!HU000005977T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 977
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 785761 (22) A bejelentés napja: 2004. 02. 27. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040785761 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1617816 A2 2005. 01. 13. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1617816 B1 2009. 05. 13.
(51) Int. Cl.: A61K 9/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05002542 PCT/US 04/005706
(30) Elsõbbségi adatok: 450705 P 2003. 03. 03.
(73) Jogosult: Elan Pharma International Limited, Athlone, County Westmeath (IE)
US
(72) Feltalálók: COOPER, Eugene, R., Berwyn, PA 19312 (US); RYDE, Tuula, Malvern, PA 19355 (US); PRUITT, John, D., Suwanee, GA 30024 (US); KLINE, Laura, Harleysville, PA 19438 (US) (54)
(74) Képviselõ: Lengyel Zsolt, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda KFt., Budapest
Nanopartikulum meloxicam kiszerelések
(57) Kivonat
HU 005 977 T2
A találmány tárgyát meloxicamot tartalmazó nanopartikulumkészítmények képezik. A készítmény meloxicam-
részecskéinek tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint 2000 nm.
A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 977 T2
A találmány területe A találmány tárgyát parenterális nanopartikulumkészítmények képezik, amelyek meloxicamot és legalább egy, a drog felszínére adszorbeálódott vagy kapcsolódott felszíni stabilizálószert tartalmaznak. A nanopartikulum meloxicam részecskék tényleges átlagos mérete kisebb, mint 2000 nm. A találmány háttere A) A nanopartikulum hatóanyag-készítményekre vonatkozó háttér A nanopartikulum hatóanyag-készítmények, amelyeket elõször az 5145684 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban („a ’684 szabadalom”) ismertettek, rosszul oldódó terápiás vagy diagnosztikai szerekbõl álló részecskék, amelyek felszínére nem keresztkötött stabilizálószer van adszorbeálva. A ’684 szabadalom nem ismerteti a meloxicam nanopartikulum készítményeit. Nanopartikulum hatóanyag-készítmények elõállítását ismertetik például az 5 518 187 és 5862999 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratok, mindkettõ címe: „Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; az 5 718 388 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat, címe: „Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances” és az 5510118 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat, címe: „Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”. Nanopartikulum hatóanyag-készítményeket ismertetnek például az alábbi számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban is: 5 298 262, címe: „Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”; 5 302 401, címe: „Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization”; 5 318 767, címe: „X¹Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”; 5 326 552, címe: „Novel Formulation for Nanoparticulate X¹Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”; 5 328 404, címe: „Method of X¹Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”; 5 336 507, címe: „Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”; 5 340 564, címe: „Formulations Comprising Olin 10¹G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”; 5 346 702, címe: „Use of Non-ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”; 5 349 957, címe: „Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”; 5 352 459, címe: „Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”; 5 39.9 363 és 5 494 683, mindkettõ címe: „Surface Modified Anticancer Nanoparficles”; 5 401 492, címe: „Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”; 5 429 824, címe: „Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”; 5 447 710, címe: „Method for Making Nanoparticulate X¹Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”; 5 451 393, címe: „X¹Ray Contrast Compositions Useful
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
in Medical Imaging”; 5 466 440, címe: „Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X¹Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”; 5 470 583, címe: „Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”; 5 472;683, címe: „Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5 500 204, címe: „Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5 518 738, címe: „Nanoparticulate NSAID Formulations”; 5 521 218, címe: „Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X¹Ray Contrast Agents”; 5 525 328, címe: „Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X¹Ray Contrast Agentsfor Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5 543 133, címe: „Process of Preparing X¹Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”; 5 552 160, címe: „Surface Modified NSAID Nanoparticles”; 5 560 931, címe: „Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”; 5 565 188, címe: „Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”; 5 569 448, címe: „Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”; 5 571 536, címe: „Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”; 5 573 749, címe: „Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5 573 750, címe: „Diagnostic Imaging X¹Ray Contrast Agents”; 5 573 783, címe: „Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”; 5 580 579, címe: „Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers”; 5 585 108, címe: „Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”; 5 587 143, címe: „Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”; 5 591 456, címe: „Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer” 5 593 657, címe: „Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”; 5 622 938, címe „Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”; 5 628 981, címe: „Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X¹Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”; 5 643 552, címe: „Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5 718 388, címe: „Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; 5 718 919, címe: „Nanoparticles Containing the R(–)Enantiomer of Ibuprofen”; 5 747 001, címe: „Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”; 5 834 025, címe: „Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”; 6 045 829 „Nanocrystalline Formulations of Hu-
1
HU 005 977 T2
man Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”; 6 068 858, címe: „Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”; 6 153 225, címe: „Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”; 6 165 506, címe: „New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”; 6 221 400, címe: „Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors”; 6 264 922, címe: „Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”; 6 267 989, címe: „Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”; 6 270 806, címe: „Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”; 6 316 029, címe: „Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form” 6 375 986, címe: „Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate” 6 428 814, címe: „Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”; 6 431 478, címe: „Small Scale Mill”; 6 432 381, címe: „Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract” 6 582 285, címe: „Apparatus for Sanitary Wet Milling” 6 592 903, címe: „Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate” and 6 656 504, címe: „Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine and Methods of Making and Using Such Compositions”. Ezenfelül a 20020012675 A1 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (publikálva 2002. január 31¹én, címe: „Controlled Release Nanoparticulate Compositions”) és a WO 02/098565 számú nemzetközi közzétételi irat, címe: „System and Method for Milling Materials” nanopartikulum hatóanyag-készítményeket ismertetnek. Ezen hivatkozások egyike sem ismertet nanopartikulum meloxicam készítményeket. A 20020028238 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (publikálva 2002. március 7¹én, címe: „Use of a Celecoxib Composition for Fast Pain Relief); 20020006951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (publikálva 2002. január 17¹én, címe: „Solid State Form of Celecoxib Having Enhanced Bioavailability”); és 20020019431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (publikálva 2002. február 14¹én, címe: „Porous Celecoxib Matrices and Methods of Manufacture Thereof) nanopartikulum celecoxibkészítményeket ismertet. Amorf kisrészecskés készítményeket ismertetnek például a következõ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban: 4 783 484, címe: „Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”; 4 826 689, címe: „Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds”; 4 997 454, címe: „Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds”; 5 741 522, címe: „Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uni-
2
form Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods”; és 5 776 496, címe: „Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”. B) A meloxicamra vonatkozó háttér A meloxicam, más néven 4¹hidroxi-2-metil-N(5¹metil-2-tiazolil)-2-H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid1,1-dioxid, a nem szteroid gyulladáscsökkentõ drogok (NSAID) enolsavas csoportjának egy tagja. A meloxi10 cam egy oxicamszármazék, amelynek a kémiai szerkezete a következõ: 5
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
A meloxicam tapasztalati képlete C14H13N3O4S2 és a molekulatömege 351,41 [lásd „The Physicians’ Desk Reference”, 56. kiadás 1054. old. (2002); és „The Merck Index”, 13. kiadás, 1040–1041. old. (Merck & Co. 2001)]. A meloxicam gyakorlatilag oldhatatlan vízben, jobban oldódik erõs savakban és bázisokban. Nagyon kicsit oldódik metanolban („The Physicians’ Desk Reference”, 56. kiadás 1054. old.). A 4¹hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxidokat és sóikat, valamint ezen vegyületek elõállítására szolgáló eljárásokat, az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket és eljárásokat azok gyulladáscsökkentõ szerként való alkalmazására tárgyalják a 4 233 299 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban (lásd még a 2 756 113 számú német szabadalmi iratot is). A meloxicam farmakológiáját tárgyalják lovakban Lees és mtsai., Brit. Vet. J., 147: 97. old. (1991); állatgyógyászati vizsgálatokat tárgyalnak kutyákban Henderson és mtsai., Prakt. Tierarzt., 75:179. old. (1994); a meloxicam fizikai-kémiai tulajdonságait tárgyalják Tsai és mtsai., Helv. Chim. Acta, 76:842 (1993); a farmakológiáját, hatásmechanizmusát és klinikai hatásosságát tárgyalják a Brit. J. Rheumatol., 35 (Suppl. 1):1–77. old. (1996) irodalmi helyen; és az arthritisbeli gasztrointesztinális tolerálhatóságának klinikai vizsgálatát tárgyalják Hawkey és mtsai., Brit. J. Rheumatol., 37:937. old. (1998), és Dequeker és mtsai., Brit. J. Rheumatol., 37:946. old. (1998). A meloxicam gyulladáscsökkentõ, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásokat mutat. Mint más NSAID¹ek, a meloxicam elsõdleges hatásmechanizmusa a ciklooxigenáz (COX) enzimrendszer gátlásán keresztül történik, ami csökkentett prosztaglandinszintézist eredményez [lásd „The Physicians’ Desk Reference”, 56. kiadás 1054. old. (2002)]. A COX enzimrendszer a COX legalább két izoformájából áll. A COX¹1 konstitutívan expresszálódik a gasztrointesztinális rendszerben és a vesékben, és részt vesz a prosztaglandinok termelésében, ami a gyomornyálkahártya kialakulásához és a megfelelõ vesevérkeringés-
1
HU 005 977 T2
hez szükséges [lásd Case és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 2046–2050. old. (1994)]; Oulette és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 14583–14588. old. (2001); és Seibert és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 12013–12017. old. (1994)]. Ezzel ellentétben a COX¹2 nincs jelen egészséges szövetekben, és az expressziója bizonyos gyulladt állapotokban indukálódik (ugyanott). A prosztaglandinok COX¹2 általi patológiás termelését számos humán beteg állapottal kapcsolatba hozták, beleértve a reumatoid arthritist, osteoarthritist, pirexiát, asztmát, csontvisszaszívódást, kardiovaszkuláris betegségeket, nefrotoxicitást, atheroszklerózist és alacsony vérnyomást (ugyanott). A prosztaglandinok megemelkedett szintje fokozza vagy elnyújtja a gyulladási szignálokat, amely fájdalommerevséget és az ezekkel az állapotokkal járó gyulladást okoznak [lásd Smith és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 13313–13318. old. (1998)]. A meloxicam jobb a hagyományos nem szelektív NSAID-ekhez képest, mert szelektíven gátolja a COX2¹t, ily módon kevesebb gasztrointesztinális problémát okoz, mint például vérzés, reflux, hasmenés, émelygés és a hasfájás. A meloxicam preferenciálisan gátolja a COX-2¹t, ahol a COX-2/COX¹1 gátlási arány 0,09. Kívánatos, hogy szelektíven gátoljuk a COX-2¹t és a prosztaglandinok patológiás indukálódását, amelyekért ez az enzim felelõs, mert az NSAID¹ek terápiás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentõ hatásai az indukálható COX¹2 gátlásával következnek be a gyulladás helyén. Ellenben az NSAID¹ek elleni káros drogreakciók többsége – beleértve a gasztrointesztinális fekélyeket és veseelégtelenséget – a konstitutív COX¹1 enzimek gátlásának az eredménye. Ez amiatt van, hogy az ilyen COX-1-gátlás eredményeképpen nem termelõdnek a gyomornyálkahártya kialakulásához és a vesevérkeringéshez szükséges prosztaglandinok [lásd Vane és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 2046–2050. old. (1994); Oulette és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 14583. old. (2001) és Seibert és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 12013. old. (1994)]. Az olyan vegyületek, amelyek szelektíven gátolják a prosztaglandinok bioszintézisét az indukálható COX¹2 enzim aktivitásának gátlása útján, gyulladáscsökkentõ hatást váltanak ki a COX¹1 gátlásával együtt járó káros mellékhatások nélkül. Azon kereskedelmi nevek közül néhány, amely alatt a meloxicamot forgalomba hozzák, a következõ: MOBIC®, MOBEC®, MOBICOX®, MOVALIS® és MOVATEC®. A meloxicamról kimutatták, hogy hasznos a fájdalmas osteoarthritis (arthrosis, degeneratív ízületi betegség) tüneti kezelésére, a reumatoid arthritis tüneti kezelésére, a merevedõ csigolyagyulladás tüneti kezelésére, és az osteoarthritis jeleinek és tüneteinek tüneti kezelésére, beleértve a fájdalmat, merevséget és gyulladást. A meloxicam jelenleg forgalmazott formája az Amerikai Egyesült Államokban a MOBIC® (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield, CT), 7,5 és 15 mg¹os tabletták alakjában adva. Egyszeri 30 mg¹os
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
