat: 10 g a-cipermetrin; 10 g sipnozad (8,5 g spinozin A; 1,5 g spinozin D) Dow Agrosciences cég; 50 74,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-alkohol. 45
20. példa Homogén spot¹on oldat: 10 g a-cipermetrin; 10 g nitiazin, Shell AG cég; 64,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 60 55
14
1
HU 006 265 T2
0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-alkohol. 21. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 10 g imidakloprid; 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT (butil-hidroxi-toluol). 22. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 10 g imidakloprid; 40,8 g N¹metil-pirrolidon; 4,0 g víz; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT.
5
2
28. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 10 g diaklodén (tiametoxám), Syngenta AG cég; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-alkohol.
29. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 10 g Ti 435, klotianidin, Takeda AG cég; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 15 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-etoxilát. 10
30. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 20 g nitiazin, Shell AG cég; 29,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 25 5,0 g tetrahidrofurfuril-etoxilát. 20
23. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 10 g Ti 435, klotianidin, Taked AG cég; 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 24. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 10 g diaklodén (tiametoxám), Singenta AG cég; 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 25. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 10 g spinozad (8,5 g spinozin A; 1,5 g spinozin D), Dow Agrosciences cég; 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT.
31. példa Homogén spot¹on oldat: piretrumkivonat; 30 45 g 10 g imidakloprid; 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT (butil-hidroxi-toluol). 35 32. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g piretrumkivonat; 10 g imidakloprid; 40 40,8 g N-metil-pirrolidon; 4,0 g víz; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT.
26. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 10 g nitiazin, Shell AG cég; 34,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT.
45
27. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g etofenprox; 10 g Ti 435, klotianidin, Takeda AG cég; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-alkohol.
34. példa Homogén spot¹on oldat: piretrumkivonat; 55 45 g 10 g diaklodén (tiametoxám). Syngenta AG cég; 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 60
33. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g piretrumkivonat; 10 g Ti 435, klotianidin, Takeda AG cég; 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 50 0,1 g BHT.
15
1
HU 006 265 T2
35. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g piretrumkivonat; 10 g Spinosad (8,5 g spinozin A; 1,5 g spinozin D), Dow Agrosciences cég; 44,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 36. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g piretrumkivonat; 20 g nitiazin, Shell AG cég; 34,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT. 37. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g piretrumkivonat; 10 g Ti 435, klotianidin, Takeda AG cég; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-alkohol. 38. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g piretrumkivonat; 10 g diaklodén (tiametoxám), Syngenta AG cég; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-etoxilát. 39. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g piretrumkivonat; 10 g Spinosad (8,5 g spinozin A; 1,5 g spinozin D), Dow Agrosciences cég; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-etoxilát. 40. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g piretrumkivonat; 10 g Spinosad (8,5 g spinozin A; 1,5 g spinozin D), Dow Agrosciences cég; 39,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav; 0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-etoxilát. 41. példa Homogén spot¹on oldat: 45 g piretrumkivonat; 20 g nitiazin, Shell AG, cég; 29,8 g N-metil-pirrolidon; 0,1 g citromsav;
2
0,1 g BHT; 5,0 g tetrahidrofurfuril-etoxilát. A) Kullancsriasztás mozgó tárgy biotesztben Összehasonlítás a technika állásával Módszer Dautel és társai féle mozgó tárgy biokísérlet (1999) Rövid leírás: Egyes kullancsok közelednek egy lassan forgó vertikális melegített dobhoz egy horizontáli10 san álló üveg pálcán. A kullancsokat a dob melege odacsalogatja, és a forgódobon lévõ függesztõhelyre váltanak át. Ha erre a kifüggesztõhelyre egy riasztót viszünk fel, akkor ez a riasztóhatás mérhetõ i) a dobra igyekvõ kullancsok csökkenõ számával vagy ii) a füg15 gesztõhelyen váltakozó kullancsok csökkent számával vagy iii) azoknak a kullancsoknak a növekvõ számával, amelyek idõ elõtt ismét leesnek a kifüggesztõhelyrõl. Összehasonlításul szolgál egy kezelendõ kontrollt tartalmazó dob. Mérhetõk mind az érintkezésben lévõ 20 kontakt vagy a távolról ható riasztószerek is. 5
