VOTRIENT: NOVÝ MULTIKINÁZOVÝ INHIBITOR V LÉČBĚ RENÁLNÍHO KARCINOMU

56

NÁDORY LEDVIN A MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

VOTRIENT: NOVÝ MULTIKINÁZOVÝ INHIBITOR V LÉČBĚ RENÁLNÍHO KARCINOMU Nosek M.

Úvod Karcinom ledvin patří k chemorezistentním a radiorezistentním malignitám. Objev angiogeneze zprostředkované přes VEGFR byl krokem v poznání patogeneze karcinomu ledvin následovaném zavedením multikinázových inhibitorů VEGFR do onkologické praxe. Přesto zůstává problémem postupem času vznikající rezistence a snášenlivost léčby. Nově registrovaný přípravek Votrient (pazopanib) je určen k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny (renal cell carcinoma – RCC) a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění [1].

kých hodnoceních v závislosti na dávce inhiboval pazopanib ligandem indukovanou autofosforylaci receptorů VEGFR-2, c-Kit a PDGFR [1]. Inhibice VEGFR vede k utlumení informační kaskády Ras-Raf-MEK-ERK a PI3K-AKT-mTOR, které jsou zodpovědné za přežívání, mitogenezi, diferenciaci a migraci nádorových buněk [2,3,4]. Vedle odlišné selektivity oproti jiným multikinázovým inhibitorům [5] má pazopanib i nízkou afinitu k receptotu Flt-3. Ten hraje významnou roli v časné diferenciaci krevních progenitorových buněk. Nízká vazebná afinita k Flt-3 oproti sunitinbu nebo sorafenibu a odlišná selektivita se tak mohou projevit i jinak vyjádřenými nežádoucími účinky [6] (obr. 1, 2).

Mechanizmus účinku Pazopanib je perorální inhibitor tyrozinkinázy, na receptorech pro vaskulární endotelový růstový faktor VEGFR-1,-2 a -3, inhibitorem destičkového růstového faktoru PDGFR, receptoru pro SCF, c-KIT. V preklinic-

Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání jednotlivé dávky 800 mg pazopanibu pacientům se solidními tumory bylo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosaženo po

anti-angiogeneze bevacizumab VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E

VEGFR-3 VEGFR-2

PDGFR-α PDGFR-β β c-Kit

VEGFR-1

Flt-3

Raf

pazopanib

sorafenib

Obr. 1. Molekulární cíle multikinázových inhibitorů [2,9,10].

sunitinib


mediánu 3,5 hodiny. Pokud je pazopanib podáván s jídlem, je jeho systémová expozice zvýšená. Podání pazopanibu s tučným nebo nízkotučným jídlem vede k přibližně dvojnásobnému zvýšení AUC a Cmax. Proto se má pazopanib podávat alespoň 2 hodiny po jídle nebo alespoň jednu hodinu před jídlem. Podání rozdrcené tablety může zřejmě zvýšit biologickou dostupnost a rychlost perorální absorpce pazopanibu [1]. Pazopanib se váže na proteiny lidské plazmy více než 99 %. Čtyři metabolity představují jen 6 % celkové expozice v plazmě. Jeden z těchto metabolitů inhibuje proliferaci lidských endotelových buněk umbilikální žíly stimulovanou VEGF s podobnou účinností jako pazopanib, ostatní jsou 10 až 20násobně méně účinné. Pazopanib je po podání doporučené dávky 800 mg eliminovám pomalu s mediánem poločasu 30,9 hodiny převážně stolicí. Renální cestou jsou eliminována méně než 4 % podané dávky [1].

Údaje o interakcích Metabolizmus je zprostředkován kromě primárního CYP3A4 také malým podílem přes CYP1A2 a CYP2C8.