orális dózis biológiai elérhetõsége 89%, összehasonlítva egy 30 mg¹os intravénás bolusz injekcióval. Az egyszeri intravénás meloxicamdózis farmakokinetikája dózisarányos az 5–60 mg tartományban [lásd „The Physicians’ Desk Reference”, 56. kiadás 1054. old. (2002)]. A meloxicam több orális beadása után a farmakokinetika a 7,5–15 mg tartományban dózisarányos. Az abszorpció sebességét vagy mértékét nem befolyásolja a beadás többszörös dózisa. Koplalásos egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax. érték 4¹5 órán belül következik be, egy második meloxicamkoncentráció-csúccsal megközelítõleg 12–14 órával a dózis beadása után, ami gasztrointesztinális recirkulációra utal. Egyensúlyi táplált körülmények között egészséges férfiakban a 7,5 mg¹os tabletták átlagos Cmax. értéke 1,05 mg/ml, a Tmax. 4,9 óra és a t1 20,1 óra. Egyensúlyi táplált körülmények között idõs férfiakban és nõkben a 15 mg¹os tabletták Cmax. értéke rendre 2,3 és 3,2 mg/ml, a Tmax. rendre 5 és 6 óra, és a t1 rendre 21 és 24 óra [lásd „The Physicians’ Desk Reference”, 56. kiadás 1054. old. (2002)]. Habár a meloxicamot az FDA csak az osteoarthritis jeleinek és tüneteinek enyhítésére tesztelte és engedélyezte, hasznos lehet reumatoid arthritis, deréktáji fájdalom és akut fájdalom, például mûtét után fájdalom jeleinek és tüneteinek enyhítésére, harctéri sebesülések miatti fájdalom és migrénes fejfájás kezelésére. A meloxicam különösen hatásos mindenfajta gyulladással kapcsolatos fájdalom kezelésére. Az NSAID¹ek, mint például a meloxicam, hasznosak a fájdalom kezelésére, mert az NSAID¹ek fájdalomcsillapító hatást biztosítanak a narkotizáló fájdalomcsillapító szerek szedatív és addiktív tulajdonságai nélkül. Emellett a meloxicam hosszú t1 értéke hasznossá teszi hosszan tartó enyhítésre, amit a narkotizáló fájdalomcsillapító szerek nem biztosítanak. Azonban tipikusan késõn fellépõ hatásuk miatt a hagyományos NSAID¹ek – beleértve a hagyományos meloxicamot is – gyakran nem megfelelõek az akut fájdalom kezelésére. Mivel a meloxicam gyakorlatilag oldhatatlan vízben, a drog megfelelõ biológiai elérhetõségének megvalósítása problémás. A meloxicam biológiai elérhetõségének növelésére szolgáló technika állása szerinti eljárások közé tartozik az oldhatóságának növelése a drog ciklodextrin komplexének kialakításával (lásd a 6 284 269 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratot) vagy a meloxicam sójának létrehozása szervetlen vagy szerves bázissal (US 2002/0035107 A1 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). A közzétett 20020035264 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (címe: „Ophthalmic Formulation of a Selective Cyclooxygenase¹2 Inhibitory Drug”) szembe való helyi beadásra alkalmas gyógyászati készítményeket ismertet, amelyek szelektív COX2-gátló drogokat tartalmaznak, vagy alacsony vízben való oldhatóságú drog nanopartikulumait, olyan koncentrációban, amely hatásos a szem rendellenességének kezelésére és/vagy megelõzésére, és egy vagy több szemészetileg elfogadható excipienst, amelyek
1
HU 005 977 T2
csökkentik a szembõl való eltávolítás sebességét, oly módon, hogy a készítmény hatásos tartózkodási ideje körülbelül 2 és körülbelül 24 óra közötti. A közzétételi iratban megadott ilyen szemészetileg elfogadható excipiensek példái közé tartoznak nem keresztkötött karboxiltartalmú polimerek, amely in situ gélesedõ vizes oldatot, szuszpenziót vagy oldat/szuszpenziót alkotnak. Az ilyen excipiensek, amelyeket az 5 192 535 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetnek, nemkívánatosak lehetnek. Ezenfelül ez a kitanítás, amely csak szemészeti kiszerelésekre vonatkozott, nem foglalkozik az orális gyors elérhetõségû, migrén kezelésre szolgáló meloxicamkiszerelésekkel. A közzétett 20020077328 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés (címe: „Selective Cyclooxygenase¹2 Inhibitors and Vasomodulator Compounds for Generalized Pain and Headache Pain”) olyan terápiás kombinációra utal, amely hasznos szelektív ciklooxigenáz¹2 inhibitor, vazomodulátor és gyógyászatilag elfogadható excipiens, hordozó vagy oldószer magas energiájú formáját tartalmazza, fájdalom kezelésére, enyhítésére, megelõzésére vagy késleltetésére. A ciklooxigenáz¹2 inhibitor és vazomodulátor mindegyike olyan mennyiségben van jelen, amely hatásosan hozzájárul a fájdalom kezeléséhez, megelõzéséhez, enyhítéséhez vagy késleltetéséhez. A feltárt vazomodulátorok közé tartoznak vazokonstriktorok, vazodilátorok, bronchodilációs szerek és bronchokonstrikciós szerek, mint például rennin-angiotenzin rendszer antagonisták, nitrovazodilátorok, közvetlen vazodilátorok, kalciumcsatorna-blokkoló drogok, foszfodiészteráz inhibitorok, szimpatomimetikumok, szimpatolitikumok és nitrogén-oxid-szintáz inhibitorok. Ilyen további gyógyászati szerek nemkívánatosak, mivel felesleges mellékhatásokat okozhatnak. A szakterületen szükség van meloxicam könnyen elérhetõ formájának biztosítására, miközben elkerüljük a technika állása szerinti, szolubilizálószereket alkalmazó eljárásokat, valamint a technika állása szerinti, nemkívánatos tulajdonságú COX¹2 inhibitor kiszereléseket. A jelen találmány kielégíti ezt a szükségletet. A szakterületen szükség van nanopartikulum meloxicam kiszerelésekre, amelyek megoldják a korábbi hagyományos meloxicamkiszerelésekkel kapcsolatos ezen és más problémákat. A jelen találmány kielégíti ezeket a szükségleteket. A találmány összefoglalása A találmány tárgyát meloxicamot tartalmazó parenterális nanopartikulumkészítmények képezik. A készítmények nanopartikulum meloxicamot és a meloxicamrészecskék felszínére adszorbeált vagy ahhoz kapcsolódó legalább egy felszíni stabilizálószert tartalmaznak. A nanopartikulum meloxicam készítmények, amelyek tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint 2000 nm, meglepõ módon jobb Tmax. profilt mutatnak, összehasonlítva hagyományos korábbi meloxicamkiszerelésekkel. A találmány tárgyát képezik nanopartikulum meloxicam készítmények is, kombinációban egy vagy több
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
hagyományos vagy nanopartikulum hatóanyaggal. Ha az ilyen hatóanyagok nanopartikulum formában vannak, akkor az ilyen más hatóanyagoknak egy vagy több felszíni stabilizálószer van a hatóanyag felszínére adszorbeálva vagy ahhoz kapcsolódva. A „hagyományos hatóanyagok vagy drogok” kifejezés alatt a leírás szerinti értelemben nem nanopartikulum hatóanyagokat vagy drogokat értünk. A nem nanopartikulum hatóanyag tényleges átlagos részecskemérete nagyobb, mint körülbelül 2 mikron. A találmány egy másik aspektusának tárgyát gyógyászati készítmények képezik, amelyek találmány szerinti nanopartikulum meloxicamot tartalmaznak. A gyógyászati készítmény elõnyösen nanopartikulum meloxicamot, legalább egy felszíni stabilizálószert és gyógyászatilag elfogadható hordozót, valamint bármilyen kívánt excipienst tartalmaz. Más megoldásképpen az ilyen gyógyászati készítmények továbbá egy vagy több nem meloxicam hagyományos vagy nanopartikulum hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítményekbõl kisebb dózisokra lehet szükség, összehasonlítva korábbi hagyományos meloxicamkészítményekkel. Ezenfelül a találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények megnövekedett biológiai elérhetõséget mutathatnak, és jobb Cmax. profilt, összehasonlítva hagyományos korábbi meloxicamkiszerelésekkel. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények elõállítására. Egy ilyen eljárás meloxicam és legalább egy felszíni stabilizálószer érintkezésbe hozását tartalmazza annyi ideig és olyan körülmények között, amely elegendõ a nanopartikulum meloxicam készítmény kialakulásához. Az egy vagy több felszíni stabilizálószert érintkezésbe hozhatjuk a meloxicammal a meloxicam méretcsökkentése elõtt, alatt vagy után. Más megoldásképpen egy vagy több hagyományos nem meloxicam hatóanyag méretét lecsökkenthetjük a meloxicammal egy idõben, hogy nanopartikulum meloxicam és nanopartikulum nem meloxicam hatóanyagkészítményt hozzunk létre. A nem meloxicam hatóanyag, amely vagy hagyományos, vagy nanopartikulum méretû, hozzáadható a nanopartikulum meloxicam készítményhez a méretcsökkentés után is. A találmány tárgyát képezik eljárások a találmány szerinti készítmények alkalmazására például fájdalom, mint például mûtét utáni fájdalom, harctéri sebesülésekkel kapcsolatos fájdalom és migrénes fejfájás kezelésében. A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók például a következõk jeleinek és tüneteinek kezelésére szolgáló eljárásokban: arthritis, láz, asztma, csontvisszaszívódás, kardiovaszkuláris betegségek, nefrotoxicitás, atheroszklerózis, alacsony vérnyomás, arthrosis, merevedõ csigolyagyulladás, ízületi merevség, derékfájás, gyulladással kapcsolatos fájdalom, gyulladással kapcsolatos rendellenességek, rák, vesebetegség, Alzheimer-kór, örökletes adenomás polipózis, láz, akut masztitisz, hasmenés, vastagbél-adenomák és daganatok.
1
HU 005 977 T2
A találmány szerinti készítmények hasznosak olyan indikációk kezelésében, amelyekben tipikusan gyulladáscsökkentõ szereket, angiogenezis elleni szereket, daganatellenes szereket, immunszuppresszív szereket, NSAID-eket, COX¹2 inhibitorokat, fájdalomcsillapító szereket, antitrombotikus szereket, narkotikumokat vagy lázcsillapító szereket alkalmaznak. Az ilyen eljárások a találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmény terápiásan hatásos mennyiségének páciensnek történõ beadását tartalmazzák. Más megoldásképpen az ilyen eljárások meloxicamkészítmény terápiásan hatásos mennyiségének páciensnek történõ beadását tartalmazzák kombinációban egy vagy több nem meloxicam hatóanyaggal. Az ilyen nem meloxicam hatóanyagok lehetnek hagyományos vagy nanopartikulum formában. A megelõzõ általános leírás és a következõ részletes leírás szemléltetõ és magyarázó, és az igényelt találmány további magyarázatának céljára szolgál.
5
10
15
20 Az ábra rövid ismertetése Az 1. ábra a meloxicam idõbeli plazmakoncentrációját mutatja három különbözõ kiszerelés beadását követõen: nanopartikulum meloxicam folyékony diszperziója, nanopartikulum meloxicam liofilizált ostya, hagyományos nem nanopartikulum meloxicam tabletta, MOBIC® (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.).
25
30 A találmány részletes leírása A találmány tárgyát nanopartikulum meloxicamot tartalmazó parenterális nanopartikulumkészítmények képezik. A készítmények nanopartikulum meloxicamot és a drog felszínére adszorbeált vagy ahhoz kapcsolódó legalább egy felszíni stabilizálószert tartalmaznak. A nanopartikulum meloxicam készítmények, amelyek tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint 2000 nm, meglepõ módon jobb Tmax. profilt mutatnak, összehasonlítva hagyományos korábbi meloxicamkiszerelésekkel. Amint a ’684 szabadalom ismerteti, a felszíni stabilizálószer és hatóanyag nem minden kombinációja eredményez stabil nanopartikulumkészítményt. Meglepõ módon felismertük, hogy készíthetõk stabil meloxicam-nanopartikulumkiszerelések. Amint alább részletesebben ismertetjük, az elõnyös felszíni stabilizálószerek közé tartoznak a poli(vinil-pirrolidon) (például Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF), dokuzát-nátrium, a polietilénglikol és polipropilénglikol blokkpolimerjei, poloxamerek (például Pluronics F68® és F108®, amelyek az etilén-oxid és propilén-oxid blokkpolimerjei), polietilén-szorbitán-monooleát (Poliszorbát 80), nátrium-dezoxikolát, lecitin, lizozim és ezek keverékei. A dokuzátnátrium különösen hasznos felszíni stabilizálószerként egy vagy több másik felszíni stabilizálószerrel kombinációban. Amint az alábbi 3. példában ismertetjük, ezen felszíni stabilizálószerek közül sok különösen alkalmas injektálható nanopartikulum meloxicam kiszerelések
35
40
45
50
55
60 6
2
esetében. Ez fontos – és meglepõ –, mert az injektálható kiszerelések esetében kritikus, hogy nagyon kis méretû meloxicamrészecskéket állítsunk elõ. Ezenfelül a készítményeknek stabilaknak kell lenniük, nagyon kicsi vagy semmilyen részecskeméret-növekedéssel, mivel a nagy részecskéket tartalmazó injektálható kiszerelések embóliát okozhatnak. A parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) injektálásra alkalmas, akut fájdalom kezelésére szolgáló nanopartikulum meloxicam kiszerelések sokkal jobbak a hagyományos meloxicamkiszereléseknél, mert sokkal gyorsabban hatnak a hatóanyag nanopartikulummérete miatt. A drámaian jobb Tmax. profilok mellett a nanopartikulum meloxicam kiszerelések elõnyösen javított farmakokinetikai profilt is mutatnak, összehasonlítva hagyományos meloxicamkiszerelésekkel, ami gyorsabb hatást és kisebb hatásos dózisokat eredményez, összehasonlítva korábbi hagyományos meloxicamkészítményekkel. A meloxicam hagyományos kiszerelései nem megfelelõek akut fájdalom kezelésére a késõi hatás miatt, mivel a meloxicamkiszerelések Tmax. értéke 4–6 óra, ami több mint 5¹ször hosszabb, mint a legtöbb narkotizáló fájdalomcsillapító szeré (lásd például a „The Physician’s Desk Reference”, 56. kiadás 446. és 1054. old.). Ellentétben a hagyományos meloxicamkiszerelésekkel, a nanopartikulum meloxicam kiszerelések, amelyek gyorsabb hatásúak, hasznosak akut fájdalom kezelésére, ahol gyors fájdalomcsillapításra van szükség. Emellett bármilyen drognak, beleértve a meloxicamot is, lehetnek káros mellékhatásai. Ily módon igény van meloxicam alacsonyabb dózisaira, amelyek ugyanolyan vagy jobb terápiás tatást fejtenek ki, mint a hagyományos meloxicam nagyobb dózisai. A meloxicam nanopartikulum kiszerelései hosszabb ideig tartó fájdalomcsillapítást biztosítanak, összehasonlítva a hagyományos narkotizáló fájdalomcsillapító drogokkal. Míg a hagyományos narkotikumok gyorsan hatnak, a fájdalomcsillapítás idõtartama rövid. A nanopartikulum meloxicam kiszerelések kombinálják a hagyományos narkotikumok gyors hatását a hagyományos NSAID¹ek fájdalomcsillapításának idõtartamával. A meloxicam hosszú féléletideje (megközelítõleg 20 óra, összehasonlítva a legtöbb narkotikum 2¹3 órájával) hosszú hatást biztosít, és ily módon ritkább adagolásra van szükség. Ezenfelül a nanopartikulum meloxicam kiszerelések nem rendelkeznek a narkotizáló fájdalomcsillapító szerek szedatív és addiktív tulajdonságaival. A meloxicam nem okoz álmosságot, és nem addiktív, ami egy elõnyös fájdalomcsillapító szerré teszi, amikor a fennlét fontos, vagy amikor a kezelés elhúzódó, és kémiai függés következhet be a narkotizáló fájdalomcsillapító szerek folyamatos alkalmazásától. Nanopartikulumkiszereléseket elõállíthatunk orális beadásra is, például migrénes fejfájások kezelésére. A nanopartikulumkiszerelés alkalmazása sokkal gyorsabb hatást is biztosít, összehasonlítva a hagyományos orális adagolású meloxicamkiszerelésekkel.
