1. Inleiding 2. TiGenix 3. De geschiedenis van Autologe Chondrocytenimplantatie

Inhoud

1.

Inleiding

2.

TiGenix

3.

De geschiedenis van Autologe Chondrocytenimplantatie (ACI)

4.

Samenvatting van de productkenmerken

5.

ChondroCelect®

6.

Klinisch Zorgpad

7.

Transportdoos voor biopten

8.

Transportdoos voor de implantatiekit

9.

Handleiding voor de chirurg

10.

Revalidatieschema

11.

Literatuur

12.

Formulieren

13.

Gids voor de patiënt

14.

Klantendienst

PI-MED-0073

TGX001-User Manual C0-NL V1

1/1

1. Inleiding ChondroCelect is het eerste celtherapieproduct dat als geavanceerde therapie is goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA). ChondroCelect is een autoloog cell-gebaseerd geneesmiddel dat bestaat uit chondrocyten die ex vivo vermeerderd worden uit een klein biopt van gezond kraakbeen. Dit gezond kraakbeen wordt genomen uit een minder gewichtdragend gebied van de beschadigde knie van dezelfde patiënt. De actieve substantie bestaat uit levende autologe kraakbeencellen (chondrogenische) die gekarakteriseerd zijn door specifieke markereiwitten. Het product is bedoeld voor het herstel van enkelvoudige, symptomatische kraakbeendefecten op de femurcondylen van de knie (International Cartilage Repair Society [ICRS] graad III or IV) bij volwassenen. ChondroCelect moet toegepast worden door een daartoe gekwalificeerde chirurg en is beperkt tot gebruik in het ziekenhuis. De behandeling met ChondroCelect bestaat uit 2 chirurgische procedures. In een eerste stap wordt via een artroscopie een kraakbeenbiopt genomen uit gezond gewrichtskraakbeen van een minder gewichtdragend gebied van de beschadigde knie van de patiënt, ongeveer 4 tot 5 weken voor de implantatie. Chondrocyten worden geïsoleerd uit het biopt door enzymatische digestie, in vitro vermeerderd, gekarakteriseerd en geformuleerd in een suspensie van 10,000 cellen/μl voor implantatie. Tijdens de tweede stap van de procedure worden de vermeerderde chondrocyten in suspensie geïmplanteerd in dezelfde patiënt tijdens een open-knie operatie via een autologe kraakbeenimplantatie procedure met als doel het kraakbeendefect te herstellen door de vorming van functioneel en duurzaam kraakbeen. Deze procedure vereist zowel voorbereiding van het defect door middel van debridement en een fysische afdekking van de laesie (biologisch membraan) om het implantaat te beschermen. De aanbevolen dosis is 0.8 tot 1 miljoen cellen/cm², wat overeenkomt met 80 tot 100 μl product/cm² van het defect. Na de implantatie volgt een revalidatieschema. Als onderdeel van de overeengekomen voorwaarden met oog op het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zal al het personeel in de zorginstelling dat direct betrokken is bij de behandeling met ChondroCelect een training moeten volgen alvorens het geneesmiddel verdeeld kan worden. Dit omvat alle chirurgen, artsen en ander medisch personeel die betrokken zijn bij het gebruik en de administratieve afhandeling van ChondroCelect of bestanddelen ervan, evenals diegenen die betrokken zijn bij de follow-up van patiënten die met ChondroCelect behandeld zijn. Deze handleiding geeft een uitvoerig overzicht van de inhoud van de training, zowel voor chirurgen als voor ander zorgpersoneel die betrokken zijn bij het gebruik en de administratieve afhandeling van ChondroCelect of bestanddelen ervan, evenals de follow-up van patiënten die met ChondroCelect behandeld zijn. Als zodanig is deze handleiding het kerndocument van het opleidingsprogramma van dit geneesmiddel.

PI-MED-0116


1/2

De ChondroCelect handleiding beslaat de volgende onderwerpen: Hoofdstuk 1 Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3 Hoofdstuk 4 Hoofdstuk 5 Hoofdstuk 6 Hoofdstuk 7 Hoofdstuk 8 Hoofdstuk 9 Hoofdstuk 10 Hoofdstuk 11 Hoofdstuk 12 Hoofdstuk 13 Hoofdstuk 14

Inleiding Achtergrondinformatie over TiGenix Korte omschrijving van de geschiedenis van autologe kraakbeenimplantaties Samenvatting van de productkenmerken van ChondroCelect Samenvatting van de klinische werkzaamheid van ChondroCelect Overzicht van het klinische zorgpad voor de behandeling met ChondroCelect Instructies over het behandelen van de transportdoos voor biopten Instructies over het behandelen van de transportdoos voor implantatie Handleiding voor de chirurg die de stappen geassocieerd met de chirurgische interventies beschrijft Revalidatieschema Literatuur overzicht Verplichte formulieren en checklijsten Informatiegids voor de patiënt Contactgegevens van TiGenix Customer Support

De diepgang en inhoud van de training is afhankelijk van de rol en de verantwoordelijkheid van het respectievelijk zorgpersoneel in het klinische zorgpad voor de behandeling met ChondroCelect. x x

x

Chirurgen die autologe kraakbeen implantaties met ChondroCelect uitvoeren moeten een training volgen van alle hoofdstukken in deze handleiding. Ander zorgpersoneel dat betrokken is bij het gebruik en de administratieve afhandeling van ChondroCelect moet (minimaal) geïnstrueerd worden over de inhoud van hoofdstuk 5 (klinische werkzaamheid van ChondroCelect), hoofdstuk 6 (klinisch zorgpad), hoofdstuk 7 (behandelen van de transportdoos voor biopten), hoofdstuk 8 (behandelen van de transportdoos van de implantatiekit), hoofdstuk 12 (verplichte formulieren en checklijsten) en hoofdstuk 14 (contactgegevens) Zorgpersoneel dat toeziet op de follow-up van patiënten die met ChondroCelect zijn behandeld moet minimaal geïnstrueerd worden over de inhoud van hoofdstuk 5 (klinische werkzaamheid van ChondroCelect), hoofdstuk 6 (klinische zorgpad), hoofdstuk 10 (revalidatieschema – alleen voor fysiotherapeuten) en hoofdstuk 13 (Informatiegids voor de patiënt)

Deze handleiding moet beschikbaar en toegankelijk gesteld worden voor al het personeel dat betrokken is bij de behandeling van ChondroCelect. Het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor Humaan gebruik (BCGH) van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG) wil de gezondheidszorgbeoefenaars eraan herinneren dat, in het kader van het project actieve geneesmiddelenbewaking, sterk aanbevolen wordt om elke ernstige of verdachte bijwerking te melden aan het BCGH. Voor meer inlichtingen kan u een e-mail sturen naar het BCGH op volgend adres: [email protected]

PI-MED-0116


2/2

2. TiGenix TiGenix nv is een biomedisch bedrijf dat zich toespitst op innovatieve lokale behandelingen voor beschadigde en osteoartritische gewrichten. TiGenix, gevestigd in Leuven, België, werd in 2000 opgericht door Prof. Dr. Frank P. Luyten, reumatoloog en wetenschappelijk onderzoeker, in samenwerking met Gil Beyen, bio-ingenieur met MBA en CEO van de vennootschap sinds de oprichting ervan. TiGenix vindt zijn oorsprong in technologieën die ontwikkeld werden aan de Katholieke Universiteit Leuven en de Universiteit Gent. De wetenschappelijke achtergrond en expertise van de vennootschap ligt in de ontwikkelingsbiologie van kraakbeen, bot en andere bindweefsels. De inzichten die de wetenschappelijke oprichters verworven in de biologie van kraakbeen leidden tot de ontwikkeling van een technologisch platform dat erop gericht is oplossingen te vinden voor beschadigd en aangetast kraakbeen. De vennootschap benut de kracht van regeneratieve geneeskunde voor de ontwikkeling van duurzame behandelingen, gevalideerd door middel van gerandomiseerde, gecontroleerde, prospectieve klinische onderzoeken. In de Westerse samenleving, waar de vergrijzing toeneemt, hecht men grote waarde aan een hoge kwaliteit van leven en levenslange mobiliteit. Musculoskeletale problemen vormen een grote en groeiende onvervulde medische behoefte. Bestaande therapieën zijn er tot nog toe niet in geslaagd een bevredigend duurzaam herstel voor lange termijn te bieden. TiGenix is daarom van mening dat er behoefte bestaat aan behandelingen voor kraakbeenschade die effectiever en duurzamer zijn. TiGenix werkt aan de ontwikkeling van een portfolio van therapeutische producten die specifiek gericht zijn op de behandeling van musculoskeletale problemen. De nadruk ligt hierbij op kraakbeenschade, een ernstige aandoening die de gewrichtsbeweeglijkheid en -functie bij patiënten aantast. ChondroCelect® is het voornaamste product van TiGenix, bedoeld voor de behandeling van symptomatische kraakbeenletsels op de femurcondylen van de knie.

De celexpansiefaciliteit van TiGenix

PI-MED-0075


1/1

3. De geschiedenis van Autologe Chondrocytenimplantatie (ACI) ACI werd in 1994 voor het eerst geïntroduceerd door Brittberg et al. (1) Sinds die tijd heeft ACI zich ontwikkeld tot een gevestigde techniek om kraakbeendefecten te herstellen. De techniek bestaat standaard uit een chirurgische ingreep die in twee stappen wordt uitgevoerd; bij de eerste stap worden door middel van een artroscopie autologe chondrocyten weggenomen uit een minder belast deel van het gewricht. Deze cellen worden vervolgens ex vivo opgekweekt. Tijdens een tweede, open knieoperatie worden de opgekweekte cellen geïmplanteerd in het kraakbeendefect en afgedekt met een periostflap (als beschreven door Brittberg) of met een collageenmembraan type I/III. (2)

Fig. 1: Autologe chondrocytenimplantatie (Brittberg et al. 1994)

ACI is geschikt voor de behandeling van symptomatische letsels van graad III-IV volgens de ICRS-classificatie ter hoogte van de femurcondylen of de trochlea. Er is aangetoond dat mozaïekplastie of microfractuur geschikte eerstelijnbehandelingen zijn voor letsels < 2 cm2. ACI daarentegen is een geschikte behandeling voor symptomatische patiënten met een letsel > 2 cm2. (3) Dit wordt weerspiegeld in beschikbare behandelalgoritmen. (4)

PI-MED-0076


1/4

Fig. 2: Behandelalgoritme (Alford & Cole 2005)

Knutsen et al. hebben 80 patiënten met enkelvoudige, symptomatische kraakbeendefecten op de femurcondylen beoordeeld, die ofwel met ACI of met geëvualeerd microfractuur werden behandeld (40 in elke groep). Bij follow-up op vijf jaar werd er geen significant verschil aangetoond tussen de twee behandelingsgroepen met betrekking tot de klinische en radiologische resultaten. Evenmin werd er een verband waargenomen tussen de histologische bevindingen en het klinisch resultaat. Geen van de patiënten met kwalitatief hoogwaardig kraakbeen (voornamelijk hyalien kraakbeen) ten tijde van de beoordeling op twee jaar vertoonde echter op een later tijdstip tekenen van achteruitgang. Eén derde van de patiënten vertoonde vijf jaar na de ingreep vroegtijdige, radiologisch waarneembare tekenen van osteoartritis. (5) In een prospectief cohortonderzoek (STAR-studie) werden 154 patiënten met middelmatige tot grote kraakbeenletsels onderzocht bij wie voorgaande kraakbeenbehandelingen hadden gefaald. 126 Patiënten (82%) doorliepen het gehele protocol. Bij 75% van de patiënten werd de behandeling als succesvol beschouwd aan het einde van het onderzoek, terwijl bij 24% de behandeling als gefaald werd beschouwd. De auteurs concludeerden dat met ACI bij dit type patiënten op 48 maanden na de ingreep een aanhoudende en klinisch significante vermindering van pijn- en functieklachten te verwachten valt. (6) Saris et al. hebben in een prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek de toepassing van ChondroCelect (in een ACI-procedure) vergeleken met microfractuurbehandeling bij patiënten met symptomatische kraakbeendefecten op de femurcondylen van graad III of IV volgens de ICRS-classificatie. Eén jaar na de behandeling was de weefselregeneratie in de ChondroCelect-groep superieur aan die na microfractuurbehandeling. (7)

PI-MED-0076


2/4

Onlangs werd aangetoond dat patiënten met kraakbeendefecten die een eerdere behandeling hadden ondergaan waarbij het subchondrale bot bewerkt wordt, drie maal sneller tekenen van achteruitgang vertoonden dan wanneer de defecten niet behandeld waren. De conclusie die hieruit getrokken werd, is dat mergstimulerende technieken een sterk negatieve invloed hebben op daaropvolgend kraakbeenherstel middels ACI. (8)

PI-MED-0076


3/4

Literatuurlijst (1) Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, Ohlsson C, Isaksson O, Peterson L. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. N Engl J Med 1994 Oct 6;331(14):889-95. (2) Gooding CR, Bartlett W, Bentley G, Skinner JA, Carrington R, Flanagan A. A prospective, randomised study comparing two techniques of autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects in the knee: Periosteum covered versus type I/III collagen covered. Knee 2006 Jun;13(3):203-10. (3) Jones DG, Peterson L. Autologous chondrocyte implantation. J Bone Joint Surg Am 2006 Nov;88(11):2502-20. (4) Alford JW, Cole BJ. Cartilage restoration, part 2: techniques, outcomes, and future directions. Am J Sports Med 2005 Mar;33(3):443-60. (5) Knutsen G, Drogset JO, Engebretsen L, Grontvedt T, Isaksen V, Ludvigsen TC, et al. A randomized trial comparing autologous chondrocyte implantation with microfracture. Findings at five years. J Bone Joint Surg Am 2007 Oct;89(10):2105-12. (6) Zaslav K, Cole B, Brewster R, DeBerardino T, Farr J, Fowler P, et al. A prospective study of autologous chondrocyte implantation in patients with failed prior treatment for articular cartilage defect of the knee: results of the Study of the Treatment of Articular Repair (STAR) clinical trial. Am J Sports Med 2009 Jan;37(1):42-55. (7) Saris DB, Vanlauwe J, Victor J, Haspl M, Bohnsack M, Fortems Y, et al. Characterized chondrocyte implantation results in better structural repair when treating symptomatic cartilage defects of the knee in a randomized controlled trial versus microfracture. Am J Sports Med 2008 Feb;36(2):235-46. (8) Minas T, Gomoll AH, Rosenberger R, Royce RO, Bryant T. Increased Failure Rate of Autologous Chondrocyte Implantation After Previous Treatment With Marrow Stimulation Techniques. Am J Sports Med 2009 Mar 4.

PI-MED-0076


4/4

4. Samenvatting van de productkenmerken 4.1. Naam van het geneesmiddel ChondroCelect 10.000 cellen/microliter implantatiesuspensie

4.2. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling 4.2.1 Algemene beschrijving Gekarakteriseerde, levende autologe kraakbeencellen, ex vivo vermeerderd, met expressie van specifieke markereiwitten.

4.2.2 Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke flacon van het middel bevat 4 miljoen autologe, humane kraakbeencellen in 0,4 ml celsuspensie, overeenkomend met een concentratie van 10.000 cellen/microliter. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

4.3. Farmaceutische vorm Implantatiesuspensie. Vóór de resuspensie bevinden de cellen zich op de bodem van de flacon, waarbij ze een gebroken witte laag vormen, en is de hulpstof een heldere, kleurloze vloeistof.

4.4. Klinische gegevens 4.4.1 Therapeutische indicaties Herstel van enkelvoudige kraakbeendefecten van de femorale condylus van de knie (graad III of IV volgens de International Cartilage Repair Society [ICRS]) bij volwassenen. Er mogen concomitante asymptomatische kraakbeenlaesies (ICRSgraad I of II) aanwezig zijn. De werkzaamheid is onderbouwd met de resultaten van een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarin de doelmatigheid van ChondroCelect werd beoordeeld bij patiënten met laesies tussen 1 – 5 cm².

4.4.2 Dosering en wijze van toediening ChondroCelect moet door een daartoe gekwalificeerde chirurg worden toegediend en mag alleen in ziekenhuizen worden gebruikt. ChondroCelect is uitsluitend bedoeld voor autoloog gebruik en moet worden toegediend in combinatie met debridement (preparatie van het defecte bed), een fysische afdekking van de laesie (met een biologische membraan, bij voorkeur een collageenmembraan) en revalidatie.

PI-MED-0077


1/10

Dosering De hoeveelheid cellen die moet worden toegediend, hangt af van de grootte (oppervlakte in cm²) van het kraakbeendefect. Elk product bevat een individuele behandelingsdosis met een voldoende groot aantal cellen voor de behandeling van de laesie waarvan de grootte vooraf door middel van een bioptname is bepaald. De aanbevolen dosis ChondroCelect is 0,8 tot 1 miljoen cellen/cm², overeenkomend met 80 tot 100 microliter product/cm² defect. Ouderen Er zijn slechts weinig gegevens beschikbaar met betrekking tot volwassen patiënten boven de 50 jaar. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) zijn niet vastgesteld. ChondroCelect wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar. Wijze van toediening ChondroCelect is uitsluitend bedoeld voor autoloog kraakbeenherstel en wordt aan patiënten toegediend door middel van een autologechondrocytenimplantatie (ACI). De implantatie van ChondroCelect moet onder steriele omstandigheden tijdens een artrotomie plaatsvinden en vereist zowel preparatie van het defecte bed als een afdekking (biologisch membraan) om het implantaat te fixeren. Vóór de membraanfixatie en celimplantatie moet volledige hemostase van het gewricht zijn verkregen. In klinische studies met ChondroCelect werd een periostlap als biologisch membraan gebruikt. Wetenschappelijke publicaties hebben laten zien dat commercieel beschikbare collageenmembranen als een alternatief voor periost kunnen worden gebruikt bij de ACIprocedure. ChondroCelect is echter niet in klinische studies geëvalueerd in combinatie met collageenmembranen, zij het dat een commercieel beschikbaar collageenmembraan werd gebruikt bij patiënten die met ChondroCelect werden behandeld in het kader van het ‘gebruik voor schrijnende gevallen’ (‘compassionate use’). De veiligheidsgegevens die bij deze patiënten werden verkregen, duiden niet op specifieke veiligheidsproblemen en bevestigen een lagere incidentie van hypertrofie, zoals aannemelijk is op basis van de wetenschappelijke literatuur over het gebruik van collageenmembranen in plaats van periost. De implantatie dient te worden gevolgd door een toepasselijk revalidatieschema van ongeveer een jaar, zoals aanbevolen door de arts (zie rubriek 4.4).

