kazuistiky/klinická prax ❙
Sekvenční bioterapie pokročilého karcinomu ledviny MUDr. Milada Zemanová, Ph.D. ❙ Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Úvod V incidenci karcinomu ledviny zaujímá Česká republika 1. místo na světě – vysvětlení této skutečnosti je zatím nejasné. Karcinom ledviny je diagnostikován v České republice ročně u přibližně 2 800 osob a přibližně 1 200 jich na tuto diagnózu umírá.1 Ještě v poměrně nedávné době byla jedinou možností léčby metastatického renálního karcinomu (mRCC) imunoterapie, protože nádory ledviny jsou rezistentní vůči chemoterapii, ale i léčba cytokiny, jako je interferon-α (IFN-α) nebo interleukin-2,2 má omezenou účinnost. V éře cytokinů byl medián přežití nemocných s mRCC v průměru přibližně 10 měsíců.3 Soubor prostředků pro systémovou léčbu pokročilého karcinomu ledviny prošel během posledních let dramatickými změnami a během této doby jsme byli svědky významného pokroku v léčbě mRCC. Od roku 2005 se objevilo na trhu již sedm nových molekul cílené léčby a další čekají na registraci v nejbližší době. Jedná se o antiangiogenní látky cílené na trasu růstového faktoru pro cévní endotelie (VEGF), které zahrnují inhibitory tyrosinkinázové domény VEGF receptoru jako sunitinib, sorafenib, pazopanib a axitinib, a monoklonální protilátku proti VEGF receptoru
bevacizumab. Na inhibici dráhy mTOR jsou zaměřeny temsirolimus a everolimus. Všechna tato léčiva byla schválena pro léčbu renálního karcinomu na základě randomizovaných studií prováděných převážně u pacientů s konvenčním renálním světlobuněčným karcinomem. Použití „cílené“ léčby v 1. linii vede přibližně ke zdvojnásobení doby přežití do progrese onemocnění (PFS) a také celkového přežití (OS).4,5 Bohužel v průběhu prvoliniové léčby vždy dojde dříve či později k rozvoji rezistence a progresi nádorového onemocnění. Vyvstává tedy otázka, jak v této situaci pokračovat v léčbě. Schéma sekvenční léčby navržené Escudierem a spol.,6 které počítá s postupným podáváním několika různých prostředků, může prodloužit trvání PFS až přes dva roky, a OS dokonce ještě déle. Tato strategie byla již podpořena výsledky randomizovaných studií III. fáze7,8 a sekvenční cílená léčba ve 2. i dalších liniích představuje základ účinné léčby mRCC. V současnosti je standardním postupem cílené biologické léčby pro terapii mRCC (tabulka 1) v 1. linii sunitinib,4 pazopanib9 a kombinace bevacizumab/IFN-α5 pro nemocné ve skupinách s dobrou a střední prognózou (tabulka 2) nebo temsirolimus u nemocných ve skupině se špatnou
tabulka 1 K líčové studie účinnosti cílené terapie Léčba
Indikace
Účinnost
Motzer a spol.4
Studie
Počet 750
IFN vs. sunitinib
1. linie
Medián PFS: 5 měsíců pro IFN vs. 11 měsíců pro sunitinib (p < 0,000001)
Hudes a spol.10
626
Temsirolimus vs. IFN vs. temsirolimus + IFN
1. linie
Medián OS: 10,9 měsíce pro temsirolimus vs. 7,3 měsíce pro IFN (p = 0,008)
Escudier a spol.5
649
Bevacizumab + IFN vs. IFN
1. linie
Medián PFS: 10,2 měsíce pro bevacizumab + IFN vs. 5,4 měsíce pro IFN (p < 0,0001)
OS: 21,8 m IFN vs. 26,4 m sunitinib (p = 0,051)
OS: 23,3 měsíce pro bevacizumab + IFN vs. 21,3 měsíce pro IFN (p = 0,129) Escudier a spol.11
903
Sorafenib vs. placebo
2. linie (po IFN)
Medián PFS: 5,5 měsíce pro sorafenib vs. 2,8 měsíce pro placebo (p < 0,01)
Sternberg a spol.12
435
Pazopanib vs. placebo
1./2. linie
Medián PFS: 9,2 měsíce pro pazopanib vs. 4,2 měsíce pro placebo
Motzer a spol.