1
HU 005 977 T2
Ezenfelül a találmány tárgykörébe tartoznak nanopartikulum meloxicamot, egy vagy több felszíni stabilizálószert és egy vagy több nem meloxicam hatóanyagot – akár hagyományos, akár nanopartikulum – tartalmazó készítmények. Az ilyen kombinációs készítményeket alkalmazó eljárások is a találmány tárgykörébe tartoznak. Például további fájdalomcsillapító drogokat alkalmazhatunk kombinálva nanopartikulum meloxicammal, mint például egy vagy több cox¹2 inhibitort, NSAlD-eket vagy narkotikumokat. Más szemléltetõ típusú hatóanyagokat is ismertetünk alább, amelyek alkalmazhatók nanopartikulum meloxicammal kombinációban. Ha a nem meloxicam hatóanyag nanopartikulum formában van, akkor az ilyen nem meloxicam hatóanyagnak is van egy vagy több felszíni stabilizálószer adszorbeálva vagy kapcsolva a hatóanyag felszínére. A nem meloxicam hatóanyag felszínére adszorbeált vagy kapcsolódó felszíni stabilizálószer(ek) lehetnek ugyanazok vagy eltérõek a nanopartikulum meloxicam felszínére adszorbeálódott vagy kapcsolódó felszíni stabilizálószer(ek)hez képest. Általánosságban az ilyen nem meloxicam hatóanyagok nem tartalmaznak vazomodulátorokat, mint például a 20020077328 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetetteket. A találmány egy még másik megvalósítási módja szerint a leírásban ismertetett farmakokinetikai profilt biztosító elsõ meloxicamkiszerelést együtt adjuk be legalább egy másik meloxicamkiszereléssel, amely eltérõ farmakokinetikai profilt biztosít, specifikusan olyat, amely a véráramba történõ lassabb felszívódást, és ezáltal hosszabb Tmax. értéket és tipikusan alacsonyabb Cmax. értéket mutat. Például a második meloxicamkiszerelés hagyományos részecskeméretû lehet, amelynek hosszabb a Tmax. értéke és tipikusan alacsonyabb a Cmax. értéke. Más megoldásképpen a második, harmadik vagy negyedik meloxicamkiszerelés az egyes készítmények tényleges átlagos részecskeméretében különbözhet az elsõtõl és egymástól. A különbözõ részecskeméretek különbözõ Tmax. értéket hoznak létre. Az elsõ kiszerelés által biztosított gyors fájdalomcsillapító hatás és második (vagy harmadik, negyedik stb.) kiszerelés által biztosított hosszan tartó fájdalomcsillapító hatás csökkentheti a szükséges dózisgyakoriságot. Elõnyösen amikor egy „gyors hatású” kiszerelés és egy „hosszan tartó” kiszerelés együttes beadása kívánatos, a két kiszerelést egyetlen készítményben kombináljuk, például kettõs felszabadulási készítménybe. A) Készítmények A találmány tárgyát nanopartikulum meloxicam részecskéket és legalább egy felszíni stabilizálószert tartalmazó készítmények képezik. A felszíni stabilizálószerek a meloxicamrészecskék felszínére vannak adszorbeálva vagy ahhoz kapcsolódnak. A leírás szerinti hasznos felszíni stabilizálószerek fizikailag tapadnak a nanopartikulum meloxicam felszínére, de nem reagálnak kémiailag magukkal a meloxicamrészecskékkel. A felszíni stabilizálószer egyedi molekulái lényegében mentesek molekulák közti keresztkötésektõl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
A találmány tárgyát képezik nanopartikulum meloxicam készítmények is kombinációban egy vagy több hagyományos nanopartikulum nem meloxicam droggal. A találmány tárgyát képezik nanopartikulum meloxicam készítmények, együtt egy vagy több nem toxikus fiziológiásan elfogadható hordozóval, adjuvánssal vagy vivõanyaggal, amelyeket együttesen hordozónak nevezünk. A készítményeket parenterális (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután) injekcióként szerelhetjük ki. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak egy vagy több hagyományos vagy nanopartikulum nem meloxicam drogot is. A találmány tárgyát képezik olyan meloxicamkészítmények, amelyeknek a kívánt a farmakokinetikai profilja, amikor emlõs alanynak beadjuk. Elõnyösen egy 7,5 mg¹os orálisan beadott nanopartikulum meloxicam Tmax. értéke, amikor mérjük emlõs alany plazmájában egy kezdeti dózis beadása után, kevesebb mint körülbelül 5 óra, kevesebb mint körülbelül 4 óra, kevesebb mint körülbelül 3 óra, kevesebb mint körülbelül 2 óra, kevesebb mint körülbelül 1 óra, kevesebb mint körülbelül 50 perc, kevesebb mint körülbelül 45 perc, kevesebb mint körülbelül 40 perc, kevesebb mint körülbelül 35 perc, kevesebb mint körülbelül 30 perc, kevesebb mint körülbelül 20 perc, kevesebb mint körülbelül 15 perc, kevesebb mint körülbelül 10 perc vagy kevesebb mint körülbelül 5 perc. Ezenfelül elõnyösen egy 7,5 mg¹os orálisan beadott nanopartikulum meloxicam Cmax. értéke, amikor mérjük emlõs alany plazmájában egy kezdeti dózis beadása után, nagyobb, mint körülbelül 1 mg/ml, nagyobb, mint körülbelül 3 mg/ml, nagyobb, mint körülbelül 5 mg/ml, nagyobb, mint körülbelül 10 mg/ml vagy nagyobb, mint körülbelül 15 mg/ml. A kívánt farmakokinetikai profil a leírás szerinti értelemben a meloxicam kezdeti dózisának beadása után mért farmakokinetikai profil. A készítményeket az alább ismertetett módok bármelyikén kiszerelhetjük. Egy találmány szerinti elõnyös nanopartikulum meloxicam kiszerelés a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos meloxicamkiszereléssel, mint például a MOBIC® (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) tablettával összehasonlító farmakokinetikai tesztelésben olyan Tmax. értéket mutat, amely nem nagyobb mint körülbelül 90%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 80%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 70%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 60%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 50%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 30%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 25%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 20%¹a, nem nagyobb mint körülbelül 15%¹a, vagy nagyobb mint körülbelül 10%¹a a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos meloxicamkiszerelés, mint például a MOBIC® tabletták által mutatott Tmax. érték. Ezenfelül egy találmány szerinti elõnyös nanopartikulum meloxicam kiszerelés a meloxicam kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos kiszerelésével, mint például a MOBIC® (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) tablettával összehasonlítható farmakokinetikai tesztelésben olyan Cmax. értéket mu-
1
HU 005 977 T2
tat, amely nagyobb mint körülbelül 20%¹a, nagyobb mint körülbelül 40%¹a, nagyobb mint körülbelül 60%¹a, nagyobb mint körülbelül 80%¹a, nagyobb mint körülbelül 100%¹a, nagyobb mint körülbelül 140%¹a, nagyobb mint körülbelül 180%¹a, nagyobb mint körülbelül 200%¹a, nagyobb mint körülbelül 240%¹a, nagyobb mint körülbelül 280%¹a, nagyobb mint körülbelül 300%¹a, nagyobb mint körülbelül 340%¹a, nagyobb mint körülbelül 380%¹a, vagy nagyobb mint körülbelül 400%¹a a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos meloxicamkiszerelés, mint például a MOBIC® kapszulák által mutatott Cmax. érték. A kívánt farmakokinetikai profilt mutató bármilyen nanopartikulum meloxicam kiszerelés alkalmas találmány szerinti eljárások szerinti beadásra. 1. Meloxicamrészecskék A leírás szerinti értelemben a meloxicam kifejezés alatt, amely a készítmény hatóanyaga, meloxicamot [4¹hidroxi-2-metil-N-(5¹metil-2-tiazolil)-2-H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid] vagy bármely sóját értjük. A meloxicam kristályos fázisban, amorf fázisban, szemikristályos fázisban, szemiamorf fázisban vagy ezek keverékében lehet jelen. A nanopartikulum meloxicam készítmények a találmány tárgykörébe tartozóan hasznosak a COX¹2 által közvetített állapotok és rendellenességek, nem korlátozó példaként gyulladással, fájdalommal és/vagy lázzal jellemzett rendellenességek széles körének kezelésére és/vagy megelõzésére. Ilyen készítmények különösen hasznosak gyulladáscsökkentõ szerekként, mint például arthritis kezelésében, azzal a további elõnnyel, hogy szignifikánsan kevesebb káros mellékhatásuk van, mint a hagyományos NSAID-eknek, amelyek nem szelektívek COX-2¹re a COX-1-hez képest. Közelebbrõl az ilyen készítmények kevésbé képesek gasztrointesztinális toxicitásra és gasztrointesztinális irritációra, beleértve felsõ gasztrointesztinális fekélyesedést és vérzést, csökkentett a képességük vesemellékhatásokra, mint például csökkentett vesefunkció, ami folyadékvisszatartáshoz és a magas vérnyomás súlyosbításához vezet, csökkent a hatásuk a vérzési idõkre, beleértve a vérlemezke-mûködés gátlását, és feltehetõleg kevésbé képesek asztmarohamok kiváltására aszpirinre érzékeny asztmás egyénekben, összehasonlítva hagyományos NSAID-ekkel. Ily módon a találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények különösen hasznosak a hagyományos NSAID¹ek alternatívájaként, ahol az ilyen NSAID¹ek nem javallottak, például olyan páciensekben, akik a következõkben szenvednek: peptikus fekélyek, gasztritisz, regionális enteritisz, ulceratív kolitisz, divertikulitisz, vagy gasztrointesztinális sérülések visszatérõ gyakorisága; gasztrointesztinális vérzés; koagulációs rendellenességek, beleértve anémia, mint például hipoprotrombinémia, hemofília vagy más vérzési problémák; vesebetegség; vagy mûtét elõtti páciensekben, vagy antikoagulánsokat szedõ páciensekben. A találmány szerinti készítmények esetében megfigyelt gyors terápiás hatás miatt ezek a készítmények
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
különösen elõnyösek a korábbi hagyományos kiszerelésekkel szemben akut COX-2-közvetített rendellenességek kezelésére, különösen fájdalom csillapítására, például fejfájás, beleértve szinuszos fejfájás és migrén esetében. A meloxicam szintén hasznos a következõk kezelésére és/vagy megelõzésére: arthritises rendellenességek, gasztrointesztinális állapotok, gyulladásos állapotok, tüdõgyulladás, szembetegségek, központi idegrendszeri rendellenességek, fájdalom, gyulladással kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességek, angiogenezissel kapcsolatos rendellenességek, jóindulatú és rosszindulatú daganatok, adenomatózus polipok, a nõi szaporítószervek rendellenességei, mint például endometriózis, oszteoporózis, dysmenorrhoea, koraszülés, asztma, eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenesség, láz, csontvisszaszívódás, nefrotoxicitás, alacsony vérnyomás, arthrosis, ízületek merevsége, vesebetegség, májbetegség, beleértve hepatitisz, akut masztitisz, hasmenés, vastagbél-adenomák, bronchitis, allergiás neuritisz, citomegalovírusfertõzés, apoptózis, beleértve HIV által indukált apoptózis, lumbágó; bõrrel kapcsolatos állapotok, mint például psoriasis, ekcéma, pattanás, égések, dermatitisz és ultraibolya sugárzás károsodás, beleértve leégés; allergiás rhinitis, respiratorikus distressz szindróma és endotoxin sokk szindróma. A nanopartikulum meloxicam hasznos immunszuppresszív szerként is. A kezelhetõ arthritises rendellenességek nem korlátozó példái közé tartozik az osteoarthritis, reumatoid arthritis, spondyloarthropátiák, köszvényes arthritis, fiatalkori arthritis, köszvény, merevedõ csigolyagyulladás, szisztémás lupus erythematosus, bursitis, tendinitis, myofascial fájdalom, ínhüvelycsatorna szindróma, fibromyalgiás szindróma, fertõzõ arthritis, psoriatikus arthritis, Reiter-szindróma és szkleroderma. A kezelhetõ gasztrointesztinális állapotok és fekélyes betegségek szemléltetõ, nem korlátozó példái közé tartozik a gyulladásos bélbetegség, Crohn-betegség, gasztritisz, túlérzékeny bél szindróma, ulceratív kolitisz, gyomorfekély, patológiás, de nem rosszindulatú állapotok, mint például hemangiomák, beleértve a gyermekkori hemangiomákat, az orrgarat angiofibromája és a csont avaszkuláris nekrózisa. A kezelhetõ gyulladásos állapotok nem korlátozó példái közé tartoznak a migrénes fejfájások, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplasztikus anémia, Hodgkin-betegség, szklerodoma, reumatoid láz, I¹es típusú cukorbetegség, neuromuszkuláris kapcsolódási betegség, beleértve a myasthenia gravis, fehéranyag-betegség, beleértve a sclerosis multiplex, szarkoidózis, nefrotikus szindróma, Behcet-szindróma, polymyositis, gingivitis, nephritis, hiperszenzitivitás, sérülés után bekövetkezõ duzzadás, beleértve agyi ödéma, miokardiális ischaemia, mûtét utáni gyulladás, beleértve a szemmûtét, mint például kataraktmûtét vagy refraktív mûtét utánit, és hasonlók. A kezelhetõ tüdõgyulladásos állapotok nem korlátozó példái közé tartozik a vírusfertõzésekkel és cisztás fibrózissal kapcsolatos gyulladás, és csontvisszaszívó-
1
HU 005 977 T2
dással, mint például ami az oszteoporózissal kapcsolatos. A kezelhetõ szembetegségek és állapotok nem korlátozó példái közé tartozik a retinitis, conjunctivitis, retinopátiák, uveitis, okuláris fotofóbia, a szemszövet akut sérülése, szaruhártyagraft-kilökõdés, okuláris neovaszkularizáció, retina neovaszkularizáció, beleértve a sérülés vagy fertõzés utáni neovaszkularizáció, diabetikus retinopátia, makuladegeneráció, retrolentális fibroplázia, glaukóma és neovaszkuláris glaukóma. A kezelhetõ központi idegrendszeri rendellenességek nem korlátozó példái közé tartoznak a kortikális demenciák, beleértve Alzheimer-kór, neurodegeneráció és szélütés, ischaemia és trauma miatti központi idegrendszeri károsodások. A „kezelés” kifejezés a jelen értelemben magában foglalja demenciák, beleértve Alzheimer-kór, vaszkuláris demencia, multiinfarktusos demencia, preszenilis demencia, alkoholos demencia és szenilis demencia részleges vagy teljes gátlását. A kezelhetõ fájdalommal járó állapotok szemléltetõ, nem korlátozó példái közé tartozik a mûtét utáni fájdalom, harctéri sebesülésekbõl eredõ fájdalom, fogfájás, izomfájdalom, rákból eredõ fájdalom, fejfájások, beleértve szinusz fejfájás és migrén, menstruációs görcsök és gyulladással kapcsolatos fájdalom. A találmány szerinti készítmények hasznosak fájdalom, láz és gyulladás enyhítésére különféle állapotokban, amelyek közé tartozik a reumatoid láz, influenza és más virális fertõzések, beleértve közönséges megfázás, derék- és nyaki fájdalom, dysmenorrhoea, fejfájás; fogfájás, rándulások és húzódások, miozitisz, neuralgia, szinovitisz, arthritis, beleértve reumatoid arthritis, degeneratív ízületi betegségek (osteoarthritis), köszvény, merevedõ csigolyagyulladás, burzitisz, égések, és mûtéti és fogászati eljárásokat követõ trauma. A találmány szerinti készítmények alkalmazásával kezelhetõ vagy megelõzhetõ gyulladással kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességek szemléltetõ, nem korlátozó példái közé tartoznak vaszkuláris betegségek, koronaér-betegség, aneurizma, vaszkuláris kilökõdés, arterioszklerózis, atheroszklerózis, beleértve szívtranszplantátum atheroszklerózis, miokardiális infarktus, embolizmus, szélütés, trombózisok, beleértve vénás trombózis, angina, beleértve instabil angina, koronaérplakk-gyulladás, bakteriális eredetû gyulladás, beleértve Chlamydia-indukált gyulladás, víruseredetû gyulladás, és mûtéti eljárásokkal kapcsolatos gyulladás, mint például vaszkuláris graftolás, beleértve koronaér bypass mûtét, revaszkularizációs eljárások, beleértve angioplasztika, stent elhelyezése, endarterektómia, vagy más invazív eljárások, amelyek artériákat, vénákat és kapillárisokat érintenek. Angiogenezissel kapcsolatos rendellenességek szemléltetõ, nem korlátozó példái közé tartozik a daganatangiogenezis gátlása. Az ilyen készítmények hasznosak a következõk kezelésére: neopláziák, beleértve metasztázis, jóindulatú és rosszindulatú daganatok és neoplázia, beleértve rák, mint például kolorektális rák, agyrák, csontrák, epiteliális sejt eredetû neoplázia (epiteliális karcinóma), mint például bazális sejt karcinóma,
5
10
15
20
25
30
2
adenokarcinóma, gasztrointesztinális rák, mint például ajakrák, szájrák, nyelõcsõrák, vékonybélrák, gyomorrák, vastagbélrák, májrák, húgyhólyagrák, hasnyálmirigyrák, petefészekrák, méhnyakrák, tüdõrák, emlõrák, bõrrák, mint például pikkelysejtes és bazális sejt rákok, prosztatarák, vesesejt-karcinóma, és más ismert rákok, amelyek az epiteliális sejteket érintik az egész szervezetben. Azok a neopláziák, amelyek esetében a találmány szerinti készítmények különösen hasznosnak tûnnek, a gasztrointesztinális rák, Barrett-féle nyelõcsõ, májrák, húgyhólyagrák, hasnyálmirigyrák, petefészekrák, prosztatarák, méhnyakrák, tüdõrák, emlõrák és bõrrák. A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények alkalmazhatók sugárkezeléskor bekövetkezõ fibrózis kezelésére is. A találmány szerinti készítmények alkalmazhatók adenomatózus polipokkal rendelkezõ alanyok kezelésére is, beleértve az örökletes adenomatózus polipózist (FAP). Ezenfelül az ilyen készítmények alkalmazhatók a FAP kockázatának kitett páciensekben a polipok kialakulásának megelõzésére. Mivel a találmány szerinti meloxicamkészítmények gátolják a prosztanoidindukált simaizom-összehúzódást a kontraktilis prosztanoidok szintézisének gátlásával, a készítmények alkalmazhatók dysmenorrhoea, koraszülés, asztma és eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenességek kezelésében. A találmány szerinti készítmények hasznosak olyan indikációk kezelésében is, amelyekben tipikusan gyulladáscsökkentõ szereket, angiogenezis elleni szereket, daganatellenes szereket, immunszuppresszív szereket, NSAID-eket, COX¹2 inhibitorokat, fájdalomcsillapító szereket, antitrombotikus szereket, narkotikumokat vagy lázcsillapító szereket alkalmaznak.