De volledige technische details over de procedures die met de implantatietechniek verband houden, worden in de gebruikershandleiding van ChondroCelect gegeven. Voor informatie over de bereiding en verwijdering van ChondroCelect, zie rubriek 6.6.

4.4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen of runderserum. ChondroCelect mag niet worden gebruikt in geval van vergevorderde osteoartritis van de knie.

PI-MED-0077


2/10

4.4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen ChondroCelect is een autoloog product en dient in geen geval aan een andere patiënt te worden toegediend. Bij patiënten met een acute of een recente geschiedenis van bot- of gewrichtsinfecties dient de behandeling te worden uitgesteld totdat gedocumenteerd herstel is opgetreden. Voorzorgen voor gebruik Concomitante knieproblemen zoals vroege osteoartritis, osteochondritis dissecans (OCD), instabiliteit van de knie, kraakbeenlaesies op andere plaatsen dan de femorale condylus, laesies van de kniebanden of de meniscus, varusof valgus-malalignment (afwijkende gewichtsverdeling in de knie), en inflammatoir gewrichtslijden zijn potentieel complicerende factoren. In de cruciale studie van ChondroCelect werden patiënten met deze comorbide knieaandoeningen van behandeling uitgesloten. Waar mogelijk dienen concomitante knieproblemen vóór of uiterlijk ten tijde van de implantatie van ChondroCelect te worden gecorrigeerd. In de cruciale studie had de body-mass index (BMI) geen invloed op het resultaat, maar uit bibliografische gegevens blijkt dat een BMI > 30 het succes van de ingreep negatief kan beïnvloeden. Revalidatie Na de implantatie dient de patiënt een toepasselijk revalidatieschema te volgen en moet de lichamelijke activiteit worden hervat zoals door de arts wordt aanbevolen. Afhankelijk van de locatie, de grootte van de laesie en het profiel van de patiënt zijn toepasselijke revalidatie-instructies ontwikkeld. Te vroege en krachtige activiteit kan het implantaat en het klinisch voordeel van ChondroCelect in gevaar brengen. Om deze reden dient de behandelde knie te worden beschermd overeenkomstig de aanbevelingen die zijn samengevat in het toepasselijke revalidatieschema, om vroege schade te voorkomen die tot implantaatfalen zou kunnen leiden. Bijzonderheden en informatie over het toepasselijke revalidatieschema worden in de gebruikershandleiding van ChondroCelect gegeven. Gevallen waarin ChondroCelect niet kan worden geleverd In sommige gevallen is het mogelijk dat de bron-chondrocyten van de patiënt niet kunnen worden vermeerderd of dat niet aan de vrijgiftecriteria wordt voldaan, vanwege een te slechte kwaliteit van het biopt, patiëntkenmerken of een productiefout. Daarom kan het voorkomen dat ChondroCelect niet kan worden geleverd. De chirurg zal hier zo vroeg mogelijk in het proces van in kennis worden gesteld, en dient dan een andere behandeling voor de betreffende patiënt te kiezen.

4.4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Bij ACI-ingrepen wordt routinematig van fibrinelijm gebruik gemaakt om de buitenranden vast te zetten en om de waterdichtheid te verbeteren van het compartiment van het biologische membraan dat als afdekking van het defect wordt gebruikt. Fibrineafdichtingsproducten verschillen sterk wat hun kwantitatieve en kwalitatieve samenstelling betreft. In vitro werden interactiestudies gedaan met een commercieel beschikbare fibrinelijm die aprotinine (een fibrinolyseremmer van boviene oorsprong) bevat. Uit deze studies is gebleken dat dit type fibrineafdichting veilig met ChondroCelect kan worden gebruikt. Er zijn geen interactiestudies met andere typen

PI-MED-0077


3/10

fibrinelijmen uitgevoerd. Bij concomitant gebruik van een ander type fibrinelijm met een synthetische fibrinolyseremmer (tranexaminezuur) in de cruciale klinische studie zijn echter geen veiligheidsproblemen aan het licht gekomen. Pijnmedicatie dient te worden gebruikt conform de aanbevelingen van de verantwoordelijke chirurg.

4.4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Wat autologe kraakbeencellen betreft zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap. Conventionele reproductie- en ontwikkelingsstudies (naar toxiciteit) worden niet relevant geacht, gezien de aard en het beoogde klinische gebruik van de autologe cellen. Omdat ChondroCelect wordt gebruikt om een kraakbeendefect van de knie te herstellen en het via een open-knieoperatie middels de ACI-ingreep wordt geïmplanteerd, wordt het niet aanbevolen voor zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.

4.4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Vanwege de chirurgische aard van de basisprocedure heeft implantatie van ChondroCelect een grote invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Tijdens de revalidatieperiode die op de behandeling met ChondroCelect volgt, dienen de patiënten hun behandelend arts te raadplegen en zijn of haar advies strikt op te volgen. Tijdens de revalidatieperiode kunnen het besturen van een auto en het bedienen van machines aan beperkingen onderhevig zijn.

4.4.8 Bijwerkingen In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie bij de doelpopulatie werden 51 patiënten met ChondroCelect behandeld. Bij deze patiënten werd een periostlap gebruikt om het implantaat af te dekken. Bij 78,4% van de patiënten werden bijwerkingen gezien gedurende een postoperatieve followupperiode van 36 maanden. De meest voorkomende bijwerkingen waren artralgie (47,1%), kraakbeenhypertrofie (27,4%), gewrichtscrepitatie (17,6%) en gewrichtszwelling (13,7%). De bijwerkingen die werden verzameld bij 370 patiënten in het programma voor schrijnende gevallen, komen overeen met de bijwerkingen die in de doelpopulatie werden gerapporteerd. Het merendeel van de gerapporteerde bijwerkingen werd verondersteld met de chirurgische openknieprocedure verband te houden. De bijwerkingen die direct na de ingreep het vaakst werden gerapporteerd, waren gewrichtszwelling, artralgie en koorts. In het algemeen waren deze bijwerkingen mild en verdwenen ze in de weken na de ingreep. De bijwerkingen die werden gerapporteerd voor de patiënten bij wie ChondroCelect werd geïmplanteerd, staan in onderstaande tabel. De volgende categorieën worden gebruikt om de bijwerkingen te rangschikken op basis van de frequentie van voorkomen: zeer vaak (> 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (> 1/1.000 tot < 1/100).

PI-MED-0077


4/10

Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst vermeld.

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak ≥ 1/10

Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen

Autonome neuropathie, complex regionaal pijnsyndroom, pijn in extremiteit, perifere neuropathie, flauwvallen, teken van Trendelenburg Diepe veneuze trombose, hematoom, oppervlakkige flebitis Apneu

Vaataandoeningen

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

PI-MED-0077

Vaak ≥ 1/100 tot < 1/10

Soms ≥ 1/1000 tot < 1/100 Angst Hyperesthesie, migraine, fotofobie, transient ischaemic attack (TIA)

Vetembolie, tromboflebitis

Longembolie

Misselijkheid

Artralgie, kraakbeenhypertrofie, gewrichtscrepitatie, gewrichtszwelling

Wondinfectie, erysipelas, erytheem, hypertrofisch litteken, postoperatieve wondcomplicatie, jeuk, littekenpijn, wonddehiscentie, wondsecretie

Jeukend litteken

Artrofibrose, verminderd bewegingsbereik van het gewricht, gewrichtseffusie, gewricht op slot, artritis, artropathie, botcyste, botzwelling, bursitis, chondropathie, exostose,

Chondromalacie, gonartrose


5/10

Systeem/orgaanklasse

Zeer vaak ≥ 1/10

Vaak ≥ 1/100 tot < 1/10

Soms ≥ 1/1000 tot < 1/100

hemartrose, instabiliteit van het gewricht, gewrichtsstijfheid, los deeltje in het gewricht, verminderde mobiliteit, spieratrofie, osteoartritis, synoviale cyste, synovitis, peesaandoening, tendinitis

Algemene aandoeningen en reacties op de toedieningsplaats

Onderzoeken Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

Onwerkzaam therapeutisch middel, loopstoornis, verslechterde genezing, overgevoeligheid van implantatieplaats, perifeer oedeem, koorts Artroscopie

Atrofie, ongemak, granulomateuze laesie

Implantaatcomplicatie, delaminatie van implantaat, kraakbeenletsel, letsel, gewrichtsletsel, reactie op plaats van ingreep

Bijwerkingen die van speciaal belang zijn Artrofibrose Bij het gebruik voor schrijnende gevallen werden een hogere incidentie van artrofibrose en een verminderd bewegingsbereik van het gewricht gezien in een subgroep van patiënten met een patellaire laesie (respectievelijk 8,2% en 13,1% ) in vergelijking met patiënten met niet-patellaire laesies (respectievelijk 0,6% en 2,6%). Kraakbeenhypertrofie Bij het merendeel van de 370 patiënten die waren opgenomen in het programma

PI-MED-0077


6/10

voor schrijnende gevallen, werd een collageenmembraan in plaats van een periostflap gebruikt om het defect af te dekken. Volgens de vakliteratuur van dit moment kan de incidentie van kraakbeenhypertrofie worden verminderd door een collageenmembraan in plaats van een periostflap te gebruiken om de laesieplaats af te dekken (Gooding et al., 2006; Niemeyer et al., 2008). Wanneer een collageenmembraan werd gebruikt om de laesieplaats na applicatie van ChondroCelect af te dekken, werd voor de incidentie van kraakbeenhypertrofie 1,8% gerapporteerd, vergeleken met 25% in alleen de gerandomiseerde, gecontroleerde studie. 4.4.9 Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd.

4.5. Farmacologische eigenschappen 4.5.1 Farmacodynamische eigenschappen Er zijn geen conventionele farmacodynamische studies voor ChondroCelect uitgevoerd. Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van ChondroCelect werd onderzocht in een fase III-, multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie (TIG/ACT/01/2000) en de eerste twee jaar van de vier jaar durende verlengingsfase daarvan (TIG/ACT/01/2000EXT). ChondroCelect werd vergeleken met de microfractuurprocedure voor het herstel van symptomatische enkelvoudige kraakbeenlaesies van de femorale condyli van de knie. 51 patiënten werden met ChondroCelect behandeld, terwijl 61 patiënten met microfracturen werden behandeld. Patiënten in de leeftijd van 18 tot 50 jaar, die een enkelvoudige symptomatische kraakbeenlaesie van de femorale condylus hadden met een oppervlakte tussen 1 2

en 5 cm , voldeden aan de inclusiecriteria. De patiënten konden therapienaïef zijn of konden tevoren een of meer artroscopische of andere chirurgische herstelingrepen hebben ondergaan. Patiënten met een patellofemorale kraakbeenlaesie, OCD, een laesiediepte van meer dan 0,5 cm, een eerdere meniscustransplantatie, een eerdere mozaïekplastiek en een eerdere behandeling met microfracturen binnen de laatste twaalf maanden, werden uitgesloten. De patiënten moesten akkoord gegaan met actieve deelname aan een streng revalidatieprotocol en follow-upprogramma. De mediane tijd sinds het ontstaan van het knieletsel was in de ChondroCelectgroep iets langer dan in de microfractuurgroep (2,0 jaar versus 1,6 jaar). In de groep die met ChondroCelect werd behandeld, hadden meer patiënten eerder een knieoperatie ondergaan dan in de microfractuurgroep (88% versus 77%). In de ChondroCelect-groep had 77% van de patiënten een mediaal en 23% een

PI-MED-0077


7/10

lateraal condylusdefect. Histologisch onderzoek van het herstelbiopt na 12 maanden liet in de ChondroCelect-arm een beter structureel herstel zien dan in de microfractuurarm. In beide behandelingsarmen werd voortschrijdende verbetering tot 36 maanden gezien op de klinische uitkomstmaat KOOS (‘Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score’). Het geschatte voordeel was groter in de ChondroCelectgroep, maar de resultaten bleken uiteindelijk toch niet statistisch significant. Op dit tijdstip werden 41 patiënten in de ChondroCelect-arm en 49 patiënten in de microfractuur-arm geëvalueerd. Patiënten bij wie sinds het begin van de symptomen minder dan drie jaar waren verstreken (n = 27 in de ChondroCelect-arm en n = 32 in de microfractuur-arm) hadden het meeste baat van ChondroCelect. Voor de patiënten bij wie de tijdsduur sinds het begin van de symptomen langer was, waren er geen duidelijke verschillen tussen de twee groepen. Re-interventies aan de behandelde laesie vanwege delaminatie van het implantaat of loslating van het periost kwamen bij 2 van 51 patiënten voor binnen 36 maanden na de implantatie van ChondroCelect, en bij 7 van de 61 patiënten die met de microfractuurtechniek waren behandeld; bij deze patiënten was het kraakbeenherstel in het algemeen onvoldoende of ondeugdelijk. Patiënten met laesies groter dan 5 cm² zijn alleen behandeld in het kader van het gebruik voor schrijnende gevallen. De veiligheidsgegevens die bij deze patiënten werden verkregen, wijzen niet op een speciaal veiligheidsprobleem. Naar verwachting zullen in de toekomst meer klinische gegevens bij patiënten met grotere laesies worden verzameld. Zestien patiënten onder de 18 jaar zijn met ChondroCelect behandeld in het kader van het gebruik voor schrijnende gevallen. Bij deze patiënten werden geen specifieke veiligheidsproblemen aangetoond. Indien de verantwoordelijke chirurg op basis van een kosten-batenbeoordeling behandeling van een patiënt onder de 18 jaar overweegt, dient er speciaal op te worden gelet dat de groeiplaat volledig gesloten is. 4.5.2 Farmacokinetische eigenschappen Het product wordt lokaal geïmplanteerd. De aard en het beoogde gebruik van ChondroCelect zijn zodanig dat conventionele studies inzake farmacokinetiek, absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie niet van toepassing zijn. 4.5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens op basis van implantatie van geëxpandeerde kraakbeencellen in geiten en muizen duiden niet op een speciaal risico voor mensen. In studies bij geiten werden tien weken na de ingreep bij de meeste dieren, inclusief de controledieren, lichte tekenen van synovitis gezien. De ontsteking verdween op den duur vanzelf en de parameters bereikten weer hun uitgangswaarde, waarbij bij een klein aantal dieren slechts enkele zeer lichte en

PI-MED-0077


8/10

lokale tekenen van synovitis resteerden. Hoewel deze reacties waarschijnlijk grotendeels met de ingreep verband houden, kan een mogelijke invloed van de geëxpandeerde chondrocyten niet volledig worden uitgesloten. In een studie bij schapen werd bij de meeste dieren penetratie van de getransplanteerde cellen in het subchondrale bot gezien; in twee van deze gevallen was sprake van volledige penetratie van het onderliggende beenmerg. Deze bevinding houdt mogelijk verband met het feit dat deze modellen niet in staat zijn om onder de niet-gewichtdragende omstandigheden na de ingreep een progressieve belasting uit te voeren en kan daarom niet helemaal als zodanig naar de situatie bij de mens worden geëxtrapoleerd.

4.6. Farmaceutische gegevens 4.6.1 Lijst van hulpstoffen Dulbecco’s Modified Eagles Medium (DMEM) (bevat aminozuren, vitaminen, zouten en koolhydraten). 4.6.2 Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. 4.6.3 Houdbaarheid 48 uur. 4.6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren tussen 15 °C – 25 °C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Bewaar de geneesmiddelflacon(s) in de falcon-buis in de buitenverpakking met plastic schroefdeksel, ter bescherming tegen licht en besmetting met bacteriën/schimmels. Niet bestralen. 4.6.5 Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of implantatie ChondroCelect wordt geleverd als een individuele behandelingsdosis (falconbuis) die in 1 tot 3 glazen type I-flacons van 1 ml zit. Elke flacon bevat 0,4 ml van een suspensie met autologe humane kraakbeencellen en is afgesloten met een chlorobutyl stop en een aluminium verzegeling. De flacons zijn in een steriele falcon-buis met een plastic schroefdeksel geplaatst. De falcon-buis is geplaatst in een houder met een plastic schroefdeksel, tezamen met operatiematerialen (1 steriele spuit van 1 ml, 1 intraveneuze katheter van 18 G en twee stuks Vicryl 6.0) en een temperatuurmonitor.

PI-MED-0077


9/10

4.6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies ChondroCelect is uitsluitend voor autoloog gebruik bedoeld. Controleer voor de operatie of de naam van de patiënt overeenkomt met de identificatie van de patiënt/donor op de zendingsdocumentatie en de geneesmiddelflacon. ChondroCelect moet voor de toediening opnieuw worden gesuspendeerd door voorzichtig op de flacon te tikken om de cellen weer in suspensie te brengen. ChondroCelect mag niet worden gesteriliseerd. Indien de ChondroCelect-flacon beschadigd is of als de steriliteit gecompromitteerd is, mag het middel niet worden gebruikt en moet het naar TiGenix worden teruggestuurd. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.

