Zánětlivá re akce a její význam v průběhu nádorového procesu

Přehledný referát

Zánětlivá re akce a její význam v průběhu nádorového procesu D. Hlávková1, O. Kopecký2,3, Š. Lukešová2,3 Ústav klinické imunologi e a alergologi e Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc.  Oddělení klinické imunologi e a alergologi e Oblastní nemocnice Náchod, a.s., přednosta doc. MUDr. Otakar Kopecký, CSc.  3  II. interní klinika Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. 1  2 

So uhrn: Předkládaný článek podává základní charakteristiky vzniku a průběhu zánětlivé re akce, která je významným adaptačním mecha­ nizmem organizmu na působení různých škodlivin vnějšího i vnitřního prostředí. Hlavní pozornost je zaměřena na úlohu imunitního sy­ stému v průběhu zánětlivé re akce. Podrobně se zabývá přítomností a významem zánětlivé re akce v nádorovém prostředí. Podává stručno u informaci o imunitních mechanizmech protinádorové obrany. Charakterizuje podíl zánětlivé re akce na vzniku, rozvoji a progresi nádoro­ vého onemocnění. Klíčová slova: zánětlivá re akce –  imunitní systém –  protinádorová imunita –  nádorové mikroprostředí –  cytokiny –  chemokiny Inflammatory re acti on and its importance in the co urse of tumo ur process Summary: This article gives basic informati on abo ut the formati on and the co urse of the inflammatory re acti on, which is the important adaptati on mechanism of the organism on the vari o us external and internal injurants. The main attenti on is fixated on the role of the immune system in the co urse of the inflammatory re acti on. It de als with the presence and the sense of the inflammatory re acti on in the tumo ur environment in more detail. It gives the short informati on abo ut the mechanisms of the antitumo ur defence. The influence of the inflammatory re acti on on the genesis, the co urse and the progressi on of the tumo ur dise ase is discussed in the third chapter. Key words: inflammatory re acti on –  immune system –  antitumo ur imunity –  tumo ur microenvironment –  cytokines –  chemokines

Úvod Zánětlivý proces je obranno u re akcí organizmu na působení škodlivých pod­ nětů z vnějšího i vnitřního prostředí. Na jeho vzniku a rozvoji se podílí řada těl­ ních so ustav s ústředním postavením imunitního systému. Zánětlivá re akce je charakterizována postupným zapo­ jováním jednotlivých buněčných typů a  její průběh lze rozdělit do 3  fází  –  inici ační, vrcholné a reparační. Cílem zánětlivé re akce je vylo učení škodlivin a  reparace poškozené tkáně. Průběh zánětlivé re akce však nemusí být čistě ochranný. V  případě její abnormální regulace může být příčino u řady závaž­ ných stavů včetně nádorového bujení. Přítomnost zánětlivé re akce v  nádo­ rové tkáni je častým nálezem. Buňky zánětlivého infiltrátu nádoru moho u pod vlivem nádorového mikropro­ středí ztrácet svo u původní ochranno u protinádorovo u funkci, a naopak pro­ dukcí řady bi ologicky aktivních látek (cytokinů, chemokinů, růstových fak­

Vnitř Lék 2008; 54(9): 821– 826 

torů) moho u podporovat růst a šíření nádoru.

Charakteristika zánětlivé re akce Zánět je komplexní adaptační re akce organizmu vyvolaná působením poško­ zujících faktorů vnějšího či vnitřního prostředí a směřuje k udržení homeo­ stázy a vylo učení vyvolávající noxy. Na rozvoji zánětlivé re akce se rozhodu­ jící měro u podílí imunitní systém, ale i  systémy jiné, jako ko agulační a  fib­ rinolytický, ne uroendokrinní a  další. Zánětlivá re akce je charakterizovaná četnými adaptačními změnami orga­ nizmu. Přechod od re akcí anabolic­ kých ke katabolickým má za cíl zisk energi e a  elementárních stavebních kamenů pro syntézu buněčných i nebu­ něčných složek účastnících se zánětlivé re akce. Změna spektra produkovaných bílkovin se odráží v elektroforetickém záznamu. Syntéza některých bílkovin narůstá, jiných klesá. K tzv. pozitivním re aktantům akutní fáze, jejichž pro­

