Zwitsalpoeder… niet te stoppen? Een onderzoek naar epidemische modellen in kleine populaties
Guido Duijn Profielwerkstuk Havo Profiel N&T met Duits, biologie en wiskunde D Richting biologie en wiskunde PWS begeleiders N. Ran & A. Scholten Maart 2016
Abstract Deze studie is een onderzoek naar de verspreiding van infectieziektes in kleine populaties. In het onderzoek wordt de verspreiding van een infectieziekte gesimuleerd door middel van een experiment. De resultaten van dit experiment worden vergeleken met wat het SI-model van Kermack en McKendrick voorschrijft. Er is een experiment (N=37) uitgevoerd waarbij de verspreiding van een infectieziekte werd nagebootst. Bij de simulatie werd talkpoeder als ziektekiem gebruikt en het schudden van handen als transportatiemiddel van de ziektekiem. Uit de studie blijkt dat het SI-model een bruikbare benadering is ( ) voor kleine populatie.
1
Inhoudsopgave Inleiding ..................................................................................................................................... 3 Achtergrond ............................................................................................................................... 4 Epidemiologie ........................................................................................................................ 4 Geschiedenis epidemiologie ................................................................................................... 4 Op welke manier verspreiden epidemieën zich? ....................................................................... 5 Directe verspreiding van persoon-tot-persoon ....................................................................... 5 Indirecte verspreiding van persoon-tot-persoon..................................................................... 5 Verspreiding met een drager .................................................................................................. 6 Zoönose verspreiding ............................................................................................................. 6 Verspreiding van moeder-naar-kind....................................................................................... 6 Fases van infectieziektes ........................................................................................................ 6 Wat zijn de factoren in epidemische modellen? ........................................................................ 7 Welke aannames zijn genomen en welke regels gelden er voor het SI-model? ........................ 8 Hoe beïnvloeden de factoren in een SI-model elkaar? .............................................................. 9 Wat zijn de drempelwaardes voor een epidemie om te verspreiden? ...................................... 10 Materiaallijst en methode ......................................................................................................... 11 Onderzoekslocatie ................................................................................................................ 11 Studie opzet .......................................................................................................................... 11 Studie materialen .................................................................................................................. 11 Gegevens collectie................................................................................................................ 11 Gegevens analyse ................................................................................................................. 11 Resultaten:................................................................................................................................ 12 Conclusie en discussie ............................................................................................................. 16 Bibliografie .............................................................................................................................. 18 Bijlages .................................................................................................................................... 21 Bijlage 1: Bladen voor handafdruk ...................................................................................... 21 Bijlage 2: Notitieblad bij experiment ................................................................................... 23
2
Inleiding Op 1 augustus 2011 was er een uitbraak van ebola in verschillende West-Afrikaanse landen (nrc, 2012). Op 31 oktober 2014 waren al 4951 mensen doodgegaan en waren er 13567 mensen geïnfecteerd (Voogt, 2014). Epidemieën hebben voor grote sterfte gezorgd in het verleden; zoals in de viertiende eeuw de zwarte pest (Muser, 2013) en in 1918 het Spaanse griepvirus (E, 2006). Een epidemie wordt in dit onderzoek als een (snel) verspreidend infectieziekte gezien. Door de steeds grotere bedreiging van een epidemie van een microorganisme (Ned Tijdschr Geneeskd. , 2014) dat bijzonder resistent is tegen antibiotica is het belang van een andere methode van bestrijding gestegen. Op dit moment worden veel studies gedaan naar andere antibiotica of een geheel andere methode van bestrijding (Swah, 2014). Een andere manier om een epidemie te beïnvloeden of zelfs te voorkomen is het simuleren van een epidemie door wiskundige modellen. Deze modellen zijn voor grotere populaties veel onderzocht en de theorie is al ver ontwikkeld (Daley & Gani, 1999). Het gebruik en toepassing van epidemische modellen heeft verscheidene voordelen ten opzichte van een nieuw medicijn ontwikkelen. Ten eerste helpen de simulaties van een epidemische modellen tegen de verspreiding van een epidemie (Rijksoverheid, 2011), Daarnaast kan door een epidemie te simuleren ook verschillende manieren van preventie uitgeprobeerd worden. (Bailey, 1975) verwoordde dit als volgt: ‘‘…It follows that epidemic theory should certainly continue to search for new insights into the mechanisms of the population dynamics of infectious diseases, especially those of high priority in the world today, but that increased attention should be paid to formulating applied models that are sufficiently realistic to contribute directly to broad programs of intervention and control.’’ (p. 27) Er is al onderzoek gedaan naar bruikbare modellen in grote populaties zoals gemeenschappen, bevolkingen en de gehele wereld. Er is echter nog te weinig onderzoek gedaan naar verfijningen in modellen en in hoeverre de modellen kunnen worden ingezet op kleine populaties (Smaldino, Makowsky, Klein, & Chelen, 2015; Bailey, 1975). Met deze studie wordt er gepoogd om aan deze tekortkoming te voldoen. Door deze studie wordt het mogelijk om de bestaande theorie toe te passen op kleinere schaal, wat er toe kan leiden dat een epidemie in een kleine(re) populatie ook adequaat gereageerd kan worden. Met een kleine populatie worden aantallen bedoeld zoals in een klaslokaal of werkomgeving. De doelstelling van deze studie is om te onderzoeken of de al bestaande deterministische epidemische modellen gebruikt kunnen worden voor kleinschalige populaties. Om dit te onderzoeken wordt er een experiment uitgevoerd, waarbij de verspreiding wordt nagebootst. De resultaten worden vergeleken met het SI-model ontwikkelt door Kermack en McKendrick. De hoofdvraag behorende bij dit doel is: Kan een epidemisch model de verspreiding van een infectie simuleren in kleine populaties? De deelvragen en de bijbehorende besproken onderwerpen richten zich op de benodigde kennis om de epidemiologische modellen af te kunnen lezen en begrijpen. Bij de eerste deelvraag ligt de focus op praktische verspreiding op individualistisch niveau. Bij de tweede, derde en vierde deelvraag wordt de terminologie van epidemiologie verklaard en er wordt een basis voor de wiskundige epidemiologie gelegd. De vijfde deelvraag releveert de praktische kennis op wiskundig niveau. 3
Achtergrond Epidemiologie Epidemiologie is een woord dat weinig mensen kennen. Veel mensen denken dat het bij de gezondheidswetenschappen hoort. Mensen die in die branche werken hebben meestal een vaag idee wat het is. Het woord epidemiologie komt uit het Grieks ‘epi’ (=op), ‘demos’ (=volk) en ‘logos’ (=leer). Epidemiologie betekent letterlijk ‘datgene wat er onder het volk ligt’. Epidemiologie is dus de studie van de verspreiding en weerhouding van ziekten. Epidemiologie houdt zich niet bezig met de diagnose en behandeling van een ziekte en maakt ook geen medicijnen. Epidemiologen houden ziekten tegen door het bestuderen van factoren zoals geslacht, voeding en leeftijd. Ze doen dit door statistische analyses en modellen. In de epidemiologie is de ziekte de centrale variabele. Dat betekent dat de ziekte de belangrijkste invloed heeft op het verloop van de epidemie (Loghum, 2005). Het doel van een epidemioloog werd door (Loghum, 2005) omschreven als ‘‘De epidemioloog is geïnteresseerd in de mate van voorkomen (frequentie) van ziekten onder de bevolking. Daarmee is het object van onderzoek in de epidemiologie omschreven: ziekte bij mensen. (pag. 3)’’. Daarnaast is een epidemioloog ook geïnteresseerd in de verbanden tussen de verschillende variabelen. Door deze variabelen te interpreteren kunnen er veranderingen worden gemaakt om het risico te verlagen en de volksgezondheid te verbeteren (The State of Missouri, sd). De studie van een epidemie gaat via (wiskundige-) epidemische modellen. Een wiskundig model is altijd een versimpeling van de echte dynamieken. Een model is dus een benadering (Aron, 2007). Het doel van een model is het voorspellen van de verspreiding van een epidemie. Door deze voorspellingen kunnen controle maatregelen genomen worden zoals: vaccinatie, quarantaine (het isoleren van besmette personen) en, op grotere schaal, het sluiten van grenzen (Just, Callender, & LaMarr, 2015).