4.7. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Tigenix NV Romeinse straat 12/2 B-3001 Leuven Belgium

4.8. Nummer(s) van de vergunning voor het in de handel brengen EU/1/09/563/001

4.9

Datum van eerste verlening van de vergunning/hernieuwing van de vergunning

5 oktober 2009

4.10 Datum van herziening van de tekst Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) http://www.emea.europa.eu.

PI-MED-0077


10/10

5. ChondroCelect® 5.1. “Pivotal Study” De werkzaamheid van ChondroCelect is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase III-onderzoek (TIG/ACT/01/2000) envenals gedurende de eerste twee jaar van de verlengingsfase ervan (TIG/ACT/01/2000EXT). ChondroCelect (CC) werd vergeleken met microfractuur (MF) bij het herstel van symptomatische, enkelvoudige kraakbeenletsels op de femurcondylen van de knie. Er werden een en vijftig patiënten behandeld met ChondroCelect en 61 patiënten middels microfractuurtechniek. Patiënten tussen de 18 - 50 jaar met een enkelvoudig, symptomatisch kraakbeenletsel tussen de 1 5 cm2 op de femurcondylen voldeden aan de inclusiecriteria. Zowel patiënten die nog niet eerder behandeld waren als patiënten die voordien een chirurgische procedure hadden ondergaan, kwamen in aanmerking. Uitgesloten van deelname waren patiënten met een patellofemoraal kraakbeenletsel, OCD, een letsel met een diepte > 0,5 cm, of bij wie in de voorafgaande 12 maanden een meniscustransplantatie, mozaïekplastie of een microfractuur uitgevoerd was. De patiënten stemden ermee in om actief deel te nemen aan een strikt revalidatieschema en follow-upprogramma. De mediane tijdsduur sinds de eerste symptomen van de kniekwetsuur was iets langer in de ChondroCelect-groep dan in de behandelingsgroep waar microfractuur werd toegepast (2,0 jaar vs. 1,6 jaar). In de ChondroCelect-groep waren meer patiënten die een eerdere knieoperatie hadden ondergaan (88% versus 77% in de microfractuur-groep). In de ChondroCelect-groep had 77% van de patiënten een defect op de mediale femurcondyl en 23% een defect op de laterale femurcondyl. Fig. 1: Patiëntenverdeling tot 12 maanden

118 Pts Randomized 57 ChondroCelect (CC) 61 Microfracture (MF)

6 Pts → 5 negative CC score, 1 cells did not grow (6 CC)

112 Pts had Surgery (51 CC – 61 MF)

2 Pts discontinued 1 Pt withdrew consent (3 MF)

109 Pts at 12 Months (51 CC - 58 MF)

2 Pts reached Endpoint at 12 Months (1CC - 1 MF)

7 Pts Refused entering EXT (4 CC – 3 MF)

100 Pts Included in EXT (46 CC – 54 MF)

PI-MED-0078


1/9

5.2. Resultaten van de pivotal study op 12 maanden – structureel/klinisch resultaat 1 jaar na de implantatie werd het structureel herstel beoordeeld door histopathologen die niet op de hoogte waren (blinded) van de toegepaste behandeling d.m.v. hitomorfometrie en de ‘Overall Histology Assessment Score’. Het klinisch resultaat werd gemeten aan de hand van de KOOS (de ‘Knee injury and Osteoartritis Outcome Score’) en de veiligheid werd gedurende het gehele onderzoek gemonitord. Op 12 maanden werden de volgende primaire eindpunten beoordeeld: 1. histomorfometrische score gebaseerd op kleuring met Safranine O (Saf O) en anti-Collageen-II-antilichaam (Coll II); 2. gemiddelde ‘Overall Histology Assessment Score’ (ICRS II-score); 3. verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de Algemene KOOS en de individuele KOOS-subdomeinen. ChondroCelect resulteerde in een beter structureel herstel op 1 jaar postoperatief vergeleken met Microfractuur, volgens de beoordeling aan de hand van histomorfometrie (P = 0,003) en de ‘Overall Histology Assessment Score’ (P = 0,010). De structurele herstelparameters in verband met het chondrocytenfenotype en de weefselstructuur waren eveneens superieur met ChondroCelect. Het klinisch resultaat was vergelijkbaar tussen de twee armen op dat moment. Deze resultaten zijn gepubliceerd in het februarinummer van 2009 van het ‘American Journal of Sports Medicine’ (1).

Fig. 2: Superieur structureel herstel op 12 maanden Histomorfometrie P = 0,003 100 80 60 40 20 0

Algemene histologie (ICRS P = 0,010 60

40

20

ChondroCelect

PI-MED-0078

0 ChondroCelect

Microfractuur

Microfractuur


2/9

5.3. Resultaten van de pivotal study op 36 maanden – klinisch resultaat Honderd patiënten gingen verder met de verlengingsfase van het hoofdonderzoek (46 CC – 54 MF). Op 36 maanden postoperatief waren er 87 patiënten nog actief in de follow-up fase van de studie(42 CC – 45 MF).

Fig. 3: Patiëntenverdeling tot 36 maanden

100 Pts included in EXT (46 CC - 54 MF)

1 Pt lost ot follow-up (1 CC) 1 Pt reached Endpoint (1 MF)

98 Pts at 18 Months (45 CC - 53 MF) 1 Pt withdrew consent (1 CC) 1 Pt followed via mail (1 MF) 2 Pts reached Endpoint (2 MF) 94 Pts at 24 Months (44 CC - 50 MF)

3 Pts followed via mail (1 CC - 2 MF) 4 Pts reached Endpoint (1CC - 3 MF) 87 Pts at 36 Months (42 CC - 45 MF)

In beide armen was er tot 36 maanden sprake van voortdurende verbetering van de KOOS. Het geschatte voordeel op 36 maanden was groter in de ChondroCelect-groep (P = 0,0481), als weergegeven in figuur 4. Op dit tijdstip werden 39 patiënten in de CC-arm en 43 patiënten in de MF-arm beoordeeld. Er werd bij 2 van de 51 patiënten binnen 36 maanden na implantatie van ChondroCelect een tweede ingreep verricht aan het behandelde letsel vanwege delaminatie van het transplantaat of loskomen van de periostflap. Dit in vergelijking tot 7 van de 61 patiënten die een microfractuur hadden ondergaan en bij wie sprake was van onvoldoende of gebrekkig kraakbeenherstel.

PI-MED-0078


3/9

Fig. 4: Klinisch resultaat – alle gegevens tot 36 maanden (gemengd model met de tijd als categorische variabele)

5.4. Resultaten van het hoofdonderzoek op 36 maanden – responderanalysen Er werden verschillende responderanalysen uitgevoerd – gebaseerd op KOOS en VAS. Een KOOS-responder werd gedefinieerd: Indien ten minste één van onderstaande zich voordoet: •

een toename van de algehele KOOS van minstens 10 procentpunten;

•

een toename van minstens 10 procentpunten in minstens 3 van de 4 KOOS-subdomeinen (Symptomen & Stijfheid, ADL (Activiteiten in het Dagelijks Leven), Pijn of Levenskwaliteit (Qol) en Sport indien de gegevens beschikbaar zijn bij start (voor de procedure) én op het relevante tijdstip van opvolging).

•

een vermindering van de graad van de ernst van de knieaandoening van minstens 1 categorie.

Op 24 en op 36 maanden was er een duidelijk verschil tussen het percentage patiënten dat als responder op de behandeling met ChondroCelect werd beschouwd in vergelijking tot de patiënten die een microfractuurbehandeling hadden ondergaan; en dit ten gunste van de CC-groep.

PI-MED-0078


4/9

Fig. 5: KOOS-responder op 36 maanden

ChondroCelect

Microfractuur

(N=41)

(N=50)

Verbeterd N (%)

34 (83%)

31 (62%)

Onveranderd N (%)

5 (12%)

12 (24%)

Verslechterd N (%)

2 (5%)

7 (14%)

Responder op 36 maanden

Een VAS-responder werd gedefinieerd: Bij patiënten werden een afname in de visueel analoge pijnschaal (VAS) van minstens 20% en/of een vermindering van de graad van de ernst van de knieaandoening van minstens één categorie beschouwd als verbetering.

Fig. 6: VAS-responder op 36 maanden

ChondroCelect

Microfractuur

(N=41)

(N=50)

Verbeterd N (%)

34 (83%)

33 (66%)

Onveranderd N (%)

5 (12%)

10 (20%)

Verslechterd N (%)

2 (5%)

7 (14%)

Responder op 36 maanden

5.5. Resultaten van de pivotal study op 36 maanden – subgroepanalyse Patiënten bij wie minder dan 3 jaar verstreken waren sinds de eerste symptomen (N = 27 in de CC-arm en N = 32 in de MF-arm) ondervonden het meeste voordeel van ChondroCelect. Voor de patiënten bij wie de tijdsduur sinds het begin van de symptomen langer was, waren er geen duidelijke verschillen tussen de twee groepen.

PI-MED-0078


5/9

5.6. Resultaten van de pivotal study op 36 maanden – MRI Er werden MRI-scans gemaakt op 12, 24 en 36 maanden. Deze werden beoordeeld door middel van de ‘Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue’score (MOCART) en 9 aanvullende punten (2). Met MRI waren diverse parameters, zoals de opvulling van het defect, vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen. Er werd echter bij meer patiënten in de MFgroep melding gemaakt van een reactie van het subchondrale bot en een verdikking van de subchondrale botplaat op 36 maanden in vergelijking tot de CC-groep. Dit leidde tot een dunnere ‘deklaag’ van kraakbeen, wat mogelijk het falen na MF zou kunnen verklaren. In een review door Minas et al. van 329 patiënten bleek dat na een eerdere behandeling waarbij het subchondrale bot bewerkt wordt, defecten drie maal sneller tekenen van achteruitgang vertoonden dan onbehandelde defecten. Deze gegevens tonen aan dat mergstimulerende technieken een sterk negatieve invloed hebben op daaropvolgend kraakbeenherstel en dat deze pas na zorgvuldige afweging moeten worden toegepast bij kraakbeendefecten die in aanmerking komen voor ACI (3).

5.7. Neveneffecten Volgens de vereisten voor geneesmiddelen werd een intensieve pharmacovigilantie uitgevoerd tijdens het TIG/ACT/01/2000-onderzoek; er werden geen onverwachte veiligheidsproblemen waargenomen. Evenmin was er een uitgesproken toename van het aantal neveneffecten in de tijd (36 maanden in vergelijking tot 18 maanden) en er bestond geen verschil in het veiligheidsprofiel tussen de twee behandelingsgroepen. Er werd de chirurg gevraagd of deze van mening was of het neveneffect verband zou kunnen houden met de procedure. De meest gemelde neveneffecten waren pijn (artralgie), zwelling van het gewricht, crepitaties in het gewricht en kraakbeenhypertrofie. In de literatuur wordt kraakbeenhypertrofie in verband gebracht met het gebruik van de periostflap.

PI-MED-0078


6/9

Fig. 7: Gerelateerde neveneffecten, naar oordeel van de onderzoeker (1)

ChondroCelect (N=51)

N (%) patiënten

Microfractuur (N=61)

18 mnd 36 mnd 18 mnd 36 mnd Aantal patiënten met ten minste één gerelateerd AE (%) 38 (75) 36 (71) Musculoskeletale & bindweefselafwijkingen

40 (78)

36 (59) 38 (62)

39 (76)

35 (57) 36 (59)

Artralgie

20 (39)

24 (47)

25 (41) 26 (43)

Zwelling van het gewricht Kraakbeenhypertrofie Crepitaties in het gewricht

7 (14)

7 (14)

3 (4.9)

3 (4,9)

14 (27)

14 (27)

7 (11)

7 (11)

Artrofibrose Chondropathie Kraakbeenletsel Synovitis Gewrichtseffusie

7 (14)

9 (18)

1 (1.6)

2 (3.3)

0 (0,0) 3 (5,9)

0 (0,0) 3 (5,9)

1 (1,6) 2 (3,3)

1 (1,6) 1 (1,6)

0 (0,0) 1 (2,0)

0 (0,0) 1 (2,0)

0 (0,0) 2 (3,3)

1 (1,6) 2 (3,3)

2 (3,9)

5 (16)

2 (3,3)

3 (4,9)

NB: dit zijn alle gerelateerde AE’s tot de sluiting van de database op 4 juli 2006 (voor 18 maanden) en op 4 januari 2008 (voor 36 maanden).

Fig. 8: Neveneffecten gerelateerd aan de procedure, naar oordeel van de onderzoeker (2)

ChondroCelect Microfractuur (N=51) (N=61) 18 mnd 36 mnd 18 mnd 36 mnd

N (%) patiënten

Musculoskeletale & bindweefselafwijkingen Letsel, complicaties van de procedure Delaminatie van het transplantaat 0 (0,0) Complicatie van het transplantaat 3 (5,9) Algemene afwijkingen Therapeutisch product ineffectief 0 (0,0)

1 (2,0)

0 (0,0)

1 (1,6)

3 (5,9)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (5,3)

0 (0,0)

9 (15)

NB: dit zijn alle gerelateerde AE’s tot de sluiting van de database op 4 juli 2006 (voor 18 maanden) en op 4 januari 2008 (voor 36 maanden).

PI-MED-0078


7/9

5.8. Resultaten van het hoofdonderzoek op 36 maanden samenvatting •

ChondroCelect heeft in vergelijking tot de microfractuur op 36 maanden een beter klinisch profiel: o

voortdurende klinische verbetering tot 36 maanden;

o

groter klinisch voordeel in de ChondroCelect–groep;

o

responderstatus in het voordeel van ChondroCelect;

o

minder falen bij ChondroCelect.

•

Er waren geen onverwachte veiligheidsproblemen en er bestond geen verschil in het veiligheidsprofiel tussen de 2 behandelingsgroepen.

•

Uit de subanalysen kan geconcludeerd worden dat vroegtijdige behandeling leidt tot een beter klinisch resultaat.

•

De subchondrale botproblemen die met MRI in de microfractuurgroep werden waargenomen, zouden een mogelijke indicator van toekomstig therapiefalen kunnen zijn.

PI-MED-0078


8/9

Literatuurlijst (1) Saris DB, Vanlauwe J, Victor J, Haspl M, Bohnsack M, Fortems Y, et al. Characterized chondrocyte implantation results in better structural repair when treating symptomatic cartilage defects of the knee in a randomized controlled trial versus microfracture. Am J Sports Med 2008 Feb;36(2):235-46. (2) Marlovits S, Singer P, Zeller P, Mandl I, Haller J, Trattnig S. Magnetic resonance observation of cartilage repair tissue (MOCART) for the evaluation of autologous chondrocyte transplantation: Determination of interobserver variability and correlation to clinical outcome after 2 years. Eur J Radiol 2005 Sep 30. (3) Minas T, Gomoll AH, Rosenberger R, Royce RO, Bryant T. Increased Failure Rate of Autologous Chondrocyte Implantation After Previous Treatment With Marrow Stimulation Techniques. Am J Sports Med 2009 Mar 4.

PI-MED-0078


9/9

6. Klinisch Zorgpad Knieprobleem bijv. pijn, zwelling, blokkeren, knarsen, klikken...

Consultatie huisarts

Consultatie orthopedisch chirurg

• • •

Klinisch onderzoek Technisch(e) onderzoek(en) Documentatie patiëntendossier aanvullen

Beoordeling of de patiënt in aanmerking komt voor behandeling met ChondroCelect

Nee

Ja

Bespreek andere behandeloptie(s)

Ziekenhuisopname en ok-planning

Checklist: huisarts + fysiotherapeut • Patient informed consent (moet vóór de artroscopie ingevuld worden!) • Controleer de thuissituatie en regel zo nodig thuishulp • Regel een fysiotherapeut en controleer of andere assistentie/hulp nodig is • Productinformatie ChondroCelect

Poliklinisch: artroscopie + biopsie Biopt wordt naar de celexpansiefaciliteit van TiGenix verzonden • Controle biopt aan toelatingscriteria • Celkweek • Controle ChondroCelect aan afgiftecriteria • ChondroCelect wordt verzonden naar het ziekenhuis Ziekenhuisopname (4 tot 6 weken na de biopsie)

• •

Implantatie van ChondroCelect

•

Klinisch zorgpad in het ziekenhuis Controleer of de huisarts geïnformeerd is en of thuishulp geregeld is Fysiotherapeut: ondersteuning van actieve revalidatie (zie Hoofdstuk 10)

Patiënt ontslagen uit het ziekenhuis

Postoperatieve revalidatie (zie Hoofdstuk 10 of www.mycartilagerehab.org) Postoperatieve follow-up: evaluatie PI-MED-0079


1/1

7. Transportdoos voor biopten 7.1. Inhoud i. ii. iii. iv. v.

4 koelelementen (zie afbeelding b) Envelop met documenten Isolerende luchtkussenfolie (zilverkleurig) Isolerend deksel Biopsiekit: plastic cilinder met schroefdop, met 1. een TempTale (temperatuurmonitor) 2. een centrifugebuis met bioptmedium 3. 2 bloedbuisjes voor serologie (oranje) met toebehoren 4. een schuimrubberen inzetstuk (wit)

Afbeelding a – Transportdoos voor biopten

Afbeelding c - Biopsiekit

PI-MED-0080

Afbeelding b – Geopende doos met biopsiekit, 4 koelelementen, envelop met documenten

Afbeelding d - TempTale, centrifugebuis met medium voor het transport van biopten, 2 bloedbuisjes (oranje) met toebehoren


1/4

7.2. Instructies voor gebruik van de biopsiekit A. Bij aankomst van de transportdoos in de operatiekamer 1. Open de transportdoos en plaats de 4 koelelementen in de diepvries (circa -20 °C). 2. Plaats de biopsiekit (witte, ronde cilinder met schroefdop) in de koelkast (2 tot 8 °C). 3. Bewaar de transportdoos (inclusief de envelop) op kamertemperatuur.

