Bevacizumab v primární léčbě karcinomu vaječníků

Bevacizumab v primární léčbě karcinomu vaječníků

Karcinom vaječníků je sedmou nejčastější příčinou úmrtí žen na nádorové onemocnění Počet nových případů za rok

Počet úmrtí za rok

1.

Prs 1 383 523

1.

Prs 458 367

2.

Kolon a rektum 570 099

2.

Plíce a průdušky 427 392

3.

Děložní hrdlo 529 828

3.

Kolon a rektum 288 049

4.

Plíce a průdušky 513 637

4.

Děložní hrdlo 275 128

5.

Žaludek 349 042

5.

Žaludek 273 634

6.

Děložní tělo 287 107

6.

Játra 217 568

7.

Játra 225 916

7.

Vaječníky 140 153

8.

Vaječníky 225,484

8.

Jícen 130 677

Všechny lokalizace 6 038 358

Všechny lokalizace 3 345 839 GLOBOCAN 2008

Studie fáze III u pokročilého karcinomu vaječníků: před studií GOG-0218 nebylo dosaženo zlepšení výsledků ve srovnání s režimem karboplatina/taxan 1981

1995

Studie

n

Hodnocené režimy

Výsledek

GOG-052

349

Cisplatina/cyklofosfamid vs cisplatina/cyklofosfamid+ doxorubicin

Účinnost podobná, vyšší toxicita tripletu

GOG-093

202

Sledování vs i.p. 32P jako konsolidace

i.p. 32P není účinný

GOG-097

485

Cisplatina/cyklofosfamid: standardní vs dávkově intenzivní režim

Účinnost podobná, vyšší toxicita dávkově intenzivního režimu

GOG0104

546

i.v. cisplatina/cyklofosfamid vs i.p. cisplatina/i.v. cyklofosfamid

I,p. režimex účinnější a méně toxický

GOG0111

386

Cisplatina/cyklofosfamid vs cisplatina/paklitaxel

Delší OS při režimu cisplatina/paklitaxel

OV10

680

Cisplatina/cyklofosfamid vs cisplatina/paklitaxel

Delší PFS a OS při režimu cisplatina/paklitaxel

GOG0114

523

Cisplatina/paklitaxel vs karboplatina (AUC 9) " i.p. cisplatina/i.v. paklitaxel

Při i.p. režimu lepší PFS a vyšší toxicita

GOG0132

648

Cisplatina/paklitaxel vs cisplatina vs paklitaxel

Cisplatina a cisplatina/paklitaxel mají podobnou účinnost, kombinace byla lépe

GOG0152

550

Cisplatina/paklitaxel 6x vs cisplatina/paklitaxel 3x " 2. operace " cisplatina/paklitaxel 3x

Žádný přínos druhé operace

GOG0158

792

Cisplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel

Podobná účinnost, lepší snášenlivost režimu karboplatina/paklitaxel

ICON3

2,074

Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina vs cyklofosfamid/doxorubicin/cisplatina

Podobná účinnost všech tří režimů, karboplatina v monoterapii nejlépe tolerována

OVAR-3

798

Cisplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel


Studie fáze III u pokročilého karcinomu vaječníků: před studií GOG-0218 nebylo dosaženo zlepšení výsledků ve srovnání s režimem karboplatina/taxan 1995

2010

Studie

n

Hodnocené režimy

Výsledek

GOG-0162

324

Cisplatina + paklitaxel buď 24, nebo 96 hodin

Podobná účinnost

AGOGINECO

1 282

Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel/epiribicin

Přidání epiribicinu nezlepšilo výsledky

MITO-1

273

Karboplatina/paklitaxel 6x " topotekan x4 vs karboplatina/paklitaxel 6x " sledování

Zdržovací léčba topotekanem neprodloužila PFS

GOG-0172

429

i.v. cisplatina/i.v. paklitaxel vs i.p. cisplatina/i.p. paklitaxel

Při i.p. režimu vyšší účinnost, ale vyšší toxicita a horší kvalita života

GCIG

887

Karboplatina/paklitaxel vs karboplatina/paklitaxel/epiribicin

Přidání epiribicinu nezlepšilo výsledky

AGOGINECO

1 308

Karboplatina/paklitaxel " topotekan x4 vs karboplatina/paklitaxel " sledování

Udržovací léčba nezlepšila výsledky

GOG-0178

277

Cisplatina/paklitaxel " při CR paklitaxel 3 cykly vs paklitaxel 12 cyklů

U vybrané populace vedlo 12 cyklů paklitaxelu k prodloužení PFS, OS nezměněn

GOG-0182

4 312

Karboplatina/paklitaxel samotné vs s přidáním Gemcitabinu (2 režimy), topotekanu nebo pegylovaného liposomálního doxorubicinu

Přidání třetího léku nezlepšilo výsledky

OV16

819

Karboplatina/paklitaxel 8x vs Cisplatina/topotekan 4x " karboplatina/paklitaxel 4x


AGOOVAR9

1 742

Karboplatina/pak vs karboplatina/paklitaxel/gemcitabin

Přidání třetího léku nezlepšilo výsledky

JGOG

637

Karboplatina/pak à3 týdny vs Karboplatina à3 týdny/paklitaxel týdně

Delší OS při režimu s týdenním paklitaxelem

GOG-0218

1 873

Karboplatina/paklitaxel + Placebo vs bevacizumab jen s chemoterapií vs bevacizumab kontinuálně

Kontinuální bevacizumab významně prodlužuje PFS

Minimální snížení mortality na karcinom vaječníků – více než 15 let není k dispozici nová léčba Alkylující látky (melfalan nebo cyklofosfamid)

Režimy s platinou

Platina/taxan

Primární léčba

Mortalita/100 000 žen

20

15

10 Pegylovaný liposomální doxorubicin a Paklitaxel, gemcitabin, trabektedin doxorubicin, topotekan

Režimy s platinou

5

Rekurence

0 1975

1985

1995

2005

Rok Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009

Angiogeneze je nezbytnou podmínkou růstu nádoru

VEGF (vascular endothelial growth factor)