Geschiedenis epidemiologie Het eerste kwantitatieve epidemiologische onderzoek werd gedaan in 1629 door John Graut. In zijn boek ‘Natural and Political Observations made upon the Bills of Mortality (1662) heeft Graut elke doodsoorzaak van 1629 tot 1636 en 1647 tot 1658 in Londen opgeschreven. Uit deze gegevens werd de risico op de pest vergeleken met andere ziektes gehaald (Bailey, 1975). Hierna kwam in 1766 de Zwitserse natuurkundige Daniel Bernoulli met de eerste wiskundige vergelijkingen. Deze vergelijkingen beschreven het aantal doden van de pokken. In zijn equaties ging Bernoulli ervan uit dat er een populatie is waarbij de mensen van de bevolking of dood gaan aan de pokken, of immuun worden voor de rest van hun leven. Door deze berekeningen heeft Bernoulli berekend wat het verschil is van de levensverwachtingen als de pokken wel en niet in de populatie waren (K. & J.A.P., 2002; Daley & Gani, 1999). Vervolgens kwam in 1890 Sir Ronald Ross met wiskundige functies die de verspreiding van de ziekte malaria beschreef. Ross maakte de basis van de theoretische epidemiologie. Het grensverleggende aan zijn publicaties is de terminologie en de observaties over verschillende factoren die meewerken (R. R. , 1915; Hethcote, Siam Review, 2000) Het meest bekende en gebruikte model is gemaakt in 1927 door Kermack en Mckendrick. Zij maakten belangrijke vindingen in het verloop van een epidemie. Zij ontdekte dat er een berekening is dat bepaalt of een epidemie gaat plaatsvinden en dat in een epidemie sommige mensen niet geïnfecteerd worden. Het model dat ze maakte wordt het ‘KermackMckendrick epidemisch model’ genoemd en is de basis voor gecompliceerdere modellen (Daley & Gani, 1999; F., The Kermack-McKendrick epidemic model revisited, 2005). 4
Op welke manier verspreiden epidemieën zich? Het verspreiden van een infectieziekte op individueel niveau kan op verschillende manieren gebeuren. De manier van verspreiding heeft veel invloed op hoe snel de epidemie zich verspreidt en waar het zich kan verspreiden. Door het analyseren van de verspreiding kunnen aanpassingen worden gemaakt om de verspreiding te verminderen of zelfs te stoppen (Just, Callender, & LaMarr, 2015).
Directe verspreiding van persoon-tot-persoon Er zijn verschillende wijze van directe verspreiding. Seksueel contact is één van deze manieren. Bij seksueel contact wordt geslachtsgemeenschap, oraal- en anaalcontact gerekend (Boston University, 2016). Deze ziektes worden seksueel overdraagbare aandoeningen (Soa’s) genoemd. De geslachtziekte zit in lichaamsvloeistoffen zoals: vaginaal vocht, voorvocht en sperma, maar ook in het bloed (The American College of Obstetricians and Gynecologists, 2015). De infectieziekte hoeft tijdens de geslachtsgemeenschap niet buiten het lichaam te overleven, waardoor de transmissie van de ziekte groot is. Daarbij komt ook dat het direct in het lichaam komt waardoor er niet veel van de SOA in het lichaam hoeft te komen (Boston University, 2016). De infectieziekte HIV, Gonorroea, Chlamydia en Syfilis zijn voorbeelden van Soa’s. De tweede veelvoorkomende methode is via het bloed. Denk hierbij aan hergebruikte naalden, scalpels en messen, maar ook aan bloed-aan-bloed contact en het direct niezen of hoesten in de wond (Kunkel, 2003), bij deze manier worden ook lichaamsvloeistoffen die direct in de ogen komen gerekend. De infectieziekte komt in dit geval direct in de bloedbaan terecht. Een transmissie op deze manier is erg besmettelijk. The Public Health Foundation raadt zelfs aan om bij elk bloed contact naar een specialist te gaan (Kunkel, 2003).
Indirecte verspreiding van persoon-tot-persoon Eén van de manieren van verspreiding is door waterdruppeltjes in de lucht die kunnen ontstaan door niezen of hoesten. Deze manier van verspreiden is indirect. Mensen in de buurt van de geïnfecteerde persoon krijgen de infectieziekte binnen via de mond of door oogcontact (World Health Organization, 2009). Er wordt een onderscheid gemaakt in hoelang de ziekteverwekker gevaarlijk blijft in de lucht en hoe groot de druppeltjes zijn. De eerste manier wordt ‘Droplet Transmission’ genoemd. Kenmerkend bij dit type is dat de druppeltjes een grootte hebben van boven de vijf micro meter (een miljoenste). Een tweede kenmerk is dat de ziektemakers ongeveer 0,9 tot twee meter kunnen reizen. Voorbeelden van ziektes hierbij zijn de griep, SARS en pokken (J.D., E., M., & L., 2007). De tweede manier wordt ‘Airborne Transmission’ genoemd. Het belangrijkste kenmerk is dat de infectieziekte (langere) periodes kunnen overleven in de lucht (Boston University, 2016). Bij deze manier van verspreiding spreekt men niet van druppeltjes, maar van ‘droplet nuclei’. Deze druppeltjes kunnen een grootte van minder dan vijf micrometer hebben. Het laatste kenmerk is dat de plek waar de druppeltjes landen een besmet gebied wordt (J.D., E., M., & L., 2007) (Segen's Medical Dictionary, 2012). Ziektes zoals tuberculose en verkoudheid verspreiden zich op deze manier. Een andere soort van indirecte spreiding is ‘Fecal-Oral’. Dit betekent dat de faeces (ontlasting) van de ene persoon in de mond van een ander persoon komen. De faeces bevatten ziekteverwekkers die de persoon ziek maken. Deze verspreiding gebeurd als de faeces in de zelfde omgeving zijn als het eten of drinken van andere personen. Dit komt vooral voor in
5
landen waar de leefomgeving en riolering slecht zijn. In het westen gebeurde dit tot 1816 en gaat tot op de dag van vandaag door in Afrika en Azië (Standford University, 2012).