Tesztkörülmények Minden tesztértéket 30 kullanccsal állítunk elõ. Valamennyi kullancsot vizsgáljuk egyenként egymás után 25 ugyanabban a készülékben. Minden tesztsorozathoz használunk riasztó nélküli tiszta oldószerrel végzett kontrolltesztet ahhoz, hogy megvizsgálhassuk a kullancsok alapaktivitását. Egy teszt végrehajtásához határaktivitásként tekintjük azt, hogy ha a dobon a kullan30 csok legalább 70%¹a leváltódik. Minden teszttermékhez saját tesztdobot használunk, minden tesztsorozat után alaposan megtisztítjuk az összes felhasznált készüléket. Az Ixodes ricinus és Rhipicephalus sanguineus kul35 lancsok vizsgálatához a következõ körülményeket állítjuk be. I. ricinus: Egy standard dobot és egy tapadási felületet alkal40 mazunk [Dautel és munkatársai (1999)]. A tapadási felület a dob felülete felett 1–3 mm¹rel helyezkedik el. A 2 mm átmérõjû üveg pálca és a tapadási felület közötti távolság 1 és maximum 1,5 mm között van. A dob forgási ideje 3,9–4,1 sec/forgás 45 7,66–8,05 cm/s¹nak felel meg a kullancsra vonatkoztatva. A tapadási felületen a felület hõmérséklete 34,6 és 35,5 °C között változik, a szobahõmérséklet és a környezet nedvességtartalma 19,1–22,3 °C, illetve 43,4–78,1% relatív nedvességtartalom között van. 50 R. Sanguineus: A kifejlett R. Sanguineus sebessége nagyobb mint az I. ricinus Nymphené. Ezért a dobon a tapadási felületet úgy kell megnagyobbítani, hogy a gyorsan mozgó 55 példányok esetében is biztosítható legyen a legalább 10 másodperces érintkezési idõ. Így az egész dob tapadási felületként szolgál: a kullancsok szûrõpapíron való kisebb tapadása alapján a dobot bevonjuk egy Molton-kendõvel. A Molton és a (4 mm átmérõjû) üveg60 pálcika közötti távolság 1–3 mm, ezáltal minden hely16
1
HU 006 265 T2
zetben képesek voltak a kullancsok az üveg pálcáról áttelepedni a dobra. A dob rotációs ideje 5,6 és 6,0 s közötti/forgás, ami megfelel 5,23–5,61 cm/s¹nek a kullancsra vonatkoztatva. A tapadási felületen a felületi hõmérséklet 35 és 36 °C közötti. A szobahõmérséklet és a környezet nedvességtartalma 19,4–23,5 °C közötti, illetve 59,1–79,5% közötti relatív nedvességtartalom. Tesztanyag-alkalmazás Acetont használunk oldószerként, és a hígításoknál minden kísérletben. Az alkalmazást a kísérlet kezdete elõtt 1¹2 órával hajtjuk végre, hogy az oldószer elpárolgásához elegendõ idõt hagyjunk. A hatóanyagokat egy eldobható pipettával visszük fel a szûrõpapírokra. A Molton-kendõ nagyobb felületén történõ egyenletes eloszlást egy nitrogénnyomás alatti permetezõkészülék segítségével biztosítjuk. A pontosan alkalmazott térfogatot visszaméréssel állapítjuk meg.
5
10
15
20 MO-biokísérlet A teszt során csak olyan kullancsokat alkalmazunk, amelyek aktívan egy üvegcsõben másznak a felsõ szélhez, és folyamatosan átvándoroltak egy borzszõr ecsetre (0 vagy 1), amelyet a kullancsok terjesztésére alkalmaztunk. Ezeket a kullancsokat fejjel a dob fele az üvegpálcára helyeztük az I. ricinus esetében 1,5 cm¹re vagy az R. sanguineus esetében 2,5–4 cm¹re az üvegpálca hegyétõl számítva. A kísérleti idõ akkor kezdõdik,
25
2
amikor egy kullancs az üvegpálcán az 1 cm¹est (I. ricinus), illetve a 2 cm¹es (R. sanguineus) jelzést átszeli. Az ecsetrõl leesõ vagy az üvegpálca jelzésérõl leesõ kullancsokat nem értékeltük ki. A következõ idõszakaszokat rögzítettük egy stopperóra segítségével: – az az idõ, amely a jel átlépésétõl az üvegpálca végének eléréséig eltelik; – az üvegpálca hegyének elérésétõl a dobra való átlépés közötti idõ; – az az idõ, amely alatt a kullancs a szûrõpapíron vagy a Molton-kendõn marad, amíg le nem esik vagy amíg el nem hagyja a kezelt felületet. Ezen idõintervallumok mindegyikére maximálisan 120 másodpercet számítottunk. 2 perc múlva eltávolítjuk a kullancsot, és az idõteret 120 mp¹ként értékeljük. A kontrollhoz viszonyított össz riasztó hatást úgy számítjuk ki, hogy összeszámoljuk a kullancsokat, melyek nem mentek a dob irányába, és amelyek nem mentek át a dobra, és amelyek leestek a tapadási felületrõl. Ezen kullancsok esetében riasztásról beszélünk. A riasztóhatást az alábbi módon számítjuk ki: R=100–pt/pc×100, itt R a riasztóhatás, pt a nem riasztott kullancsok százalékos aránya és pc a nem riasztott kontrollkullancsok százalékos része. Rhipicephalus sanguineus kullancsokkal végzett riasztókísérletek eredménye a technika állásával összehasonlítva (Exspot®, Fa. Schering-Plough cég).