dukce v průběhu zánětu vzrůstá, patří: C- re aktivní protein, sérový amylo id A, a1- antitrypsin, a2- makroglobulin, fib­ rinogen, cerulo­plazmin, haptoglobin, C3 složka kom­plementu, gamaglobuliny. Naopak tzv. negativní re aktanty akutní fáze, jejichž tvorba klesá, jso u: albu­ min, pre albumin, transferin. Výsledně zaznamenáváme zvýšení frakce a1‑ glo­ bulinů, podmíněné zejména nárůstem a1‑ antitrypsinu, a zvýšení frakce a2‑ glo­ bulinů způsobené vzrůstem hladiny haptoglobinu a  ceruloplazminu [1]. Zánětlivá re akce je obvykle spojena s nárůstem absolutního počtu le uko­ cytů periferní krve, diferenci ální krevní obraz je charakterizován granulocytó­ zou se zvýšeným zastoupením nezra­ lých forem. Relativní i absolutní lym­ focytóza bývá spjata s virovo u infekcí, dále do obrazu zánětlivé re akce zapa­ dají trombocytóza, ale i trombocytope­ ni e a anémi e. Významný vliv na průběh zánětlivé re akce má rovněž ne uroendo­ krinní systém aktivací osy hypotala­ 821

Zánětlivá re akce a její význam v průběhu nádorového procesu

mus- hypofýza- nadledviny se zvýšeno u produkcí kortiko idů a katecholaminů [2]. Ke klinickým projevům zánětlivé re akce patří zvýšená tělesná teplota, celková únava, nevůle, spavost. Ústřední postavení v průběhu zánět­ livé re akce za ujímá imunitní systém. Nutno říci, že jeho působení není výlučně pozitivní, ale bývá vždy spo­ jeno s jisto u míro u poškození vlastních struktur. Imunitní systém v sobě může nést mimořádně poškozující potenci ál v případě jeho abnormálních regulací, které se uplatňují v řadě imunopatolo­ gických stavů. Kromě všech buněčných a humorálních komponent imunitního systému se zánětlivé re akce bezpro­ středně účastní i  další buněčné typy, jako je endoteli e, fibroblasty, kerati­ nocyty, buňky hladké svaloviny, trom­ bocyty, epitele a další [2]. Významno u roli sehrává rovněž mezibuněčný pro­ stor a jeho struktury. Tento prostor je místem, kde zánětlivá re akce probíhá a kam musí buňky imunitního systému vycestovat z  cévního řečiště. Prostup přes cévní endotel je vícestupňový pro­ ces. Na počátku dochází ke zpomalení pohybu le ukocytů tzv. rollingem, což je otáčivý pohyb le ukocytů po endote­ li ích, zprostředkovaný zejména adhezní interakcí typu selektin –  cukerný zby­ tek. Ve druhé fázi je le ukocyt pevně při­ po után k endotelu, a to interakcí mezi integrinovými a  imunoglobulinovými adhezními molekulami. Poté následuje prostup le ukocytu přes cévní endotel [3]. Průběh zánětlivé re akce je charakte­ rizován postupným zapojováním jed­ notlivých buněčných typů a můžeme ho rozčlenit do 3 fází –  inici ační, vrcholná a reparační. Inici a ční fáze nastupuje bezpro­ středně po působení škodlivého pod­ nětu. Probíhá řádově v  hodinách s do­minující přirozeno u imunito u. Je rov­něž spojena s  aktivací ko agulač­ ního a  fibrinolytického systému, při níž se uvolňuje velké množství bi olo­ gicky aktivních látek (cytokinů, růsto­ vých faktorů, chemokinů). S odstupem 822

24 hod od vzniku poškození předsta­ vují 50 % všech buněčných elementů ne utrofilní granulocyty, které se do místa poškození dostávají vlivem che­ mo atraktantů –  trombin, fibrin a fib­ rin- degradační produkty, štěpné pro­ dukty komplementu, le u kotri e ny, chemo atraktanty exogenního původu (např. N- formyloligopeptidy bakte­ ri í), PDGF b, NAP2, GRO a, ENA- 78, IL‑8  [4]. Na počátku jso u hlavním zdrojem chemokinů aktivované trom­ bocyty, později další buněčné typy. Při­ bližně za dalších 24 hod začne počet ne utrofilů klesat a  následuje zvýšená migrace buněk monocytomakrofá­ gové lini e. K  hlavním chemokinům této buněčné populace patří RAN­ TES, MIP- 1a, MIP- 1b, MCP- 1, MCP- 3. Chemotaxe je rovněž podmíněna změ­ nami adhezních vlastností migrujících buněk a  endoteli í vlivem řady cyto­ kinů. Po aktivaci jso u makrofágy hlav­ ním zdrojem růstových faktorů a cyto­ kinů (TGF b, PDGF, bFGF, TGF a, IGF I, IGF II, TNF a, IL‑1) [3]. Buněčné kom­ ponenty přirozené imunity jso u před­ stavovány zmíněnými fagocytárními elementy (granulocyty a  makrofágy), dále dendritickými buňkami [5], mas­ tocyty (jako významný zdroj prozá­ nětlivých cytokinů, histaminu, protei­ náz, lipidových medi átorů zánětu) [3] a  přirozeně cytotoxickými NK a  NKT buňkami [6]. Nejvýznamnější humo­ rální komponento u přirozené imunity je komplementový systém [2]. Humo­ rální a buněčné složky přirozené imu­ nity jso u schopny v  místě zánětlivé re akce okamžitě identifikovat nebez­ pečné podněty exogenního i  endo­ genního původu prostřednictvím solubilních či membránově vázaných receptorů [2]. Výsledkem inici ační fáze zánětlivé re akce je výrazná amplifikace imunitní odpovědi a  zesílený přepis genů kódujících prozánětlivé cytokiny (zejména IL‑1, IL‑6, TNF a), chemokiny a bílkoviny regulující buněčný cyklus. Vrcholná fáze zánětlivé re akce pro­ bíhá řádově dny a  dominuje při ní specifická imunita. K  rozvoji speci­ fické imunity dochází v sekundárních