Folkman. NEJM 1971

Angiogenní přepnutí zahajuje nádorovou angiogenezi

Angiogenní přepnutí Zapnuto

Vypnuto

= Aktivátory (např. VEGF, bFGF, IL-8) = Inhibitory (např.thrombospondin-1, angiostatin, IFN-a/b) bFGF = růstový faktor fibroblastů; IL = interleukin; IFN = interferon

Hanahan, et al. Cell 1996;86:353–64

Růstový faktor cévního endotelu (vascular entothelial growth factor - VEGF), klíčový mediátor nádorové angiogeneze l Klíčový mediátor angiogeneze l Stimuluje růst endotelových buněk l Označován též jako VEGF-A l Příbuzné molekuly VEGF-B, C a D,

placentární růstový faktor (PlGF)

l Homodimerický glykoprotein l Molekulární váha: 45,000Da l Váže se na VEGF receptor-2 a

heparin l Čtyři molekulární typy – – – –

*Dominantní molekulární typ

VEGF121 VEGF165* VEGF189 VEGF206

Ferrara, et al. Endocr Rev 1997

Vlastnosti nádoru a prostředí podporující expresi VEGF

Hypoxie

PDGF

EGF

IGF-1

IL-8 bFGF

Vazba VEGF na receptor a jeho aktivace

exprese VEGF

COX-2 Oxid dusný Onkogeny

Tvýšená exprese (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.)

P–

–P –P

P–

Přežití

proliferace

Migrace

ANGIOGENEZE IGF = růstový faktor podobný inzulinu; PDGF = růstový faktor odvozený z destiček; EGF = epidermální růstový faktor

Propustnost

VEGF: významná úloha v nádorové angiogenezi a růstu l VEGF je nadměrně exprimován mnoha typy nádorů1 l VEGF stimuluje nádorovou angiogenezi2

– angiogeneze je nezbytná pro růst nádoru – inhibice nádorového VEGF mění morfologii cév

l Nádorové cévy vzniklé působením VEGF jsou abnormální

2

– propustné a křivolaké – nezralé

l VEGF je nutný pro přežití nezralých cév2 l VEGF může působit jako anti-apoptotický faktor přímo na

nádorové buňky3

l VEGF může inhibovat protinádorovou imunitní odpověď4

1. Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; 2. Bergers, et al. Nat Rev Cancer 2003 3. Pidgeon, et al. Br J Cancer 2001; 4. Gabrilovich, et al. Clin Cancer Res

VEGF má klíčovou úlohu v normálním ovulačním cyklu

l Opakovaná angiogeneze

Luteinizační hormon

Folikuly stimulující hormon Progesteron

l Vznik a regulace nových

Estrogen Inhibin Folikulární fáze

Luteální fáze

cév jsou nezbytné

VEGF produkovaný endokrinní žlázou

Ovulace VEGF produkovaný endokrinní žlázou

řízená VEGF následovaná regresí cév je jedinečným projevem ovulačního cyklu

l Exprese VEGF je v

VEGF Poměr angiopoietin-2/ angiopoietin-1

průběhu yyklu přísně regulována

Ramakrishnan, et al. Angiogenesis 2005

Úloha VEGF při vzniku a vývoji karcinomu vaječníků je racionálním podkladem pro jeho inhibici l VEGF podporuje angiogenezi v

časné fázi vývoje nádoru vaječníků1

l VEGF může přispívat k přeměně

Ascites VEGF

normálního epiteli vaječníku v nádor produkující ascites2,3

Ascites (ml)

peritoneálních cév a je tak příčinou vzniku ascitu2,4,5

10 500

5

VEGF (ng/ml)

l VEGF zvyšuje propustnost

750

250

– v preklinickém modelu je pozitivní

korelace mezi expresí VEGF a objemem ascitu6,7 l V klinice je korelace mezi expresí

VEGF a rekurencí nádoru8

0

0 0 4

11

18

24

34

Doba(dny)

1. Hefler, et al. Clin Cancer Res 2007; 2. Ramakrishnan, et al. Angiogenesis 2005; 3. Schumacher, et al. Cancer Res 2007; 4. Zhang, et al. Am J Pathol 2002; 5. Trinh, et al. BJC 2009; 6. Belotti, et al. Cancer Res 2003 7. Alvarez, et al. Clin Cancer Res 1999; 8. Hazelton, et al. Clin Cancer Res 1999

Klinický vztah mezi expresí VEGF a horším přežitím je racionálním podkladem pro jeho inhibici

Vysoká hladina VRGF (n=39)

100

nízká hladina VRGF(n=31)

Přežití (%)

VEGF (–)/(+) (n=31)

50

VEGF (++)

p<0,01 (n=39)

0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

Roky

Yamamoto, et al. BJC 1997

Bevacizumab: humanizovaná monoklonální protilátka – váže se na VEGF a inhibuje ho

l Na modelu u myši s

karcinome vaječníků vede bevacizumab ke zmenšení nádoru a redukci ascitu1

l Bevacizumab je klinicky

účinný u nádorů kolorekta, plic, prsu a ledvin2–5

1. Huynh, et al. Mol Cancer Ther 2007 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Miller, et al. NEJM 2007; 5. Escudier, et al. Lancet 2007

Mechanismus účinku bevacizumabu

Bevacizumab se váže na VEGF a brání tak jeho vazbě na receptor na endotelových buňkách

VEGF

RAS

Sos

Grb2

Shc

PDK1

AKT

PI3K

Signální cesty receptory VEGF nejsou aktivovány

AKT

Raf

MEK

MAPK

-Apoptóza ¯ Přežití

Inhibice signalizace receptoru VEGF vede ke zvýšení apoptózy a nižšímu přežití endotelových buněk Klesá tak proliferace endotelových buněk a nádorová angiogeneze

¯ Proliferace endotelu

¯ Nádorová angiogeneze

Mechanismus účinku podporuje podávání bevacizumabu souběžně s chí a následné podávání až do progrese Časný účinek