B. Vóór de artroscopie Neem 1 à 2 uur voor de artroscopie de 4 koelelementen uit de diepvries en plaats deze in de transportdoos. Laat de transportdoos open. C. Tijdens de artroscopie 1. Haal de biopsiekit uit de koelkast.

2. Neem 2 bloedstalen af en gebruik daarvoor de bloedbuisjes van de biopsiekit. Noteer de initialen en het ziekenhuisnummer van de patiënt op de bloedbuisjes. Plaats de bloedbuisjes terug in de biopsiekit. 3. Neem het patiënten-bestelformulier uit de envelop (deze bevindt zich in de transportdoos).

PI-MED-0080


2/4

4. Neem de centrifugebuis (met de roze vloeistof) uit de biopsiekit. De chirurg plaatst de biopten (steriel!!) in de buis. Noteer de initialen en het ziekenhuisnummer van de patiënt op de centrifugebuis. Plaats vervolgens de centrifugebuis MET de TempTale in de biopsiekit. Plaats tot slot de biopsiekit in de transportdoos. D. Na de biopsiename 1. Patiënten-bestelformulier: o

De chirurg vult het patiënten-bestelformulier in en ondertekent dit.

o

Fax het patiënten-bestelformulier naar TiGenix: 016 39 60 70

o

Steek het patiënten-bestelformulier in de transportdoos.

2. Vul het wegnemingsrapport verder aan en fax dit naar de Leuvense Weefsel en Cellenbank: 016 34 54 80 3. Plak de transportdoos dicht met tape. 4. Bel naar de klantenservice van TiGenix op nummer 016 39 60 66 om de biopsiekit te laten ophalen indien dit niet op voorhand geregeld werd.

PI-MED-0080


3/4

7.3. Informatie over de TempTale (temperatuurmonitor) De biopsiekit dient om de volgende twee redenen in de koelkast (2-8 °C) bewaard te worden: 1) Het roze medium mag niet bevriezen. 2) Als de biopsiekit boven de aangegeven temperatuur wordt bewaard, verloopt de houdbaarheid van het antibioticum in het medium eerder dan op de transportdoos vermeld staat. Alvorens de procedure voor de biopsiename op te starten, haal de TempTale uit de kit (= witte cilinder met schroefdop) en controleer welk symbool op het scherm verschijnt: −

bij een ☼ : de TempTale is geactiveerd en registreert de temperatuursmetingen

−

bij een zeshoek : de TempTale registreert geen temperatuur meer. Onderbreek de procedure en bel naar nummer 016 39 60 66

− bij een alarmbel: De temperatuur is buiten specificatie gegaan. Onderbreek de procedure en bel naar nummer 016 39 60 66. Het is normaal dat het zonicoontje ook zichtbaar is, dit wijst er op dat de TempTale geactiveerd is.

Tijdens de biopsiename hoeven er geen temperatuurmetingen te worden gecontroleerd of te worden genoteerd. Het is echter van groot belang om de biopsiekit tijdens het transport naar ons laboratorium op een temperatuur tussen de 2 en 8 °C te houden zodat het celmetabolisme op een laag niveau blijft. Vermits de temperatuur tijdens het transport gemeten wordt, plaats de TempTale in de transportdoos.

PI-MED-0080


4/4

8. Transportdoos voor de implantatiekit 8.1. Inhoud i. Vier koelelementen op kamertemperatuur (zie voor plaatsing afbeelding a) ii. Twee enveloppen iii. Isolerende luchtkussenfolie (zilverkleurig) iv. Isolerend deksel v. ChondroCelect-implantatiekit: een plastic cilinder met schroefdop, met daarin 1. TempTale (temperatuurmonitor) 2. Centrifugebuis met een steriele flacon die de cellen bevat 3. Steriele injectiespuit van 1 ml 4. Intraveneuze katheter, 18 Ga 5. 2 x Vicryl 6/0 V489 6. Schuimrubberen inzetstuk (wit)

Afbeelding a – Transportdoos met ChondroCelect- Afbeelding b – ChondroCelect-implantatiekit met bovenvermelde toebehoren en inhoud implantatiekit, 2 enveloppen en 4 koelelementen

Afbeelding c – Centrifugebuis met flacon

PI-MED-0081


Afbeelding d – Flacon met rubberen stop en aluminium verzegeling

1/3

8.2. Instructies voor gebruik van de implantatiekit A. Bij aankomst van de transportdoos in de operatiekamer De transportdoos bij aankomst NIET OPENEN! Bewaar de transportdoos met daarin de cellen op kamertemperatuur. Opmerking: de cellen kunnen op kamertemperatuur bewaard worden tot het tijdstip dat op de doos vermeld staat.

B. Vlak voor de anesthesie: 1. Neem de checklist uit de doos en overloop de controlepunten (vb. controleer de vervaldatum en uur op het label van de transportdoos en kijk na of de doos en vial onbeschadigd zijn). 2. Controleer of de lotnummers op het biopsie-etiket in het ziekenhuisdossier van de patiënt, op de transportdoos en op de implantatiekit identiek zijn. 3. Haal de TempTale uit de implantatiekit (= witte cilinder met schroefdop) en controleer welk symbool op het scherm verschijnt:

PI-MED-0081

−

bij een ☼ : alles is in orde en de procedure kan worden voortgezet

−

bij een zeshoek: stop de procedure en bel naar nummer +32 (0)16 39 60 66 of 0800 022 39 73 (0800 nummer enkel voor Nederland)

−

bij een alarmbel: stop de procedure en bel naar nummer +32 (0)16 39 60 66 of 0800 022 39 73 (0800 nummer enkel voor Nederland)


2/3

4. Houd vervolgens de STOP-knop ingedrukt totdat de zeshoek (= het stopteken) verschijnt.

C. Tijdens de implantatie 1. Laat fibrinegel (bijv. Tissucol®) op kamertemperatuur komen. 2. Geef de vicryl 6/0 V489 (2x), de katheter (18 Ga) en de injectiespuit (1 ml) aan de chirurg (alles is steriel!). Geef ook het biologische membraan als de chirurg daarom vraagt.

3. De centrifugebuis bevat de steriele flacon(s) met de ChondroCelect-cellen. Eens de vial uit de steriele container gehaald is, dient deze veilig bewaard te worden door op de steriele tafel gebruik te maken van een metale of wegwerpbaar rekje, dat voorkomt dat de vials van de tafel vallen. Na controle op waterdichtheid van de biologische membraan kan men de centrifugebuis openen en de flacon(s) met de kraakbeencellen aan de chirurg overhandigen. D. Na de implantatie 1. Doe de TempTale in de voorgefrankeerde retourenvelop. De transportdoos en de koelelementen mogen worden weggegooid. 2. Etiketten met het ChondroCelect-lotnummer: plak één etiket in het ziekenhuisdossier van de patiënt (naast het biopsie-etiket).

PI-MED-0081


3/3

9. Handleiding voor de chirurg Deze handleiding dient als standaardrichtlijn voor orthopedisch chirurgen voor het uitvoeren van een implantatieprocedure met ChondroCelect®, vanaf het eerste consult tot en met de postoperatieve follow-up, met inbegrip van de revalidatie. De handleiding geeft tevens uitgebreide informatie over de verschillende stappen die gevolgd dienen te worden bij het gebruik en de implantatie van ChondroCelect. De volgende onderdelen komen aan bod: 9.1. Algemene beschrijving van de procedure 9.2. Patiëntenselectie en patient informed consent 9.2.1. Geschiktheid van de patiënt 9.2.2. Donorscreening 9.2.3. Patient informed consent 9.3. Richtlijn voor de chirurg 9.3.1. Uitvoering van de biopsie 9.3.2. Uitvoering van de implantatieprocedure 9.4. Aanbevolen postoperatief follow-upschema 9.5. Revalidatie

PI-MED-0082


1/19

9.1. Algemene beschrijving van de procedure ChondroCelect is een autoloog celtherapieproduct, geïndiceerd voor het herstel van enkelvoudige, symptomatische kraakbeendefecten op de femurcondylen van de knie bij volwassenen. Het product ontstaat uit een klein staal van kraakbeencellen die via een biopsie zijn afgenomen. De kraakbeencellen worden vervolgens ex vivo vermeerderd. De volledige procedure omvat de volgende stappen: 1. Ten eerste is het van belang om vast te stellen of de patiënt in aanmerking komt voor behandeling met ChondroCelect. In deze fase gebeurt de evaluatievan alle aspecten die in overweging moeten worden genomen voorafgaan aan de behandeling met ChondroCelect, alsook de factoren in verband met de biopsie (met name om onnodige afname van biopten te voorkomen) en de verplichte patient informed consent. 2. In een volgende stap wordt door middel van artroscopie een kraakbeenbiopt uit het gewricht afgenomen. Om een succesvolle productie van ChondroCelect te beogen, is het belangrijk dat er voldoende biopsiemateriaal van goede kwaliteit op de juiste manier wordt afgenomen. Om die reden mogen losse stukjes kraakbeen of weefsel dat vrijkomt bij debridement niet als biopsiemateriaal dienen. 3. In de celexpansiefaciliteit van TiGenix wordt het biopsiemateriaal gesneden en enzymatisch afgebroken voordat het gedurende vier tot vijf weken op cultuur wordt gezet. Tijdens het celvermeerderingsproces zijn diverse procescontroles ingebouwd om te garanderen dat u en uw patiënten een product van constante kwaliteit geboden kan worden dat voldoet aan de hoogste kwaliteitseisen. Deze procescontroles omvatten zorgvuldige selectie van het startmateriaal, verificatie van de kwaliteit van al het startmateriaal, continue monitoring van de celkweekparameters en testen van het eindproduct op basis van vastgelegde kwaliteitscriteria voorafgaand aan levering van het eindproduct. 4. Na de celvermeerdering en karakterisering is het ChondroCelect-celproduct klaar om geïmplanteerd te worden. De implantatieprocedure wordt tijdens een artrotomie verricht en omvat de volgende stappen: •

Voordat de eerste incisie wordt gemaakt, wordt in de operatiekamer de operatiechecklist doorgenomen.

•

Er wordt een (mini-)artrotomie verricht. De laesie wordt blootgelegd en schoongemaakt.

•

Er wordt een biologische membraan (periost of collageenmembraan) over het defect gehecht. De hechting wordt gecontroleerd op waterdichtheid.

•

De ChondroCelect-celsuspensie wordt onder de membraan geïnjecteerd.

De cellen zullen geleidelijk rijpen en het defect opvullen. De evolutie van het herstel wordt regelmatig gecontroleerd door middel van postoperatieve follow-up van patiënten.

PI-MED-0082


2/19

5. Na de implantatie dient de patiënt een aangepast revalidatieschema te volgen. Lichamelijke activiteit mag pas weer worden hervat op advies van de arts. De onderwerpen in paragraaf 1, 2, 4 en 5 (d.w.z. patiëntenselectie, biopsie, ChondroCelect-implantatie en revalidatie) worden in de hiernavolgende hoofdstukken uitvoeriger beschreven.

9.2. Patiëntenselectie en patient informed consent Het is van belang om vast te stellen of de patiënt voldoet aan de voorwaarden voor behandeling met ChondroCelect. Deze stap omvat zowel de evaluatie van factoren die in overweging moeten worden genomen voor behandeling met het product, alsook van factoren die van belang zijn om te bepalen of kan worden overgegaan tot biopsie (om onnodige afname van biopten te voorkomen).

9.2.1. Geschiktheid van de patiënt •

Therapeutische indicaties

ChondroCelect is geïndiceerd voor het herstel van enkelvoudige, symptomatische kraakbeendefecten op de femurcondylen van de knie (graad III of IV volgens de ICRS-classificatie) bij volwassenen. Er mogen tevens asymptomatische kraakbeenlaesies (graad I of II volgens de ICRSclassificatie) aanwezig zijn. De werkzaamheid is aangetoond door een gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek waarin de werkzaamheid van ChondroCelect bij patiënten met laesies tussen 1-5 cm2 werd beoordeeld. •

Contra-indicaties ChondroCelect is gecontra-indiceerd bij patiënten met in de anamnese een anafylactische reactie op één of meer van de hulpstoffen (d.w.z. Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium [DMEM], dat aminozuren, vitaminen, zouten en koolhydraten bevat) of op bovien serum.

ChondroCelect mag niet worden gebruikt in geval van gevorderde artrose (d.w.z. laesies van graad 2 en 3 volgens de radiologische criteria van Kellgren en Lawrence). •

Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

ChondroCelect is een autoloog product en mag onder geen enkele voorwaarde worden toegediend aan andere patiënten. Als er sprake is van een gelijktijdig aanwezige aandoening van de knie, zoals milde artrose, osteochondritis dissecans (OCD), instabiliteit van het kniegewricht, kraakbeendefecten op andere locaties dan de femurcondylen, knieband- of meniscusletsel en varusof valgusstand (abnormale belasting van de knie), dient deze voorafgaand aan of uiterlijk tijdens de implantatie van ChondroCelect verholpen te worden.

PI-MED-0082


3/19

Een body-mass index van meer dan 30 kan eveneens het welslagen van de ingreep in de weg staan. Bij patiënten met acute of recente bot- of gewrichtsinfecties in de anamnese dient de ingreep te worden uitgesteld totdat volledig herstel is aangetoond. Raadpleeg voor volledige informatie over de gebruiksvoorwaarden van ChondroCelect de bijsluiter (Summary of Product Characteristics).

9.2.2. Donorscreening •

Serologisch onderzoek

Als onderdeel van de ingangscriteria voor kwaliteit ondergaat elke patiënt een donorscreeningsprocedure in overeenstemming met de standaardvereisten (d.w.z. bloedafname voor onderzoek op infectieuze agentia). Hiervoor moeten tijdens de biopsie twee bloedstalen worden afgenomen en samen met het biopt worden opgestuurd. Er worden hiervoor twee lege bloedbuisjes in de transportdoos voor biopten meegeleverd.

Belangrijk Het is van belang om te vermelden dat biopten afkomstig van donoren met een hiv-infectie, hepatitis B, hepatitis C of syfilis in quarantaine moeten blijven en niet verder verwerkt mogen worden. Als er bij de patiënt sprake is van een vermoeden op één van bovengenoemde ziekten (bijv. patiënten met één van deze ziekten in de anamnese, patiënten die risicogedrag vertonen of bij wie antistoffen in bloedserum zijn aangetoond), wordt met klem geadviseerd om voordat het biopt wordt afgenomen, een bloedonderzoek te verrichten om de aanwezigheid van een mogelijke infectie van tevoren uit te sluiten.

•

Verplichte laboratoriumonderzoeken De onderstaande 6 serologische onderzoeken zijn verplicht:

VERPLICHT

1. anti-HCVantistof 2. anti-HIV-1,-2

Zie het algoritme voor bloedonderzoeken op de volgende pagina next page

3. HBsAg

Neem contact op met TiGenix bij een positieve serologische uitslag. T + 32 (0)16 39 60 66 of 0800 022 39 73 (0800 nummer enkel voor Nederland).

4. anti-HBs 5. anti-HBc 6. TPHA

PI-MED-0082

F + 32 (0)16 39 60 70 of 0800 022 45 72 (0800 nummer enkel voor Nederland).


4/19

•

Algoritme voor bloedonderzoeken Het onderstaande algoritme is uitgewerkt in samenspraak met Prof. Dr. M. Van Ranst (arts, Afdeling Virologie & Immunologie, KU Leuven) & Prof. Dr. J. Verhaegen (arts, Afdeling Bacteriologie, KU Leuven):

Hepatitis C Standaard screeningtest

Als (+)

GEEN verwerking van het kraakbeenbiopt

Als (+)


HBsAg (+)


Geen aanbevelingen voor het type test

Hiv Voer een vierdegeneratiehiv-test uit (antigeen-antilichaam)

Hepatitis B HBsAg/anti-HBs/anti-HBc

AxSYM-assay (Abbott)

of

ADVIA Centaur-assay (Bayer)

HBsAg (-) anti-HBs (-) anti-HBc alleen +

Voer een screeningtest op HBeAg uit. Als (+)


Syfilis TPHA-screeningtest Geen aanbevelingen voor het type test

Als TPHA (+)

Voer een VDRL-test: Als VDRL (-), dan tertiaire syfilis klinisch uitsluiten. Als ook (-): verwerking van het kraakbeenbiopt. tertiaire syfilis = late vorm van syfilis (3-20 jaar) gaat gepaard met huidaandoeningen (gummata), cardiovasculaire aandoeningen of neurosyfilis

Als VDRL (+)

PI-MED-0082



5/19

•

Patiëntenvragenlijst De onderstaande patiëntenvragenlijst is bedoeld om u te helpen bepalen of bloedonderzoek - voorafgaand aan de eerste ingreep – raadzaam is. Deze vragenlijst is gebaseerd op informatie over screeningsprocedures die verkregen is via het Rode Kruis. Deze bevat vragen over de medische voorgeschiedenis van de patiënt en relevante sociale gedragingen, waaronder risicofactoren voor relevante overdraagbare ziekteverwekkers en ziekten. De volledige vragenlijst is als een separaat document in hoofdstuk 12 van deze handleiding aangehecht. Neem deze vragenlijst samen met de patiënt door of bespreek de antwoorden met de patiënt indien deze de vragenlijst zelf heeft ingevuld: • • • • • • • • • • • • • • • • •

Bent u hiv-seropositief of hebt u aids? Is uw sekspartner hiv-seropositief of heeft hij/zij aids? Hebben u of uw sekspartner in een land gewoond waar aids vaak voorkomt? Zo ja, wanneer en hoe lang? Hebt u hepatitis of syfilis of hebt u deze infecties ooit gehad? Heeft uw sekspartner hepatitis of syfilis of heeft hij/zij deze infecties ooit gehad? Hebt u meerdere sekspartners of wisselt u regelmatig van sekspartner? Hebt u in de afgelopen 4 maanden een nieuwe sekspartner gehad? (Als u een man bent) Hebt u sinds 1977 ooit seks gehad met een andere man of andere mannen? (Als uw sekspartner een man is) Heeft hij ooit seks gehad met een andere man of andere mannen? Hebt u ooit drugs geïnjecteerd om niet-medische redenen? Heeft uw sekspartner ooit drugs geïnjecteerd om niet-medische redenen? Hebt u zichzelf ooit geprostitueerd? Heeft uw sekspartner zichzelf ooit geprostitueerd? Lijdt u aan hemofilie of een aanverwante bloedstollingsstoornis? Lijdt uw sekspartner aan hemofilie of een aanverwante bloedstollingsstoornis? Hebt u zichzelf ooit verwond met een scherp voorwerp waarop mogelijk bloed van een andere persoon aanwezig was? Hebt u in de afgelopen 4 maanden een tatoeage of een piercing laten zetten?

