Bevacizumab u starších pacientů s kolorektálním karcinomem MUDr. Tomáš Büchler, PhD. Onkologické oddělení Fakultní Thomayerovy nemocnice a Onkologická klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN, Praha XIV. Staškovy dny, 27.3.2009
Bevacizumab - souhrn • Rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF • Terapeutické indikace – metastazující kolorektální karcinom (v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluoropyrimidin) – metastazující karcinom prsu (v první linii, v kombinaci s paklitaxelem) – neresekabilní nebo metastazující nemalobuněčný plicní karcinom jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (v první linii, v kombinaci s režimem obsahujícím platinu) – pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny (v první linii, v kombinaci s interferonem alfa)
Je populace starších pacientů s kolorektálním karcinomem podléčená? N = 237 (pacienti se zahájením léčby před rokem 2007) Pacienti mladší 65ti let
35 30 26,2
25 20 15,2
15
237
Průměr
55.3
Medián
57.0
Min – Max
20 – 76
% mladších 65ti let
86.0%
Věková struktura pacientů s dg. C18 - C21 dle NOR, stadium IV, data za období 2001-2005 9,3
10 6,3
8,4 35
5,5
5,1
5
29,9
30 25
1,3
1,3
0,4
0
20
12,3 12,8
15 1,6 0,3 0,4 0,6
3,4
0
<3 0 30 -3 4 35 -3 9 40 -4 4 45 -4 9 50 -5 4 55 -5 9 60 -6 4 65 -6 9 70 -7 4 >7 4
>7 4
-7 4 70
-6 9 65
-6 4 60
-5 9 55
-5 4 50
-4 9
-4 4 40
-3 4
-3 9 35
45
Věk (roky)
5
15,1 16,3
7,5
10
30
<3 0
% pacientů
21,1
N
Je populace starších pacientů s kolorektálním karcinomem podléčená? N = 800* (pacienti se zahájením léčby v roce 2007 a 2008) Pacienti mladší 65ti let
35 30 24,9
25 20
17,1
16,1
800
Průměr
58.3
Medián
59.0
Min – Max
21 – 78
% mladších 65ti let
75.4%
Registr BRiTE (USA): medián 63,6 roku
15
Věková struktura pacientů s dg. C18 - C21 dle NOR, stadium IV, data za období 2001-2005
10 6,6
5,9
5 0,8
1,1
2,0
35
29,9
30
3,0
25
0,9
20
12,3 12,8
15
0
1,6 0,3 0,4 0,6
3,4
30 -3 4 35 -3 9 40 -4 4 45 -4 9 50 -5 4 55 -5 9 60 -6 4 65 -6 9 70 -7 4 >7 4
0
<3 0
>7 4
-7 4 70
-6 9 65
-6 4 60
-5 9 55
-5 4 50
-4 9
-4 4 40
-3 4
-3 9 35
45
Věk (roky)
5
15,1 16,3
7,5
10
30
<3 0
% pacientů
21,6
N
Proč neléčíme starší pacienty bevacizumabem? • Pochybnosti o poměru cost/benefit léčby bevacizumabem v starší populaci – Věk a komorbidity negativně ovlivňují předpokládané celkové přežívání – Obavy z nežádoucích účinků a lékových interakcí – Vysoká cena léku
Léčebný efekt bevacizumabu v starší populaci Metaanalýza dvou studií: IFL±bevacizumab (fáze III, Hurwitz et al. 2004, n=813) a FU/LV ±bevacizumab (randomizovaná studie fáze II, Kabbinavar et al. JCO 2005, n= 209)
Kabbinavar et al, JCO 2009
Léčebný efekt bevacizumabu v starší populaci <65 let
OS
CHT + placebo
CHT+ bevacizumab
CHT + placebo
CHT + bevacizumab
16,1
19,9
14,3
19,3
p=0,002 5,8
PFS ORR (CR+PR)
≥65 let
p=0,006 10,5
6,2
p<0,0001 32,2
p<0,0001 45,8
p=0,0007
9,2
29,0
34,4 p=0,22
CHT = FU/LV nebo IFL
Kabbinavar et al, JCO 2009
Léčebný efekt bevacizumabu v starší populaci – naše výsledky Analýza pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených ve FTNsP 2005-08: věk nad 59 let vs. pod 59 let 1,0
Cumulative Proportion Surviving
0,8
P=0,08 0,6
Medián 10,98 vs 5,53
0,4
0,2
0,0
0
5
10
15 T im e
20
25
30
Group 0, Group 1,
Očekávaná délka života ve věku 65 let v ČR v roce 2005 14,4 roku
muži
bez omezení aktivity mírné omezení aktivity významné omezení aktivity
17,7 roku
ženy
0
5
10
15
20
European Health Expectancy Monitoring Unit – EHEMU http://www.ehemu.eu
Závěr I. - Účinnost • Léčebná účinnost bevacizumabu u starších a mladších pacientů s kolorektálním karcinomem jsou srovnatelné – Metaanalýza 2 randomizovaných studií prokázala srovnatelný benefit v OS a PFS u pacientů starších a mladších 65 let
