Sunitinib v léãbû karcinomu ledviny

17 • 2 • 2007

Sunitinib v léãbû karcinomu ledviny Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Ústav radiaãní onkologie FNB a 1. LF UK, Praha

Souhrn Maligní onemocnění ledvin tvoří asi 1–3 % ze všech maligních onemocnění a jejich incidence je v České republice nejvyšší v celosvětovém měřítku. Pacienti s metastazujícím, recidivujícím nebo neresekabilním konvenčním karcinomem ledviny jsou léčeni pomocí cytokinů (interferonu-α a interleukinu-2). Nově je možné použít také sunitinib, perorální inhibitor mnoha receptorových kináz, který má prokazatelnou antiangiogenní a antitumorózní aktivitu.

Aktuality

Petruželka L. Sunitinib v léčbě karcinomu ledviny. Remedia 2007; 17: 211–215.

Klíčová slova: kacinom ledviny – sunitinib – interleukin-2 – interferon-α – VEGF – PDGF.

Summary Petruželka L. Sunitinib in the treatment of kidney cancer. Remedia 2007; 17: 211–215. Kidney cancer accounts for about 1– 3 % of all cancers, with the Czech Republic reporting the highest kidney cancer incidence worldwide. Patients with metastatic, recurrent or inoperable kidney cancer are treated with cytokines (interferon alpha and interleukin 2). Sunitinib, an oral multitargeted receptor kinase inhibitor, is a novel drug with potent antiangiogenic and antitumor activity. Key words: kidney cancer – sunitinib – interleukin 2 – interferon alpha – VEGF – PDGF.

Úvod Maligní onemocnûní ledvin tvofií asi 1–3 % ze v‰ech maligních onemocnûní. U muÏÛ se vyskytuje dvakrát ãastûji neÏ u Ïen. Nejvíce nádorÛ je diagnostikováno mezi ãtyfiicát˘m a ‰edesát˘m rokem Ïivota, ale mÛÏe se vyskytnout v jakékoliv vûkové skupinû [1]. Incidence zhoubn˘ch nádorÛ ledvin je v celosvûtovém mûfiítku nejvy‰‰í v âeské republice [2]. Dûlení nádorÛ ledvin vychází z Heidelberské klasifikace, která odráÏí v˘sledky molekulárnû genetick˘ch vy‰etfiení tûchto nádorÛ. Mezi maligní parenchymální nádory patfií konvenãní renální karcinom, papilární renální karcinom, chromofobní renální karcinom, karcinom ze sbûrn˘ch kanálkÛ a medulární karcinom a neklasifikovateln˘ renální karcinom. Konvenãní svûtlobunûãn˘ karcinom je nejãastûj‰í formou karcinomu ledviny a tvofií asi 70 % v‰ech nádorÛ [3]. Onemocnûní je spojeno s chromozomálními abnormalitami. Delece krátkého raménka tfietího chromozomu se vyskytuje u karcinomu ledviny sdruÏeného s von Hippelovou-Lindauovou chorobou. Nejménû u 60 % tûchto nádorÛ je inaktivován von HippelÛv-LindauÛv (VHL) tumor supresorov˘ gen. Von Hippelova-Lindauova choroba je hereditární nádorov˘ syndrom, kter˘ byl poprvé popsán koncem devatenáctého století [4]. Má úzk˘ vztah k patogenezi zhoubn˘ch nádorÛ ledvin. Nemocní s VHL chorobou mají zv˘‰ené riziko onemocnûní rÛzn˘mi typy nádorÛ vãetnû konvenãního karcinomu ledviny, hemangioblastomÛ CNS (zvlá‰tû v oblasti mozeãku a míchy), angiomu retiny a feochromocytomu [5]. U postiÏen˘ch rodin se jedná o autozomálnû dominantní onemocnûní. Nejãastûj‰í pfiíãinou úmrtí u VHL syn-