lymfatických orgánech, kam migrují buňky přirozené imunity (hlavně den­ dritické buňky a makrofágy) s naváza­ ným antigenem, který prezentují T- lym­ focytům za účasti molekul HLA I. a II. třídy [7]. Tato re akce je podmíněna řado u adhezních, akcesorních a  kos­ timulačních interakcí mezi antigen prezentující buňko u a  T- lymfocytem. K rozvoji specifické buněčné imunity je nezbytné optimální cytokinové mikro­ prostředí. So učasně s aktivací T- lymfo­ cytů jso u aktivovány také B-lymfocyty s výsledným rozvojem specifické humo­ rální imunity. Zhruba po 14 dnech od poškození se v místě zánětlivé re akce stávají dominantní populací právě lym­ focyty, které sem migrují pod vlivem řady chemokinů (IP- 10, MCP- 1, Mig, MDC) [8– 10]. Výsledkem této fáze zánětu je eliminace škodliviny a vytvo­ ření imunologické paměti. Po dokon­ čení obranné re akce dochází k útlumu proliferace T- a B- lymfocytů a již nad­ bytečné buňky specifické i  přirozené imunity hyno u apoptózo u [2]. Poslední fází zánětlivé re akce je reparace, jejímž cílem je obnovení tkáňové integrity. V  průběhu zánětlivé re akce pronikají buňky imunitního systému do místa poškození za cenu rozrušení mezibuněčné hmoty. K tomu jim slo uží proteolytické enzymy produkované samotnými migrujícími buňkami, ale i fibroblasty a dalšími buněčnými typy [11]. K nejdůležitějším proteolytickým enzymům patří serinové proteinázy, matrixové metaloproteinázy, dále cys­ teinové a aspartové proteinázy. Bi olo­ gické účinky proteináz jso u rozsáhlé, proto musí existovat jejich přirozené inhibitory [12]. Rozkladem mezibu­ něčné hmoty dochází také k uvolnění řady cytokinů, které jso u na struktury mezibuněčné hmoty vázány. Na repa­ raci tkání se podílí jak složky imunit­ ního systému, tak další buněčné ele­ menty, zejména fibroblasty a endoteli e. Podstato u reparace je obnova mezibu­ něčné hmoty a cévního zásobení. Doba reparační fáze se pohybuje řádově v týdnech [2,13].

Vnitř Lék 2008; 54(9): 821– 826 

Zánětlivá re akce a její význam v průběhu nádorového procesu

Mezibuněčná hmota tvoří podpůr­ no u tkáň pro buněčné elementy, které se k ní po utají prostřednictvím adhez­ ních molekul. Je tvořena rozmanitými makromolekulami, z  nichž nejpočet­ nější je skupina kolagenů a  skupina proteoglykanů s  navázanými nevět­ venými cukernými řetězci označova­ nými jako glykozaminoglykany. K méně početným patří elastin, lamininy a fibro­ nektin. Hlavním zdrojem molekul mezi­ buněčné hmoty jso u fibroblasty. Nej­ důležitějším cytokinem stimulujícím synteticko u funkci fibroblastů je TGF b, dále IL‑4, PDGF, EGF, trombin. Opačný efekt mají např. interferon g či prosta­ glandin E2, které stimulují degradační aktivity fibroblastů rozkládajících mole­ kuly mezibuněčné hmoty [2]. Nedílno u so učástí reparace je ob­ nova cévního zásobení v procesu ozna­ čovaném angi ogeneze. Angi ogeneze je pozitivně regulována zejména C- X- C chemokiny neso ucími ELR motiv (IL‑8, GRO a, GRO b, GRO g, NAP2), dále VEGF a bFGF. K negativním reguláto­ rům angi ogeneze patří většina C- X- C chemokinů, které neneso u ELR motiv [14,15].

