30-11-2011
Welkom bij ‘the Living with MS day’ 24 november 2011
Programma Geheugenproblemen • Jeroen Geurts (Vumc) Medicatie • Jan Meilof (Martini ZH/UMCG) Vitamine D • Raymond Hupperts (Orbis MC) Multidisciplinaire aanpak • Brigit de Jong (UMC St. Radboud)
1
30-11-2011
Cognitie onderzoek bij MS
Jeroen J.G. Geurts Klinische Neurowetenschappen, VU medisch centrum
Wat is cognitie?
• Cognitie staat voor de mentale activiteit die de processen leren, waarnemen, herinneren, denken, interpreteren, geloven en probleem-oplossen bevat
2
30-11-2011
Waarom is cognitie belangrijk bij MS?
•
40-65% van alle MS patiënten leidt aan cognitieve klachten
•
Meestal eerst vertraagde informatieverwerking
•
Later vaak ook problemen met het geheugen en met de aandacht
•
Typisch: geprikkeld bij gesprek tijdens tv en spelende kinderen
•
Wordt als zeer beperkend ervaren in sociaal leven
•
Vaak (te) weinig aandacht voor bij de dokter
Hoe meten we cognitieve klachten bij MS?
• Met neuropsychologische onderzoek (NPO) • Verschillende testen waarmee specifiek verschillende functies onderzocht kunnen worden – Aandacht / snelheid van informatieverwerking – Geheugen – Executief functioneren
3
30-11-2011
Symbol Digit Modalities Test: aandacht / snelheid informatieverwerking
•
Patiënt wordt gevraagd de symbolen verbaal te hercoderen met behulp van de antwoordsleutel
•
Score wordt bepaald door het totaal aantal correct gecodeerde items na 90 seconden
PASAT - aandacht / snelheid informatieverwerking
1
3 4
4
6
3
3
2
5
5
9
4
7 10 9
4
30-11-2011
Stroop - Executief Functioneren / aandacht
Groen Paars Rood
Rood Blauw Geel
Blauw Paars Groen
Groen Paars Rood
Rood Blauw Geel
Blauw Paars Groen
Verbale Leer- en Geheugen Test – geheugen
•
Geheugen voor 16 verbaal gepresenteerde, semantisch gerelateerde items
•
Items worden 5 keer gepresenteerd; na elke presentatie wordt de patiënt gevraagd alle herinnerde items te reproduceren
•
Uitgestelde herinnering na ±15 minuten
5
30-11-2011
Cijferreeksen - werkgeheugen
•
Een oplopend aantal cijfers (3-9) wordt voorgelezen aan de patiënt, die de cijfers nazegt in dezelfde of in de omgekeerde volgorde
•
Bijvoorbeeld: O: ‘2-5-8-3’ P: ‘3-8-5-2’
Typische voorbeelden van cognitieve afwijkingen bij MS 51 jarige ♀; MBA, voormalige ‘VP’ Heeft al 20 jaar RR MS Parese aan de linkerkant (gebruikt stok); moeheid; Slechte balans; depressie; cognitieve klachten Gebruikt Betaferon en antidepressiva.
55 jarige ♂; BA in onderwijs, voormalige onderwijzer Heeft 25 jaar MS, nu SP Parese links (gebruikt looprek/rolstoel); cognitieve stoornis Gebruikt Avonex; en antidepressiva / anti-epileptica
Vertraagde mentale verwerkingssnelheid
Vertraagde mentale verwerkingssnelheid
Normaal taalgebruik, geheugen en executieve functie
Afwijkend taalgebruik, geheugen en executieve functie
6
30-11-2011
Wat voor onderzoek wordt er gedaan naar cognitie bij MS?
In het geval van geheugenproblemen… Laesies
Hersenvolume … de hippocampus
Functie van de hippocampus Hanneke Hulst, 2011
Proefpersoon: Tropisch – niet tropisch?
Meten van de functie van de hippocampus
30 minuten later: Eerder gezien? Nog nooit gezien?
“Hoe goed doet ie het?”
Verwachting: hippocampus ↓
7
30-11-2011
Patienten mét cognitieve problemen Hanneke Hulst, 2011
R
L
R
L
Functie hippocampus en andere gebieden ↓
CI
Patiënten zonder cognitieve problemen Hanneke Hulst, 2011
R
L
R
L
Functie hippocampus ↑ en andere gebieden doen mee
Reservecapaciteit CP>Ctrl
8
30-11-2011
Conclusie
Behoud van cognitieve functies
Cognitieve problemen worden meetbaar
Steeds slechter wordende cognitie
Cognitieve problemen Structurele schade (laesies, atrofie)
Compensatoire Hersenfunctie
Tijd
Toekomst: reservecapaciteit stimuleren!
