SKP
1/7
1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten. Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg terbinafinechloorhydraat. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten. Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten: witte of witachtige, ronde, convexe, breekbare tabletten met de code TER 250 op één zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1. Therapeutische indicaties •
behandeling van schimmelinfecties van de huid, de haren, het lichaamshaar en de nagels die worden veroorzaakt door dermatofyten zoals Trichophyton (bv. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum canis en Epidermophyton floccusum : Tinea corporis, cruris, pedis, manuum en capitis
•
behandeling van onychomycosen (schimmelinfecties van de nagel)
•
infecties met huidgisten die worden veroorzaakt door candidaspecies vereisen zeer zelden een orale behandeling. Ze kunnen doeltreffend worden behandeld met plaatselijke antimycotica en reageren maar matig op een orale behandeling. Candidiasis van de mucosa reageert nooit op een orale behandeling
4.2. Dosering en wijze van toediening Kinderen Voor kinderen jonger dan twee jaar (meestal met een gewicht lager dan 12 kg) zijn er geen gegevens beschikbaar. Kinderen die meer dan 40 kg wegen: 250 mg (1 tablet van 250 mg), 1 maal per dag. Volwassenen 250 mg (1 tablet van 250 mg), 1 maal per dag. De behandelingsduur verschilt naargelang de indicatie en de ernst van de infectie en kan eventueel verlengd worden: Huidinfecties (Tinea pedis, manuum, corporis, cruris) : meestal 2 weken. De volledige verdwijning van de tekens en de symptomen van de infectie manifesteert zich soms pas verscheidene weken na de mycologische genezing. Infecties van de haren en behaarde hoofdhuid (Tinea capitis): 4 weken. Tinea capitis komt vooral voor bij kinderen.
SKP
2/7
Onychomycosen: - teennagels : een behandeling van 12 weken is in 70% van de gevallen doeltreffend - vingernagels: meestal volstaat een behandeling van 6 weken tot 4 maanden Met doeltreffend bedoelt men de mycologische genezing en een significante verbetering of zelfs het verdwijnen van de klinische tekens. Het volledige klinische effect wordt pas zichtbaar enkele maanden na stopzetting van de behandeling, de tijd die een nieuwe, gezonde nagel nodig heeft om te groeien. Gebruik bij bejaarden Niets wijst erop dat bejaarden andere doses nodig hebben of andere bijwerkingen vertonen dan jongere patiënten. Wanneer men de tabletten gebruikt bij bejaarden, moet rekening worden gehouden met een eventuele verminderde nier- of leverfunctie (zie rubriek 4.4.). Gebruik bij kinderen Peroraal toegediende terbinafine wordt goed verdragen door kinderen ouder dan twee jaar. 4.3. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor terbinafine of een van de andere bestanddelen van het geneesmiddel. 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Wanneer een patiënt tekens of symptomen vertoont die wijzen op leverstoornissen zoals onverklaarde aanhoudende misselijkheid, anorexie of vermoeidheid, geelzucht, donkere urine of bleke stoelgang, moeten levertests worden uitgevoerd en dient de behandeling met Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten worden onderbroken (zie punt “4.8. Bijwerkingen”). Farmacokinetische studies met toediening van één enkele dosis bij patiënten met een vooraf bestaande leverstoornis hebben aangetoond dat de klaring van terbinafine met ongeveer 50% verminderd kan zijn. Het therapeutische gebruik van terbinafine bij patiënten met een chronische of actieve leverziekte werd niet bestudeerd in prospectieve klinische studies en wordt dan ook niet aanbevolen. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 50 ml/min. of creatininemie > 3,4 mg/dl [> 300 µmol/l]) is het aangewezen de dagdosis te halveren. In-vitrostudies hebben aangetoond dat terbinafine het CYP2D6 metabolisme remt. Daarom moeten patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die hoofdzakelijk door dat enzym gemetaboliseerd worden, zoals tricyclische antidepressiva, ß-blokkers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), en monoamineoxidaseremmers (MAO-I) van het type B, van nabij worden gevolgd als het geneesmiddel een nauw therapeutisch venster heeft. (zie rubriek “4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie”). Als zich een allergische reactie heeft voorgedaan na toediening van Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten of na gebruik van een ander geneesmiddel dat terbinafine bevat, met inbegrip van terbinafine in crèmevorm, is inname van het orale geneesmiddel niet aangewezen. 4.5. Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Volgens de resultaten van in-vitrostudies en studies bij gezonde vrijwilligers vertoont terbinafine een verwaarloosbaar risico van remming of inductie van de klaring van geneesmiddelen die door het cytochroom P450-systeem worden gemetaboliseerd (bv. ciclosporine, terfenadine, triazolam, tolbutamide of orale contraceptiva).