35
40
45
50
55
60 9
2. Nem meloxicam hatóanyagok A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmények ezenfelül tartalmazhatnak egy vagy több nem meloxicam hatóanyagot, akár hagyományos, akár nanopartikulum formában. A nem meloxicam hatóanyag kristályos fázisban, amorf fázisban, szemikristályos fázisban, szemiamorf fázisban vagy ezek keverékében lehet jelen. Ha a nem meloxicam hatóanyag nanopartikulum formában van, akkor arra is egy vagy több felszíni stabilizálószer adszorbeálva vagy kapcsolva van a hatóanyag felszínére. Ezenfelül ha a hatóanyag nanopartikulum formában van, akkor elõnyösen gyengén oldódó, és diszpergálható legalább egy diszperziós közegben. A „gyengén oldódó” kifejezés alatt azt értjük, hogy a hatóanyag oldhatósága folyékony diszperziós közegben kevesebb mint körülbelül 10 mg/ml, és elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mg/ml. Hasznos folyékony diszperziós közegek nem korlátozó példái közé tartozik a víz, vizes sóoldatok, pórsáfrányolaj és oldószerek, mint például etanol, t¹butanol, hexán és glikol. Az ilyen hatóanyagok például aktív terápiás vagy diagnosztikus ágensek lehetnek. A terápiás ágens gyógyászati ágens lehet, beleértve biológiai ágenseket, mint például fehérjéket, peptideket és nukleotidokat,
1
HU 005 977 T2
vagy diagnosztikai ágens, mint például kontrasztágens, beleértve röntgenkontrasztágenseket. A hatóanyagot drogok különféle ismert osztályaiból választhatjuk, beleértve például fehérjék, peptidek, nukleotidok, elhízás elleni drogok, táplálkozási szereket („nutraceuticals”), étrend-kiegészítõk, karotenoidok, kortikoszteroidok, elasztáz inhibitorok, gombaellenes szerek, onkológiai terápiák, hányáscsillapító szerek, fájdalomcsillapítók, kardiovaszkuláris szerek, gyulladáscsökkentõ szerek, mint például NSAID¹ek és COX¹2 inhibitorok, antelmintikumok, aritmiacsillapító szerek, antibiotikumok (beleértve penicillinek), antikoagulánsok, antidepresszánsok, antidiabetikus szerek, antiepileptikumok, antihisztaminok, magas vérnyomás elleni szerek, antimuszkarin szerek, antimikobakteriális szerek, antineoplasztikus szerek, immunszuppresszánsok, antitiroid szerek, antivirális szerek, anxiolitikumok, szedatív szerek (hipnotikumok és neuroleptikumok), asztringensek, béta-adrenoceptor blokkoló szerek, vértermékek és ¹helyettesítõk, szív inotropikus szerek, kontrasztközegek, kortikoszteroidok, köhögéscsillapítók (expektoránsok és mukolitikumok), diagnosztikai ágensek, diagnosztikai képalkotó ágensek, diuretikumok, dopaminerg szerek (antiparkinson szerek), hemosztatikumok, immunológiai szerek, lipidszabályozó szerek, izomrelaxánsok, paraszimpatomimetikumok, paratiroid kalcitonin és bifoszfonátok, prosztaglandinok, radiológiai gyógyszerek, ivari hormonok (beleértve szteroidok), antiallergiás szerek, stimulánsok és anoretikumok, szimpatomimetikumok, tiroid ágensek, vazodilátorok és xantinok. Ezen hatóanyagok osztályainak az ismertetése és az egyes osztályokba tartozó anyagok felsorolása megtalálható a Martindale-féle „The Extra Pharmacopoeia”, 31. kiadás (kiad.: The Pharmaceutical Press, London, 1996) irodalmi helyen, amely specifikusan hivatkozás útján a kitanítás részét képezi. A hatóanyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk és/vagy elõállíthatók a szakterületen ismert módszerekkel. Szemléltetõ táplálkozási szereket és étrend-kiegészítõket ismertetnek például Roberts és mtsai. „Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods” (kiad.: American Nutraceutical Association, 2001), amely specifikusan hivatkozás útján a kitanítás részét képezi. Egy táplálkozási szer vagy étrend-kiegészítõ – más néven fitokemikália vagy funkcionális élelmiszer – általában étrend-kiegészítõk, vitaminok, ásványi anyagok, fûszernövények és gyógynövények egyik osztályába tartozik, amelyeknek orvosi vagy gyógyászati hatása van a szervezetre. Szemléltetõ nutraceuticals táplálkozási szerek vagy étrend-kiegészítõk nem korlátozó példái közé tartozik például lutein, folsav, zsírsavak (például DHA és ARA), gyümölcs- és zöldségkivonatok, vitamin- és ásványianyag-kiegészítõk, foszfatidilszerin, lipoinsav, melatonin, glukózamin/kondroitin, aloe vera, guggul, glutamin, aminosavak (például izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, treonin, triptofán és valin), zöld tea, likopén, teljes élelmiszerek, élelmiszeradalékok, fûszernövények, fitonutriensek, antioxidán-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 10
2
sok, gyümölcsök flavonoid összetevõi, ligetszépe olaj, lenmag, hal- és tengeriállat-olajok és probiotikumok. Nutraceuticals táplálkozási szerek és étrend-kiegészítõk közé tartoznak génmérnöki úton átalakított biológiai élelmiszerek, amelyek kívánt tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyeket „gyógyélelmiszer” („pharmafoods”) néven is ismerünk. A találmány szerinti eljárásokban hasznos nanopartikulum meloxicam készítményeket kombinációs terápiákban is alkalmazhatjuk többek között opioidokkal és más fájdalomcsillapítókkal, beleértve narkotikum fájdalomcsillapítókat, Mu¹receptor antagonistákat, Kappa receptor antagonistákat, nem narkotikum (azaz nem addiktív) fájdalomcsillapítókat, monoaminfelvétel-inhibitorokat, adenozinszabályozó ágenseket, kannabinoidszármazékokat, P¹anyag antagonistákat, neurokinin¹1 receptor antagonistákat és nátriumcsatorna-blokkolókat. Elõnyös kombinációs terápiák találmány szerinti eljárásokban hasznos készítményt tartalmaznak a következõk közül választott egy vagy több vegyülettel: aceclofenac, acemetacin, e¹acetamidokapronsav, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetilszalicilsav (aszpirin), S¹adenozilmetionin, alclofenac, alfentanil, allil-prodin, alminoprofen, aloxiprin, alfa-prodin, alumíninum-bisz(acetilszalicilát), amfenac, aminoklortenoxazin, 3¹amino-4-hidroxivajsav, 2¹amino-4-picolin, amino-propilon, aminopirin, amixetrin, ammónium-szalicilát, ampiroxicam, amtolmetin-guacil, anileridin, antipirin, antipirin-szalicilát, antrafenin, apazone, bendazac, benorilát, benoxaprofen, benzpiperilon, benzidamin, benzil-morfin, bermoprofen, bezitramid, p¹bisabolol, bromfenac, p¹brómacetanilid, 5¹brómszalicilsavacetát, brómsaligenin, bucetin, bucloxinsav, bucolome, bufexamac, bumadizon, buprenorfine, butacetin, butibufen, butofanol, kalcium-acetilszalicilát, karbamazepin; karbifén, carprofen, carsalam, klór-butanol, klortenoxazin, kolin-szalicilát, cinchofen, cinmetacim-ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazén, clonixin, clopirac, clove, kodein, kodein-metil-bromid, kodein-foszfát, kodein-szulfát, cropropamide, crotetamide, desomorfine, dexoxadrol, dextromoramide, dezocine, diampromide, diclofenac-nátrium, difenamizol, difenpiramide, diflunisal, dihidrokodein, dihidrokodeinone-enol-acetát, dihidromorfin, dihidroxi-alumínium-acetilszalicilát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil-tiambutén, dioxafetilbutirát, dipipanone, diprocetil, dipirone, ditazol, droxicam, emorfazone, enfenaminsav, epirizol, eptazocine, etersalate, etenzamide, etoheptazin, etoxazén, etilmetil-tiambutén, etil-morfin, etodolac, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozinsav, fendosal, fenoprofen, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazone, floctafenine, flufenaminsav, flunoxaprofen, fluoresone-flupirtine, fluproquazone, flurbiprofen, fosfosal, gentisinsav, glafenine, glucametacin, glikol-szalicilát, guaiazulén, hidrocodone, hidromorfone, hidroxipetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazol-szalicilát, indometacin, indoprofen, izofezolac, izoladol, izometadone, izonixin, izoxepac, izoxicam, ketobemidone, ketoprofen, ketorolac, p¹laktofenetide, lefetamine, levor-
1
HU 005 977 T2
fanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, lizin-acetilszalicilát, magnézium-acetilszalicilát, meclofenaminsav, mefenaminsav, meperidin, meptazinol, mesalamine, metazocine, metadone-hidroklorid, metotrimeprazin, metiazininsav, metofoline, metopon, mofebutazone, mofezolac, morazone, morfin, morfinhidroklorid, morfin-szulfát, morfolin-szalicilát, myrofine, nabumetone, nalbufine, 1¹naftil-szalicilát, naproxen, narceine, nefopam, nicomorfine, nifenazone, nifluminsav, nimesulide, 5’¹nitro-2’-propoxiacetanilid, norlevorfanol, normetadone, normorfine norpipanone, olsalazin, ópium, oxaceprol, oxametacine, oxaprozin, oxicodone, oximorfone, oxifenbutazone, papaveretum, paranilin, parsalmide, pentazocine, perizoxal, fenacetin, fenadoxone, fenazocine, fenazopiridin-hidroklorid, fenocoll; fenoperidin, fenopirazone, fenil-acetilszalicilát, fenilbutazone, fenil-szalicilát, feniramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzone, piperilone, piprofen, pirazolac, piritramide, piroxicam; pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxifen, propyfenazone, proquazone, protizininsav, ramifenazone, remifentanil, rimazolium-metilszulfát, szalacetamid, szalicin, szalicilamid, szalicilamid-oecetsav, szalicil-kénsav, salsalte, salverine, simetride, nátrium-szalicilát, szufentanil, szulfasalazin, sulindac, superoxide-diszmutáz, suprofen, suxibuzone, talniflumát, tenidap, tenoxicam, terofenamát, tetrandrine, tiazolinobutazone, tiaprofeninsav, tiaramide, tilidin, tinoridin, tolfenaminsav, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen és zomepirac [lásd a „The Merck Index”, 12. kiadás (1996), „Therapeutic Category and Biological Activity Index”, listákat az „Analgesic”, „Anti-inflammatory”, és „Antipyretic” fejezetekben]. Különösen elõnyös kombinációs terápiák találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmény opioid vegyülettel együtt való alkalmazását tartalmazzák, közelebbrõl ahol az opioid vegyület kodein, meperidine, morfin vagy ezek származéka. A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítménnyel kombinációban beadandó vegyületet külön szerelhetjük ki a készítménytõl, vagy együtt szerelhetjük ki a készítménnyel. Ahol a meloxicamkészítményt együtt szereljük ki egy második droggal, például opioid droggal, a második drog azonnali felszabadulású, gyors hatású, fenntartott felszabadulású vagy kettõs felszabadulású formában lehet kiszerelve. A találmány egy megvalósítási módja szerint, különösen ahol a COX¹2 által közvetített állapot fejfájás vagy migrén, a nanopartikulum meloxicam készítményt vazomodulátorral kombinációban adjuk be, elõnyösen vazomodulátor hatású xantinszármazékkal, elõnyösebben alkil-xantin-vegyülettel együtt. Az olyan kombinációs terápiák, amelyekben alkilxantin-vegyületet együtt adunk be találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítménnyel, a találmány tárgykörébe tartoznak, attól függetlenül, hogy az alkilxantin vazomodulátor¹e, és attól függetlenül, hogy a kombináció terápiás hatása bármilyen mértékben a va-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 11
2
zomodulátor hatásnak tudható¹e be. Az „alkil-xantin” kifejezés alatt a leírás szerinti értelemben olyan xantinszármazékot értünk, amely egy vagy több C1–4 alkilszubsztituenst, elõnyösen metilt tartalmaz, és az ilyen xantinszármazékok gyógyászatilag elfogadható sóit. A dimetil-xantinok és trimetil-xantinok, beleértve koffein, teobromin és teofillin, különösen elõnyösek. Legelõnyösebben az alkil-xantin-vegyület koffein. A találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítménnyel kombinációban kiszerelhetõ szemléltetõ COX¹2 inhibitorok nem korlátozó példái közé tartozik a celecoxib, rofecoxib (Vioxx®), meloxicam (MOBIC®, az Abbott Laboratories, Chicago, IL, és Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. cégek által közösen forgalmazva), valdecoxib (G. D. Searle & Co.), parecoxib (G. D. Searle & Co.), MK¹966 (Merck, III. fázisú klinikai vizsgálatban), etoricoxib (MK-663; Merck, II. fázisú klinikai vizsgálatban), SC¹236 {kémiai neve 4¹[5¹(4¹klórfenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazol-1¹il)]-benzolszulfonamid; G. D. Searle & Co., Skokie, IL}; NS¹398 [N¹(2¹ciklohexil-oxi-4-nitro-fenil)-metánszulfonamid; Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Japan]; SC¹58125 [metil-szulfon-spiro(2,4)hept-5¹én I; Pharmacia/Searle & Co.]; SC¹57666 (Pharmacia/Searle & Co,); SC¹58635 (celexcoxib; Pharmacia/Searle & Co.); SC¹558 (Pharmacia/Searle & Co,); SC¹560 (Pharmacia/Searle & Co,); etodolac (Lodin®, Wyeth-Ayerst Laboratories, Inc,); DFU [5,5-dimetil-3-(3¹fluor-fenil-4(4¹metil-szulfonil)-fenil-2(5H)-furanon]; MK¹476, L¹745337, L¹761066, L¹761000, L¹748780 és L¹748731 (mindegyik Merck & Co.); DUP-697 [5¹bróm-2-(4¹fluorfenil)-3-(4¹(metil-szulfonil)-fenil; DuPont Merck Pharmaceutical Co.]; PGV 20229 [1¹(7¹terc-butil-2,3-dihidro-3,3-dimetil-benzo(b)furan-5¹il)-4-ciklopropil-butan1¹on] (Procter & Gamble Pharmaceuticals); T¹614 (3¹formil-amino-7-metil-szulfonil-amino-6-fenoxi-4H-1benzopiran-4¹on; Toyama Corp., Japan); BF 389 (Biofor, USA); PD 136005, PD 142893 és PD 145065 (mindegyik Parke-Davis/Warner-Lambert Co.); flurbiprofen (Ansaid®; Pharmacia & Upjohn); nimesulide (NIM¹03, Mesulid®; Hisamitsu, Japan); nabumetone (Relafen®; SmitKline Beecham, plc); flosulide (CGP 28238; Novartis/Ciba Geigy); piroxicam (Feldene®; Pfizer); dicofenac (Voltaren® és Cataflam®, Novartis); COX-189 (Novartis); D 1367 (Celltech Chiroscience, plc); R 805 (4¹nitro-2-fenoxi-metánszulfonanilid); R 807 (3¹benzoil-difluor-metánszulfonanilid, diflumidone); JTE-522 (Japan Tobacco, Japan); FK¹3311 [4’-acetil2’¹(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonanilid; Fujisawa, Japan]; FK 867 (Fujisawa, Japan); FR 115068 (Fujisawa, Japan); GR 253035 (Glaxo Wellcome); RWJ 63556 (Johnson & Johnson); RWJ 20485 (Johnson & Johnson); ZK 38997 (Schering); S 2474 [(E)¹(5)¹(3,5-di-tercbutil-4-hidroxi-benzilidén)-2-etil-1,2-izotiazolidin-1,1dioxid, indometacin; Shionogi & Co., Ltd., Japan]; CL 1004 (Parke-Davis); RS 57067 (Hoffmann La Roche); RS 104894 (Hoffmann La Roche); SC 41930 (Monsanto); SB 205312 (SmitKline Beecham); SKB 209670 (SmitKline Beecham, plc); és Ono 1078 (Ono Pharmaceutical Co., Japan).