Proberen om reserves aan te spreken
Pillen of training? …nog onbekend…
9
30-11-2011
Cognitieve revalidatie: drie strategieën
H.E. Hulst, O.T. Wiebenga, T. Goldschmidt
Clinical Neuroscience
10
30-11-2011
MS en Therapie Nu en in de toekomst
Jan Meilof, neuroloog Groningen
11
30-11-2011
Inhoud presentatie • Inleiding ontstaan nieuwe behandelingen • Bestaande MS therapie • Wat gebeurt er met de zenuwen in MS • Hoe werkt de huidige MS therapie • MS therapie in de toekomst • Uitdagingen
Het ontstaan van een nieuwe therapie Laboratoriumonderzoek: • Wat is de oorzaak van ziekte X? • Hoe blokkeer je het ziekteproces? • Werkt dat ook in proefdieren?
12
30-11-2011
Het ontstaan van een nieuwe therapie Laboratoriumonderzoek: • Wat is de oorzaak van ziekte X? • Hoe blokkeer je het ziekteproces? • Werkt dat ook in proefdieren?
Patiënten onderzoek: • Werkt de therapie ook in patiënten met X?
Het ontstaan van een nieuwe therapie Patiënten onderzoek: • Middel A werkt bij ziekte Y, werkt het ook bij X?
Laboratoriumonderzoek: • Hoe werkt middel A? • Wat leert ons dat over het ziekteproces in ziekte X? • Kunnen we middel A aanpassen zodat het beter wordt?
13
30-11-2011
Bestaande MS-therapie •
Interferon-beta: Avonex Betaferon Rebif
•
Glatiramer
Copaxone
•
Natalizumab
Tysabri
•
Mitoxantrone
Bestaande MS-therapie •
Interferon-beta: Avonex Betaferon Rebif
tegen “virus”
•
Glatiramer
Copaxone
om MS op te wekken
•
Natalizumab
Tysabri
designer drug
•
Mitoxantrone
uit kanker therapie
14
30-11-2011
Wat gebeurt er met de zenuwen in MS
Wat gebeurt er met de zenuwen in MS
15
30-11-2011
Wat gebeurt er met de zenuwen in MS
Hoe werkt huidige MS therapie
16
30-11-2011
Hoe ontstaat een MS-lesie?
Hoe ontstaat een MS-lesie? Bloedvat in de hersenen
17
30-11-2011
Hoe ontstaat een MS-lesie? Bloedvat in de hersenen
Hersenweefsel met zenuwcellen
Hoe werkt het? • Interferon-beta
remt ontsteking via T-cellen?
• Glatirameer
remt ontsteking via ……?
18
30-11-2011
Hoe ontstaat een MS-lesie?
Hoe werkt het? • Natalizumab
blokkeert verkeer afweercellen
19
30-11-2011
Hoe ontstaat een MS-lesie?
Hoe werkt het? • Natalizumab
blokkeert verkeer afweercellen
• Rituximab
blokkeert productie antistoffen
20
30-11-2011
Hoe ontstaat een MS-lesie?
Toekomstige MS-therapie
21
30-11-2011
Toekomstige MS-therapie Binnenkort: • Fingolimod • Cladribine ? • Rituximab?
Toekomstige MS-therapie Binnenkort: • Fingolimod • Cladribine
22
30-11-2011
Toekomstige MS-therapie De komende jaren? • Vitamine D? • Laquinimod? • Stamceltherapie?
Hoe ontstaat een MS-lesie?
23
30-11-2011
“Designer Drugs” “Magic Bullets” Medicijnen specifiek ontwikkeld om in te grijpen in: • Ontsteking • Myeline afbraak • Myeline aanmaak • Zenuwcelsterfte (neurodegeneratie)
Uitdagingen voor de toekomst Verbeteren van: • Toedieningsgemak
(tabletten)
• Veiligheid
(infectiegevaar)
• Reparatie
(nieuw myeline maken)
• Behandeling progressieve MS (bescherming neuronen?)
24
30-11-2011
Uiteindelijke doel
Een effectieve, veilige en praktische behandeling voor MS!