Regrese1,2

Pokračující účinek

Normalizace2

Inhibice1

Redukuje velikost nádoru Podporuje účinnost souběžně podaných léků Brání růstu mikrometastáz

Účinnost pokračující léčby

1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2. Willett, et al. Nat Med 2004

Jaké je při daném mechanismu účinku optimální použití bevacizumabu? l Bevacizumab by měl být podáván v časné fázi léčby

souběžně s chemoterapií1 – normalizace přežívajících nádorových cév maximalizuje účinnost souběžně podávané léčby2

l Podávání bevacizumabu by mělo pokračovat i po ukončení

chemoterapie, aby pokračovala inhibice VEGF2,3 – inhibice vzniku nových nebo obnovení zaniklých cév brání růstu nádoru a jeho metastazování3

1. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004 3. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005

Bevacizumab v monoterapii: slibná aktivita u karcinomu vaječníků ve studiích fáze II Citlivý Předchozí k Resistentní n režimy platině k platině

Léčba ve studii

Střední přežití bez Střední Odpověď progrese přežití (%) (měs.) (měs.)

Bevacizumab v monoterapii Burger 20071

62

≤2

Cannistra 20072

44

2–3

Smerdel 20093

38

Medián 5

ü

ü

Bevacizumab

21

4,7

ü

Bevacizumab

16

4,4

ü

ü

Bevacizumab

30

5,9

8,6

ü

ü

Bevacizumab + cyklofosfamid

24

7,2 (doba do progrese)

16,9

ü

Bevacizumab + topotecan

22

ü

Bevacizumab + PLD

36

17

Režimy s bevacizumabem Garcia 20084

70

≤3

McGonigle 20085

22

≤2

Kikuchi 20096

22

>1

ü

neuvedeno

PLD = pegylovaný liposomální doxorubicin 1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 2007; 3. Smerdel, et al. ESMO 2009 4. Garcia, et al. JCO 2008; 5. McGonigle, et al. ASCO 2008; 6. Kikuchi, et al. ASCO 2009

Bevacizumab s chemoterapií v primární léčbě: slibná aktivita s minimální toxicitou ve studiích fáze II Střední Četnost Stabilizace přežití bez odpovědí nemoci progrese (%) (%) (měs.)

n

Léčba ve studii

20

Bevacizumab + karboplatina/paklitaxel

80

5

neuvedeno

Penson 20102 62

Bevacizumab + karboplatina/paklitaxel + udržovací léčba bevacizumabem

75

25

29,8

Micha 20071

V těchto studiích:1,2 l nebyla pozorována nová nebo neočekávaná toxicita l incidence příhod stupně 3/4 je podobná jako ve studiích s

jinými typy nádorů3

1. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007; 2. Penson, et al. JCO 2010 3. Avastin SmPC

GOG-0218: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III Primární léčba: Epitelový nádor vaječníků, peritonea nebo vejcovidů ● Stádium III s optimální cytoredukcí (makroskopicky) ● Stádium III se suboptimální cytoredukcí ● Stádium IV

Arm Karboplatina (C) AUC 6 R A N D 1:1:1 O M I S E

N=1,873 l Stratifikační faktory – GOG performance status – stádium/rozsah cytoredukce

Paklitaxel (P) 175 mg/m2

I

Placebo à3 týdny Karboplatina (C) AUC 6 Paklitaxel (P) 175 mg/m2 Bev 15 mg/kg

II

Placebo à3 týdny Karboplatina (C) AUC 6 Paklitaxel (P) 175 mg/m2

III

Bevacizumab 15 mg/kg à3 týdny 15 měsíců Burger, et al. ASCO 2010

GOG-0218: statistický plán předem specifikoval analýzu PFS s cenzurou při progresi jen dle CA-125 l Primární analýza

– Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešitelů a jeho porovnání v každém rameni s bevacizumabem (CP + B15 → Pl, CP + B15 → B15) proti kontrolnímu rameni (CP + Pl) • pokud bude rozdíl signifikantní pro obě ramena, pak porovnání ramene III (CP + B15 → B15) s ramenem II (CP + B15 → Pl) – stanovení progrese na základě: RECIST, celkové klinické deteriorace a buď též dle CA-125 progrese, nebo s cenzurou při progresi dle CA125 – plánovaný počet nemocných of 1 800 • 90% síla prokázat poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS HR) ≤0,77 – prodloužení středního přežití bez progrese 14,0 (historické) → 18,2 měsíce l Sekundární analýza: celkové přežití (OS), bezpečnost, kvalita života,

korelativní laboratorní studie Burger, et al. ASCO 2010

GOG-0218: nemocné s pokročilým nádorem l Histologicky verifikovaný epitelový nádor vaječníků, peritonea

nebo vejcovodů

l Maximální cytoredukce: stádium III s optimální cytoredukcí

(makroskopické residuum ≤1 cm) nebo suboptimální cytoredukcí (>1cm), nebo stádium IV

l Bez předchozí chemoterapie l 1–12 týdnů po úvodní operaci l GOG PS 0–2 l Bez anamnézy významných cévních příhod l Bez známek střevní obstrukce, která by vyžadovala parenterální

podporu l Písemný informovaný souhlas Burger, et al. ASCO 2010

GOG-0218: průběh studie l Zařazeno 1 873 pacientek v 336 centrech (USA, Kanada, Jižní

Korea, Japonsko) v období od října 2005 do června 2009

l Významné změny protokolu

– zařazení nemocných s optimální cytoredukcí (makroskopické residuum) – změna primárního cíle na přežití bez progrese (PFS) l Konečná analýza da po dosažení předem stanoveného počtu

příhod v kontrolním rameni

l Analýza

– populace pro hodnocení účinnosti : n=1 873 („intent to treat“) – populace pro hodnocení bezpečnosti : n=1,816 („intent to treat“, dle cyklu 2) l Střední doba sledování 17,4 měsíce (rozptyl : 0,0–50,7 měsíce) Burger, et al. ASCO 2010