1
HU 005 977 T2
3. Felszíni stabilizálószerek A meloxicam egy vagy több felszíni stabilizálószerének kiválasztása nem triviális és átfogó kísérletezést igényelt a kívánt kiszerelés megvalósítása érdekében. Ennek megfelelõen a találmány tárgya azon meglepõ felismerés, hogy elõállíthatók nanopartikulum meloxicam készítmények. Egynél több felszíni stabilizálószer kombinációját alkalmazhatjuk a találmány szerint. A találmány szerint alkalmazható hasznos felszíni stabilizálószerek nem korlátozó példái közé tartoznak ismert szerves és szervetlen gyógyászati excipiensek. Ilyen excipiensek közé tartoznak különféle polimerek, alacsony molekulatömegû oligomerek, természetes termékek és felületaktív anyagok. Elõnyös felszíni stabilizálószerek közé tartoznak nemionos, kationos és ionos felületaktív anyagok. A felszíni stabilizálószerek reprezentatív példái közé tartozik a hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), nátrium-lauril-szulfát, dioktil-szulfoszukcinát, zselatin, kazein, lecitin (foszfatidok), dextrán, akáciagumi, koleszterin, tragakant, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, cetosztearil-alkohol, cetomacrogol emulgeálóviasz, szorbitán-észterek, poli(oxi-etilén)-alkil-éterek (például macrogol-éterek, mint például cetomacrogol 1000), poli(oxi-etilén)-ricinusolaj-származékok, poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észterek [például kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ Tween®¹ek, mint például Tween 20® és Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)]; polietilénglikolok [például Carbowax 3550® és 934® (Union Karbide)], poli(oxi-etilén)-sztearátok, kolloid szilikon-dioxid, foszfátok, karboxi-metilcellulóz-kalcium, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, metilcellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol) (PVA), 4¹(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenol polimer etilén-oxid és formaldehid (más néven tiloxapol, superione és triton), poloxamerek (például Pluronics F68® és F108®, amelyek etilén-oxid és propilén-oxid blokk-kopolimerjei); poloxaminok [például Tetronic 908®, más néven Poloxamine 908®, ami egy négyfunkciós blokk-kopolimer, amely propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminhoz való szekvenciális hozzáadásából származik (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J.)]; Tetronic 1508® (T¹1508, poloxamin) (BASF Wyandotte Corporation), Triton X¹200®, ami alkil-aril-poliéter-szulfonát (Rohm és Haas); Crodestas F¹110®, ami szukróz-sztearát és szukróz-disztearát keveréke (Croda Inc,); p¹izononil-fenoxi-poli(glicidol), más néven Olin-10G® vagy Surfactant 10¹G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL¹40 ® (Croda, Inc.); és SA90HCO, ami C18H37CH2C(O)N(CH3)–CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); dekanoil-N-metil-glukamid; n¹decil-bD-glukopiranozid; n¹decil-b-D-maltopiranozid; n¹dodecil-b-D-glukopiranozid; n¹dodecil-b-D-maltozid; heptanoil-N-metil-glukamid; n¹heptil-b-D-glukopiranozid, n¹heptil-b-D-tioglukozid; n¹hexil-b-D-glukopiranozid; nonanoil-N-metil-glukamid; n¹nonil-b-D-glukopiranozid; oktanoil-N-metil-glukamid; n¹oktil-b-D-glukopira-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 12
2
nozid; oktil-b-D-tioglukopiranozid; PEG-foszfolipid, PEG-koleszterin, PEG-koleszterin-származék, PEG-vitamin¹A, PEG-vitamin¹E, lizozim, vinil-pirrolidon és vinilacetát random kopolimerjei, és hasonlók. Hasznos kationos felszíni stabilizálószerek nem korlátozó példái közé tartoznak polimerek, biopolimerek, poliszacharidok, cellulozikumok, alginátok, foszfolipidek és nem polimer vegyületek, mint például zwitterionos stabilizálószerek, poli-n-metil-piridiníum, antryulpiridinium-klorid, kationos foszfolipidek, kitozán, polilizin, polivinil-imidazol, polibren, polimetil-metakriláttrimetil-ammónium-bromid (PMMTMABr), hexil-deziltrimetil-ammónium-bromid (HDMAB) és poli(vinil-pirrolidon)-2-dimetil-amino-etil-metakrilát-dimetil-szulfát. Egyéb hasznos kationos stabilizálószerek nem korlátozó példái közé tartoznak a kationos lipidek, szulfónium¹, foszfónium- és kvaterner ammóniumvegyületek, mint például sztearil-trimetil-ammónium-klorid, benzildi(2¹klór-etil)-etil-ammónium-bromid, kókusz-trimetilammónium-klorid vagy ¹bromid, kókusz-metil-dihidroxietil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, decil-trietil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, C12–15-dimetil-hidroxi-etil-ammóniumklorid vagy ¹bromid, kókusz-dimetil-hidroxi-etilammónium-klorid vagy ¹bromid, mirisztil-trimetilammónium-metil-szulfát, lauril-dimetil-benzil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, lauril-dimetil-(etenoxi)4-ammónium-klorid vagy ¹bromid, N¹alkil-(C12–18)-dimetilbenzil-ammónium-klorid, N¹alkil-(C14–18)-dimetil-benzilammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid monohidrát, dimetil-didecil-ammóniumklorid, N¹alkil- és (C 12–14 )-dimetil-1-naftil-metilammónium-klorid, trimetil-ammónium-halid, alkil-trimetil-ammónium-sók és dialkil-dimetil-ammónium-sók, lauril-trimetil-ammónium-klorid, etoxilált alkil-amido-alkil-dialkil-ammónium¹só és/vagy etoxilált trialkilammónium¹só, dialkil-benzol-dialkil-ammónium-klorid, N¹didecil-dimetil-ammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetilbenzil-ammónium-klorid monohidrát, N¹alkil-(C12–14)dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid és dodecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid, dialkil-benzén-alkil-ammónium-klorid, lauril-trimetil-ammónium-klorid, alkil-benzilmetil-ammónium-klorid, alkil-benzil-dimetil-ammóniumbromid, C12,C15,C17-trimetil-ammónium-bromidok, dodecil-benzil-trietil-ammónium-klorid, polidiallil-dimetilammónium-klorid (DADMAC), dimetil-ammóniumkloridok, alkil-dimetil-ammónium-halogenidek, tricetilmetil-ammónium-klorid, decil-trimetil-ammóniumbromid, dodecil-trietil-ammónium-bromid, tetradeciltrimetil-ammónium-bromid, metil-trioktil-ammóniumklorid (ALIQUAT, 336™), POLIQUAT 10™ (poliquaternium 10; Buckman Laboratories, TN), tetrabutil-ammónium-bromid, benzil-trimetil-ammónium-bromid, kolinészterek (mint például zsírsavak kolin-észterei), benzalkónium-klorid, sztearalkónium-klorid-vegyületek (mint például sztearil-timónium-klorid és disztearil-dimóniumklorid), cetil-piridinium-bromid vagy ¹klorid, kvaternerizált polioxi-etil-alkil-aminok halidsói, MIRAPOL™ (kvaternerizált ammóniumsó-polimerek) és ALKAQUAT™ (benzalkónium-klorid) (Alkaril Chemical Company), al-
1
HU 005 977 T2
kil-piridinium-sók; aminok, mint például alkil-aminok, dialkil-aminok, alkanoil-aminok, polietilén-poliaminok, N,N-dialkil-amino-alkil-akrilátok és vinil-piridin, aminsók, mint például lauril-amin-acetát, sztearil-amin-acetát, alkil-piridinium-sók és alkil-imidazolium-sók és amin-oxidok; imidazolíniumsók; protonált kvaterner akrilamidok; metilált kvaterner polimerek, mint például poli[diallil-dimetil-ammónium-klorid] és poli[N¹metilvinil-piridinium-klorid]; és kationos guar. Ilyen szemléltetõ kationos felszíni stabilizálószereket és más hasznos kationos felszíni stabilizálószereket ismertetnek a következõ irodalmi helyeken: J. Cross és E. Singer, „Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation” (kiad.: Marcel Dekker, 1994); P. és D. Rubingh (szerk.), „Cationic Surfactants: Physical Chemistry” (kiad.: Marcel Dekker, 1991); és J. Richmond, „Cationic Surfactants: Organic Chemistry” (kiad.: Marcel Dekker, 1990). Nem polimer felszíni stabilizálószer bármilyen nem polimer vegyület, mint például benzalkónium-klorid, karbóniumvegyület, foszfóniumvegyület, oxóniumvegyület, halóniumvegyület, kationos organometálvegyület, kvaterner foszforvegyület, piridiniumvegyület, aniliniumvegyület, ammóniumvegyület, hidroxil-ammónium-vegyület, primer ammóniumvegyület, szekunder ammóniumvegyület, tercier ammóniumvegyület és kvaterner ammóniumvegyület, amelynek az általános képlete NR1R2R3R4(+). Az NR1R2R3R4(+) képletû vegyületek esetében: (i) R1–R4 egyike sem CH3; (ii) R1–R4 egyike CH3; (iii) R1–R4 közül három CH3; (iv) R1–R4 mindegyike CH3; (v) R1–R4 közül kettõ CH3, R1–R4 egyike C6H5CH2, és R1–R4 egyike hét vagy kisebb szénatomszámú alkillánc; (vi) R1–R4 közül kettõ CH3, R1–R4 egyike C6H5CH2, és R1–R4 egyike 19 vagy nagyobb szénatomszámú alkillánc; (vii) R 1 –R 4 közül kettõ CH 3 , és R 1 –R 4 egyike a C6H5(CH2)n csoport, ahol n>1; (viii) R1–R4 közül kettõ CH3, R1–R4 egyike C6H5CH2, és R1–R4 egyike legalább egy heteroatomot tartalmaz; (ix) R1–R4 közül kettõ CH3, R1–R4 egyike C6H5CH2, és R1–R4 egyike legalább egy halogént tartalmaz; (x) R1–R4 közül kettõ CH3, R1–R4 egyike C6H5CH2, és R1–R4 egyike legalább egy ciklikus fragmenst tartalmaz; (xi) R1–R4 közül kettõ CH3, és R1–R4 egyike fenilgyûrû; vagy (xii) R1–R4 közül kettõ CH3, és R1–R4 közül kettõ tisztán alifás fragmens. Ilyen vegyületek nem korlátozó példái közé tartozik behenalkónium-klorid, benzetónium-klorid, cetil-piridinium-klorid, behentrimónium-klorid, lauralkónium-klorid, cetalkónium-klorid, cetrimónium-bromid, cetrimóniumklorid, cetil-amin-hidrofluorid, klór-allil-metén-amin-klorid (Quaternium¹15), disztearil-dimónium-klorid (Quaternium¹5), dodecil-dimetil-etil-benzil-ammónium-klorid
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
2
(Quaternium¹14), Quaternium¹22, Quaternium¹26, Quaternium¹18 hektorit, dimetil-amino-etil-klorid-hidroklorid, cisztein-hidroklorid, dietanol-ammónium-POE (10)-oleiléter-foszfát, dietanol-ammónium-POE (3)-oleil-éterfoszfát, faggyú-alkónium-klorid, dimetil-dioktadecilammónium-bentonit, sztearalkónium-klorid, domifenbromid, denatónium-benzoát, miriszialkónium-klorid, laurtrimónium-klorid, etilén-diamin-dihidroklorid; guanidin-hidroklorid, piridoxin-HCl, iofetamin-hidroklorid, meglumin-hidroklorid, metil-benzetónium-klorid, mirtrimónium-bromid, oleil-trimónium-klorid, polikvaternium1, prokain-hidroklorid, kokobetain, sztearalkónium-bentonit, sztearalkónium-hektonit, sztearil-trihidroxi-etil-propilén-diamin-dihidrofluorid, faggyú-trimónium-klorid és hexadecil-trimetil-ammónium-bromid. Ezen felszíni stabilizálószerek legtöbbje ismert gyógyászati excipiens, és részletesen ismertetik a „Handbook of Pharmaceutical Excipients” irodalmi helyen, amelyet közösen publikált az American Pharmaceutical Association és a The Pharmaceutical Society of Great Britain (kiad.: The Pharmaceutical Press, 2000), és amely specifikusan a hivatkozás útján a kitanítás részét képezi. A felszíni stabilizálószerek kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk és/vagy elõállíthatók a szakterületen ismert módszerekkel. 4. Egyéb gyógyászati excipiensek A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egy vagy több kötõanyagot, töltõanyagot, kenõanyagot, szuszpendálóanyagot, édesítõt, ízesítõanyagot, tartósítószert, puffert, nedvesítõanyagot, dezintegrálószert, pezsgõanyagot és egyéb excipienseket. Ilyen excipiensek ismertek a szakterületen. Töltõanyagok példái közé tartozik a laktóz-monohidrát, vízmentes laktóz és különféle keményítõk; kötõanyagok példái közé tartoznak különféle cellulózok és keresztkötött poli(vinil-pirrolidon), mikrokristályos cellulóz, mint például Avicel® P101 és Avicel® PH102, mikrokristályos cellulóz és szilikált mikrokristályos cellulóz (ProSolv SMCC™). Alkalmas kenõanyagok – beleértve olyan szerek, amelyek a kompresszálandó por folyására hatnak – közé tartoznak a kolloid szilikon-dioxid, mint például Aerosil® 200, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát és szilikagél. Édesítõszerek példái közé tartozik bármilyen természetes vagy mesterséges édesítõszer, mint például szukróz, xilitol, nátrium-szacharin, ciklamát, aszpartám és aceszulfám. Az ízesítõszerek példái közé tartozik a Magnasweet® (a MAFCO védjegye), rágógumi-aroma, mentaaroma és gyümölcsaromák, és hasonlók. Tartósítószerek példái közé tartozik a kálium-szorbát, metil-parabén, propil-parabén, benzoesav és sói, parahidroxi-benzoesav egyéb észterei, mint például butil-parabén, alkoholok, mint például etil- vagy benzilalkohol, fenolvegyületek, mint például fenol, vagy kvaterner vegyületek, mint például benzalkónium-klorid. Alkalmas hígítószerek közé tartoznak gyógyászatilag elfogadható inert töltõanyagok, mint például mikro-
1
HU 005 977 T2
kristályos cellulóz, laktóz, dibázisos kalcium-foszfát, szacharidok és/vagy az elõbbiek bármilyen keverékei. Hígítószerek példái közé tartozik a mikrokristályos cellulóz, mint például Avicel® PH101 és Avicel® PH102; laktóz, mint például laktóz-monohidrát, vízmentes laktóz és Pharmatose® DCL21; dibázisos kalcium-foszfát, mint például Emcompress®; mannitol; keményítõ; szorbitol; szukróz és glükóz. Alkalmas dezintegrálószerek közé tartozik az enyhén keresztkötött poli(vinil-pirrolidon), kukoricakeményítõ, burgonyakeményítõ, kukoricakeményítõ és módosított keményítõk, kroszkarmellóz-nátrium, kroszpovidon, nátrium-keményítõ-glikolát és ezek keverékei. Pezsgõanyagok példái a pezsgõpárok, mint például szerves sav és karbonát vagy bikarbonát. Alkalmas szerves savak közé tartozik például a citrom¹, borkõ¹, alma¹, fumár¹, adipin¹, borostyánkõ- és algasav és anhidridek és savas sók. Alkalmas karbonátok és bikarbonátok közé tartozik például a nátrium-karbonát, nátrium-bikarbonát, kálium-karbonát, kálium-bikarbonát, magnézium-karbonát, nátrium-glicin-karbonát, L¹lizinkarbonát és arginin-karbonát. Más megoldásképpen csak a pezsgõpár nátrium-bikarbonát-komponense lehet csak jelen.