410
Everolimus vs. placebo
2. linie (po TKI)
Medián PFS: 4,0 měsíce pro everolimus vs. 1,9 měsíce pro placebo
Motzer a spol.9
1 110
7
Rini a spol.8
389
Sunitinib vs. pazopanib 1. linie
Medián PFS: 9,5 měsíce pro sunitinib vs. 8,4 měsíce pro pazopanib (HR: 1,047; 95% CI: 0,898–1,22)
Axitinib vs. sorafenib
Medián PFS: 4,8 měsíce pro axitinib vs. 3,4 m měsíce pro sorafenib (p = 0,0107)
2. linie (po TKI)
Vysvětlivky IFN – interferon; PFS – přežití bez progrese onemocnění (progresion-free survival); OS – celkové přežití (overall survival); TKI – tyrosinkinázový inhibitor
112
www.farmakoterapia.sk
❙ kazuistiky/klinická prax tabulka 2 P rognostické faktory metastazujícího onemocnění podle MSKCC
(Podle 3)
PS – výkonnostní stav (performance status podle Karnofského) < 80 % LDH > 1,5x horní hranice normy Hemoglobin < dolní hranice normy Korigovaná koncentrace kalcia > 10 mg/dl (2,5 mmol/l) Čas od diagnózy < 12 měsíců 0 bodů = dobrá prognóza 1–2 body = střední prognóza 3–5 bodů = špatná prognóza
prognózou.10 Ve 2. inii lze použít sorafenib,11 ale i sunitinib4 nebo pazopanib12 po selhání cytokinů, a everolimus ve 2. až 3. linii léčby po selhání TKI nebo bevacizumabu.7 Zatím jako poslední byl registrován axitinib ve 2. linii léčby po selhání cytokinů, TKI nebo temsirolimu.8 Dále se nabízí se otázka, jak postupovat v sekvenční léčbě mRCC po selhání 2. nebo 3. linie everolimem v těch případech, kdy nemocný je v dobrém výkonnostním stavu a je schopen ambulantní léčby. Retrospektivní data naznačují,13 že u části pacientů, zejména ze skupiny s dobrou prognózou, se může účinnost TKI v další linii obnovit, takže může být účinná sekvence TKI – (TKI) – mTOR – TKI.14 Tato kazuistika je dokladem úspěšnosti takové strategie. Popis případu Anamnéza: Pacientem je muž narozený v roce 1945, který měl v předchorobí pylovou alergii, kouřil cigarety od 18 do 60 let, přibližně jednu krabičku denně, od 55 let věku byl léčen pro arteriální hypertenzi, střídavě monoterapií nebo bez medikace, jinak vážněji nestonal. Pacient má dobré sociální zázemí, je ženatý, v mládí pracoval 16 let v dolech, nyní od 50 let věku jako manažer v soukromé firmě. Nynější onemocnění – diagnostika, chirurgická léčba: Počátkem listopadu 2005 se u nemocného objevily dyspeptické obtíže, tlaky v břiše, neměl jiné příznaky, ne-