Vzhledem k možnému riziku zvýšení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby silnými inhibitory CYP3A4, inhibitory glykoproteinu P (P-gp) nebo BCRP (breast cancer resistance protein). Společné podání pazopanibu s inhibitorem CYP3A4, P-gp a BCRP, jako je např. lapatinib, vede ke zvýšení plazmatických koncentrací pazopanibu. Protože pazopanib je inhibitorem UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin difosfát-glukuronosyltransferázy, např. u irinotekanu, nutno postupovat s opatrností. Induktory CYP3A4, jako je např. rifampicin, mohou snižovat plazmatické koncentrace pazopanibu. Společné podávání se silnými induktory P-gp nebo BCRP může zvyšovat expozici a distribuci pazopanibu. Je proto doporučeno zvolení alternativní souběžné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem indukovat enzymy nebo transportní systémy. Vedle inhibice CYP3A4 bylo prokázáno, že pazopanib inhibuje také enzymy CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Možná je i indukce CYP3A4 (prokázaná v jednom z testů in vitro s PXR). Klinické farmakologické studie s dávkou 800 mg pazopanibu jed-

SCF

PDGF PDGFR

PDGF

c-Kit c-Ki

PDGFR

VEGF

proliferace

migrace

proliferace VEGFR2 stromální buňky

nádorové buňky

VEGFR3

VEGFR1 R1

endoteliální buňky

Obr. 2. Multikinázová inhibice.

přežívání

migrace

proliferace

57


nou denně prokázaly, že pazopanib nemá u pacientů s karcinomem klinicky významné účinky na farmakokinetiku kofeinu, warfarinu ani omeprazolu. Společné podávání pazopanibu 800 mg jednou denně a paklitaxelu 80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) jednou týdně vedlo k střednímu zvýšení AUC paklitaxelu o 25 % a Cmax paklitaxelu o 31 % [1].

Klinické zkušenosti Studie VEG105192 Bezpečnost a účinnost pazopanibu u RCC byla hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické studii fáze III, VEG105192 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím RCC, kteří byli rozděleni do skupiny s pazopanibem v dávce 800 mg jednou denně nebo s placebem v poměru 2 : 1. Primárním cílem studie bylo

zhodnocení a porovnání dvou ramen léčby, pokud jde o přežití bez progrese PFS, a hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (overall survival – OS). Další cílové parametry hodnotily celkovou míru odpovědi a trvání odpovědi. Z celkového počtu 435 pacientů bylo 233 dříve neléčených a 202 pacientů bylo v druhé linii a již podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INF. Výkonnostní stav dle ECOG byl mezi skupinou s pazopanibem a placebem podobný (ECOG 0 : 42 % vs 41 %, ECOG 1 : 58 % vs 59 %). Většina pacientů byla ve skupině s nízkým (39 %) nebo středním rizikem (54 %) podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / prognostických faktorů podle Motzera. Všichni pacienti měli nádor histologicky ověřený, původem ze světlých buněk (clear cell) nebo s převahou světlých buněk. U přibližně poloviny ze všech pacientů onemocnění postihlo tři

medián PFS (měs) placebo pazopanib hazard ratio (95% CI) p-hodnota

1 ,0

proporce pacientů bez progrese

58

4,2 9,2 0,46 (0,34, 0,62) < 0,0000001

0 ,8

0 ,6

0 ,4

0 ,2 pazopanib placebo

0 ,0 0 pacienti v riziku, n pazopanib placebo

5

10

15

20

29 2

6 0

měsíce 290 145

159 38

76 14

54% snížení rizika progrese u pazopanibem léčeného ramene oproti placebu

Obr. 3. PFS v celé hodnocené populaci. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u celkové populace (dosud neléčená nebo již dříve léčená cytokiny).


nebo více orgánů a většina pacientů měla na počátku léčby metastatická ložiska v plicích (74 %) nebo lymfatických uzlinách (54 %). V obou ramenech byl podobný poměr pacientů dosud neléčených a již dříve léčených cytokiny (53 % a 47 % v rameni s pazopanibem, 54 % a 46 % v rameni s placebem). V podskupině již dříve léčených cytokiny podstoupila většina pacientů (75 %) předchozí léčbu interferony. Nefrektomii se podrobilo 89 % pacientů ve skupině s pazopanibem a 88 % ve skupině s placebem, radioterapii 22 % ve skupině s pazopanibem, resp. 15 % ve skupině s placebem. Primární cílový parametr PFS byl založen na hodnocení nezávislým radiologickým vyšetřením v celé studijní populaci (dosud neléčení pacienti a pacienti dříve léčení cytokiny). V celé populaci bylo u pazopanibem léčeného ramene dosaženo mediánu 9,2 měsíce přežití bez progrese oproti 4,2 mě-