• Očekávané přežití v 65 letech v ČR výrazně převyšuje medián OS v studiích s metastatickým kolorektálním karcinomem
Důvody nezahájení terapie bevacizumabem u starších pacientů Analýza důvodů, pro které byla terapie bevacizumabem kontraindikovaná u 80 starších pacientů s metastatickým NSCLC Metastázy do mozku
11 (14%)
Komorbidity – specifická rizika bevacizumabu: arteriální trombóza (IM, nestabilní angína, TIA, CMP) nekontrolovaná hypertenze terapeutická antikoagulace renální insuficience klinicky významné krvácení kardiální selháni trombocytopenie nehojící se rána
57 (72%) 15 (19%) 12 (15%) 12 (15%) 5 (6%) 5 (6%) 3 (4%) 3 (4%) 2 (3%)
Performance status (PS)
40 (50%)
Abúzus alkoholu nebo jiných návykových látek
20 (25%)
Jaterní dysfunkce
8 (10%)
Demence
6 (8%)
Přítomnost duplicitního nádoru
6 (8%) Merza et al, ASCO 2007
Toxicita bevacizumabu (%) Všichni pacienti
≥65 let
CHT + placebo
CHT+ bevacizumab
CHT + placebo
CHT + bevacizumab
Smrt během studie
4,9
3,0
8,8
6,7
Toxicita G3/4
74,0
84,9
75,6
90
Arteriální ischémie
3,1
5,5
2,8
7,6
MI/nAP
1,0
1,5
1,8
2,4
TIA/CMP
0,5
1,7
1
3,8
0
1,5
0
2,9
Zhoršené hojení ran
3,4*
13,3*
0**
2,4**
Krvácení G3/4
2,5
3,1
3,7
4,8
Hypertenze G3/4
2,3
11
1,8
13,8
Proteinurie G3/4
0,8
0,8
0,5
1,0
Tromboembolie
4,4
7,3
?
?
Perforace, absces, fistula GIT
*operace během chemoterapie/biologické léčby **operace více než 28 dní po ukončení chemoterapie/biologické léčby
Hurwitz et al, NEJM 2004, Kabbinavar JCO 2009
Ischemické komplikace (%) Kontrolní skupina (n=782)
Bevacizumab (n=963)
Všechny * CMP/TIA MI/AP
1,7* 0,5 1,0
3,8* 1,7 1,5
≥ 65 let *
2,5*
7,1*
AT v anam. *
3,4*
15,7*
< 65 let bez AT v anam.
1,0
1,8
< 65 let s AT v anam.
7,7
9,1
≥ 65 let bez AT v anam.
2,6
4,4
≥ 65 let s AT v anam.
2,2
17,9
Užívá ASA
1,2
5,1
Neužívá ASA *
1,7*
3,6*
≥ 65 let s AT v anam, užívá ASA
12,5 (4/32)
≥ 65 let s AT v anam, neužívá ASA
22,9 (8/35)
AT – arteriální trombóza, ASA – kys. acetylsalicylová
Scappaticci et al JNCI 2007
Kombinované režimy pro starší pacienty Kritéria
Chemoterapie
Skupina I – fit
Soběstačný/á Bez závažné komorbidity
Plná dávka, pokud je předpoklad, že nádor zkrátí předpokládané přežití
Skupina II intermediate
Nesoběstačný/á v jedné nebo více IADL
Zvážit redukci od první dávky
Skupina III – frail
Nesoběstačný/á v jedné nebo více ADL Tři nebo více komorbidit Min. jeden geriatrický syndrom
Chemoterapie není vhodná, doporučená je symptomatická terapie
ADL – activities of daily living – příjem potravy, kontinence, oblékání, koupání, mobilita IADL – instrumental activities of daily living – používaní dopravy, nakupování, příprava jídla, užívání léků, péče o finance Geriatrické syndromy – demence, delirium, pády, spontánní fraktury, geriatrická deprese Köhne et al The Oncologist 2008
Závěr II. – Toxicita • V populaci starší 65 let je vyšší výskyt ischemických komplikací léčby bevacizumabem (indikace ASA?) • Výskyt dalších toxicit (hypertenze, proteinurie, krvácení, nedostatečné hojení ran) je u starších pacientů podobný jako u mladších pacientů • Rozdíl v incidenci tromboembolických příhod je možný, ale zatím nebyl jednoznačně prokázán
Závěry a shrnutí • V ČR i ve světě je populace starších pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem výrazně podléčená biologickými léky • Benefit z léčby bevacizumabem i v starší populaci převyšuje rizika • U starších lidí je potřeba zvážit modifikace kombinovaných biochemoterapeutických režimů
Poděkování • •
Onkologické oddělení FTNsP – Prof. MUDr. J. Abrahámová, DrSc., MUDr. Martin Foldyna, MUDr. Jana Kaňáková firma Roche – MUDr. Dan Gregorek
•
Vám za pozornost
•
Disclosure: – Tato přednáška byla sponzorována firmou Roche.