zhubl. Ošetřující lékař indikoval ultrazvukové vyšetření břicha, na kterém byla zjištěna expanze pravé ledviny. CT hrudníku a břicha potvrdilo podezření na nádorové postižení pravé ledviny, nebyly nalezeny vzdálené metastázy. Byla indikována chirurgická léčba. 28. 11. 2005 byla provedena radikální nefrektomie pravé ledviny, lokalizace nádoru ne umožňovala resekční ledvinu šetřící výkon. Histologicky byl nalezen konvenční světlobuněčný renální karcinom o velikosti 4 cm, který neinfiltroval cévní stopku, pánvičku ani pouzdro ledviny, mikroskopicky byly zjištěny známky angioinvaze, jaderný grade dle Fuhrmanové 2. Onemocnění bylo ve stadiu pT1a N0 M0. Po operaci byl nemocný dispenzarizován. Po půl roce, v červnu 2006, bylo na kontrolním ski -agramu popsáno zvětšení dolního pólu pravého plicního hilu a následné CT hrudníku potvrdilo mediastinální lymfadenopatii. Byla indikována bronchoskopie s punkční biopsií a brush-biopsií, která verifikovala adenokarcinom ze světlých buněk – metastatický. Bylo doplněno CT břicha a scintigrafie skeletu – bez průkazu dalších metastáz. Onkologická léčba: Přehled průběhu onkologické léčby podává tabulka 3. Půl roku po nefrektomii se tedy jednalo o inoperabilní recidivu světlobuněčného karcinomu ledviny s metastázami do mediastinálních uzlin jako jediné lokalizace recidivy, pacient byl asymptomatický, s fyziologickými hodnotami hemoglobinu, vápníku, albuminu, celkové bílkoviny, podle kritérií Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)3 patřil do prognostické skupiny nízkého rizika. Krevní tlak v této době byl v normě bez medikace. V srpnu 2006 byla zahájena systémová paliativní terapie 1. linie: interferon-α-2a v dávce 9 MU 3x týdně podkožně. Snášenlivost imunoterapie byla velmi dobrá, v prvním měsíci došlo několikrát k vzestupu tělesné teploty kolem 38 ºCelsia v noci po aplikaci léčiva, později tyto obtíže vymizely a jiné se neobjevily. Laboratorní parametry krevního obrazu, renálních a jaterních funkcí byly v normě. Léčebná odpověď byla kontrolována v intervalu 3–4 měsíce pomocí CT snímků, maximální odpovědí byla stabilizace uzlinového postižení – mírné zmenšení lymfadenopatie nedosáhlo
tabulka 3 P řehled podávané léčby Datum
Rozsah postižení
Léčba
Délka léčebné odpovědi
Symptomy nádorového onemocnění
11/2005
Ledvina
Nefrektomie vpravo
–
0
Nežádoucí účinky
6/2006–11/2007
Mediastinální uzliny
Interferon-α
16 měsíců
Anemie st. I
Flu-like syndrom st. I
1/2008–11/2010
Mediastinální uzliny
Sorafenib
34 měsíců
0
Průjmy, bolesti břicha, syndrom ruka-noha, pokles hmotnosti
12/2010–11/2011
Mediastinální uzliny, levá ledvina a nadledviny
Sunitinib
11 měsíců
0
Mukositis st. I, hypertenze st. II
12/2011–8/2012
Mediastinální uzliny, ledvina, nadledvina, plíce
Everolimus
9 měsíců
Kašel, dušnost
Pneumonitis st. II
9/2012–12/2012
Mediastinální uzliny, ledvina, nadledvina, plíce, játra
Interferon-α
3 měsíce (progrese!)