dromu jsou karcinomy ledviny a hemangioblastomy. Tumor supresorov˘ VHL gen lokalizovan˘ na chromozomu 3p25 byl popsán v roce 1980. VHL gen zodpovídá za syntézu VHL proteinu (pVHL), kter˘ je kritickou komponentou bunûãné signální cesty zaji‰Èující dostupnost kyslíku pro genovou expresi regulovanou transkripãním faktorem HIF (hypoxií indukovan˘ faktor). HIF α/β je heterodimerick˘ transkripãní faktor, kter˘ se skládá z nestabilní α-podjednotky a stabilní β-podjednotky. Tento transkripãní faktor reguluje genovou expresi a ovlivÀuje adaptaci na tkáÀovou hypoxii. V lidském genomu byly identifikovány tfii geny HIFα (HIF1α , HIF2α a HIF3α ). VHL protein se podílí na degradaci HIFα podjednotky, zejména kdyÏ je nadbytek kyslíku a není potfiebná HIF aktivita. Na rozdíl od normálních bunûk, buÀky s inaktivním VHL genem nadmûrnû akumulují HIFα pfii normální tenzi kyslíku a dochází ke zv˘‰ené expresi genÛ regulovan˘ch HIF vãetnû genÛ kódujících angiogenní faktory (obr. 1). V hypoxick˘ch podmínkách nebo v buÀkách postrádajících pVHL dochází k akumulaci HIFα s vazbou na HIFβ a transkripãní aktivaci genÛ s elementy reagujícími na hypoxii (HRE). ¤ada tûchto genÛ, které jsou regulovány prostfiednictvím HIF, je zapojena do adaptaãních mechanismÛ pfii akutní i chronické hypoxii. Kovalentní vazba polyubiquitinového fietûzce (polyubiquitinace) na proteiny je signálem k jejich degradaci v proteazomu. V normooxick˘ch podmínkách dochází k destrukci HIF, naopak pfii hypoxii dochází ke stabilizaci HIFα a jeho pÛsobením dochází k aktivaci sestupné genové kaskády. Je doloÏeno, Ïe HIFα, zvlá‰tû HIF2α, mají kauzální roli ve vzniku pVHL defektních renálních karcinomÛ.

Cílená léãba karcinomÛ ledviny inhibitory tyrozinkináz vychází z molekulárnû biologick˘ch poznatkÛ. Teoreticky by mûl b˘t HIF ideální terãovou strukturou cílené léãby renálních karcinomÛ. Pfiímá inhibice transkripãních faktorÛ je v praxi v‰eobecnû velmi obtíÏná. Proto pro praktické vyuÏití jsou vhodnûj‰í rÛstové faktory závislé na HIF. Bylo popsáno více neÏ sto genÛ závisl˘ch na HIF. Zhoubné nádory ledvin jsou mimofiádnû cévnaté a jejich rÛst je spojen s nadprodukcí fiady angiogenních faktorÛ, jejichÏ produkce závisí na aktivaci genÛ závisl˘ch na HIF. Mezi nejv˘znamnûj‰í faktory patfií vaskulární endotelov˘ rÛstov˘ faktor (VEGF), rÛstov˘ faktor z destiãek (PDGF), transformující rÛstov˘ faktor α (TGF-α), bazální fibroblastov˘ rÛstov˘ faktor (bFGF) a karbonická anhydráza IX (CA IX). VEGF stimuluje proliferaci endotelov˘ch bunûk a byla téÏ popsána VEGF zprostfiedkovaná suprese protinádorové imunitní reakce [7]. Úãinnost inhibice VEGF pomocí monoklonálních protilátek (bevacizumab) byla v klinické praxi prokázána u metastazujícího karcinomu tlustého stfieva a koneãníku, karcinomu prsu, nemalobunûãn˘ch karcinomÛ plic a je pfiedmûtem klinick˘ch studií u karcinomu ledviny. Dal‰í cestou inhibující angiogenezi vyuÏitelnou v cílené léãbû karcinomu ledviny je blokáda tyrozinkinázové aktivity vnitfiní ãásti receptoru pro VEGF a PDGF. PDGF je dal‰ím rÛstov˘m faktorem závisl˘m na HIF, pÛsobí na Ïivotnost pericytÛ a stabilizuje jiÏ vytvofiené cévy. Novotvorbû cév lze nejlépe zabránit pfiímou inhibicí VEGF. Naopak k involuci jiÏ vytvofien˘ch cév je nutná duální inhibice, a to jak VEGF, tak PDGF [8]. Dal‰ím faktorem závisl˘m na HIF je TGF-α, kter˘ zprostfiedkovává u renálních karcinomÛ autokrinní akti-