1a táblázat R. sanguineus: tartózkodási idõ (szekundumban) a kezelt dobfelületen Készítmény (adagolás)
Kontroll 1. példa (17/83 Exspot®
(83,3
mg/cm2)
*)
mg/cm2)
n
Készítmény
SD
95% konf.
25
83,8
39,7
61,4–100,2
18
5,5
3,9
3,6–7,5
20
21,9
30,3
7,7–36,0
*) Az elsõ érték az imidaklopridmennyiségre, a második a permetrinmennyiségre vonatkozik.
Az 1. példa szerinti készítmény meglepõen lényegesen erõsebb riasztóhatást mutat, mint a standard Exspot®, amely egyetlen hatóanyagként permetrint tartalmaz. A dobra átmenõ kullancsok az 1. példánál lé-
nyegesen gyorsabban esnek le ismét, mint a standard. A standard riasztóhatása a jelen példában a készítményben egy 4¹es faktorral megerõsödik. 45
1b táblázat R. sanguineus: tartózkodási idõ (szekundumban) az üvegpálca hegyérõl a dobra történõ átlépés esetében Készítmény (adagolás)
Kontroll 1. példa (17/83
mg/cm2)
Exspot® (83,3 mg/cm2)
*)
n
Készítmény
SD
95% konf.
30
3,5
6,2
1,2–5,8
30
7,9
22,1
0,3–16,2
27
2,8
6,9
0,0–5,5
*) Az elsõ érték az imidaklopridmennyiségre és a második a permetrinmennyiségre vonatkozik.
A jobb riasztóhatás további jele az, hogy hosszabb ideig tart az átlépés az üvegpálcáról a dobra. Itt is az 1. példa szerinti kullancsoknál a standardhoz képest egy
3¹as faktorral meghosszabbított idõintervallum tapasztalható a készítményben. A standard a kontroll tarto60 mányán belül fekszik. 17
1
HU 006 265 T2
2
2. táblázat R. sanguineus: MO¹bioteszt értékelés: Találmány szerinti készítmény és a technika állása (Exspot®, Schering-Plough cég) a kontrollhoz viszonyítva Adagolás
Kontroll
1. példa
Exspot®
Kontroll
16,6/83,1 mg/cm2
Nem riasztott kullancsok
27
0
Riasztott kullancsok
3
30
Nem riasztottak %¹a
90,0
8,3 mg/cm2
0,0
Riasztóhatás (kontroll%)
25
3
5
27
83,3
10
100,0
A kontrollal szemben a találmány szerinti 1. példa szerinti készítmény a releváns dózistartományban 100%¹os riasztóhatást mutat egy helyileg egyenletesen elosztott készítmény esetében spot¹on felhasználás
88,0
15 után. Az ismert kereskedelmi termék ugyanilyen körülmények között meglepõ módon nem képes az összes kullancs elriasztására.
Ixodes ricinus kullancsokkal végzett riasztási kísérleti eredmények – a technika állásával összevetve (Exspot®, Schering-Plough cég) 3. táblázat I. ricinus: IVIO-bioteszt értékelés: Találmány szerinti készítmény és a technika állása szerinti készítmény (Exspot®, Schering-Plough cég) kontrollal szemben Készítmény/adagolás
1. példa (találmány szerint) 5/25 mg/cm2
19/93 mg/cm2
190/930 mg/cm2
Viselkedési paraméter
Kontroll
1,9/9,3 mg/cm2
Nem riasztott kullancsok
28
20,5
17
18
Riasztott kullancsok
2
9,5
13
12
15
Nem riasztottak %¹a
93,3
6,3
56,7
60,0
50,0
25,3
39,3
33,3
44,4
Riasztóhatás (%¹ban)
Nem riasztott kullancsok
27 3 90,0
Exspot®
Készítmény/adagolás Viselkedési paraméter
15
Kontroll
Kontroll
9,3 mg/cm2
25 mg/cm2
93 mg/cm2
930 mg/cm2
Kontroll
26
24
22
18
15
28
Riasztott kullancsok
4
6
8
12
15
2
Nem riasztottak %¹a
86,7
80,0
73,3
60,0
50,0
7,7
21,4
30,8
42,3
Riasztóhatás (%¹ban)
Az Exspot® által nem jól elriasztott Ixodes kullancsnál is meglepõen lényegesen jobb riasztóhatást mutat a találmány szerinti példa. Különösen alacsonyabb dózisoknál, mint ahogy az várható a spot¹on felviteli helyétõl nagyobb távolságra lévõ testfelület kezelésének kezdetén, valamint az egész állaton mutatott hatás tartamának végén a találmány szerinti példa ugyanolyan tartományban mutat riasztóhatást, mint a nagyobb dózisoknál, míg a riasztóhatás görbéje a technika állásánál már 6¹szor kisebb. A találmány szerinti készítmények azonos felhasználási mennyiségnél ezáltal a fontosabb paraméterekben, mint amilyenek az átlépési valószínûség a felületre, a tartózkodási idõtartam a felületen, valamint az