Kašel, námahová Flu-like syndrom st. I dušnost, anemie
1/2013–dosud
Dtto
Sorafenib
9+
0
2013;3(2):65–144
Hypertenze st. II, průjem, hubnutí
113
kazuistiky/klinická prax ❙ hodnoticích kritérií pro parciální remisi. K progresi došlo v listopadu 2007, po 16 měsících imunoterapie interferonem-α. Onemocnění bylo stále omezeno na postižení mediastinálních uzlin, bez jiných vzdálených metastáz, pacient byl stále asymptomatický, ale byl zaznamenán pokles hladiny hemoglobinu na 110 g/l počátkem ledna 2008. V lednu 2008 byla indikována systémová paliativní léčba 2. linie – sorafenib (Nexavar) v dávce 400 mg p. o. 2x denně. Snášenlivost léčby v prvních 3–4 měsících vedla ke zhoršení výkonnostního stavu o jeden stupeň – objevily se průjmy, bolesti břicha, bolestivé zatvrdliny a ragády na dlaních a chodidlech (syndrom ruka-noha) a pokles hmotnosti. Změny krevního tlaku nebyly zaznamenány. Postupně došlo ke zmírnění obtíží, nemocný změnil některé dietní návyky (méně tučných potravin, více vlákniny) a užíval Hylak a Algifen. Kožní projevy byly stabilizovány pomocí kombinované péče pedikéra a užíváním uridinové masti a antimykotických přípravků. Hmotnost se ustálila po půl roce, s celkovým poklesem 8 kg. Již po dvou měsících terapie se normalizovala hladina hemoglobinu. Stav výkonnosti se po půl roce léčby opět zvýšil na PS 0. Laboratorní hodnoty krevního obrazu a biochemických vyšetření byly v normě, až na mírnou hypokalcemii, která byla substituována p. o. Léčebná odpověď byla sledována pomocí CT hrudníku a břicha každé 3–4 měsíce (obrázek 1). Došlo ke stabilizaci velikosti lymfadenopatie, uzliny byly zejména v prvním roce léčby sorafenibem s naznačenou rozpadovou degradací, bez progrese až do 1. 11. 2010, kdy se zvětšily
některé mediastinální uzliny, objevilo se ložisko na levé nadledvině a v levé ledvině. Doba do progrese při 2. linii léčby sorafenibem byla 34 měsíců. Po ověření metastáz v levé ledvině a nadledvině také ultrasonografickým vyšetřením byla indikována systémová léčba další linie, a to sunitinib vzhledem k dlouhé odpovědi na předchozí léčbu TKI a klinickým parametrům, jež pacienta zařazovaly stále do dobré prognostické skupiny. Sunitinib (Sutent) byl podáván v dávce 50 mg p. o. denně v obvyklém režimu 28 dní léčby, 14 dní přestávka. Snášenlivost terapie byla velmi dobrá, pacient měl mírné slizniční obtíže prvního stupně toxicity, občasný průjem, ale během první série léčby přibral 6 kg. Hodnoty krevního obrazu a biochemických vyšetření byly v normě, ale projevil se vzestup krevního tlaku na hodnoty kolem 170–180/90–100 mm Hg. Od druhého cyklu byla nasazena antihypertenzní medikace – monoterapie ramiprilem (Tritace) 5 mg denně, kterou byl zvýšený krevní tlak dobře upravován. Léčebná odpověď byla kontrolována CT zobrazením každé 3 měsíce. Bylo dosaženo stabilizace onemocnění, která trvala 11 měsíců – do 7. 11. 2011, kdy bylo zjištěno zvětšení většiny stávajících ložisek a objevily se nově plicní metastázy. Laboratorní parametry v době progrese byly v normě, s výjimkou kreatininu s hodnotami 110–120 mmol/l. Výkonnostní stav byl 0, kritéria pro skupinu s příznivou prognózou byla splněna. Dále byla indikována systémová léčba 4. linie, everolimus (Afinitor), v dávce 10 mg denně p. o. od 15. 11. 2011, při které byla opakovaně potvrzena stabilizace velikosti
