SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Flutamide Sandoz 250 mg tabletten 2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 250 mg flutamide. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten Gele, ronde, dubbelbolle tablet met een breuklijn. 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Flutamide Sandoz 250 mg tabletten is aangewezen voor de behandeling van inoperabel, gemetastaseerd of invasief prostaatcarcinoom. Voor deze indicaties kan Flutamide Sandoz 250 mg tabletten ook worden gecombineerd met een LHRH-agonist. 4.2 Dosering en wijze van toediening Tenzij andersluidend advies van de arts, bedraagt de aanbevolen dosering 1 tablet Flutamide Sandoz 250 mg tabletten driemaal daags (750 mg/dag), met een tussenperiode van 8 uur, in te nemen na de maaltijd. De tabletten dienen oraal te worden ingenomen. 4.3
Contra-indicaties
Flutamide Sandoz 250 mg tabletten is te vermijden bij patiënten die overgevoelig zijn voor flutamide of één van zijn hulpstoffen. In geval van overgevoeligheidsreactie dient de behandeling te worden gestopt. 4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Leverbeschadiging – In geval van bestaande leverfunctiestoornissen, mag een chronische behandeling met Flutamide Sandoz 250 mg tabletten enkel worden ingezet na een zorgvuldige beoordeling van het voordeel vs. het risico. Leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling met Flutamide Sandoz 250 mg tabletten. De behandeling mag niet worden gestart als de serumtransaminasespiegels van de patiënt meer dan twee- tot driemaal de normale waarde zijn. Aangezien afwijkende transaminasespiegels, cholestatische geelzucht, hepatische necrose en hepatische encefalopathie zijn gerapporteerd met het gebruik van Flutamide Sandoz 250 mg tabletten, moet het uitvoeren van periodieke leverfunctietesten worden overwogen (zie rubriek 4.8). De leveraandoenigen waren gewoonlijk reversibel na beëindiging van de behandeling; nochtans zijn er gevallen van overlijden gerapporteerd na ernstige leverbeschadiging geassocieerd met het gebruik van Flutamide Sandoz 250 mg tabletten. Geschikte leverfunctietesten moeten bij elke patiënt worden uitgevoerd en dit eenmaal per maand gedurende de eerste 4 maanden van de behandeling en daarna periodiek of wanneer de eerste verschijnselen van leverfunctiestoornis zich voordoen (bv. pruritus, donkere urine, aanhoudende anorexia, geelzucht, gevoeligheid van het rechterbovenkwadrant of onverklaarbare griepachtige - 1/9 Samenvatting van de productkenmerken
symptomen). De behandeling met Flutamide Sandoz 250 mg tabletten moet worden beëindigd als de patient laboratoriumuitslagen heeft waaruit leverbeschadiging of klinische geelzucht blijkt, echter in afwezigheid van door biopsie aangetoonde levermetastases, of als de serumtransaminasespiegels meer dan twee- tot driemaal de normale waarde zijn bij patienten zonder pathologische bevindingen. Deze effecten op de lever zijn gewoonlijk reversibel bij stopzetting van de behandeling. Niettemin werden gevallen van overlijden gemeld na achteruitgang van de leverfuncties door het gebruik van flutamide.
In geval van ernstige leverinsufficiëntie dient men er rekening mee te houden dat de vorming van de actieve metaboliet, het hydroxyflutamide, geremd kan worden. Flutamide Sandoz 250 mg tabletten moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierfunctiestoornissen. Flutamide Sandoz 250 mg tabletten dient alleen te worden gebruikt door mannelijke patiënten. Daar kwantitatieve en morfologische wijzigingen ter hoogte van de spermatozoïden soms werden waargenomen, dienen tijdens de behandeling strenge anticonceptiemethoden te worden toegepast. Bij mannen die langdurig met Flutamide Sandoz 250 mg tabletten worden behandeld en die geen farmaceutische of chirurgische castratie hebben ondergaan, moet regelmatig een spermatelling worden uitgevoerd. Vermits Flutamide Sandoz 250 mg tabletten verhoogde testosteron- en estradiolplasmaspiegels kan veroorzaken, kan vochtretentie optreden. In ernstige gevallen kan dit leiden tot een verhoogd risico op angina en hartfalen. Flutamide Sandoz 250 mg tabletten dient daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een cardiovasculaire aandoening. Flutamide Sandoz 250 mg tabletten kan oedeem of gezwollen enkels verergeren bij patienten die vatbaar zijn voor dergelijke aandoeningen. Een verhoogde estradiolspiegel kan leiden tot trombo-embolische voorvallen. Dit geneesmiddel bevat lactose; patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel bijgevolg niet te gebruiken. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Interacties tussen flutamide en leuprolide zijn niet waargenomen; bij combinatietherapie van flutamide en een LHRH-agonist moet men echter rekening houden met de mogelijke bijwerkingen van beide middelen. Verhogingen van de INR (International Normalized Ratio) werden gemeld bij patiënten die met orale anticoagulantia behandeld werden na het opstarten van flutamide in monotherapie. Het wordt bijgevolg aanbevolen de INR nauwkeurig te controleren. Tijdens de gelijktijdige toediening van Flutamide Sandoz 250 mg tabletten en orale anticoagulantia kan het nodig zijn om de dosis anticoagulans aan te passen. Gezien de mogelijke bekende nier-en levertoxiciteit, overmatig gebruik van alcohol moet worden vermeden Gelijktijdige toediening van andere potentieel hepatotoxische geneesmiddelen moet worden gemaakt na een zorgvuldige beoordeling van de voordelen/risico's. Een verhoging van de plasmawaarden van theofilline werd waargenomen bij patiënten die flutamide tegelijkertijd met theofilline nemen. Theofilline wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door het cytochroom CYP 1A2, het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van flutamide naar 2-hydroxyflutamide, de actieve metaboliet. 4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
- 2/9 Samenvatting van de productkenmerken
Flutamide Sandoz 250 mg tabletten dient alleen gebruikt te worden door mannelijke patiënten. Adequate anticonceptie tijdens de behandeling is noodzakelijk. Flutamide Sandoz 250 mg tabletten kan schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Bij dierstudies werd de reproductietoxiciteit van flutamide geassocieerd met de anti-androgene werking van het middel. Er was een afgenomen 24-uursoverleving van rattenjongen, wanneer het zwangere moederdier werd behandeld met 30, 100 of 200 mg flutamide/kg/dag (ongeveer 3, 9 en 19 maal de dosering bij de mens). Een lichte toename in kleine afwijkingen in de ontwikkeling van de sternebra en vertebra werd gezien bij rattenfoetussen bij de twee hogere doseringen. Vervrouwelijking van mannetjes vond ook plaats bij de twee hogere doseringen. Er was een afgenomen overleving van konijnenjongen, wanneer het zwangere moederdier werd behandeld met de hoogste dosering (15 mg/kg/dag; gelijk aan 1,4 maal de dosering bij de mens). Er zijn geen studies uitgevoerd bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. De mogelijkheid dat Flutamide Sandoz 250 mg tabletten schade aan de foetus toebrengt wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen, of dat het aanwezig is in de moedermelk bij vrouwen die borstvoeding geven, moet bijgevolg in overweging worden genomen. 4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Mogelijke bijwerkingen zoals vermoeidheid, duizeligheid en verwarring zijn echter gerapporteerd en kunnen het vermogen om te rijden of machines te bedienen, verminderen. 4.8
Bijwerkingen
Monotherapie De meest frequent waargenomen bijwerkingen tijdens klinische studies met flutamide zijn gynaecomastie en/of pijn in de borststreek, die soms kunnen gepaard gaan met galactorroe. Deze bijwerkingen verdwijnen na stopzetting van de behandeling of bij dosisvermindering. De effecten op het cardiovasculair systeem zijn zwak bij inname van flutamide. Deze effecten zijn nog minder van betekenis wanneer men de tabletten vergelijkt met diethylstilbestrol. Combinatietherapie Tijdens klinische studies waren de meest frequent waargenomen bijwerkingen tijdens de behandeling met flutamide in combinatie met een LHRH-agonist: opvliegers, verminderd libido, impotentie, diarree, misselijkheid en braken. Met uitzondering van diarree is van deze bijwerkingen bekend dat ze even frequent voorkomen tijdens de behandeling met een LHRH-agonist alleen. Gynaecomastie, een bijwerking die vaak wordt waargenomen bij monotherapie met flutamide, komt aanzienlijk minder voor bij de combinatietherapie. In klinische studies werd geen significant verschil gevonden in de incidentie van gynaecomastie tussen de behandeling met placebo en met flutamideLHRH-agonist. De bijwerkingen zijn ingedeeld in overeenstemming met de volgende frequenties: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100, <1/10); Soms (≥ 1/1.000, <1/100); Zelden (≥ 1/10.000, <1/1.000); Zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Bijwerkingen waargenomen na het in de handel brengen van flutamide worden in schuine letters aangeduid