Verspreiding met een drager De verspreiding van een infectieziekte kan ook via ongewervelde dieren gaan. Als dit op deze manier gebeurt dan is de infectieziekte een ‘Vector-borne disease’. Bijvoorbeeld de ziekte malaria komt van steekmuggen die geïnfecteerd zijn met het parasiet-geslacht Plasmodium. De vector (drager) is in dit geval de malaria mug (Standford University, 2012). Doordat de verspreiding gebeurt met dragers, kan de transmissiecyclus via meerdere systemen gaan. Als men deze infectieziektes wil laten uitsterven, moet men het ‘Reservoir’ van de ziekte obsoleet maken (uitroeien). Het ‘Reservoir’ is het organisme of habitat waarin de infectieziekte niet uitsterft (World Health Organization, 2009).
Zoönose verspreiding De WHO definieert ‘zoönotische ziektes’ als ziektes en infecties die worden overgedragen van een gewerveld dier aan een mens (World Health Organization, 2006). Uit onderzoek van de WHO is gebleken dat op z’n minst 61% van de menselijke ziektes afstamt van dieren en dat 75% van de nieuwe ziektes van de afgelopen tien jaar van dieren komen. Onder deze ziektes valt: SARS, H5N1 en ebola (World Health Organization, 2006). Net zoals bij vectorziektes is hier ook sprake van transmissiecyclussen.
Verspreiding van moeder-naar-kind Volgens Gutin (S.A., 2015) en (Boston University, 2016) kan HIV worden overgebracht van moeder naar kind tijdens de zwangerschap, bevalling en moedermelk. Deze wijze van voortbrenging wordt ook wel ‘vertical transmission’ genoemd. De grootste complicaties zijn de kosten van de behandeling van bijvoorbeeld HIV (WebMD, 2006), het risico van het virus overbrengen tijdens borstvoeding en de sociale stigma rond zulke infectieziektes (S.A., 2015).
Fases van infectieziektes Als een individu besmet wordt, gaat deze persoon meestal door bepaalde fases van ziekte. Door de periodes waardes te geven krijgt men een ziektebeeld waar men op kan handelen.
(Illustratie geïnspireerd door: (Daley & Gani, 1999; World Health Organization, 2009).)
Tussen de tijd dat men infectieus is geworden en men het eerste symptoom voelt, zit een periode. In deze periode zal het individu de meeste personen besmetten, doordat de persoon niet weet dat hij de infectieziekte draagt. Bij elke ziekte is de tijdlijn anders, omdat sommige ziektes een lange incubatieperiode hebben en daarna maar relatief kort de symptomen. Bijvoorbeeld HIV, HIV heeft na de initiële ‘koorts’ een incubatietijd van rond de tien jaar (AIDS Goverment, 2015). Daarentegen heeft koorts een incubatietijd van twee tot vier dagen (Samenwerkende Apothekers, 2011). 6
Wat zijn de factoren in epidemische modellen? Het simuleren van een epidemie gaat via een (wiskundig-) model. Eén van deze modellen is het zogenaamde SIR-model. Hierbij gaat men uit van drie groepen waarin iedereen valt. Alle drie de groepen opgetelt krijgt men de populatie (N). Deze is altijd constant. De drie groepen zijn de Suspectibles (S), Infected (I) en de Resistant (R). De suspectibles (S) in een populatie zijn iedereen die vatbaar zijn voor de desbetreffende infectieziekte. De tweede groep bevat de infected (I), dit zijn de individuen die besmet zijn door de infectieziekte en andere individuen kunnen besmetten. In het model is minstens één besmette individu nodig om de epidemie te beginnen. De laatste groep in het SIR-model is de resistant (R), hierbij rekent men het gedeelte van de populatie die hersteld zijn van de infectieziekte en hiervoor niet meer vatbaar zijn. (Aron, 2007) (Hethcote, Siam Review, 2000) (Kůs, 2013). De groepen zijn verbonden door parameters. Een parameter is een constante of onveranderlijke grootheid (Calisch & Calisch, 1864). De suspectibles en infected worden verbonden door de infectious parameter (β). Het staat voor het gemiddeld aantal contacten die een individu heeft en daarbij de infectie doorgeeft tijdens één eenheid tijd. Een hogere waarde betekent dus een sneller verspreidende infectieziekte. De infected en resistant zijn verbonden door de removal parameter (ɣ). Dit staat voor het gemiddeld aantal individuen die resistent worden per eenheid tijd. Door de berekening te doen krijgt men de tijd dat een individu besmettelijk is (Hethcote, Siam Review, 2000) (Kůs, 2013). Het SIR-model is tegenwoordig uitgebreid (Bailey, 1975) en daarbij zijn andere groepen en parameters geïntroduceerd. Voorbeelden van deze ontwikkelingen zijn de groepen Exposed (E) en de daarbij horende latent parameter (ε), die respectievelijk de geïnfecteerde individuen aangeven die wel blootgesteld zijn, maar nog niet besmettelijk en het gemiddelde aantal individuen die naar de infected groep gaat. Door de berekening te doen, krijgt men de zogenaamde incubatie tijd. Dat is de tijd dat een individu wel besmet is, maar nog geen symptomen ervaart of andere individuen kan besmetten. Een andere parameter is de death parameter (µ). Deze parameter heeft, in tegenstelling tot andere parameters, invloed op elke groep. Het geeft het aantal dode individuen per eenheid tijd aan. Bij studies die (data van) een langdurige tijd analyseren, is de parameter birth rate (B) ook een belangrijke factor. Deze parameter wordt bij de suspectibles geteld en geeft het aantal geboren individuen aan per eenheid tijd. Een speciale vorm van deze parameter die een eigen groep vormt is de birth rate with passively immune infants (M). In deze groep kunnen de moeders van de zuigelingen antilichamen maken die de zuigeling dan heeft. Hierdoor kan de zuigeling immuun zijn voor een infectieziekte. Deze bescherming is tijdelijk. De gemiddelde tijd dat een zuigeling immuun is, wordt gegeven door de berekening . Zodra de antilichamen uit het lichaam zijn verdwenen, verplaatst de zuigeling zich naar de suspectible groep (Hethcote, Siam Review, 2000). Nog gecompliceerdere modellen houden ook rekening met de fases van een ziekte, vaccinaties, leeftijd van de populatie, indirecte verspreiding door middel van een ander organisme, variabele parameters, behandelingen zoals chemotherapie en mensen in quarantaine zetten (Hethcote, Siam Review, 2000).