obrázek 1 V ývoj nitrohrudního postižení v čase A 2 5. 11. 2007, před zahájením bioterapie 1. linie sorafenibem
B 8 . 9. 2009, mírná regrese při sorafenibu
C 1 . 11. 2010, progrese po 34 měsících léčby sorafenibem
D 2 . 2. 2012, mírná regrese při léčbě everolimem
E 1 4. 1. 2013 – progrese při léčbě everolimem a reindukci interferonem
F 1 7. 4. 2013, mírná regrese 3 měsíce po reindukci sorafenibem
114
www.farmakoterapia.sk
❙ kazuistiky/klinická prax obrázek 2 J aterní metastázy A C T 14. 1. 2013, jaterní metastázy před znovuzahájením léčby sorafenibem
metastáz na CT hrudníku a břicha. Vedlejším projevem léčby byl zejména kašel doprovázený intersticiálními změnami v plicním parenchymu, tyto projevy – jak subjektivní, tak zobrazovací – však ustoupily po přidání prednisonu v dávce 5 mg denně. Dalšími obtížemi byly ragády kolem nehtů a pokles hemoglobinu na hodnoty 110–120 g/l. K progresi došlo po 9 měsících, na CT z 29. 8. 2012 se objevily metastázy v játrech, nová plicní ložiska a zvětšení ložisek stávajících. Pacient měl výkonnostní stav 1, zhoršil se kašel, objevila se námahová dušnost, hemoglobin poklesl na 107 g/l. Léčba everolimem byla ukončena. Při progresi obtíží bylo rozhodnuto o pokusu o reindukci interferonem-α v dávce 9 MU 3x týdně podkožně, který pacient dobře snášel a během jednoho měsíce ustoupily dýchací obtíže. Symptomatický účinek však trval jen tři měsíce a kontrolní CT vyšetření hrudníku a břicha v lednu 2013 prokázalo progresi metastatických ložisek ve všech lokalizacích, doprovázenou kašlem, dušností, bolestmi kloubů a svalů. Za této situace byla onkologická léčba prakticky vyčerpána, žádost o souhlas s další léčbou TKI podle paragrafu 16 nebyla zdravotní pojišťovnou akceptována. Pa cient však velmi stál o aktivní léčbu, jeho výkonnostní stav byl 1, a vzhledem k předchozí dlouhé době odpovědi na TKI byl učiněn terapeutický pokus s opětovným podáváním sorafenibu bez úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Reindukce sorafenibem byla zahájena 15. 1. 2013 v dávce 600 mg. Během jednoho měsíce vymizela dušnost a kašel a normalizovala se hladina hemoglobinu, objevila se hypertenze II. stupně toxicity, která vyžadovala přidání antihypertenziva – amlodipin (Agen) 5 mg do kombinace k ramiprilu 5 mg. CT hrudníku a břicha po třech měsících v dubnu 2013 prokázalo regresi plicních i jaterních metastáz (obrázek 2). Terapie sorafenibem v září 2013 pokračuje v dávce 600 mg denně, s potvrzenou stabilizací na rtg
2013;3(2):65–144
B C T 17. 4. 2013, jaterní metastázy po 3 měsících léčby. Zřetelná je zejména změna denzity až cystoidní přeměna ložiska.
srdce a plic v dvouměsíčních intervalech, krevní tlak je kontrolován, objevují se mírné průjmy a ztráta hmotnosti o 5 kg během 6 měsíců léčby. V době přípravy této kazuistiky tedy byl tento pacient naživu s metastázami světlobuněčného karcinomu ledviny při sekvenční bioterapii celkem 6 liniemi léčby, s minimální symptomatologií, která se objevila zejména při progresi onemocnění, s velmi dobrou kvalitou života, s celkovou dobou do progrese 16 + 34 + 11 + 9 + 3 + 9(+) = 66 měsíců.