SKP
3/7
Daarentegen is uit in-vitrostudies gebleken dat terbinafine het metabolisme via CYP2D6 remt. Die vaststelling in vitro kan klinische gevolgen hebben voor de verbindingen die voornamelijk door dat enzym worden gemetaboliseerd, zoals tricyclische antidepressiva, ß-blokkers, SSRI’s en MAOremmers van het type B, als die bovendien een nauw therapeutisch venster hebben (zie paragraaf 4.4. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik). Er werden enkele gevallen van onregelmatige menstruatie vastgesteld bij patiënten die terbinafine en orale contraceptiva innamen, hoewel de incidentie niet lijkt te verschillen van die onder contraceptiva alleen. Anderzijds kan de plasmaklaring van terbinafine respectievelijk worden versneld of geremd door geneesmiddelen die het metabolisme van het cytochroom P450 induceren (zoals rifampicine) of remmen (zoals cimetidine). Wanneer gelijktijdige toediening van dergelijke geneesmiddelen noodzakelijk is, moet de dosis van Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten overeenkomstig worden aangepast. 4.6. Zwangerschap en borstvoeding Dierstudies naar foetale toxiciteit en vruchtbaarheid hebben geen enkel schadelijk effect aangetoond. Aangezien de klinische ervaring bij zwangere vrouwen zeer beperkt is, mag terbinafine niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, behalve als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico’s. Terbinafine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vrouwen die borstvoeding geven, mogen geen terbinafine innemen. 4.7. Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen De inname van dit geneesmiddel heeft geen effect op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. 4.8. Bijwerkingen Raming van de frequentie: zeer vaak = 10%, vaak = 1% tot <10%, soms = 0,1% tot <1%, zelden = 0,01% tot <0,1%, zeer zelden <0,01%. Gastro-intestinale stelsel Vaak : Gevoel van volle maag, verlies van eetlust, dyspepsie, misselijkheid, lichte buikpijn, diarree Huid Vaak: huiduitslag, urticaria. Zeer zelden: Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Als er een ernstige huiduitslag optreedt, moet de behandeling onmiddellijk worden gestopt, zelfs als andere oorzaken niet kunnen worden uitgesloten. Spieren en beenderen Vaak: artralgie, myalgie. Zintuigen Soms: smaakstoornissen (gaande tot ageusie): deze zijn reversibel maar kunnen soms aanhouden tot meerdere weken na de stopzetting van de behandeling. Lever
SKP
4/7
Zelden: er is melding gemaakt van hepatobiliaire stoornissen (voornamelijk van het cholestatische type) in combinatie met een behandeling met terbinafine, met inbegrip van zeer zeldzame gevallen van leverfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop (zie paragraaf “4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”). Overgevoeligheidreacties Zeer zelden: anafylactoïde reacties, met inbegrip van geïsoleerde gevallen van anafylactische reacties, angio-oedeem. Bloed Zeer zelden: hematologische afwijkingen zoals neutropenie, agranulocytose of trombocytopenie Allerlei Zeer zelden: haaruitval (geen causaal verband aangetoond). 4.9. Overdosering Er zijn enkele gevallen gemeld van overdosering, tot 5g, die aanleiding hebben gegeven tot hoofdpijn, misselijkheid, epigastrische pijn en duizeligheid. De aanbevolen behandeling bij overdosering bestaat vooreerst uit de eliminatie van het geneesmiddel door toediening van actieve kool en, indien nodig, een ondersteunende, symptomatische behandeling. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: oraal antimycoticum. ATC-code: D01BA02 Terbinafine behoort tot de klasse van antimycotica van de allylamines. Het heeft een breedspectrum antimycotische werking. In lage concentraties heeft terbinafine een antimycotische werking op dermatofyten (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), schimmels (Aspergillus spp., Scopulariopsis brevicaulis), diverse dimorfe schimmels (Sporothrix schenkii) en bepaalde gisten (Candida parapsilosis). Dat fungicide effect is toe te schrijven aan een intracellulaire opstapeling van squaleen en aan een ergosteroldeficiëntie, die resulteren in celdood van de schimmel. Terbinafine komt tussen in een vroeg stadium van de biosynthese van het fungale sterol, een vitaal onderdeel van het celmembraan van de schimmel en remt specifiek het squaleenepoxidase in het fungale celmembraan. Dat enzym is niet gebonden aan het cytochroom P450-systeem. Terbinafine heeft dus geen invloed op het metabolisme van hormonen of van andere geneesmiddelen. Na orale toediening stapelt het product zich in fungicide concentraties op in de huid, de haren, de lichaamsharen en de nagels. Het is daar 15 tot 20 dagen na stopzetting van de behandeling nog aanwezig. 5.2. Farmacokinetische gegevens De maximale plasmaconcentratie van 0,97 µg/ml wordt bereikt binnen de 2 uur na orale toediening van een eenmalige dosis van 250 mg terbinafine. De resorptiehalfwaardetijd bedraagt 0,8 uur en de distributiehalfwaardetijd bedraagt 4,6u.