Sunitinib v léčbě karcinomu ledviny

211

Aktuality

17 • 2 • 2007

vaci receptorÛ pro epidermální rÛstové faktory (EGFR) [9]. Nachází-li se v organismu gen VHL v mutované nebo inaktivní formû, jak je tomu u konvenãního renálního karcinomu, k degradaci HIF nedochází. Právû pozorování, Ïe inaktivace pVHL vede ke zv˘‰ení HIF aktivity, coÏ zpÛsobuje zv˘‰ení exprese VEGF, PDGF a TGF-α, bylo podkladem pro identifikaci terãov˘ch struktur pro cílenou léãbu konvenãních renálních karcinomÛ [10, 11]. Cílen˘ úãinek multikinázového inhibitoru sunitinibu spoãívá v inhibici aktivaãní signální cesty VEGF a PDGF blokádou tyrozinkinázové aktivity receptoru VEGF a PDGF receptoru α a β [12].

Mechanismus úãinku Sunitinib (dfiíve oznaãovan˘ SU11248) je perorální inhibitor mnoha receptorov˘ch kináz s prokazatelnou antiangiogenní a antitumorózní aktivitou doloÏenou na fiadû in vitro a in vivo modelÛ. In vitro bylo prokázáno, Ïe sunitinib inhibuje fosforylaci liganddependentních VEGFR2 a PDGFRβ stejnû jako VEGF indukovanou proliferaci endotelov˘ch bunûk a PDGF indukovanou proliferaci my‰ích fibroblastÛ. Pfii pokusech na zvífiatech byla demonstrována inhibice fosforylace receptorÛ v plazmû pfii hladinû

od 50 ng/ml do 100 ng/ml. Protinádorová aktivita sunitinibu byla kromû karcinomu ledviny prokázána v preklinick˘ch studiích a ve studiích u zvífiecích modelÛ malobunûãného plicního karcinomu, karcinomu prsu, karcinomu tlustého stfieva a v léãbû leukémií [13]. Mechanismus úãinku sunitinibu spoãívá ve víceãetném zásahu signálních struktur (obr. 1). Mezi cílové struktury patfií jak receptorové, tak nereceptorové tyrozinkinázy – receptory pro rÛstov˘ faktor z destiãek (PDGFRα a PDGFRβ), receptory pro vaskulární endoteliální rÛstov˘ faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptory faktoru kmenov˘ch bunûk (KIT), Fmspodobné tyrozinkinázy 3 (Flt3, Fms-like tyrosine kinase-3), receptory kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro neurotrofick˘ faktor odvozen˘ od gliálních bunûk (RET, glial cell-line derived neutrotrophic factor receptor). Aãkoliv jak sunitinib, tak imatinib se váÏí na receptorovou ATP vazebnou doménu KIT a PDGF, mají vzhledem k odli‰nosti chemické struktury rozdílnou afinitu k receptorÛm a odli‰nou vazebnou charakteristiku. Sunitinib inhibuje dal‰í VEGFR kinázy, které jsou dÛleÏité pro nádorovou angiogenezi a nejsou terãovou strukturou

imatinibu. Tûmito rozdíly je vysvûtlován klinick˘ benefit u nemocn˘ch s gastrointestinálními stromálními nádory (GIST) rezistentními k léãbû imatinibem. PfiedbûÏné v˘sledky anal˘z nemocn˘ch s imatinib rezistentním GIST prokázaly relativnû vy‰‰í protinádorovou úãinnost a vy‰‰í klinick˘ benefit po podání sunitinibu u nádorÛ s primární mutací KIT v exonu 9 ve srovnání s mutací KIT v exonu 11 [14]. Definitivní odpovûì by mûlo pfiinést ovûfiení úãinnosti léãby sunitinibem u pacientÛ nepfiedléãen˘ch imatinibem.

Farmakokinetika Po jednorázovém podání 50 mg sunitinibu per os pacientÛm s pokroãil˘m karcinomem byl medián dosaÏení maximálních plazmatick˘ch koncentrací jak sunitinibu, tak jeho aktivního metabolitu (SU012662) 5 hodin. Maximální plazmatické koncentrace sunitinibu a SU012662 byly 27,7 ng/ml, resp. 4,12 ng/ml. V klinick˘ch studiích nebylo pozorováno ovlivnûní biologické dostupnosti sunitinibu pfii souãasném podání potravy. Terapeutické plazmatické koncentrace (50–100 ng/ml) byly dosaÏeny u vût‰iny nemocn˘ch pfii léãbû denní dávkou ≥ 50 mg. Sunitinib a jeho hlavní metabolit se in vitro váÏí na