(Voorbeeld van het SEIR-model; (Hethcote, Siam Review, 2000)) 7
Welke aannames zijn genomen en welke regels gelden er voor het SImodel? Bij het experiment van deze studie wordt het SI-model van Kermack en McKendrick gebruikt in plaats van het SIR-model. Hierbij gaat men ervan uit dat er geen resistentie optreedt bij de infectieziekte. Hierdoor vervalt de gehele resistente (R-)groep. De reden om geen (R-)groep te gebruiken is omdat de personen alleen vatbaar of geïnfecteerd kunnen zijn. Het SI-model kan alleen gebruikt worden onder bepaalde aannames en regels. Deze aannames en regels zijn Er wordt aangenomen dat de ziekte erg besmettelijk is, maar dat de ziekte niet zo serieus is dat de besmette personen zich kan onttrekken aan de populatie of dat ze dood gaan. Hierdoor blijven de geïnfecteerde de gehele tijd in contact met de vatbare mensen (Budniaková, 2007; Daley & Gani, 1999). Door deze aanname blijft de populatie gelijk voor de hele periode. Doordat de populatie uit twee groepen bestaat ontstaat de vergelijking (Daley & Gani, 1999) De populatie is homogeen verdeeld en elke individu heeft een uniforme kans (gelijke kans) om met elkaar in contact te komen en om de ziekte te krijgen. Deze veronderstelling klopt bij een grote populatie na de initiële verspreiding, maar geeft niet het begin van een epidemie aan. Dit komt omdat de contacten die de eerste individu heeft, kunnen verschillen tussen personen (F., Compartmental Models in Epidemiology, 2008). De overdracht van de infectieziekte is onmiddellijk. Dit betekent dat een vatbaar persoon bij contact met een geïnfecteerd persoon direct geïnfecteerd is en andere mensen kan infecteren. De incubatietijd is zo kort dat deze genegeerd wordt (Kůs, 2013). De aanvankelijke condities worden uitgedrukt door:
Er wordt aangenomen dat er enkele geïnfecteerde mensen bij een populatie komen, oftewel Het SI-model en uitbreidingen hiervan (SIS, SIR, SEIR, MSEIR, etc.) worden ‘deterministic models’ genoemd. Kenmerkend doordat alle variabelen, parameters en functies niet willekeurig zijn. Deze modellen beschrijven wat er ongeveer gebeurt op de populatieschaal door middel van de hele populatie in, de eerder besproken, groepen (compartimenten) te delen Deze modellen passen goed op grote populaties (Budniaková, 2007). Deze modellen hebben weinig data nodig om het te gebruiken. Een deterministisch model gaat er van uit dat er geen willekeur is in het systeem. De verspreiding van de ziekte gaat dus precies zoals het model voorschrijft (Daley & Gani, 1999). Als er dus dezelfde omvang van een populatie en dezelfde virus wordt gebruikt, zal er elke keer hetzelfde resultaat uitkomen. Doordat het model deterministisch is, en dus de resultaten altijd hetzelfde, kunnen er wiskundige berekeningen op worden gedaan. In tegenstelling tot deterministische modellen gaan stochastische modellen over het risico om bijvoorbeeld ziek te worden en dood te gaan. Het model gaat over kans. Hierdoor geven de modellen meer inzicht op wat er gebeurt op individualistisch niveau (Daley & Gani, 1999). Deze modellen kunnen de dynamieken in een kleine populatie beschrijven. Dit kan handig zijn in het begin van een epidemie. Doordat deze modellen kansmodellen zijn, gaat het er niet vanuit dat de populatie heterogeen is verdeeld. Een stochastisch model heeft echter veel simulaties nodig om nuttige uitspraken te kunnen doen (Budniaková, 2007). 8
Hoe beïnvloeden de factoren in een SI-model elkaar? Het SI-model bestaat uit twee groepen: de suspectibles en infected. Bij de aanvankelijke situatie ( ) wordt ervan uitgegaan dat de gehele populatie uit suspectibles bestaat en dat er enkele infected bijkomen. In het SI-model is de onafhankelijke variabel tijd. Het wordt een onafhankelijk variabel genoemd, omdat andere factoren geen invloed hebben op de tijd. Als de waarde van de tijd verandert heeft dat invloed op de S en I groepen, namelijk naarmate tijd passeert zullen er meer infected bijkomen. S en I groepen zijn daarom de afhankelijke variabelen in het SI-model. Deze afhankelijkheid wordt wiskundig aangegeven door S(t) en I(t) (Kůs, 2013). Naarmate er tijd passeert zullen er meer suspectibles naar infected gaan. Specifieker, er gaan -aantal suspectibles per eenheid tijd naar infected. De snelheid waarmee mensen van suspectible naar infected gaan kan je berekenen door de differentiaalvergelijking:
Doordat in het SI-model twee groepen zijn, is de snelheid van de afname van de suspectible groep het negatieve van de snelheid waarmee de mensen geïnfecteerd worden, oftewel
Deze twee vergelijkingen zijn de differentiaalvergelijkingen van de zogenaamde logistische functie (Daley & Gani, 1999) De functies voor logistische groei zijn:
Een paar eigenschappen van de formules door de analyse van de formules zijn ten eerste: zonder zieken kan de epidemie niet beginnen. Ten tweede: De waarde van moet tussen liggen, bij zal de waarde hebben voor alle waardes van en bij is negatief exponentieel bij. Bovendien heeft de formule, geplot, een S-vorm met twee y-asymptoten. Asymptoten zijn lijnen waarmee de grafiek (de formule) steeds meer mee samenvalt. Deze asymptoten zijn voor I en voor . De reden dat de asymptoten gespiegeld zijn is omdat de twee formules symmetrisch zijn om . Bij de bestudering van de gegevens begint men bij . De oorzaak dat men op de waarde van de oorspronkelijke geïnfecteerde krijgt komt door het gedeelte . Bij krijgt de waarde 1. Dit zorgt ervoor dat de noemer de vergelijking , oftewel N dit deelt zich bij de teller weg tot . Bij grotere waardes van wordt . De noemer wordt dan , wat zich weg deelt bij de teller tot N (de bovengrens). Als gaat , oftewel uiteindelijk wordt iedere vatbare geïnfecteerd. Dit is het einde van de epidemie wiskundig gezien (Budniaková, 2007). Echter, doordat de grafiek een maximale waarde heeft ( ) waaraan de formule asymptotisch is, kan de wezenlijke epidemie over genoemd worden als (Daley & Gani, 1999; Budniaková, 2007). Dit wordt duidelijker door naar de theoretische uitkomsten te kijken van een willekeurige verspreiding. Bijvoorbeeld bij is vanaf een uitkomst van , bij een waarde van en bij een uitkomst van . Dit gaat steeds dichter naar , hierdoor kijkt men naar . 9
Wat zijn de drempelwaardes voor een epidemie om te verspreiden? Eén van de belangrijkste termen in de epidemiologie is ‘the basic reproduction number’, dit is ook wel aangegeven door het symbool R0 (Weiss, 2013, Hethcote, 2000 en Kůs, 2013). Het geeft aan hoeveel andere vatbare geïnfecteerd worden door de eerste geïnfecteerde in de populatie (ook wel patient zero genoemd). Bijvoorbeeld: Als R0=5, dan zal (per eenheid tijd) één geïnfecteerde 5 andere vatbare besmetten. R0 wordt berekent door naar de beginomstandigheden te kijken. Hierbij is . De eerste geïnfecteerde zal een β-aantal individuen besmet maken per eenheid tijd. De periode waarin patient zero besmettelijk is, wordt beschreven door . Het totaal aantal nieuw geïnfecteerde door patient zero wordt dan gegeven door de formule
Om, na de aanvankelijke situatie, het gemiddelde nieuwe aantal geïnfecteerde mensen te beschrijven, wordt de variabel replacement number of effective reproduction number (R) gebruikt. De waarde van R verandert door de gehele verspreiding van de epidemie. Herbert W. Hethcote definieerde de replacement number als: “the average number of secondary infections produced by a typical infective during the entire period of infectiousness’’ (pag. 3) (Hethcote, Siam Review, 2000). Doordat niet iedereen in de populatie vatbaar is, is de kans om iemand te besmetten, als een willekeurige infective, kleiner dan 1. De kans op transmissie van de infectieziekte kan beschreven worden door de fractie tussen de suspectibles en de gehele populatie. Tijdens de aanvankelijke situatie zal de fractie dus 1 zijn, doordat het aantal suspectibles de gehele populatie is (de factor 1 is dan ook weggelaten in de formule). Als alle mensen geïnfecteerd zijn, is de kans 0, Bij elke breuk wordt aangenomen dat de omvang van de populatie zo groot is dat (Weiss, 2013). Samengevat in formules:
(1)
Het replacement number kan op elk moment in de epidemie worden gevonden door de formule:
Uit deze formules kunnen stellingen worden gehaald die als drempelwaardes gelden om een epidemie te laten plaatsvinden.
Als R0 groter is betekent dat, of de infectious parameter heeft een hoge waarde, of de removal parameter heeft een lage waarde. De R0 van bekende infectieziektes zijn bepaald. Zo geldt voor de mazelen dat R0 = 12-18, voor polio R0 = 5-7, voor de pokken R0 = 5 – 7 (WHO en CDC, 2014), voor ebola R0 = 1,5 tot 2,5 (C.L., 2014) en voor het zika virus R0 = 3 – 11.5 (T.A., A.S, C.W., M.U.G., & A.J., 2016) 10
Materiaallijst en methode Onderzoekslocatie Het onderzoek wordt gedaan op de Daaf Gelukschool en de Vestiging Gunning op de Daaf Gelukschool (DG) in Haarlem. De DG biedt VMBO kaderberoepsgericht (KB), theoretisch leerweg (TL) met leerwegondersteuning (LWOO) en HAVO met leerwegondersteuning.
Studie populatie In dit onderzoek zijn 37 vrijwilligers gebruikt.
Studie opzet Het onderzoek is van te voren opgezet en getest op effectiviteit. De interacties tussen de mensen zijn geheel gestructureerd. Dit betekent waar, hoe vaak en wanneer deze interacties plaatsvinden
Studie materialen Tijdens dit onderzoek worden de volgende materialen gebruikt:
Papier in A4 formaat Poeder dat onder uv-licht fluoresceert Talkpoeder (Zwitsal) Uv-lamp
Gegevens collectie Op één tafel worden blaadjes gelegd met ofwel fluorescerend poeder ofwel talkpoeder. Op de blaadjes staat een ID-nummer die vanaf dan bij de kandidaat hoort. Op de blaadjes staan ook de instructies. Op de overige vijf tafels zijn lege blaadjes met hierop instructies. Elk blaadje is genummerd. Naast deze tafels is een gebied uitgezet (zie hierbij ook bijlage 1 en 2). De kandidaten worden verteld dat enige blaadjes fluorescerend poeder bevatten. Hierna worden handschoenen uitgedeeld en aangedaan. Vervolgens gaan de kandidaten naar de blaadjes met poeder en wordt hen verteld dat ze hun ID moeten onthouden en dat hun handen bepoederd moeten worden. Daarna moeten ze in het uitgezette gebied staan en willekeurig elkaars hand schudden. Men moet de hand 5 keer schudden. Hierna moeten de mensen naar tafel twee om hun hand op het papier te drukken. Deze handelingen herhalen zich in totaal vijf keer. Hierna worden de kandidaten bedankt voor hun tijd en verlaten ze de ruimte. Er zijn vijf punten waarop gegevens worden verworven. Dit door middel van een uv-licht op de papieren met handdrukken te schijnen. De papiertjes die oplichten worden genoteerd op een apart blad voor verdere analyse.
Gegevens analyse Bij de analyse wordt Microsoft Excel gebruikt. Hierbij zijn de resultaten in een tabel genoteerd en bij de gegevens wordt de determinatiecoëfficiënt berekend. Over deze waarden worden uitspraken gedaan.