In geval van verhoogd risico wordt met klem geadviseerd om preoperatief bloed te screenen. Hierdoor kan een onnodige afname van biopten vermeden worden. Bovendien kan bekendheid met de medische voorgeschiedenis van de patiënt en diens virale serologische status gezien worden als waardevolle veiligheidsinformatie.

PI-MED-0082


6/19

Belangrijk Zelfs als van tevoren negatieve serologische uitslagen zijn verkregen, moeten er tijdens de biopsie twee bloedstalen worden afgenomen. Deze bloedstalen zijn verplicht, aangezien deze worden gebruikt om het biopsiemateriaal vrij te geven. Deze bloedstalen moeten in de transportdoos van de biopsiekit worden meegezonden.

9.2.3. Patient informed consent Het is wettelijk vereist dat patiënten toestemming verlenen voor de donatie, de afname en het testen van kraakbeen met het oog op Autologe Chondrocytenimplantatie (ACI) met ChondroCelect. In hoofdstuk 12 van deze handleiding is een algemeen voorbeeld van een toestemmingsformulier voor patiënten bijgevoegd. Let wel dat deze voorbeeldtekst mogelijk aangepast dient te worden aan de van toepassing zijnde nationale/lokale wettelijke vereisten. Voorbeelden van toestemmingsformulieren voor patiënten die voldoen aan de nationale/lokale wettelijke vereisten en die gesteld zijn in de desbetreffende landstaal/-talen, zijn op aanvraag verkrijgbaar.

9.3. Richtlijn voor de chirurg 9.3.1. Uitvoering van de biopsie De succesvolle productie van ChondroCelect hangt onder andere af van de correcte afname van goed en voldoende biopsiemateriaal. Om die reden mogen stukjes kraakbeen of weefsel die vrijkomen bij debridement niet als biopsiemateriaal gebruikt worden en moeten biopten worden afgenomen uit een zone die niet is aangetast door enig letsel. Om de impact van de biopsie tot een minimum te beperken, mag de plaats waar de biopten worden afgenomen zich niet bevinden in een gewichtdragende zone. Een biopt van het gewrichtskraakbeen wordt meestal afgenomen uit een minder belast deel van de knie, zoals het superomediale segment van de trochlea. Tip 1: Volg de ligging van de patella om de locatie van de biopsie te bepalen. Als de patella lateraal uitsteekt, wordt het biopt afgenomen van de superomediale trochlea. Als deze mediaal uitsteekt, wordt het biopt aan de laterale zijde afgenomen.

1. Routinevoorbereiding voor artroscopie. 2. De camera wordt ingebracht voor inspectie van de knie.

PI-MED-0082


7/19

3. Via de mediale/laterale ingangspoort wordt een biopsie-instrument (bij voorkeur een Wiberg-raspatorium van 4 mm breed) ingebracht en in het kraakbeen geduwd zonder het onderliggende bot te penetreren. Tip 2: Het gebruik van een shaver als biopsie-instrument is eveneens toegestaan. Zie erop toe dat de fragmenten niet met het water door de canule wegspoelen.

4. Met een wikkende beweging wordt het instrument naar proximaal bewogen om een kraakbeenreepje van ongeveer 7 tot 8 mm lang en 4 mm breed te verkrijgen. Zorg ervoor dat het reepje proximaal nog vastzit en dat de volledige kraakbeenlaag afgenomen wordt! 5. Verwijder het stukje kraakbeen met een artroscopische pincet. 6. De benodigde hoeveelheid biopsiemateriaal hangt af van de grootte van de te behandelen laesie: Tip 3: Bij een recente OCD-laesie type 3 of 4 kan de losse kraakbeenflap die het bot bedekt ook dienen als waardevol biopsiemateriaal, aangezien de kwaliteit niet aangetast is (OCD is een ziekte van het bot, niet van het kraakbeen).

7. Voor defecten ≤ 4 cm² worden meestal 3 van deze kraakbeenbiopten, elk 4x8 mm (ter grootte van een doperwt) afgenomen. 8. Voor defecten tussen 4 en 8 cm² zijn 4 tot 5 biopten nodig. Voor defecten groter dan 8 tot maximaal 12 cm² dienen minimaal 6 biopten te worden afgenomen. 9. Een centrifugebuis van 50 ml, met daarin het celkweekmedium, wordt door de verpleegkundige uit de biopsiekit genomen. 10. De verpleegster opent de centrifugebuis en houdt deze rechtop bij het steriele veld. 11. De chirurg plaatst de biopten voorzichtig in de centrifugebuis. Sluit de tube onmiddellijk af. 12. Deze procedure wordt herhaald voor elk biopt. 13. Plaats vervolgens de centrifugebuis in de biopsiekit.

PI-MED-0082


8/19

9.3.2. Uitvoering van de implantatieprocedure: Implantatie van ChondroCelect via artrotomie van het kniegewricht Operatiechecklist 1. Het is belangrijk om de onderstaande punten in de operatiekamer te controleren voordat de eerste incisie wordt gemaakt. Een kopie van deze checklist is als een afzonderlijk document in hoofdstuk 12 van deze handleiding aangehecht. Dit document moet toegevoegd worden aan het patiëntendossier. •

Bevestiging dat het de juiste patiënt betreft

•

Bevestiging dat het juiste product gebruikt wordt

•

Bevestiging dat het product in de juiste knie wordt geïmplanteerd

•

Het type biologische membraan dat gebruikt wordt

•

Het type fibrinelijm dat gebruikt wordt

Het type van membraan en fibrinelijm die in deze procedure gebruikt wordt kan volgens uw beoordeling gekozen worden. Neem de volgende informatie in overweging. In klinische onderzoeken naar ChondroCelect werd een periostflap als biologische membraan gebruikt. In wetenschappelijke publicaties is aangetoond dat de in de handel verkrijgbare collageenmembranen bij ACI-procedures als alternatief voor periost gebruikt kunnen worden. De toepassing van ChondroCelect in combinatie met collageenmembranen is nog niet klinisch onderzocht. Er is echter een in de handel verkrijgbaar collageenmembraan (ChondroGide®) gebruikt bij patiënten die in een 'compassionate use'-programma met ChondroCelect behandeld werden. Op basis van de veiligheidsgegevens die van deze patiënten verkregen werden, is er geen specifieke reden tot bezorgdheid met betrekking tot de veiligheid. Deze gegevens bevestigen ook een lagere incidentie van hypertrofie, als gesuggereerd in de wetenschappelijke literatuur over het gebruik van collageenmembranen in vergelijking tot periost. Er worden standaard bij ACI-procedures fibrinelijmen gebruikt om de buitenranden af te sluiten en om de waterdichtheid te verbeteren van het deel van de biologische membraan dat wordt gebruikt om het defect af te dekken. Over het algemeen kunnen er in de handel twee soorten fibrinelijmen onderscheiden worden, afhankelijk van het type fibrinolyseremmer dat deze bevatten. Interactieonderzoeken in vitro hebben aangetoond dat TissuCol® (Tisseel) veilig gebruikt kan worden in combinatie met ChondroCelect. TissuCol® bevat aprotinine, een fibrinolyseremmer van boviene oorsprong. Er zijn geen andere onderzoeken naar interacties uitgevoerd. Het gelijktijdige gebruik van Quixil® (dat de synthetische fibrinolyseremmer tranexaminezuur bevat) in het klinische hoofdonderzoek bracht echter geen veiligheidsbezwaren aan het licht.

PI-MED-0082


9/19

Voorbereiding van het defect 2. Er wordt een kleine incisie voor de artrotomie gemaakt. Meestal volstaat een normale mediale of laterale parapatellaire incisie. Bij patiënten met multipele defecten, ongewoon grote defecten of dorsale defecten kan het nodig zijn de patella naar opzij te duwen om het defect mediaal of lateraal op de condyl voldoende bloot te leggen. Tip 4: Houd Smilie- en Hohmann-retractors binnen handbereik. De Hohmann wordt meestal geplaatst in de fossa intercondylaris en de Smilie in de mediale of laterale goot.

Figuur 1: standaardblootlegging van het gewricht en het defect

3. De randen van het defect worden opgespoord en gedebrideerd tot in gezond kraakbeen. Verwijder alle kloven, fissuren en kraakbeen dat is losgekomen van het subchondrale bot. De grootte van het defect zal door het debridement toenemen. Probeer om de randen recht te maken. Als het defect echter te dicht bij de fossa intercondylaris ligt en als er geen kraakbeenboord is, kan het membraan/de periostflap ook aan de synoviale membraan worden vastgehecht. 4. Het debridement wordt in de regel uitgevoerd met een scherp mes (meestal met een lemmet 15) en/of met een kleine open of gesloten curette. Zie er tijdens het debridement op toe dat de verkalkte laag op de bodem van het defect niet beschadigd raakt. Het beste is om een defect te verkrijgen dat niet bloedt. Tip 5: Als men het defect cirkelvormig maakt, vergemakkelijkt dit het hechten van de membraan en het afdichten van het defect.

5. De bodem van het defect wordt voorzichtig gedebrideerd. De verkalkte kraakbeenlaag moet worden blootgelegd, maar de subchondrale plaat mag niet worden beschadigd. De bodem van het defect wordt het best licht gedebrideerd tot deze een roze kleur krijgt, zonder daarbij bloedingen te veroorzaken.

PI-MED-0082


10/19

Tip 6: Het is beter een laesie te behouden omringd met een zachtere kraakbeenrand, dan een niet-omrande laesie waarbij hechtingen in het bot of het synovium moeten worden aangebracht.

Tip 7: Bij een bloeding van de subchondrale plaat is een met adrenaline doordrenkte spons vaak voldoende om de bloeding te stelpen; soms is een drupje fibrinelijm nodig. Elektrocauterisatie moet vermeden worden vanwege het risico van subchondrale necrose.

Figuur 2: Defect na debridement

Voorbereiding van de periostflap of het op maat snijden van de membraan 6. Na debridement meet de chirurg de grootte van het defect. Vervolgens wordt een sjabloon uitgesneden; de verpakking van de hechtdraad is hiervoor uitermate geschikt. Met een huidmerker kan de grootte van het defect op de verpakking of op papier worden uitgetekend. In klinische onderzoeken met ChondroCelect werd een periostflap als biologische membraan gebruikt om de laesie fysisch af te dichten en het implantaat op zijn plaats te houden. De toepassing van ChondroCelect in combinatie met in de handel verkrijgbare collageenmembranen is nog niet klinisch onderzocht. Er is enige ervaring opgedaan met het gebruik van een ChondroGide®-matrix bij patiënten die in een 'compassionate use'-programma behandeld werden. De veiligheidsgegevens die van deze patiënten verkregen werden, geven geen specifieke reden tot bezorgdheid met betrekking tot de veiligheid.

PI-MED-0082


11/19

Indien een periostflap gebruikt wordt, snijd dan de flap 2 mm breder uit dan het defect, aangezien het weefsel de neiging heeft om na verloop van tijd te krimpen. Indien een collageenmembraan gebruikt wordt, zorg er dan voor dat de sjabloon 1 mm kleiner is dan het defect, omdat de membraan uitzet wanneer deze bevochtigd wordt. Let wel dat de membraan gemakkelijker uit te snijden is wanneer deze droog is.

Figuur 3: Er wordt een sjabloon gemaakt die de grootte van het defect benadert

In het geval een periostflap gebruikt wordt om het defect af te dekken: 7. Plaats een vochtige spons op het defect. Vervolgens wordt de knie volledig gestrekt. 8. Er wordt een tweede, longitudinale incisie gemaakt ter hoogte van de mediale rand van de tibia onder de insertie van de m. sartorius. Na dissectie wordt de anteromediale rand van de tibia zichtbaar. Dit is de donorplaats. Met een vochtige spons wordt het bindweefsel dat het periost bedekt, voorzichtig weggeveegd. Het periost mag daarbij niet beschadigd worden. 9. Vervolgens wordt de vooraf klaargemaakte sjabloon op het periost gelegd. De omtrek van het stukje periost dat moet worden weggenomen wordt getekend en de sjabloon wordt verwijderd. De buitenlaag van de af te nemen periostflap wordt aangeduid met een markeerpen om later de buitenlaag en de cambiumlaag van de flap te kunnen herkennen. Houd rondom rekening met een rand van twee millimeter ten opzichte van de omtrek van het defect. Tip 8: Zet een merkteken op de bovenzijde van de periostflap zodat deze herkenbaar is wanneer de flap op het defect gehecht wordt.

PI-MED-0082


12/19

10. Denk eraan dat het periost geleidelijk dunner wordt en gemakkelijker scheurt naarmate de plaats van afname distaler ligt.

Figuur 4: Met een scherpe periostklem wordt een flap van de juiste afmeting afgenomen.

Figuur 5: De flap wordt op een vochtige spons bewaard.

11. Met een scherpe periostklem wordt het periost langs de uitgetekende lijn voorzichtig losgemaakt van de anteromediale rand van de tibia. Houd de flap vochtig. 12. Zo nodig kan de afmeting van de periost gecontroleerd worden en eventueel overtollig weefsel verwijderd worden. De periostflap wordt vervolgens op het defect geplaatst met de cambiumlaag naar het defect toe gericht.

PI-MED-0082


13/19

Hechting van de periostflap of de membraan 13. Idealiter past de periostflap of de membraan op het defect zonder overlap. De membraan of periostflap wordt vastgehecht met hechtdraad vicryl 6/0 op een snijdende naald (P-1). Voordat de hechtdraad wordt doorgetrokken, moet de hechtdraad glad worden gemaakt met minerale olie of langs de vingers van de chirurg gehaald worden die bedekt zijn met onderhuids vet van de patiënt. a. De hechttechniek voor transplantaten is zeer specifiek. Gebruik de ‘inside out’-techniek: de naald wordt eerst in het transplantaat gestoken en daarna in het aangrenzende gewrichtskraakbeen. De naald wordt op ongeveer twee millimeter van de rand in de membraan of de periostflap gestoken. De naald dient ongeveer halverwege de kraakbeenlaag in de rand van het gewrichtskraakbeen te worden gestoken. De naald komt weer naar buiten uit het gewrichtskraakbeen op ongeveer 5 mm van de rand van het defect. De afstand tussen de hechtingen bedraagt ongeveer 3-4 mm.

Figuur 6: Er worden hechtingen gezet volgens de ‘inside out’-techniek. De membraan of flap wordt op zijn plaats gehouden met een gladde forceps.

b. Houd de membraan of de periostflap voorzichtig op zijn plaats. Met een gladde forceps (om perforatie van de membraan of flap te voorkomen) wordt de hechtdraad voorzichtig door het transplantaat en het gewrichtskraakbeen getrokken. De hechtdraad dient door het gewrichtskraakbeen en de periostflap te worden getrokken in het verlengde van de hechting, zodat het gewrichtskraakbeen of de membraan/periostflap niet uitscheuren. c. Knoop na het doortrekken van de hechtdraad de hechting zo af, dat de knoop op de membraan/periostflap rust. De knoop mag niet op het gewrichtskraakbeen liggen; dit om wrijving te voorkomen. d. Bij defecten op de condylen worden er bij voorkeur eerst hechtingen geplaatst op de vier tegenovergestelde zijden van het defect. De daaropvolgende hechtingen worden dan diagonaal ten opzichte van de voorgaande hechtingen gezet. Dit om de membraan of periostflap goed op te kunnen spannen. e. Over het algemeen gaat het hechten gemakkelijker als de hechtdraad wordt afgeknipt op een lengte van ongeveer 30 cm en na elke passage wordt ingesmeerd met minerale olie of vet van de patiënt zelf. Gebruik een forceps met gladde uiteinden om kneuzingen te voorkomen. Begin met hechten in de

PI-MED-0082


14/19

moeilijkste hoek van het defect. Denk eraan om proximaal een opening te laten voor de celinjectie. f.

Hecht de periost/de membraan rondom goed vast.

14. Zodra de hechting klaar is, controleer dan of deze waterdicht is. Dat wordt gedaan met een tuberculinespuit die wordt gevuld met steriele zoutoplossing en waarop een 18-gauge intraveneuze katheter wordt geplaatst (Fig. 7). Breng de stompe punt van de katheter voorzichtig in via de opening bovenaan de membraan. Breng de katheter in tot het distale uiteinde van het defect en spuit de zoutoplossing voorzichtig in. Controleer of er rondom de membraan zoutoplossing weglekt. Mogelijke lekkages worden zorgvuldig dichtgemaakt met extra hechtingen. Herhaal de procedure totdat de membraan volledig waterdicht is. De katheter wordt voorzichtig opnieuw ingebracht tot het distale uiteinde van het defect. In die positie wordt de zoutoplossing uit de holte geaspireerd.