Obr. 1 Schematické znázornění konsekvence mutace von Hippelova-Lindauova (VHL) tumor supresorového genu a míst působení multikinázového inhibitoru sunitinibu. VHL gen zodpovídá za syntézu VHL proteinu, který je kritickou komponentou buněčné signální cesty zajišťující dostupnost kyslíku pro genovou expresi. Tato signální cesta je regulována transkripčním faktorem HIF (hypoxií indukovaný faktor). VHL protein se podílí na degradaci HIFα podjednotky, zejména když je dostatek kyslíku a není potřebná HIF aktivita. Dojde-li k mutaci genu kódujícího VHL protein, dochází k akumulaci HIFα i při normální tenzi kyslíku, což následně vede ke zvýšení exprese genů regulovaných HIF včetně genů kódujících angiogenní faktory. Zhoubné nádory ledvin jsou mimořádně cévnaté a jejich růst je spojen s nadprodukcí řady angiogenních faktorů. Mezi nejvýznamnější faktory patří vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF), růstový faktor z destiček (PDGF) a transformující růstový faktor α (TGF-α). Sunitinib narušuje tuto signální kaskádu tím, že blokuje tyrozinkinázovou aktivitu vnitřní části receptoru pro VEGF a PDGF.

212

Sunitinib v léčbě karcinomu ledviny

17 • 2 • 2007

Aktuality

plazmatické bílkoviny z 95 %, resp. z 90 %, distribuãní objem sunitinibu je 2230 l. Léãivo je primárnû metabolizováno enzymy cytochromu P-450 (CYP3A4), aktivní metabolit tvofií 23–27 % podané dávky. Sunitinib je pfieváÏnû vyluãován stolicí (61 %) a moãí (16 %). V prÛbûhu podávání nebyla zaznamenána kumulace léãiva. Biologick˘ poloãas po perorálním podání jednorázové dávky 50 mg ãinil u pacientÛ s pokroãil˘m karcinomem 41–86 hodin. Dle dosavadních poznatkÛ se zdá, Ïe farmakokinetika sunitinibu není ovlivnûna typem karcinomu, vûkem, pohlavím nebo tûlesnou hmotností. Doposud nejsou k dispozici farmakokinetické údaje u pediatrick˘ch pacientÛ. Podání sunitinibu s induktory enzymu CYP3A4 mÛÏe sniÏovat jeho plazmatické koncentrace a naopak souãasné podání s inhibitory enzymu CYP3A4 mÛÏe jeho plazmatické koncentrace zv˘‰it (viz Interakce a dávkování) [15–19].

Dosavadní klinické zku‰enosti Klinické studie fáze I/II V klinick˘ch studiích fáze I bylo dosaÏeno objektivní léãebné odpovûdi v léãbû nemocn˘ch s pokroãil˘mi nádory, jako jsou renální karcinom, gastrointestinální stromální tumory, neuroendokrinní nádory, sarkomy, nádory ‰títné Ïlázy, maligní melanom a nemalobunûãn˘ karcinom plic [20]. V klinick˘ch studiích byla pouÏita denní eskalace dávky od 25 mg do 75 mg podávané po dobu dvou t˘dnÛ následované dvout˘denní pfiestávkou nebo jednot˘denní pfiestávkou a ãtyfit˘denní podávání s dvout˘denní pfiestávkou. Limitací dávky z hlediska neÏádoucích úãinkÛ byla únava (cca 70 % pacientÛ), gastrointestinální toxicita, cytopenie a koÏní toxicita.V˘skyt únavy souvisel s podanou dávkou sunitinibu, pfii podání 25 mg/den se únava objevila u 65–85 % pacientÛ, pfii podání 75 mg/den u 80–96 % pacientÛ. Dávkování 50 mg dennû po 4 t˘dny s dvout˘denní pfiestávkou bylo doporuãeno pro studie fáze II. Do dvou klinick˘ch studií fáze II bylo zafiazeno celkem 169 nemocn˘ch s metastatick˘m renálním karcinomem pfii pouÏití ‰estit˘denního dávkovacího cyklu s ãtyfit˘denním podáváním 50 mg sunitinibu dennû následovan˘m dvout˘denní pauzou. Do obou klinick˘ch studií byli zafiazováni nemocní refrakterní k léãbû cytokiny s mûfiitelnou lézí pro sledování léãebné odpovûdi. Do první klinické studie bylo zafiazeno 63 nemocn˘ch s karcinomem ledviny v‰ech histologick˘ch typÛ, bylo dosaÏeno 40 % objektivních léãebn˘ch odpovûdí (PR) a stabilizace onemocnûní (SD) v trvání více neÏ 3 mûsíce u dal‰ích 27 % nemocn˘ch [21]. Do druhé klinické studie fáze II bylo zafiazeno celkem 106 nemocn˘ch po nefrektomii pro karcinom ledviny z jasn˘ch bunûk s progresí pfii léãbû cytokiny. Ve studii bylo