síce u ramene s placebem p < 0,0000001 (obr. 3). Dosažená celková odpověď u pazopanibu byla 30 % oproti placebu 3 %, p < 0,001. U nepředléčených bylo dosaženo přežití bez progrese 11,1 měsíců u pazopanibu oproti 2,8 měsícům u placeba p < 0,0000001 (obr. 4). U předléčených cytokiny byla délka PFS 7,4 měsíce oproti 4,2 měsíce ve prospěch pazopanibu p < 0,001 (obr. 5) [1,7,8]. V době analýzy primárního cílového parametru nebyly ještě údaje o celkovém přežití dostatečné. V dotaznících kvality života (EORTC QLQ-C30 a EuroQoL EQ-5D) nebyl mezi léčebnými skupinami pozorován žádný statisticky významný rozdíl. Studie VEG102616 Podpůrnou studií byla studie fáze II (VEG102616) zahrnující 225 pacientů s lokálně relabujícím nebo me-



1 ,0

2,8 11,1 0,40 (0,27, 0,60) < 0,0000001

0 ,8

0 ,6

0 ,4


0 ,0 0 pacienti v riziku, n pazopanib placebo

5

10

15

20

11 7

1 0

měsíce 155 78

34 22

39 7


Obr. 4. PFS u nepředléčené populace. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u populace dosud neléčené.

59


tastazujícím renálním karcinomem ze světlých buněk (clear cell CRR). V nezaslepeném designu byli všichni pacienti léčeni pazopanibem 12 týdnů s objektivní mírou odpovědi 35 % a mediánem trvání odpovědi 68 týdnů. Medián PFS byl 11,9 měsíců [1]. Pacienti, kteří dosáhli CR nebo PR, pokračovali léčbou pazopanibem. Pacienti se stabilizovaným onemocněním měli dalších 12 týdnů pokračovat v zaslepeném designu: pazopanib nebo placebo, avšak již v době plánované interim analýzy prokazoval pazopanib natolik vyšší účinnost, že placebové rameno bylo zrušeno, všichni pacienti dostali aktivní léčbu, a studie tím byla ukončena. Další klinické studie s pazopanibem Pazopanib je dále předmětem mnoha klinických studií. Běží přímá srovnávací studie VEG 108844-COM-

PARZ oproti sunitibu v 1. linii RCC, plánuje se studie v adjuvantním podání u karcinomu ledvin VEG113387. Lék se zkouší u non-bulky ovariálního karcinomu ve studii VEG110655-POIZE přidáním k chemoterapii s následnou 12měsíční léčbou, dále je zkoumán u sarkomů ve studii VEG110727-PALETTE, v indikaci NSCLC a dalších.

Prediktivní a prognostické faktory Nebyly dosud zjištěny.

Bezpečnost a snášenlivost přípravku Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se objevily alespoň u 10 % pacientů jakéhokoli stupně, byly průjem, změna barvy vlasů, hypertenze, nauzea, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, zvýšení hladiny ALT a AST. Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími


1 ,0


60

4,2 7,4 0,54 (0,35, 0,84) < 0,001

0 ,8

0 ,6

0 ,4


0 ,0 pacienti v riziku, n pazopanib placebo

0

5

135 67

75 16

10

15

20

18 0

5 0

měsíce 37 7


Obr. 5. PFS u cytokiny předléčené populace. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u populace již dříve léčené cytokiny.


účinky byly tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie myokardu, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace a píštěl, prodloužení QT intervalu a plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení. Všechny tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % léčených pacientů. Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí a které pravděpodobně souvisely s léčbou pazopanibem, zahrnovaly gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/hemoptýzu, abnormální jaterní funkce, střevní perforaci nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu. Méně často byly hlášeny únava, mukositida, syndrom ruka/noha [1,6]. Nebyly pozorovány klinické rozdíly ani rozdíly v bezpečnosti u pacientů starších 65 let. Preklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Pokud je pazopanib podáván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka během léčby otěhotní, je nutné pacientce vysvětlit možná rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby se v průběhu léčby pazopanibem vyvarovaly otěhotnění. O vylučování pazopanibu do mateřského mléka u zvířat nejsou k dispozici žádné údaje. Pazopanib byl v testech embryotoxický a u potkanů a králíků při podání ve více než 300násobných léčebných dávkách teratogenní, může snižovat fertilitu. Samotný pazopanib nevedl ke genetickému poškození, mutagenní byl však jeden z jeho meziproduktů. Studie kancerogenity nebyly provedeny [1].