Diskuse Uvedená kazuistika je příkladem terapie mRCC zahájené v 1. linii interferonem-α. Tato situace se stává stále vzácnější, protože TKI nebo bevacizumab/IFN je účinnější než monoterapie interferonem-α ve smyslu četnosti léčebných odpovědí nebo doby do progrese, a tedy jsou tyto účinnější postupy většinou léčbou první volby. Vliv takové volby na celkové přežití je již méně zřetelný,4,5 protože nemocní s mRCC jsou často léčeni sekvenčně dvěma nebo více liniemi a přežití může prodlužovat každý účinný prostředek. Je známo, že cytokiny mají nejvýraznější účinek u pacientů v dobré prognostické skupině s pouze plicním postižením, a přitom odpověď na léčbu TKI po selhání cytokinů je obdobná jako u zcela nepředléčených pacientů. V pozdějších liniích mohou mít cytokiny prospěch již stěží, protože s progresí roste celková masa nádoru a dochází k posunu prognostických ukazatelů do méně příznivé skupiny. Hlavně však zcela chybí důkazy založené na klinickém testování, které by prokazovaly účinnost cytokinů po cílené antiangiogenní terapii. Některé odborné společnosti, jako je například European Association of Urology, se ve svých směrnicích Guidelines on renall cell carcinoma z roku 201315 opět vracejí k opatrnému akceptování možnosti
115
kazuistiky/klinická prax ❙ volit ve „vybraných“ případech – dobrá prognóza, jen plicní metastázy – v 1. linii monoterapii interferonem-α. Po selhání cytokinů máme pro 2. linii volbu mezi sorafenibem (Nexavar), pazopanibem (Votrient) a nově i axitinibem, registrován je pro tuto indikaci též sunitinib (Sutent). Při výběru léčby je kromě prognostické skupiny vhodné řídit se také celkovým stavem pacienta, jeho věkem a přidruženými chorobami.16 Bohužel dosud existují jen velmi slabé důkazy, které by předpovídaly účinnost některého z nabízených prostředků. Odpověď na otázku, zda se šířeji uplatní sekvence TKI – mTOR – TKI, přinesou až výsledky dalších randomizovaných studií, například studie léčby sorafenibem v porovnání s dovitinibem, novým multikinázovým inhibitorem, po selhání everolimu a sunitinibu. U nemocných s progresí po tyrosinkinázovém inhibitoru a everolimu je i nyní možno zvážit další linii léčby některým dosud nepoužitým TKI, je ale nutno získat souhlas s úhradou od příslušné zdravotní pojišťovny. Je jasné, že důkazy o účinnosti ve 4. a další linii léčby nejsou založeny na datech z randomizovaných studií. Literatura 1 Novotvary 2009 ČR, ÚZIS ČR, NOR ČR 2013:86–103. 2 Rini BI. Metastatic renal cell carcinoma: many treatment options, one patient. J Clin Oncol 2009; 27: 3225–34. 3 Motzer R, Mazumdar M, Bacik J, et al. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17: 2530–2540. 4 Motzer R, Hutson T, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:3584–90. 5 Escudier B, Bellmunt J, Négrier S, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patiens with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol 2010;28:2144–50.
116
Takových pacientů je pravděpodobně méně než 10 % ze všech, kteří zahajují terapii 1. linie, ale nemožnost pokračovat v terapii po selhání poslední linie vede neodvratně a většinou rychle k fatálnímu konci. Závěr Tato kazuistika je příkladem terapie pacienta s metastazujícím světlobuněčným karcinomem ledviny, který průběhem léčby patří do skupiny s dobrou prognózou. I když u nemocných v dobré prognostické skupině jde o pomalu progredující onemocnění, před érou cytokinů a inhibitorů angiogeneze přirozený průběh choroby vedl k přežití s mediánem kolem 12 měsíců. Možnost využít všechny léčebné modality, včetně opakovaného podání některých z nich, umožnila v tomto případě několikanásobné prodloužení očekávaného přežití.
Tato práce byla podpořena programem 1. LF UK PRVOUK-P27 (Komplexní onkologický program)
6 Escudier B, Goupil M, Massard C, et al. Sequential therapy in renal cell carcinoma. Cancer 2009;115(10 Suppl): 2321–6. 7 Motzer R, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56. 8 Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378:1931–39. 9 Motzer R, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013; 369:722–31. 10 Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–81. 11 Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.
12 Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:1061–68. 13 Di Lorenzo G, Carteni G, Autorino R, et al. Phase II study of sorafenib in patients with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2009;27:4469–74. 14 Levy A, Menard J, Albiges L, et al. Second line treatment of metastatic renal cell carcinoma: The Institut Gustave Roussy experience with targeted therapies in 251 consecutive patients. Eur J Cancer 2013;49:1898–904. 15 Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, et al. Guidelines on renal cell carcinoma 2013, pp.44. European Association of Urology, www.uroweb.org/guidelines/online. 16 Büchler T, Klapka R, Melichar B, et al. Sunitinib followed by sorafenib or vice versa for metastatic renal cell carcinoma – data from the Czech registry. Ann Oncol 2012;23:395–401.
www.farmakoterapia.sk