GOG-0218: vstupní charakteristiky byly mezi rameny dobře vyvážené

Charakteristika, %

Rameno I CP + Pl (n=625)

Rameno II CP + B15→ Pl (n=625)

Rameno III CP + B15 → B15 (n=623)

Věk v letech, medián (rozptyl)

60 (25–86)

60 (24–88)

60 (22–89)

50/44/7

50/43/6

49/43/8

Stádium/reziduum III optimální (makroskopicky) III suboptimální IV

35 41 25

33 41 26

35 39 27

Histologie Serózní Endometrioidní Světelebuněčný Mucinózní

87 3 2 1

84 2 4 <1

84 4 3 1

5/15/66 14

4/12/70 14

3/15/69 14

GOG PS 0/1/2, %

Histopatologický stupeň, % 1/2/3* nespecifikován/chybí

*Stupeň 3 zahrnuje všechny světlebuněčné nádory Vzhledem k zaokrouhlování nebo kategorizaci nemusí být součty rovny 100 % Burger, et al. ASCO 2010

25

GOG-0218: v rameno se samotnou chemoterapií ukončilo více pacientek léčbu pro progresi Rameno I CP + Pl (n=625)

Rameno II CP + Bev → Pl (n=625)

Rameno III CP + B15 ® B15 (n=623)

11 (0–22*)

12 (0–22*)

14 (0–21)

Nemocné v době analýzy dosud léčené, n (%)

86 (14)

82 (13)

117 (19)

Kompletní léčba dle protokolu, n (%)

100 (16)

104 (17)

148 (24)

299 (48)

264 (42)

164 (26)

Nežádoucí příhody

69 (11)

86 (14)

94 (15)

V cyklech 1–6

57 (9)

73 (12)

59 (9)

V cyklech ≥7

12 (2)

13 (2)

35 (6)

8 (1)

7 (1)

13 (2)

Odmítnutí léčby pacientkou

44 (7)

55 (9)

50 (8)

Jiné důvody

19 (3)

27 (4)

37 (6)

Charakteristika Střední počet (rozptyl) cyklů bevacizumabu/placeba

Dřívější ukončení léčby, n (%) Progrese nemoci

Úmrtí

*V

každé skupině měla jedna nemocná bevacizumab/placebo již v cyklu 1 Vzhledem k zaokrouhlování nebo kategorizaci nemusí být součty rovny 100 % Burger, et al. ASCO 2010

GOG-0218: hodnocení nemoci – frekvence sledování CA-125 mohla ovlivnit stanovení přežití bez progrese (PFS) Udržovací placebo/bevacizumab (16 cyklů)

CP + placebo/bevacizumab (6 cyklů) Měsíce

0

Zobrazovací* CA-125 Fyzikální

*Konvenční CT nebo MR

3

6

9

12

Sledování po léčbě

15

Stejné intervaly pro všechna hodnocení: prvé dva roky každé 3 měsíce, další tři roky každých 6 měsíců, dále ročně Burger, et al. ASCO 2010

GOG-0218: významné prodloužení přežití bez progrese při pokračující léčbě bevacizumabem ve srovnání se samotnou standardní chemoterapií Pravděpodobnost přežití bez progrese

1,0

Tento obrázek nyní nelze zobrazit. Tento obrázek nyní nelze zobrazit.

Počet nemocných s příhodou (%)

I CP + Pla ® Pla (n=625)

II CP + Bev ® Pla (n=625)

III CP + Bev ’ Bev (n=623)

423 (67,7)

418 (66,9)

360 (57,8)

10,3

11,2

14,1

0,908 (0,759–1,040)

0,717 (0,625–0,824)

0,080a

<0,0001a

Střední přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

0,8

Poměr rizik (HR) (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti) p (jednostranný log rank test )

0,6

0,4

0,2 Chemo (rameno I) + Bev (rameno II)

0 0

+ Bev ’ pokračující Bev (rameno III)

12 24 Doba od randomizace (měsíce)

*stanovená hraniční hodnota p = 0,0116

36 Burger, et al. ASCO 2010

MRC OV05/EORTC 55955: rozhodování o léčbě založená na hodnocení CA-125 vede k dřívějšímu zahájení další léčby Pacientky s karcinomem vaječníků v kompletní remisi po úvodní chemoterapii režimem s platinou a s normální hladinou CA-125

REGISTR Hladina hodnocena každé 3 měsíce

RANDOMIZACE Při CA-125 >2x horní hranice normy

Časná léčba

Odložená léčba

Rustin, et al. Lancet 2010

Proporce žijících pacientek, které nezahájily další chemoterapii

MRC OV05/EORTC 55955: rozhodování o léčbě založená na hodnocení CA-125 vede k dřívějšímu zahájení další léčby

Medián (měsíce) Časná léčba, dle hladiny CA125 0,8 Opožděná léčba, dle klinických známek 5,6 HR=0,29 (95% interval spolehlivosti: 0,24–0,35), p<0,0001

1,0

0,75

0,50

0,25

0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

10 49

10 42

9 33

Doba od randomizace (měsíce) Počet v riziku Časná léčba Opožděná léčba

265 264

23 177

16 116

14 91

11 69

11 56


MRC OV05/EORTC 55955: časné zahájení léčby při zvýšení hladiny CA-125 nevede k prodloužení přežití

Pravděpodobnost přežití

1,0

Median (months) Časná léčba, dle hladiny CA125 25,7 Opožděná léčba, dle klinických známek 27,1 HR=0,98 (95% interval spolehlivosti: 0,80–1,20), p=0,85

0,75

0,50

0,25

0 0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

27 31

22 25

15 16

Doba od randomizace (měsíce) Počet v riziku Časná léčba Opožděná léčba

265 264

247 236

211 203

165 167

131 129

94 103

72 69

39 46


GOG-0218: významné prodloužení přežití bez progrese o 6 měsíců při pokračující léčbě bevacizumabem ve srovnání se samotnou chemoterapií - regulatorní analýza (s cenzurou při progresi dle CA-125) I CP + Pl (n=625)

III CP + B15 ’ B15 (n=623)

Počet nemocných s příhodou (%)

339 (54,2)

255 (40,9)

Střední přežití bez progrese (měs.)