Graf 1 Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese onemocnění u pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny léčených sunitinibem nebo interferonem-α; podle [23] – Motzer, et al., 2007.

dosaÏeno 43 % PR a 22 % SD v trvání více neÏ 3 mûsíce. Medián doby pfieÏití bez progrese onemocnûní (PFS, progression-free survival) byl 8,1 mûsícÛ [22]. Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky v tûchto klinick˘ch studiích vût‰inou stupnû 1 a 2 byly únava a astenie, nauzea, prÛjmy, stomatitida a cytopenie [21, 22]. Klinické studie fáze III Do klinické studie fáze III bylo zafiazeno 750 nemocn˘ch s dfiíve systémovû neléãen˘m metastazujícím karcinomem ledviny. Nemocní byli randomizováni buì k opakovan˘m 6t˘denním cyklÛm podávání sunitinibu (v dávce 50 mg perorálnû jedenkrát dennû po dobu 4 t˘dnÛ s následnou 2t˘denní pfiestávkou) nebo k léãbû interferonem-α (IFN-α) v dávce 9 MIU s.c. tfiikrát t˘dnû. Primárním cílem bylo stanovení doby pfieÏití bez progrese onemocnûní (PFS). Sekundárními cíli byly poãet objektivních léãebn˘ch odpovûdí, celková doba pfieÏití a profil neÏádoucích úãinkÛ. Medián PFS byl signifikantnû del‰í v rameni se sunitinibem (11 mûsícÛ) neÏ v rameni s IFN-α (5 mûsícÛ), viz graf 1. Podávání sunitinibu bylo spojeno s vy‰‰ím poãtem objektivních léãebn˘ch odpovûdí ve srovnání s léãbou IFN-α (31 % vs. 6 %, p < 0,001). Zastoupení nemocn˘ch s únavov˘m syndromem stupnû 3 nebo 4 bylo signifikantnû vy‰‰í v rameni s IFN-α, zatímco v˘skyt prÛjmÛ byl ãetnûj‰í v rameni se sunitinibem (p < 0,05). Nemocní léãení sunitinibem mûli pfii hodnocení pomocí FACT-G dotazníku signifikantnû vy‰‰í kvalitu Ïivota (p < 0,001) [23].

Vzhledem k úãinnosti v léãbû metastazujícího onemocnûní byly zahájeny klinické studie v adjuvantní indikaci. Pfiíkladem je studie ASSURE u nemetastazujícího karcinomu ledviny po nefrektomii srovnávající sunitinib 50 mg/den podávan˘ po dobu 4 t˘dnÛ ze 6t˘denního cyklu, sorafenib 800 mg/den podávan˘ kontinuálnû a placebo.

Souãasné moÏnosti systémové léãby karcinomu ledviny Souãasné moÏnosti systémové léãby nemocn˘ch s metastazujícím, recidivujícím nebo neresekabilním konvenãním karcinomem ledviny spoãívají v aplikaci cytokinÛ – interleukinu 2 (IL-2) a interferonu-α (IFN-α) – a novû v aplikaci multikinázov˘ch inhibitorÛ [24, 25]. Otázkou je postavení cytokinÛ v léãbû metastazujícího karcinomu ledviny pfii souãasn˘ch nov˘ch léãebn˘ch moÏnostech. Pfii minimální úãinnosti konvenãní chemoterapie byla imunoterapie cytokiny (IL-2 a IFN-α) historicky hlavní systémovou léãebnou modalitou. V blízké budoucnosti je potfiebné správnû vymezit skupinu nemocn˘ch, u kter˘ch se dá oãekávat léãebn˘ prospûch z podávání cytokinÛ. Cochranova metaanal˘za [26] z roku 2005 srovnávající v˘sledky léãby interferonem s kontrolami bez imunoterapie prokázala prodlouÏení mediánu doby pfieÏití o 3,8 mûsíce (p = 0,007). Celkem bylo hodnoceno 376 nemocn˘ch léãen˘ch IFN-α, v kontrolní skupinû bylo rovnûÏ 376 nemocn˘ch. Poãet objektivních léãebn˘ch odpovûdí vyznûl v˘raznû ve prospûch léãby IFN-α (13,9 % vs. 2,2 %), obdobné bylo