Figuur 7: Testen op waterdichtheid

15. Vervolgens wordt de hechtnaad afgedicht met fibrinelijm. Laat de proximale opening vrij voor de injectie van ChondroCelect.

Figuur 8: Afdichten met fibrinelijm

PI-MED-0082


15/19

Injectie van ChondroCelect 16. De flacon met ChondroCelect bevat een celsuspensie van levende cellen in een kweekmedium. De cellen bevinden zich op de bodem van de flacon, met daarboven het supernatans (de vloeistof boven de cellen). a. Meng voor de injectie de twee lagen door zachtjes tegen de flacon te tikken totdat de cellen en de vloeistof geheel vermengd zijn. Het mengproces verloopt gemakkelijker als de flacon op lichaamstemperatuur gebracht wordt door deze in de handen te houden.

Figuur 9: De neergeslagen cellen bevinden zich op de bodem van de flacon.

b. Prik met een 18-gauge katheternaald door de rubberen dop. Steek de naald niet helemaal tot de bodem van de flacon.

Figure 10: Aspiratie van cellen met een 20-gauge intraveneuze katheter en een tuberculinespuit

PI-MED-0082


16/19

c. Zodra de katheter correct geplaatst is, wordt de inwendige naald verwijderd en wordt het plastic lumen doorgeschoven tot tegen de bodem van de flacon. d. Sluit de tuberculinespuit aan op de katheter. e. Zuig nu tot slot de inhoud van de flacon op in de tuberculinespuit. Houd de flacon en de spuit verticaal en zorg ervoor dat de meegezogen lucht bovenin de spuit blijft! 17. In deze fase moet men de katheter en de spuit vasthouden op het bevestigingspunt om te voorkomen dat deze van elkaar loskomen en daardoor ChondroCelect-cellen verloren gaan. De steriele ChondroCelect-flacon wordt verwijderd. Houd de spuit steeds rechtop (met de tip naar beneden) als u deze naar het defect brengt. 18. ChondroCelect wordt vervolgens voorzichtig onder de membraan of de periostflap geïnjecteerd. Injecteer de cellen niet allemaal tegelijk; pas dezelfde voorzichtige injectietechniek toe als bij het testen op waterdichtheid.

Figuur 11: Injectie van ChondroCelect

19. Hecht de opening dicht en sluit deze af met fibrinelijm. 20. Rond de artrotomie af. 21. Postoperatief wordt een immobiliserend verband om de knie aangelegd en dient het aangepaste ChondroCelect-revalidatieschema te worden gevolgd. 22. Desgewenst mag de chirurg een drain plaatsen. De drain mag echter NIET intraarticulair geplaatst worden.

PI-MED-0082


17/19

9.4. Aanbevolen postoperatief follow-upschema Routinecontroles omvatten in de regel een algemeen lichamelijk onderzoek, anamnese van de toestand van de knie, registratie van de functionele status, pijnbeoordeling op basis van een visuele pijnscore (VAS), evaluatie van de klinische uitkomst door middel van de KOOS-vragenlijst of IKDC-score en beoordeling van het structurele herstel met röntgen en/of MRI. Bovendien behoren de registratie en follow-up van complicaties en bijwerkingen eveneens tot de standaardpraktijk. Het onderstaande schema dient als richtlijn voor follow-up Chondrocytenimplantatie met ChondroCelect.

PROCEDURE

Geschiktheid op basis van de SPC Medische voorgeschiedenis Laboratoriumonderzoek Lichamelijk onderzoek Anamnese van de toestand van de knie Bijwerkingen & bijkomende medicatie KOOS MRI Röntgenonderzoek IKDC VAS SF-36

PI-MED-0082

na Autologe

Implantatie

Bezoek 1 op 6 maanden




√ √ √

√

√ √

√ √

√ √

√ √

√

√

√

√

√

√

√ √ √

√ (√)

√ √ √

√ √ (√)

√ (√)

√ √ √

√ √ √

√ √ √

√ √ √

√ √ √

Preoperatief

√ √


18/19

9.5. Revalidatie Hoewel de chirurgische ingreep van fundamenteel belang is voor het welslagen van de behandeling, vormt ook de postoperatieve revalidatie een wezenlijk onderdeel van de behandeling met ChondroCelect. Afhankelijk van de plaats en de grootte van de laesie en het profiel van de patiënt zijn aangepaste revalidatievoorschriften opgesteld. Overhaaste en te intensieve activiteit kunnen de implantatie en de duurzaamheid van het klinische voordeel van ChondroCelect nadelig beïnvloeden. Om die reden dient de behandelde knie beschermd te worden door de aanbevelingen in het aangepaste revalidatieschema te volgen. Zo kan vroegtijdige schade vermeden worden. Wijs de patiënt op het belang van zijn/haar revalidatieprogramma. De literatuur wijst uit dat revalidatie ten minste een jaar lang gevolgd moet worden. Het rijpingsproces van het gerepareerde kraakbeen gaat zelfs na die tijd nog door.

PI-MED-0082


19/19

10. Revalidatieschema

Revalidatieschema’s variëren afhankelijk van de locatie en de plaats van de laesie, of the laesie geschouderd (contained) is of niet, en of er andere concomitante behandelde laesies aanwezig zijn.

Algemene punten van overweging met betrekking tot revalidatie: 1. De patiënt dient gemotiveerd te zijn om het revalidatieschema te volgen. 2. De patiënt dient realistische doelen te stellen vanwege de omvang van de revalidatie. 3. De patiënt dient zijn/haar doelen bij te stellen gedurende het gehele tijdsbestek van postoperatieve controles.

Het algemene revalidatieschema als beschreven in deze gebruiksaanwijzing is eveneens beschikbaar op www.mycartilagerehab.org, met uitzondering van hoofdstuk 10.2. (Revalidatieschema tijdens het verblijf in het ziekenhuis). Toegang tot de aangepaste schema’s op de website kan verkregen worden via het ChondroCelect lotnummer.

PI-MED-0083


1/13

10.1 Inleiding tot het revalidatieschema Autologe Chondrocytenimplantatie ChondroCelect

met

gebruikmaking

van

Autologe Chondrocytenimplantatie bestaat uit 2 operaties: de eerste stap is een artroscopische ingreep om het biopt te verkrijgen, de tweede stap behelst een artrotomie waarbij ChondroCelect geïnjecteerd wordt onder een biologische membraan. Vanaf dat moment vindt rijping en remodellering van het implantaat plaats. Rijping houdt tot zeker een jaar na implantatie aan.

Biomechanica van het tibiofemorale gewricht Begrip van de biomechanica van het tibiofemorale en patellofemorale gewricht is van fundamenteel belang voor het samenstellen van revalidatieschema’s na kraakbeenherstelprocedures. McGinty et al. (1) hebben aangetoond dat het tibiofemorale gewricht 6 vrijheidsgraden heeft. Met name flexie en extensie spelen een belangrijke rol. Deze beweging is eigenlijk een gecombineerde beweging bestaande uit rollen en glijden van de gewrichtsoppervlakken (2). Bij belasting rollen de femurcondylen bij toename van flexie naar posterior en glijden ze naar anterior waardoor de articulatie naar posterior op de femurcondylen en het tibiaplateau verplaatst (3). De kinematica van de knie wordt ook beïnvloed door de kruisbanden, spieren en capsulaire structuren. Schuifkrachten worden primair beperkt door de kruisbanden. Compressiekrachten worden meestal weerstaan door menisci en kraakbeen. Bij het ontwikkelen van een veilig en effectief revalidatieschema moeten schuifkrachten tijdens piekbelasting worden beperkt en dienen de grootte en locatie van de laesie bekend te zijn aangezien tijdens bepaalde activiteiten slechts delen van het femur/tibia articuleren.

Revalidatiefases bij Chondrocytenimplantatie

kraakbeenherstel

na

Autologe

In de literatuur naar revalidatie bij kraakbeenherstelprocedures worden 2 indelingen gehanteerd. Hambly et al. (2) hanteren 6 fases gebaseerd op de biologie van genezing van de laesie (tabel 1). Gillogly et al. (4) en Reinhold et al. (5) hanteren 4 fases waarbij er een indeling is naar de ontwikkeling van het kraakbeen (tabel 1). Bij het combineren van beide indelingen kan een relatie worden gelegd. Tot op heden werden de fases van weefselherstel na Autologe Chondrocytenimplantatie gebaseerd op hypotheses. Om die reden wordt binnen dit schema een indeling gehanteerd van zeven fases op basis van realiseerbare doelstellingen. Binnen deze zeven fases is tevens preoperatieve fase toegevoegd als onderdeel van de revalidatie (tabel 2).

PI-MED-0083


2/13

Revalidatieschema Een revalidatie is individueel aangezien het herstel bij ieder patiënt anders is. Bij het specificeren van een individuele revalidatie na Autologe Chondrocytenimplantatie moet dus rekening worden gehouden met: - de locatie van het herstel; - de grootte van het herstel; - het beperken van schuifkrachten om schade aan het implantaat te voorkomen. Tijdens de eerste 12 weken van het revalidatieproces worden de belangrijkste voorwaarden voor volledig herstel gecreëerd. Bijgesloten is een schema voor de revalidatie. Bij het inrichten van de revalidatie moet er met bovenstaande principes rekening worden gehouden. Evaluatiemomenten van kracht en functionaliteit kunnen worden ingevoerd op 6, 9, 12 en 24 maanden postoperatief, mits dit klinisch verantwoord is (patiënt ervaart geen pijn en zwelling).

Indeling volgens Hambly et al.

Indeling volgens Reinhold et al. en Gillogly et al.

1. Herstel en bescherming (0 – 4 wk)

1. Proliferatiefase (0 – 4/6 wk)

Celhechting, ontsteking en proliferatie

Bescherming van de geopereerde regio

2. Inductie (4 – 8 wk) Celdifferentiatie en start rijpingsfase

2. Transitiefase (4 – 12 wk)

3. Maturatie (8 – 12 wk)

Verkrijgen van kracht van het herstelde weefsel

Celdifferentatie en rijpingsfase 3. Remodelleringsfase (3 – 6 mnd)

4. Integratie (12 – 26 wk)

Continue remodellering van weefsel in een meer georganiseerde structuur

Rijping en integratie van cellen 5. Functionele adaptatie (26 – 52+ wk) Rijping en integratie van cellen

4. Rijpingsfase (v.a. 4 – 6 mnd)

6. Opbouw van sportactiviteiten (26 – 78+ wk)

Weefsel bereikt volledige ontwikkeling

Rijping en integratie van cellen Tabel 1: Vergelijking tussen revalidatiefases volgens Hambly et al. en Gillogly et al. / Reinhold et al.

PI-MED-0083


3/13

1.

Revalidatiefases

Algemene doelstellingen

Preoperatieve fase

Educatie ten aanzien van revalidatieplanning Preventie van overmatige belasting van aangedane zones

2.

0 – 6 weken postoperatief

Herstel naar volledige ROM bij defecten < 5.0 cm2 Realiseren homeostase (geen zwelling of pijn) in het gewricht

3.


Realiseren normaal gangpatroon (spiercontrole)

4.


Opbouw specifieke kracht binnen de veilige zones Maximaliseren conditie middels low-impact* activiteiten (roeien en fietsen) of middels activiteiten van de bovenste extremiteiten

5.

5 – 9 maanden postoperatief

Uitbreiding spiercontrole binnen herstelde zone Isometrische controle onder high load bij herstelde zone Excentrische controle: Full range tijdens low impact High-impact** binnen veilige zones

6.


Sportspecifiek oefenen voor low-impact sport toegestaan (geen pivoterende sporten en open vaardigheden) High-impact sport niet toegestaan

7.

> 12 maanden postoperatief

Sportspecifiek oefenen voor high-impact sporten Low-impact sport uitoefenen

Tabel 2: Revalidatiefases gerelateerd aan revalidatiedoelstellingen * low-impact: roeien en fietsen ** high-impact: pivoterende sporten, hardlopen, etc.

PI-MED-0083


4/13

10.2 Revalidatieschema tijdens het verblijf in het ziekenhuis Het onderstaande is bedoeld voor de fysiotherapeut. •

Doelstelling

- Bescherming van de hechting van de membraan/periostflap - Herstel van de homeostase in rust •

Directe postoperatieve zorg

- Lichte elevatie van het geopereerde been - Rust in volledige extensie wanneer de patiënt een brace draagt; geen druk op de bevestigingsbanden •

Dag 1 postoperatief

- Lichte elevatie van het geopereerde been - Volledige extensie (bij een brace: geen druk op de bevestigingsbanden) - M. quadriceps-settings (6 seconden), diverse keren per dag - Actieve dorsale/plantaire flexie circulatieoefeningen, diverse keren per dag - CPM. ongeveer 2 tot 4 keer per uur, te allen tijde op geleide van de patiënt: o •

Startbereik 0°-30° en uitbreiden met 10° tot 15° flexie elke dag

Dag 2 postoperatief

- Oefeningen van dag 1 - Als 70° passief bereikt wordt: actieve heel slides zittend op de rand van het bed op geleide van de patiënt - CPM 2 tot 4 keer per uur, te allen tijde op geleide van de patiënt •

Laatste dag in het ziekenhuis

- Oefeningen van dag 2 - Overhandigen van het revalidatieschema voor de fysiotherapeut wanneer de patiënt ontslagen wordt

PI-MED-0083


5/13

10.3 Algemene doelstellingen van de revalidatiefases •

Preoperatief

Herstel van gewrichtshomeostase (beperking van zwelling en pijn) door ontlaste gewrichtscirculatieoefeningen Insturen en herwinnen van spiercontrole in niet-belaste uitgangshoudingen Patiënt attenderen op het voorkómen van overbelasting Verbeteren algehele conditie Uitleg revalidatie

•


Herwinnen gewrichtshomeostase (beperking van zwelling en pijn) in rust en tijdens circulatieoefeningen Herwinnen van de gewrichtsmobiliteit (herstel < 5 cm²) Spiercontrole en spierkracht tijdens onbelaste uitgangshoudingen Fysieke fitheid trainen m.b.v. no-impact activiteiten Progressieve opbouw van de belasting met objectieve controle Patiënt wijzen op het voorkómen van trainingsfouten tijdens ADL-activiteiten

•


Behouden van gewrichtshomeostase in rust en tijdens circulatieoefeningen Herwinnen en behoud van de volledige gewrichtsmobiliteit Spiercontrole en spierkracht tijdens onbelaste en veilige belaste uitgangshoudingen Fysieke fitheid trainen m.b.v. no-impact activiteiten Progressieve opbouw van de belasting met objectieve controle Gebruik van krukken en brace verminderen Patiënt wijzen op het voorkómen van trainingsfouten tijdens ADL-activiteiten

•


Fysieke fitheid trainen m.b.v. low-impact activiteiten gewrichtshomeostase (beperking zwelling en pijn)

met

behoud

van

Aanvang belaste activiteiten met normale bewegingsnelheid met aandacht voor optimale bewegingscontrole Maximale spierkrachtoefeningen tijdens uitgangsposities en –bewegingen waarbij aandacht voor de herstelde regio (niet belasten van deze regio) Patiënt wijzen op het gebruik maken van de ADL-activiteiten als oefenmiddel Patiënt wijzen op het voorkómen van langdurige statische houdingen

PI-MED-0083


6/13

•


Fysieke fitheid trainen m.b.v. moderate-impact activiteiten met behoud van gewrichtshomeostase (beperking zwelling en pijn) High-impact activiteiten invoeren mits aanpassing aan intensiteit en/of duur Maximale spierkrachtoefeningen tijdens volledige ROM bewegingen zonder highimpact Patiënt wijzen op het tijdelijk vermijden van moderate-impact activiteiten na langdurige statische houdingen Aanvang weerstandstraining tijdens moderate-impact activiteiten

•


Fysieke fitheid trainen m.b.v. moderate-impact activiteiten met behoud van gewrichtshomeostase (beperking zwelling en pijn) 1x per week opbouwen van high-impact activiteiten m.b.v. intervaltraining voor het behoud van spiercontrole. Voorkeur: gesloten vaardigheden, sportspecifiek, richtingsveranderingen, snelheidvariaties Valtraining of specifieke landingsoefeningen Maximale spierkrachtoefeningen tijdens volledige ROM bewegingen, zonder plyometrische belastingsvormen over de herstelde zone Uitbreiden weerstandtraining tijdens moderate-impact activiteiten

•

> 12 maanden postoperatief

Fysieke fitheid trainen m.b.v. moderate-impact activiteiten met behoud van gewrichtshomeostase (beperking zwelling en pijn), aangevuld met sportspecifieke intervaltraining Uitbreiden high-impact activiteiten tijdens korte intervaltraining zodat spiercontrole gehandhaafd blijft Overgaan van gesloten sportspecifieke vaardigheden naar open vaardigheden met preventieve maatregelen (vermijden contact met tegenspeler, goede fysieke fitheid,…) Maximale spierkrachtoefeningen tijdens volledige ROM bewegingen en langzame progressie in plyometrische belastingsvormen over de herstelde zone Uitbreiden weerstandstraining tijdens moderate-impact activiteiten

Veelal wordt hervatting van ‘high-demand’ sporten slechts toegestaan indien de patiënt vrij is van klachten tijdens sportspecifieke training en een fiat heeft gekregen van behandelend arts en fysiotherapeut.

PI-MED-0083


7/13

10.4 Algemene richtlijnen 1.

Gewrichtscirculatieoefeningen Deze oefeningen zijn noodzakelijk voor voeding en stimulatie van getransplanteerde cellen. Als de cellen dagelijks van voeding worden voorzien kunnen deze goed ontwikkelen en optimaal integreren in hun omgeving. De oefeningen moeten zijn: - Repetitief, met een grote ROM - Pijnvrij, dagelijks uitgevoerd en gedurende langere tijd, bijvoorbeeld 30 minuten of langer - Makkelijk uit te voeren, veilig en bij voorkeur actief - Zonder substantiële belasting Gewrichtscirculatieoefeningen zijn noodzakelijk, in elke fase van de revalidatie, zonder voeding kan cel- en weefselhechting niet worden verwacht.