5
10
15
20
25 5. Nanopartikulum meloxicam és hatóanyag részecskeméret A találmány szerinti készítmények olyan meloxicam nanopartikulumokat tartalmaznak, amelyek tényleges átlagos mérete kisebb, mint körülbelül 2000 nm (azaz 2 mikron), kisebb, mint körülbelül 1500 nm, kisebb, mint körülbelül 1000 nm, kisebb, mint körülbelül 900 nm, kisebb, mint körülbelül 800 nm, kisebb, mint körülbelül 700 nm, kisebb, mint körülbelül 600 nm, kisebb, mint körülbelül 500 nm, kisebb, mint körülbelül 400 nm, kisebb, mint körülbelül 300 nm, kisebb, mint körülbelül 250 nm, kisebb, mint körülbelül 200 nm, kisebb, mint körülbelül 150 nm, kisebb, mint körülbelül 100 nm, kisebb, mint körülbelül 75 nm, vagy kisebb, mint körülbelül 50 nm, fényszóródási eljárásokkal, mikroszkóppal vagy más megfelelõ eljárásokkal mérve. Ha a készítmény továbbá egy vagy több nem meloxicam nanopartikulum hatóanyagot is tartalmaz, akkor az ilyen hatóanyag tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint körülbelül 2000 nm (azaz 2 mikron), kisebb, mint körülbelül 1500 nm, kisebb, mint körülbelül 1000 nm, kisebb, mint körülbelül 900 nm, kisebb, mint körülbelül 800 nm, kisebb, mint körülbelül 700 nm, kisebb, mint körülbelül 600 nm, kisebb, mint körülbelül 500 nm, kisebb, mint körülbelül 400 nm, kisebb, mint körülbelül 300 nm, kisebb, mint körülbelül 250 nm, kisebb, mint körülbelül 200 nm, kisebb, mint körülbelül 150 nm, kisebb, mint körülbelül 100 nm, kisebb, mint körülbelül 75 nm, vagy kisebb, mint körülbelül 50 nm, fényszóródási eljárásokkal, mikroszkóppal vagy más megfelelõ eljárásokkal mérve. A „kisebb, mint körülbelül 2000 nm tényleges átlagos részecskeméret” kifejezés alatt azt értjük, hogy a meloxicam vagy nanopartikulum hatóanyag-részecske legalább 50%-ának részecskemérete kisebb, mint kö-
30
35
40
45
50
55
60 14
2
rülbelül 2000 nm, amikor a fent említett módszerekkel megmérjük. Elõnyösen a meloxicamrészecskék legalább 70%-ának, 90%-ának vagy 95%-ának a részecskemérete kisebb, mint a kívánt részecskeméret, például 2000 nm, 1500 mn, 1000 nm stb. 6. A nanopartikulum meloxicam, felszíni stabilizálószer és egy vagy több opcionális hatóanyag koncentrációja A meloxicam és egy vagy több felszíni stabilizálószer relatív mennyisége tág határok között változhat. Az egyedi komponensek optimális mennyisége függhet például az adott kiválasztott hatóanyagtól, a hidrofil-lipofil egyensúlytól (HLB), az olvadásponttól és a stabilizálószer vizes oldatainak a felületi feszültségétõl stb. A meloxicam koncentrációja körülbelül 99,5% és körülbelül 0,001%, körülbelül 95% és körülbelül 0,1% és körülbelül 90% és körülbelül 0,5% (tömeg%) között változhat, a meloxicam és legalább egy felszíni stabilizálószer kombinált tömegére vonatkoztatva, nem figyelembe véve a többi excipienst. A legalább egy felszíni stabilizálószer koncentrációja körülbelül 0,01% és körülbelül 99,5%, körülbelül 0,1% és körülbelül 95% és körülbelül 0,50% és körülbelül 90% (tömeg%) között változhat, a meloxicam és legalább egy felszíni stabilizálószer kombinált száraz tömegére vonatkoztatva, nem figyelembe véve a többi excipienst. B) Eljárások nanopartikulum meloxicam kiszerelések elõállítására A nanopartikulum meloxicam készítményeket például õrlési, homogenizálási vagy kicsapási módszerekkel állíthatjuk elõ. Nanopartikulumkészítmények elõállítására szolgáló szemléltetõ eljárásokat ismertet a ’684 szabadalom. Nanopartikulumkészítmények elõállítására szolgáló eljárásokat ismertetnek a következõ számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban is: 5 518 187, címe: „Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; 5 718 388, címe: „Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; 5 862 999, címe: „Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; 5 665 331, címe: „Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”; 5 662 883, címe: „Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”; 5 560 932, címe: „Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”; 5 543 133, címe: „Process of Preparing X¹Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”; 5 534 270, címe: „Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”; 5 510 118, címe: „Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles” és 5 470 583, címe: „Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”. Egy vagy több hagyományos nem meloxicam hatóanyag méretét is lecsökkenthetjük a meloxicammal egy idõben, hogy nanopartikulum meloxicam és nanopartikulum nem meloxicam hatóanyag-készítményt hoz-
1
HU 005 977 T2
zunk létre. A nem meloxicam hatóanyag, amely vagy hagyományos, vagy nanopartikulum méretû, hozzáadható a nanopartikulum meloxicam készítményhez a méretcsökkentés után is. A találmány egy még további megvalósítási módja szerint olyan találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítményeket állíthatunk elõ, amelyekben a kiszerelés több nanopartikulum meloxicam készítményt tartalmaz, amelyek mindegyike különbözõ tényleges átlagos részecskeméretû. Egy ilyen készítményt egyedi nanopartikulum meloxicam kiszerelések elõállításával készíthetünk, például õrlés, kicsapás vagy homogenizálás módszerek alkalmazásával, majd a különbözõ készítmények kombinálásával egyetlen dózisforma elõállítására. 1. Õrlés nanopartikulum meloxicam diszperziók elõállítására Meloxicam õrlése nanopartikulumdiszperzió elõállítására meloxicamrészecskék diszpergálását foglalja magában folyékony diszperziós közegben, amelyben a meloxicam gyengén oldható, majd mechanikai módszer alkalmazását merev õrlõközeg jelenlétében, hogy lecsökkentsük a meloxicam részecskeméretét a kívánt tényleges átlagos részecskeméretre. A diszperziós közeg lehet például víz, pórsáfrányolaj, etanol, t¹butanol, glicerin, polietilénglikol (PEG), hexán vagy glikol. A meloxicamrészecskék méretét legalább egy felszíni stabilizálószer jelenlétében csökkenthetjük. Más megoldásképpen a meloxicamrészecskéket egy vagy több felszíni stabilizálószerrel hozhatjuk érintkezésbe a dörzsölés után. Más vegyületeket, mint például oldószereket adhatunk a meloxicam/felszíni stabilizálószer készítményhez a méretcsökkentési folyamat alatt. Diszperziókat folyamatos vagy szakaszos módon gyárthatunk. A kapott nanopartikulum meloxicam diszperziót szilárd vagy folyékony dózisformákban alkalmazhatjuk, mint például folyékony diszperziók, gélek, aeroszolok, kenõcsök, krémek, szabályozott felszabadulású kiszerelések, gyorsan olvadó kiszerelések, liofilizált kiszerelések, tabletták, kapszulák, késleltetett felszabadulású kiszerelések, elnyújtott felszabadulású kiszerelések, pulzáló felszabadulású kiszerelések, kevert közvetlen felszabadulású és szabályozott felszabadulású kiszerelések stb. 2. Kicsapás nanopartikulum meloxicam kiszerelések elõállítására Egy másik eljárás a kívánt nanopartikulum meloxicam készítmények elõállítására a mikroprecipitáció. Ez gyengén oldódó hatóanyagok stabil diszperzióinak elõállítására szolgáló eljárás egy vagy több felszíni stabilizálószer és egy vagy több kolloid stabilitást fokozó felületaktív anyag jelenlétében, amely mentes toxikus oldószer nyomaitól és szolubilizált nehézfém-szennyezõdésektõl. Egy ilyen eljárás például a következõket tartalmazza: (1) meloxicam feloldása alkalmas oldószerben; (2) az (1) lépésbeli kiszerelés hozzáadása legalább egy felszíni stabilizálószert tartalmazó oldathoz; és (3) a (2) lépésbeli kiszerelés kicsapása megfe-
2
lelõ nem oldószer alkalmazásával. Az eljárást a kialakult só – ha létezik – eltávolítása követheti dialízis vagy diafiltrálás alkalmazásával, és a diszperzió koncentrálása hagyományos módon. A kapott nanopartikulum 5 meloxicam diszperziót szilárd vagy folyékony dózisformákban alkalmazhatjuk, mint például folyékony diszperziók, gélek, aeroszolok, kenõcsök, krémek, szabályozott felszabadulású kiszerelések, gyorsan olvadó kiszerelések, liofilizált kiszerelések, tabletták, kapszulák, 10 késleltetett felszabadulású kiszerelések, elnyújtott felszabadulású kiszerelések, pulzáló felszabadulású kiszerelések, kevert közvetlen felszabadulású és szabályozott felszabadulású kiszerelések stb. 15
20
25
30
35
40
3. Homogenizálás meloxicam nanopartikulum kiszerelések elõállítására Hatóanyag nanopartikulum készítményeinek elõállítására szolgáló szemléltetõ homogenizációs eljárást ismertet az 5 510 118 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat (címe: „Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”). Egy ilyen eljárás meloxicamrészecskék diszpergálását tartalmazza folyékony diszperziós közegben, majd a diszperzió homogenizálását a meloxicam részecskeméretének a kívánt tényleges átlagos részecskeméretre való csökkentésére. A meloxicamrészecskék méretét legalább egy felszíni stabilizálószer jelenlétében csökkenthetjük. Más megoldásképpen a meloxicamrészecskéket egy vagy több felszíni stabilizálószerrel hozhatjuk érintkezésbe a dörzsölés elõtt vagy után. Más vegyületeket, mint például oldószereket adhatunk a meloxicam/felszíni stabilizálószer készítményhez a méretcsökkentési folyamat elõtt, alatt vagy után. A diszperziókat folyamatos vagy szakaszos módon gyárthatunk. A kapott nanopartikulum meloxicam diszperziót szilárd vagy folyékony dózisformákban alkalmazhatjuk, mint például folyékony diszperziók, gélek, aeroszolok, kenõcsök, krémek, szabályozott felszabadulású kiszerelések, gyorsan olvadó kiszerelések, liofilizált kiszerelések, tabletták, kapszulák, késleltetett felszabadulású kiszerelések, elnyújtott felszabadulású kiszerelések, pulzáló felszabadulású kiszerelések, kevert közvetlen felszabadulású és szabályozott felszabadulású kiszerelések stb.
45 C) Eljárások a találmány szerinti meloxicamkiszerelések alkalmazására A találmány szerinti meloxicamkészítményeket bármilyen hagyományos beadási útvonalon adhatjuk be 50 egy alanynak, nem korlátozó példaként a parenterálist (például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután). A leírás szerinti értelemben az „alany” kifejezés alatt állatot, elõnyösen emlõst, beleértve embert és nem embert, értünk. A páciens és alany kifejezéseket felcserél55 hetõ módon alkalmazzuk. A találmány tárgya eljárás a meloxicam szintjének alanyban történõ gyors növelésére. Egy ilyen eljárás nanopartikulum meloxicamot tartalmazó készítmény hatásos mennyiségének alanynak történõ beadását 60 foglalja magában. 15
1
HU 005 977 T2
Parenterális injektálásra alkalmas készítmények fiziológiásan elfogadható steril vizes vagy nemvizes oldatokat, diszperziókat, szuszpenziókat vagy emulziókat, és steril injektálható oldatokban vagy diszperziókban visszaoldandó steril porokat tartalmazhatnak. Alkalmas vizes és nemvizes hordozók, hígítószerek, oldószerek és vivõanyagok példái közé tartozik a víz, etanol, poliolok (propilénglikol, polietilénglikol, glicerin és hasonlók), azok alkalmas keverékei, növényi olajok (mint például olívaolaj) és injektálható szerves észterek, mint például etil-oleát. A megfelelõ folyékonyságot például bevonószer, mint például lecitin alkalmazásával, diszperzió esetén a szükséges részecskeméret fenntartásával és felületaktív anyagok alkalmazásával tarthatjuk fenn. A nanopartikulumkészítmények tartalmazhatnak adjuvánst is, mint például nedvesítõ¹, emulgeáló- és diszpergálóágenseket. A mikroorganizmusok növekedésének megakadályozását különféle baktériumellenes és gombaellenes szerek, mint például parabének, klorobutanol, fenol, szorbinsav és hasonlók alkalmazásával biztosíthatjuk. Kívánatos lehet izotonizálószer, mint például cukrok, nátrium-klorid és hasonlók alkalmazása is. Az injektálható gyógyászati forma hosszan tartó abszorpcióját abszorpciót késleltetõ szerek, mint például alumínium-monosztearát és zselatin alkalmazásával érhetjük el. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a meloxicam hatásos mennyiségét empirikus úton meg lehet határozni, és az alkalmazható tiszta formában, vagy – ha ilyen forma létezik – gyógyászatilag elfogadható só, észter vagy prodrog formában. A meloxicam aktuális dózisszintje a találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítményekben változhat, hogy olyan meloxicammennyiséget kapjunk, amely hatásos a kívánt terápiás hatás elérésére egy adott készítmény és beadási eljárás esetében. A kiválasztott dózisszint tehát a kívánt terápiás hatástól, a beadás útvonalától, a beadott meloxicam hatásosságától, a kezelés kívánt hosszúságától és más tényezõktõl függ. A dózisegység-készítmények olyan mennyiségeket tartalmazhatnak, amelyek töredékrészek, amelyek a napi dózis kiadására alkalmazhatók. Nyilvánvaló azonban, hogy a specifikus dózisszint bármely adott páciens esetében különbözõ tényezõktõl függhet: az elérendõ sejtes vagy fiziológiás válasz típusa és mértéke; a specifikus szer vagy készítmény összetétele; a páciens kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és étrendje; a beadás ideje, a beadás útvonala és a szer kiválasztásának sebessége; a kezelést idõtartama; a specifikus szerrel kombinálva vagy együtt alkalmazott drogok, és az orvosi szakterületen jól ismert más tényezõk. 1. További hatóanyagok alkalmazása A találmány szerinti eljárások magukban foglalják találmány szerinti nanopartikulum meloxicam készítmény beadását egy vagy több nem meloxicam hatóanyaggal kombinációban, akár hagyományos, akár nanopartikulum formában. Általánosságban az ilyen to-
2
vábbi hatóanyagok nem tartalmaznak vazomodulátorokat, mint például a 2002007328 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetetteket. 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 16
2. Kezelési alkalmazások A találmány szerinti készítmények például hasznosak a következõk kezelésére és/vagy megelõzésére is: olyan állapotok, amelyekben az NSAID¹ek ellenjavalltak, arthritises rendellenességek, gasztrointesztinális állapotok, gyulladásos állapotok, tüdõgyulladás, szembetegségek, központi idegrendszeri rendellenességek, fájdalom, láz, gyulladással kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességek, angiogenezissel kapcsolatos rendellenességek, jóindulatú és rosszindulatú daganatok, adenomatózus polipok, sugárkezeléskor bekövetkezõ fibrózis, a nõi szaporítószervek rendellenességei, mint például endometriózis, oszteoporózis, dysmenorrhoea, koraszülés, asztma, eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenesség, láz, csontvisszaszívódás, nefrotoxicitás, alacsony vérnyomás, arthrosis, ízületek merevsége, vesebetegség, májbetegség, beleértve hepatitisz, akut masztitisz, hasmenés, vastagbél-adenomák, bronchitis, allergiás neuritisz, citomegalovírusfertõzés, apoptózis, beleértve HIV által indukált apoptózis, lumbágó; bõrrel kapcsolatos állapotok, mint például psoriasis, ekcéma, pattanás, égések, dermatitisz és ultraibolya sugárzás károsodás, beleértve leégés; allergiás rhinitis, respiratorikus distressz szindróma és endotoxin sokk szindróma. A nanopartikulum meloxicam hasznos immunszuppresszív szerként is. A találmány szerinti készítmények hasznosak olyan indikációk kezelésében is, amelyekben tipikusan gyulladáscsökkentõ szereket, angiogenezis elleni szereket, daganatellenes szereket, immunszuppresszív szereket, NSAID-eket, COX¹2 inhibitorokat, fájdalomcsillapító szereket, antitrombotikus szereket, narkotikumokat vagy lázcsillapító szereket alkalmaznak. Az osteoarthritis és reumatoid arthritis arthritises betegségek részletesebb ismertetését alább adjuk. 3. Arthritis Habár az „arthritis” kifejezés szó szerint ízületi gyulladást jelent, az arthritis kifejezés alatt több mint 100 reumás betegség és állapot csoportját értjük, amelyek az ízületek fájdalmát, merevségét és duzzadását okozhatják. Bizonyos állapotok befolyásolhatják a test más részeit is, mint például az izmokat, csontokat és néhány belsõ szervet, és legyöngítõ, és néha életveszélyes komplikációkat eredményezhetnek. Ha diagnosztizálatlanul vagy kezeletlenül marad, az arthritis visszafordíthatatlan károsodást okozhat az ízületekben. Az arthritis több mint 42 millió amerikait érint krónikus formájában, beleértve 300 000 gyereket. 2020¹ra a Center for Disease Control azt becsüli, hogy 60 millió ember lesz érintett, és hogy több mint 11 millió lesz munkaképtelen (lásd http://www.fda.gov/fdac/features/2000/300arth.html). A betegség két leggyakoribb formája, az osteoarthritis és reumatoid arthritis a legnagyobb egészségügyi hatású, az Arthritis Fundation
1
HU 005 977 T2
szerint (ugyanott). Az arthritis és kapcsolódó állapotok más gyakori formái közé tartozik a fiatalkori arthritis, köszvény, merevedõ csigolyagyulladás, szisztémás lupus erythematosus, bursitis, tendinitis és arcizomfájdalom, ínhüvelycsatorna szindróma, fibromyalgia szindróma, fertõzõ arthritis, psoriasisos arthritis, Reiter-szindróma és szkleroderma. Az osteoarthritis, korábbi nevén „degeneratív ízületi betegség” az ízületek, mint például a térdek, csípõk és ujjak kopásából, vagy sérülésbõl származik. A gravitáció nyomása fizikai károsodást okoz az ízületekben és a környezõ szövetekben, ami fájdalomhoz, érzékenységhez, duzzadáshoz és csökkent funkcióhoz vezet. Kezdetben az osteoarthritis nem gyulladásos, és a megjelenése csekély és fokozatos, általában egy vagy két ízületet érintve. A fájdalom a legkorábbi tünet, amit általában rosszabbít az ismételt használat. Az osteoarthritis kockázati tényezõi közé tartozik az idõsödés, ízületi sérülés, elhízás, ismétlõdõ ízülethasználat és cukorbetegség. Sok emberben csak enyhe kényelmetlenséget okoz az osteoarthritis. De ahogy az ízületekben a csontok végeit befedõ porc elkopik, számottevõ fájdalom, gyulladás és a mozgékonyság elvesztése következhet be. Az osteoarthritis az ízület összes részét befolyásolja, fájdalmat és merevséget okoz, különösen fizikai aktivitás után. Az osteoarthritis több mint 20 millió embert érint, és az elkapásának kockázata növekszik a korral. Ez a leggyakoribb ízületi betegség. A 35 év feletti emberek körülbelül egyharmada mutatja az osteoarthritis valamilyen tünetét, amikor megröntgenezik. A leggyakrabban érintett ízületek a térd, csípõ és kéz. Az 55 év feletti emberekben a csípõ osteoarthritise gyakoribb férfiakban, és az ujjak osteoarthritise gyakoribb nõkben. A térdek osteoarthritise egyaránt okoz problémát férfiakban és nõkben. Az Amerikai Egyesült Államokban körülbelül 100 000 ember nem képes felkelni az ágyából a fürdõre segítség nélkül a térd vagy csípõ osteoarthritise miatt. A reumatoid arthritis autoimmun betegség, amely akkor fordul elõ, amikor a test saját immunrendszere tévedésbõl megtámadja a szinóviumot (az ízület belsejét fedõ sejthártya). Ez a krónikus, potenciálisan munkaképtelenséget okozó betegség fájdalmat, merevséget és az ízületek funkciójának elvesztését okozza. A reumatoid arthritis körülbelül 100-ból egy embert érint. A nõket háromszor gyakrabban érinti, mint a férfiakat. A reumatoid arthritis által legvalószínûbben érintett emberek a 35 és 50 év közöttiek. A reumatoid arthritis az ízületi membránokat, porcot és a csontokat befolyásolja, mint az osteoarthritis. De az osteoarthritisszel ellentétben a reumatoid arthritis befolyásolja az egész szervezetet, az étvágy elvesztésével, általános rosszulléttel és más tünetekkel. A reumatoid arthritis pontos oka ismeretlen, habár az immunrendszer (a szervezet védekezõrendszere) válthatja ki, a szervezet ellen fordulva. A következõ példákat a találmány szemléltetésére mutatjuk be. Nyilvánvaló azonban, hogy a találmány nem korlátozódik a példákban ismertetett specifikus állapotokra.