Nádorové bujení a mechanizmy protinádorové obrany Nádorové bujení je podmíněno aku­ mulací genetických poruch v  buňce, vedo ucí k  aktivaci buněčných pro­ to o nkogenů a  inaktivaci anti o nko­ genů. Samotná struktura DNA je velmi náchylná k  poškození. Může dochá­ zet ke spontánní dezintegraci (hydro­ lýzo u nukleotidů, de aminací) se vzni­ kem zlomů a provázání uvnitř řetězce, k inzerci či deleci nukleotidů s výsled­ no u změno u smyslu kodonu. Poško­ zení DNA může vyvolávat řada činitelů endogenního či exogenního původu. Z endogenních příčin můžeme jmeno­ vat přítomnost vrozených genetických poruch, dále působení látek vznikají­ cích v  průběhu buněčného metabo­ lizmu, např. re aktivní formy kyslíku. Jedná se o nestabilní molekuly s volnými elektrony, které inici ují oxidaci DNA. Z exogenních příčin je nutno jmenovat

Vnitř Lék 2008; 54(9): 821– 826 

vliv i onizujícího záření, vliv chemických kancerogenů a  infekčních procesů. Poškození genetické výbavy v průběhu života je relativně často u událostí. Proto je existence řady fylogeneticky vysoce konzervovaných opravných sy­stémů genetické informace nutná. Vyšší etáží protinádorové obrany je potom nepo­ rušený dohled imunitního sy­stému. Je patrné, že četnost nádorových one­ mocnění roste s věkem, kdy se zvyšuje počet genetických poruch a  slábno u funkce imunitního systému [16]. Dříve se předpokládalo, že ústřední úlohu v  protinádorové imunitě hraje speci­ fická buněčná cytotoxická re aktivita. Z dnešních poznatků však vyplývá, že nezastupitelno u roli má rovněž imu­ nita přirozená. Nádorové buňky neso u na svých površích abnormálně sesta­ vené mozaiky molekul, které jso u roz­ poznávány receptory buněk přirozené imunity a  solubilními složkami při­ rozené imunity [17]. Nádorové anti­ geny jso u v buňkách přirozené imunity (zejména v dendritických) zpracovány a poté předkládány ve vazbě na HLA molekuly ve vhodném cytokinovém mikroprostředí a za účasti kostimulač­ ních a adhezních interakcí specifickým T- lymfocytům [5,18,19]. Tyto interakce potom vedo u k preferenčnímu vyzrá­ vání naivních TH0 T- lymfocytů, které se dosud nesetkaly s  antigenem, do subpopulace TH1  T- lymfocytů, která je odpovědná za cytotoxicko u speci­ ficko u buněčno u re aktivitu namířeno u proti nádoru. Subpopulace TH1 T- lym­ focytů vykazuje přímo u nádor likvidu­ jící aktivitu prostřednictvím produkce perforinů a granzymů, indukcí apop­ tózy. Produkcí určitého spektra cyto­ kinů (interferon g, TNF a, IL‑18, IP- 10) tlumí aktivitu nádorového bujení např. cesto u inhibice angi ogeneze. Za selhá­ vající protinádorovo u imunito u stojí nedostatečnost jak složek přirozené, tak i  specifické imunity [2]. Význam­ no u so učástí protinádorové imunity jso u NK buňky (přirozeně cytotoxické buňky), které identif ikují nádorové buňky prostřednictvím rozmanitých receptorů. Přirozeně cytotoxické buňky

