1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Terbinafine Sandoz 125 mg tabletten Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Terbinafine Sandoz 125 mg tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg terbinafinechloorhydraat. Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg terbinafinechloorhydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten Terbinafine Sandoz 125 mg tabletten: witte of witachtige, ronde, convexe, breekbare tabletten met de code TER 125 op één zijde Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten: witte of witachtige, ronde, convexe, breekbare tabletten met de code TER 250 op één zijde 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
4.2
•
Behandeling van schimmelinfecties van de huid, de haren, het lichaamshaar en de nagels die worden veroorzaakt door dermatofyten zoals Trichophyton (bv. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum canis en Epidermophyton floccusum : Tinea corporis, cruris, pedis, manuum en capitis. Oraal terbinafine is niet actief tegen pityriasis versicolor.
•
Behandeling van onychomycosen (schimmelinfecties van de nagel)
•
Huidinfecties die worden veroorzaakt door gisten van de Candida species vereisen zeer zelden een orale behandeling. Ze kunnen doeltreffend worden behandeld met plaatselijke antimycotica en reageren maar matig op een orale behandeling. Candidiasis van de mucosa reageert nooit op een orale behandeling. Dosering en wijze van toediening
Kinderen Voor kinderen jonger dan twee jaar (meestal met een gewicht lager dan 12 kg) zijn er geen gegevens beschikbaar. Kinderen met een gewicht tussen 12 en 20 kg: 62,5 mg (1/2 tablet van 125 mg), 1 maal per dag. Kinderen met een gewicht tussen 20 en 40 kg: 125 mg (1 tablet van 125 mg), 1 maal per dag. Kinderen die meer dan 40 kg wegen: 250 mg (2 tabletten van 125 mg of 1 tablet van 250 mg), 1 maal per dag. Volwassenen 250 mg (2 tabletten van 125 mg of 1 tablet van 250 mg), 1 maal per dag. De behandelingsduur verschilt naargelang de indicatie en de ernst van de infectie en kan eventueel verlengd worden: Huidinfecties (Tinea pedis, manuum, corporis, cruris) : meestal 2 weken
De volledige verdwijning van de tekens en de symptomen van de infectie manifesteert zich soms pas verscheidene weken na de mycologische genezing. Infecties van de haren en behaarde hoofdhuid (Tinea capitis): 4 weken. Tinea capitis komt vooral voor bij kinderen. Onychomycosen: - teennagels : een behandeling van 12 weken is in 70% van de gevallen doeltreffend - vingernagels: meestal volstaat een behandeling van 6 weken tot 4 maanden Met doeltreffend bedoelt men de mycologische genezing en een significante verbetering of zelfs het verdwijnen van de klinische tekens. Het volledige klinische effect wordt pas zichtbaar enkele maanden na stopzetting van de behandeling, de tijd die een nieuwe, gezonde nagel nodig heeft om te groeien. Gebruik bij leverinsufficiëntie Terbinafine Sandoz tabletten zijn niet aan te raden voor patiënten met een chronische of actieve leveraandoening (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Gebruik bij nierinsufficiëntie Het gebruik van Terbinafine Sandoz tabletten werd onvoldoende onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie en wordt daarom niet aanbevolen bij deze populatie (zie rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik en 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Gebruik bij bejaarden Niets wijst erop dat bejaarden andere doses nodig hebben of andere bijwerkingen vertonen dan jongere patiënten. Wanneer men de tabletten gebruikt bij bejaarden, moet rekening worden gehouden met een eventuele verminderde nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Gebruik bij kinderen Peroraal toegediende terbinafine wordt goed verdragen door kinderen ouder dan twee jaar. 4.3
Contra-indicaties • • •
4.4
Overgevoeligheid voor terbinafine of een van de andere bestanddelen van het geneesmiddel. Ernstige leverinsufficiëntie Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <20 ml/min) Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Leverfunctie Terbinafine Sandoz tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten met een chronische of actieve leveraandoening. Voordat Terbinafine Sandoz tabletten worden voorgeschreven, dienen vooraf bestaande leveraandoeningen geëvalueerd te worden. Levertoxiciteit kan voorkomen bij patiënten met en zonder een vooraf bestaande leveraandoening. Zeer zeldzame gevallen van ernstig leverfalen (soms met fatale afloop, of een levertransplantatie vereisend) werden gerapporteerd bij patiënten die werden behandeld met Terbinafine tabletten. In de meerderheid van de gevallen van leverfalen, hadden de patiënten ernstige onderliggende systemische aandoeningen en een oorzakelijk verband met de inname van terbinafine tabletten was onzeker (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen). Patiënten waaraan Terbinafine tabletten worden voorgeschreven dienen gewaarschuwd te worden om onmiddellijk volgende symptomen te rapporteren: onverklaarde aanhoudende misselijkheid, anorexie of vermoeidheid, braken, pijn in de rechterbovenbuik, geelzucht, donkere urine of bleke stoelgang. Patiënten die deze symptomen vertonen moeten de behandeling met Terbinafine Sandoz 125 mg of 250 mg tabletten staken en de leverfunctie dient onmiddellijk te worden geëvalueerd. Dermatologische effecten Ernstige huidreacties (vb. Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse) werden zeer zelden gerapporteerd bij patiënten die terbinafine tabletten namen. Als zich een progressieve huiduitslag voordoet, moet de terbinafine behandeling gestopt worden.