2
1. példa A példa célja a meloxicam nanopartikulum diszperzió készítésének az ismertetése. Meloxicam és legalább egy felszíni stabilizálószer 5 kívánt mennyisége megõrölhetõ alkalmas merev õrlõközeg jelenlétében alkalmas idõn keresztül, például DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) készüléken, hengeres malmon (U.S. Stoneware) vagy NanoMill® (Elan Drug Delivery 10 Inc.) készüléken (lásd például a WO 00/72973 számú nemzetközi közzétételi iratot, címe: „Small-Scale Mill and Method Thereof”). A kapott készítmény átlagos részecskemérete például Horiba LA¹910 Laser Scattering Particle Size 15 Distribution Analyzer (Horiba Instruments, Irvine, CA) alkalmazásával mérve várhatóan kisebb, mint 2 mikron. A diszperzió várhatóan kiváló stabilitást mutat hosszú idõn keresztül széles hõmérsékleti tartományban. 20 2. példa (nem a találmány tárgya) A példa célja nanopartikulum meloxicam szilárd dózisformája készítésének az ismertetése. Az 1. példa szerinti nanopartikulumdiszperziót per25 metezve száríthatjuk, liofilizálhatjuk vagy permetezve granulálhatjuk por elõállítása érdekében. A kapott nanopartikulum meloxicam port vagy granulátumot azután összekeverhetjük megfelelõ excipiensekkel, mint például az 1. táblázatban felsorolt alkotórészekkel, 30 majd tablettázhatjuk. 1. táblázat Alkotóelem leírása
35
40
45
50
A teljes százaléka (tablettánként)
Nanopartikulum meloxicam permetezve szárított port
50,2
Elõgélesített keményítõ NF (Colorcon® Starch 1500)
20,0
Mikrokristályos cellulóz NF (Avicel® PH101)
20,0
Nátrium-keményítõ-glikolát (Explotab®)
5,3
Kroszkarmellóz-nátrium USP (Ac-Di-Sol®)
4,0
Magnézium-sztearát NF
0,5
Összesen
100,0
A tabletták várhatóan kiváló rediszperziót mutatnak vízben, valamint szimulált biológiai folyadékokban. Ez fontos, mert a szimulált biológiai folyadékokban való rediszperzió elõre jelzi a rediszperziót in vivo körülmé55 nyek között. 3. példa A példa célja különbözõ felszíni stabilizálószerekkel stabilizált meloxicam nanopartikulum diszperziók elõál60 lítása injektálható beadás céljára. 17
1
HU 005 977 T2
5 tömeg% meloxicamot (Unichem Laboratories, Ltd.) és 1 tömeg% stabilizálószert (lásd az alábbi 2. táblázatot) betöltöttünk NanoMill® õrlõrendszerbe (Elan Drug Delivery, Inc., King of Prussia, PA; lásd például a 6 431 478 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratot, címe: „Small Scale Mill”), amely 10 cm3¹es adagolókamrával volt ellátva. A következõ NanoMill® õrlési paramétereket alkalmaztuk az összes kiszerelés esetében: õrlési sebesség=5500 rpm; teljes õrlési idõ=1 óra; polimer õrlõkö-
2
zeg típusa=PolyMill™-200 (The Dow Chemical Co.); és a processzáláshoz szükséges töltõközeg. A kapott õrölt diszperziók részecskeméret-elemzését Horiba LA¹910 részecskeméret-analizátorral (Hori5 ba Instruments, Irvine, CA) végeztük. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. Az alábbi táblázatban a D50 érték az a részecskeméret, amely alá esik a hatóanyag-részecskék 50%¹a. Hasonlóképpen, D90 az a részecskeméret, amely alá esik a hatóanyag-részecs10 kék 90%¹a.
2. táblázat Stabilizálószer
Stabilizálószer gyártója
Átlag (nm)
D50 (nm)
D90 (nm)
Optikai mikroszkópia*
Pluronic® F68 (poloxamer 188)
BASF
133
110
226
stabil
Pluronic® F108 (poloxamer 388)
BASF
129
108
219
stabil
Kollidon® 12 PF
BASF
98
90
125
stabil
Kollidon® 17 PF
BASF
98
95
135
stabil
Spectrum
227
227
322
stabil
Prodotti Chimici
119
101
198
stabil
Lecitin
Penta
190
169
271
enyhe aggregáció kezdetben
Lizozim
Fordras
95
89
117
közepes aggregáció kezdetben; 24 óra után stabil
Poliszorbát-80 Nátrium-dezoxikolát
*Az összes kiszerelést a kiindulási idõpontban vettük fel, kivéve a lecitint és a lizozimot, ahol a kiindulási részecskeméretet 24 óránál mértük.
Az eredmények azt demonstrálják, hogy a meloxicam kiszerelhetõ iv. beadásra alkalmas stabil nanopartikulumkészítményekbe a 2. táblázatban bemutatott mindegyik felszíni stabilizálószerrel, mivel az összes kiszerelés részecskemérete alkalmazható injektálható készítményekben. A 2. táblázatban bemutatott nanopartikulumkészítmények átlagos részecskemérete a 95–227 nm tartományba esett, és a D50 és D90 méretük rendre a 89–227 nm és 117–322 nm tartományba. 4. példa (referenciapélda) A példa célja nanopartikulum meloxicam készítmény in vivo tesztelése volt. Négy hím és négy nõstény Beagle kutyát koplaltattunk éjszakán keresztül. Ezenfelül mindegyik kutyát 4 órán keresztül koplaltattunk a dózis beadása után. Mindegyik kutya három különbözõ meloxicamkiszerelést kapott, amelyeket részletesebben is ismertetünk alább. A #1 kiszerelés nanopartikulum meloxicam részecskék folyékony diszperziója volt; a #2 kiszerelés nanopartikulum meloxicam részecskék liofilizált tablettája volt; és a #3 kiszerelés MOBIC® 7,5 mg¹os tabletta (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.) volt.
A protokollban alkalmazott kiszerelések összefoglalása #1 kiszerelés (folyékony diszperzió) 8,0 g meloxicamot (Unichem Laboratories, Ltd.) 40 hozzáadtunk 1,6 g F127 NF Lutrol ® ¹t (BASF) és 70,4 g vizet tartalmazó oldathoz. A Lutrol® F127 – más néven Poloxamer 407 – egy olyan blokk-kopolimer, amely 73% polietilénglikolt és 27% polipropilénglikolt tartalmaz. Ezt a keveréket azután megõröltük 45 DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) készülékben 4200 RPM¹en PolyMill®-500 polimer közegben 160 percen keresztül. Az átlagos (tömegátlag) végsõ meloxicam-részecskeméret 111 nm volt, Horiba LB¹910 részecske50 méret-analizátorral (Horiba Instruments, Irvine, CA) mérve. Azután 5 g meloxicamdiszperziót adtunk 45 g vízhez, ami 1% meloxicam-végkoncentrációt eredményezett. 55 #2 kiszerelés (liofilizált ostya) „Gyorsan olvadó” liofilizált dózisformát készítettünk a meloxicam nanopartikulum diszperzióból, hogy lássuk, hogyan befolyásolja a liofilizálási és visszaoldási 60 folyamat a farmakokinetikai adatokat. 18
1
HU 005 977 T2
8,0 g meloxicamot (Unichem Laboratories, Ltd.) hozzáadtunk 2,4 g poli(vinil-pirrolidon) (PVP) Plasdone® K29/32¹t (ISP Technologies), 1,6 g dokuzát-nátriumot (Cytec) és 70,4 g vizet tartalmazó oldathoz. Ezt a keveréket azután megõröltük DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Switzerland) készülékben 4200 RPM¹en PolyMill®-500 polimer közegben 150 percen keresztül. A meloxicamdiszperzió átlagos részecskemérete az õrlés után 101 nm volt, Horiba LA¹910 részecskeméret-analizátoron mérve. Azután 1,5 g diszperziót hozzáadtunk 4,0 g Mannitol USP/NF (Spectrum), 1,2 g Pullulan (Hayashibara), 0,8 g Glicerin USP (Spectrum) és 32,5 g víz elegyéhez. Azután megtöltöttünk egy ostyatartót 2 g hígított diszperziónak az egyes 2,5 cm3¹es helyekre való adagolásával, és azután az ostyatartót liofilizálóba helyeztük 48 órára, hogy elõállítsuk a végsõ liofilizált ostya dózisformát. A meloxicam-részecskeméret a liofilizált ostyában stabilnak tûnik. 2,5 hónap elteltével a visszaoldott meloxicamrészecskék átlagos részecskemérete 111 nm volt. #3 kiszerelés (tabletta) MOBIC® Tablets (Boehringer Ingelheim), 7,5 mg.
2
Kutya vizsgálati protokoll Az 1. fázisban mindegyik kutya egyetlen orális szondás dózist kapott 7,5 mg meloxicammal (0,75 ml 10 mg/ml #1 kiszerelés), majd megközelítõleg 10 ml 5 csapvizes öblítést a szondán keresztül. A 2. fázisban – 7 napos kimosódási idõszakot követõen – ugyanaz a 8 kutya 7,5 mg meloxicamdózist kapott egyetlen liofilizált ostya formájában (#2 kiszerelés). A 3. fázisban – 7 napos kimosódási idõszakot köve10 tõen – ugyanaz a 8 kutya egyetlen 7,5 mg¹os MOBIC® (lot #251586N) tablettát kapott (#3 kiszerelés). Eredmények Vérmintákat gyûjtöttünk és plazmává processzáltuk 15 az egyes fázisok végén az alábbiak szerint: vérmintákat (megközelítõleg 1 ml) vettünk meghatározott idõpontokban kálium-EDTA¹t tartalmazó csövekbe (a vért a dózist megelõzõen és 0,167, 0,333, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 és 48 órával a dózis után 20 gyûjtöttük). A mintákat nedves jégre tettük a begyûjtést követõen. Elválasztottuk a plazmát, és lefagyasztva tároltuk kálium-EDTA¹t tartalmazó csövekben megközelítõleg –20 °C¹on, amíg a szponzor által meghatározott laborba el nem küldtük. A három különbözõ kiszerelés 25 Cmax., Tmax., és AUC értékeit az alábbi 3. táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat Kiszerelés
Cmax. (mg/ml)
Tmax. (órák)
AUC
1 (folyékony diszperzió)
3,499
0,750
118,225
2 (liofilizált ostya)
3,420
1,292
106,642
2,768
3,375
99,870
3
(MOBIC®)
A nanopartikulum meloxicam folyékony diszperzió (#1 kiszerelés) és a liofilizált ostya formájú nanopartikulum meloxicam (#2 kiszerelés) gyorsabb megjelenési idõt és nagyobb Cmax. értéket mutatott, mint a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ MOBIC® tabletta. Ezenfelül a nanopartikulum meloxicam kiszerelések kisebb részecskemérete gyorsabb oldódást eredményezett, ezáltal sokkal rövidebb Tmax. értéket okoz (rendre 0,75 és 1,3 óra a #1 és #2 kiszerelések esetében, összehasonlítva a #3 kiszerelés 3,4 óra értékével) (lásd az 1. ábrát).
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Stabil parenterális nanopartikulum meloxicam készítmény, amely tartalmazza a következõket: (a) részecskék meloxicamból vagy sójából, és (b) legalább egy felszíni stabilizálószer, ahol a meloxicamrészecskék tényleges átlagos mérete kisebb, mint 2000 nm. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a meloxicam kristályos fázisú, amorf fázisú vagy szemikristályos fázisú.
40
45
50
55
60 19
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a nanopartikulum meloxicam részecskék tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint 1500 nm, kisebb, mint 1000 nm, kisebb, mint 900 nm, kisebb, mint 800 nm, kisebb, mint 700 nm, kisebb, mint 600 nm, kisebb, mint 500 nm, kisebb, mint 400 nm, kisebb, mint 300 nm, kisebb, mint 250 nm, kisebb, mint 200 nm, kisebb, mint 100 nm, kisebb, mint 75 nm vagy kisebb, mint 50 nm. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol: (a) a meloxicam 99,5–0,001%, 95–0,1% vagy 90–0,5% (tömeg%) mennyiségben van jelen a meloxicam és a legalább egy felszíni stabilizálószer kombinált tömegére vonatkoztatva, leszámítva más excipienseket; és/vagy (b) a legalább egy felszíni stabilizálószer 0,01–99,5 tömeg%, 0,1–95 tömeg% vagy 0,5–90 tömeg% mennyiségben van jelen a meloxicam és a legalább egy felszíni stabilizálószer kombinált száraz tömegére vonatkoztatva, leszámítva más excipienseket. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely legalább egy elsõdleges felszíni stabilizálószert és legalább egy másodlagos felszíni stabilizálószert tartalmaz.