ORGAANSYSTEEM
FLUTAMIDE
Infecties en parasitaire aandoeningen Zelden: Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd ( in-
Herpes zoster
- 3/9 Samenvatting van de productkenmerken
FLUTAMIDE + LHRH
clusief cysten en poliepen) Zeer zelden: Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden:
Borstklierkanker bij mannen*
Lymfœdeem
Zeer zelden:
Immuunsysteemaandoeningen Zelden: Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: Zelden:
Hemolytische anemie, megalocytische anemie, methemoglobinemie, sulfhemoglobinemie Lupus-achtig syndroom
Toegenomen eetlust Anorexie
Zeer zelden: Psychische stoornissen Vaak: Zelden: Zenuwstelselaandoeningen Zelden: Oogaandoeningen Zelden: Bloedvataandoeningen Zeer vaak: Zelden:
Slapeloosheid Angst, depressie
Depressie, angst
Duizeligheid, hoofdpijn
Slaperigheid, verwarring, zenuwachtigheid
Troebel zicht Opvliegers Opvliegers
Pulmonaire symptomen (bv. dyspneu), interstitiële longaandoening Diarree, misselijkheid, braken
Vaak:
Diarree, misselijkheid, braken
Zelden:
Niet-specifieke abdominale aandoeningen, verstoorde maag, pijn van het ulcereuze type, maagzuur, constipatie
- 4/9 Samenvatting van de productkenmerken
Hypertensie Trombo-embolie
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak:
Soms:
Anorexie Hyperglykemie, verergering van diabetes mellitus
Niet bekend: Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Zeer zelden:
Lever- en galaandoeningen Vaak:
Anemie, leucopenie, œdeem, trombocytopenie
Niet-specifieke abdominale aandoeningen
Hepatitis Hepatitis
Zelden:
Leverfunctiestoornis, geelzucht Cholestatische icterus, hepatische encefalopathie, levercelnecrose, hepatotoxiciteit met fatale afloop
Zeer zelden:
Huid- en onderhuidaandoeningen Zelden:
Pruritus, ecchymosen
Rash
Zeer zelden:
Fotosensitiviteitsreacties
Fotosensitiviteitsreacties, erytheem, ulcers, bulleuze erupties, epidermale necrolyse
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Zelden: Nier- en urinewegaandoeningen Zelden:
Zeer zelden: Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer vaak:
Neuromusculaire symptomen
Urogenitale symptomen Kleurverandering van de urine in oranje of geelgroen
Gynaecomastie en/of borstpijn, galactorroe
Soms:
Verminderd libido, impotentie Gynaecomastie
Zelden: Verminderd libido, verminderde spermaproductie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: Zelden: Onderzoeken Vaak:
Zelden:
Vermoeidheid Oedeem, zwakte, malaise, dorst, pijn op de borst
Oedeem, irritatie op de injectieplaats
Leveraandoeningen van voorbijgaande aard Verhoging van het serumureum, verhoging van de serumcreatininewaarden
*Er zijn enkele gevallen van kwaadaardige borstklierkanker gemeld bij mannen die behandeld werden met flutamide tabletten. In één geval ging het om een verergering van een bestaand knobbeltje dat 3 of 4 maanden vóór het opstarten van flutamide in monotherapie ontdekt werd bij een patiënt die een goedaardige hypertrofie van de prostaat had. Na het wegsnijden van het knobbeltje werd een licht gedifferentieerd ductaal carcinoom vastgesteld. In het andere geval ging het om een gynaecomastie en een knobbeltje die respectievelijk twee en zes maanden na het opstarten van flutamide in monotherapie werden ontdekt tijdens de behandeling van een geavanceerd prostaatcarcinoom. Negen maanden na het opstarten van de behandeling werd het knobbeltje
- 5/9 Samenvatting van de productkenmerken
weggenomen en werd een matig gedifferentieerde invasieve ductale tumor in het stadium T4N0M0, G3 vastgesteld, geen enkele metastase had zich ontwikkeld. Micronodulaire veranderingen van het borstweefsel kunnen soms voorkomen. Een verhoging van serumtestosteron is mogelijk bij start van de behandeling met flutamide. Daarnaast kunnen opvliegers en een verandering van haartype voorkomen. Sinds marktintroductie van flutamide zijn gevallen van acuut nierfalen, interstitiële nefritis en myocardiale ischemie gerapporteerd met frequentie ‘niet bekend’. 4.9
Overdosering