12,0

18,0

Pravděpodobnost přežití bez progrese

1,0

Poměr rizik (HR) (stratifikovaná analýza) (95% interval spolehlivosti)

0,8

0,645 (0,551–0,756)

p (jednostranný log rank test)

0,6

Cenzurováno pro CA-125 (%)

<0,0001* 20

29

0,4

0,2 CP + Pl CP + B15 ’B15

0 0

12 24 Doba do randomizace (měsíce)

*stanovená hraniční hodnota p = 0,0116

36 Roche, Data on file Burger, et al. ASCO 2010

GOG-0218: prodloužení přežití bez progrese při pokračující léčbě bevacizumabem bylo zaznamenáno ve všech podskupinách Poměr rizik Stádium III optimální (n=434)

0,618

Stádium III suboptimální (n=496)

0,763

Stádium IV (n=318)

0,698

PS 0 (n=616)

0,710

PS 1/2 (n=632)

0,690

Věk <60 let (n=629)

0,680

Věk 60–69 let (n=409)

0,763

Věk ³70 let (n=210)

0,678

CP + B15 ’ B15 je lepší

0.33

CP + Placebo je lepší

0.5 0.67 1.0 1.5 Poměr rizik

2.0

3.0

Burger, et al. ASCO 2010

32

GOG-0218: Omezená data o celkovém přežití

Počet úmrtí, n (%) Přežití 1 rok (%)


Rameno II CP + B15 → Pl (n=625)

Rameno III CP + B15 → B15 (n=623)

156 (25,0)

150 (24,0)

138 (22,2)

90,6

90,4

91,3

l Do doby uzavření databáze zemřelo jen 24 % nemocných


GOG-0218: výskyt nežádoucích příhod je konsistentní se známým profilem bezpečnosti bevacizumabu Příhoda (všechny stupně, není-li uvedeno jinak), n (%)


Rameno II Rameno III CP + B15→ Pl CP + B15 → B15 (n=607) (n=608)

GI příhody* (stupeň ≥2)

7 (1,2)

Hypertenze (stupeň ≥2)

43 (7,2)

100 (16,5)

139 (22,9)

Proteinurie (stupeň ≥3)

4 (0,7)

4 (0,7)

10 (1,6)

17 (2,8)

‡

16 (2,6) ‡

‡

‡

‡

‡

Bolest (stupeň ≥2)

250 (41,7)

252 (41,5)

286 (47,1)

Neutropenie (stupeň ≥4)

347 (57,7)

384 (63,3)

385 (63,3)

Febrilní neutropenie

21 (3,5)

30 (4,9)

26 (4,3)

Žilní tromboembolie

35 (5,8)

32 (5,3)

41 (6,7)

Arteriální tromboembolie

5 (0,8)

4 (0,7)

4 (0,7)

Krvácení do CNS

0

0

2 (0,3)

Krvácení mimo CNS (stupeň ≥3)

5 (0,8)

8 (1,3)

13 (2,1)

Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie

0

1 (0,2)

1 (0,2)

*Perforace, píštěl, nekróza, netěsnost ‡p<0,05;


GOG-0218: bevacizumab podávaný dlouhodobě v monoterapii je dobře snášen Vybrané příhody

(všechny stupně, není-li uvedeno jinak)

Pacientky, n Cykly, n Fáze léčby*

Rameno I CP + Pl

Rameno II CP + B15 ® Pl

35

Rameno III CP + B15 ® B15

(n=601)

(n=483)

(n=607)

(n=457)

(n=608)

(n=464)

2906

4059

2911

4204

2891

4677

Cykly 2–6

Cykly 7–22

Cykly 2–6

Cykly 7–22

Cykly 2–6

Cykly 7–22

15 60

1 79

GI příhody‡ (stupeň ≥2)

6

1

16

Hypertenze(stupeň ≥3)

21

22

64

1 36

Proteinurie(stupeň ≥3)

2

2

4

0

0

10


127

123

117

135

112

174


345

2

382

2

385

0


21

0

30

0

26

0


26

9

27

5

27

14

4

1

1

3

3

1

11

6

14

8

13

5

Krvácení do CNS

0

0

2

3

8

0 0

0

Krvácení mimo CNS(stupeň ≥3)

0 2

10

3


0

0

1

0

0

1

Arteriální tromboembolie Komplikace hojení ran

*Příhody

zjištěné do 30 dnů od posledního podání léčby píštěl, nekróza, netěsnost

‡Perforace,

Burger, et al. ESMO 2010

GOG-0218: závěry l Studie GOG-0218 splnila primární cíl prodloužení přežití bez

progrese (PFS) při primární léčbě pokročilého karcinomu vaječníků – Přežití bez progrese (PFS) bylo při léčbě karboplatina/paklitaxel + bevacizumab ® pokračující monoterapie bevacizumabem v dávce15 mg/kg po dobu 15 měsíců (rameno III) bylo statisticky významně delší než při samotné chemoterapií karboplatina/paklitaxel (rameno I)

l Léčba byla dobře snášena, profil bezpečnosti bevacizumabu je

podobný jako ve studiích s bevacizumabem u jiných typů nádorů

l Režim karboplatina/paklitaxel + bevacizumab ® pokračující

monoterapie bevacizumabem v dávce15 mg/kg po dobu 15 měsíců by měl být standardem primární léčby nemocných s pokročilým karcinomem vaječníků

ICON7: randomizovaná, otevřená studie fáze III

Nádor vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, stádium I–IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčný ) nebo stádium IIb–IV (všechny stupně/ histologické typy), cytoredukce na ≤1 cm nebo >1 cm (n=1528)

R A N D O M I Z A C E

Karboplatina AUC 5 nebo 6*

Kontrola Paklitaxel 175

mg/m2

1:1 Karboplatina AUC 5 nebo 6*

Léčba

(CP + B à B7,5)