se podílejí na obraně proti nádorům regulačně i efektorově. Nádorové buňky jso u schopny identifikovat především zhodnocením míry exprese molekul HLA I. třídy. Změněná exprese HLA I. třídy je běžným znakem nádorových buněk [20]. Nádorová buňka je zni­ čena cytotoxickými mechanizmy (per­ foriny, granzymy, indukcí apoptózy). Přirozeně cytotoxické buňky jso u navíc významným zdrojem cytokinů s proti­ nádorovým efektem (interferon g, TNF a) [21]. Interferony (hlavně interferon g) jso u molekuly produkované většino u jaderných buněk a mají antiprolifera­ tivní, cytostatický a významný imuno­ modulační účinek. Zvyšují expresi HLA I. třídy na nádorových buňkách, a tím je zcitlivují k  působení specifických cytotoxických T- lymfocytů, podporují účinnější zpracování a prezentaci nádo­ rových antigenů, zvyšují celkovo u zánět­ livo u aktivitu namířeno u proti nádoru, stimulují fagocytární schopnosti mak­ rofágů, ne utrofily, NK buňky, stimulují vyzrávání T- lymfocytů do subpopulace TH1 a vyzrávání dendritických buněk. Interferony se podílejí společně s  řa­ do u dalších cytokinů na indukci apop­ tózy [22,23]. V protinádorové imunitě se uplatňuje i vliv humorální specifické imunity, a  to buď přímým protiná­ dorovým účinkem protilátek, či zpro­ středkovaně např. mechanizmem na protilátce závislé cytotoxicity –  proti­ látka obaluje nádorovo u buňku a přes receptor pro Fc fragment imunoglo­ bulinu ji po utá k  efektorové buňce s cytotoxicko u re aktivito u [24,25]. Selhání těchto mechanizmů může vést ke vzniku a rozvoji nádoru.

Podíl zánětlivé re akce na vzniku a rozvoji nádorového procesu Přítomnost zánětlivé re akce v  nádo­ rovém prostředí je častým nálezem. Zánětlivá re akce může nádorovému procesu předcházet a  významně se podílet na jeho vzniku a rozvoji nebo může být přítomností nádoru vyvo­ lána. Při chronickém zánětlivém pro­ cesu je uvolňována řada bi ologicky aktivních látek s genotoxickým a pro­ 823

Zánětlivá re akce a její význam v průběhu nádorového procesu

liferaci stimulujícím účinkem  –  např. re aktivní kyslíkové a  dusíkové radi­ kály, cyklo oxygenázy, cytokiny, chemo­ kiny, růstové faktory [26,27]. Eti olo­ gi e chronického zánětu může být infekční i neinfekční. Je udáváno, že až 15 % všech tumorů vzniká na podkladě infekce [28]. Přímá so uvislost mezi chronicko u infekcí a následno u malig­ nizací je prokázána např. u infekce HIV, Helicobacter pylori, u infekce některými herpetickými viry, hepatotropními viry [29]. Pozoruhodné je, že úspěšno u era­ dikací infekce Helicobacter pylori dochází k regresi MALT B- NHL lymfomu jí vyvo­ laného. Existuje řada dalších neinfekč­ ních činitelů (chemické, fyzikální fak­ tory, a u to i munitní procesy), které indukují chronický zánět s  možností nádorové transformace. Typickým pří­ kladem jso u nespecifické střevní záněty či chronická bronchitida při chro­ nické expozici tabákovému ko uři [28]. Pro vlastní nádorové mikroprostředí je charakteristická hypoxi e, která je významným stimulem pro tvorbu pro­ zánětlivých cytokinů (TNF a, IL‑1, IL‑6) a  chemokinů nádorovými i  stromál­ ními buňkami. Pod vlivem chemokinů pronikají buňky imunitního systému do nádoru. So učasné poznatky o  vzájemném působení nádorových buněk a  imu­ nitního systému překvapivě ukazují, že imunitní systém sehrává v  proti­ nádorové obraně protichůdné úlohy. Za určitých okolností může zánětlivá re akce, na které se imunitní systém významno u měro u podílí, podporovat růst a  invazivitu nádoru [30]. Domi­ nující le ukocytární populací v nádoru jso u s nádorem asoci ované makrofágy, které pocházejí z  cirkulujících mono­ cytárních prekurzorů a  do nádoru vstupují vlivem chemokinů, zejména MCP- 1   [3]. Optimálně aktivované makrofágy (zejména interle ukinem- 2, interferonem, interle ukinem- 12) [3] by měly vykazovat cytotoxicko u re aktivitu vůči nádorovým buňkám. Za určitých okolností však dochází k  opačnému efektu, kdy makrofágy produko­ 824