SKP
5/7
Inname van voedsel beïnvloedt de biologische beschikbaarheid van terbinafine in lichte mate, maar vereist geen dosisaanpassing. Terbinafine bindt zich sterk aan de plasmaproteïnen (99%). Het verspreidt zich snel door de dermis en stapelt zich op in de lipofiele hoornlaag. Het wordt ook uitgescheiden in het sebum, zodat het hoge concentraties bereikt in de haarfollikels, de lichaamsharen en aan het oppervlak van sebumrijke huid. Er is eveneens aangetoond dat terbinafine gedurende de eerste weken van de behandeling in de nagels is terug te vinden. Terbinafine wordt snel en in hoge mate gemetaboliseerd door minstens 7 CYP-iso-enzymen, waaronder voornamelijk CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 en CYP2C19. De biotransformatie mondt uit in metabolieten zonder antimycotische werking, die vooral via de urine worden uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 17u. Er werd geen enkele accumulatie in het plasma vastgesteld. De plasmaconcentraties van terbinafine in dynamische evenwichtstoestand veranderen niet met de leeftijd, maar de eliminatiesnelheid kan verlaagd zijn bij patiënten met nier- of leverstoornissen, waardoor de plasmaspiegels van terbinafine hoger kunnen zijn. Farmacokinetische studies met toediening van één enkele dosis bij patiënten met een vooraf bestaande leverstoornis hebben aangetoond dat de klaring van terbinafine met ongeveer 50% verminderd kan zijn. 5.3. Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit De belangrijkste symptomen van een acute overdosering zijn gastro-intestinale symptomen en met name misselijkheid en braken. Chronische en subchronische toxiciteit In langetermijnstudies (tot 1 jaar) bij ratten en honden met orale doses tot maximaal 100 mg/kg per dag werd geen melding gemaakt van uitgesproken toxische effecten. Bij hoge orale doses lijken de lever en eventueel ook de nieren doelorganen te kunnen zijn. Bij honden en apen werden echter een toename van het gewicht van de lever en van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) gezien. Die effecten bij dieren werden gezien bij doses waarbij de evenwichtstoestand van de plasmaconcentratie van terbinafine werd bereikt. Die plasmaconcentraties waren 2-3 keer hoger dan diegene die worden gezien bij de mens na toediening van de minimale doeltreffende dosis. Er werd geen onderzoek gedaan naar hogere doses. In studies met hoge doses bij apen werden bij de hoogste dosis refractiele onregelmatigheden in de retina gezien (niet-toxisch effect: 50 mg/kg). Die onregelmatigheden zijn in verband gebracht met de aanwezigheid van een metaboliet van terbinafine in het oogweefsel. Ze verdwenen na stopzetting van de behandeling. Er werd geen enkele correlatie vastgesteld met de histologische veranderingen. Reproductietoxiciteit In studies bij ratten en konijnen werd geen enkel negatief effect vastgesteld op de vruchtbaarheid of op de andere reproductieparameters. Mutageniteit Bij een standaardreeks genotoxiciteitstests werd in vitro en in vivo geen bewijs voor mutageniteit of clastogeniteit gevonden. Carcinogeniteit Een studie over twee jaar naar de carcinogeniteit van terbinafine peroraal bij muizen heeft geen carcinogene effecten of andere afwijkingen aan het licht gebracht na een behandeling met maximaal
SKP
6/7
130 (mannetjes) en 156 (wijfjes) mg/kg per dag. In een studie van twee jaar naar de carcinogeniteit van terbinafine peroraal bij ratten, ging de hoogste dosis van 69 mg/kg per dag gepaard met een hogere incidentie van levertumoren bij de mannetjesdieren. Die veranderingen kunnen verband houden met de proliferatie van het peroxisoom, en aangezien ze niet werden gezien in carcinogeniteitsstudies bij muizen, honden en apen, zijn ze specifiek voor de soort. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstoffen Natriumcarbocymethylzetmeel Hypromellose Watervrij colloïdaal silicium Aardappelzetmeel Magnesiumstearaat 6.2. Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3. Houdbaarheid 36 maanden. Dit geneesmiddel mag worden gebruikt tot de datum die op de verpakking staat achter de letters EX (maand-jaar). De uiterste gebruiksdatum is de laatste dag van de aangegeven maand. 6.4. Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren boven 25°C. Alu/PVC-blisterverpakking: Bewaren in de oorspronkelijke buitenverpakking 6.5. Aard en inhoud van de verpakking Terbinafine Sandoz 250 mg tabletten: Opake of transparante Alu/PVC-blisterverpakking: 14, 28, of 56 tabletten De blisterverpakking en de witte plastic flesjes worden verpakt in een kartonnen doosje. 6.6. Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten.
SKP
7/7
7. REGISTRATIEHOUDER Sandoz n.v. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde België 8. REGISTRATIENUMMER Terbinafine Sandoz 250 mg: 1472 IS 341 F3 9. AFLEVERINGSWIJZE Uitsluitend op medisch voorschrift 10.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
A. Datum van eerste vergunning : 02/05/2006 B. Datum van hernieuwing van de vergunning : 11. DATUM VAN DE LAATSTE HERZIENING VAN DE TEKST/ GOEDKEURING VAN DE SKP. A. Datum van de laatste herziening van de SKP : 26/07/2006 B. Datum van de laatste goedkeuring van de SKP : 01/09/2006