25
30-11-2011
One woman’s experience… 6000 5000 4000 3000 2000 1000
Vitamin D3, IU per day
Kilometers walked per day
7000
0
MS diagnosis
Year vanAmerongen et al. 2009
Vitamine D en multiple sclerose
Living with MS days Oegstgeest 24 november 2011 Raymond Hupperts
26
30-11-2011
Oorzaken van MS? Genetische “aanleg” • Familiaal • HLA-DR2 Blootstelling aan omgevingsfactoren • Infecties: virussen Epstein Bar bacteriën: Chlamydia pneumoniae • Vitamine D • Toename MS in tijd? Ascherio, 2010
27
30-11-2011
Wat is vitamine D? [Vitamine] •
Vita (leven) + amine (stofnaam)
•
In allerlei planten en dieren en hun organen in zeer geringe hoeveelheden voorkomende, organische stoffen die, zonder energetische voedingswaarde te bezitten, noodzakelijk zijn voor het onderhoud en de goede functionering van het lichaam en niet door het organisme zelf worden geproduceerd
Van Dale groot woordenboek der Nederlandse taal, 14e editie
Voeding (5-20%)
Vitamine D status
Vitamine D
Zonlicht (80-95%)
Tussenvorm vitamine D
Actief vitamine D
28
30-11-2011
Vitamine D en waarden in MS Vitamine D
25(OH)D
Epidemiologisch • Geografische hoogte • Migratie/ verhuizing • Vette vis consumptie
Genetisch • Associatie met vit. D genen
Ascherio, 2010; Gale, 1995; The International MS Genetics Consortium, 2011
Vitamine D2 en vitamine D3?
• D1 bestaat niet • D2 = ergocalciferol = planten
• D3 = cholecalciferol = dieren (dus ook wat je in je huid aanmaakt)
Is er een verschil tussen die twee? • Meer dan 95% van het vitamine D in het bloed is D3 • Betere omzetting D3 in lichaam • Alle experimentele studies rond MS hebben uitsluitend D3 onderzocht
29
30-11-2011
Waarvoor hebben we vitamine D nodig?
Stevige botten! • Calcium belangrijk in lichaam! • Calciumopname darm/ nieren • Vitamine D tekort = botverlies – Osteopenie/ osteoporose – Rachitis • Suppleren van vitamine D: – Stevige botten bij kinderen – Voorkomt botverlies – Voorkomt fracturen – Voorkomt vallen
Advies commissie NL gezondheidsraad*: 10-20 µg/d (400-800 IU/d) bij weinig zonlicht blootstelling en in risicogroepen *Naar een toereikende inname van vitamine D, 2008
Mechanisme vitamine D en MS Bloed
CNS
Immuuncellen worden gunstiger (anti-inflammatoir) gestimuleerd
20X Smolders, preliminary data
Remt de ontstekingrespons in de hersenen
30
30-11-2011
Vitamine D en MS
Risico om MS te ontwikkelen
Ziekteactiviteit als een patiënt al MS heeft
Verdeling MS over de wereld
31
30-11-2011
Lagere vitamine D waarden in MS patiënten?
Lagere vitamine D waarden in MS patiënten vs. gezonde proefpersonen
Vergelijken patiënten/ HC niet eerlijk – Vitamine D status neemt af na diagnose MS – Minder zonlicht blootstelling bij meer beperking
• Finland:* MS patiënten lagere waarden in zomer • Tasmanië:** MS patiënten lager, maar alleen verschil bij MS patiënten met lichamelijke beperking (EDSS>3)
*Soliu-Hänninen et al. Mult Scler 2005; **van der Mei et al. J Neurol 2007
Lagere vitamine D waarden in mensen die later MS krijgen
Databank soldaten USA tijdens jongvolwassen leeftijd* • 148 MS op latere leeftijd vgl. met 296 controle personen • Meer laag-/ minder hoogvitamine D in MS groep Minder zonblootstelling op kinderleeftijd bij MS patiënten** • 152 MS patiënten vgl. met 402 controle personen • Minder buitenactiviteiten als kind bij MS patiënten
Minder vitamine D supplementen bij MS patiënten*** • ≈190.000 vrouwen 1980-2000 • 173 ontwikkelden MS • Minder vitamine D suppletie in MS groep
*Munger et al. JAMA 2007; **Kampman et al. J Neurol 2007; ***Munger et al. Neurology 2004.