Sunitinib v léčbě karcinomu ledviny

213

Aktuality

17 • 2 • 2007

i jednoleté pfieÏití (53 % vs. 43 %). Monoterapie vy‰‰í i.v. dávkou IL-2 je upfiednostÀována více v USA neÏ na evropském kontinentû, kde je ãastûji uÏíván IL-2 v niωí dávce aplikované subkutánnû. Pfiímé srovnání rozdílného dávkování IL-2 bylo publikováno v roce 2003 [27]. V˘sledky studií vyznûly ve prospûch vy‰‰í dávky IL-2, ale je nutné pfiipomenout aÏ Ïivot ohroÏující rizika tohoto léãebného postupu [27, 28]. Klinické studie s podáváním kombinace IL-2 a IFN-α vyznûly ve prospûch kombinaãní léãby, celková doba pfieÏití ale ovlivnûna nebyla [29]. RovnûÏ vyuÏití biomarkerÛ pro volbu léãby je jednou z moÏn˘ch cest, pfiíkladem je stanovení exprese CA IX pro predikci léãebné odpovûdi na IL-2 [30]. Nové léãebné moÏnosti neznamenají úplné opu‰tûní terapie cytokiny. U správnû vybrané skupiny nemocn˘ch lze oãekávat léãebn˘ prospûch pfii léãbû IFN-α a IL-2. Pfii v˘bûru terapeutického postupu je tfieba vycházet z prognostického odhadu a dûlení do tfií základních prognostick˘ch skupin [31]. U nemocn˘ch patfiících do nepfiíznivé prognostické skupiny nelze oãekávat pfiínos léãby cytokiny a u v‰ech intermediárních rizikov˘ch skupin není efekt podávání cytokinÛ jednoznaãn˘. Léãba cytokiny (IL-2) musí b˘t bedlivû zvaÏována u nemocn˘ch s komorbiditami (onemocnûní kardiální, plicní, renální, hepatální a onemocnûní CNS). Po podání IFN-α mÛÏe dojít ke zhor‰ení kvality Ïivota nemocn˘ch projevující se tûÏk˘m únavov˘m syndromem, neuropsychiatrick˘m onemocnûním a autoimunními komplikacemi. Do budoucna lze odhadnout, Ïe léãba cytokiny bude vhodná pro 20–25 % v‰ech nemocn˘ch s metastazujícím karcinomem ledviny. V budoucnosti lze oãekávat zaãlenûní do léãebn˘ch protokolÛ jak sunitinibu, tak i dal‰ích biologicky aktivních agens úãinn˘ch v systémové léãbû karcinomu ledviny. Patfií sem inhibitory mTOR kinázy (mammalian target of rapamycin) AG013736 a temsirolimus (CCI-779). V˘sledky klinické studie fáze III hodnotící temsirolimus, IFN-α nebo kombinaci temsirolimu s IFN-α v první linii léãby u 626 nemocn˘ch s metastazujícím karcinomem ledviny byly publikovány v roce 2006 [32]. Celková doba pfieÏití pfii monoterapii temsirolimem byla

10,9 mûsícÛ ve srovnání s 7,3 mûsíci pfii monoterapii IFN-α a 8,4 mûsíci pfii kombinované léãbû. Doba pfieÏití byla signifikantnû del‰í u nemocn˘ch léãen˘ch temsirolimem ve srovnání s IFN-α, ale rozdíl v pfieÏití pfii podávání kombinace temsirolimu a IFN-α ve srovnání s podáváním IFN-α samotného nebyl statisticky v˘znamn˘. V˘sledky klinické studie porovnávající IFN-α s kombinací IFN-α a bevacizumabu zatím nejsou dostupné.

Vzhledem k poklesu LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekãní frakce levé komory) zaznamenaném v klinick˘ch studiích je doporuãeno echokardiografické vy‰etfiení pfied zahájením a v prÛbûhu léãby. Doporuãeno je téÏ pravidelné monitorování tlaku krve a standardní léãba hypertenze. Nejãastûji se vyskytujícím neÏádoucím úãinkem stupnû 4 bylo zv˘‰ení hladiny lipázy, které nebylo doprovázeno pfiíznaky pankreatitidy.