11
Resultaten: Het onderzoek is afgenomen na een korte introductie van het onderwerp epidemiologie, het doel van het onderzoek en de instructies voor het onderzoek. Daarna is het experiment gedaan. Afbeelding 1 geeft de metingen van het onderzoek weer. Afbeelding 2 en 3 gaan over de berekeningen voor (infectious parameter). Afbeelding 4 en 5 laat de uitkomsten en het plot van de verschillende parameters zien in de logistische functie. Afbeelding 6 handelt over de determinatiecoëfficiënt. Afbeelding 1: metingen experiment ID-nummer + nul 1 2 3 5 6 7 8 9 10 12 13 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 36 37 39 42 43 44 Totaal: 2
Ronde 1
Ronde 2
Ronde 3
Ronde 4
Ronde 5
Ronde 6
8
17
26
37
37
37
12
(infectious parameter) te berekenen wordt de differentiaalvergelijking omgeschreven naar Om
De gegevens kunnen op twee manieren berekend worden. Er zijn hierdoor meerdere waardes voor bèta berekend. Deze verschillende mogelijke uitkomsten komen doordat de afgeleide van bijvoorbeeld op verschillende methodes is te interpreteren met de gemeten punten. De afgeleide is namelijk ‘tussen’ en of tussen en . Hierdoor zijn er twee mogelijke uitspraken te doen over de afgeleide op het punt . De eerste manier is om op een tijdstip ( ) de afgeleide te berekenen en dit te vermenigvuldigen met de waarde op tijdstip . De tweede manier is om een tijdstip ( ) te vermenigvuldigen met de waarde van SI op hetzelfde tijdstip . De verschillende waardes zijn: Afbeelding 2: Berekening parameter
op manier 1
tijd 0 1 2 3 4 5 6
2 8 17 26 37 37 37
35 29 20 11 0 0 0
70 232 340 286 0 0 0
Afbeelding 3: Berekening parameter
6 9 9 11 0 0
0,025862 0,026471 0,031469 -
op manier 2
tijd 0 1 2 3 4 5 6
2 8 17 26 37 37 37
35 29 20 11 0 0 0
Bij de meetwaardes van -waardes. Manier 1:
70 232 340 286 0 0 0
0 6 9 9 11 0 0
0,085714 0,038793 0,026471 0,038462 -
wordt het gemiddelde genomen, hierdoor krijgt men de volgende
Manier 2:
13
Doordat er twee methodes zijn, zijn er bij de berekening of de afgeleide voor een punt gebruikt of na het punt. Daardoor zijn de uitkomsten of te laag of te hoog. Hierdoor is ook het gemiddelde van deze twee methodes genomen. Manier 3:
Afbeelding 4: de verschillende waardes voor tijd 0 1/3 2/3 1 4/3 5/3 2 7/3 8/3 3 10/3 11/3 4 13/3 14/3 5 16/3 17/3 6
Gemeten waardes 2 8 17 26 37 37 37
Perfect-fit 2 2.98 4.38 6.31 8.86 12.04 15.73 19.65 23.48 26.98 29.71 31.89 33.5 34.64 35.42 35.96 36.31 36.55 36.7
worden ingevoerd in de logistische functie
2 2.76 3.78 5.12 6.83 8.95 11.49 14.38 17.49 20.66 23.7 26.48 28.87 30.84 32.41 33.63 34.54 35.22 35.72
2 3.44 5.75 9.18 13.76 19.06 24.27 28.63 31.82 33.92 35.22 35.99 36.43 36.68 36.82 36.9 36.94 36.97 36.98
2 3.09 4.68 6.93 9.93 13.65 17.83 22.09 25.98 29.22 31.70 33.48 34.71 35.53 36.06 36.40 36.62 36.76 36.85
In de tabel staat de best passende lijn (perfect-fit), omdat de perfect-fit aangeeft hoever de berekende waardes afwijken met wat het beste zou kloppen met de gemeten punten. De perfect-fit is berekend door te kijken welke -waarde de hoogste -waarde (zie volgende paragraaf) gaf. Door de perfect-fit met de berekende waardes te vergelijken krijgt men een beter beeld om welke reden deze afwijking is veroorzaakt.
14
40
35
30
25
Gemeten punten
20
SI-model manier 1 (β=0.0279)
15
SI-model manier 2 (β=0.0474) 10
SI-model manier 3 (β=0.0377) 5
SI-model perfect fit (β=0.0346) 0 0
1
2
3
4
5
6
Afbeelding 5: de uitkomsten van de logistische functie geplot. Om te bekijken of er een verband is tussen de gemeten data en het SI-model wordt de determinatiecoëfficiënt berekend. De determinatiecoëfficiënt, ook wel -genoemd, geeft aan in welke mate twee verschillende curves overeenkomen (Chung, 2010). Bij dit onderzoek worden de gemeten waardes vergeleken met uitkomsten van de logistische functie en de verschillende infectious parameters. Er geldt: des te hoger de waarde van is, des te groter de mate waarin een model de data benadert. Deze waarde ligt tussen 0 en 1. geeft aan dat het model precies de waardes van de gemeten data aanneemt. Dit wordt een sterke correlatie genoemd. Als is, is er geen enkele relatie tussen het model en de gegevens. Voor alle waardes groter dan kan geconcludeerd worden dat er een significante relatie bestaat (Chung, 2010). Dit betekent dus, zoals af te lezen is in afbeelding 6, dat de uitkomst van dit onderzoek een zo goed als perfecte fit heeft met het SI-model. De waardes die voortkomen uit dit onderzoek (zie de gemeten punten in afbeelding 5) komen overeen met de verwachtingen die zijn gebaseerd op basis van het SI-model van Kermack en McKendrick. Afbeelding 6:
voor de verschillende -waardes
tijd
Gemeten waardes
0 1 2 3 4 5 6
2 8 17 26 37 37 37
2 6.31 15.73 26.89 33.5 35.96 36.7
2 5.12 11.49 20.66 28.87 33.63 35.72
2 9.18 24.27 33.92 36.43 36.9 36.98
2 6.93 17.83 29.22 34.71 36.40 36.85 15
0.991044
0.967235
0.937154
0.98602
Conclusie en discussie Hoewel er door vaccinaties vele infectieziekten behandeld kunnen worden, zijn sommige infectieziekte (nog) niet te behandelen. De epidemiologie wordt daardoor een steeds belangrijkere manier om de transmissie interacties van een populatie te begrijpen waardoor er op de verspreiding van zo’n ziekte gereageerd kan worden door middel van bijvoorbeeld afscherming en quarantaine (Hethcote, Three Basic Epidemiological Models, 1989). Het doel van dit onderzoek was om te onderzoeken of epidemiologische modellen gebruikt valide zijn voor kleine populaties. De vraag die hierbij gesteld werd was: kan een epidemisch model de verspreiding van een infectie simuleren in kleine populaties? Bij het onderzoek werd gekeken in hoeverre de gemeten punten overeenkomen met wat het SI-model van Kermack en McKendrick voorschrijft. Dit model gaat ervan uit dat er twee