32
30-11-2011
Verschil in vitamine D gerelateerde genen
• MS is voor een gedeelte erfelijk bepaald. Gedeelde kans op MS: – – – –
30% in een-eiïge tweelingen 5% in twee-eiïge tweelingen 4% in broers-en-zussen 0.1% in algemene bevolking
• Genen die belangrijk zijn voor de omzetting van vitamine D zijn verschillend tussen (sommige) MS patiënten en (sommige) controle personen. Verklaart maar een héél klein deel van MS risico
Wie? Totale groep Iedereen 10.000 Alleen risico-gen 10.000
MS 5 6
*IMSGC & WTCCC Nature 2011
Vitamine D en MS Klinische uitkomstmaten
• Risico op ontwikkelen van MS • MS gerelateerde invaliditeit • Exacerbaties
Munger, 2007; Smolders, 2008; Simpson, 2010
33
30-11-2011
Vitamine D suppletie in MS patiënten Klinische uitkomstmaten
• ↑ % relaps vrije patiënten • ↓ aantal relapsen • ↑ % patiënten met een stabiele EDSS-score • ↓ aantal (Gd) aankleurende laesies
Burton et al, 2010; Kimball, 2007; Smolders, 2010
Vitamine D suppletie in MS patiënten Immunologische veranderingen Ook gunstige ontwikkeling op immuunrespons
Smolders et al, 2010
34
30-11-2011
MS en depressie • Komt bij 50% van MS patiënten voor. • Komt vaker voor dan in andere (neurologische) chronische aandoeningen • Oorzaak onbekend, verschillende invloeden: – Verlies van sociale rol / sociale support – Inadequaat omgaan met ziekte – Ontregeling immuunsysteem – Hersenlaesies – Medicatie? Thomas et al. Cochrane review 2009
Depressie en vitamine D • Depressie geassocieerd met lage vitamine D status in – – – –
Gezonde controles (Ganji et al. Int Arch Med 2010) Patiënten met overgewicht (Wilkins et al. Am J Geriatr Psych 2006) Alzheimer patiënten (Jorde et al. J Int Med 2008) Patiënten met cardiovasculaire ziektes (May et al. Am Heart J 2010)
• Vitamine D supplementen effectief tegen depressie – Patiënten met overgewicht (Wilkins et al. Am J Geriatr.Psych 2006) Patiënten met seasonal affective disorder (Gloth et al. J Nutr Healt Aging 1999)
VitamineD supplementen effectief tegen depressie bij MS??????
35
30-11-2011
MS en moeheid • Komt in 92% van MS-patienten voor: – Invaliderend – Grootste oorzaak van stoppen met werken
• Eerste symptoom, voorafgaand relapse • Oorzaak onbekend – Ziekteduur – Ernst ziekte – Hersenlaesies – Interferon gebruik
Yvonne Bol Proefschrift 2010
Vraagstelling
Depressie / Moeheid Depressie/moeheid
Multiple Sclerose Sclerose Multiple
Vitamine D Vitamine Is een lage vitamine D status in MS geassocieerd met depressie /moeheid?
36
30-11-2011
Beperkte vitamine D status bij hoge mate van depressieve symptomen
Moeheid en depressie? • [NL]* 59 MS patiënten • Vitamine D status hangt niet samen met moeheid Vitamine D status in bloed
• Vitamine D status hangt wel samen met depressie! PRIMEUR: studie 198 Tasmaanse MS patiënten ook het geval
Effect vitamine D op depressie plausibel, maar zeker niet bewezen
*Knippenberg et al. Acta Neurol Scand 2010
37
30-11-2011
Samenvattend Vitamine D speelt waarschijnlijk een belangrijke rol bij het in balans houden van het afweersysteem in MS patiënten: • Effect op klinische uitkomstmaten • Belangrijk bij Schubfrequentie
• voor progressie beperking onzeker... Vitamine D suppletie:
Ontsporing afweersysteem belangrijk vroeg in het ziekteproces MS • • •
Hoge dosis Preventief Therapeutisch?
SOLAR
Heeft het geven van hoge dosis vitamine D invloed op het beloop van MS? Weten we nog niet • Geen goede studies naar doeltreffendheid • Wel studies gedaan naar de veiligheid van het geven van hoge doses vitamine D in MS – Geen veiligheidsproblemen (ontsporing calciumhuishouding) – Korte termijn (<= 52 weken) – ‘Suggestie’ minder ziekteactiviteit verder onderzoek!
• Canada* 12 MS patiënten, opbouw schema 28 weken. • Canada** 25 MS patiënten, opbouw schema 52 weken • [NL] *** 15 MS patiënten, zonder opbouw 12 weken + 12 weken gevolgd.