Paklitaxel 175 mg/m2 Bevacizumab 7,5mg/kg à3 týdny

12 months

l

Stratifikační faktory:

l

Stádium a rozsah cytoredukce: I–III s cytoredukcí na ≤1cm vs stádium I–III s cytoredukcí na >1cm vs stádium IV a inoperabilní stádium III

l

Předpokládané zahájení léčby: ≤ vs > 4 týdny po operaci

l

GCIG skupina (*a vývěr dávky AUC 5 [AGO, NSGO, GINECO] nebo AUC 6) Perren, et al. ESMO 2010

ICON7: do stude byly zařazeny jen nemocné operované se snahou o maximální cytoredukci l Histologicky verifikovaný epitelový nádor vaječníků,

peritonea nebo vejcovodů

l Provedena operace se snahou o maximální cytoredukci a

nebyla plánována další chirurgická cytoredukce před progresí nemoci

l FIGO stádia

– I–IIA a vysokým rizikem: stupeň 3 nebo světlebuněčná histologie (10 %) – IIB–IV: všechny stupně a histologické podtypy – nemocné s inoperabilním stádiem III/IV mohly být zařazeny po provedené biopsii pouze v případě, že nebyla plánována další operce l ECOG PS 0–2

Perren, et al. ESMO 2010

ICON7: cíl studie – přežití bez progrese (PFS) stanovené dle RECIST l Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)

– progrese onemocnění definována dle směrnic na základě radiologické, klinické nebo symptomatické progrese – Samotný vzestup CA-125 nebyl hodnocen jako progrese nemoci – Randomizace 1 520 pacientek během 2 let (684 příhod) → 5% hladina významnosti, 90% síla detekovat: • PFS HR 0,78 • prodloužení středního přežití bez progrese z 18 na 23 měsíců l Sekundární cíle: celkové přežití (OS) (hodnocení v roce 2012),

četnost odpovědí, toxicita

l Substudie: kvalita života, ekonomika, translační výzkum


ICON7: dobře vyvážené vstupní charakteristiky Charakteristika

CP (n=764)

CP + B7,5 ® B7,5 (n=764)

Střední věk (rozptyl) ECOG PS, n (%) 0 1 2 Primární lokalizace, n (%) Vaječník Vejcovod Peritoneum Více lokalizací Histologie Serózní Světlebuněčný Endometrioidní Mucinózní Smíšený/jiný Stupeň, n (%) 1 2 3 Neznámý

57 (18–81)

57 (24–82)

358 (47) 354 (47) 43 (6)

334 (45) 366 (49) 45 (6)

667 (87) 29 (4) 56 (7) 12 (2)

673 (88) 27 (4) 50 (6) 14 (2)

529 (69) 60 (8) 57 (7) 15 (2) 103 (13)

525 (69) 67 (9) 60 (8) 19 (2) 93 (12)

56 (7) 142 (19) 556 (74) 10

41 (5) 175 (23) 538 (71) 10


ICON7: dobře vyvážené vstupní charakteristiky

CP (n=764)

CP + B7,5 ® B7,5 (n=764)

FIGO stádium, n (%) I/IIA IIB–IIIB IIIC/IV

75 (10) 160 (21) 529 (69)

67 (9) 155 (20) 542 (71)

Cytoredukce reziduum ≤1 cm reziduum >1 cm Bez operace

552 (74) 195 (26) 17 (2)

559 (74) 192 (26) 13 (2)

FIGO stádium a reziduum* Stádium I–III (≤1 cm) Stádium I–III (>1 cm) Stádium III (inoperabilní)/IV

508 (66) 150 (20) 106 (14)

518 (68) 140 (18) 106 (14)

Plánované zahájení chemoterapie* ≤4 týdny od operace >4 týdny od operace

328 (43) 436 (57)

326 (43) 438 (57)

Charakteristika, n (%)

*Stratifikační

faktor


ICON7: analýza přežití bez progrese (PFS) l Střední sledování 19,4 měsíce

– 2 nemocné dosud léčby – 759 progresí nebo úmrtí – 241 úmrtí (16 % ze 715 potřebných pro konečnou analýzu)

l Cenzurování

– Akademické: datum posledního CT vyšetření nebo posledního klinického vyšetření Regulatorní: datum posledního CT vyšetření



ICON7: významné prodloužení přežití bez progrese (PFS) při pokračující léčbě bevacizumabem ve srovnání se samotnou chemoterapií – akademická analýza 392 (51)

CP + B7,5 ® B7,5 367 (48)

17,3

19,0

1,00

CP Příhody, n (%) Medián (měsíce) Log-rank test Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

0,75

p=0,0041 0,81 (0,70–0,94)

0,50

0,25 CP

CP + B7,5 ® B7,5 17,3

19,0

0 0 Počet v ritiku CP 764 CP + B7,5 764

3

6

9

723 748

693 715

556 647

12 15 18 Doba (měsíce) 464 585

307 399

216 263

21

24

27

30

143 144

91 73

50 36

25 19


ICON7: významné prodloužení přežití bez progrese (PFS) při pokračující léčbě bevacizumabem ve srovnání se samotnou chemoterapií – regulatorní analýza 392 (51)

CP + B7,5 ® B7,5 367 (48)

16,0

18,3


1,00

CP Příhody, n (%) Medián (měsíce) Log-rank test Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

0,75

p=0,0010 0,79 (0,68–0,91)

0,50

0,25 CP

CP + B7,5 ® B7,5 16,0

18,3

0 0 Počet v riziku CP 764 CP + B7,5 764

3

6

9

715 733

676 696

529 617

12 15 18 Doba (měsíce) 419 546

247 330

175 232

21

24

27

30

91 100

65 62

26 19

16 11


ICON7: maximální absolutní rozdíl přežití bez progrese pozorován ve 12. měsíci (analýza neproporcionálních rizik)

Rozdíl dle KM Upravená křivka

Měsíc

15%

Rozdíl (CP – CP + B7,5 ® B7,5)

0,2

Rozdíl přežití bez progrese (PFS) (odhad PFS: kontrola/výzkum)

6

3,7% (92,1/95,8)