groepen zijn (suspectibles en infected) waarin de hele populatie is opgedeeld. Hierbij bepaalde de parameter hoe snel mensen geïnfecteerd worden (naar de infected groep gaan). Dit is onderzocht met behulp van een experiment waarbij de verspreiding van een infectieziekte wordt nagebootst. Uit het onderzoek bleek dat volgens de determinatiecoëfficiënt de resultaten een significante relatie ( =0.986) met het SI-model hebben. Met andere woorden, het kan verondersteld woorden dat het SI-model de verspreiding van een echte infectieziekte kan beschrijven op een kleine populatie Er zijn meerdere tekortkomingen die dit onderzoek met zich mee heeft gebracht. Ten eerste komt naar voren dat de test-populatie voor een onzekerheid zorgt in de validiteit van het onderzoek. Namelijk, de mensen kunnen zich niet perfect homogeen verdelen en de contacten kunnen nooit perfect uniform verdeeld zijn (Hethcote, Siam Review, 2000). Deze imperfectie komt door de zogenaamde ‘menselijke fout’ (Bronneberg, 2015). De menselijke fout is het onvermogen om zich willekeurig te dragen. Door deze onzekerheid zullen de resultaten nooit precies passen in het model. Vervolgonderzoek kan deze onzekerheid deels verhelpen door een beter passend model te gebruiken met meer parameters. Ten tweede blijkt dat een kleine populatie zich als een stochast gedraagt (Daley & Gani, 1999). Hierdoor kunnen kleine gebeurtenissen een groot effect hebben. Zoals te zien is bij , is de verwachte waarde , maar doordat het een kleine populatie is, is er een aanzienlijke kans dat er resultaten uitkomen zoals in het onderzoek is gebeurd. Verdere tekortkomingen in de resultaten zijn de significantie in het onderzoek. De meetpunten zijn zover uit elkaar dat er, zoals eerder behandeld, een aanzienlijke bovenmatige resultaten zijn. Voor vervolg onderzoek kan het interessant zijn om te kijken naar de verspreiding na elk contact in plaats van na vijf keer zoals in dit onderzoek is gedaan. Hierdoor zijn zowel de stochastische evenementen in kaart te brengen, als het probleem van het tekort aan meetpunten. Hierdoor kan significanter onderzoek worden gedaan. De resultaten van het onderzoek lijken op het SI-model, De variatie is verklaarbaar door aan te nemen dat het model (deels) stochastisch is in plaats van deterministisch. Hierdoor zal de infectious parameter altijd redelijk dicht bij de optimale curve liggen. Dit vermoeden wordt versterkt door naar de verschillende berekende waardes van de parameter te kijken. Deze liggen namelijk allemaal in een kleine afwijking van de perfect-fit. Overigens zouden de resultaten van een SIR-model hetzelfde kunnen zijn aangezien de snelle 16
verspreiding in een kleine populatie en het feit dat ziektes meestal langer duren dan de verspreiding ervan duurt. Afgezien van de limitaties zijn er ook enkele adviesmogelijkheden voor verdere onderzoeken. Op basis van dit onderzoek wordt geadviseerd om geen volledig deterministisch model, maar een stochastisch model te gebruiken. Er is gebleken dat de verspreiding gedicteerd wordt door kans evenementen, waardoor precieze uitspraken moeilijk te doen zijn. Het zou dan ook verstandig zijn om als epidemioloog eerst verder onderzoek te doen in stochastische modellen en combinaties tussen de verschillende modellen. Verder onderzoek zou kunnen onderzoeken of een SIR-model past bij de eerste dagen van de verspreiding (in kleine populaties) en het gedrag van een verspreiding als er mensen onttrokken worden.
17
Bibliografie AIDS Goverment. (2015, August 8). Stages of HIV infection. Opgehaald van www.aids.gov: https://www.aids.gov/hiv-aids-basics/just-diagnosed-with-hiv-aids/hiv-in-your-body/stagesof-hiv/ Aron, J. L. (2007). Coure: Epidemiology of Infectious Diseases. Opgeroepen op January 29, 2016, van JHSPHOPEN: http://ocw.jhsph.edu/courses/epiinfectiousdisease/pdfs/eid_lec4_aron.pdf Bailey, N. T. (1975). The Mathematical Theory of Infectious Diseases. Boston University. (2016, Januar 6). Transmission of Infectious Disease. Opgehaald van BU School of Public Health: http://sphweb.bumc.bu.edu/otlt/MPHModules/PH/PH709_Transmission/PH709_Transmission_print.html Bronneberg, L. (2015). De mens als zwakke schakel bij veiligheidsmanagement en in incidenten. Opgehaald van Infopunt veiligheid: http://www.infopuntveiligheid.nl/Infopuntdocumenten/De%20mens%20als%20zwakke%20s chakel.pdf Budniaková. (2007). The Mathematics of Infectious Diseases. Opgehaald van SME: http://diplomovka.sme.sk/zdroj/3138.pdf C.L., A. (2014, September 2). Estimating the Reproduction Number of Ebola Virus (EBOV) During the 2014 Outbreak in West Africa. PLoS Currents. Opgehaald van PMC: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4169395/ Calisch, I., & Calisch, N. (1864). NIeuw woordenboek der Nederlandsche taal. Tiel: H.C.A. Campagne. Chung, M. K. (2010, May 10). R2. Opgehaald van Department of Statistics: http://www.stat.wisc.edu/~mchung/papers/R2.pdf Daley, D. J., & Gani, J. (1999). Epidemic Modeling, An Introduction. Cambrige, United States of America: Cambrige University. E, M. (2006). www.wereldoorlog1418.nl. Opgehaald van www.wereldoorlog1418.nl: http://www.wereldoorlog1418.nl/spaanse%20griep/ F., B. (2005). The Kermack-McKendrick epidemic model revisited. Mathematical Biosciences, 119131. F., B. (2008). Compartmental Models in Epidemiology. Mathematical Epidemiology, pp. 19-79. Opgehaald van Researchgate: https://www.researchgate.net/publication/225496590_Compartmental_Models_in_Epidem iology Hethcote, H. W. (1989). Three Basic Epidemiological Models. Opgehaald van The University of Iowa: http://homepage.math.uiowa.edu/~hethcote/PDFs/1989BioMath.pdf Hethcote, H. W. (2000, May 7). Siam Review. The Mathematics of Infectious Diseases, 42 No. 4, pp. 599-653.