*Kimball et al. Am J Clin Nutr 2007; **Burton et al. Neurology 2010; ***Smolders et al. PLoS One 2010
38
30-11-2011
SOLAR Supplementation of VigantOL®Oil versus placebo as Add-on in patients with relapsing remitting multiple sclerosis receiving Rebif® treatment
SOLAR •
Fase 2– 7000 IU cholecalciferol dagelijks gedurende 4 weken, gevolgd door 14.000 IU tot aan week 96 zeer hoge dosis
• • • •
Europese multicenter trial Dubbel blind Gerandomiseerd Placebo gecontroleerd
•
Geplande inclusie n=348
•
Resultaten 2013/2014
39
30-11-2011
Doelen SOLAR • Evalueren van het effect van vitamine D3 vs. placebo bij RRMS patiënten onder behandeling met sc. IFNβ-1a – % relaps vrije patiënten wk 96 – Actieve T2 laesies in week 48 – – – – –
Relaps gerelateerd Invaliditeit gerelateerd MRI gerelateerd Veiligheid en verdraagzaamheid van vitamine D3 Bestuderen farmacogenetische biomarkers en associaties
SOLAR
Nederlandse deelnemers SOLAR studie (n=50-60) – Orbis Medisch Centrum, Sittard – St. Antoniusziekenhuis, Nieuwegein – Groene Hart Ziekenhuis, Gouda – Amphia Ziekenhuis, Breda – Maasstadziekenhuis, Rotterdam – VU Medisch Centrum, Amsterdam
40
30-11-2011
Dank voor de aandacht!
MS-neurologen: Prof. Dr. R. Hupperts Drs. F. Rooyer MS- en researchverpleegkundigen: Sandra Liedekerken Bertine Timmermans Tiny Kempkens Ingrid Mevissen
Maartje Bruijnen Mariëlle Moreau Lianne van Gennip Judith Poeth
Onderzoekers: Anne- Hilde Muris Stephanie Knippenberg Eveline Peelen
Yvonne Bol Cindy Lieben Joost Smolders
41
30-11-2011
Multidisciplinaire Aanpak
Dr. Brigit A. de Jong, neuroloog Medisch Hoofd Radboud MS Centrum
42
30-11-2011
Multiple Sclerose: een complexe ziekte ‘Schub’ Ziekte toename
Scala aan problemen: Moeheid Verminderde mobiliteit Depressie Spasticiteit Pijn Afname cognitief functioneren Blaas, darm, seksuele problemen
Wist u dat….
• 50% van de mensen met MS ergens gedurende ziekte depressief is
• Zelfmoord komt 7-8 keer vaker voor • 24 jaar na diagnose MS: 33% kans heeft nog dezelfde relatie te hebben t.o.v. 53% algehele bevolking (Denemarken)
• 50% heeft hulp nodig bij lopen 25 jaar na start ziekte
43
30-11-2011
Rapport uit 2008:
• Aandacht voor kwaliteit van leven Groot Brittannië Op moment van diagnose werkt bijna iedereen 80% werkeloos na 10 jaar Reden: moeheid, lichamelijke handicap, cognitief beperkt
• • •
Multidisciplinaire Aanpak
44
30-11-2011
Kwaliteit van Leven Centraal
De patiënt en zijn naasten centraal Vraaggerichte benadering
45
30-11-2011
MS Dagcentrum
Multidisciplinair MS traject
• Diagnose is gesteld
• Complexe problematiek • Beperkingen in dagelijks leven
46
30-11-2011
Verwijzing patiënt Indicatie: meerdere problemen Wie kan verwijzen: Neuroloog Neuroloog MS centrum Huisarts
• • •
MS specifieke vragenlijst
47
30-11-2011
Prioriteiten aangegeven
Patiënt: Maximaal 5 onderwerpen
•
Zorgcoördinator: Plant 2 dagopnames
•
Diagnostisch traject
• Neuroloog • Zorgcoördinator • MS verpleegkundige • Revalidatiearts • Fysiotherapeut • Ergotherapeut • Psycholoog • Seksuoloog • Diëtist • Logopedist
48
30-11-2011
Einde van Dagopname 2
• Multidisciplinair overleg • Eindgesprek: neuroloog • Nazorgtraject: zorgcoördinator
Behandeling
• Mindfulness cursus •
QoL, moeheid, depressie Vermoeidheid Cursus Vermoeidheid - ergotherapie Nijmeegs Kenniscentrum voor Chronische Vermoeidheid
• Verwijzing paramedische disciplines • Revalidatietraject • Pijnteam • Terugverwijzing naar neuroloog met advies
49
30-11-2011
Van ParkinsonNet naar NeuroNet
NeuroNet MultipleScleroseNet
ParkinsonNet
HuntingtonNet
Expertisecentra
SpierziektenNet
50
30-11-2011
Teamwork
51