Hematologische effecten Zeer zeldzame gevallen van bloed dyscrasie (neutropenie, agranulocytose, thrombocytopenie, pancytopenie) werden gerapporteerd bij patiënten die worden behandeld met terbinafine tabletten. De etiologie van eender welke bloed dyscrasie dat zich voordoet bij een patiënt die wordt behandeld met terbinafine tabletten dient te worden geëvalueerd en een mogelijke wijziging van geneesmiddelenregime, inclusief stopzetten van de behandeling met terbinafine, dient te worden overwogen. Nierfunctie Bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 50 ml/min. of creatininemie > 3,4 mg/dl [> 300 µmol/l]) is het gebruik van terbinafine tabletten niet voldoende bestudeerd, en is daarom niet aanbevolen (zie rubriek 5.2 Farmacokinetische gegevens). Bij patiënten met verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥20 < 50 ml/min of serumcreatinine > 3,4 mg/dl (>300 µmol/l) moet de dosering gehalveerd worden. Interacties met andere geneesmiddelen In vitro en in vivo studies hebben aangetoond dat terbinafine het CYP2D6 metabolisme remt. Daarom moeten patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die hoofdzakelijk door dat enzym gemetaboliseerd worden, zoals tricyclische antidepressiva, ß-blokkers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), anti-arritmica (klasse 1A, 1B en 1C) en monoamineoxidaseremmers (MAO-I) van het type B, van nabij worden gevolgd als het geneesmiddel een nauw therapeutisch venster heeft. (zie rubriek 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie). Als zich een allergische reactie heeft voorgedaan na toediening van Terbinafine Sandoz 125 mg of 250 mg tabletten of na gebruik van een ander geneesmiddel dat terbinafine bevat, met inbegrip van terbinafine in crèmevorm, is inname van het orale geneesmiddel niet aangewezen. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Het effect van andere geneesmiddelen op terbinafine De plasmaklaring van terbinafine kan versneld worden door geneesmiddelen die het metabolisme induceren, en kan vertraagd worden door geneesmiddelen die het cytochroom P450 inhiberen. Wanneer gelijktijdige toediening van dergelijke middelen noodzakelijk is, moet de dosis van terbinafine mogelijks overeenkomstig aangepast worden. De volgende geneesmiddelen kunnen het effect of de plasmaconcentratie van terbinafine verhogen Cimetidine verlaagt de klaring van terbinafine met 33%. De volgende geneesmiddelen kunnen het effect of de plasmaconcentratie van terbinafine verlagen Rifampicine verhoogt de terbinafine klaring met 100%. Het effect van terbinafine op andere geneesmiddelen Volgens de resultaten van in vitro studies en studies bij gezonde vrijwilligers vertoont terbinafine een verwaarloosbaar risico van remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen die door het cytochroom P450-systeem worden gemetaboliseerd (bv. terfenadine, triazolam, tolbutamide of orale contraceptiva) met uitzondering van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door het CYP2D6 systeem (zie verder). Terbinafine interfereert niet met de klaring van antipyrine of digoxine. Er werden enkele gevallen van onregelmatige menstruatie vastgesteld bij patiënten die terbinafine en orale contraceptiva innamen, hoewel de incidentie niet lijkt te verschillen van die onder contraceptiva alleen. Terbinafine kan het effect of de plasmaconcentratie van de volgende geneesmiddelen verhogen Caffeïne Terbinafine verlaagt de klaring van intraveneus toegediende caffeïne met 19%. Stoffen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP2D6
Uit in vitro en in vivo studies is gebleken dat terbinafine het metabolisme via CYP2D6 remt. Die vaststelling kan klinische gevolgen hebben voor de verbindingen die voornamelijk door dat enzym worden gemetaboliseerd, zoals tricyclische antidepressiva, ß-blokkers, SSRI’s, anti-arritmica (klasse 1A, 1B en 1C) en MAO-remmers van het type B, als die bovendien een nauw therapeutisch venster hebben (zie paragraaf 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Terbinafine vermindert de desipramineklaring met 82%. Terbinafine kan het effect of de plasmaconcentratie van de volgende geneesmiddelen verlagen Terbinafine verhoogt de ciclosporineklaring met 15%. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Dierstudies naar foetale toxiciteit en vruchtbaarheid hebben geen enkel schadelijk effect aangetoond. Aangezien de klinische ervaring bij zwangere vrouwen zeer beperkt is, mag terbinafine niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, behalve als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico’s. Borstvoeding Terbinafine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vrouwen die borstvoeding geven, mogen geen terbinafine innemen. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er werden geen studies uitgevoerd naar het effect van een terbinafinebehandeling op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Patiënten die duizeligheid ondervinden als bijwerking dienen het besturen van voertuigen en het bedienen van machines te vermijden. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentiegroep: Zeer vaak (≥1/10) Vaak (≥1/100, <1/10) Soms (≥1/1.000, <1/100) Zelden (≥1/10.000, <1/1.000) Zeer zelden (<1/10.000)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: neutropenie, agranulocytose, trombocytopenie, pancytopenie Imuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: anafylactoïde reacties (met inbegrip van angio-oedeem), cutane en systemische lupus erythematosus. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn Soms: smaakstoornissen (gaande tot ageusie): deze zijn reversibel maar kunnen soms aanhouden tot meerdere weken na de stopzetting van de behandeling. Geïsoleerde gevallen van verlengde smaakstoornissen werden gerapporteerd. Een vermindering in voedselopname leidend tot een significant gewichtsverlies werd geobserveerd in zeer zeldzame ernstige gevallen. Zeer zelden: duizeligheid, paresthesie en hypoesthesie. Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak : maagdarmstoornissen (gevoel van volle maag, verlies van eetlust, dyspepsie, misselijkheid, lichte buikpijn, diarree) Lever- en galaandoeningen Zelden: er is melding gemaakt van hepatobiliaire stoornissen (voornamelijk van het cholestatische type) in combinatie met een behandeling met terbinafine, met inbegrip van zeer zeldzame gevallen
van leverfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop of levertransplantatie vereisend. In de meerderheid van de gevallen van leverfalen, hadden de patiënten ernstige onderliggende systemische aandoeningen en een oorzakelijk verband met de inname van terbinafine tabletten was onzeker. Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: niet-ernstige vormen van huidreacties (huiduitslag, urticaria) Zeer zelden: ernstige huidreacties (vb. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis) Psoriasiforme erupties of exacerbaties van psoriasis Haarverlies, hoewel een causaal verband niet werd vastgesteld. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zeer vaak: musculoskeletale reacties (artralgie, myalgie) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer zelden: vermoeidheid. 4.9
Overdosering
Er zijn enkele gevallen gemeld van overdosering, tot 5g, die aanleiding hebben gegeven tot hoofdpijn, misselijkheid, epigastrische pijn en duizeligheid. De aanbevolen behandeling bij overdosering bestaat vooreerst uit de eliminatie van het geneesmiddel door toediening van actieve kool en, indien nodig, een ondersteunende, symptomatische behandeling. 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: oraal antimycoticum. ATC-code: D01BA02 Terbinafine behoort tot de klasse van antimycotica van de allylamines. Het heeft een breedspectrum antimycotische werking. In lage concentraties heeft terbinafine een antimycotische werking op dermatofyten (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), schimmels (Aspergillus spp., Scopulariopsis brevicaulis), diverse dimorfe schimmels (Sporothrix schenkii) en bepaalde gisten (Candida parapsilosis). Dat fungicide effect is toe te schrijven aan een intracellulaire opstapeling van squaleen en aan een ergosteroldeficiëntie, die resulteren in celdood van de schimmel. Terbinafine komt tussen in een vroeg stadium van de biosynthese van het fungale sterol, een vitaal onderdeel van het celmembraan van de schimmel en remt specifiek het squaleenepoxidase in het fungale celmembraan. Dat enzym is niet gebonden aan het cytochroom P450-systeem. Terbinafine heeft dus geen invloed op het metabolisme van hormonen of van andere geneesmiddelen. Na orale toediening stapelt het product zich in fungicide concentraties op in de huid, de haren, de lichaamsharen en de nagels. Het is daar 15 tot 20 dagen na stopzetting van de behandeling nog aanwezig. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De maximale plasmaconcentratie van 0,97 µg/ml wordt bereikt binnen de 2 uur na orale toediening van een eenmalige dosis van 250 mg terbinafine. De resorptiehalfwaardetijd bedraagt 0,8 uur en de distributiehalfwaardetijd bedraagt 4,6u. Inname van voedsel beïnvloedt de biologische beschikbaarheid van terbinafine in lichte mate, maar vereist geen dosisaanpassing. Terbinafine bindt zich sterk aan de plasmaproteïnen (99%). Het verspreidt zich snel door de dermis en stapelt zich op in de lipofiele hoornlaag. Het wordt ook uitgescheiden in het sebum, zodat het hoge concentraties bereikt in de haarfollikels, de lichaamsharen en aan het oppervlak van sebumrijke huid.