12

15,1% (64,6/79,7)

18

7,6% (47,3/54,9)

24

–2,5% (39,8/37,3)

0,1

0

–0,1

–0,2 0

3

6

9

12 15 18 Doba (měsíce)

21

24

27

30


ICON7: benefit prodlouženého přežití bez progrese při pokračující léčbě bevacizumabem zaznamenán ve všech podskupinách nemocných Podskupina Origin of cancer Age Věk

Histology Histologie

FIGO FIGO stádium

Research / Výzkum

Control kontrola

HR

<60

202/449

210/450

0.84

60–69

134/242

142/237

0.76

31/73

40/77

0.82

10 21

154/334

145/358

1.01

175/366

210/354

0.66

32

27/45

31/43

0.78

274/525

278/529

0.85

12/19

10/15

0.77

Endometroidní Endometroid Světlebuněčný Clear cell

26/60

25/57

0.81

22/67

22/60

0.90

II IIII III III IV IV

6/54

9/65

0.73

14/83

19/80

0.72

277/523

290/522

0.79

70/104

74/97

0.69

226/559

233/552

0.87

131/192

145/195

0.68

≥70 ECOGPS PS ECOG

Počet No.příhod/počet of events/no. ofnemocných patients

Serous Serózní Mucinous Mucinozní

Reziduální Residual nemoc disease

Optimal (≤1 Optimální (≤1cm) cm) Suboptimální (>1 cm) Suboptimal (>1cm)

Stupeň Grade

1Grade 1 2Grade 2

10/41

16/56

0.76

86/175

77/142

0.77

3Grade 3

267/538

294/556

0.81

Věk: 0,69. interakce 0,83;p=0.83; ECOG:ECOG: trend 0,027, 0,022; Age:trend Trend p=0.69, interaction Trendinterakce p=0.027, interaction p=0.022 Histologie: FIGO: trend interakce Histology: interakce Interaction0,085; test p=0.085; FIGO:0,71, Trend p=0.71, 0,91 interaction p=0.91 Reziduální nemoc: Trend trend 0,10; Stupeň: 0,76, interakce 0,95 p=0.95 Residual disease: p=0.10; Grade:trend Trend p=0.76, interaction

Hazard ratio Poměr rizik (fixed)

0

0.5 CPTCBev + B7,5better à B7,5 je lepší

1

1.5

2

CP TC better je lepší



ICON7: post-hoc, exploratorní analýza přežití bez progrese v podskupině nemocných podobné nemocným zařazeným do studie GOG-0218 podporuje léčbu karcinomu vaječníku stádia III/IV bevacizumabem Operované stádium III s residuem >1cm stádium IV: ≈30 % všech nemocných

1,00

CP + B7,5 ® B7,5 (n=231)

CP (n=234) Příhody, n (%) Medián, měsíce Log-rank test Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

0,75

173 (74) 10,5

158 (68) 15,9 p<0,001 0,68 (0,55–0,85)

0,50

0,25 CP CP + B7,5 ® B7,5

10,5

15,9

0 0 Počet v riziku CP CP + B7,5 à B7,5

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

Doba (měsíce) 234 231

205 213

98 159

36 56

14 10

2 1 Perren, et al. ESMO 2010

ICON7: předběžná analýza celkového přežití*

Pravděpodobnost přežití

1,00

0,75

Nemocné s příhodou, n (%)

0,50

CP

CP + B7,5 ® B7,5

130 (17)

111 (15) p=0,098

Log-rank test Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,25

0,81 (0,63–1,04)

Přežití 1 rok, % Anti-VEGF léčba po progresi, n (%)

93

95

30 (4)

14 (2)

0 0 Počet v riziku CP 764 CP + B7,5 764

3

6

9

741 753

724 737

701 716

12 15 Doba (měsíce) 652 678

486 525

18

21

24

27

30

368 404

252 259

159 162

83 89

33 40

*Předběžná data (hodnocení na základě 241 úmrtí – 16 % všech pacientek – konečná analýza bude provedena po úmrtích) Perren, et al. ESMO 2010 Provedeno na základě požadavku regulačních orgánů

ICON7: výskyt nežádoucích příhod je konsistentní s dříve uváděnými daty ve studiích s bevacizumabem 40

CP (n=753) CP + B7,5 ® B7,5 (n=745)

Pacientky(%)

30 20 10 0


ICON7: výskyt nežádoucích příhod stupně ≥ 3 je konsistentní s dříve uváděnými daty ve studiích s bevacizumabem

Pacientky (%)

40

CP (n=753) CP + B7,5 ® B7,5 (n=745)

30

20

10

0

*stupeň ≥2


ICON7: závěry l Data studie ICON7 potvrzují závěry ze studie GOG-0218,

bevacizumab v kombinaci s chemoterapií následovaný samotným bevacizumabem v primární léčbě prodlužuje přežití bez progrese (PFS) žen s karcinomem vaječníků (Δ 2,3 měsíce, poměr rizik 0,79) l Léčba bevacizumabem byla dobře snášena, bez nových

bezpečnostních rizik

l Analýza podskupin ve studii ICON7 podporuje užití

bevacizumabu u žen s onemocněním stádia III/IV

l Režim karboplatina/paklitaxel + bevacizumab ® pokračující

monoterapie bevacizumabem v dávce15 mg/kg po dobu 15 měsíců by měl být standardem primární léčby nemocných s pokročilým karcinomem vaječníků

GOG-0218

Dvě studie fáze III s bevacizumabem v primární léčbě: rozdílná schémata Epitelový nádor vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, primární léčba ●

Stádium III s optimální cytoredukcí (makroskopicky) ● Stádium III se suboptimální cytoredukcí ● Stádium IV

N=1,873


Karboplatina AUC6 Paklitaxel 175 mg/m2 Placebo à3 týdny 1:1:1

Karboplatina AUC6 Paklitaxel 175 mg/m2 Bev 15mg/kg

Placebo à3 týdny Karboplatina AUC6 Paklitaxel 175 mg/m2 Bevacizumab 15 mg/kg à3 týdny