Indikace a dávkování

Interakce

Sunitinib je indikován k léãbû pokroãilého a/nebo metastazujícího renálního karcinomu z jasn˘ch bunûk a/nebo metastatického maligního stromálního nádoru (GIST) po selhání léãby imatinibem. Jeho hlavní indikací je léãba metastazujícího svûtlobunûãného karcinomu ledviny po selhání léãby cytokiny nebo u nemocn˘ch, pro nûÏ je léãba cytokiny nevhodná. Sunitinib je dostupn˘ v tobolkách obsahujících 50 mg, 25 mg a 12,5 mg úãinné látky. Doporuãená dávka je 50 mg jedenkrát dennû po dobu 4 po sobû následujících t˘dnÛ, dále následuje dvout˘denní pauza, která zakonãuje ‰estit˘denní cyklus. Celková dávka v 6t˘denním cyklu je 2400 mg. Je moÏné provádût úpravu dávky podle tolerability v 12,5 mg pfiírÛstcích. Denní dávka by nemûla pfiekroãit 87,5 mg a nemûla by klesnout pod 37,5 mg. ProtoÏe klinick˘mi studiemi dosud nebyla zodpovûzena otázka, zda-li dlouhodobá blokáda VEGFR pfii kontinuálním podáváním nepfiinese zv˘‰ení léãebného efektu, probíhá v souãasnosti klinická studie s kontinuálním podáváním sunitinibu v dávce 37,5 mg/den.

Lékové interakce jsou pravdûpodobné pfii podání sunitinibu s inhibitory nebo induktory enzymu CYP3A4, a je proto vhodné se jejich souãasnému podávání vyhnout. Pfii nutnosti souãasného podání je tfieba upravit dávku sunitinibu. V pfiípadû inhibitorÛ CYP3A4 (ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, grapefruitová ‰Èáva) je doporuãeno sníÏení dávky sunitinibu o 12,5 mg na minimální dávku 37,5 mg a u induktorÛ CYP3A4 (dexametazon, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, tfiezalka) je doporuãeno postupné zvy‰ování dávky sunitinibu o 12,5 mg na maximální dávku 87,5 mg/den.

Kontraindikace a neÏádoucí úãinky Kontraindikací pro podávání sunitinibu je pfiecitlivûlost na úãinnou látku nebo na jakoukoliv pomocnou látku. Nejãastûj‰ími pozorovan˘mi neÏádoucími úãinky spojen˘mi s podáváním sunitinibu byly celkové symptomy (únavnost/astenie), gastrointestinální symptomy (nevolnost, prÛjmy, stomatitida, dyspepsie) dermatologické neÏádoucí projevy (dermatitida, koÏní diskolorace, vlasová depigmentace) a myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie).

Závûr Sunitinib je v souãasné dobû v âeské republice indikován k léãbû pokroãilého a/nebo metastatického adenokarcinomu ledviny po selhání léãby IFN-α nebo IL-2. Sunitinib je rovnûÏ indikován k léãbû neresekovatelného a/nebo metastatického maligního GIST po selhání léãby imatinibem v dÛsledku rezistence nebo intolerance. Klinické pouÏití sunitinibu znamená v˘znamné roz‰ífiení moÏností léãby svûtlobunûãného karcinomu ledviny pfii jinak v souãasnosti velmi omezen˘ch léãebn˘ch moÏnostech [33]. Léãba sunitinibem vyÏaduje od klinického onkologa znalost v‰ech pfiedvídateln˘ch neÏádoucích úãinkÛ, které v‰ak jsou zvládnutelné pfii peãlivém klinickém a laboratorním monitorování bûhem léãby. V˘sledky klinick˘ch studií jsou prozatím velmi slibné, ale rozhodující bude aÏ vyhodnocení v˘sledkÛ v del‰ím ãasovém odstupu a vyhodnocení v˘sledkÛ dal‰ích v souãasnosti probíhajících klinick˘ch studií.