1
HU 005 977 T2
6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol: (a) a felszíni stabilizálószer a következõk alkotta csoportból választott: anionos felszíni stabilizálószer, kationos felszíni stabilizálószer vagy ionos felszíni stabilizálószer, és/vagy (b) legalább egy felszíni stabilizálószer a következõk alkotta csoportból választott: cetil-piridinium-klorid, zselatin, kazein, foszfatidok, dextrán, glicerin, akáciagumi, koleszterin, tragakant, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, cetosztearil-alkohol, cetomacrogol emulgeálóviasz, szorbitán-észterek, poli(oxi-etilén)-alkil-éterek, poli(oxi-etilén)-ricinusolaj-származékok, poli(oxi-etilén)-szorbitán zsírsav-észterek, polietilénglikolok, dodecil-trimetil-ammónium-bromid, poli(oxi-etilén)sztearátok, kolloid szilícium-dioxid, foszfátok, nátrium-dodecil-szulfát; karboxi-metil-cellulóz-kalcium, hidroxi-propil-cellulózok, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, metil-cellulóz, hidroxietil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), 4¹(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenol polimere etilén-oxiddal és formaldehiddel, poloxamerek; poloxaminok, töltött foszfolipid, dioktil-szulfoszukcinát, nátriumszulfo-borostyánkõsav dialkil-észterei, nátrium-laurilszulfát, alkil-aril-poliéter-szulfonátok, szukrózsztearát és szukróz-disztearát keverékei, C18H37CH2C(O)N(CH3)–CH2(CHOH)4(CH2OH)2, p¹izononil-fenoxi-poli(glicidol), dekanoil-N-metilglukamid; n¹decil-b-D-glukopiranozid; n¹decil-b-Dmaltopiranozid; n¹dodecil-b-D-glukopiranozid; n¹dodecil-b-D-maltozid; heptanoil-N-metil-glukamid; n¹heptil-b-D-glukopiranozid; n¹heptil-b-D-tioglukozid; n¹hexil-b-D-glukopiranozid; nonanoil-N-metilglukamid; n¹nonil-b-D-glukopiranozid; oktanoil-N-metil-glukamid; n¹oktil-b-D-glukopiranozid; oktil-b-D-tioglukopiranozid; lizozim, PEG-foszfolipid, PEG-koleszterin, PEG-koleszterin-származék, PEG-A-vitamin, PEG-E-vitamin, vinil-acetát és vinil-pirrolidon random kopolimerjei, kationos polimerek, kationos biopolimerek, kationos poliszacharidok, kationos cellulozikumok, kationos alginát, kationos nem polimer vegyületek, kationos foszfolipidek, kationos lipidek, polimetilmetakrilát-trimetil-ammónium-bromid, szulfóniumvegyületek, poli(vinil-pirrolidon)-2-dimetil-amino-etilmetakrilát-dimetil-szulfát, hexadecil-trimetilammónium-bromid, foszfóniumvegyületek, kvaterner ammóniumvegyületek, benzil-di(2¹klór-etil)-etil-ammónium-bromid, kókusz-trimetil-ammónium-klorid, kókusz-trimetil-ammónium-bromid, kókusz-metildihidroxi-etil-ammónium-klorid, kókusz-metildihidroxi-etil-ammónium-bromid, decil-trietil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammóniumklorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-kloridbromid, C12–15-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid, C12–15-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid-bromid, kókusz-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid, kókuszdimetil-hidroxi-etil-ammónium-bromid, mirisztil-trime-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 20
2
til-ammónium-metil-szulfát, lauril-dimetil-benzilammónium-klorid, lauril-dimetil-benzil-ammóniumbromid, lauril-dimetil-(etenoxi)4-ammónium-klorid, lauril-dimetil-(etenoxi)4-ammónium-bromid, N¹alkil(C12–18)-dimetil-benzil-ammónium-klorid, N¹alkil(C14–18)-dimetil-benzil-ammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid monohidrát, dimetil-didecil-ammónium-klorid, N¹alkil- és (C 12–14 )-dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid, trimetil-ammónium-halid, alkil-trimetil-ammóniumsók, dialkil-dimetil-ammónium-sók, lauril-trimetilammónium-klorid, etoxilált alkil-amido-alkil-dialkilammónium¹só, etoxilált trialkil-ammónium¹só, dialkilbenzol-dialkil-ammónium-klorid, N¹didecil-dimetilammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetil-benzilammónium-klorid monohidrát, N¹alkil-(C12–14)-dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid, dodecil-dimetilbenzil-ammónium-klorid, dialkil-benzol-alkil-ammónium-klorid, lauril-trimetil-ammónium-klorid, alkilbenzil-metil-ammónium-klorid, alkil-benzil-dimetilammónium-bromid, C12-trimetil-ammónium-bromidok, C15-trimetil-ammónium-bromidok, C17-trimetilammónium-bromidok, dodecil-benzil-trietil-ammónium-klorid, poli-diallil-dimetil-ammónium-klorid (DADMAC), dimetil-ammónium-kloridok, alkil-dimetilammónium-halogenidek, tricetil-metil-ammóniumklorid, decil-trimetil-ammónium-bromid, dodecil-trietilammónium-bromid, tetradecil-trimetil-ammóniumbromid, metil-trioktil-ammónium-klorid, POLIQUAT 10™, tetrabutil-ammónium-bromid, benzil-trimetilammónium-bromid, kolin-észterek, benzalkóniumklorid, sztearalkónium-klorid-vegyületek, cetil-piridinium-bromid, kvaternerizált polioxi-etil-alkil-aminok halidsói, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, alkilpiridinium-sók; aminok, aminsók, amin-oxidok, imidazolíniumsók, protonált kvaterner akrilamidok, metilált kvaterner polimer és kationos guar. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol: (a) a készítmény Tmax. értéke emlõs alany plazmájában mérve kevesebb, mint 5 óra, kevesebb, mint 4 óra, kevesebb, mint 3 óra, kevesebb, mint 2 óra, kevesebb, mint 1 óra, kevesebb, mint 50 perc, kevesebb, mint 45 perc, kevesebb, mint 40 perc, kevesebb, mint 35 perc, kevesebb, mint 30 perc, kevesebb, mint 20 perc, kevesebb, mint 15 perc, kevesebb, mint 10 perc vagy kevesebb, mint 5 perc; és/vagy (b) a készítmény Cmax. értéke emlõs plazmájában mérve nagyobb, mint 1 mg/ml, nagyobb, mint 3 mg/ml, nagyobb, mint 5 mg/ml, nagyobb, mint 10 mg/ml vagy nagyobb, mint 15 mg/ml. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ nem nanopartikulum meloxicam kiszereléssel történõ összehasonlító farmakokinetikai tesztelésben az 1. igénypont szerinti készítmény a következõ tulajdonságokat mutatja: (a) a Tmax. értéke kevesebb, mint 90%¹a, kevesebb, mint 80%¹a, kevesebb, mint 70%¹a, kevesebb, mint
1
HU 005 977 T2
50%¹a, kevesebb, mint 30%¹a, kevesebb, mint 25%¹a, kevesebb, mint 20%¹a, kevesebb, mint 15%¹a vagy kevesebb, mint 10%¹a a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos meloxicamkiszerelés által mutatottnak; és/vagy (b) a Cmax. értéke nagyobb, mint 20%¹a, nagyobb, mint 40%¹a, nagyobb, mint 60%¹a, nagyobb, mint 80%¹a, nagyobb, mint 100%¹a, nagyobb, mint 140%¹a, nagyobb, mint 180%¹a, nagyobb, mint 200%¹a, nagyobb, mint 240%¹a, nagyobb, mint 280%¹a, nagyobb, mint 300%¹a, nagyobb, mint 340%¹a, nagyobb, mint 380%¹a vagy nagyobb, mint 400%¹a a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ szokásos meloxicamkiszerelés által mutatottnak. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely továbbá legalább egy, a következõk alkotta csoportból választott nem meloxicam hatóanyagot tartalmaz: fehérjék, peptidek, nukleotidok, elhízás elleni drogok, táplálkozási szerek („nutraceuticals”), étrend-kiegészítõk, karotinoidok, kortikoszteroidok, elasztáz inhibitorok, gombaellenes szerek, alkil-xantin, onkológiai terápiák, hányáscsillapító szerek, fájdalomcsillapítók, opioidok, lázcsillapítók, kardiovaszkuláris szerek, gyulladáscsökkentõ szerek, antelmintikumok, aritmiacsillapító szerek, antibiotikumok, antikoagulánsok, antidepresszánsok, antidiabetikus szerek, antiepileptikumok, antihisztaminok, magas vérnyomás elleni szerek, antimuszkarin szerek, antimikobakteriális szerek, antineoplasztikus szerek, immunszuppresszánsok, antitiroid szerek, antivirális szerek, anxiolitikumok, szedatív szerek, asztringensek, béta-adrenoceptor blokkoló szerek, vértermékek, vérhelyettesítõk, szív inotropikus szerek, kontrasztközegek, köhögéscsillapítók, diagnosztikai szerek, diagnosztikai képalkotó ágensek, diuretikumok, dopaminerg szerek, hemosztatikumok, immunológiai szerek, lipidszabályozó szerek, izomrelaxánsok, paraszimpatomimetikumok, paratiroid kalcitonin és bifoszfonátok, prosztaglandinok, radiológiai gyógyszerek, ivari hormonok, antiallergiás szerek, stimulánsok, anoretikumok, szimpatomimetikumok, tiroid ágensek, Mu¹receptor antagonisták, Kappa-receptor antagonisták, nem narkotikum fájdalomcsillapítók, monoaminfelvétel-inhibitorok, adenozinszabályozó szerek, kannabinoidszármazékok, P¹anyag antagonisták, neurokinin¹I receptor antagonisták és nátriumcsatorna-blokkolók. 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol (a) a táplálkozási szer a következõk alkotta csoportból van kiválasztva: lutein, folsav, zsírsavak, gyümölcskivonatok és zöldségkivonatok, vitaminkiegészítõk, ásványianyag-kiegészítõk, foszfatidilszerin, lipoinsav, melatonin, glukózamin/kondroitin, aloe vera, guggul, glutamin, aminosavak, zöld tea, likopén, teljes élelmiszerek, élelmiszer-adalékok, fûszernövények, fitonutriensek, antioxidánsok, gyümölcsök flavonoid összetevõi, ligetszépe olaj, lenmag, halolajok, tengeriállat-olajok és probiotikumok; és/vagy (b) a gyulladáscsökkentõ szer COX¹2 inhibitor, amely a következõk alkotta csoportból van kiválasztva: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, MK¹966,
2
etoricoxib, 4¹[5¹(4¹klór-fenil)-3-(trifluor-metil)-1H-pirazolil)]-benzolszulfonamid, N¹(2¹ciklohexil-oxi-4nitro-fenil)-metánszulfonamid, metil-szulfonspiro(2,4)hept-5¹én I, SC¹57666, celecoxib, SC¹558, SC¹560, etodolac, 5,5-dimetil-3-(3¹fluor-fe5 nil)-4-(4¹metil-szulfonil)-fenil-2(5H)-furanon, MK¹476, L¹745337, L¹761066, L¹761000, L¹748780, L¹748731, 5¹bróm-2-(4¹fluor-fenil)-3(4¹(metil-szulfonil)-fenil), 1¹(7¹terc-butil-2,3-dihidro3,3-dimetil-benzo(b)furan-5¹il)-4-ciklopropil-butan10 1¹on, 3¹formil-amino-7-metil-szulfonil-amino-6fenoxi-4H-1-benzopiran-4¹on, BF 389, PD 136005, PD 142893, PD 145065, flurbiprofen, nimesulide, nabumetone, flosulide, piroxicam, dicofenac, COX189, D 1367, 4¹nitro-2-fenoxi-metánszulfonanilid, 15 (3¹benzoil-difluor-metánszulfonanilid, diflumidone), JTE-522, 4’¹acetil-2’¹(2,4-difluor-fenoxi)-metánszulfonanilid, FK 867, FR 115068, GR 253035, RWJ 63556, RWJ 20485, ZK 38997, (E)¹(5)¹(3,5-di-tercbutil-4-hidroxi-benzilidén)-2-etil-1,2-izotiazolidin20 1,1-dioxid indometacin, CL 1004, RS 57067, RS 104894, SC 41930, SB 205312, SKB 209670 és Ono 1078; és/vagy (c) a nem meloxicam hatóanyag a következõk alkotta csoportból van kiválasztva: aceclofenac, acemeta25 cin, e¹acetamidokapronsav, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetilszalicilsav, S¹adenozilmetionin, alclofenac, alfentanil, allil-prodin, alminoprofen, aloxiprin, alfa-prodin, alumíninumbisz(acetilszalicilát), amfenac, aminoklortenoxazin, 30 3¹amino-4-hidroxivajsav, 2¹amino-4-picolin, aminopropilon, aminopirin, amixetrin, ammónium-szalicilát, ampiroxicam, amtolmetin-guacil, anileridin, antipirin, antipirin-szalicilát, antrafenin, apazone, bendazac, benorilát, benoxaprofen, benzpiperilon, ben35 zidamin, benzil-morfin, bermoprofen, bezitramid, a¹bisabolol, bromfenac, p¹brómacetanilid, 5¹brómszalicilsav-acetát, brómsaligenin, bucetin, bucloxinsav, bucolome, bufexamac, bumadizon, buprenorfine, butacetin, butibufen, butofanol, kalcium-acetil40 szalicilát, karbamazepin; karbifén, carprofen, carsalam, klór-butanol, klortenoxazin, kolin-szalicilát, cinchofen, cinmetacim, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazén, clonixin, clopirac, clove, kodein, kodein-metil-bromid, kodein-foszfát, kodein-szulfát, 45 cropropamide, crotetamide, desomorfine, dexoxadrol, dextromoramide, dezocine, diampromide, diclofenac-nátrium, difenamizol, difenpiramide, diflunisal, dihidrokodein, dihidrokodeinone-enol-acetát, dihidromorfin, dihidroxi-alumínium-acetilszalicilát, 50 dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil-tiambutén, dioxafetil-butirát, dipipanone, diprocetil, dipirone, ditazol, droxicam, emorfazone, enfenaminsav, epirizol, eptazocine, etersalate, etenzamide, etoheptazin, etoxazén, etil-metil-tiambutén, etil-morfin, etodolac, 55 etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozinsav, fendosal, fenoprofen, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazone, floctafenine, flufenaminsav, flunoxaprofen, fluoresone, flupirtine, fluproquazone, flurbiprofen, fosfosal, gentisinsav, 60 21
1
HU 005 977 T2
glafenine, glucametacin, glikol-szalicilát, guaiazulén, hidrokodon, hidromorfon, hidroxipetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazol-szalicilát, indometacin, indoprofen, izofezolac, izoladol, izometadone, izonixin, izoxepac, izoxicam, ketobemidone, ketoprofen, ketorolac, p¹lactophenetide, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, lizin-acetilszalicilát, magnézium-acetilszalicilát, meclofenaminsav, mefenaminsav, meperidin, meptazinol, mesalamine, metazocin, metadonehidroklorid, metotrimeprazin, metiazininsav, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazone, morfin, morfin-hidroklorid, morfin-szulfát, morfolin-szalicilát, myrofine, nabumeton, nalbufin, 1¹naftil-szalicilát, naproxen, narceine, nefopam, nicomorfin, nifenazon, nifluminsav, nimesulid, 5’¹nitro-2’propoxiacetanilid, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, ópium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxikodon, oximorfon, oxifenbutazon, papaveretum, paranilin, parsaimid, pentazocine, perizoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocine, fenazopiridin-hidroklorid, fenocoll; fenoperidin, fenopirazon, fenil-acetilszalicilát, fenilbutazon, fenil-szalicilát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzone, piperilon, piprofen, pirazolac, piritramide, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxifen, propyfenazone, proquazon, protizininsav, ramifenazon, remifentanil, rimazolium-metilszulfát, szalacetamid, szalicin, szalicilamid, szalicilamid-o-ecetsav, szalicil-kénsav, salsalát, salverine, simetride, nátrium-szalicilát, szufentanil, szulfasalazin, sulindac, superoxide-diszmutáz, suprofen, suxibuzone, talniflumát, tenidap, tenoxicam, terofenamát, tetrandrin, tiazolinobutazon, tiaprofeninsav, tiaramid, tilidin, tinoridin, tolfenaminsav, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen és zomepirac. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti készítmény, ahol legalább egy nem meloxicam hatóanyag: (a) tényleges átlagos részecskemérete kisebb, mint 2 mikron; és/vagy (b) hagyományos részecskeméretû hatóanyag.
5
10
15
20
25
30
35
40
22
2
12. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely továbbá egy vagy több gyógyászatilag elfogadható excipienst, hordozót vagy azok kombinációját tartalmazza. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása gyógyszer elõállítására. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer a következõk kezelésére hasznos: (a) a következõk alkotta csoportból kiválasztott állapot: olyan állapotok, amelyekben az NSAID¹ek ellenjavalltak, arthritises rendellenességek, gasztrointesztinális állapotok, gyulladásos állapotok, tüdõgyulladás, szembetegségek, központi idegrendszeri rendellenességek, fájdalom, láz, gyulladással kapcsolatos kardiovaszkuláris rendellenességek, angiogenezissel kapcsolatos rendellenességek, jóindulatú daganatok, rosszindulatú daganatok, adenomatózus polipok, endometriózis, oszteoporózis, dysmenorrhoea, koraszülés, asztma, sugárkezeléskor bekövetkezõ fibrózis, eozinofil sejtekkel kapcsolatos rendellenesség, láz, csontreszorpció, nefrotoxicitás, alacsony vérnyomás, arthrosis, ízületek merevsége, vesebetegség, májbetegség, akut masztitisz, hasmenés, vastagbél-adenomák, bronchitis, allergiás neuritisz, citomegalovírusfertõzés, apoptózis, lumbágó; psoriasis, ekcéma, pattanás, égések, dermatitisz, ultraibolya sugárzás okozta károsodás, allergiás rhinitis, respiratorikus distressz szindróma és endotoxin sokk szindróma; és/vagy (b) olyan indikáció, amelyben tipikusan gyulladáscsökkentõ szereket, angiogenezis elleni szereket, daganatellenes szereket, immunszuppresszív szereket, NSAID-eket, COX¹2 inhibitorokat, fájdalomcsillapító szereket, antitrombotikus szereket, narkotikumokat vagy lázcsillapító szereket alkalmaznak. 15. Eljárás 1–12. igénypontok bármelyike szerinti nanopartikulum meloxicam készítmény elõállítására, amely eljárás magában foglalja meloxicamrészecskék érintkeztetését legalább egy felszíni stabilizálószerrel annyi ideig és olyan körülmények között, amely elegendõ 2000 nm¹nél kisebb tényleges átlagos részecskeméretû nanopartikulum meloxicam készítmény elõállítására.
HU 005 977 T2 Int. Cl.: A61K 9/00
23
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