vané cytokiny podporují růst nádoru, mají angi ogenní potenci ál a  usnad­ ňují metastatické šíření. Mikropro­ středí nádoru na druhé straně pro­ dlužuje životnost makrofágů, zejména produkcí cytokinů typu koloni e stimu­ lujících faktorů [28]. Další buněčno u populací, ktero u nalézáme v  zánět­ livém inf iltrátu nádoru, jso u den­ dritické buňky. Ty jso u obvykle nezra­ lého fenotypu, a  mají tudíž sníženo u schopnost stimulovat specificko u buň­ kami zprostředkovano u imunitu. Tato nezralost je způsobena nedostatkem maturačních signálů či produkcí matu­ račních inhibitorů v  nádorovém pro­ středí [28]. Pro účinno u protinádo­ rovo u obranu je důležitá specifická cytotoxická re aktivita zprostředkovaná subpopulací TH1 T- lymfocytů. Subpo­ pulace TH1 T- lymfocytů vykazuje pří­ mo u protinádorovo u aktivitu, a navíc produkuje spektrum cytokinů inhibu­ jících angi ogenezi (interferon g, TNF a, IL‑18, IP– 10). U  většiny studovaných nádorů však lokálně převládá aktivita subpopulace TH2  T- lymfocytů, která vychyluje imunitní re a kci k  humo­ rální odpovědi a  k  produkci spektra pro angi ogenních cytokinů (IL‑4, IL‑13), či aktivita subpopulace regulačních Tr T- lymfocytů, která produkuje zejména cytokiny TGF b a IL‑10. Obě tyto sub­ populace (TH2  a  Tr) tlumí žádo ucí protinádorovo u aktivitu subpopu­ lace TH1  T- lymfocytů. Na vychýlení imunitní re akce směrem k TH2 re akti­ vitě se podílejí rovněž s nádorem aso­ ci ované makrofágy vysoko u spontánní produkcí IL‑10 a TGF b [2]. Zasto upení ne utrofilních granulocytů v zánětlivém infiltrátu je zanedbatelné, obdobné platí i  pro NK buňky. Účinek jed­ noho z  nejvýznamnějších prozánětli­ vých cytokinů, TNF a, není rovněž jed­ noznačně protektivní v protinádorové obraně. Vysoké lokální koncentrace TNF a sice ničí cévní zásobení nádoru, ovšem chronická produkce nízkých hla­ din TNF a stimuluje remodelaci a pro­ liferaci stromatu, která je nezbytná pro růst a šíření nádoru. TNF a je produko­ ván opět jak nádorovými, tak stromál­

ními a zánětlivými buňkami [2]. U dal­ ších pluripotentních prozánětlivých cytokinů byl nalezen jejich podpůrný vliv pro růst nádorových buněk –  např. IL‑6 je růstovým faktorem pro hema­ tologické malignity, IL‑1 pro karcinom žaludku [28]. Růst a  šíření nádoru jso u spojeny s pronikáním nádorových buněk mezi­ buněčnými prostory. Proliferující nádo­ rové buňky narušují normální architek­ turu tkáně. Na rozdíl od normálních zdravých buněk, které jso u udržovány ve své přirozené tkáni prostřednic­ tvím membránových interakcí a lokál­ ním působením cytokinů, se nádorové buňky z těchto kontaktů vymaňují. Pro nádorové buňky je typické, že ztráta adheze k  molekulám mezibuněčné hmoty v  nich nevyvolává apoptózu v  takové míře, jako je tomu u  buněk nenádorových. Molekuly mezibuněčné hmoty jso u rozkládány proteolytickými enzymy (především matrixovými meta­ loproteinázami, serinovými proteiná­ zami), jejichž zdrojem jso u samotné nádorové buňky, ale také buňky nádo­ rového stromatu a  zánětlivého infil­ trátu. Významným stimulem produkce proteináz jso u tumor nekrotizující fak­ tory a  CC chemokiny [28]. Rozkla­ dem mezibuněčné hmoty na rozhraní nádoru a zdravé tkáně dochází k uvol­ nění řady cytokinů, chemokinů a růs­ tových faktorů, podporujících růst a  šíření nádoru. Charakteristickým rysem maligních nádorů je schopnost metastazovat do vzdálených orgánů. Nádorové buňky využívají pro migraci stejné molekulové nástroje (adhezní molekuly, cytokiny, chemokiny, chemo­ kinové receptory) a cesty jako le uko­ cyty [28]. Podstato u metastatického šíření nádorových buněk je opuštění stromatu primárního nádoru, vstup prostřednictvím adhezních interakcí s  cévním endotelem do krevního či lymfatického řečiště a následné zachy­ cení v  cílovém orgánu. Pohyblivost nádorových buněk je dána jejich cit­ livostí k různým chemotaktickým lát­ kám, které působí přes chemokinové receptory na nádorových buňkách,