ICON7

Epitelový nádor vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, primární léčba Stádium I–IIa (stupeň 3 nebo světlebuněčný) nebo stádium IIb–IV (všechny stupně/ histologické typy) s cytoredukcí na ≤1 cm nebo >1 cm (n=1,528)


15 měsíců Karboplatina AUC5 or 6 1:1

Paklitaxel 175 mg/m2

Karboplatina AUC5 or 6 Paklitaxel 175 mg/m2 Bevacizumab 7,5 mg/kg à3 týdny 12 měsíců

Burger, et al. ASCO 2010; Perren, et al. ESMO 2010

GOG-0218 a ICON7: rozdílné schéma a populace nemocných Studie Schéma

ICON7

GOG-0218

l Otevřená studie

l Dvojitě zaslepená, placebem

kontrolovaná studie

Primární cíl

l 2 ramena

l 3 ramena

l Bevacizumab 12 měsíců

l Bevacizumab 15 měsíců

l Bevacizumab 2,5 mg/kg/týden

l Bevacizumab 5 mg/kg/týdne

l Přežití bez progrese (RECIST)

l Přežití bez progrese (RECIST +

CA-125)

l Samotný vzestup nehodnocen

l Regulatorní hodnocení přežití bez

l Bez nezávislého hodnocení

progrese (cenzura při progresi jen dle CA-125 a při léčbě mimo protokol)

l Exploratorní: nezávislé hodnocení

přežití bez progrese

Populace nemocných

Časné a pokročilé stádium

Pokročilé stádium

Včetně pacientek bez reziduálního onemocnění

Jen pacientky s makroskopickým residuem


Důkazy úrovně 1 pro bevacizumab v primární léčbě karcinomu vaječníků ve studiích GOG-0218 aICON7: maximálního benefitu dosahováno po dobu léčby ICON7 regulatorní analýza

1,0



GOG-0218 regulatorní analýza

HR=0,645 p<0,0001

0,8

0,6

0,4 CP CP + B15 ® B15

0,2 12,0

18,0

0

1,0 HR=0,79 p=0,0010

0,8

0,6

0,4 CP CP + B7,5 ® B7,5

0,2

16,0

18,3

0 0

6 12 18 24 30 Doba od randomizace (měsíce)

36

0

6 12 18 24 Doba od randomizace (měsíce)

30


Benefit přežití bez progrese je číselně vyšší ve studii GOG-0218 než ve studii ICON7

GOG-0218 (rameno I vs III)

ICON7

Primární analýza n

1,248

1,528

Poměr rizik pro přežití bez progrese

0,72

0,81

10,3 vs 14,1

17,3 vs 19,0

3,8

1,7

<0,0001

0,0041

n

1,248

1,528

Poměr rizik pro přežití bez progrese

0,65

0,79

12,0 vs 18,0

16,0 vs 18,3

6,0

2,3

<0,0001

0,001

Střední přežití bez progrese (měsíce)

Rozdíl přežití bez progrese (měsíce) p

Hodnocení jen dle RECIST (regulatorní analýza*)

Střední přežití bez progrese (měsíce)

Rozdíl přežití bez progrese (měsíce) p value *Cenzura při progresi dle CA-125


Při dávkování 15mg/kg à3 týdny byl bevacizumab dobře snášen Vybrané nežádoucí příhody, % (všechny stupně, není-li uvedeno jinak)

GOG-0218 CP (n=601)

GOG-0218 CP + B15 ® B15 (n=608)

ICON7 CP + B7,5 ® B7,5 (n=745)

Perforace, píštěl, nekróza, netěsnost (stupeň ≥2)

1,2

2,6

–

Píštěl, absces (stupeň ≥3)

–

–

0,8

GI perforace(stupeň ≥3)

–

–

1,3

Hypertenze(stupeň ≥2)

7,2

16,5

18,3

Proteinurie (stupeň ≥3)

0,7

0,7

0,5


41,7

41,5

neuvedeno


57,7

63,3

16,5*


3,5

4,9

2,8


5,8

5,3

6,7

Arteriální tromboembolie

0,8

0,7

3,6

Krvácení do CNS

0

0

neuvedeno

Krvácení mimo CNS (stupeň ≥3)

0,8

1,3

1,2


0

0,2

0

*stupeň

≥3

Burger, et al. ASCO 2010 Perren, et al. ESMO 2010

Ženy s onemocněním stádia III/IV mají největší šanci na benefit při léčbě bevacizumabem l Do studie GOG-0218 – robustnější ze dvou studií fáze III –

byly zařazovány pouze pacientky s nemocí stádia III/IV

l Většina nemocných léčených ve dvou studiích fáze III měla

onemocnění stádia III/IV – GOG-0218: 1 248/1 248 pacientek s onemocněním stádia III/IV léčeno bevacizumabem – ICON7: 627/764 pacientek s onemocněním stádia III/IV léčeno bevacizumabem

Burger, et al. ASCO 2010; Perren, et al. ESMO 2010; Roche, data on file

Závěry (1) l V léčba karcinomu vaječníku jsou významné nenaplněné

potřeby, v posledních 15 letech nedošlo k významné inovaci léčby a výsledky se zlepšily jen minimálně

l Při vzniku a vývoji hraje významnou úlohu VEGF, což je

racionálním podkladem pro léčbu tohoto onemocnění bevacizumabem

Závěry (2) l Dvě studie fáze III poskytly důkazy úrovně 1 pro léčbu

bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií a následnou udržovací monoterapii bevacizumabem – ve dvojitě zaslepené studii fáze III GOG-0218 nylo významně prodlouženo střední přežití bez progrese (Δ 6,0 měsíce, poměr rizik 0,65) l Bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny je dobře

snášen, a to jak při kombinaci s chemoterapií, tak při následné monoterapii

l Tyto studie fáze III ukazují, že nemocné s onemocněním

stádia III/IV mají šanci na dosažení nejvyššího benefitu z léčby

Bevacizumab v primární léčbě karcinomu vaječníků

Recommend Documents