Kontraindikace Vedle hypersenzitivity na léčivou látku nebo pomocné látky je lék kontraindikován u těžké poruchy jaterních funkcí.

Doporučení u vybraných nežádoucích účinků Exkrece pazopanibu ledvinami i metabolitů je nízká, během léčby se může objevit proteinurie, u snížené kreatininové clearance nad 30 ml/min není třeba dávku upravovat, u nižší clearance nejsou s podáním zkušenosti. U pacientů se 4. stupněm proteinurie má být léčba pazopanibem ukončena. U pacientů s poruchou jaterních funkcí nebylo dávkování zatím plně stanoveno. U mírné až středně těžké poruchy jaterní funkce je možné s opatrností lék podávat za přísného monitorování. Jednotná

dávka není stanovena. U pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí se doporučuje snížit dávku na 200 mg pazopanibu jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí je pazopanib kontraindikován. V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení jaterních enzymů (většinou zvýšeny ALT, AST izolovaně bez ALP a bilirubinu). Byly hlášeny případy jaterního selhání. Je proto nutné před zahájením léčby znát výchozí hodnoty jaterních enzymů a po zahájení léčby během prvních 4 měsíců pokračovat v jejich kontrolách každé 4 týdny. Pokud dojde k elevaci jaterních testů ≤ 8krát nad horní mez, měly by se jaterní testy kontrolovat po týdnu. Pacienti mohou pokračovat v užívání pazopanibu za současného monitorování hladin transamináz až do úpravy na stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám. U pacientů s transaminázami překračující 8násobek horní meze je třeba léčbu pazopanibem přerušit, dokud nedojde k úpravě na stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám. Pokud převažuje prospěch ze znovuzahájení léčby pazopanibem nad riziky hepatotoxicity, léčba pazopanibem se znovu zahájí ve snížených dávkách a jaterní testy se kontrolují každý týden po dobu 8 týdnů. Pokud se po znovuzahájení léčby pazopanibem objeví elevace transamináz > 3krát nad horní mez, léčba pazopanibem se má ukončit. Dále pokud se kdykoli objeví zvýšená hladina transamináz > 3krát nad horní mez společně se zvýšenou hladinou bilirubinu > 2krát nad horní mez, je třeba provést vyšetření jednotlivých frakcí bilirubinu. Pokud přímý (konjugovaný) bilirubin tvoří > 35 % celkového bilirubinu, léčba pazopanibem se má ukončit. K častým nežádoucím účinkům multikinázových inhibitorů patří hypertenze. Proto by se měl krevní tlak změřit před zahájením léčby, upravit, kontrolovat v průběhu léčby a podle potřeby korigovat antihypertenzní léčbou. Hypertenze se objevuje na začátku léčby nejčastěji během prvních 18 týdnů. V případě přetrvávající hypertenze navzdory antihypertenzní terapii může být dávka pazopanibu snížena, dočasně vysazena, u těžké přetrvávající hypertenze, kterou se nedaří kompenzovat antihypertenzivy, se má pazopanib vysadit. V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy prodloužení QT intervalu a arytmie typu torsade de pointes. U pacientů s prodloužením intervalu QT, preexistujícím srdečním onemocněním nebo užívají-

61

62


cích léky, které prodlužují QT, se má pazopanib podávát s opatrností. Doporučuje se provést úvodní EKG, dále pravidelně kontrolovat včetně hladin elektrolytů kalcia, kalia a magnezia. Jelikož byly zaznamenány případy hypotyreózy, doporučuje se provést vstupní vyšetření funkce štítné žlázy a eventuálně řešit funkci štítné žlázy ještě před podáním pazopanibu. Všem pacientům léčeným pazopanibem by měla být pečlivě sledována funkce štítné žlázy [1].