2.

Progressieve toename ROM De exacte locatie van implantatie moet bekend zijn Voor een toename in ROM moeten oefeningen worden gedaan: - Na een actieve circulatieoefening - Met inachtneming van kinematica van het gewricht - Lang, statisch en met minimale stress - Tegengestelde spierspanning is niet toegestaan - Slechts lokale pijn tijdens rek in de regio is normaal Om ROM te handhaven, implementeer full-range circulatieoefeningen. Fietsergometrie kan worden gestart indien een actieve flexie van 100º wordt bereikt.

3.

Progressie van belastbaarheid Om aan te vangen met progressie van belastbaarheid gebruik: - Korte belastingstijden met functionele belastingsposities - Voer veel korte sets uit met als doel veel herhalingen - Objectieve feedback van de belasting tijdens verschillende oefeningen

Belasting met trage bewegingen kan schuifkrachten induceren waardoor plastische deformiteiten van het herstelde oppervlak en dus schade aan het implantaat ontstaan. Vermijd dus trage, statische belastingsmomenten tijdens bepaalde hoeken, afhankelijk van de grootte en locatie van het implantaat. Locatie laesie Anterior femur

Centraal femur

Posterior femur

PI-MED-0083

Grootte laesie 2 < 2,5 cm > 2,5 cm2 contained > 2,5 cm2 uncontained 2 < 2,5 cm 2 > 2,5 cm contained > 2,5 cm2 uncontained < 2,5 cm2 2 > 2,5 cm contained 2 > 2,5 cm uncontained

Vermijden belasting bij Volledige extensie tot 20-30º flexie Volledige extensie tot 60º flexie Volledige extensie tot 110º flexie 20º - 90º flexie 20º - 110º flexie 10º - 120º flexie 45º - 130º flexie 45º - 130º flexie 45º – volledige flexie


8/13

Volg het schema t.a.v. progressie zodat gewrichtshomeostase verzekerd blijft. Het gebruik van 2 krukken wordt geadviseerd zolang de doelstellingen niet behaald worden. Het is normaal om lokale zwelling en pijn te ervaren gedurende de eerste maand postoperatief. Pijn en zwelling mogen niet optreden tijdens en na oefeningen!

4.

Kracht en functie -

-

-

Elke nieuwe oefening is een proprioceptieve oefening. Positiezin (in relatie tot contactoppervlak of lichaamsdeel) en Bewegingszin (richting, snelheid en kracht) moeten worden benadrukt Controle over een geïsoleerde spier (isometrisch, concentrisch, excentrisch) is noodzakelijk voor de ontwikkeling en het automatisch uitvoeren van een correcte coördinatie Hefoefeningen met een gestrekt been uitvoeren indien er sprake is van volledige ROM ter voorkoming van schuifkrachten Posturale balans wordt geoptimaliseerd bij een veilige belasting of belastingspositie. De volgende aanpassingen kunnen worden gemaakt t.a.v. progressie: Een oefenoppervlak van stabiel naar minder stabiel (binnen de grenzen van de patiënt) Conditie met ogen open naar ogen gesloten Gelijk verdeelde bipedale balans naar gedeeltelijke of verplaatste bipedale balans en Bipedale balans naar unipedaal

Krachttraining is functionele training, zoveel als mogelijk. Geïsoleerde spiertraining specifiek voor kracht is geen primaire doelstelling. Normalisatie van openketenfunctie is noodzakelijk, zonder het gebruik van externe kracht. Externe kracht kan schuifkrachten induceren over het herstelde weefsel en kan dus schade veroorzaken. Geslotenketenoefeningen hebben de voorkeur om stabiliteit in functionele belastingsposities te trainen. Om specifieke maximale power output te verkrijgen is een voorbeeld toegevoegd. (1 RM = 1 maximale herhaling, set = herhalingen van oefening zonder pauze) - Starten bij uithoudingsvermogen > 25 RM, rust 3 min. tussen verschillende sets, 5 herhalingen - Lage intensiteit > 20 RM, rust 2 min. tussen verschillende sets, 3 herhalingen - Hoge intensiteit 10 – 15 RM, rust 1 min. tussen verschillende sets, 2 herhalingen - Kracht / maximaal vermogen 3 – 8 RM, rust 30 sec., 1 tot 2 herhalingen

PI-MED-0083


9/13

Het aantal sessies per week is afhankelijk van de hersteltijd van de patiënt en de uitgevoerde oefeningen. Dit is individueel verschillend, echter 3 sessies per week is vaak mogelijk en wordt aanbevolen Bewegingssnelheid tijdens oefeningen moet functioneel zijn. Het leren van een beweging is makkelijker en veiliger bij een trage snelheid. Om schuifkrachten op het herstelde weefsel te voorkomen kan aanpassing van belasting noodzakelijk zijn.

10.5 Sportbeoefening Geschikte recreatieve sportactiviteiten Sporten die gekarakteriseerd worden door herhaling van bewegingscycli, met lage impactkrachten op de gewrichten, hebben de voorkeur. Tijdens de revalidatie vallen deze activiteiten binnen gewrichtscirculatieoefeningen. Veiligheidsvoorschriften zijn altijd noodzakelijk.

Fietsen Het open afstappen moet eenmalig met de fysiotherapeut geoefend worden om een goede controle van stabiliteit te verzekeren. Fietsen op een ligfiets is mogelijk wanneer de noodstop veilig kan worden gemaakt. Bij het gebruik van een fiets (mountainbike of racefiets) wordt aanbevolen de piekkracht te verminderen. Dit kan worden gerealiseerd door: veel omwentelingen per minuut, gebruik maken van clip-pedalen, in het zadel blijven zitten en een makkelijk toegankelijk pad kiezen.

Zwemmen Veiligheidsmaatregelen bij het in- en uitkomen van het zwembad worden aanbevolen. Hydrotherapie, zoals aquajoggen, wordt aanbevolen zodra de bewegingscyclus uitgevoerd kan worden en de wond genezen is. Schoolslag belast het kniegewricht en veel flexibiliteit is vereist. Deze slag is toegestaan vanaf 4 maanden postoperatief als de patiënt pijnvrij is. Bortscrawl is toegestaan zodra de bewegingscyclus veilig kan worden uitgevoerd (start v.a. 6 weken postoperatief). Voorzichtigheid is geboden bij keerpunten. Vaak wordt een piekkracht gegenereerd. Afzet bij keerpunten moet worden uitgevoerd met het contralaterale been.

Inlineskaten of schaatsen Dit is toegestaan vanaf 4 maanden postoperatief. Ervaring en competentie zijn vereist. Motorische aansturing voor een

PI-MED-0083


10/13

noodstopmoet worden geoefend op een veiligheidsmat voor aanvang van de activiteit.

Sporten zoals golf, duiken, klimmen, roeien… Hoewel deze activiteiten aangeraden worden, verbeteren ze niet specifiek de gewrichtscirculatie. De variatie in motorische besturing en de bescherming van het gewricht kan makkelijk worden gerealiseerd binnen deze sporten.

Sporten gekarakteriseerd door reactietijd, hoge snelheid, high-impact tijdens landen of afzet zijn niet aan te bevelen. (Bijvoorbeeld: voetbal, basketbal, volleybal, tennis, atletiek, skiën, snowboarden) De resulterende impact van de kracht kan het implantaat beschadigen. Dit kan zonder symptomen optreden. Sportspecifieke oefeningen en terugkeer naar de sportsituatie verschilt dus afhankelijk van het type sport, het sportniveau van de patiënt en medische richtlijnen. Activiteiten op hoog niveau kunnen aanvangen 16 maanden postoperatief of eerder indien de patiënt symptoomvrij is.

PI-MED-0083


11/13

10.6. Samenvattend overzicht revalidatieschema* TIJD

RANGE OF MOTION

BELASTING

KRACHT EN FUNCTIE

Preoperatief

Geen beperking

Geen beperking

Voorkom atrofie

Dag 2 – 5

CPM totaal 3 tot 4 uur/dag

Niet belasten

RICE Heelslides Isometrische oefeningen Myofeedback

Week 2

Uitbreiding CPM 5 – 10°/dag

Week 3

0 - 90º actieve flexie

10 – 15 kg met krukken

Cardiotraining bovenste extremiteiten

Week 4 - 5


Uitbreiden met 10 kg, tempo afhankelijk van defect

Fiets- en of roeiergometrie tot 1 uur/dag Bilaterale geslotenketenoefeningen Unilaterale geslotenketenoefeningen afhankelijk van defect

Week 6 - 8


Afbouwen gebruik krukken afhankelijk van defect

Toename belasting knie bij functionele activiteiten Proprioceptieve training

VOLLEDIG BELASTEN

Verbeteren spiercontrole, kracht en uithoudingsvermogen

Gesloten- en openketenoefeningen Hydrotherapie

VOLLEDIGE ROM

Week 9 - 12

3 – 6 maanden

Steps binnen ROM Fietsen/roeien lichte weerstand Bipedale landing minitrampoline Opbouw specifieke kracht binnen veilige zone (bijv. triplings)

6 – 9 maanden

Uitbreiden weerstand Uitbreiden looptraining High-load isometrische controle belaste zone Excentrische training volledige ROM lowimpact, veilige zone high-impact

9 – 12 maanden

Sportspecifiek oefenen voor low-impact sport toegestaan (geen pivoterende sporten en open vaardigheden) High-impact sport niet toegestaan

> 12 maanden

Sportspecifiek oefenen voor high-impact sporten Low-impact sport uitoefenen

* dit is een samenvattend overzicht van het revalidatieschema. Voor meer gedetailleerde informatie verwijzen wij naar de beschrijving van de revalidatie.

PI-MED-0083


12/13

Literatuurlijst (1) McGinty G, Irrgang JJ, Pezzullo D. Biomechanical considerations for rehabilitation of the knee. Clin Biomech (Bristol , Avon ) 2000; 15(3):160-166. (2) Hambly K, Bobic V, Wondrasch B, Van AD, Marlovits S. Autologous chondrocyte implantation postoperative care and rehabilitation: science and practice. Am J Sports Med 2006; 34(6):1020-1038. (3) Reinold MM, Wilk KE, Macrina LC, Dugas JR, Cain EL. Current concepts in the rehabilitation following articular cartilage repair procedures in the knee. J Orthop Sports Phys Ther 2006; 36(10):774794. (4) Gillogly SD, Myers TH, Reinold MM. Treatment of full-thickness chondral defects in the knee with autologous chondrocyte implantation. J Orthop Sports Phys Ther 2006; 36(10):751-764. (5) Reinhold M, Blauth M, Rosiek R, Knop C. [Lower cervical spine trauma : Classification and operative treatment.]. Unfallchirurg 2006.

PI-MED-0083


13/13

11. Literatuur Een niet-exhaustieve lijst met referenties naar de meest relevante literatuur wordt hier beneden weergegeven. Referentielijst (1) Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, Ohlsson C, Isaksson O, Peterson L. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. N Engl J Med 1994 Oct 6;331(14):889-95. (2) Knutsen G, Engebretsen L, Ludvigsen TC, Drogset JO, Grontvedt T, Solheim E, et al. Autologous Chondrocyte Implantation Compared with Microfracture in the Knee. A Randomized Trial. J Bone Joint Surg Am 2004 Mar;86(3):45564. (3) Knutsen G, Drogset JO, Engebretsen L, Grontvedt T, Isaksen V, Ludvigsen TC, et al. A randomized trial comparing autologous chondrocyte implantation with microfracture. Findings at five years. J Bone Joint Surg Am 2007 Oct;89(10):2105-12. (4) Saris DB, Vanlauwe J. A prospective randomized controlled trial of ChondroCelect versus microfracture in the repair of symptomatic cartilage defects of the knee FU at 36 months. Am.J Sports Med. 2009;37 Suppl 1:10S-19S (5) Minas T, Gomoll AH, Rosenberger R, Royce RO, Bryant T. Increased Failure Rate of Autologous Chondrocyte Implantation After Previous Treatment With Marrow Stimulation Techniques. Am J Sports Med 2009 Mar 4. (6) Jones DG, Peterson L. Autologous chondrocyte implantation. J Bone Joint Surg Am 2006 Nov;88(11):2502-20. (7) Mithoefer K, McAdams T, Williams RJ, Kreuz PC, Mandelbaum B. Clinical efficacy of the microfracture technique for articular cartilage repair in the knee: an evidence-based systematic analysis. American Journal of Sports Medicine 2009 Feb 26. (8) Mithoefer K, McAdams TR, Scopp JM, Mandelbaum BR. Emerging options for treatment of articular cartilage injury in the athlete. Clin Sports Med 2009 Jan;28(1):25-40. (9) Mithoefer K. The microfracture technique. Techniques in knee surgery 2006;5(3):140-8. (10) Kreuz PC, Steinwachs MR, Erggelet C, Krause SJ, Konrad G, Uhl M, et al. Results after microfracture of full-thickness chondral defects in different compartments in the knee. Osteoarthritis Cartilage 2006 Jun 29. (11) Kreuz PC, Erggelet C, Steinwachs MR, Krause SJ, Lahm A, Niemeyer P, et al. Is microfracture of chondral defects in the knee associated with different results in patients aged 40 years or younger? Arthroscopy 2006 Nov;22(11):1180-6.

PI-MED-0084


1/3

(12) Brittberg M. Autologous chondrocyte implantation--technique and long-term follow-up. Injury 2008 Apr;39 Suppl 1:S40-S49. (13) Hjelle K, Solheim E, Strand T, Muri R, Brittberg M. Articular cartilage defects in 1,000 knee arthroscopies. Arthroscopy 2002 Sep;18(7):730-4. (14) Aroen A, Loken S, Heir S, Alvik E, Ekeland A, Granlund OG, et al. Articular cartilage lesions in 993 consecutive knee arthroscopies. Am J Sports Med 2004 Jan;32(1):211-5. (15) Widuchowski W, Widuchowski J, Trzaska T. Articular cartilage defects: study of 25,124 knee arthroscopies. Knee 2007 Jun;14(3):177-82. (16) Curl WW, Krome J, Gordon ES, Rushing J, Smith BP, Poehling GG. Cartilage injuries: a review of 31,516 knee arthroscopies. Arthroscopy 1997 Aug;13(4):456-60. (17) Mithofer K, Peterson L, Mandelbaum BR, Minas T. Articular cartilage repair in soccer players with autologous chondrocyte transplantation: functional outcome and return to competition. Am J Sports Med 2005 Nov;33(11):163946. (18) Peterson L, Brittberg M, Kiviranta I, Akerlund EL, Lindahl A. Autologous chondrocyte transplantation. Biomechanics and long-term durability. Am J Sports Med 2002 Jan;30(1):2-12. (19) Dell'Accio F, De Bari C, Luyten FP. Molecular markers predictive of the capacity of expanded human articular chondrocytes to form stable cartilage in vivo. Arthritis Rheum 2001 Jul;44(7):1608-19. (20) Dell'Accio F, Vanlauwe J, Bellemans J, Neys J, De Bari C, Luyten FP. Expanded phenotypically stable chondrocytes persist in the repair tissue and contribute to cartilage matrix formation and structural integration in a goat model of autologous chondrocyte implantation. J Orthop Res 2003 Jan;21(1):123-31. (21) Dell'Accio F, De Bari C, Luyten FP. Microenvironment and phenotypic stability specify tissue formation by human articular cartilage-derived cells in vivo. Exp Cell Res 2003 Jul 1;287(1):16-27. (22) Luyten FP, Dell'Accio F, De Bari C. Skeletal tissue engineering: opportunities and challenges. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001 Dec;15(5):759-69. (23) De BC, Dell'Accio F. Cell therapy: a challenge in modern medicine. Biomed Mater Eng 2008;18(1 Suppl):S11-S17. (24) Steinwachs M, Kreuz PC. Autologous chondrocyte implantation in chondral defects of the knee with a type I/III collagen membrane: a prospective study with a 3-year follow-up. Arthroscopy 2007 Apr;23(4):381-7. (25) Steinwachs M. New technique for cell-seeded collagen matrix-supported autologous chondrocyte transplantation. Arthroscopy 2009 Feb;25(2):208-11.

PI-MED-0084


2/3

(26) Rosenberger RE, Gomoll AH, Bryant T, Minas T. Repair of Large Chondral Defects of the Knee With Autologous Chondrocyte Implantation in Patients 45 Years or Older. Am J Sports Med 2008 Aug 25. (27) Marlovits S, Mamisch TC, Vekszler G, Resinger C, Trattnig S. Magnetic resonance imaging for diagnosis and assessment of cartilage defect repairs. Injury 2008 Apr;39 Suppl 1:S13-S25. (28) Gooding CR, Bartlett W, Bentley G, Skinner JA, Carrington R, Flanagan A. A prospective, randomised study comparing two techniques of autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects in the knee: Periosteum covered versus type I/III collagen covered. Knee 2006 Jun;13(3):203-10. (29) Krishnan SP, Skinner JA, Bartlett W, Carrington RW, Flanagan AM, Briggs TW, et al. Who is the ideal candidate for autologous chondrocyte implantation? J Bone Joint Surg Br 2006 Jan;88(1):61-4. (30) Bentley G, Biant LC, Carrington RW, Akmal M, Goldberg A, Williams AM, et al. A prospective, randomised comparison of autologous chondrocyte implantation versus mosaicplasty for osteochondral defects in the knee. J Bone Joint Surg Br 2003 Mar;85(2):223-30. (31) Alford JW, Cole BJ. Cartilage restoration, part 1: basic science, historical perspective, patient evaluation, and treatment options. Am J Sports Med 2005 Feb;33(2):295-306. (32) Alford JW, Cole BJ. Cartilage restoration, part 2: techniques, outcomes, and future directions. Am J Sports Med 2005 Mar;33(3):443-60. (33) Zaslav K, Cole B, Brewster R, DeBerardino T, Farr J, Fowler P, et al. A prospective study of autologous chondrocyte implantation in patients with failed prior treatment for articular cartilage defect of the knee: results of the Study of the Treatment of Articular Repair (STAR) clinical trial. Am J Sports Med 2009 Jan;37(1):42-55.