Tijdens studies met dieren die flutamide alleen kregen, waren tekenen van overdosering onder andere: hypoactiviteit, horripilatio, trage ademhaling, ontspanning, ataxie en/of het tranen van de ogen, anorexie, braken en methemoglobinemie. In klinische studies met flutamide tot 1.500 mg per dag gedurende periodes tot 36 weken zijn geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Deze bijwerkingen waren onder andere gynaecomastie, gevoeligheid van de borst en een lichte verhogingen van SGOT. De éénmalige dosis flutamide die symptomen van overdosering veroorzaakt of die als levensbedreigend moet beschouwd worden, werd niet vastgesteld. Er is een geval gekend van een patiënt die 5 g flutamide innam, zonder dat bijwerkingen optraden. De behandeling van tekenen en symptomen van overdosering is een symptomatische en ondersteunende behandeling. De meestal uitgeoefendevoorzorgsmaatregelen dienen overwogen te worden om elk nietgeabsorbeerd middel op te nemen. Er is geen speciaal antidotum tegen flutamide. Aangezien flutamide sterk gebonden is aan proteïnen, zal een dialysebehandeling bij overdosering geen enkel nut hebben. Zoals bij elk geval van overdosering met eender welk middel, moet rekening worden gehouden met inname van meerdere middelen tegelijk. Algemene ondersteunende verzorging, waaronder regelmatige monitoring van de vitale kenmerken en zorgvuldig toezicht van de patiënt, is aangewezen. Een maagspoeling kan worden overwogen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geslachtshormonen en modulatoren van de geslachtsorganen, ATCcode: G03H A Flutamide bezit een uitgesproken anti-androgene werking, zonder andere hormonale effecten. Dit wordt bevestigd in de literatuur. Flutamide verhindert in de prostaat de binding van dihydrotestosteron (DHT), het intracellulair actieve hormoon van testosteron, aan de receptor van de celkern. Ook wordt de omzetting van testosteron in dihydrotestosteron gereduceerd. Hierdoor wordt de groeistimulerende werking van de androgenen op de prostaat geïnhibeerd, wat zich uit in een significante vermindering van de DNA-synthese. In vergelijking met andere anti-androgenen is deze werking uitgesproken en blijft ze aanhouden gedurende de behandeling. Een reeks experimentele studies kunnen als bewijs voor de specifieke anti-androgeenwerking van flutamide voorgelegd worden. In een dosis van 1 mg/kg reduceert flutamide bij ratten significant het gewicht van de prostaat en de zaadblaasjes. Daartegenover staat dat flutamide het lichaamsgewicht noch het orgaangewicht van vrouwelijke ratten beïnvloedt, zelfs niet in massieve doseringen tot 50 mg/kg. Bij georchiëctomiseerde ratten veroorzaakt een orale toediening van flutamide in een dosis van 25 mg/kg een significante remming van prostaathypertrofie geïnduceerd door androgenen (zoals - 6/9 Samenvatting van de productkenmerken
testosteronpropionaat, dehydroepiandrosteron, testosteron, dihydrotestosteron, androsteron en androstendion). Deze specifieke anti-androgeenwerking kon daarenboven aangetoond worden bij verschillende diersoorten zoals de hond met goedaardige prostaathypertrofie, op de prostaat van bavianen, evenals op de talgklieren van ratten. Het feit dat andere androgeenafhankelijke mechanismen zoals seksueel vermogen en vechtvermogen niet beïnvloed werden, illustreert de specificiteit van de antiandrogeen werking van flutamide. In een langetermijnstudie bij ratten werd een verhoging van de adenomen van de borstklieren of van carcinomen waargenomen. Deze verhogingen waren evenredig met de dosis. 5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Na orale inname wordt flutamide vlug geresorbeerd en vervolgens gemetaboliseerd ter hoogte van de lever, in hydroxyflutamide, de actieve metaboliet met een halfwaardetijd van 5 à 6 uur. Reeds na 48 uur wordt ongeveer 92 % van het ingenomen flutamide langs de urine geëlimineerd, onder de vorm van metabolieten. Studies bij vrijwilligers toonden aan dat met uitzondering van occasioneel voorkomende pijn in de borstklieren en gynaecomastie, bij een dosering van 1.500 mg/dag geen bijwerkingen optreden. In enkele gevallen werden veranderingen waargenomen in het aantal en de morfologie van spermatozoïden, waarbij een relatie tot het optreden van gynaecomastie bestaat. In een dosering van 750 mg/dag werden de testosteron-, oestradiol- en LH-spiegels verhoogd, in tegenstelling tot deze van dihydrotestosteron, de biologische transmitter van testosteron. De verhoging van het testosterongehalte in de perifere weefsels is toe te schrijven aan de specifieke antiandrogene activiteit met passieve cumulatie van niet-actief testosteron. Het niet beantwoorden van de androgeenstimuli door de prostaatcellen kan langs feedback-mechanismen leiden tot een verhoging van de LH-spiegels. Een verandering van FSH- en prolactinespiegels werd niet vastgesteld. KLINISCHE STUDIES In gecontroleerde vergelijkende studies met diéthylstilbestrol vertoonde flutamide een