Zvláštní upozornění pro použití Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem arteriálních trombotických příhod: infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky. Pokud má pacient v anamnéze významné krvácivé příhody v posledních 6 měsících (hemoptýzy, cerebrální nebo gastrointestinální krvácení), podání se nedoporučuje, u jinak významného rizika má být pazopanib podáván s opatrností. U pacientů se středně těžkým až těžkým srdečním selháním nebyla bezpečnost ani farmakokinetika léku studována. Protože inhibitory VEGF mohou narušovat hojení ran, má být léčba pazopanibem ukončena alespoň 7 dní před plánovaným chirurgickým výkonem. Rozhodnutí o znovuzahájení léčby pazopanibem po chirurgickém výkonu by mělo být založeno na klinickém zhodnocení dostatečného zhojení rány. Léčba pazopanibem má být přerušena u pacientů s dehiscencí [1].

Popis léčiva: Votrient 200/400 mg potahované tablety.

Dávkování Jedna potahovaná tableta Votrientu obsahuje 200 nebo 400 mg pazopanibu v HDPE lahvičkách s obsahem 30 nebo 60 tablet. Lék je určen pouze dospělým, podává se jednou denně postupným přidáváním 200 mg dávky podle individuální snášenlivosti pacienta až do doporučené denní dávky 800 mg, která by neměla být překročena [1].

Způsob podání Votrient se podává nalačno, alespoň jednu hodinu před jídlem nebo dvě hodiny po jídle. Přípravek se

užívá celý, zapíjí se dostatečným množstvím vody, nesmí se lámat ani drtit [1].

Závěr Votrient (pazopanib) je novým účinným multikinázovým inhibitorem schváleným pro léčbu pokročilého světlobuněčného karcinomu ledvin u pacientů s dobrou až středně dobrou prognózou v první linii nebo po cytokinech. V randomizované studii bylo s lékem dosaženo statisticky významného i klinicky relevantního rozdílu v délce přežití bez progrese, přibližně 5 měsíců oproti placebu. Odlišná selektivita a afinita pazopanibu k cílovým receptorům může vysvětlovat kvantitativně nižší frekvenci výskytu některých nežádoucích účinků: únavy, mukositidy/stomatitidy, syndromu ruka/noha. Léčba přípravkem Votrient tak může vylepšit snášenlivost léčby multikinázových inhibitorů u tohoto onemocnění.

Odkazy www.gsk.cz www.gsk.com www.gskoncology.eu

Informace lékařského charakteru týkající se přípravku Votrient MUDr. Miroslav Nosek Medical Adviser GlaxoSmithKline tel.: +420 222 001 406 e-mail: miroslav. [email protected] Literatura 1. SPC Votrient, červen 2010. 2. Sonpavde G, Hutson TE. Pazopanib: a novel multitargeted tyrosine kinase inhibitor. Curr Oncol Rep 2007; 9(2): 115–119. 3. Sonpavde G, Hutson TE, Sternberg CN. Pazopanib, a potent orally administered small-molecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17(2): 253–261. 4. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23(5): 1011–1027. 5. Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selection. Nat Biotechnol 2008; 26(1): 127–132. 6. The European Medicines Agency. CHMP assessment report: Votrient. [http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/001141/human_med_001337.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&jsenabled=true]. (14. 6. 2010). 7. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28(6): 1061–1068.


8. Sternberg CN, Szczylik C, Lee E et al. A randomized, double-blind phase III study of pazopanib in treatment-naive and cytokine-pretreated patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). Presentation at the 45th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 2009. Orlando, Florida: 29 May-2 June 2009. 9. Bayer Schering Pharma AG. Nexavar Summary of Product Characteristics. [http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/nexavar/emea-combined-h690en.pdf ] (únor 2010).

10. Pfizer Sutent Summary of Product. [http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sutent/emea- combined- h687en.pdf ] (únor 2010). 11. Sternberg et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7(3):424

MUDr. Miroslav Nosek Medicínské oddělení GlaxoSmithKline Praha

63

VOTRIENT: NOVÝ MULTIKINÁZOVÝ INHIBITOR V LÉČBĚ RENÁLNÍHO KARCINOMU

Recommend Documents