Vnitř Lék 2008; 54(9): 821– 826 

Zánětlivá re akce a její význam v průběhu nádorového procesu

a dále určitým uspořádáním cytoske­ letu, které rovněž podléhá vlivu někte­ rých chemokinů. Určité typy nádorů vykazují specificitu cílových orgánů, do kterých metastazují. Tato specificita je dána vyšší citlivostí vůči chemokinům a růstovým faktorům, které produkuje daný cílový orgán, zvýšeno u schop­ ností nádorových buněk adherovat k mikrovaskulárním endotelovým buň­ kám cílového orgánu [31]. Základní podmínko u růstu nádoru je zajištění dostatečného cévního záso­ bení novotvorbo u cév v procesu zvaném angi ogeneze. Přítomnost a  intenzita angi ogeneze je nezávislým negativním prognostickým faktorem většiny solid­ ních nádorů [25]. Neovaskularizace solidních nádorů je stimulována prozá­ nětlivými cytokiny zánětlivého infiltrátu (TNF a, IL‑1, IL‑6), jejichž prostřednic­ tvím je zvyšována tvorba angi ogenních faktorů jako VEGF či TGF a. Významný angi ogenní potenci ál mají také ně­ které chemokiny (IL‑8, GRO a, GRO b, GRO g, ENA- 78). U  některých solid­ ních nádorů je možné zjistit zvýšené plazmatické hladiny angi ogenních růs­ tových faktorů (TGF a, VEGF, PDGF b, bFGF) [13,32– 34]. U paci entů s  nádorem nacházíme navíc často abnormality v  systémové zánětlivé odpovědi, vyplývající ze dvo u odlišných, nádorem zprostředkova­ ných mechanizmů. Prvním mechaniz­ mem je porucha regulace produkce protizánětlivých cytokinů, druhým je znecitlivění receptorů vysoko u koncen­ trací produkovaných cytokinů a  che­ mokinů, které v důsledku vede k osla­ bení systémové imunitní odpovědi [2].

Závěr Infiltrace nádoru buňkami imunitního systému je častým nálezem. Buňky zánět­ livého infiltrátu vstupují do tkáně nádoru pod vlivem řady chemokinů. Tyto che­ mokiny jso u produkovány jednak nádo­ rovými buňkami, jednak buňkami původní zdravé tkáně, které však pod vli­ vem nádorového mikroprostředí změnily své funkce včetně spektra produkova­ ných cytokinů. Buňky zánětlivého infil­

Vnitř Lék 2008; 54(9): 821– 826 

trátu také podléhají vlivu nádorového prostředí a jejich původní ochranná pro­ tinádorová funkce se stává nedostateč­ no u. Podmínky, které zánětlivé prostředí v nádoru vytváří, poté moho u podporo­ vat růst a progresi nádoru. Tento příspěvek vznikl s podporo u grantu vý­ zkumného záměru IGA MZ ČR: NR/ 8914- 4.

Seznam po užitých zkratek

EGF Epitheli al Growth Factor ENA- 78 Epitheli al Ne utrophil Activating- 78 FGF Fibroblast Growth Factor GRO Growth Related Oncogene IGF Insuline‑like- Growth Factor IL Interle ukin IP- 10 Interferon g Inducible Protein MCP Macrophage Chemo attractant Protein MDC Macrophage- Derived Chemokine Mig Monokine‑induced by Interferon g MIP Macrophage Inflammatory Protein NAP Ne utrophil Activating Protein PDGF Platelet- Derived Growth Factor RANTES Regulated upon Activati on Normal T- cell Expressed and Secreted TGF Transforming- Growth Factor TNF Tumor Necrosis Factor VEGF Vascular Endotheli al Growth Factor

Literatura

1. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic response to inflamma­ ti on. N Engl J Med 1999; 340: 448– 454. 2. Krejsek J, Kopecký O. Klinická imuno­ logi e. Hradec Králové: Nucle us HK 2004: 385– 405, 541– 566. 3. Co ussens LM, Werb Z. Inflammati on and cancer. Nature 2002; 420: 860– 867. 4. Scimone ML, Lutzky VP, Zittermann SI et al. Migrati on of polymorphonucle ar le uco­ cytes is influenced by dendritic cells. Immu­ nology 2005; 114: 375– 385. 5. Banchere a u J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature 1998; 392: 245– 252. 6. Luster AD. The role of chemokines in lin­ king innate and adaptive immunity. Curr Opin Immunol 2002; 14: 129– 135. 7. Sozzani S, Allavena P, Vecchi A et al. Che­ mokines and dendritic cell traffic. J Clin Immunol 2000; 20: 151– 160. 8. Adema GJ, Hartgers F, Verstraten R et al. A dendritic- cell- derived C- C chemokine that preferenti ally attracts naive T cells. Nature 1997; 387: 713– 717.