93,3
alacsonyabb adagoknál a hatékonyságban lényeges javulás tapasztalható kullancsok elleni riasztó hatásban a technika állásához viszonyítva. 50 B) Kullancsok mortalitása mozgó tárgy biotesztben (összehasonlító példa, nem esik a találmány alá) Módszer 55 Mozgó tárgy biotesztben rövid ideig tartó kontaktus után végsõ mortalitás meghatározása Rövid leírás: Az expozíció után a kullancsokat egyenként átvezetjük egy kilyukasztott tetõvel ellátott Eppendorf-edénybe, és 90%¹os relatív nedvességtar60 talom mellett 20 °C¹on õrizzük. 24 óra múlva és 7 nap 18
1
HU 006 265 T2
múlva egy távcsõ segítségével megvizsgáljuk a kullancsokat. A koordinált mozgásra képes kullancsokat élõnek értékeltük. Azokat a kullancsokat, amelyek a tarsusszal és a szájrészekkel csak kis mozdulatokat hajtottak végre vagy mászásra képtelennek bizonyultak, sorvadónak (moribund) tekintettük. Azokat a kullancsokat pedig, amelyek szén-dioxidos inger vagy erõs fény-
5
2
impulzus után is mozdulatlanok maradtak, elpusztultnak nyilvánítottuk. A kísérletek célja bemutatni, hogy van¹e összefüggés az expozíciós idõ (az MO¹bioteszt során a kezelt dobfelületen a tartózkodás ideje) és a különbözõ készítmények különbözõ koncentrációjánál tapasztalt mortalitás között a technika állásával összevetve.
1. táblázat R. sanguineus: 7 napos mortalitás és kontakt idõ az MO¹biotesztben a tesztkészítmények különbözõ koncentrációinál Készítmény
1. példa Exspot®
Adagolás
Mortalitás
Érintkezési idõ (s)
(a. i.)
n
%
Hatóanyag
SD
95% konf.
16,6/83,1 mg/cm2
21
70%
4,2
4,4
2,2–6,2
16
53%
24,7
33,5
6,9–42,6
83,3
mg/cm2
2. táblázat I. ricinus: 7 napos mortalitás és kontakt idõ MO¹biotesztben a tesztkészítmények különbözõ koncentrációinál Készítmény
Adagolás
Mortalitás
Érintkezési idõ (s)
(a. i.)
n
%
Hatóanyag
SD
95% konf.
1. példa
19/93 mg/cm2 *)
27
90
33,7
30,6
21,6–45,9
Exspot®
93 mg/cm2
26
87
41,9
31,1
29,3–54,4
*) Az elsõ érték az imidaklopridmennyiségre, a második a permetrinmennyiségre vonatkozik.
Mind az Ixodes, mind a Rhipicephalus kullancsok nagy százalékban elpusztulnak, miután érintkezésben voltak a dobfelülettel. A nagyobb mortalitáshoz szükséges közepes érintkezési idõ még rövidebb volt a találmány szerinti készítmények esetében, mint a technika állása szerint. Így a találmány szerinti készítmények még azáltal is védõhatást mutatnak, hogy az elriasztott kullancsok rövid érintkezési idõk után is 1 percnél lényegesen rövidebb idõ alatt már elpusztulnak, és ezért további gazdákat nem támadnak már meg az elriasztott kullancsok.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Piretroid vagy piretrin ízeltlábúak nikotinerg acetil-kolin receptorainak agonistájával való kombinációjának alkalmazása meleg vérû állatokon elõforduló ízeltlábúak elriasztására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a piretroidot a következõ csoportból választjuk meg: 35 I. I¹es típusú piretroidok; II. II¹es típusú piretroidok; III. nem észter típusú piretroidok; IV. természetes piretrinek. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a niko40 tinagonistát az V. VI. nitiazin neonikotinoidok; VII. spinozin csoportjából választjuk meg. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, kullancsok, bolhák, szúnyogok és/vagy legyek elriasztására meleg 45 vérû állatokon. 5. Eljárás meleg vérû állatokon ízeltlábúak elriasztására, azzal jellemezve, hogy egy piretroidot vagy piretrint egy nikotinagonistával kombinálva helyileg meleg vérûeken alkalmazunk. 50
19
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