18
J.D., S., E., R., M., J., & L., C. (2007, December). 2007 Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Health Care Settings. American Journal of Infection Control, 35(20), pp. S65-S164. Opgehaald van http://www.ajicjournal.org/article/S01966553%2807%2900740-7/fulltext?mobileUi=0#sec10.2.3.3 Just, W., Callender, H., & LaMarr, M. (2015, May 2). Network-based models of transmission of infectious diseases: a brief overview. Opgeroepen op February 2, 2016, van Ohio education: http://www.ohio.edu/people/just/IONTW/Models.pdf K., D., & J.A.P., H. (2002). Daniel Bernoulli's epidemiological model revisited. Mathematical Biosciences, 1-21. Kunkel, D. (2003, July). Exposure to Blood. Opgehaald van Centers for Disease Control and Prevention: http://www.cdc.gov/HAI/pdfs/bbp/Exp_to_Blood.pdf Kůs, R. (2013). Deterministic Models in Epidemiology. Institute of Biostatistics and Analses MU, Faculty of Science, Masaryk University. Masaryk: Masaryk University. Opgeroepen op Febraury 1, 2016 Loghum, B. S. (2005). Epidemiologisch onderzoek: Opzet en interpretatie. Opgehaald van books.google.nl: https://books.google.nl/books?hl=nl&lr=&id=m2xueHlnL6AC&oi=fnd&pg=PR13&dq=epidem iologisch+onderzoek+methode&ots=rQ2m4ycoce&sig=2WsWIuGqAPpTto37Olfk_QLy0EY#v= onepage&q&f=false Muser. (2013, Maart 16). kunst-en-cultuur.infonu.nl. Opgehaald van InfoNu.nl: http://kunst-encultuur.infonu.nl/geschiedenis/112252-de-zwarte-dood-een-verwoestende-bacterie.html Ned Tijdschr Geneeskd. . (2014, Maart 3). www.researchgate.net. Opgehaald van researchgate: http://www.researchgate.net/profile/Andreas_Voss3/publication/260524366_Infection_pre vention_in_Dutch_hospitals_results_say_more_than_process_indicators/links/0046353340 835ab1ea000000.pdf nrc. (2012, Augustus 1). www.nrc.nl. Opgehaald van www.nrc.nl: http://www.nrc.nl/next/2012/08/01/nog-twee-doden-door-ebolavirus-12348908 R., R. (1915). Some,A Priori, Pathometric Equations. The Britisch Medical Journal, 546-547. R., S. (2007, September 24). Animal Diversity; Phylum: Metazoa. Opgehaald van National Science Digital Library: http://nsdl.niscair.res.in/jspui/bitstream/123456789/816/1/PHYLUM%20METAZOA%20%20Formatted.pdf Rijksoverheid. (2011, Mei 16). www.rijksoverheid.nl. Opgehaald van www.rijksoverheid.nl: https://www.rijksoverheid.nl/onderwerpen/infectieziekten/inhoud/taakverdeling-inpreventie-en-bestrijding-infectieziekten S.A., G. (2015, September). Is Mother-to-Child Transmission Preventable. Opgehaald van Center for AIDS Prevention Studies: http://caps.ucsf.edu/archives/factsheets/mother-to-childtransmission-mtct Safe Drinking Water Foundation. (2012). Protozoan parasites. Opgehaald van Safe Drinking Water Foundation: http://www.safewater.org/PDFS/resourcesknowthefacts/Protozoan_Parasites.pdf 19
Samenwerkende Apothekers. (2011). Wat is de incubatietijd van griep? Opgehaald van bij-griep: http://www.bij-griep.nl/meest-gestelde-vragen/ Segen's Medical Dictionary. (2012). The free dictionary . Opgehaald van droplet nuclei: http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/droplet+nuclei Smaldino, P. E., Makowsky, M. D., Klein, E. Y., & Chelen, J. (2015, Januari 13). squarespace.com. Opgehaald van squarespace.com: http://static1.squarespace.com/static/5329e895e4b09fd4786211a3/t/56096675e4b0d6c2c b6488a7/1443456629871/THE+NEED+FOR+MORE+INTEGRATED+EPIDEMIC+MODELING.pdf Standford University. (2012, August 28). Modes of Transmission Reading. Opgehaald van Standford University: http://web.stanford.edu/group/spice/ID/Handout1.pdf Swah. (2014, Augstus 26). wetenschap.infonu.nl. Opgehaald van InfoNu.nl: http://wetenschap.infonu.nl/onderzoek/139016-waarom-antibiotica-steeds-slechterwerken.html T.A., P., A.S, S., C.W., R., M.U.G., K., & A.J., T. (2016, February 12). Model-based projections of Zika virus infections in childbearing women in the Americas. Opgehaald van bioarxive: http://biorxiv.org/content/biorxiv/early/2016/02/12/039610.full.pdf T.C., T. (2002). Historic Developments in Epidemiology. London: Jones and Bartlett Publishers. The American College of Obstetricians and Gynecologists. (2015, Demember). How to Prevent Sexually Transmitted Infections (STIs). Opgehaald van The American College of Obstetricians and Gynecologists: https://www.acog.org/-/media/For-Patients/faq009.pdf The State of Missouri. (sd). health.mo.gov. Opgehaald van health.mo.gov: http://health.mo.gov/training/epi/Purpose.html The Worlds of David Darling. (1999-2016). The Worlds of David Darling. Opgehaald van Encyclopedia of Science: http://www.daviddarling.info/encyclopedia/D/deterministic_system.html Voogt, S. d. (2014, Oktober 31). www.nrc.nl. Opgehaald van www.nrc.nl: http://www.nrc.nl/nieuws/2014/10/31/ebola-eist-al-bijna-5-000-slachtoffers WebMD. (2006, November 2). HIV & AIDS Health center. Opgehaald van WebMD: http://www.webmd.com/hiv-aids/news/20061102/life-with-hiv-costs Weiss, H. (2013). The SIR model and the Foundations of Public Health. MAT^2(3), 17. WHO en CDC. (2014, August 25). Smallpox: Disease, Prevention and Intervention. Opgehaald van CDC: http://www.bt.cdc.gov/agent/smallpox/training/overview/pdf/eradicationhistory.pdf World Health Organization. (2006, Januar). Neglected zoonotic diseases. Opgehaald van World Health Organization: http://www.who.int/neglected_diseases/diseases/zoonoses/en/ World Health Organization. (2009, March 30). WHO. Opgeroepen op Febraury 2, 2016, van Principles of infectious disease transmission: http://www.who.int/diseasecontrol_emergencies/publications/idhe_2009_london_inf_dis_t ransmission.pdf
20
Bijlages Bijlage 1: Bladen voor handafdruk
ID nummer: Ronde: 1. Plaats uw hand op het vak hieronder. 2. Wacht op verdere instructies Opmerking: wees er zeker van dat uw hele hand op het blad is gegaan
21
ID nummer: 1. Plaats uw hand voor 5 seconden in het poeder 2. Wacht op verdere instructies Opmerking: Probeer zo veel mogelijk poeder op uw hand te krijgen
22
Bijlage 2: Notitieblad bij experiment
ID-nummer + nul 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 Totaal:
Ronde 1
Ronde 2
Ronde 3
Ronde 4
Ronde 5
Ronde 6
23