9. Sallusto F, Lenig D, Mackay CR et al. Flexible programs of chemokine receptor expressi on on human polarized T helper 1 and 2 lymphocytes. J Exp Med 1998; 187: 875– 883. 10. Tang HL, Cyster JG. Chemokine Up- regulati on and activated T cell attrac­ ti on by maturing dendritic cells. Sci ence 1999; 284: 819– 822. 11. Zijlstra A, Se andel M, Kupriyanova TA et al. Pro angi ogenic role of ne utrophil‑like inflammatory heterophils during neovas­ cularizati on induced by growth factors and human tumor cells. Blo od 2006; 107: 317– 327. 12. Vaday GG, Lider O. Extracellular mat­ rix mo i eti es, cytokines, and enzymes: dyna­ mic effects on immune cell behavi or and inflammati on. J Le ukoc Bi ol 2000; 67: 149– 159. 13. Distler JW, Hirth A, Kurowska- Stolarska M et al. Angi ogenic and angi ostatic factors in the molecular control of angi ogenesis. Q J Nucl Med 2003; 47: 149– 161. 14. Belperi o JA, Ke ane MP, Arenberg DA et al. CXC chemokines in angi ogenesis. J Le ukoc Bi ol 2000; 68: 1– 8. 15. Klener P. Klinická onkologi e. Praha: Galén 2002: 223– 230. 16. Hoeijmakers JHJ. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001; 411: 366– 374. 17. Soloski MJ. Recogniti on of tumor cells by the innate immune system. Curr Opin Immunol 2001; 13: 154– 162. 18. Ca ux C, Li u YJ, Banchere a u J. Recent advances in the study of dendritic cells and follicular dendritic cells. Immunol Today 1995; 16: 2– 4. 19. Pardoll DM, Topali an SL. The role of CD4+ T cell responses in antitumor immunity. Curr Opin Immunol 1998; 10: 588– 594. 20. Moretta A, Bottino C, Vitale M et al. Receptors for HLA class- I molecules in human natural killer cells. Annu Rev Immu­ nol 1996; 14: 619– 648. 21. Kos FJ. Regulati on of adaptive immu­ nity by natural killer cells. Immunol Res 1998; 17: 303– 312. 22. Bukowski RM, Rayman P, Molto L et al. Interferon- g and CXC chemokine inducti on by interle ukin 12 in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 5: 2780– 2789. 23. Tsung K, Dolan JP, Tsung YL et al. Macrophages as effector cells in interle ukin 12‑induced T cell-dependent tumor rejec­ ti on. Cancer Res 2002; 62: 5069– 5075. 24. Lukešová Š, Kopecký O. Protinádo­ rová imunitní odpověď. Alergi e 2007; 3: 241– 244. 25. Wang JM, Su S, Gong W et al. Che­ mokines, receptors, and their role in car­ di ovascular pathology. Int J Clin Lab Res 1998; 28: 83– 90.

825

Zánětlivá re akce a její význam v průběhu nádorového procesu

26. Hofseth LJ, Wargovich MJ. Inflamma­ ti on, cancer and targets of ginseng. J Nutr 2007; 137(Suppl 1): 183S– 185S. 27. O’Byrne KJ, Dalgleish AG. Chronic immune activati on and inflammati on as the ca use of malignancy. Br J Cancer 2001; 85: 473– 483. 28. Balkwill F, Mantovani A. Inflammati on and cancer: back to Virchow? Lancet 2001; 357: 539– 545. 29. Kuper H, Adami HO, Trichopo ulos D. In­ fecti ons as a major preventable ca use of human cancer. J Intern Med 2000; 248: 171– 183. 30. Wang JM, Deng X, Gong W et al. Che­ mokines and their role in tumor growth

and metastasis. J Immunol Methods 1998; 220: 1– 17. 31. Schoppman SF, Birner P, Stöckl J et  al.  Tumor- a ssoci a ted macrophages express lymphatic endotheli a l growth factors and are related to peritumoral lym­ phangi ogenesis. Am J Pathol 2002; 16: 947– 956. 32. Mudroch C, Finn A. Chemokine recep­ tors and their role in inflammati on and infecti o  u s dise a ses. Blo o d 2000; 95: 3032– 3043. 33. O’Byrne KJ, Dalgleish AG, Browning MJ et al. The relati onship between angi ogene­

sis and the immune response in carcino­ genesis and the progressi on of malignant dise ase. Eur J Cancer 2000; 36: 151– 169. 34. Raman D, Ba ugher PJ, Thu YM et al. Role of chemokines in tumor growth. Can­ cer Lett 2007; 256: 137– 165.

MUDr. Dagmar Hlávková www.fnhk.cz e‑mail: [email protected] Doručeno do redakce: 14. 12. 2007 Přijato po recenzi: 11. 4. 2008

www.csnn.eu 826

Vnitř Lék 2008; 54(9): 821– 826