Er is eveneens aangetoond dat terbinafine gedurende de eerste weken van de behandeling in de nagels is terug te vinden. Terbinafine wordt snel en in hoge mate gemetaboliseerd door minstens 7 CYP-iso-enzymen, waaronder voornamelijk CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 en CYP2C19. De biotransformatie mondt uit in metabolieten zonder antimycotische werking, die vooral via de urine worden uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 17u. Er werd geen enkele accumulatie in het plasma vastgesteld. De plasmaconcentraties van terbinafine in dynamische evenwichtstoestand veranderen niet met de leeftijd, maar de eliminatiesnelheid kan verlaagd zijn bij patiënten met nier- of leverstoornissen, waardoor de plasmaspiegels van terbinafine hoger kunnen zijn. Farmacokinetische studies met toediening van één enkele dosis bij patiënten met een vooraf bestaande leverstoornis hebben aangetoond dat de klaring van terbinafine met ongeveer 50% verminderd kan zijn. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Acute toxiciteit De belangrijkste symptomen van een acute overdosering zijn gastro-intestinale symptomen en met name misselijkheid en braken. Chronische en subchronische toxiciteit In langetermijnstudies (tot 1 jaar) bij ratten en honden met orale doses tot maximaal 100 mg/kg per dag werd geen melding gemaakt van uitgesproken toxische effecten. Bij hoge orale doses lijken de lever en eventueel ook de nieren doelorganen te kunnen zijn. Bij honden en apen werden echter een toename van het gewicht van de lever en van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) gezien. Die effecten bij dieren werden gezien bij doses waarbij de evenwichtstoestand van de plasmaconcentratie van terbinafine werd bereikt. Die plasmaconcentraties waren 2-3 keer hoger dan diegene die worden gezien bij de mens na toediening van de minimale doeltreffende dosis. Er werd geen onderzoek gedaan naar hogere doses. In studies met hoge doses bij apen werden bij de hoogste dosis refractiele onregelmatigheden in de retina gezien (niet-toxisch effect: 50 mg/kg). Die onregelmatigheden zijn in verband gebracht met de aanwezigheid van een metaboliet van terbinafine in het oogweefsel. Ze verdwenen na stopzetting van de behandeling. Er werd geen enkele correlatie vastgesteld met de histologische veranderingen. Reproductietoxiciteit In studies bij ratten en konijnen werd geen enkel negatief effect vastgesteld op de vruchtbaarheid of op de andere reproductieparameters. Mutageniteit Bij een standaardreeks genotoxiciteitstests werd in vitro en in vivo geen bewijs voor mutageniteit of clastogeniteit gevonden. Carcinogeniteit Een studie over twee jaar naar de carcinogeniteit van terbinafine peroraal bij muizen heeft geen carcinogene effecten of andere afwijkingen aan het licht gebracht na een behandeling met maximaal 130 (mannetjes) en 156 (wijfjes) mg/kg per dag. In een studie van twee jaar naar de carcinogeniteit van terbinafine peroraal bij ratten, ging de hoogste dosis van 69 mg/kg per dag gepaard met een hogere incidentie van levertumoren bij de mannetjesdieren. Die veranderingen kunnen verband houden met de proliferatie van het peroxisoom, en aangezien ze niet werden gezien in carcinogeniteitsstudies bij muizen, honden en apen, zijn ze specifiek voor de soort.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Natriumcarboxymethylzetmeel Hypromellose Watervrij colloïdaal silicium Aardappelzetmeel Magnesiumstearaat 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing. 6.3
Houdbaarheid
36 maanden. Dit geneesmiddel mag worden gebruikt tot de datum die op de verpakking staat achter de letters EX (maand-jaar). De uiterste gebruiksdatum is de laatste dag van de aangegeven maand.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25°C. Alu/PVC-blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking. Wit, plastic flesje: Bewaren in de oorspronkelijke verpakking 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Terbinafine Sandoz 125 mg tabletten: Opake of transparante Alu/PVC-blisterverpakking: 14, 16, 20, 28, 30, 56, 60 en 98 tabletten of Wit, plastic flesje met 14, 56 en 60 tabletten. Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten: Opake of transparante Alu/PVC-blisterverpakking: 8, 14, 28, 30, 56, 60 en 98 tabletten of Wit, plastic flesje met 14, 56 en 60 tabletten. De blisterverpakking en de witte plastic flesjes worden verpakt in een kartonnen doosje. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Geen bijzondere vereisten. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sandoz NV Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
125 mg (blister): BE283376 125 mg (bottle): BE283385 250 mg (blister): BE283394 250 mg (bottle): BE283403
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
09/2010