identiek werkingsprofiel in tumorregressie en tumorcontrole. In vergelijking met in het bijzonder oestrogenen werd het gunstige bijwerkingsprofiel van flutamide aangetoond. Therapie met diéthylstilbestrol gaat dikwijls gepaard met cardiovasculaire complicaties. Gecontroleerde vergelijkende studies hebben duidelijk het significant (p < 0,006) verminderde cardiovasculaire risico bij behandeling met Flutamide aangetoond, ook t.o.v. diéthylstilbestrol in een lage dosering van 1 mg/dag. Verder toonden klinische studies aan dat flutamide botpijn bij prostaatcarcinoom gunstig beïnvloedt en het gehalte aan zure serumfosfatasen reduceert, dikwijls zelfs tot normale waarden. Ook vermindert de grootte en/of de hardheid van de prostaat. Metastasen in bot en/of weke delen worden in grootte en in aantal gereduceerd, de gewichtstoename wordt begunstigd. Veranderingen in leverenzymtesten waren deze die gewoonlijk bij het gebruik van oestrogenen optreden. Het gehalte aan methemoglobine blijft tussen normale waarden. De stollingsfactoren VII, IX en XII worden niet beïnvloed. Behalve het ontwikkelen van gynaecomastie en pijn in de borstklieren, traden bijwerkingen minder frequent op in vergelijking met patiënten onder oestrogeenbehandeling. Klinische studies hebben aangetoond dat patiënten met prostaatcarcinoom welke niet meer reageerden op een oestrogeentherapie, antwoordden op een behandeling met flutamide. Zo waren 142 van 283 prostaatcarcinoompatiënten voordien behandeld met oestrogenen en/of orchiëctomie. 27 % van deze patiënten vertoonden een partiële remissie en 22 % een verdere verbetering. Van deze patiëntenpopulatie bleken 76 gevallen oestrogeen en/of orchiëctomie refractair. Bij instelling van de behandeling met flutamide werd in 18 % van de patiënten partiële remissie en bij 20 % verbetering bekomen. Dit bewijst dat met flutamide niet enkel remissie bij voordien onbehandelde patiënten bekomen wordt, maar dat ook voor patiënten die geen oestrogenen verdragen of bij wie ondanks oestrogenen of orchiëctomie een verder progressief verloop van de aandoening gezien werd, flutamide een veelbelovend behandelingsalternatief vormt.
- 7/9 Samenvatting van de productkenmerken
Het gebruik van flutamide in combinatie met chemische castratie door behandeling met LHRH-agonisten biedt een veelbelovende therapie voor prostaatcarcinoom. Deze associatie kan een volledige androgeenblokkering van de prostaat bewerkstelligen. De centraal werkende LHRH-agonist onderdrukt de androgeenproductie in de testes en veroorzaakt aldus chemische castratie, terwijl flutamide het effect van de androgenen afkomstig van de bijnieren blokkeert. Om een maximale inhibitie van de groei van prostaatcarcinoom te bekomen, is een volledige androgeenblokkering aangewezen, welke door combinatie van flutamide met LHRH-agonisten kan verkregen worden. Bepaalde gecontroleerde studies tonen inderdaad aan dat deze combinatiebehandeling een langere progressievrije overleving geeft in vergelijking met een enkelvoudige LHRH-behandeling of orchiëctomie. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er zijn geen andere risico’s voor de patiënt dan deze verwacht ten gevolge van het farmacologische werkingsmechanisme. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit. 6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Lactosemonohydraat Natriumlaurylsulfaat Microkristallijn cellulose Maïszetmeel Watervrij colloïdaal silicium Magnesiumstearaat 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 6.3
Houdbaarheid
5 jaar. 6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Geen speciale voorzorgen voor bewaring. 6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Flutamide Sandoz 250 mg tabletten: De tabletten zijn verpakt in PVC/PVDC/ALU blisterverpakkingen in een kartonnen doos. Verpakkingen van 100 tabletten in blisterverpakkingen. Ziekenhuisverpakkingen van 200 en 300 tabletten in blisterverpakkingen. 6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
- 8/9 Samenvatting van de productkenmerken
Sandoz n.v. Telecom Gaardens Medialaan 40 1800 Vilvoorde 8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BE279702 9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
A. B.
Datum van eerste verlening van de vergunning: Datum van hernieuwing van de vergunning:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
A. B.
Datum van herziening van de tekst: 07/2011. Datum van goedkeuring van de tekst: xx/2012.
- 9/9 Samenvatting van de productkenmerken