Literatura [1] PetruÏelka L, Konopásek B. Klinická onkologie. Praha, nakladatelství Karolinum 2003. [2] Epidemiologie zhoubn˘ch nádorÛ v âeské republice. www.svod.cz. [3] Dvofiáãek J, Babjuk M, et al.. Onkourologie, Praha, Galen a nakladatelství Karolinum 2005. [4] Collins E. Intra-ocular growths (two CASE, brother and sister, with peculiar vascular new growth, probably retina, affecting both eyes) Trans Ophtalmotol Soc UK 1894; 14: 141–149.

214

Sunitinib v léčbě karcinomu ledviny

[5] Kim WY, Kaelin WG. Molecular pathways in renal cell carcinoma – rationale for targeted therapy.Semin Oncol 2006; 33: 588–595. [6] Semena GL. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer 2003; 3: 721–732.

[8] Osusky KL, Hallahan DE, Fu A, et al. The receptor tyrosine kinase inhibitor SU11248 impedes endothelial cell migration, tubule formation, and blood vessel formation in vivo, but has little effect on existing tumor vessels. Angiogenesis 2004: 7; 225–33.

[7] Ohm JE, Gabrilovich DI, Sempowski GD, et al. VEGF inhibits T-cell development and may contribute to tumor-induced immuno suppression. Blood 2003: 101: 4878–4886.

[9] Rowinsky EK, Schwarz GH, Gollob JA, et al. Safety, pharmacokinetics and aktivity of ABXEGF, a fully human anti-epeidermal growth factor receptor monoclonal antibody in patents with

17 • 2 • 2007 metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2004: 22: 3003–3015.

and Cancor Therapeutics; 2005 Nov 14–18; Philadephia (PA).

[26] Coppin C, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005.

[10] Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516–2524.

[18] Bello C, Houk B, Sherman L, et al. The effect of rifampin on the pharmacokinetics of sunitinib malate (SU11248) in Caucasian and Japanese populations [abstract no. 1485]. EJC Suppl 2005 Oct; 3 (2): 430.

[27] Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3127–3132.

[11] Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 25: 5601–5608.

[13] Abrams TJ, Lee LB, Murray LJ, et al. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol Cancer Ther 2003; 2: 471–478. [14] Demetri GD, van Oosterom A.T, Garrett Ch.R.: Eficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1329–1338. [15] Faivre S, Delbaldo C, Vera K, et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol. 2006; 24: 25–35. [16] Pfizer. Sutent prescribing information (PI). http://www.pfizer.com/pfizer/download/uspi_sute nt.pdf [17] Bello C, Laure S, Zhou J, et al. Food does not effect the pharmacokinetics of sunitinib malate (SU11248), a multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor, in healthy subjects [abstract no. B175 plus poster]. 17th AACR-NCI-EORTC International Konference on Molecular Targets

[20] Choueiri TK, Bukowski RM, Rini BI. The current role of angiogenesis inhibitors in the treatmnet of renal cell carcinoma. Semin Oncol 2006; 33: 596–606. [21] Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 16–24. [22] Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006; 295: 2516–2524. [23] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak DP, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115–124. [24] National Comprehensive Cancer Network Version 2.2007. [25] Zásady cytostatické léãby maligních onkologick˘ch onemocnûní âOS JEP 2006.

[28] Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al. Outpatient subcutaneous interleukin-2 and interferon-alpha for metastatic renal cell cancer: five-year followup of the Cytokine Working Group Study. Cancer J Sci Am 1997; 3: 157–162. [29] Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: 1273–1278.

Aktuality

[12] Faivre S, Djelloul S, Raymond E. New paradigma in anticancer therapy. Targeting multiple signaling pathways with kinase inhibitors. Sem Oncol 2006; 33: 407–420.

[19] Washington E, Eli M, Bello C, et al. The effect of ketoconazole (KETO), a potent CYP3A4 inhibitor, on SU011248 pharmacokinetics (PK) in Caucasian and Asian healthy subjects [abstract no. 553]. Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; 2003 May 31-Jun 3; Chicago (IL).

[30] Atkins M, Regan M, McDermott D, et al. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer. Clin Cancer Res. 2005; 11: 3714–3721. [31] DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, et al. Cancer Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. [32] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. A phase 3, randomized, 3 arm study of temsirolimus or interferon-alpha or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of first line, poor-risk with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24 (Suppl. 1): 2s. Abstract 4. [33] Ozols RF, Herbst RS, Colson YL, et al. Clinical cancer advances 2006: Major research advances in cancer treatment, prevention, and screening – a report from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2007; 25: 146–162.

Sunitinib v léčbě karcinomu ledviny

215