PI-MED-0084


3/3

12. Formulieren Bijgesloten kunt u kopies vinden van: •

De geïnformeerde toestemming van de patiënt: moet ondertekend worden door de patiënt en de chirurg voor de uitvoering van de arthroscopy.

•

De patiëntenvragenlijst: is bedoeld om te helpen bepalen of bloedonderzoek - voorafgaand aan de eerste ingreep – raadzaam is

•

Het wegnemingsrapport: identificatie van de patiënt en het ziekenhuis, evenals de bevestiging van bloed- en biopsiename

•

Het patiënten-bestelformulier: dit formulier moet geplaatst worden in de Biopsie Transportdoos wanneer deze teruggestuurd wordt naar Tigenix.

•

Het implantatiebevestigingsformulier: bevestiging van de datum, het uur en de plaats van levering van de Implantatie-transportdoos met de ChondroCelect Implantatiekit.

•

De checklist: wordt gebruikt om de transportdoos en de inhoud van de ChondroCelect Implantatiekit te controleren.

PI-MED-0085


1/1

Informatie- en toestemmingsformulier voor patiënten voor de donatie, de afname en het testen van kraakbeen met het oog op autologe chondrocytenimplantatie (ACI) met ChondroCelect® Geachte patiënt,

Toestemming van de patiënt

Uw chirurg is van plan om een biopt af te nemen van het kraakbeen van uw knie om daarna een autologe chondrocytenimplantatie (ACI) met ChondroCelect uit te voeren. Uw chirurg kan alleen een biopt afnemen indien u hiervoor schriftelijk toestemming hebt verleend. U kunt uw toestemming op elk willekeurig tijdstip vóór de biopsie intrekken. Met deze informatie willen wij u de mogelijke voordelen en risico’s van deze behandeling uitleggen. Lees deze informatie zorgvuldig door en bespreek al uw vragen met uw behandelende chirurg. Inleiding ACI is een innovatieve behandeling voor kraakbeenletsels in de knie die klachten geven zoals pijn en functieverlies. De behandeling bestaat uit een chirurgische procedure die in twee fases wordt uitgevoerd. Hierbij worden uw eigen lichaamscellen gebruikt om het kraakbeenletsel te herstellen. De algemene vereisten van de bevoegde instanties schrijven voor dat de patiënt getest moet worden op de volgende infecties: hepatitis B en C, syfilis (Treponema pallidum) en hiv. Daarom wordt tegelijk met de biopsie een bloedstaal afgenomen voor serologisch onderzoek in een gecertificeerd laboratorium. Als u dat wilt, wordt u op de hoogte gesteld van de laboratoriumuitslagen. Als één van de testen positief blijkt, kan het biopt niet worden gebruikt en kan het celproduct niet gemaakt worden. In dat geval zal uw behandelende chirurg andere behandelmogelijkheden met u bespreken. De vermeerdering van de kraakbeencellen neemt ongeveer 4 tot 5 weken in beslag. Op basis van de individuele kenmerken van elke patiënt (leeftijd, grootte van het letsel, biologische kwaliteit van het kraakbeenbiopt enz.) wordt een schatting gemaakt van de te verwachten prognose van de celvermeerdering. Hoewel er met de grootst mogelijke zorg en volgens de strengste beschermingsmaatstaven wordt gewerkt, is het mogelijk dat de cellen niet geschikt zijn voor vermeerdering of dat de vereiste celkwaliteit niet wordt bereikt. Dit is echter maar zelden het geval.

1. Ik stem ermee in dat er een kraakbeenbiopt wordt afgenomen uit gezond kraakbeen in mijn knie en aan TiGenix wordt overgedragen voor de productie van ChondroCelect. Ik ga ermee akkoord dat, van het ogenblik het biopt is afgenomen, ik de eigendom van het kraakbeenweefstel afsta aan TiGenix. 2. Mijn arts heeft mij ingelicht over de mogelijke risico’s van de artroscopie, de verdoving en de afname van het biopt. 3. Ik stem ermee in dat mijn bloed wordt afgenomen en getest op hepatitis B en C, syfilis (Treponema pallidum) en hiv en dat in geval van een positieve uitslag mijn weefselbiopt vernietigd zal worden en dat het celtherapieproduct voor ACI niet gemaakt kan worden. 4. Ik stem ermee in dat voor de unieke identificatie van mijn weefsel mijn ziekenhuisnummer, mijn initialen, mijn leeftijd en mijn geslacht, evenals de laboratorium test resultaten aan TiGenix worden verstrekt. 5. Ik heb deze patiënteninformatie gelezen en volledig begrepen. Ik heb de gelegenheid gehad om vragen te stellen, die door de behandelend chirurg zijn beantwoord.

_______________________________

__________________ Geboortedatum (dd/mm/jjjj)

Naam van de patiënt (voor- en achternaam)

_____________________

______________________

Handtekening

Datum (dd/mm/jjjj)

VERKLARING VAN DE CHIRURG (chirurg die het biopt afneemt) Ik verklaar dat ik de bovengenoemde patiënt medisch volledig heb ingelicht en dat ik alle relevante informatie over de biopsieprocedure heb verstrekt.

_______________________________

______________

Naam van de chirurg

Telefoonummer

_________________________________________________ Ziekenhuis en Afdeling

De productie van ChondroCelect Voor de productie van ChondroCelect wordt artroscopisch een weefselbiopt afgenomen van het kraakbeen van uw knie tijdens een daghospitalisatie. Het biopt wordt naar TiGenix opgestuurd in een speciale container. De kraakbeencellen (chondrocyten) worden hieruit geïsoleerd en vervolgens vermeerderd. Tigenix kan bijkomende genetische testen uitvoeren om de kwaliteit van het product te verbeteren.

_________________________________________________ Straat en huisnummer

_________________________________________________ Postcode en plaats

___________________________________ Datum en handtekening

Gelieve dit document te faxen naar de Leuvense Weefselen Cellenbank: 016/34 54 80

PI-MED-0069

TGX001-Patient Informed Consent-NL

v6.0

1/2

Risico’s en bijwerkingen De biopsie en de latere implantatie van ChondroCelect gebeuren via een chirurgische ingreep die wordt uitgevoerd onder plaatselijke of volledige verdoving (narcose). Het biopt wordt afgenomen via een kijkoperatie, de implantatie daarentegen wordt uitgevoerd tijdens een open knieoperatie. De chirurg zal u op de hoogte stellen van de algemene risico’s van deze chirurgische ingrepen en van de verdoving. Het weefselbiopt zal worden afgenomen uit gezond kraakbeen van een minder belast deel van het kniegewricht. Na de artroscopie kunt u last krijgen van symptomen als pijn, klikkende of krakende geluiden in de knie, zwelling, moeite om de knie te buigen of stijfheid. Deze bijwerkingen komen vaak voor, maar zijn in regel mild van aard en verdwijnen in de meeste gevallen in de weken na de ingreep. Complicaties na een artroscopie die soms voorkomen, zijn onder andere overmatige zwelling of bloedingen, huidinfectie; zelden: gewrichtsinfectie, flebitis, vorming van bloedstolsels (DVT) en complicaties van de verdoving. Er is geen melding gemaakt van lange termijn complicaties van een kraakbeenbiopsie. Stel uw arts onmiddellijk op de hoogte als u éen van deze verschijnselen hebt. Vertrouwelijkheid van gegevens De regels en wetten over hoe artsen vertrouwelijkheid van de patiënten dienen te beschermen zijn van toepassing, maar verschillen van land tot land. Het medisch geheim kan enkel gebroken worden in de gevallen vermeld in de van toepassing zijnde nationale wetgeving. De relevante persoonlijke gegevens worden verwerkt volgens de wetging met betrekking tot de gegevenbescherming en privacy. U hebt het recht om ten allen tijde toegang te hebben tot uw persoonlijke gegevens. De verantwoordelijke van TiGenix voor gegevensbescherming is K. Blot, MD, en kan per post bereikt worden op de hoofdzetel van TiGenix, Romeinse straat 12/2, B-3001, Leuven, België.

PI-MED-0069

TGX001-Patient Informed Consent-NL

v6.0

2/2

Patiëntenvragenlijst

• • • • • • • • • • • • • • • • •

Bent u hiv-seropositief of hebt u aids? Is uw sekspartner hiv-seropositief of heeft hij/zij aids? Hebben u of uw sekspartner in een land gewoond waar aids vaak voorkomt? Zo ja, wanneer en hoe lang? Hebt u hepatitis of syfilis of hebt u deze infecties ooit gehad? Heeft uw sekspartner hepatitis of syfilis of heeft hij/zij deze infecties ooit gehad? Hebt u meerdere sekspartners of wisselt u regelmatig van sekspartner? Hebt u in de afgelopen 4 maanden een nieuwe sekspartner gehad? (Als u een man bent) Hebt u sinds 1977 ooit seks gehad met een andere man of andere mannen? (Als uw sekspartner een man is) Heeft hij ooit seks gehad met een andere man of andere mannen? Hebt u ooit drugs geïnjecteerd om niet-medische redenen? Heeft uw sekspartner ooit drugs geïnjecteerd om niet-medische redenen? Hebt u zichzelf ooit geprostitueerd? Heeft uw sekspartner zichzelf ooit geprostitueerd? Lijdt u aan hemofilie of een aanverwante bloedstollingsstoornis? Lijdt uw sekspartner aan hemofilie of een aanverwante bloedstollingsstoornis? Hebt u zichzelf ooit verwond met een scherp voorwerp waarop mogelijk bloed van een andere persoon aanwezig was? Hebt u in de afgelopen 4 maanden een tatoeage of een piercing laten zetten?

PI-MED-0109

TGX001-Patient Questionnaire-NL V1.0

1/1

Wegnemingsrapport Naam Ziekenhuis:..................................................................................................................................... Patiëntengegevens Naam, Voornaam:

................................................................................................................................

/

Geboortedatum: Geslacht:

mannelijk

/ vrouwelijk

Identificatiecode

-CC

ChondroCelect® batchnummer: Initialen van de patiënt: .................................... Patiënt hospitaalnr: ……................................... Biopsie info

/ /

Datum van de biopsie (dd/mm/jjjj) Tijdstip van de biopsie (uu/mm)

/

Patiënteninformatie- en toestemmingsformulier Een kopie van het ondertekende patiënteninformatie- en toestemmingsformulier is toegevoegd aan het medisch dossier van de patiënt.

Patiënten-bestelformulier Een kopie van het patiënten-bestelformulier is toegevoegd aan dit rapport.

Geschiktheid De geschiktheid van de patiënt voor biopsiename en behandeling werd nagegaan. •

Er is geen anamnestisch / klinisch vermoeden van HIV-seropositiviteit of AIDS

•

Er is geen anamnestisch / klinisch vermoeden van Hepatitis B-infectie

•

Er is geen anamnestisch / klinisch vermoeden van Hepatitis C-infectie

•

Er is geen anamnestisch / klinisch vermoeden van Syfilis-infectie

Bloedstalen De bloedstalen zijn toegevoegd in de biopsiekit

Hierbij bevestig ik dat de bovenstaande gegevens correct zijn. Naam Dokter: ............................................................. ……………………………………………......... Datum / handtekening: ………………… / ……………………………...……………………………….. Gelieve dit document te faxen naar de Leuvense Weefsel- en Cellenbank: 016/34 54 80 PI-MED-0103

TGX001-Wegnemingsrapport-NL V4

p1/1

Patiënten-bestelformulier Fax naar +32 (0)16 39 60 70 of voor Nederland 0800 022 45 72

Van Ziekenhuis: ..................................... Afdeling: …………………………………………………………………........ Adres: ............................................................................................................................ Postcode: ......................Stad: ………………………………… Land: ………………………..…………………….. Contactpersoon: .............................. Tel: …………………..……..….... Fax: ………………………………..

Patiënteninfo

-CC

ChondroCelect® batchnummer:

Initialen van de patiënt: ............. Hospitaalnummer van de patiënt.………….....................

Omschrijving van het defect •

Geschatte grootte van het defect na debridement

•

Behandelde knie

….. cm x ….. cm Links

Rechts

Biopsie info •

Datum van de biopsie (dd/mm/jjjj))

•

Tijdstip van de biopsie (uu/mm)

/ /

/

/ /

/

/ /

/ /

Hemo info •

Datum van afname (dd/mm/jjjj)

•

Uur van afname (uu/mm)

Mogelijke implantatiedata •

Na 4 weken (dd/mm/jjjj)

•

Na 5 weken (dd/mm/jjjj)

De implantatie zal vermoedelijk plaatsvinden binnen 4 of 5 weken. We doen onze uiterste best om deze te laten samenvallen met uw normale operatiedagen en zullen u zo snel mogelijk de definitieve datum bevestigen (afhankelijk van de celbiologie en de groeisnelheid).

Hebt u een collageen membraan (ChondroGide®) nodig voor de implantatie? Ja

Nee

Opmerkingen: …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

Naam Dokter: ..........................................

Handtekening

Tel: ...........................................................

………………………………………..

TIGENIX NV TEL +32 (0)16 39 60 66 of voor NL 0800 022 39 73 [email protected]

PI-LOG-0083

TGX001-Patient Order Form-NL 1/1

v2.0

Formulier voor Bevestiging van de Implantatie Gelieve te faxen naar: TiGenix N.V. +32 (0) 16 39 60 70 of voor Nederland

0800 022 45 72

Aan: Dokter: ......................................................................................................................................................... Ziekenhuis: .................................................................Afdeling: …………………………………………………… Contactpersoon: ........................................……………………………………………………………………......... Tel: ……………………............................................ Initialen Patiënt: …………………… ChondroCelect Lot Nr.:

Fax: ……………………………….............................

Hospitaal nr. patiënt: ……………………………….

-CC /

Bevestiging implantatie datum (dd/mm/jjjj):

/

Opmerking: ChondroCelect dient binnen 48 uur na vrijgave geimplanteerd te worden. Gelieve de vervaldatum en- uur na te kijken op de implantatiekit.

Te leveren: Ziekenhuis: .................................................................Afdeling: ………………………………………………… Plaats: ........................................................... Verdieping: ................................... Deur: ……………….…... Contactpersoon OK : ................................………………………………………………………………….......... Tel: ……………………...................................….

Fax: ……………………………………………………..

Adres: …………………………………………………………………………………………………….................... Postcode: ………… Stad: …………………………………………… Land: …………………………

/

De cellen zullen geleverd worden op

/

om ……….

Ontvangstbevestiging (te tekenen door de dokter) Datum:

Naam Dokter

Handtekening Dokter

................................

………………………………………

……..………………………… Gelezen en goedgekeurd

TIGENIX NV Tel +32 (0)16 39 60 66 of voor NL 0808 022 39 73 [email protected]

PI-LOG-0005

TGX001-Implantation confirmation-NL 1/1

v3.0

Checklist Implantatie Deze checklist moet in het operatiekwartier vervolledigd worden vóór de inductie van de anesthesie. 1. Bevestiging van de patiënt → controleer of de initialen en het hospitaalnummer van de patiënt alsook het lotnummer op de vial(s) overeenkomen met de gegevens in het patiëntendossier Patiënt initialen: ........................................ Patiënt hospitaalnummer:.......................... Lotnummer:...............................................

2. Bevestiging zijde van implantatie

Linker knie of Rechter knie

3. Bevestiging van het product: ChondroCelect

4. Controle vervaldag/uur

5. Controle doos en vial(s) onbeschadigd

6. Temperatuurcontrole (TempTale): o

Zon-icoon zichtbaar, geen alarmbel of vijfhoek zichtbaar

Na de temperatuurcontrole op STOP drukken.

Indien één van de bovenstaande vakjes niet aangevinkt kan worden, gelieve dan contact op te nemen met de klantendienst: +32 (0)16 39 60 66 of voor Nederland 0800 022 39 73 7. Type biologisch membraan: ……………………………………………. 8. Type fibrine gel : .……………………………………………………..

Checklist vervolledigd door (naam)

Datum en handtekening

…………………………………………….

…………………………………………

Gelieve deze Checklist aan het patiëntendossier toe te voegen. Gelieve de TempTale in de bijgevoegde voorgefrankeerde omslag terug te sturen naar TiGenix. De transportdoos van de implantatiekit en de 4 coldpacks zijn wegwerpbaar.

TIGENIX NV Tel +32 (0)16 39 60 66 of voor NL 0800 022 39 73 Fax +32 (0)16 39 60 70 of voor NL 0800 022 45 72

[email protected] PI-LOG-0084

TGX001-Checklist-NL 1/1

v 1.0

13. Gids voor de patiënt Volgt binnenkort.

PI-MED-0086


1/1

14. Klantendienst •

TiGenix Customer Support Romeinse straat 12 bus 2 B-3001 LEUVEN Belgium

PI-MED-0087

•

Tel.: +32 16 39 60 66 of 0800 022 39 73 (0800 nummer enkel voor Nederland)

•

Fax: +32 16 39 60 70 of 0800 022 45 72 (0800 nummer enkel voor Nederland)

•

E-mail: [email protected]


1/1

1. Inleiding 2. TiGenix 3. De geschiedenis van Autologe Chondrocytenimplantatie

Recommend Documents